DE3322574C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3322574C2
DE3322574C2 DE3322574A DE3322574A DE3322574C2 DE 3322574 C2 DE3322574 C2 DE 3322574C2 DE 3322574 A DE3322574 A DE 3322574A DE 3322574 A DE3322574 A DE 3322574A DE 3322574 C2 DE3322574 C2 DE 3322574C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
methyl
serotonin
acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3322574A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3322574A1 (de
Inventor
Peter Dr. Allschweil Ch Donatsch
Guenter Dr. 7858 Weil De Engel
Bruno Dr. Pfeffingen Ch Huegi
Brian Peter Dr. Magden Ch Richardson
Paul Dr. Biel-Benken Ch Stadler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz Patent GmbH
Publication of DE3322574A1 publication Critical patent/DE3322574A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3322574C2 publication Critical patent/DE3322574C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Indolylcarbonsäuretropylester der Formel I,
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy,
R₃ für Wasserstoff, oder (C1-4)Alkyl und
R₈ für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl oder Phenyl-(C1-4)alkyl stehen sowie
Indolylcarbonsäurechinuclidinylester der Formel Iq,
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und
R₁q und R₂q unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy stehen, und
R₃q Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeutet,
als auch deren Säureadditionssalze und Methyljodide und die Verwendung der Verbindungen der Formel I und Iq als Serotonin M Rezeptor Antagonisten.
In der Formel I bzw. Iq steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl, Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod vorzugsweise für Chlor oder Jod.
Der Tropyl-Rest kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Tropyl-Ring in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischen liegenden Form auftreten. Dieses kann mittels einer Äquatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Tropyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Der Tropyl-Rest besitzt die α-Konfiguration, falls sich das Sauerstoffatom unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration. Der Tropyl-Rest besitzt die β-Konfiguration, falls sich das Sauerstoffatom oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäß bevorzugt.
In der Formel I ist R₈ vorzugsweise (C1-7)Alkyl, insbesondere Methyl.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen oder Methyljodiden ist gekennzeichnet durch
  • a) Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel VI, worin R₁ bis R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines reaktiven Derivates hiervon, mit einer geeigneten Verbindung der Formel VII,HO-D (VII)worin D einen Tropyl- oder Chinuclidinyl-Rest bedeutet und Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder des Methyljodids.
  • b) Zu Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq die eine tertiäre Aminogruppe besitzen und deren Säureadditionssalzen oder deren Methyljodiden kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq die eine sekundäre Aminogruppe besitzen alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq als Basen der in Form von deren Säureadditionssalzen oder deren Methyljodiden isoliert.
  • c) Zu Verbindungen der Formel I worin R₈ Wasserstoff bedeutet und deren Säureadditionssalzen und Methyljodiden kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I, worin R₈ Benzyl bedeutet einer katalytischen Hydrierung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder Methyljodiden gewinnt.
  • d) Zu Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq worin R₂ für Halogen steht und deren Säureadditionssalzen und Methyljodiden kann man gelangen indem man eine Verbindung der Formel I bzw. der Formel Iq worin R₂ Wasserstoff bedeutet halogeniert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder Methyljodiden gewinnt.
  • e) Zu Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq worin R₂ für (C1-4)Alkoxy steht und deren Säureadditionssalzen und deren Methyljodiden kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq worin R₂ für Halogen steht alkoxyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder Methyljodiden gewinnt.
Die Umsetzung zur Herstellung von Estern gemäß Verfahren a) kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxy- succinimide können durch Umsetzung mit N,N′-Carbonyl-diimidazol oder N-Hydroxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid erhält.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10° bis ungefähr +10°C.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Es ist anzunehmen, daß bei diesen Umsetzungen die endo- oder exo-Konfiguration des Tropyl-Restes erhalten bleibt. Die Verbindung der Formel VII kann, falls erwünscht, als Gemisch der endo- und exo-Isomere verwendet werden und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in andere Verbindungen gemäß der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise umgewandelt werden. Einige Umwandlungen werden in den obigen Verfahren b), c), d) und e) beschrieben.
Die Alkylierungsreaktion des Verfahrens b) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Jede freie Aminogruppe kann alkyliert werden, insbesondere Verbindungen der Formel I bzw. der Formel Iq worin R₃ bzw. R3a für Wasserstoff stehen. Geeignete Alkylierungsbedingungen umfassen eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumalkoholat. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen -50° bis ungefähr -30°C.
