CH666268A5 - Carbocyclische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Von J.R. Fozard (J.R. Fozard in Advances in Neurology Vol. 33, Raven Press, New York 1982) wurde angeregt, Verbindungen mit serotoninantagonistischer, d.i. 5-HT-blockie-render Wirkung zur Behandlung von Migräne einzusetzen. Von den 5-HT-blockierenden Verbindungen haben sich diejenigen als besonders aktiv erwiesen, die den 5 HT-M-Rezep-tor stimulieren. Eine wirksame Verbindung dieses Wirkungstyps ist das METOCLOPRAMID (US-Pat. S. 3 177 252), von dem J.B. Hughes in Med. J. Austr. 2, No. 17, Seite 580 (1977) berichtet hat, dass es bei langsamer i.v. Verabreichung (10 mg) eine sofortige Erleichterung einer Migräne-Attacke bewirkt.
In der Folgezeit sind weitere Verbindungen mit 5-HT-M-antagonistischer Wirkung hergestellt worden (Europ. Patentanmeldung 0 067 770).
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, die bisher in der Literatur spezifisch nicht beschrieben und nicht nahegelegt worden sind, und die über besonders interessante pharmakologische Wirkungen, beispielsweise eine Serotonin-M-antagonistische und eine antiarrhythmische Wirkung verfügen, wie dies beispielsweise bei der Messung der Wirkungsstärke in dem nachfolgend besprochenen Test am Kaninchen Vagus Nerv deutlich wird.
Die Erfindung betrifft deshalb neue carbocyclische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von eine Al-kylenbrücke enthaltenden Pyrrolidinolen oder Pyrrolidinyl-aminen oder von Piperidin-3 oder 4-olen oder Piperidinyl-3 oder 4-aminen, die in den Stellungen 1,4; 2,5; 1,5 oder 1, 3, 5 jeweils eine Alkylenbrücke enthalten oder Piperidin-3-olen oder Piperidinyl-3-aminen, die in den Stellungen 2,6 eine Alkylenbrücke enthalten oder Piperidin-4-olen oder Piperidi-nyl-4-aminen, die in den Stellungen 2,6 eine Alkoxy-substi-tuierte Alkylenbrücke enthalten, sowie mit Aminen und Alkoholen von gegebenenfalls substituierten monocyclischen, im Ring ein Stickstoffatom enthaltenden Cycloalkan-Ver-bindungen. Es sind dies carbocyclische oder heterocyclische Carbonsäureester oder -amide der Formel I,
A-CO-B-D
65
worin A eine Gruppe der Formel II,
I
II
666 268
4
worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander ver- *
bundenen Ringe befinden kann, / 7\
Y für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-. \(CH2il ^~Ra
V
Rt und R; unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen. (C, 4)Alkyl, (C, 4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (Q 4)A1- 5 kylamino, Di(C, 4)alkylamino, Mercapto oder(Ci 4)Alkyl-
thio und worin 1 für 2 oder 3 steht und R8 obige Bedeutung besitzt,
R3 für Wasserstoff, (C: 4)Alkyl, (C3 5)Alkenyl, Aryl oder oder Aralkyl stehen, oder eine Gruppe der Formel III,
10 / *
R, ^ „ 12 vj-R
A z-ò\/N~aa XI
AX
"g I "4 15 worin Z für (C, 4)Alkoxy steht und R8 obige Bedeutung be-
Rg sitzt, oder worin R4 bis Rv unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Amino, Nitro, (C| 4)Alkylamino, Di(Cl4)alky lamino, Halo- 20 gen, (Ci 4)Alkoxy, (C, 4)Alkyl, (C| 4)Alkanoylamino oder Pyrrolyl stehen, bedeutet, 2 P \ / 8 XII
B -O- oder -NH- bedeutet und D Gruppen der Formeln
25
IV, bedeutet, worin
R9 bis R|2 gleich oder verschieden sind und jeweils für 30 Wasserstoff oder (CI 4)Alkyl stehen und R8 obige Bedeutung besitzt,
-7^ m für 0, 1 oder 2 und n, 0, p gleich oder verschieden sind
J:CH2^2N-aa ^ un£* Jewe^s 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass v 1) falls A für eine Gruppe der Formel III steht und B
35 -NH- bedeutet, dann entweder D für eine Gruppe der Formel IV steht, oder R6 eine Amino, Alkylamino oder di-Al-worin Rs für Wasserstoff, (Q 7)AIkyl, (C3 5)Alkenyl, Aryl kylamino-Gruppe und D eine Gruppe der Formel XII mit oder Aralkyl steht, Ausnahme des Piperidinyl-4-Restes, worin Rs obige Bedeu tung besitzt, bedeuten,
