LU85687A1 - Nouveaux derives d'amines cycliques,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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Description

,4¾
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amines cycliques, leur préparation et leur utilisation en - thérapeutique a titre de principes actifs de médicaments.
On a proposé d'utiliser des composés ayant des effets 5 sérotoninergiques antagonistes, c'est-à-dire qui bloquent l'activité de la sérotonine, pour le traitement de la migraine [voir par exemple J.R. Fozard dans Advances in Neurology Vol. 33, Raven Press New York (1982)]. Les composés particulièrement intéressants sont ceux qui exercent un effet antagoniste sur les récepteurs M.
10 Un composé de ce type particulièrement actif est le métoclopramide (brevet américain 3177252) pour lequel J.B. Hughes dans Med. J. Australia, 2, No. 17, p.580 (1977) a reporté qu'il provoque un soulagement immédiat des crises de migraine, après injection lente par voie intraveineuse à la dose de 10 mg.
15 Par la suite on a décrit des composés ayant un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M, en particulier - une classe limitée de benzoates de tropyle (voir la demande de brevet européen n° 67770 ).
La présente invention concerne un nouveau groupe de 20 composés qui n'ont pas été décrits spécifiquement ni même suggérés jusqu'à présent dans la littérature et qui se signalent par des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, par exemple par une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M et par une activité antiarythmique, par exemple 25 comme mis en évidence dans l'essai effectué sur le nerf vague isolé du lapin mentionné ci-après.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule I
A-CO-B-D (I)
30 dans laquelle A représente un groupe de formule II ou III
vOfo .. Vx
Rg T R4 R5 > 35 5 2 dans lesquelles la valence libre dans la formule II est située sur l'un des cycles ' condensés, Y signifie -CH2-, -NR3-, -0-, ou -S-, 5 Ri et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en (4-C4, hydroxy, amino, (alkyl en Ci-C4)amino, di-(alkyl en Ci-C4)amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en 10 C3-C5, aryle ou aralkyle, R4 à R7 signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, (alkyl en Ci-C4)-amino, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, (alcanoyl en Ci-C4)amino ou pyrrolyle, 15 B représente -0- ou -NH-, D représente un groupe de formule X"~\ IV, 20 N' * 25 30 *
/(cH2)tVR
V—^ 8 vu 35 A* 3* 3 dans laquelle t signifie 1 ou 2, .·> * 5
y -V
(*Æ2) » C*ï * 10 dans laquelle la valence libre est située en position 3 (*) ou 4 [*], _* 15 ^CH2)(Vr8 x dans laquelle 1 signifie 2 ou 3, 20 J Ctt^
AZ-^N'R3 XI
* dans laquelle Z signifie un groupe alcoxy en C1-C4,
25 R R
\/ 10 .(CH,) -C>.
/ L π y U
-(α,2>ρ—\ (CH ) -(C) ° /\ 30 Ru *12 tt ir- 4 dans laquelle
Rg à R12 signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène c ou un groupe alkyle en (4-C4, m signifie 0, 1 ou 2 et 5 n, 0, p signifient, indépendamment les uns des autres, 0 ou 1, et dans chaque formule V à VII et X a XII, Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en (4-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, avec les conditions que 1) lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie -NH-, 10 soit D signifie alors un groupe de formule IV,soit Rç représente alors un groupe amino, (alkyl en Ci-C4)-amino ou di-(alkyl en Ci-C4)-amino et D un groupe de formule XII autre que le groupe 4-pipéridinyle substitué à l'azote par Rg tel que défini plus haut, 15 2) lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie -0-, D soit alors différent d'un groupe de formule XII signifiant : un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolidinyl-2-méthyle ou azétidinyle, chacun substitué à l'azote par Rs tel que défini plus haut, i-r
20 3) lorsque B signifie -NH- et A signifie un groupe de formule II
dans laquelle Y signifie -NR3-, -0- ou -S-, ou R3 est tel que défini plus haut et la valence libre est en position 7, D soit alors différent d'un groupe de formule V, X ou XI, 4) lorsque B signifie -NH- et A signifie un groupe de formule II 25 dans laquelle Y signifie -NR3- où R3 est tel que défini plus haut, Ri est en position 3 et signifie un groupe hydroxy ou alcoxy et la valence libre est en position 2, D soit alors différent d'un groupe de formule XII signifiant un groupe pyrrolidinyl-2-méthyle substitué a l'azote par Rg tel que défini 30 plus haut, et 5 5) lorsque B signifie -0- et A signifie un groupe de formule II dans laquelle Y signifie -NR3- où R3 est tel que défini plus haut,
Rl est en position 2 et signifie le chlore, le brome ou un groupe amino substitué, et la valence libre est en position 3, D soit 5 alors différent d‘un groupe de formule XII signifiant un groupe de formule -(CH2)q-T dans laquelle q signifie 0 ou 1 et T signifie un hétérocycle a 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote cyclique, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium 10 quaternaires.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaires seront désignés ci-après les composés de l'invention.
