HU193725B - Process for producing benzoic acid and indocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzoic acid and indocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU193725B
HU193725B HU844681A HU468184A HU193725B HU 193725 B HU193725 B HU 193725B HU 844681 A HU844681 A HU 844681A HU 468184 A HU468184 A HU 468184A HU 193725 B HU193725 B HU 193725B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
methyl
indole
priority
azabicyclo
Prior art date
Application number
HU844681A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38341A (en
Inventor
Brian P Richardson
Rudolf K Giger
Andrea Vasella
Guenter Engel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT38341A publication Critical patent/HUT38341A/hu
Publication of HU193725B publication Critical patent/HU193725B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzoesavés indolkarbonsav-származékok előállítására. E vegyületek gátló hatást fejtenek ki a szerotonin-(5-hidroxi-triptamin-)-receptorokra.
Egyes szerzők javasolták [lásd például: J.R. Fozard: Advances in Neurology 33. kötet, Raven Press, New York (1982)] a szerotonin-antagonista, azaz 5-hidroxi-triptamin-receptorokat gátló vegyületek alkalmazását migrén kezelésére. Különösen figyelemre méltók azok a vegyületek, amelyek az 5-hidroxi-triptamin M-receptorokat (a következőkben esetenként röviden: 5-HT-M-receptorok) gátolják. Az e típushoz tartozó vegyületek egyik igen hatásos képviselője a metoclopramide 5-HT-M (3 177 252 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E vegyületekről J.B. Hughes közölte [Med. J. Australia 2. 580 (1977)], hogy közvetlen és kedvező hatást fejt ki migrénes rohamra, ha 10 mg mennyiségben, intravénásán lassan adagolják.
A metoclopramide után további 5-HT-M antagonista hatású vegyüieteket ismertettek. A 0 067 770 sz. európai közrebocsátási iratban tropán-fenil-éterek kisebb csoportját írták le.
E bejelentésben új vegyületcsoportot ismertetünk, amelyet az eddigi szakirodalomban konkréten nem javasoltak és farmakológiai tulajdonságai különösen érdekesek: így például 5-HT-M antagonista és aritmia elleni hatást mutat, amit a bolygóidegen (nervus vagus) végzett vizsgálattal az alábbiakban igazolunk.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új benzoesav- és indolkarbonsav-származékok, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) képletben
A jelentése (II) vagy (III) általános képletü csoport, amelyben a szabad vegyérték a (II) képletü csoportban a 3-as vagy 5-ös helyzethez tartozhat;
R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy amino-, (1-4 szénatomos alkil)-aminovagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; B jelentése -O- vagy -NH- csoport; és D jelentése (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletü csoport, amelyben t értéke 1 vagy 2; vagy D jelentése (X) általános képletü csoport, amelyben 1 értéke 2 vagy 3; vagy D jelentése (XI) általános képletü csoport, amelyben Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
D jelentése (XII) általános képletü csoport, amelyben R9, R10, Rtl és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 0, 1 vagy 2, η, o és r értéke 0 vagy 1, de m, n és o együttes értéke legalább 2, továbbá
R8 jelentése az (V), (VI), (VII) (X), (XI) és (XII) általános képletü csoportokban hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal a megkötéssel, hogy
1) ha A (III) általános képletü csoportot és B -NH- csoportot jelent, akkor D jelentése vagy egy (IV) képletü csoport, vagy pedig R6 jelentése amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és D jelentése a fenti R8 csoporttal szubsztituált 4-piperidil-csoporttól eltérő (XII) általános képletü csoport;
2) ha A (III) általános képletü csoport és B -O- csoportot jelent, akkor D jelentése csak a fenti R8 csoporttal szubsztituált (XII) általános képletü piperidil-, pirrolidinil- vagy pirrolidinil-2-metil-csoporttól eltérő lehet;
3) ha D (XII) általános képletü csoportot jelent, amelyben o értéke 0, akkor R,, és R12 nem szerepel.
Számos, a fentiekben a találmány oltalmi köréből kizárt vegyületről közölték, hogy dopamin-antagonista vagy hányásgátló hatása következtében gyógyszerként alkalmazható, azonban egyikről sem említették, hogy
5-HT-M antagonista hatást mutat.
A fenti kizáró szakaszokkal összhangban ilyen vegyüieteket ismertetnek például a 0 013 138 és a 0 094 742 számú európai közrebocsátási iratokban, a 2 748 138 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 701 023 számú belga szabadalmi leírásban, a 2 434 547, 2 803 651, 2 557 342 és 2 557 341 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban. Ilyen vegyüieteket ismertetnek továbbá a J.Med.Chem. 21, 628 (1978) és 25, 145 (1982) helyen megjelent közlemények is.
A fenti közlemények egyike sem ismerteti konkrétan a találmány szerinti vegyüieteket, és nem is utal azokra.
A találmány szerinti eljrással előállított (I) általános képletü vegyületekben bármelyik alkilcsoport előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. Az alkoxicsoportok előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportok.
„A“ előnyösen valamely (II) általános képletü csoportot jelent. A (II) általános képletü csoportban a -CO- csoport a gyürürendszer 3-as vagy 5-ös helyzetű szénatomjához kapcsolódik. A -CO- csoport legelőnyösebben az Y csoportot tartalmazó gyűrű 3-as helyzetében kapcsolódik.
Az (I) általános képlet a tautomereket is magában foglalja.
A (IV)-tői (XlI)-ig terjedő általános képletü csoportok legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. A csillaggal (*) jelzett csoportok különböző konfigurációkban létezhetnek, és különböző sztereoizomer alakjaik vannak. E vegyületek lehetnek racematok vagy optikailag aktív (enantiomer) módosulatok.
R8 előnyösen alkil-, különösen metilcsoportot jelent.
-2193725
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják az (Ip) általános képletü vegyületek és azok sói.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját képezik az (Iq) általános képletü vegyületek, amelyekben R8’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z’ metoxicsoportot jelent.