40 2) falls A für eine Gruppe der Formel III und B für-O-,CH j stehen, dann D nicht eine Gruppe der Formel XII bedeutet,
2 1/ ' 8 VI die einen Piperidinyl-, einen Pyrrolidinyl-, einen Pyrrolidi-
» nyl-2-methyl- oder Azetidinyl-Rest darstellt und worin je weils R« obige Bedeutung besitzt,
worin R>; obige Bedeutung besitzt, 45 3) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y
-NR3-, -O- oder -S- bedeutet, R3 obige Bedeutung besitzt und die freie Bindung sich in Stellung 7 befindet und B für -NH- stehen, dann D nicht für Gruppen der Formeln V, X VII oder XI steht,
50 4) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für NR3 steht und R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R, in Stellung 3 befindet und Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, worin t für 1 oder 2 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, die freie Bindung sich in Stellung 2 befindet und B für -NH-
stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, 55 die einen PyrroIidinyl-2-methyl-Rest darstellt, worin Rs obi-VIII, ge Bedeutung besitzt, _j 5) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für
-NR3- steht, worin R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R, in Stellung 2 befindet und Chlor, Brom oder substi-60 tuiertes Amino bedeutet, die freie Bindung sich in Stellung 3 befindet und B für O stehen, dann D nicht für eine Çruppe der Formel XII steht, die einen Rest der Formel IX (CH2)q T darstellt, worin q 0 oder 1 und T einen 5- oder [ * ] * 6-gliedrigen, einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen
65 Ring bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] be- Eine Anzahl von Verbindungen, die vom obigen Schutz-
fjndet. umfang ausgeschlossen werden, sind als Pharmazeutica bei-
CH -) t
5
666268
spielsweise Dopaminantagonisten oder Antienetica vorbeschrieben, doch für keine dieser Verbindungen wird eine Serotonin-M-antagonistische Wirkung beschrieben.
Diese Verbindungen werden im Hinblick auf die Massgabe in folgenden Publikationen beschrieben:
1) Europäische publizierte Patentanmeldungen Nos.
13 138 und 94 742, US-Patentschrift No. 2 748 138 und DE-OS 2 803 651
2) J. Med. Chemistry (1978) 21, Seite 628 und (1982), 25, Seite 145 DE-OS 2 434 547
3) PCT-Patentanmeldung 84/03281
4) Belgisches Patent No. 70 10 23
5) DE-OS 2 557 342
Keine dieser Publikationen beschreibt spezifisch oder legt nahe die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Jede Alkylgruppe steht vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy. Aralkyl steht zweckmässigerweise für Ary^C^al-kyl. Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl.
Aryl steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder poly-substituiert ist durch (C^)-Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Hydroxy oder (C^Alkoxy, beispielsweise Methoxy. Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe mono-substi-tuiert. Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
A ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel II. In der Gruppe der Formel II kann die Carbonylseitenkette an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 4 oder 5, insbesondere ist die Carbonylgruppe an den Ring, der Y enthält, in Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol.
R2 ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4, 5, 6 oder 7 gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R, ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden ebenfalls durch die Formel I umfasst, beispielsweise worin R| für Hydroxy oder Mercap-to in Stellung 2 stehen. R3 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl.