Un nombre de composés exclus de la portée de l'invention 15 ont été décrits comme médicaments, par exemple comme antagonistes dopaminergiques ou anti-émétiques, mais aucun n'a été décrit comme ayant une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M. De tels composés ont été décrits, en tenant compte des conditions indiquées, par exemple dans les publications suivantes: k 20 1) Demandes de brevet européen ne 13138 et 94742, brevet américain n° 1748138 et DOS ne 2803651, 2) 0. Med. Chemistry, 21, (1978), p. 628 et 25^ (1982) p.145, et DOS n° 2434547, 3) Demande internationale n° 84/03281, 25 4) Brevet belge ne 701023, 5) DOS n° 2557342 et 2557341.
Aucune de ces publications ne décrit spécifiquement ou ne suggère les composés de la présente invention.
Tout reste alkyle signifie de préférence un groupe 30 méthyle, éthyle ou propyle. Alcoxy signifie de préférence méthoxy ou éthoxy. Aralkyle signifie avantageusement (aryl)-alkyle en C1-C4. Alcényle signifie de préférence allyle ou méthallyle. Tout reste aryle signifie de préférence un groupe phényle non substitué ou un <c groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi V· -+ 6 les halogènes, par exemple le fluor, et les groupes hydroxy, alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, et alcoxy en C1-C4, par exemple - méthoxy. Les groupes aryle substitués sont de préférence mono- . ' substitués. Aralkyle signifie avantageusement benzyle. Par halogène 5 on entend le fluor, le chlore, le brome ou Tiode.
A signifie avantageusement un groupe de formule II. Dans le groupe de formule II, le groupe -CO- peut être fixé en position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du système cyclique, mais de préférence en position 3, 4 ou 5. Plus préférablement, le groupe -CO- est fixé sur 10 le cycle contenant Y, spécialement en positon 3. A signifie de préférence un groupe indolyle.
Le substituant R2 est fixé en position 4, 5, 6 ou 7 du système cyclique, de préférence en position 5 et Ri en position 2 ou 3, L'inveniton comprend également les formes tautomères des composés 15 de formule I, par exemple lorsque Ri signifie un groupe hydroxy ou mercapto en position 2. R3 signifie avantageusement l'hydrogène ou ~ un groupe alkyle.
Les groupes de formule IV a XII peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, par exemple ceux marqués 20 du signe *, et exister sous différentes configurations et sous diverses formes stéréoisomères. Les composés de l'invention peuvent exister sous une forme racémique ou optiquement active.
R8 signifie de préférence un groupe alkyle, spécialement un groupe méthyle.
25 Un groupe préféré de composés comprend ceux de formule Ip ^ ego-® 30 <IP) *3 et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
« 7
Un autre groupe préféré de composés comprend ceux de formule Iq C0Û_y,ff2AN-R ' . s ^ - R3 dans laquelle R'q signifie un groupe alkyle en C1-C4 et 10 V signifie un groupe méthoxy.
et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
Les groupes préférés de formule III sont ceux de formule
Ilia 15 R7-L ^ vr v rv (IIIa) 0 1 K5 20 dans laquelle R'4 signifie un groupe alcoxy en C1-C4, spécialement un groupe méthoxy, R'5 signifie l'hydrogène, R'6 signifie un groupe amino ou (alkyl en Ci-C4)-amino, spécialement un groupe méthylamino et R'7 signifie un halogène, spécialement le chlore.