A (III) általános képletü csoportok közül előnyösek azok a (Illa) általános képletü csoportok, ahol R4’ i-4 szénatomos alkoxicsoportot, különösen metoxicsoportot, R5’ hidrogénatomot, R6’ amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-, különösen (metil-amino)-csoportot és R7’ halogénatomot, elsősorban klóratomot jelent.
A (XII) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol:
a) m = 2, π = 0, o = 0, p = 1, R9 = Rio —
= Rn = Rl2 — H és r8 = CH3;
b) m = 2, n = 0, o = 1, P = o, R9 = Rio =
= Rn = R12 = H és R» = CH3;
c) m = 1, n = 1,0 = 1, P = o, R9 = Rio —
= Rn = Rl2 = H és r8 = CH3;
d) m = 0; π = l,o = 1, P = 0, R9 = Rio —
= Rn = R12 = H és r8 = CH3;
e) m = 1, n = l,o = 1, P = o, R9 = Rio =
= Rn = R12 = H és r8 = CH3;
f) m = 2, n = 0, o = 0, P = 1, R9 = Rio =
= Rn = R 12 = H és r8 = CH3;
g) m = 0, n = 1,0 = = 1, p = = i;
h) m = 1, n = = 0, o = = 1, p = = 0;
i) m = 2, n = 1, o = = 1, P = - 0; és
j) m = 1, n = 0, o = = 1, p = = 0.
Ha D jelentése valamilyen (IV)-tői (XI)ig terjedő általános képletü csoport, akkor két különböző konfigurációja lehet: az a- vagy endo-konfiguráció, amelyet az (a) általános képlet ábrázol, valamint a β- vagy exo-konfiguráció, amelyet a (b) általános képlet ábrázol. E két különböző konfigurációt úgy definiálhatjuk legalkalmasabban, hogy egy vonatkoztatási (referens) síkot fektetünk a gyűrű szénatomjai és nitrogénatomja közé úgy, hogy a nitrogénatom e sík felett, és az alkilénhíd e sík alatt helyezkedik el. Egy (IV)-tői (XI)-ig terjedő általános képletü csoport α-konfigurációjú akkor, ha az A-CO-B általános képletü csoport a sík alatt, az alkilénhíddal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az endo-konfigurációnak, valamint például a tropinmolekulában meglevő konfigurációnak. Egy (IV)-től (Xl)-ig terjedő általános képletü cscfport β-konfigurációjú akkor, ha az A-CO-B általános képletü csoport a sík felett, a nitrogénatommal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az exo-konfigurációnak, valamint például a pszeudo-tropin-molekulában meglevő konfigurációnak. Az alábbiakban az exo/endo megnevezést alkalmazzuk. Előnyösek az endo-izomerek.
Ha D jelentése (XII) általános képletü csoport, akkor két különböző konfigurációja lehet: ezeket például az (R) és (S) általános képlet ábrázolja.
Az (I) általános képletü vegyületeket, valamint azok savaddíciós és kvaterner ammóniumsóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő A-CO-OH általános képletü vegyületet — ahol A jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy annak valamilyen reakcióképes származékát egy megfelelő H-B-D általános képletü vegyülettel — ahol B és D jelentése a tárgyi körben meghatározott — kondenzálunk.
A találmány szerinti amidokat és észtereket az analóg vegyületek esetére leírt, szokásos kondenzációs módszerekkel állíthatjuk elő. A karbo’xilcsoportot például a karbonsavamidok előállítása céljából reakcióképes savszármazékká alakíthatjuk. E célra reakcióképes savszármazék in situ (helyben) való kialakítására a sav N,N’-karbonil-diimidazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel végbemenő reakcióját alkalmazhatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy oxalil-kloriddal savkloridot készítünk, és ezt alkalmazzuk reakcióképes savszármazékként. Szulfonsavak esetében előnyösen a savkloridot használjuk.
Észterek előállítása céljából az alkoholt például valamilyen alkálifémsója — előnyösen lítiumsója — alakjában alkalmazhatjuk. E sókat a szokásos modor készítjük, például úgy, hogy az adott alkoholt tetrahidrofurános oldatban n-butil-lítiummal reagáltatjuk.
Kívánt esetben — különösen amidok előállítása során — valamilyen heterociklusos vagy tercier amint, például piridint vagy trietil-amint is adhatunk a reakcióelegyhez.
E reakciókat célszerűen körülbelül 10°C és körülbelül 100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Savamidok készítése során, valamint általában a (IV) általános képletü csoportot tartalmazó vegyületek készítése során előnyösen magasabb hőmérsékleteken dolgozunk.
Közömbös szerves oldószerként célszerűen például tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt használunk.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái sókká alakíthatók. Savaddíciós sókat előállíthatunk például a szokásos módon úgy, hogy egy megfelelő savat’alkalmazunk. A sóképzés céljára célszerűen sósavat, malonsavat, bróm-hidrogénsavat, maleinsavat, almasavat, fumársavat, metán-szulfonsavat, oxálsavat és borkősavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületekből a szokásos módon — például metil-jodiddal reagáltatva — kvaterner ammóniumsókat képezhetünk.
Amennyiben valamely kiinduló anyag előállítását nem írjuk le, akkor az vagy ismert, vagy a szokásos módon előállítható.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak.
-3193725
A táblázatokban az alábbi rövidítéseket használjuk:
1) jelentése: bomlás „FÚM“ jelentése: a bázis hemifumarátja
2) jelentése: a sztereokémiái alak IS*,
3R*, 5R*, 6R* „Higfum“ jelentése: hidrogén-fumarát
A példákban ismertetett eljárásokkal a végterméket 40—70% kihozatallal kaptuk.