Die Teilstrukturen der Formeln IV bis XI enthalten zwei bis vier asymmetrische Kohlenstoffatome - die mit (*) bezeichnet sind -, die in verschiedenen Konfigurationen auftreten können, die dementsprechend zu verschiedenen Stereoisomeren führen. Die Verbindungen können in racemischer oder optisch aktiver Form vorkommen. Dementsprechend umfasst die Erfindung nicht nur die racemischen sondern auch die optisch aktiven Verfahrensprodukte.
In den Formeln V, VI, VII, X, XI und XII steht R8 vorzugsweise für Alkyl, insbesondere für Methyl.
Eine unter die Formel I fallende Verbindungsgruppe besitzt die Formel Ip
R
3
worin R|, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Eine weitere unter die Formel I fallende Verbindungsgruppe besitzt die Formel Iq
C00.
R
worin Rb R2, R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R8' für (Q_4) Alkyl und Z' für Methoxy stehen.
Die Verbindungen der Formel Ip und Iq sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze bilden einen bevorzugten Teil der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Gruppen der Formel III besitzen die Formel lila,
worin R4' für eine (C j _4)Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, R5' für Wasserstoff, R6' für eine Amino oder eine (C t _4)Alkylaminogruppe, insbesondere eine Methylami-nogruppe, und R/ für Halogen, insbesondere Chlor steht.
Von den Verbindungen der Formel I sind bezüglich der Gruppe XII diejenigen bevorzugt, worin a) m = 2, n
= 0, 0
= 0,P =
1, R9, Rio, R11, R12
= H
und Rs = CH3
b) m = 2, n
= 0,
0
= 1,
■ P =
0, R9, Rio, Ru, R12
= H
und Rs = CH3
O
n p
= 1,
0
= 1,
P =
0, R9, RIO, Ru, R12
= h und R8 = CH3
d) m = 0, n
= 1,
! 0
= L
.P =
0, R9, Rio, Ru, R12
= h und R8 = CH3
e) m = 1, n
= 1,
O
= 1,
P =
0, R9, Rio, R11, R12
=
ch3, r8 = h
f) m = 2, n
= 0,
0
= 0,
P =
1, R9, Rio, Rn> R12
= H,
&
00
II
O
SC
g) m = 0, n
= 1,
0
= 1,
,P =
1, r9, rio, Rh, R12
= H,
&
oo
II
O
tu u>
>q> ~V3>
A-CO-B . ÀLK H ALK
a oder endo bzw. ß oder exo
Dieses kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des betreffenden Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befindet. Die Gruppen der Formeln IV bis XI besitzen a-Konfigura-tion, falls A-CO-B sich unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Die Gruppen der Formeln IV bis XI besitzen ß-Konfl-guration, falls A-CO-B sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo-/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungs-gemäss bevorzugt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 268
6
Falls D für eine Gruppe der Formel XII steht, so kann diese ebenfalls aufgrund ihres pseudoasymmetrischen C-Atoms in zwei verschiedenen Konfigurationen auftreten, nämlich
A-co-B
H
oder
A-CO-B S
>o
10
15
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I als auch deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gemäss der folgenden Stufe:
a) Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der For- 20 mei XIII,
A-CO-OH
XIII
worin A obige Bedeutung besitzt oder eines reaktiven Derivates hiervon mit einer geeigneten Verbindung der Formel XIV,
25
HB-D
XIV
30
45
worin B und D obige Bedeutung besitzen.
Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung zur Herstellung von 35 Amiden und Estern kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist. _
Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat, insbesondere für die Herstellung von Amiden, aktiviert werden. Geeignete reaktive 40 Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hy-droxy-succinimide können durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N'-Carbonyl-diimidazol oder N-Hy-droxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Oxalyl-chlorid erhält.