Durch Abspaltung der Schutzgruppe gemäß Verfahren c) kann man zu Verbindungen der Formel I mit sekundären Aminogruppen, beispielsweise worin R₈=H gelangen.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in geschützter Form hergestellt werden, wobei beispielsweise R₈ ersetzt wird durch eine Schutzgruppe einer sekundären Aminogruppe, beispielsweise Benzyl.
Die Benzylgruppe kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R₈ für Wasserstoff steht.
Zweckmäßigerweise wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Palladium-Aktivkohlekatalysators bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Äthylacetat oder Äthanol.
Die Halogenierung gemäß Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Falls als Halogen Chlor verwendet wird kann man beispielsweise als Chlorierungsmittel N-Chlorsuccinimid einsetzen. Diese Reaktion kann in einer Chloroformsuspension erfolgen. Bei Verwendung von N-Jodosuccinimid gelangt man zu den entsprechenden Jodderivaten.
Der Ersatz von reaktiven Halogengruppen gemäß Verfahren e) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol bei beispielsweise Raumtemperatur während mindestens 10 bis 20 Stunden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispiels­ weise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der Verbindungen gemäß der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Methyljodide der Verbindungen der Formel I bzw. Iq können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Alle N.M.R.- Spektra sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan=0 ppm).
Nomenklatur Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl=Tropyl oder α-Tropyl Exo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl=Pseudo oder β-Tropyl 1-Aza-bicyclo[2,2,2]octyl=Quinuclidinyl
Die Konfiguration der Titelverbindung des Beispiels 1 wurde durch Röntgenanalyse bestätigt. Es wird angenommen, daß die Konfiguration der übrigen Verbindungen derjenigen der Aus­ gangsverbindung der Formel VII entspricht, die in reinem Zustand verwendet wird, sofern nichts anderes angegeben ist.
In den Tabellen geben die Kolonnen, die mit Konfiguration bezeichnet werden, die Konfiguration des Tropyl-Restes das ist endo oder exo an. Die Kolonne, die mit Herstellung bezeichnet ist, gibt die Nos der Beispiele in der A Serie an, die das Herstellungsverfahren beschreiben.
Nachfolgend sind die Bedeutungen der in den Tabellen enthaltenen Indices aufgeführt.
Index 3) Zersetzung
Index 4) Bis [Base]fumarat
Index 8) Exo-Form besitzt C-3 H breites Multiplet bei 5,15 ppm in H¹N.M.R.
Endo-Form besitzt ein C-3 H doppeltes Triplett bei 5,1 pp. Exo-Alkohol wird vor dem Endo-Isomer auf Silicagel eluiert - Eluierungsmittel CH₂Cl₂/5% CH₃OH/5%NH₄OH.
Beispiel 1 Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3- yl-ester (Verfahren a) (Verbindung der Formel I, worin die Carbonylgruppe in 3-Stellung gebunden ist R₁=R₂=R₃=H; der Tropyl-Rest sich in α-Konfiguration befindet; R₈=CH₃)
6,35 g (45 mM) Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]octan-3-ol (Tropin) in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0° bis 10°C mit 17 ml einer 2 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt, danach das Hexan im Vakuum entfernt und durch die entsprechende Menge von Tetrahydrofuran ersetzt, wobei das Lithiumsalz gebildet wird.
4,8 g (27 mM) Indol-3-yl-carbonsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran werden zu dem obigen Gemisch zugefügt und die erhaltene beige Suspension über Nacht bei 20°C gerührt. Das Gemisch wird danach in üblicher Weise durch Verteilung zwischen Methylenchlorid und einer wäßriger Natriumcarbonatlösung aufgearbeitet, wobei die im Titel genannte Verbindung als Rohprodukt erhalten wird. Diese wird an Silicagel (250 g) chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,5% Ammoniak verwendet wird. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Verbindung ist 201-202° (Methylenchlorid/Äthylacetat). Das Hydrochlorid schmilzt bei 283-285° (unter Zersetzung), das Methyljodid bei 285-287° (unter Zersetzung).
In einer anderen Ausführungsform kann das Indol-3-yl-carbonsäurechlorid mit N,N′-Carbonyl-diimidazol umgesetzt werden, wobei das Imidazolid erhalten wird. Dieses wird mit dem obigen Lithiumsalz bei 10-15° in Tetrahydrofuran zu Reaktion gebracht.
Beispiel 2 2-Chlor- und 2-Methoxy-indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8- aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester ebenfalls genannt 2 Chlor- und 2-Methoxy-indol-3-yl-carbonsäuretropyl-ester (Verfahren d und e) (Verbindung der Formel I; worin die Carbonyl-Gruppe in Stellung 3 gebunden ist R₁=H R₂=Cl und 2-OCH₃; R₃=H, der Tropyl-Rest sich in α-Konfiguration befindet; R₈=CH₃) a) 2-Chlor-indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3.2.1]oct-3-yl-ester
5,68 g (20 mM) Indol-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo­ [3,2,1]oct-3-yl-ester werden zu einer gerührten Suspension von 4 g (30 mM) N-Chlor-succinimid in 80 ml absolutem Chloroform bei 20° zugesetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei 20° gerührt, wobei der 2-Chlor-indol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza- bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)ester als klare gelbe Lösung erhalten wird.
b) 2-Methoxy-indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo­ [3.2.1]oct-3-yl-ester