1. példa
H-Indol-3-karbonsav- [ (3R*, 4S*) -1-azabiciklo [2.2.1 ] hept-3-i 1 ] -észter (exo-forma) [(I) általános képletíí vegyület, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, a karboxilcsoport 3-as helyzetben van, B — -0-, D egy (IV) képletű csoportot jelent; exo-konfiguráció] előállítása
450 mg (4 mmól) 1-azabiciklo [2.2.1]heptán-3-olhoz 4 mmól butil-lítium hexános oldatát csepegtetjük, utána az elegyet 25°C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd térfogatát felére betöményítjük. Ekkor az elegyet 10 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, és 1,69 g indol-3-karbonsav-imidazolidot adunk hozzá (amelyet a szokásos módon állítunk elő úgy, hogy Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt száraz tetrahidrofuránnal készült oldatg bán indol-3-karbonsavval kezelünk). Az így kapott oldatai 12 órán át 50°C hőmérsékleten melegítjük, utána 1 n vizes nátrium-karbonát-oldat és diklór-metán között.megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd betöményítjük. Így 1,2 g fehér, habszerü anyagot kapunk, amelyet ötvenszeres mennyiségű szilikagélből készült oszlopon kromatografálunk. Az eluálásra 5% metanolt és 0,2% vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használunk.
550 mg mennyiségű melléktermék eluálása után 50% kihozatallal kapjuk a cím szerinti terméket, amely diklór-metán és hexán elegyébői való átkristályosítás után I8l — l83°C-on bomlás közben olvad.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi
1. és 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyűleteket.
1. táblázat
A jelentése: (II) általános kepletű csoport
A példa sorszáma A karbonilcsoport helyzete B Konfigu- ráció A D csoport általános képlete Re Op. °C Bázis vagy soforma
2. 3 -0- endo (XI) (Z = -OCH3) -ch3 90-92 Higfum
3. 3 -0- (endo) (X) (1 ’ 3) -ch3 176-178 bázis
4. 3 -0- endo (V) -ch3 184-185 bázis
5. 3 -0- (endo) (X) (1 = 2) -ch3 189-190 bázis
6. 3 -0- (exo) (X) (1 = 3) -ch3 209-210ή bázis
7. 3 -0- endo (IV) - 266-268 hidroklorid
8. 3 -0- exo (VII) (t = 1) -CH3 192-193” bázis
9. (-) 3 -0- endo (V) -ch3 195-197 bázis
10. (+) 3 -0- endo (V) -ch3 ,90-194 bázis
1 1. 3 -0- endo (VI) ch3 ,40-148 FŰM
12. 5 -0- endo (XI) (Z = -OCB.3) -ch3 155-158 hidroklorid
( ) jelentése a konfiguráció” oszlopban: a gyűrű székformáju
2. táblázat
A példa sorszáma (III) Re altalános kepletu csoportban R? B Konfigu- ráció ,A D csoport általános képlete Re Op. (°C) Sóforma
r5 Re
,3. -OCH3 1Ϊ -NHCIJ3 Cl -NH- exo (IV) -- 254-255 hidroklorid
14. -OCH3 H -IIHCH3 Cl -NH- endo (IV) — 237-238' hidroklorid
15. példa (-)-lH-3-Indol-karbonsav- [2S- (1 -metil-2-pir- 55 rolidinil-metil)-észter] [(I) általános képletű vegyület, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, a karbonilcsoport 3-as helyzetben van, B = -O-, D egy (XII) képletű csoportot jelent, amelyben ο = n = 0, m = 2, p = = 1, R8 = CH3 és R9 = RI0 = H; w
S-konfiguráció] előállítása
a) lépés:
N- (Metoxi-karbonil) -L-prolin előállítása
57,5 g L-prolint 300 ml piridinben szuszpendálunk, és az így kapott keveréket 0°C és 4
7°C közötti hőmérsékleten egy óra alatt 39 ml metil-(klór-formiát) és 30 ml absz. diklór-metán elegyéhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után kapott, csaknem tiszta oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána 0—5°C hőmérsékletre hűtjük, és 1-es pH-érték eléréséig körülbelül 10%-os sósavoldatot adagolunk hozzá. Ezután az elegyet diklór-metánnal ötször extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, egyszer vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, majd kétszer egymás után toluolt adunk hozzá, és ezt
-4193725 is lepároljuk. A lepárlási maradékként kapott színtelen, szilárd terméket igen nagy vákuumban szárítva jutunk az a) lépés cím szerinti vegyületéhez, [a]20 = —145° (c = 2,8 vízben).
b) lépés:
(-) -2- (Hidroxi-metil) -N-metil-pirrolidin előállítása g lítium- [tetrahidrido-aluminát] 500 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 20—35°C hőmérsékleten 52 g N-(metoxi-karbonil)-L-prolin 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, utána az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Ekkor —10°C-ra hütjük, és —10°C és 0°C közötti hőmérsékleten tartva óvatosan 125 ml víz és 125 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá.
Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, az így kapott fehér szuszpenziót szűrjük, és a kiszúrt anyagot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A kivonatokat a szűrlettel egyesítjük, és vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott 32 g súlyú olajszerű terméket 2,26 kPa nyomáson frakcionáljuk. A következő párlatokat kapjuk:
az 1. frakció forráspontja 70°C/2,26 kPa, súlya 500 mg, n|? = 1,4665;
a 2. frakció forráspontja 72°C/2,26 kPa, súlya 4,4 g, n|,0 = = 1,4670;
a 3. frakció forráspontja 75°C/2,26 kPa, súlya 750 mg, ηζ° = 1,4680; és a 4. frakció forráspontja 80—85°C/ /2,26 kPa, súlya 400 mg, n|? = = 1,4680.
A 2. frakció tartalmazza a b) lépés cím szerinti termékét, [a]“= —51,9° (c = 1,65 etanolban).
c) lépés:
(-)-1 Η-3-Indol-karbonsav- [2S- (1 -metil-2-pirrolidinil-metil) -észter] előállítása
3,45 g (-)-2-(hidroxi-metil)-N-metil-pirrolidin tetrahidrofurános oldatához 10—18°C hőmérsékleten 18,7 ml hexános buti I - lítiumig -oldatot adunk, az így kapott fehér szuszpenziót 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,26 kPa nyomáson körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk. Ezután 15 ml tetrahidrofuránt, majd 20 ml tetrahidrofurán20 bán oldott 45 g 3-indol-kar.bonsav-kloridot adagolunk hozzá 10—16°C hőmérsékleten. Az oldat színe drappra változik. Az oldatot 4 órán át állni hagyjuk, utána diklór-metán és 1 n vizes nátrium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázis bepárlása után kapott kristályos maradékot előbb etil-acetátból, utána diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítva kapjuk a c) lépés, azaz a 15. példa szerinti termékét, op.: 162—163°C (bomlással), [a]£° — —30,0° (c — 0,85 etanolban).