25 Parmi les composés de formule I, les composés contenant le groupe XII sont préférés, spécialement ceux dans lesquels a) m * 2, n = 0, 0 * 0, p * T .R9*rtq*R11*R12 * H et R8 =CH3» b) m*2, n = 0, o*l,p*0,Rg,R^g,R-|-|,Ri2sHe^ R8 *^3’ c) m = 1, n = 1, 0 = 1, p * 0,R9,R10,Rn,R12 - H et Rg «CHg, 30 d) m * 0, n = 1, 0 * 1, p * û»Rg»R|o»R]i >^2 = ^ et R8 aCH,, e) m = 1, n = 1, 0 s 1, P * 0,R^,R-[q,R-j -j *^12 = et ^ g " ^ H 3 , f) m s 2, n = 0, 0 s 0, p 3 1 »R9*R1Q’R1 1 *R12 * H et R8 =<'H3* g) n«0, n*l,o*l,P*l, h) m-l,na0,o*l,P*0, i) m * 2, n * 1, 0 * 1, P * 0, ·. · 35 j)m*1,na0,o»1,p*0, 8 S*
Lorsque D signifie un groupe de formule IV a XI, ceux-ci peuvent avoir deux configurations différentes, c'est-à-dire
~ ... A-CO-B
A-CO-B H
a ou endo et ß ou exo
Ces deux configurations sont différentes selon que le 10 groupe A-CO-B- est situé au-dessus ou en-dessous du plan formé par les atomes de carbone de l'amine cyclique D, l'atome d'azote de celle-ci étant situé au-dessus du plan et le pont alkylène en-dessous de ce plan. Un groupe de formule IV à XI a la configuration a lorsque le groupe A-CO-B- est situé en dessous du plan, du 15 même coté que le pont alkylène; ceci correspond a la configuration endo et aussi à la configuration de la tropine etc... Un groupe de formule IV a XI a la configuration ß lorsque le groupe A-CO-B- est au-dessus du plan, du même côté que l'atome d'azote; ceci correspond à la configuration exo et aussi à la configuration de la 20 pseudotropine etc... Ci-après, on utilisera la nomenclature exo/ endo. Les isomères endo sont préférés.
Lorsque D signifie un groupe de formule XII, celui-ci peut avoir les deux configurations suivantes:
A-CO-B
)0 )G
H , / \—N
ou A-CO-B
R S
30 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaires, procédé selon lequel y » 9
a) on condense un composé approprié de formule XIII
A-CO-OH (XIII) dans laquelle A est tel que défini plus haut, ou un dérivé réactif de cet acide,
5 avec un composé approprié de formule XIV
‘ * H-B-D (XIV) dans laquelle B et D sont tels que définis plus haut, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule I ayant un groupe amino 10 secondaire pour obtenir un composé de formule I ayant un groupe amino tertiaire, ou c) on déprotège toute forme protégée d'un composé de formule I pour obtenir un composé de formule I, ou d) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un 15 groupe de formule II et Ri signifie l'hydrogène, a une halogénation pour obtenir le composé correspondant dans lequel Rl signifie un halogène, ou e) on alcoxyle un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et Ri signifie un halogène, pour obtenir 20 le composé correspondant dans lequel Ri signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.
25 Dans toutes ces réactions, la configuration des groupes de formule IV a XII est supposée demeurer inchangée.
La condensation selon l'invention pour obtenir les amides et les esters peut être effectuée selon les méthodes classiques pour préparer des composés analogues.
30 Le groupe carboxylique peut par exemple être activé sous forme d'un dérivé réactif, spécialement pour la préparation des amides.
« 10
De tels dérivés réactifs appropriés de l'acide peuvent être formés in situ comme produits intermédiaires par réaction avec le Ν,Ν'-carbonyl-diimidazole ou avec le N-hydroxy-succinimide. On peut également utiliser un chlorure d'acide, obtenu par exemple par 5 réaction avec le chlorure d'oxalyle.
Pour la préparation des esters, l'alcool peut être utilisé par exemple sous forme de sel de métal alcalin, de préférence sous forme de sel de lithium. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction du 10 n-butyl-lithium avec l'alcool dans le tétrahydrofuranne.
Si on le désire, on peut opérer en présence d'une amine tertiaire ou hétérocyclique, comme la pyridine ou la triéthylamine, spécialement pour la préparation des ami des.
Les températures réactionnelles appropriées peuvent être 15 comprises entre environ -10e et environ 100eC. On peut opérer à des températures plus élevées dans le cas d'amides et de groupes de formule IV et VIII.
D'autres solvants organiques inertes appropriés comprennent par exemple le tétrahydrofuranne et le diméthoxyéthane. 20 Les composés de l'invention peuvent être transformés en d'autres composés de l'invention, par exemple selon les méthodes habituelles. Certaines interconversions sont illustrées dans les procédés b), c), d) et e).
L'alkylation selon le procédé b) peut être effectuée de 25 manière classique. Tout groupe amino libre peut être alkylé, spécialement les composés de formule II dans laquelle Y signifie NH. Les conditions d'alkylation appropriées comprennent la réaction * avec un halogénure d'alkyle en présence d'un alcoolate de sodium.
Les températures appropriées peuvent être comprises entre environ 30 -50e et environ -30eC.
