DE3348331C2 - - Google Patents

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DE3348331C2 DE3348331A DE3348331A DE3348331C2 DE 3348331 C2 DE3348331 C2 DE 3348331C2 DE 3348331 A DE3348331 A DE 3348331A DE 3348331 A DE3348331 A DE 3348331A DE 3348331 C2 DE3348331 C2 DE 3348331C2
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Peter Dr. Allschweil Ch Donatsch
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Bruno Dr. Pfeffingen Ch Huegi
Brian Peter Dr. Magden Ch Richardson
Paul Dr. Biel-Benken Ch Stadler
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Description

Die Erfindung betrifft Homotropanylderivate der Formel
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und
X für -NR₃-, -O- oder -S-,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy,
R₃ für Wasserstoff, oder (C1-4)Alkyl und
R₈ für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl oder Phenyl-(C1-4)alkyl stehen,
als auch deren Säureadditionssalze und deren Verwendung als Serotonium M Receptor Antagonisten.
In der Formel I steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl, Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod vorzugsweise für Fluor.
Die Homotropanylgruppe kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Piperidyl-Ring, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischen liegenden Form auftreten. Dieses kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Die Homotropanylgruppe besitzt die α-Konfiguration, falls sich das Sauerstoffatom an das der Homotropanylrest gebunden ist unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Der Homotropanylrest besitzt die β-Konfiguration, falls sich das Sauerstoffatom oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäß bevorzugt.
Im Homotropanylrest ist R₈ vorzugsweise (C1-7)Alkyl, insbesondere Methyl.
Die Herstellung von Homotropanyl-Derivaten der Formel I ist gekennzeichnet durch Kondensation von entsprechenden bicyclischen heterocyclischen Carbonsäuren mit dem entsprechenden Homotropanol und Gewinnung der erhaltenen Homotropanyl­ derivate der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch und deren Säureadditionssalzen ist gekennzeichnet durch
  • a) Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel VI, worin X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines reaktiven Derivates hiervon, mit einer Verbindung der Formel VII, worin R₈ die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen.
  • b) Zu Verbindungen der Formel I die eine tertiäre Aminogruppe besitzen und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel I die eine sekundäre Amino­ gruppe besitzen alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
  • c) Zu Verbindungen der Formel I worin R₈ Wasserstoff bedeutet und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel I, worin R₈ Benzyl bedeutet einer katalytischen Hydrierung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen I als Basen oder in Form von deren Säure­ additionssalzen gewinnt.
  • d) Zu Verbindungen der Formel I worin R₂ für Halogen steht und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen indem man Ver­ bindungen der Formel I, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, halogeniert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen gewinnt.
  • e) Zu Verbindungen der Formel I worin R₂ für (C1-4)Alkoxy steht und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Halogen steht, alkoxy­ liert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Umsetzung zur Herstellung von Estern gemäß Verfahren a) kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat aktiviert werden. Geeignete reaktive Säure­ derivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxy-succinimide können durch Umsetzung mit N,N′-Carbonyl-diimidazol oder N-Hydroxy­ succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalyl­ chlorid erhält.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10° bis ungefähr +10°C.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispiels­ weise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Es ist anzunehmen, daß bei diesen Umsetzungen die endo- oder exo-Konfiguration des Homotropanylrestes erhalten bleibt. Die Verbindung der Formel VII kann, falls erwünscht, als Gemisch der ende- und exo-Isomere verwendet werden und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in andere Verbin­ dungen gemäß der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise umgewandelt werden. Einige Umwandlungen werden in den obigen Verfahren b), c), d) und e) beschrieben.
Die Alkylierungsreaktion des Verfahrens b) kann auf an sich be­ kannte Weise durchgeführt werden. Jede freie Aminogruppe kann alkyliert werden, insbesondere die Indol-Gruppe, worin X für NH steht. Geeignete Alkylierungsbedingungen umfassen eine Reaktion mit einem Alkylhaloganid in Gegenwart von Natriumalkoholat. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen -50° bis ungefähr -30°C.
Durch Abspaltung der Schutzgruppe gemäß Verfahren c) kann man zu Verbindungen der Formel I mit sekundären Aminogruppen, beispiels­ weise worin R₈ = H gelangen.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in geschützter Form hergestellt werden, wobei beispielsweise R₈ ersetzt wird durch eine Schutzgruppe einer sekundären Aminogruppe, beispiels­ weise Benzyl.
Die Benzylgruppe kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R₈ für Wasserstoff steht.
Zweckmäßigerweise wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Palladium-Aktivkohlekatalysators bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Äthylacetat oder Äthanol.
Die Halogenierung gemäß Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Falls als Halogen Chlor verwendet wird kann man als Chlorierungsmittel beispielsweise N-Chlorsuccinimid einsetzen. Diese Reaktion kann in einer Chloroformsuspension erfolgen. Bei Verwendung von N-Jodosuccinimid gelangt man zu den entsprechenden Jodderivaten.
Der Ersatz von reaktiven Halogengruppen gemäß Verfahren e) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umset­ zung mit einem geeigneten Alkohol bei beispielsweise Raumtempera­ tur während mindestens 10 bis 20 Stunden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezi­ fisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VII können auf an sich bekannte Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt werden.
Alle oben erwähnten Reduktionen können beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platin (wobei angenommen wird, daß hierbei insbesondere endo-Isomere erhalten werden), mittels der Bouveault-Blanc-Reaktion, d. i. in Gegenwart von Natrium/Amylalkohol oder Butanol (wobei angenommen wird, daß hierbei insbesondere exo-Isomere erhalten werden) oder mittels Behandlung mit Aluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid (wobei angenommen wird, daß ein Gemisch von endo- und exo-Formen entsteht) durchgeführt werden.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der Verbindungen gemäß der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure. Für die Salz­ bildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malon­ säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Alle N.M.R-Spektra sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan=Oppm).