Die klare gelbe Lösung der obigen 2-Chlor-Verbindung wird mit 10 ml absolutem Methanol versetzt und über Nacht stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung durch Verteilung des Gemisches zwischen einer 1N wäßriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid wird ein Rohprodukt erhalten, das an Silicagel (30fache Menge) unter Verwendung von Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,5% Ammoniak chromatographiert wird. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 204-206° (aus Äthanol).
Beispiel 3 3-Jod-indol-4-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]­ oct-3-yl-ester (Verfahren d) (Verbindung der Formel I, worin die Carbonylgruppe in Stellung 4 gebunden ist; R₁=H; R₂=3-I; R₃=H, der Tropyl-Rest sich in α-Konfiguration befindet; R₈=CH₃)
Eine Lösung von 2,84 g (10 mM) Indol-4-yl-carbonsäure-endo-8-methyl- 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester wird tropfenweise bei 15° zu einer gerührten Suspension von 2,48 g (11 mM) N-Jod-succinimid in 200 ml absolutem Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 20° gerührt. Danach wird zwischen 1N wäßriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt und auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Die hierbei erhaltene, im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 163°-165° (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Äthanol. Die Verbindung kann ebenfalls ausgehend von 3-Jod-indol-4-yl-carbonsäure analog Beispiel 1 hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung wird im Beispiel 4 beschrieben.
Beispiel 4 Indol-4-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- yl-ester ebenfalls genannt Indol-4-yl-carbonsäuretropylester (Verbindung der Formel I, worin die Carbonylgruppe in Stellung 4 gebunden ist; R₁=R₂=R₃=H; der Tropyl-Rest sich in α-Konfiguration befindet; R₈=CH₃)
7 g (50 mM) Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol (Tropin) werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 10 bis 15° tropfenweise mit 20 ml (40 mM) einer 2 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 30 Minuten bei 20°C weitergerührt. Danach wird im Vakuum, um das Hexan zu entfernen, auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Lithiumenolates wird mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und als solche direkt weiter verwendet.
4,8 g (30 mM) trockene Indol-4-carbonsäure werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,85 g (36 mM) N,N′-Carbonyl-diimidazol versetzt. Das Gemisch wird während 90 Minuten bei 20°C stehengelassen und anschließend tropfenweise der obigen Lösung des Lithiumenolates zugesetzt. Hierbei entsteht eine gelbe Suspension, die bei 20°C während 15 Stunden gerührt wird. Nach dem üblichen Aufarbeiten zwischen Methylenchlorid/wenig Isopropanol und einer 1N wäßrigen Natriumcarbonatlösung wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der anfallende Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 220-222°C (unter Zer­ setzung).
Unter Verwendung der beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
Unter Verwendung der beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen der Formel Iq hergestellt:
Repräsentative Ausgangsverbindungen der Formel VII für die Verwendung in den
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1987, Seite 85 bis 95, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selbst wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blockie­ ren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli in Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (10-7-5×10-6 M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10-6 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt - kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1973), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10-11 bis 10-5 M gemessen wird, die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Tests am isolierten Vagusnerv und unter Verwendung der oben beschriebenen Methode zur Untersuchung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz wurden pA₂-Werte der Verbindungen der obigen Beispiele ermittelt und mit den Resultaten der entsprechenden Untersuchungen von Metoclopramid (Merck-Index 1976 - Ref. 6018) verglichen.
Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Serotonin M Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s. c. oder p. o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin M Recep­ tor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C. A. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediäthylamid oder dessen Bromderivaten nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, daß diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels 1 inkubiert. Die Titelverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herzkreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes sowie als Antipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung angezeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti- arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb ebenfalls angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2 bis 4mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindung zur Verwendung als Serotonin M Receptor Antagonisten zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, wo die Blockierung von Serotonin-M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise als Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiarrhythmika.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln mit M Receptor Antagonismus, die als Analgetika insbesondere zur Behandlung der Migräne und als Antiarrhythmika geeignet sind.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugte Verbindung ist die im Titel des Beispiels 1 genannte Verbindung.