« 11
La dêprotection selon le procédé c) est spécifiquement appropriée pour la préparation de composés 7 contenant des groupes ami no secondaires, par exemple Rg = H, ou des - groupes amino primaires, par exemple R2 = NH2· 5 On peut par exemple préparer un composé de formule I sous forme protégée, par exemple Rs étant remplacé par un groupe protecteur du groupe amino secondaire, tel que le groupe benzyle. Le groupe benzyle peut être éliminé selon les méthodes habituelles, par exemple par hydrogénation pour donner le composé correspondant de 10 formule I dans laquelle Rß signifie l'hydrogène.
L'hydrogénation peut être effectuée de façon apprpriêe en présence de palladium sur charbon actif, a la température ambiante ou à une température légèrement supérieure. Les solvants appropriés comprennent l'acide acétique, l'acétate d'éthyle et l'éthanol.
15 Le groupe amino primaire tel que Rj ou R2 peut être protégé par exemple par un groupe N-benzyloxycarbonyle. Ce groupe peut être éliminé par hydrogénation de manière analogue à celle indiquée plus haut. En présence d'un groupe benzyle, le groupe N-benzyloxycarbonyle est généralement éliminé d'abord, de sorte que 20 ce groupe peut être éliminé sélectivement.
Le groupe amino peut également être sous forme d'un groupe nitro. Un tel groupe peut être réduit sélectivement selon les méthodes habituelles, par exemple avec le fer dans l'acide chlorhydrique.
25 L'halogénation selon le procédé d) peut être effectuée selon les méthodes habituelles. Le N-chloro-succinimide peut conduire par exemple à une chloration. De telles réactions peuvent être effectuées en suspension dans le chloroforme.
La substitution des atomes d'halogènes réactifs selon le 30 procédé e) peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec un alcool approprié par exemple à la température ambiante pendant au moins 10 a 20 heures.
12
On peut, si on le désire, utiliser un produit de départ sous forme d'un précurseur. Un tel précurseur doit pouvoir être transformé en produit de départ selon les méthodes habituelles.
$ ' Cependant, le procédé de l'invention est effectué avec le précurseur 5 et l'autre produit de départ ou les autres produits de départ ou ses ou leurs précurseurs. Le produit résultant peut être transformé en composé de l'invention selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant les mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour transformer le précurseur en produit de départ. Des précurseurs 10 caractéristiques comprennent les formes protégées d'un produit de départ, par exemple dans lequel les groupes ami no sont provisoirement protégés.
Les composés de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on utilise des produits 15 de départ contenant des groupes de formule XIV sous forme de mélanges d'isomères, les composés finals peuvent alors être purifiés par exemple par chromatographie sur colonne.
Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en sels et vice versa. Les sels d'addition d'acides 20 peuvent être préparés par exemple selon les méthodes habituelles par réaction avec un acide approprié. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide oxalique et 25 1' acide tartrique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec l'iodure de méthyle.
Lorsque la préparation d'un produit de départ particulier n'est pas décrite en détail, il s'agit d'un composé connu ou qui 30 peut être préparé selon des procédés connus.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.
v m 13 Légende des tableaux: 1) = décomposition FDM = bis[base]fumarate 3) stéréochimie 1S*, 3r*, 5R*, 6R* a ' Hygfum = hydrogéno-fumarate 5 EXEMPLE 1: Ester (3R*,4S*)-l-azabicyclo-[2.2.13heptane-3-ylique de T acide lH-indole-3-carboxylique (forme exo) (Composé de formule I, dans laquelle A = un groupe de formule II, Y = -NR3-, Ri = R2 = R3 = H, le groupe carbonyle est en position 3, 10 B = -0-, D = un groupe de formule IV, configuration: exo)
On traite goutte à goutte 450 mg (4mM) de 1-azabicyclo- [2.2.1]heptane-3-ol par 4mM de butyl-lithium dissous dans de l'hexane. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante (25°C) et on concentre le volume a moitié.
15 On dilue ensuite le mélange avec 10 ml de diméthyl- formamide et on le traite par 1,69 g d'imidazolide de l'acide indole-3-carboxylique (obtenu selon les méthodes habituelles par traitement du Ν,Ν'-carbonyldiimidazole par l'acide indole-3-carboxylique dans du tétrahydrofuranne anhydre). On 20 maintient la solution résultante a 50e pendant 12 heures et on la répartit ensuite entre une solution aqueuse IN de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau et on la concentre, ce qui donne 1,2 g d'une mousse blanche que l'on chromatographie sur gel de silice (50 fois la quantité) en 25 utilisant comme éluant du chlorure de méthylène a 5 % de méthanol et 0,2¾ d'ammoniaque.