Zur Herstellung von Estern kann der Alkohol in Form von Alkalimetallsalzen, vorzugsweise von Lithiumsalzen, verwendet werden. Solche Salze können auf an sich bekannte50 Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von n-Butyllithium mit Alkohol in Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung von Amiden können, falls erwünscht, eine heterocyclische Base oder ein tert. Amin wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, anwesend sein.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr - 10 bis ungefähr +10 °C. Im Falle von Verbindungen,
worin B für NH und D für Gruppen der Formeln IV und VIII stehen, kann die Reaktionstemperatur bis zu 100° betragen und die Reaktion in siedendem Methanol oder Äthanol 60 erfolgen.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Die Verbindung der Formel XIV kann, falls erwünscht, als Racemat verwendet und die reinen enantiomeren Formen65 können auf an sich bekannte Weise durch Racematspaltung erhalten werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in an55
dere Verbindungen gemäss der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise, umgewandelt werden.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Ein Vorläufer der Ausgangs Verbindung kann, falls erwünscht, ebenfalls zur Umsetzung verwendet werden. Solcher Vorläufer muss geeignet sein, auf an sich bekannte Weise in das Ausgangsmaterial umgewandelt zu werden. Die Umsetzung kann ebenfalls unter Verwendung der Vorläufer und anderer Ausgangsverbindungen oder deren Vorläufern erfolgen. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden in die Verbindungen der Erfindung auf an sich bekannte Weise umgewandelt, beispielsweise unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen, unter denen die Vorläufer in die Ausgangsverbindungen umgewandelt werden können. Typische Vorläufer sind geschützte Formen von Ausgangsverbindungen, beispielsweise worin die Aminogruppe zeitweilig geschützt ist.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls Isomerengemische als Ausgangsverbindungen der Formel XIV verwendet werden, dann können die Endprodukte beispielsweise mit Hilfe von Kolonnenchromatographie gereinigt werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid. Es ist selbstverständlich, dass die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I alle pharmakologisch unbedenklich sind.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
lH-Indol-3-carbonsäure-(3R*, 4S*)-l-azabicyclo-[2.2.1 ]hept-3-yl-ester (exo-Form)
(Verbindung der Formel I, worin A = Gruppe der Formel II, Y = -NR3-, R, = R2 = R3 = H, Carboxylgruppe in Stellung 3, B = -O-, D = Gruppe der Formel IV Konfiguration: exo)
450 mg (4 mM) l-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ol werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Danach werden 4 mM Bu-tyl-Lithium gelöst in Hexan tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur (25 °C) ausreagieren gelassen. Danach wird auf die Hälfte eingeengt, mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt und mit 1,69 g In-dol-3-carbonsäure-imidazolid (das durch Umsetzung von N,N'-Carbonylimidazol mit Indol-3-carbonsäure in trockenem Tetrahydrofuran auf an sich bekannte Weise erhalten wurde) versetzt. Die erhaltene Lösung wird während 12 Stunden bei 50° gehalten und dann zwischen einer IN wäss-rigen Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid aufgearbeitet. Nach Waschen der organischen Lösung mit Wasser wird diese eingedampft, wobei 1,2 g eines weissen Schaums erhalten werden. Dieser wird an der 50-fachen Menge Kieselgel (0,04) chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 5% Methanol und 0,2% wässr. Ammoniak, werden zuerst 550 mg Nebenprodukte und danach die Titelverbin-
666 268
dung ehiiert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan schmilzt diese bei 181 bis 183° (unter Zersetzung). Unter Verwendung des im obigen Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man zu den nachfolgenden Verbindungen der Formel I:
Formel II Beisp.
R, R2 Y Carboxylgr. B in Stellung
Conf. D = Gruppe der Formel
R8 Smp. ( °C) Form
2
h
H
-nh-
3
-o-
endo
XI
(z
= och3)*
ch3
90-92
Hygfum.
3
H
H
-nh-
3
-o-
(endo)
X
(1
= 3)
ch3
176-8
Base
4
H
' H
-nh-
3
-o-
endo v
ch3
184-5
Base
5
H
h
-nh-
3
-0-
(endo)
X
(1
= 2)
ch3
189-90
Base
6
H
H
-nh-
3
-0-
(exo)
X
(1
= 3)
ch3
209-10 (Zers.)