Claims (4)

1. Indolylcarbonsäuretropylester der Formel I, worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann undR₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy,
R₃ für Wasserstoff, oder (C1-4)Alkyl und
R₈ für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl oder Phenyl-(C1-4)alkyl stehenals auch deren Säureadditionssalze und Methyljodide.
2. Indolylcarbonsäurechinuclidinylester der Formel Iq, worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann undR₁q und R₂q unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy stehen, und
R₃q Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeutet,als auch deren Säureadditonssalze und Methyljodide.
3. Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]­ oct-3-yl-ester und dessen Säureadditionssalze und Methyl­ jodide.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 als Serotonin M Receptor Antagonisten.
DE19833322574 1982-06-29 1983-06-23 Benzoesaeurepiperidylester-derivate bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung Granted DE3322574A1 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH397982 1982-06-29
CH426782 1982-07-13
CH695082 1982-11-30
CH695182 1982-11-30
CH749482 1982-12-22
CH749582 1982-12-22
CH125683 1983-03-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3322574A1 DE3322574A1 (de) 1983-12-29
DE3322574C2 true DE3322574C2 (de) 1992-07-30

Family

ID=27561049

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3348333A Expired - Lifetime DE3348333C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23
DE19833322574 Granted DE3322574A1 (de) 1982-06-29 1983-06-23 Benzoesaeurepiperidylester-derivate bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE1994175004 Active DE19475004I2 (de) 1982-06-29 1983-06-23 Indolylcarbonsaeuretropyl- und- chinuclidinylester
DE3348331A Expired - Lifetime DE3348331C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23
DE3348332A Expired - Lifetime DE3348332C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23
DE3348334A Expired - Lifetime DE3348334C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3348333A Expired - Lifetime DE3348333C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1994175004 Active DE19475004I2 (de) 1982-06-29 1983-06-23 Indolylcarbonsaeuretropyl- und- chinuclidinylester
DE3348331A Expired - Lifetime DE3348331C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23
DE3348332A Expired - Lifetime DE3348332C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23
DE3348334A Expired - Lifetime DE3348334C2 (de) 1982-06-29 1983-06-23