Après élution de 550 g de produits secondaires, on obtient le composé du titre. On recristallise le composé du titre dans du chlorure de méthylène/hexane. F = 181-183° (décomposition). 30 Les composés suivants de formule I sont préparés de manière analogue.
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a) N-méthoxycarbonyl-L-proline
On met en suspension 57,5 g de L-proline dans 300 ml de pyridine et on ajoute goutte à goutte la suspension résultante à une 10 température comprise entre 0° et 7° et en l'espace d'une heure a un mélange de 39 ml de chloroformiate de méthyle et 30 ml de chlorure de méthylène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on obtient une solution presque limpide que l'on laisse reposer pendant la nuit a la température ambiante. On refroidit le mélange a une température 15 comprise entre 0 et 5e et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique à environ 10% jusqu'à ce que le mélange ait un pH de 1. On t extrait 5 fois le mélange avec du chlorure de méthylène, on réunit r les phases organiques, on lave la phase globale avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre 2 fois par évapo-20 ration après addition de toluène. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un solide incolore que Ton sèche à la température ambiante sous vide poussé.
20 25 C«] D = -145e (c = 2,8 dans de l'eau).
b) (-)-2-hydroxyméthy1-N-méthy1-pyrro1idine
On met en suspension 46 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute une solution de 52 g de N-méthoxycarbonyl-L-proline dans 500 ml de 30 tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 35e. On chauffe le mélange à la température du reflux et on maintient 17 le mélange au reflux pendant 24 heures. On refroidit ensuite le mélange a -10e et on le traite avec précaution entre -10 et 0° par addition goutte à goutte d'un mélange de 125 ml d'eau et de 125 ml , ' de tétrahydrofuranne.
5 On laisse réagir le mélange à la température ambiante ce * ’ qui produit une suspension blanche. On filtre la suspension blanche et on extrait le résidu de filtration 3 fois avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits avec le filtrat et on concentre le mélange sous vide à 50°, ce qui donne 32 g d'une huile. On distille 10 cette huile (17 mmHg) sous le vide de la trompe a eau.
Fraction 1: 70°/17 mm = 500 mg [n]20 = 1,4665
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Fraction 2: 72717 mm = 4,4 g [n]20 = 1,4670
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Fraction 3: 75e/17 mm = 750 mg [n]20 = 1,4680
D
Fraction 4 : 80-85 717 mm = 400 mg [n]20 = 1,4680
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15 La deuxième fraction contient le composé du titre 20 [a]p = -51,9e (c = 1,65 dans l'éthanol).
c) Ester (2S)-l-méthyl-p.yrrolidine-2-,y1méth,ylique de l'acide (-)-1H-i ndole-3-carboxyli que
On dissout 3,45 g de (-)-2-hydroxyméthyl-N-méthyl-pyrro-20 lidine dans du tétrahydrofuranne et on ajoute 18,7 ml de butyl-lithium dans de l'hexane, a une température comprise entre 10 et 18e. On agite la suspension blanche résultante pendant 45 minutes à la température ambiante et on la concentre a un volume d'environ 20 ml sous le vide de la trompe à eau (17 mmHg). Après addition de 25 15 ml de tétrahydrofuranne, on traite le mélange par 45 g de chlorure d'indole-3-carbonyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, a une température comprise entre 10 et 16e. La solution résultante se transforme en une suspension beige que l'on laisse reposer pendant 4 heures. On répartit le mélange entre du chlorure de méthylène et une •fe.
18 solation aqueuse de carbonate de sodium IN. On évapore la phase organique et on recri stallise le résidu 1 fois dans de l'acétate d'éthyle et 1 fois dans du chlorure de méthylène/méthanol, ce qui * ' donne le composé du titre.
20 5 F = 162-163° (décomposition). [a]p = -30,0 (c = 0,85 dans de ’ l'éthanol).
Les composés suivants de formule I sont préparés de manière analogue (par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou de l'imidazolide).