Base
7
H
H
-nh-
3
-0-
endo
IV
-
266-268
Hydrochl.
8
h
H
-nh-
3
-o-
exo
VII
(t =
= 1)
ch3
192-3
Base
(Zers.)
9
(-)H
H
-nh~
3
-o-
endo v
ch3
195-197
Base
10
(+)H
H
-nh-
3
-0-
endo v
ch3
190-94
Base
11
H
H
-nh-
3
-0-
endo
VI
ch3
140-48
FUM
12
H
h
-nh-
5
-0-
endo
XI
(z
= och3)
ch3
155-58
Hydrochl.
( ) = Ring ist in Sesselform * (ls*, 3r*, 5R*, 6R*)
Formel III
Beisp. R4 R5 R6 R7 B Conf. D = Gruppe R8 Smp. ( °C) Form der Formel
13 OCHj H NHCH3 Cl NH exo IV - 254-55 Hydro-
chlorid
14 OCH3 H NHCHj Cl NH endo IV - 237-38 Hydro-
(Zers.) chlorid
Beispiel 15
(—)-lH-Indol-3-carbonsäure-2S-( 1-methyl- 2-pyrrolidinyl-methyl)-ester
(Verbindung der Formel I, A = Gruppe der Formel II, Y = -NR3-, R, = R2 = R3 = H, Carboxylgruppe in Stellung 3, B = -O-, D = Gruppe der Formel XII, worin o = n = 0, m = 2, R8 = CH3, R9 = R,0 = H, p = 1, conf: S)
a) N-Methoxycarbonyl-L-prolin
57,5 g 1-Prolin werden in 300 ml Pyridin suspendiert und in die erhaltene Suspension wird bei 0° bis 7° innerhalb von einer Stunde ein Gemisch von 39 ml Chlorameisensäuremethylester und 40 ml abs. Methylenchlorid eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die fast klare Lösung zwecks vollständiger Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird auf 0° bis 5° abgekühlt und ca. 10%ige Salzsäure bis zum pH-Wert von 1 einfliessen gelassen. Nach 5 maliger Extraktion mit Methylenchlorid werden die Extrakte vereinigt, 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und 2 mal mit Toluol hochgezogen. Die in Form eines farblosen Harzes anfallende Titelverbindung wird bei Raumtemperatur am Hochvakuum getrocknet [ctß° = —145° (c = 2,8 in Wasser).
b) (—)-2-Hydroxymethyl-N-methyl-pyrrolidin
46 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und in die erhaltene Suspension wird bei 20 bis 35° eine Lösung von 52 g N-Methoxycarbonyl-L-prolin in 500 ml Tetrahydrofuran einfliessen gelassen. Danach wird auf Siedetemperatur erwärmt und das Gemisch während 24 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend auf —10° abgekühlt und vorsichtig tropfenweise mit einem Gemisch von 125 ml 40 Wasser und 125 ml Tetrahydrofuran bei —10° bis 0° versetzt. Danach lässt man bei Raumtemperatur ausreagieren, wobei sich eine weisse Suspension bildet. Diese wird abfiltriert, der Filterrückstand 3 mal mit Methylenchlorid nachextrahiert und der Extrakt mit dem Filtrat vereinigt. Dieses 45 Gemisch wird am Rotavapor bei 50° eingeengt, wobei 32 g eines Öls erhalten werden. Dieses wird am Wasserstrahlvakuum (17 mm Hg) destilliert.
1. Frakt. 70°/17 mm = 500 mg [n] D20 = 1,4665
2. Frakt. 72°/17 mm = 4,4 g [n] D20 = 1,4670
50 3. Frakt. 75°/17 mm = 750 mg [n] D20 = 1,4680
4. Frakt. 80-85°/17 mm = 400 mg [n] D20 = 1,4680
Die 2. Fraktion enthält die im Titel genannte Verbindung [aß0 = — 51,9°(c = 1,65 in Äthanol).