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4803199A (de)
AT (1) AT391136B (de)
AU (2) AU570002B2 (de)
CH (2) CH669792A5 (de)
CY (1) CY1500A (de)
DE (6) DE3348333C2 (de)
DK (1) DK172475B1 (de)
FI (1) FI74707C (de)
FR (1) FR2531083B1 (de)
GB (4) GB2125398B (de)
HK (1) HK60690A (de)
HU (1) HU191053B (de)
IL (1) IL69081A (de)
IT (1) IT1173724B (de)
NL (2) NL191991C (de)
NZ (1) NZ204714A (de)
PT (1) PT76937B (de)
SE (1) SE463210B (de)
SG (1) SG53789G (de)
WO (1) WO1984000166A1 (de)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
GB8315495D0 (en) * 1983-06-06 1983-07-13 Sumitomo Chemical Co Fungicidal aniline derivatives
CH664567A5 (de) * 1983-08-26 1988-03-15 Sandoz Ag Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
EP0189002B1 (de) * 1984-12-20 1993-03-03 Sandoz Ag Behandlung von Gastrointestinalkrankheiten durch Anwendung von 5-HT3-Antagonisten
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0405617A3 (en) * 1985-03-14 1992-11-25 Beecham Group P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
EP0200444B1 (de) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-HT-antagonistischer Wirkung
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8511988D0 (en) * 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
EP0247266B1 (de) * 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0235878A3 (de) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Neue Verbindungen
US4722834A (en) * 1986-03-05 1988-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
EP0254584B1 (de) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
DE3751974T2 (de) * 1986-09-22 1997-04-10 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin-Antagonisten zur Behandlung von Wunden
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4906755A (en) * 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
WO1988003801A1 (en) * 1986-11-21 1988-06-02 Glaxo Group Limited Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
ES2051753T3 (es) * 1986-12-16 1994-07-01 Robins Co Inc A H N-(1-azabiciclo(2.2.2)octo-3-il) benzamidas y tiobenzamidas ansioliticas.
EP0278173B1 (de) * 1986-12-17 1993-11-03 Glaxo Group Limited Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Depressionen
JP2608078B2 (ja) * 1986-12-17 1997-05-07 グラクソ、グループ、リミテッド 医 薬
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5246941A (en) * 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
DE3751404T2 (de) * 1986-12-17 1995-12-21 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen.
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
DE3852145T2 (de) * 1987-02-18 1995-04-06 Beecham Group Plc Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
EP0289170B1 (de) * 1987-04-25 1993-06-23 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0311724A1 (de) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytische R-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-benzamide und -thiobenzamide
CA1304082C (en) * 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
IL88615A (en) * 1987-12-10 1992-11-15 Duphar Int Res 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and carboxamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
ES2080727T3 (es) * 1988-02-23 1996-02-16 Merrell Pharma Inc Uso de quinolizina y derivados de quinolizinona en la fabricacion de medicamentos.
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
NZ230068A (en) * 1988-07-29 1991-07-26 Dainippon Pharmaceutical Co Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
ATE85217T1 (de) * 1988-08-04 1993-02-15 Synthelabo Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.>oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide.
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
ATE144511T1 (de) * 1989-02-02 1996-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-derivate
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
WO1992009284A1 (en) * 1990-11-29 1992-06-11 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
JPH05507942A (ja) * 1991-03-07 1993-11-11 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ―アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物
CA2116024A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
CA2118798A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Francis D. King Azabicyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5748825A (en) * 1992-08-03 1998-05-05 Rockwell, Iii; Marshall A. Liquid crystal optical waveguide display system
GR1001378B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου.
ES2056728B1 (es) * 1992-10-28 1995-05-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4
GB9414900D0 (en) * 1994-07-23 1994-09-14 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
EP1156045A4 (de) * 1999-01-28 2002-04-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Amid-derivate und drogen-zusammensetzungen
KR20010112673A (ko) * 2000-06-09 2001-12-21 김환기 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법
WO2002016357A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1381603A2 (de) 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Mit aryl gruppen substituierte chinuklidine zur behandlung von krankheiten ( nikotin acetylcholin rezeptor liganden )
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AUPR701101A0 (en) * 2001-08-14 2001-09-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Agonists and antagonists of 5ht3-like receptors of invertebrates as pesticides
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
DE60218493D1 (de) * 2001-09-12 2007-04-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten
AP1635A (en) 2001-10-02 2006-07-14 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease.
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
AU2003208711A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Akzo Nobel N.V. 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
EP1476448A2 (de) * 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclische verbindungen zur behandlung von erkrankungen
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2003214936A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
EP1562959A2 (de) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Verbindungen, welche sowohl alpha7 nachr-agonisten als auch 5ht-antagonisten sind, für die behandlung von erkrankungen des zns
BRPI0409924A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos amino carboxìlicos substituìdos
RU2389729C2 (ru) 2003-12-22 2010-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение
MXPA06010852A (es) 2004-03-25 2007-01-16 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
EP1742944B1 (de) * 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
WO2005111038A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 1h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
CN100390172C (zh) * 2004-09-10 2008-05-28 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法
WO2006055725A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
ES2342675T3 (es) * 2004-12-22 2010-07-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
ES2664599T3 (es) 2009-05-20 2018-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para uso en el tratamiento de trastornos vestibulares lesionales
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
HUE055175T2 (hu) 2014-09-29 2021-11-29 Takeda Pharmaceuticals Co Az 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciklo[3.3.1] nonan-7-il)-1H-indol-3-karboxamid kristályos formája
RU2681931C2 (ru) * 2017-08-01 2019-03-14 Фарид Шамилевич Шагиахметов Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170927A (en) * 1965-02-23 O chzoh
US2478134A (en) * 1947-11-25 1949-08-02 Samuel W Smith Simulated bowling target
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
AT198771B (de) * 1956-03-09 1958-07-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3405134A (en) * 1965-08-17 1968-10-08 Colgate Palmolive Co Quinuclidyl esters of aromatic acids
SE331841B (de) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
US3702324A (en) * 1970-06-24 1972-11-07 Stanford Research Inst 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines
GB1293446A (en) * 1970-07-23 1972-10-18 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH614709A5 (de) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
DE2548968A1 (de) * 1975-11-03 1977-05-12 Thomae Gmbh Dr K Neue amino-benzoesaeureamide
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197356A (en) * 1980-06-18 1984-05-31 Beecham Group Ltd Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2499570A1 (fr) * 1981-02-11 1982-08-13 Delalande Sa Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
CA1220141A (en) * 1981-06-13 1987-04-07 John R. Fozard Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
EP0067615B1 (de) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthioderivate von Azabicyclobenzamiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0069482A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0068700A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB2111479A (en) * 1981-10-01 1983-07-06 Beecham Group Plc Benzamides
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
ATE19881T1 (de) * 1982-12-10 1986-06-15 Merrell Toraude & Co Tropyl- und pseudotropylalkylbenzoate und ihre verwendung in der behandlung von migraene.
GB8302483D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Beecham Group Plc Compounds
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
GB2166727B (en) 1986-11-26
GB8317365D0 (en) 1983-07-27
IL69081A (en) 1987-02-27
AU603399B2 (en) 1990-11-15
GB2166726A (en) 1986-05-14
FI74707C (fi) 1988-03-10
GB2166728B (en) 1986-11-26
FR2531083B1 (fr) 1986-11-28
WO1984000166A1 (en) 1984-01-19
CH669954A5 (en) 1989-04-28
PT76937B (en) 1986-03-11
GB2166726B (en) 1986-11-26
SG53789G (en) 1989-12-08
NL191991B (nl) 1996-08-01
AU570002B2 (en) 1988-03-03
AU8243487A (en) 1988-04-28
GB2125398A (en) 1984-03-07
NL970021I2 (nl) 1998-01-05
GB8520187D0 (en) 1985-09-18
IL69081A0 (en) 1983-10-31
IT1173724B (it) 1987-06-24
NL8302253A (nl) 1984-01-16
DE3348333C2 (de) 1992-08-27
SE8303651L (sv) 1983-12-30
FI832293A0 (fi) 1983-06-22
US4910207A (en) 1990-03-20
DE3322574A1 (de) 1983-12-29
GB2166728A (en) 1986-05-14
DE3348334C2 (de) 1992-08-06
SE8303651D0 (sv) 1983-06-27
DE3348332C2 (de) 1992-08-06
GB8520186D0 (en) 1985-09-18
GB8520188D0 (en) 1985-09-18
SE463210B (sv) 1990-10-22
ATA235883A (de) 1990-02-15
DE19475004I2 (de) 2003-06-12
US5017582A (en) 1991-05-21
PT76937A (en) 1983-07-01
DK295183A (da) 1983-12-30
FI74707B (fi) 1987-11-30
NL191991C (nl) 1996-12-03
HK60690A (en) 1990-08-17
GB2166727A (en) 1986-05-14
CH669792A5 (de) 1989-04-14
NL970021I1 (nl) 1997-08-01
US4803199A (en) 1989-02-07
GB2125398B (en) 1986-11-26
DE3348331C2 (de) 1992-08-06
IT8348580A0 (it) 1983-06-27
DK295183D0 (da) 1983-06-27
AU1628683A (en) 1984-01-05
FI832293L (fi) 1983-12-30
HU191053B (en) 1986-12-28
DK172475B1 (da) 1998-09-14
FR2531083A1 (fr) 1984-02-03
NZ204714A (en) 1986-08-08
CY1500A (en) 1990-08-03
AT391136B (de) 1990-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3322574C2 (de)
WO1985001048A1 (en) Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
WO1985002847A1 (en) Carbocyclic and heterocyclic carbon acid esters and amides of nitrogenous or non nitrogenous bridged or unbridged amines or alcohols
DE3687080T2 (de) Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
DE3785507T2 (de) Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
DE3687980T2 (de) Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
CH667657A5 (de) Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
DD285354A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-oxo-benzimidazolin-1-carbonsaeurederivate
DE3881950T2 (de) Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69828508T2 (de) Tropananloga und methoden zur hemmung des transportes von monoaminen
DE69133295T2 (de) 3,9-diazabicyclo-[3.3.1]-nonanylderivate, verfahren und intermediate für ihre darstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2524053A1 (de) 1-aethyl-3a-substituiertes-phenyl- decahydroisochinoline
EP0155903B1 (de) Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung
DE69918046T2 (de) Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
EP0665014B1 (de) 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung
DE2554000A1 (de) 6-methyl-8-(substituierte)methylergoline
CH653032A5 (de) Bicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
EP0273168A1 (de) Triazaspirodecanylmethylindolon-Derivate
DE2935685C2 (de) 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine Säureadditonssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
JPH0570634B2 (de)
DE1795818C2 (de) Quartärsalze des N-Äthylnorscopolamin
DE1695553A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Azadidenzocyclohepten-5-olaethern
DK172558B1 (da) Hydrochloridsaltet af indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]oct-3-yl-ester samt farmaceutisk præparat
DE3807533C2 (de)
CH647755A5 (de) Cyclododecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel.