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Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
tm ? ’ En particulier, les composés exercent une activité *·* 5 antagoniste des récepteurs sérotoninergiques M, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, cette activité des composés de l'invention a été mise en évidence par l'inhibition de l'action exercée par la sérotonine sur l'amplitude du potentiel d'action des fibres C dans l'essai effectué sur le nerf vague isolé du lapin, 10 suivant le principe décrit par Riccioppo Neto, dans European Journal of Pharmacology (1978) 49 351-356, sous des conditions permettant la différenciation entre les potentiels d'action produits dans les fibres nerveuses myéliniques (fibres A) et ceux produits dans les petites fibres amyéliniques (fibres C), comme décrit par B. Oakley 15 et R. Schater dans Experimental Neurobiology, A. Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, p. 85 a 96. La sérotonine exerce ^ elle-même ses effets de façon sélective sur les fibres C et réduit ^ progressivement l'amplitude du potentiel d'action de ces fibres en fonction de la dose. Cette action de la sérotonine n'est pas bloquée 20 par les antagonistes connus de la sérotonine, tels que la metitépine, le méthysergide et le BOL-148 qui sont considérés être des bloqueurs des récepteurs sérotoninergiques D, mais pas des récepteurs M (voir Gaddam et Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitude 25 du potentiel d'action transmis par les fibres C, par l'intermédiaire des récepteurs sérotoninergiques M qui sont situés sur ces fibres nerveuses.
L'essai peut être réalisé en établissant une courbe dose/réponse pour la sérotonine (10"? -5 x 10-6m) après avoir 30 préparé le nerf. Après stabilisation du potentiel d'action du nerf, on élimine la sérotonine par lavage et, dès que le potentiel d'action de la fibre C a repris son amplitude originale, on ajoute » 22 le composé de l'invention à une concentration donnée entre 10~10m et environ 10-6m et on le pré-incube avec le nerf pendant 30 a 60 minutes. Diverses concentrations de sérotonine (10-7 à 10 _4M) sont w ^ alors appliquées avec le composé de l'invention, ce dernier étant a w 51a même concentration que pendant la période de pré-incubation.
Les antagonistes des récepteurs sérotoninergiques M de l'invention soit bloquent complètement l'action de la sérotonine (antagoniste non-compétitif), soit provoquent un déplacement parallèle vers la droite de la courbe dose/réponse de la sérotonine, 10 c'est-à-dire que des concentrations plus élevées en sérotonine sont nécessaires pour l'effet (antagoniste compétitif). La valeur pD'2 ou la valeur pA2 peuvent être obtenues selon les méthodes classiques.
L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M peut aussi être mise en évidence par l'inhibition de 15 l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, suivant la méthode décrite par J.R. Fozard et A.T.Moborak Ali, dans „ European Journal of Pharmacology, (1978), 49, 109-112, à ces concen- 1 trations comprises entre 10“11 et 10_5M de composé de l'invention.
Les valeurs pD'2 ou pÄ2 peuvent être calculées selon les méthodes 20 classiques.
L'action des composés de l'invention en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques M pour le traitement des algies a été confirmée chez la souris dans l'essai de la plaque chaude, à une dose comprise entre environ 0,1 et 100 mg/kg 25 administrée par voie orale ou par voie sous-cutanée.
L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M a été mise en évidence également dans l'essai de la vésicule cantharidienne à une concentration d'environ 10-8m. On provoque la formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de 30 sujets volontaires à l'aide de cantharidine. Lorsque la sérotonine est appliquée à la base de telles vésicules, elle provoque une > » 23 douleur qui peut être mesurée, son intensité étant proportionnelle à la concentration de sérotonine appliquée. La méthode a été décrite par C.A. Keele et D. Armstrong dans Substances producing Pain and ? Itch, Edward Arnold, London, 1964, pages 30 a 57. Cette action 5 algique de la sérotonine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs sérotoninergiques D tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé brome, et on considère qu'elle s'effectue par conséquent par l'intermédiaire des récepteurs M.
Dans la méthode utilisée, on a mesuré la zone située sous 10 la courbe, et non le sommet de l'amplitude, a l'aide d'un intégrateur linéaire couplé à un indicateur d'intensité de douleur lequel était actionné par le volontaire. Lorsque les concentrations de sérotonine augmentent, on obtient une courbe cumulative dose/ réponse. Lorsque aucune réponse ne peut plus être obtenue par 15 l'augmentation de la concentration en sérotonine, on élimine la sérotonine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physiologique tampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention. La substance a essayer est pré-incubée T avec la base de la vésicule pendant 30 minutes a une concentration 20 d'environ 10~8m avant d'appliquer diverses concentrations de sérotonine. Une valeur pA2 peut être obtenue selon les méthodes classiques.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments, en 25 particulier comme antagonistes des récepteurs sérotoninergiques M, par exemple pour le traitement de la douleur, spécialement de la migraine, des céphalées vasculaires, des algies vasculaires de la face et des névralgies du trijumeau, et aussi pour le traitement des troubles de la circulation cardiaque, par exemple pour le traitement 30 des risques de mort soudaine, et comme anti-psychotiques.