Hasonló módon (a savklorid vagy a sav-imidazolid útján) állítottuk elő az alábbi
3. és 4. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
3. táblázat
A jelentése; (II) általános kepletu csoport
A példa sorszáma A csoport helyzete B Konfi- guráció Re A r9 (XII) Ri o képletű Fii csoportban η 0 P Op. °C Bázis vagy sófonna
Rl 2 tn
16. 3 -0- R -ch3 H H E H 2 0 0 1 163-,64*1 bázis
17. 3 -0- RS -ch3 H H E H 1 0 1 0 185-186 bázis
18. 3 -0- RS -ch3 H H E H 0 1 1 1 ,40-142 bázis
19. 3 -0- RS -ch3 H Η I Ή 2 0 1 0 ,83-184 bázis
20. 3 -0- RS -ch3 H H E H 1 1 1 0 216-2171' bázis
21 . 3 -0- RS H -ch3 -ch3 -cf3 -ch3 1 1 1 0 281-2831) FŰM
22. 3 -0- RS -CHj H H E H 2 1 1 0 ,4,-142 bázis
23. 3 -NH- RS H H H H H 1 0 1 0 230-231 bázis
24. 3 -NH- RP -ch3 H H E H 1 0 1 0 206-207 bázis
4. táblázat
A példa A (III) általános képletű csoportban sorszáma Ri, Rs R6 R7
Konfi- A (XII) képletű csoportban 0p. Soforma guráció Re Rg Rio Rn R12 tn η o p ec
25. -OCH3 H
26. -0CH3 H
-NHZ Cl -NH- RS HHHHH 1 D 1 0 16 5 Ö hidrogén-oxalat
-NHCH3 Cl -NH- RS -CHi Η Η Η H 0 111 196-19S hidroklorid
-5193725
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatást mutatnak, ezért gyógyszerekként, például terápiás célra alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatást fejtenek ki, s ez standard vizsgálati módszerekkel igazolható. Az egyik vizsgálati módszer során például a találmány szerinti vegyületek szeroionin-gátló hatása abban nyilvánul meg, hogy a nyúlból elkülönített bolygóideg (nervus vagus) akciós potenciáljának amplitúdóját csökkentik [R. Neto módszere, European Journal of Pharmacology 49, 351 (1978)] olyan kísérleti körülmények között, amelyek lehetővé teszik egyrészt a mielines idegrostokban (úgynevezett A rostok), másrészt a kisméretű nem mielines rostokban (úgynevezett C rostok) keletkező akciós potenciálok megkülönböztetését (B. Oakley és munkatársai módszere, a következő kézikönyvben: Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual; University of Michigan Press 1978, 85—96. old.). A szerotonin hatását a dózistól függően szelektíven a C rostokra fejti ki. A szerotoninnak ezt a hatását nem gátolják az olyan ismert szerotonin-antagonisták, mint a metitepin, methysergid, BOL—148, amelyek az irodalmi megállapítások szerint úgynevezett szerotonin-D receptor-gátlók, azonban a szerotonin-M receptorokat nem gátolják [Gaddam és Picarlli: Brit. J. Pharmacol. 12, 323 (1957)]. Ügy látszik tehát, hogy a szerotoninnak a C rostok akciós potenciáljának az amplitúdóját csökkentő hatását az ezen idegrostokon elhelyezkedő szerotonin-M receptorok közvetítik.
E vizsgálatot úgy végezhetjük, hogy az ideg kipreparálása után 10 '7 mól/liter-től x IO6 mól/liter-ig terjedő tartományban felvesszük a szerotonin dózis-válasz görbéjét. Ezután a szerotonint kimossuk, és amikor a C rost akciós potenciálja visszanyerte eredeti amplitúdóját, hozzátesszük a találmány szerinti vizsgálandó vegyületet körülbelül IO10 mól/liter-től körülbelül IO*6 mól/liter-ig terjedő koncentrációtartományban, és 30—60 percen át az ideggel előinkubáljuk. Ezután 10’7 móltól 10'4 mólig változó koncentrációban szerotonint adunk hozzá a találmány szerinti vegyületnek azzal a koncentrációjával együtt, amely az előinkubálási időszakban jelen volt.
A találmány szerinti szerotonin-M receptor-antagonisták vagy teljesen gátolják a szerotonin hatását (azaz nem kompetitív antagonisták), vagy jobboldali irányban, önmagával párhuzamosan eltolják a szerotonin dózis-hatás görbéjét )ami annyit jelent, hogy ugyanazon hatás kiváltásához a szerotonin növekvő koncentrációi szükségesek; ebben az esetben kompetitív antagonisták). A pD’2 vagy pA2 értéket a szokásos módon számíthatjuk ki.
A találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatását az is mutatja, hogy 10*'1 mól/litertől 10'5 mól/liter-ig terjedő koncentrációkban gátolják a szero6 tonin izolált nyúlszív-készítményre kifejtett hatását [J. R. Fozard és munkatársai módszere: European Journal of Pharmacology, 49, 109 (1978)]. A pD’2 és pA2 értékeket a szokásos módon számíthatjuk ki.
A találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatása fájdalomcsillapításra alkalmazható: ezt igazolja az úgynevezett „forrólemez („hot plate) vizsgálat, amelyet körülbelül 0,1 mg/testsúly-kgtól 100 mg/testsúly-kg-ig (a következőkben az egyszerűség céljából mg/kg megjelölést használunk) találmány szerinti vegyület szubkután vagy orális adagolásával végzünk.
A találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonista hatása igazolható továbbá a kantaridinnel előidézett hólyag vizsgálati módszerével, amelyet körülbelül 10mól/liter koncentrációban végzünk. E vizsgálat során önkéntes egyének alkarjának bőrén kantaridinnel hólyagot idézünk elő. Ha egy ilyen hólyag alapjára szerotonint juttatunk, akkor ez fájdalmat okoz, amelynek erőssége az alkalmazott szerotonin koncentrációjával arányos (C.A. Keele és munkatársainak módszere a következő helyen: Substances Producing Pain and Itch, kiadó Edward Arnold, London, 1964, 30—57. old.). A szerotoninnak ezt a fájdalomokozó hatását a szerotonin-D receptor-antagonisták — például a lizergsav-dietil-amid vagy ennek brómszármazéka — nem gátolják, ezért feltételezik, hogy e hatást a szerotonin-M receptorok közvetítik.
E mérési eljárás során a csúcs amplitúdója helyett a görbe alatti területet mérjük lineáris integrátor segítségével, s ez utóbbit egy fájdalomerősséget jelző berendezéssel kapcsoljuk össze, amelyet az önkéntes vizsgálati egyén működtet. Ha a szerotonin koncentrációját növeljük, akkor a szerotoninra vonatkozóan kumulatív dózis-válasz görbét szerkeszthetünk. Ha a szerotonin koncentrációjának növelésével további választ már nem kapunk, akkor a szerotonint lemossuk, és a hólyagot a találmány szerinti vegyület alkalmazása előtt legalább 40 percen át fiziológiás pufferoldattal inkubáljuk. Ezután a vizsgálati anyagot a hólyaggal körülbelül 10'8 mól/liter koncentrációban 30 percen át előinkubáljuk, a szerotonin különböző koncentrációinak alkalmazása előtt. A pA2 értéket a szokásos módon számítjuk ki.
Mindezek alapján javasolt a találmány szerinti vegyületek szerotonin-M receptor-antagonístákként való alkalmazása például a fájdalom, különösen a migrénes, valamint az érszűkület és a háromosztatú ideg ingerülete következtében fellépő fejfájás kezelésére, továbbá a szív és vérkeringés rendellenességei következtében fellépő fejfájás, valamint esetleg pszichózisok kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek a fentieken kívül antiaritmiás hatást is mutatnak: erre utal a standard vizsgálati módszerekkel igazolt szerotonin-M receptor-antagonista
-6193725 hatásuk. A találmány szerinti vegyületek például gátolják az altatott patkányokon noradrenalinnal előidézett aritmiát. E vizsgálat során 3—10 mikrogramm/kg mennyiségben addig adagolunk noradrenalint infúzió útján, amíg egy legalább 10 másodpercig tartó aritmiás fázist el nem érünk, amit EKGmérőműszerrel ellenőrzünk. Egymást követő három noradrenalin-adagolás után befecskendezzük a találmány szerinti vegyületet körülbelül 10—500 pg/kg mennyiségben, és ezt követően ismét noradrenalint adagolunk. Az aritmiás fázis a vizsgálati vegyület adagjától függően csökken vagy megszűnik.
Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek antiaritmiás szerekként való alkalmazása.
A fentebb említett indikációs területeken való alkalmazás céljára a javasolt napi dózis körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 500 mg találmány szerinti vegyület. Ezt napi 2—4 részletre elosztva adagoljuk olyan adagolási egység formájában, amely körülbelül 0,1—250 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A találmány révén tehát olyan hatóanyagok állnak rendelkezésre gyógyászati szempontból alkalmas formában, például szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában, amelyek gyógyszerekként, különösen szerotonin-M receptor-antagonistákként alkalmazhatók olyan betegségek esetében, ahol a szerotonin-M receptorok gátlása várhatóan kedvező hatású: így például fájdalomcsillapító szerekként, különösen migrén elleni és antiaritmiás szerekként használhatók.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázis formájában, vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sói — célszerűen savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsói — alakjában alkalmazhatók. E sóformák hatékonysága a szabad formák hatékonyságával azonos nagyságrendű.
A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós vagy kvaterner sója alakjában gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmaznak. Ezek a készítmények a szokásos módon alakíthatók gyógyszerkészítményekké, például oldattá vagy tablettává.
Előnyösek a 15. és 2. példában leírt találmány szerinti ve'gyületek.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportjában A olyan (III) képletü csoportot jelent, ahol R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R6 jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy halogénatom, és R7 hidrogén- vagy halogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportjában A olyan (II) általános képletü csoportot jelent, ahol a gyűrürendszer szabad vegyértéke 3-as helyzetben van; vagy A olyan (III) általános képletü csoportot jelent, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 aminovagy alkil-amino-csoportot és R7 halogénatomot jelent, és D jelentése egy (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képietű csoport, ahol t értéke 1, vagy (X), (XI) vagy (XII) általános képietű csoport, ahol n, m, o és p értéke 0 vagy 1, és R8 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportjában D (IV)-től (Xl)-ig terjedő általános képietű csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportjában D jelentése (XII) általános képietű csoport.
Ha A jelentése (III) általános képietű csoport, és B -NH- csoportot jelent, akkor célszerűen az R4, R5, R6 vagy R7 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése valamilyen alkil-amino-csoport.
D célszerűen (IV) vagy (XII) általános képletü csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek — — egyik csoportjában az R4, R5, R6 vagy R7 csoportok egyike hidrogénatom;
— egy másik csoportjában az R4, R5, R6 vagy
R7 csoportok egyike aminocsoport;
— egy 3. csoportjában az R4, R5, R6 vagy R7 csoportok egyike alkil-amino-csoport;
— egy 4. csoportjában az R4, R5, R6 vagy R7 csoportok egyike halogénatom;
— egy 5. csoportjában az R4, R5, R6 vagy R7 csoportok egyike alkoxicsoport;
— egy 6. csoportjában B jelentése -O- csoport;
— egy 7. csoportjában B jelentése -NH- csoport;
— egy 8. csoportjában R8 jelentése hidrogénatom;
— egy 9. csoportjában Rs jelentése alkilcsoport;
— egy 10. csoportjában D jelentése (IV) általános képietű csoport;
— egy II. csoportjában D jelentése (V) általános képietű csoport;
— egy 12. csoportjában D jelentése (VII) általános képietű csoport;
— egy 13. csoportjában D jelentése (X) általános képietű csoport;
— egy 14. csoportjában D jelentése (XI) általános képietű csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálati eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.