55 c) ( — )-lH-Indol-3-carbonsäure-2S-(l-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -ester
3,45 g (—)-2-Hydroxymethyl-N-methyl- Pyrrolidin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und in die Lösung bei 10 bis 18° 18,7 ml Butyllithium in Hexan eingetropft. Die 60 entstandene weisse Suspension wird noch während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird am Wasserstrahlvakuum (17 mm Hg) auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Nach Zugabe von 15 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 bis 16° eine Lösung von 4,5 g Indol-3-carbonsäure-65 chlorid in 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Die erhaltene Lösung geht nach kurzer Zeit in eine beige Suspension über, die noch 4 Stunden stehen gelassen wird. Nach Aufarbeitung zwischen .Methylenchlorid und einer IN wässrigen Na-
666 268
8
triumcarbonat-Lösung erhält man einen kristallinen Rückstand, der 1 mal aus Essigsäureäthylester und 1 mal aus Methylenchlorid/Methanol umkristaliisiert wird. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 162 bis 163° [aß0 = — 30,0: (c = 0,85 in Äthanol).
Unter Verwendung des im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen gelangt man unter Verwendung des Säurechlorid- oder Säureimidazolid-Verfahrens zu folgenden Verbindungen der Formel I:
Formel II
Formel XII
Beisp.
R.
r2
Y
Carboxylgr. in Stellung
B
Conf.
Rs r9
Rio
Ru
R,2
m n
0
P
Smp. (°C)
16
h h
-nh-
3
-o-
r ch3
h h
h h
2
0
0
1
163-4 (Zers.)
17
h h
-nh-
3
-o-
RS
ch3
h h
h h
1
0
1
0
185-6
18
h h
-nh-
3
-o-
RS
ch3
h h
h h
0
1
1
1
140-2
19
h h
-nh-
3
-o
RS
ch3
h h
h h
2
0
1
0
183-4
20
h h
-nh-
3
-o-
RS
ch3
h h
h h
1
1
1
0
216-7 (Zers.)
21
h h
-nh-
3
-o-
RS
h ch3
ch3
ch3
ch3
1
1
1
0
281-3 (Zers.)
22
h h
-nh-
3
-o-
RS
ch3
h h
h h
2
1
1
0
141-2
23
h h
-nh-
3
-nh-
RS
h h
h h
h
1
0
1
0
230-1
24
h h
-nh-
3
-nh-
RS
ch3
h h
h h
1
0
1
0
206-7
Form
Base
Base Base Base Base
FUM.
Base Base Base
Formel III Beisp. R4
25
26
Rs R*;
OCH,
OCH,
H H
R7 B
nh2 Cl
NHCH3 Cl
Conf. Rs
NH RS NH RS
H
CH3
r9
H H
Formel XII
Rin Ri
H H
H H
Ri:
H H
m n o p Smp.
( Q
Form hox
1 0 1 0 165
(Zers.)
0 1 1 1 196-98 Hydro-chlorid
Die Verbindungen der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Rezeptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, dass die Verbindungen der Erfindung den Einfluss von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Expérimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96. beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, dass sie D-Rezeptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Rezeptoren, blok-kieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, dass Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluss von M-Rezeptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (—10~7-5 x 10~6 M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude er-
35 reicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10~16 M bis ca. 10~6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10~7 Mol bis ungefähr 10"4 Mol) werden hierbei zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäss der Erfindung, die in der Lösung dieselbe Konzentration besitzt wie während der Präinkubationsperiode, angewendet.