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De plus, les composés de l'invention exercent une action antiarythmique, comme il ressort de leur activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques M et également d'essais classiques. Par » exemple, les composés de l'invention inhibent les arythmies ’* 5 provoquées par la noradrénaline chez le rat anesthésié. Dans cet essai, on injecte de la noradrénaline (de 3 à 10 pg/kg) jusqu'à ce que la phase d'arythmie, déterminée par mesure de l'électrocardiogramme, dure plus de 10 secondes. Après avoir contrôlé 3 injections consécutives de noradrénaline, on injecte le composé de 10 l'invention à des doses comprises entre environ 10 et environ 500 jjg/kg et on injecte à nouveau de la noradrénaline. La phase d'arythmie est réduite ou supprimée en fonction de la dose de la substance à essayer qui a été administrée.
Grâce a ces propriétés, les composés de l'invention sont 15 donc indiqués pour être utilisés en thérapeutique en tant qu'agents antiarythmiques.
_ Pour les indications susmentionnées, les composés seront : administrés a une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 et * environ 500 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par 20 jour sous forme de doses unitaires contenant chacune environ 0,1 à environ 250 mg de substance active.
La présente invention concerne donc les composés de l'invention sous une forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition 25 d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation en tant que médicaments, en particulier pour l'utilisation comme antagonistes des récepteurs sérotoninergiques M pour les maladies dans lesquelles un blocage des récepteurs sérotoninergiques M a un effet bénéfique, par exemple en 30 tant qu'agents analgésiques, en particulier en tant qu'agents antimigraineux et anti-arythmiques.
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Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel -> d'ammonium quaternaire approprié. De tels sels présentent le même “ 5 ordre d'activité que les base libres correspondantes.
L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique.
10 En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un 15 véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De telles compositions, qui font également partie de la présente * invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés.
T Le composé préféré est le composé du titre de l'exemple
20 15 ou 2. Le groupe préféré de composés comprend ceux dans lesquels A
signifie un groupe de formule II dans laquelle Ri et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R2 est en position 4 ou 5, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et la 25 liaison libre est en position 3,4 ou 5. Un autre groupe préféré de composés comprend ceux dans lesquels A signifie un groupe de formule III dans laquelle R4 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, R5 signifie l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, R6 signifie un groupe amino, nitro, (alkyl en 30 Ci-C4)amino, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, un halogène ou un groupe I-pyrrolyle et R7 signifie l'hydrogène ou un halogène.
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Dans un groupe de composés, A signifie un groupe de formule II dans laquelle Ri et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, Y signifie -NH- et la liaison libre ^ ' est en position 3, ou un groupe de formule III dans laquelle R4 - 5 signifie un groupe alcoxy en (4-C4, R5 signifie l'hydrogène, R6 signifie un groupe amino ou alkylamino, R7 signifie un halogène, et D signifie un groupe de formule IV, V, VI, VII dans lesquelles t signifie 1, un groupe de formule X, XI, ou XII dans laquelle n, m, 0 et p signifient 0 ou 1, et dans lesquelles Rß signifie l'hydrogène 10 ou un groupe alkyle en C1-C4.
Dans un groupe de composés D signifie un groupe de formule IV a XI. Dans un autre groupe de composés, D signifie un groupe de formule XII.
Avantageusement, lorsque A signifie un groupe de formule 15 III et B signifie NH, alors au moins un des symbole R4 a R7 signifie un groupe alkylamino. D signifie avantageusement un groupe de formule IV ou XII.
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Claims (10)

1. Les dérivés d'amines cycliques de formule I A-CO-B-D (I) dans laquelle A représente un groupe de formule II ou III 11 "ΥΥ III »6'τ'*4 S5 10 dans lesquelles la valence libre dans la formule II est située sur l'un des cycles condensés, Y signifie -CH2-, -NR3-, -0-, ou -S-, Rl et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, 15 l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, (alkyl en Cl-C4)amino, di-(alkyl en ^ Ci-C4)amino, mercapto ou alkylthi0 en C1-C4, • R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle,
20 R4 a R7 signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, (alkyl en Ci-C4)-amino, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, (alcanoyl en C1-C4)amino ou pyrrolyle, B représente -0- ou -NH-, 25. représente un groupe de formule ^IV, N 1CH2)0|-R3 pj-y V 30 ‘^0-1-0 ue /Cxod^c odnouß un ol^luBis z susnbçi suçp S£ ! i " *··*2τ>- οε ‘g no 2 9!4!-u6ls l SLianbBL suçp x 88-|Α(;Η3^ 52 ‘W t no (*) e uo.14j.sod uo oanq.LS îso auqll oouo[ÇA cl ouonbçi suçp l i 02 ί» J », XI Q* HP;^) * V | _ SI ζΣτ «2 no i olj.lu5ls % Oj.|anbç|. suçp n* 8*-«§>> s · * ? f 1Λ 8Z 29 R R \/ io -(CH2)p-\ ’ A-K (XII)
2. Un composé de formule Ip R2-^jO"Rl (Ip) *3 25 dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données a la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
3. Un composé de formule Iq 30 coo_/,.gi;i-R' «3 ; 35 31 dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, R's signifie un groupe alkyle en C1-C4 et Z' signifie un groupe méthoxy, 5 et leurs sels d'addition d'acide ou leurs sels d'ammonium quaternaires.