-7193725
Λ példa sorszáma Hatásos dózis Bolygóideg antagonizmus pA^
1. 9,0
2. 3,0 9,9
3. 9,1
4. 9,0
5. 8,9
6. 8,0
7. 9,0
8. 8,3
9. 9,2
10. 8,2
12. 8,8
13- 8,4
14. 8,9
15. 7,9
16. 7,2
17. 9,2
18. 8,0
19- 8,0
20. 8,5
21 . n.m.
22. 8,7
23. 7,8
24. 7,0
25. 7,8
26. - 7,5
METOCLOPRAMIDE 7,3
3· táblázat
Szívanta— Ileum Akut toxicitás gonizmus LD^q egér p.o. (mg/kg)
9,2 6,8
11 ,0 7,6
9,6 7,3
n.m. 6,3
8,9 6,8
8,7 6,6
10,1 7,6
9,2 7,0
9,0 7,2
8,4 6,0
9,5 6,5
9,1 7,0
9,8 7,6
8,2 6,0
n.m. 6,1
8,4 6,2
n.m. 6,0
n.m. 5,8
8,5 6,3
6,4 6,5
9,1 6,3
7,3 ’ 5,5
7,9 5,3
7,7 6,1
9,0 5,4
7,1 7,7
n.m. = nem mért

Claims (5)

1. igénypont tárgyi körében meghatározott, és D jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott valamilyen (IV), (V), (VI), (VII), (X) vagy (XI) általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.13.)
1) ha A (III) általános képletü csoportot és B -NH- csoportot jelent, akkor D jelentése vagy egy (IV) képletü csoport, vagy pedig R6 jelentése amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és D jelentése a fenti R8 csoporttal szubsztituált 4-piperidil-csoporttól eltérő (XII) általános képletü csoport;
1, de m, n és o együttes értéke legalább 2; továbbá
R8 jelentése az (V), (Vl), (VII), (X), (XI) és (XII) általános képletü csoportokban hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal a megkötéssel, hogy
1-4 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 0, 1 vagy 2, π, o és p értéke 0 vagy
1 értéke 2 vagy 3; vagy D jelentése (XI) általános képletü csoport, amelyben
Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
D jelentése (XII) általános képletü csoport, amelyben R9, Rl0, R,, és R,2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol
A jelentése'(II) vagy (III) általános képletü csoport, amelyben a szabad vegyérték a (II) képletü csoportban a 3-as vagy 5-ös helyzethez tartozik;
R„, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy amino-, (1-4 szénatomos alkil)-aminovagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
B jelentése -O- vagy -NH- csoport; és D jelentése (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletü csoport, amelyben t értéke 1 vagy 2; vagy
D jelentése (X) általános képletü csoport, amelyben
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol A és B jelentése az
2) ha A (III) általános képletü csoportot és. B -O- csoportot jelent, akkor D jelentése csak a fenti R8 csoporttal szubsztituált (XII) általános képletü piperidil-, pirrolidinil- vagy pirrolidinil-2-metil-csoporttól eltérő lehet;
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol A és B jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott, és D jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott valamilyen (XII) általános képletü csoport,azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983.12.23.)
3) ha D (XII) általános képletü csoportot jelent, amelyben o értéke 0, akkor Rn és R,2 nem szerepel —, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő A-CO-OH általános képletü vegyületet — ahol A jelentése a tárgyi körben meghatározott — vagy annak valamilyen reakcióképes származékát egy megfelelő H-B-D általános képletü vegyülettel — ahol B és D jelentése a tárgyi körben meghatározott — kondenzálunk, és az így kapott (I) általános képletü vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége:
1984.12.14.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 1H-3- in dől-karbonsav- [ (3R*,4S*) - 1 -azabiciklo[2.2.1] hept-3-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 1 -azabiciklo [2.2.1 ] heptán-3-oI-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége:
1983.12.23.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás (-)-1H-3-indol-karbonsav- [2S- (1-meti 1-2-pirrolidinil-metil) ]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot (-)-2- (hidroxi-metil)-N-metil-pirrolidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége:
1983.12.23.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás ΙΗ-3-indol-karbonsav- [ (1 S*,3R*,5R*,6R*) -8-metil-6-metoxi-8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-3-il] -észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 8-metil-6-metoxi-8-azabiciklo [3.2.1] oktán-3-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.12.23.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3- indol-karbonsav- [ (lS*,2R*,5R*)-9-metil-9-azabiciklo [3.3.1] ηοη-2-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 9-metil-9-azabiciklo [3.3.1 ] nonán-2-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás ΙΗ-3-indol-karbonsav- [ (1 S*,3R*,4R*)-7-metil-7-azabiciklo [2.2.1 ] hept-3-it]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 7-metil-7-azabiciklo [2.2.1 ] heptán-3-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav- [ (1 S*,2R*,5R*) -8-meti 1-8-azabiciklo [3.2.1 ] okt-2-il] -észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 8-metil-8-azabiciklo [3.2.1] oktán-2-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indől-karbonsav- [ (1 S*,2S*,5R*) -9-metil-9-azabiciklo [3.3.1] non-2-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 9-metil-9-azabiciklo [3.3.1 ] nonán-2-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
-9193725
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbon sav - [ (3S*,4S*)-l-azabiciklo[2.2.1] hept-3-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 1-azabiciklo [2.2.1] heptán-3-ol -lal reagáltatunk. (Elsőbbsége:
1984.12.14.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav- [ (1 R*,4S*,5S*) -3-meti 1-3-azabiciklo [2.2.1] hept-5-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 3-metil-3-azabiciklo [2.2.1 ] heptán-5-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
13. Az 1. igénypont szerint eljárás 1H-3-indol-karbonsav- [ (-)-(lR,2R,4S)-7-metil-7_-azabiciklo [2.2.1 ] hept-2-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot ( + ) -7-metil-7-azabiciklo [2.2.1 ] heptán-2-ol-la! reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav- [( + )-(1 S,2S,4R) -7-metil-7-azabiciklo [2.2.1 ] hept-2-il]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot (-) -7-metil -7-azabiciklo [2.2.1 ] heptán-2-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav- [ (1 R*,4S*,5S*) -2-metil-2'- -azabiciklo [2.2.2] okt-5-il] -észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 2-metil-2-azabiciklo [2.2.1 ] oktán-5-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-5- indol-karbonsav- [ (1 S*,3R*,5S*,6R*) -8-metil-6-metoxi-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il] -észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-indol-karbonsav-imidazolidot
8-metil-6-metoxi-8-azabiciklo [3.2.1]oktán-3-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-k!ór-4- (metil-amino) -2-metoxi-benzoesav- [ (3R*, 4S*) -1-azabiciklo [2.2.1] hept-3-il] -amid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-klór-4-(metil-amino) -2-metoxi-benzoesav-imidazolidot 1 -azabiciklo [2.2.1 ] hept-3-il-aminnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.14.)