Nomenklatur Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl = α-Isopelletierinyl oder α-Homo-tropanyl
In den Tabellen geben die Kolonnen, die mit Konfiguration bezeich­ net werden, die Konfiguration des Homotropanylrestes das ist endo oder exo an.
Nachfolgend ist die Bedeutung des in der Tabelle enthaltenen Index aufgeführt.
Index 3) bedeutet Zersetzung
Beispiel 1 5-Fluor-1-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-aza-bicyclo[3,3,1]- non-3-yl-ester ebenfalls genannt (N-Desmethyl-3α-homotropanyl)-5- fluor-1-methyl-indol-3-yl-carbonsäureester (Verbindung der Formel I, worin sich die Carbonylgruppe in 3-Stellung befindet; R₁ = 5-F; R₂ = H; X=NCH₃; Homotropanylrest in α-Konfiguration R₈ = H) (Verfahren c)
4,9 g 5-Fluor-1-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-benzyl-9-aza- bicyclo[3,3,1]non-3-ester in 200 ml Äthanol werden bei Raumtem­ peratur und einem Wasserstoffdruck von 1 atm in Gegenwart von 1,5 g (10%) Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 45 Minuten und einer Aufnahme von 230 ml Wasserstoff ist die Hydrierung beendet und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum einge­ dampft, wobei als kristalliner Rückstand die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130-131° (nach Umkristallisation aus Äthanol/wenig Hexan) erhalten wird. (Für die Ausgangsverbindung siehe Beispiel 9)
Beispiel 2 Indol-4-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3- yl-ester ebenfalls genannt 3α-Homotropanyl-indol-4-yl-carbon­ säureester (Verbindung der Formel I, worin sich die Carbonylgruppe in 4-Stellung befindet; X = NH; R₁ = H; R₂ = H; Homotropanylrest in α-Konfiguration, R₈ = CH₃) (Verfahren a)
  • a) 7,65 g (50 mM) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]nonan-3-ol werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 10 bis 15° tropfenweise mit 20 ml (40 mM) einer 2 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 30 Minuten bei 20°C weitergerührt. Danach wird im Vakuum, um das Hexan zu entfernen, auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Lithiumsalzes wird mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und als solche direkt weiter verwendet.
  • b) 4,8 g (30 mM) trockene Indol-4-carbonsäure werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,85 g (36 mM) N,N′-Carbonyl-diimidazol versetzt wobei starke Kohlendioxydentwicklung einsetzt. Die klare beige Lösung läßt man nach Beendigung der Gasentwicklung 90 Minuten bei 20°C stehen und fügt sie an­ schließend tropfenweise bei 10-15° der obigen Lösung des Lithiumsalzes zu. Hierbei entsteht eine gelbe Suspension die bei 20°C während 15 Stunden gerührt wird. Nach dem üblichen Aufarbeiten zwischen Methylenchlorid/wenig Isopropanol und einer 1N wäßrigen Natriumcarbonatlösung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 189-190°.
Unter Verwendung der in den obigen Beispielen verwendeten Verfahren werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
Repräsentative Ausgangsverbindungen der Formel VII für
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am iso­ lierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingun­ gen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1987, Seite 85 bis 95, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selek­ tiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspoten­ tials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methy­ sergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blockie­ ren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli in Brit. J. Pharma­ col. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurver für Serotonin (10-7 - 5 × 10-6M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser-Aktionspotential die ursprüng­ liche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbin­ dung in einer Konzentration von ca. 10-16 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung ge­ mäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren ent­ weder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Kon­ zentrationen von Serotonin benötigt-kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- pder pA₂-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Recep­ tor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Moborak Ali, European Journal of Pharma­ cology (1973), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10-11 bis 10-5 M gemessen wird. Die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Tests am isolierten Vagusnerv und unter Verwendung der ebenfalls oben beschriebenen Methode zur Untersuchung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz wurden pA₂-Werte der Verbindungen der obigen Beispiele ermittelt und mit den Resultaten der entsprechenden Untersuchungen von Metoclopramid (Merck-Index 1976 - Ref. 6018) verglichen.
Die Wirkung der Verbindung gemäß der Erfindung als Serotonin M Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s. c. oder p. o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin M Receptor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C. A. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediäthylamid oder dessen Bromderivaten nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenom­ men, daß diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels 7 inkubiert. Die Titelverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8 M vorinkubiert, bevor unter­ schiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herzkreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes sowie als Antipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung angezeigt, die zweck­ mäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti­ arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptor-anta­ gonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Bei­ spielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb ebenfalls angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheits­ dosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg oder in Retardform ver­ abreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindung zur Verwendung als Serotonin M Receptor Antagonisten zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, wo die Blockierung von Serotonin-M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise als Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiarrhythmika.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln mit M Receptor Antagonismus, die als Analgetika insbesondere zur Behandlung der Migräne und als Antiarrhytmika geeignet sind.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugte Verbindung ist die im Beispiel 7 genannte Verbindung.

Claims (3)

1. Homotropanylderivate der Formel I, worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und
X für -NR₃-, -O- oder -S-,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy,
R₃ für Wasserstoff, oder (C1-4)Alkyl und
R₈ für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl oder Phenyl-(C1-4)alkyl stehen,
als auch deren Säureadditionssalze.
2. 5-Fluor-1-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza- bicyclo[3,3,1]non-3-yl-ester und dessen Säureadditionssalze als Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Serotonin M Receptor Antagonisten.
DE3348331A 1982-06-29 1983-06-23 Expired - Lifetime DE3348331C2 (de)

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