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8172 Supplementary division/partition in:

Ref document number: 3348333

Country of ref document: DE

Q171 Divided out to:

Ref document number: 3348333

Country of ref document: DE

8172 Supplementary division/partition in:

Ref document number: 3348331

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348334

Country of ref document: DE

Q171 Divided out to:

Ref document number: 3348331

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348334

Country of ref document: DE

8172 Supplementary division/partition in:

Ref document number: 3348332

Country of ref document: DE

Q171 Divided out to:

Ref document number: 3348332

Country of ref document: DE

AH Division in

Ref document number: 3348331

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348332

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348333

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348334

Country of ref document: DE

D2 Grant after examination
AH Division in

Ref document number: 3348331

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348332

Country of ref document: DE

Ref document number: 3348334

Country of ref document: DE

AH Division in

Ref document number: 3348333

Country of ref document: DE

8364 No opposition during term of opposition
V448 Application of spc

Free format text: PRODUCT NAME: TROPISETRONHYDROCHLORID; REGISTRATION NO/DATE: 28412.00.00, 28412.00.01; 19931025

Spc suppl protection certif: 194 75 004

Filing date: 19940214

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN

V457 Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: TROPISETRONHYDROCHLORID; REGISTRATION NO/DATE: 28412.00.00, 28412.00.01; 19931025

Spc suppl protection certif: 194 75 004

Filing date: 19940214

V464 Spc expired

Free format text: PRODUCT NAME: TROPISETRONHYDROCHLORID; REGISTRATION NO/DATE: 28412.00.00, 28412.00.01; 19931025

Spc suppl protection certif: 194 75 004

Filing date: 19940214