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-klór-4- (metil-amino) -2-metoxi-benzoesav- [ (3S*, 4S*) -1 -azabiciklo [2.2.1] hept-3-il] -amid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-klór-4-(metil-amino) -2-metoxi-benzoesav-imidazolidot 1 -azabiciklo [2.2.1] hept-3-il-aminnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.14.)
19. A 3. igénypont szerinti eljárás ( + )-3-in dől-karbonsav- [2R- (1 - metil-2-pirrol idini 1 -metil) ]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot ( + ) -2- (hid roxi-metil) -N18
-metil-pirrolidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.12.23.)
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-in dől-kar bonsav- [3RS- (1-metil-3-pirrol idi5 nil)]-észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 1 -metil-3-pirrolidinol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-310 -indol-karbonsav- [3RS- (1 -metil-3-pirrolidinil-metil)]-észter és savaddíciós sói előállítására,· azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 1 -metil-3-pirrolidin-metanollal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
15 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav- [3RS- (1-metil-3-piperidil) ] -észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 1-metil-3-piperidinol-lal reagál20 tatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-kar bonsav- (1 -metil-4-piperidil) -észter és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot
25 l-metil-4-piperidinol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-észter és savaddíciós sói előállítására,
30 azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ol-lal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-indol-karbonsav- (1 -metil -1 -az a-4-cí k íohepti I) -ész35 tér és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-kloridot 1 -metil-l-aza-4-cikloheptanollal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-340 -indol-karbonsav-(3-pirrolidinil)-amid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 3-amino-1 -pirrolidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége:
1984.12.14.)
45 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1H-3-indol-karbonsav-(l -metil-3-pirrolidinil)-amid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-indol-karbonsav-imidazolidot 3-amino-l-metil-pirrolidinnel reagáltatunk.
50 (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesav- [3RS- (3-pirrolidinil) ] -amid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-5-klór-2-met55 oxi-benzoesav-imidazolidot 3-amino-pirrolidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-klór-4- (metil-amino) -2-metoxi-benzoesav- [RS- (1 -metil-3-pirrolidinil-metil)]-amid és savaddí30 ciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
5-klór-4- (metil-amino) -2-metoxi-benzoesav-imidazolidot 3- (amino-metil)-1-metil-pirrolidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.14.)
HU844681A 1983-12-23 1984-12-14 Process for producing benzoic acid and indocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU193725B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH687683 1983-12-23
CH687983 1983-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38341A HUT38341A (en) 1986-05-28
HU193725B true HU193725B (en) 1987-11-30

Family

ID=25700317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844681A HU193725B (en) 1983-12-23 1984-12-14 Process for producing benzoic acid and indocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5001133A (hu)
AU (2) AU586414B2 (hu)
BE (1) BE901274A (hu)
CH (1) CH666268A5 (hu)
DE (1) DE3445377A1 (hu)
DK (1) DK624784A (hu)
ES (1) ES8704490A1 (hu)
FI (1) FI845075L (hu)
FR (1) FR2557110B1 (hu)
GB (1) GB2152049B (hu)
GR (1) GR82578B (hu)
HU (1) HU193725B (hu)
IL (1) IL73904A (hu)
IT (1) IT1199243B (hu)
LU (1) LU85687A1 (hu)
NL (1) NL8403823A (hu)
PT (1) PT79726A (hu)
SE (1) SE8406585L (hu)
WO (1) WO1985002847A1 (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122528A (en) * 1983-12-22 1992-06-16 Erbamont, Inc. Analgesic use of benzobicyclic carboxamides
EP0405617A3 (en) * 1985-03-14 1992-11-25 Beecham Group P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
GB8516083D0 (en) * 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8523211D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
DE3687980T2 (de) * 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
DE3788057T2 (de) * 1986-12-17 1994-03-03 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Depressionen.