Die M-Rezeptor Antagonisten gemäss der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallel Verschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d.h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD'2- oder pA2-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Rezeptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäss der Methode von J.R. Fozard und A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112, 55 in Konzentrationen von 10"11 bis IO"5 M gemessen wird. Die pDV und pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Die Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Serotonin M Rezeptor Antagonisten bei der Behandlung 60 des Schmerzes wird bestätigt im sog. «hot plate test» in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Seroto-nin M Rezeptor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. 65 Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit dem Blasengrund in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensi40
45
tät des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Seroto-ninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C.A. Keele und D. Armstrong in «Substances producing Pain and Itch», Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57, beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D Rezeptor Antagonisten wie Lysergsäurediäthylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, dass diese durch M-Rezeptoren ausgelöst wird.
Gemäss dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators_aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäss der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindungen der Beispiele 1 oder 2, inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10"8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin Rezeptor Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie, sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als An-tipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung angezeigt, die zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen überdies eine anti-arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/kg Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmi-sche Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Verbindung gemäss der Erfindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/kg Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, dass die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchs Verbindung reduziert oder unterdrückt wird.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg, betragen, die zweckmässigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, vorzugsweise 12,5
666 268
bis 50 mg, oder in Retardform verabreicht werden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als Serotonin M Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, wo die Blockierung von Serotonin M Receptoren eine günstige Wirkung erwarten lässt, beispielsweise als Mittel gegen den Schmerz, insbesondere als Antimigränemittel und als Antiarrhythmika.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Antiarrhythmika. Die bevorzugten Verbindungen sind die in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, verabreicht werden. Solche Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss der Erfindung, insbesondere eine Verbindung der Formel I, ein Säureadditionssalz hiervon oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 2 und 15. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin A für eine Gruppe der Formel II steht, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C)4) Alkyl oder (C, 4)Alkoxy bedeuten, und R2 sich in Stellung 4 oder 5 befindet, R3 für Wasserstoff oder (Ci_4)-Alkyl steht und die freie Bindung in den Stellungen 3, 4 oder 5 ist. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin A eine Gruppe der Formel III bedeutet, worin R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C,_4)Alkoxy und R6 für Amino, Nitro, (C j _4) Alkylamino, di-(C] 4) Alkyl amino, Halogen oder 1-Pyrrolyl stehen und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
In einer Gruppe von Verbindungen ist A eine Gruppe der Formel II, worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten, Y für -NH- steht und die freie Bindung sich in Stellung 3 befindet, oder eine Gruppe der Formel III, worin R4 (C,_4)Alkoxy, R5 Wasserstoff, R6 Amino oder Al-kylamino und R7 Halogen bedeuten und D für Gruppen der Formeln IV, V, VI, VII, worin 11 bedeutet, X, XI oder XII, worin n, m, o und p jeweils 0 oder 1 bedeuten und worin R8 Wasserstoff oder (Q^)Alkyl ist steht.
In einer Gruppe von Verbindungen steht D für Gruppen der Formeln IV bis XI, in einer anderen Gruppe steht D für eine Gruppe der Formel XII.
Zweckmässigerweise, wenn A eine Gruppe der Formel III bedeutet und B für -NH- steht, dann ist zumindest eines von R4 bis R7 Alkylamino. Vorteilhafterweise ist D eine Gruppe der Formeln IV oder XII.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
C
Claims (7)
- 666 268PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,A-CO-B-Dworin A eine Gruppe der Formel II,VIIIII 10IXworin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet,worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,Y für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-, ' 5R, und R: unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ha- f=°~~7\logen, (C, 4)Älkyl, (Q 4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, CC, 4)A1- /(CH.) lm-k kylamino, Di(C| 4)alkylamino, Mercapto oder (Q 4)Alkyl- V 1/ ®thio und öR3 für Wasserstoff, (C|_4)Alkyl, (C3_5)Alkenyl, Aryl oder 20 worin 1 für 2 oder 3 steht und R8 obige Bedeutung besitzt,Aralkyl stehen, oder eine Gruppe der Formel III, oderX%R5 T "<S5U&'h xi in *worin Z für (CM)Alkoxy steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder3Cworin R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (Ci_4)Alkylamino, Di(CV4)allcylamino, Halogen, (C, 4)Alkoxy, (C, 4)Alkyl, (C, 4)Alkanoylamino oder Pyrrolyl stehen, bedeutet,B -O oder -NH- bedeutet und 35D Gruppen der Formel'<CVp(CH,)2 m(CH2>nR-(C)-M-R / 8XII11S1240IV45Vworin R« für Wasserstoff, (Q 7)Alkyl, (C3_5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,worin Rx obige Bedeutung besitzt,worin t für 1 oder 2 steht und R8 obige Bedeutung besitzt,bedeutet, worinR9 bis R12 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (C, 4)Alkyl stehen und R8 obige Bedeutung besitzt,m für 0, 1 oder 2 und n, o, p gleich oder verschieden sind und jeweils für 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass1) falls A für eine Gruppe der Formel III steht und B -NH- bedeutet, dann entweder D für eine Gruppe der Formel IV steht, oder R6 eine Amino, Alkylamino oder di-Al-kylamino-Gruppe und D eine Gruppe der Formel XII mit50 Ausnahme des Piperidinyl-4-Restes, worin R8 obige Bedeutung besitzt, bedeuten,2) falls A für eine Gruppe der Formel III und B für -O-stehen, dann D nicht eine Gruppe der Formel XII bedeutet, die einen Piperidinyl-, einen Pyrrolidinyl-, einen Pyrrolidi-VI55 nyl-2-methyl- oder Azetidinyl-Rest darstellt und worin jeweils R8 obige Bedeutung besitzt,3) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y -NR3-, -O- oder -S- bedeutet, R3 obige Bedeutung besitzt und die freie Bindung sich in Stellung 7 befindet und B für60 -NH- stehen, dann D nicht für Gruppen der Formeln V, X oder XI steht,4) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für NR3 steht und R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R, in Stellung 3 befindet und Hydroxy oder Alkoxy bedeutet,65 die freie Bindung sich in Stellung 2 befindet und B für -NH-stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, die einen Pyrrolidinyl-2-methyl-Rest darstellt, worin R8 obige Bedeutung besitzt.VII3666 2685) falls A für eine Gruppe der Formel II, worin Y für -NRj- steht, worin R3 obige Bedeutung besitzt und worin sich R, in Stellung 2 befindet und Chlor, Brom oder substituiertes Amino bedeutet, die freie Bindung sich in Stellung 3 befindet und B für -O- stehen, dann D nicht für eine Gruppe der Formel XII steht, die einen Rest der Formel -(CH2)q-T darstellt, worin q 0 oder 1 und T einen 5- oder 6-gliedrigen, einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und quater-nären Ammoniumsalze.
- 2. Verbindung der Formel Ip,
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel5 A-CO-OH XIIIworin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eines reaktiven Derivates hiervon, mit einer Verbindung der Formel10HB-D XIVworin B und D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der 15 Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen Ip oder quaternären Ammoniumsalzen.
- 8. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der Formel I, ein Säureadditionssalz oder ein quater-näres Ammoniumsalz hiervon, gemäss Anspruch 1 und übli-20 che Zusätze.worin R|, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, als Verbindungen nach Anspruch 1. 3. Verbindungen der Formel Iq,LUI*r~CX?"R'f th *\z'-Ò^-v iq253035worin R], R2, R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,R8' für (C| 4)Alkyl undZ' für Methoxy stehen, sowie deren Säureadditionssalze sowie quaternären Ammoniumsalze, als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin in der Gruppe der Formel XIIm = 2,n = 0,o = 0,P = 1,R9, RI0, R1( und Rn jeweils für Wasserstoff und R8 für Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
- 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin in der Gruppe der Formel XIIm = 2,n = 0,0=1,P = 0,R9, RI0) Rh und R,2 jeweils für Wasserstoff und R8 für Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
- 6. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin in der Gruppe der Formel XIIm = 1,n = 1,0=1,p = 0,R9, Ri0, Rh und R12 jeweils für Wasserstoff und R8 für Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.45505560
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PL | Patent ceased |