4. L'ester (3R*,4S*)-l-azabicyclo-[2.2.1]heptane-3-ylique de l'acide lH-indole-3-carboxylique, et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires. 10 5. L'ester (2S)-l-méthyl-pyrrolidine-2-yl-méthylique de l'acide (-)-lH-indole-3-carboxylique, et ses sels d'addition d'acides et ses sels d'ammonium quaternaires.
5 W) —(c/ !l Λ RU *12 dans laquelle Rg a R12 signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène 10 ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 0, 1 ou 2 et n, 0 et p signifient, indépendamment les uns des autres, 0 ou 1, et dans chaque formule V à VII et X a XII, Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, 15 avec les conditions que 1. lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie -NH-, ^ soit D signifie alors un groupe de formule IV,soit Rg représente alors un groupe amino, (alkyl en Ci-C4)-amino ou di-(alkyl en r: Ci-C4)-amino et D un groupe de formule XII autre que le groupe 20 4-pipéridinyle substitué à l'azote par Rg tel que défini plus haut, 2. lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie -0-, D soit alors différent d'un groupe de formule XII signifiant un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolidinyl-2-méthyle ou 25 azétidinyle, chacun substitué a l'azote par Rg tel que défini plus haut, 3. lorsque B signifie -NH- et A signifie un groupe de formule II dans laquelle Y signifie -NR3-, -0- ou -S-, où R3 est tel que défini plus haut et la valence libre est en position 7, D 30 soit alors différent d'un groupe de formule V, X ou XI, 30 4. lorsque B signifie -NH- et A signifie un groupe de formule II dans laquelle Y signifie -NR3- où R3 est tel que défini plus haut, Ri est en position 3 et signifie un groupe hydroxy ou alcoxy et la valence libre est en position 2, D soit alors 5 différent d'un groupe de formule XII signifiant un groupe pyrrolidinyl-2-méthyle substitué à l'azote par R8 tel que défini plus haut, et 5. lorsque B signifie -0- et A signifie un groupe de formule II dans laquelle Y signifie -NR3- où R3 est tel que défini plus haut,
10 Ri est en position 2 et signifie le chlore, le brome ou un groupe amino substitué, et la valence libre est en position 3, D soit alors différent d'un groupe de formule XII signifiant un groupe de formule -(CH2)q-T dans laquelle q signifie 0 ou 1 et T signifie un hétérocycle a 5 ou 6 chaînons contenant un atome 15 d'azote cyclique, et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
6. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés a la revendication 1, de leurs sels d'addition d'acides et 15 de leurs sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que a) on condense un composé approprié de formule XIII V A-CO-OH (XIII) v.· dans laquelle A est tel que défini a la revendication 1, t ou un dérivé réactif de cet acide, 20 avec un composé approprié de formule XIV H-B-D (XIV) dans laquelle B et D sont tels que définis a la revendication 1, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule I ayant un groupe ami no 25 secondaire pour obtenir un composé de formule I ayant un groupe amino tertiaire, ou c) on déprotège toute forme protégée d'un composé de formule I pour obtenir un composé de formule I, ou d) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un 30 groupe de formule II et Ri signifie l'hydrogène, a une halogénation pour obtenir le composé correspondant dans lequel Rl signifie un halogène, ou •ta, im V Ο 32 e) on alcoxyle un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et Ri signifie un halogène, pour obtenir le composé correspondant dans lequel Ri signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base 5 libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.
7. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement 10 acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
8. Un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend, comme principe actif, un composé tel que défini a l'une quelconque des revendications 1 a 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire 15 pharmaceutiquement acceptable.
9. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini à Tune quelconque des revendications 1 a 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharma- 20 ceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant i i pharmaceutiquement acceptable.
10. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités. SANDOZ S.A. 12 décembre 1984 H*1
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