DE3752062T2 (de) * 1986-12-17 1997-09-11 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterozyklischen Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln
AU618520B2 (en) * 1986-12-17 1992-01-02 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0287196B1 (en) * 1987-02-18 1994-11-23 Beecham Group Plc Indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
EP0329932B1 (en) * 1988-02-23 1995-10-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments
US5011846A (en) * 1988-02-23 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
GB8814277D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
EP0528026A1 (en) * 1991-03-07 1993-02-24 G.D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
US5314899A (en) * 1992-03-03 1994-05-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Epibatidine and derivatives, compositions and methods of treating pain
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5840903A (en) * 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
US5354757A (en) * 1992-12-15 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Azanoradamantanes
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
CN1071753C (zh) * 1994-08-25 2001-09-26 弗吉尼亚大学 作为胆碱能受体配体的7－氮杂双环[2,2,1]－庚烷和庚烯衍生物
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
MXPA04008152A (es) * 2002-02-19 2005-09-08 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
BR0315056A (pt) * 2002-11-01 2005-08-16 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos tendo tanto atividade agonista nicotìnica de alfa7 quanto atividade antagonista de 5ht3 para o tratamento de doenças do sistema nervoso central
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
US20100168083A1 (en) * 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
AU2007236049A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
CN101677562A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 高点制药有限责任公司 新化合物
JP2010526777A (ja) * 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170927A (en) * 1965-02-23 O chzoh
US2748134A (en) * 1956-05-29 Amide-like derivatives of piperidine
GB232207A (en) * 1924-04-08 1926-02-18 Hermann Staudinger Manufacture of derivatives of 4-oxypiperidine
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
NL281394A (hu) * 1961-07-25
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3405134A (en) * 1965-08-17 1968-10-08 Colgate Palmolive Co Quinuclidyl esters of aromatic acids
NL133069C (hu) * 1966-07-29
SE331841B (hu) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
MC807A1 (fr) * 1968-07-29 1970-07-30 Soc Et Scient Et Ind De L Ile Procédé de préparation de 3-alcoxy-thianaphtene-carboxamide substituées ou non
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
US3702324A (en) * 1970-06-24 1972-11-07 Stanford Research Inst 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
DE2434547A1 (de) * 1974-07-18 1976-01-29 Hoechst Ag Beta-acyloxy-crotonsaeureamid-nsulfohalogenide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre ueberfuehrung in suesstoffe
NL7611713A (nl) * 1975-11-03 1977-05-05 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen.
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
GB2037740B (en) * 1978-12-21 1982-11-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzamide derivatives
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197356A (en) * 1980-06-18 1984-05-31 Beecham Group Ltd Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4470977A (en) * 1981-06-04 1984-09-11 Adria Laboratories, Inc. Antiemetic and antipsychotic agents
CA1220141A (en) * 1981-06-13 1987-04-07 John R. Fozard Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
EP0067615B1 (en) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2514006A1 (fr) * 1981-10-05 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique
NZ203861A (en) * 1982-04-14 1986-07-11 Beecham Group Plc Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing such
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
BE897117A (fr) * 1982-06-29 1983-12-23 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
GB2131794B (en) * 1982-12-10 1986-04-03 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with n-alkyl-piperidinyl benzoate derivatives
EP0135545A1 (en) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
WO1994001512A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azeotropic compositions of perfluoroethane, and trifluoromethane, or oxide, or nitrous oxide, or carbon dioxide, or fluoromethane

Also Published As

Publication number Publication date
FI845075A0 (fi) 1984-12-20
FR2557110A1 (fr) 1985-06-28
PT79726A (en) 1985-01-01
AU3707384A (en) 1985-07-04
AU3409089A (en) 1989-09-21
SE8406585L (sv) 1985-06-24
GB2152049B (en) 1988-06-15
IT8449339A0 (it) 1984-12-21
BE901274A (fr) 1985-06-14
IT1199243B (it) 1988-12-30
SE8406585D0 (sv) 1984-12-21
NL8403823A (nl) 1985-07-16
GB8432184D0 (en) 1985-01-30
CH666268A5 (de) 1988-07-15
IL73904A (en) 1989-09-10
FR2557110B1 (fr) 1989-11-24
IL73904A0 (en) 1985-03-31
AU586414B2 (en) 1989-07-13
DK624784A (da) 1985-06-24
ES538958A0 (es) 1987-04-01
HUT38341A (en) 1986-05-28
DK624784D0 (da) 1984-12-21
ES8704490A1 (es) 1987-04-01
GR82578B (en) 1985-04-23
WO1985002847A1 (en) 1985-07-04
FI845075L (fi) 1985-06-24
GB2152049A (en) 1985-07-31
US5001133A (en) 1991-03-19
LU85687A1 (fr) 1985-09-12
DE3445377A1 (de) 1985-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193725B (en) Process for producing benzoic acid and indocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4910207A (en) Method of treating psychosis with N-quinuclidinyl-benzamides
US4789673A (en) Heterocyclic carboxylic acid amides and esters
AU642178B2 (en) New tricyclic compounds
US4886808A (en) Indazolyl carboxylic acid amides useful for treating migraine clusters headache, trigeminal neuralgia or emesis
EP0247266B1 (en) Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions
US4937247A (en) 1-acyl indazoles
EP0223385B1 (en) 8-Azabicyclo[3,2,1]octane and 9-azabicyclo[3,3,1]nonane derivatives
IE903617A1 (en) Heterocyclic compounds
EP0254584B1 (en) Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
WO1991017161A1 (en) Isoquinoline amides and esters as 5 ht3 receptor antagonists
US4853376A (en) Benzamides and benzoates having anti-emetic activity
EP0261964A2 (en) Azabicyclic compounds and their use as 5-ht3 receptor antagonists
JPH05310732A (ja) シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5049556A (en) Certain N-azabicyclo-2,3-dihydro-indole-1-carboxamides having anti-emetic properties, further found useful in treating headaches, neuralgia and anxiety
US5200413A (en) Indolyl carboxamides useful treating migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia or emesis
US4883874A (en) Azabicyclic intermediates
US5322951A (en) Certain 1-(2,3-dihydro-indole)carbonyl intermediates
IE76918B1 (en) Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
CA1293256C (en) Substituted benzoic acid alkylene bridged pyridil derivatives
EP0611370A1 (en) Pyridine-3-carboxylic acid esters or amides useful as 5-ht 3? antagonists
HU217427B (hu) Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
IE57090B1 (en) Indolyl carboxylic acid azabicyclooctyl piperidyl ester
IE57089B1 (en) Carbo-and hetero-bycyclic carboxylic acid azabicycloalkyl esters or amides
JPS60226858A (ja) 安息香酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee