DE3348333C2 - - Google Patents

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DE3348333C2
DE3348333C2 DE3348333A DE3348333A DE3348333C2 DE 3348333 C2 DE3348333 C2 DE 3348333C2 DE 3348333 A DE3348333 A DE 3348333A DE 3348333 A DE3348333 A DE 3348333A DE 3348333 C2 DE3348333 C2 DE 3348333C2
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Peter Dr. Allschweil Ch Donatsch
Guenter Dr. 7858 Weil De Engel
Bruno Dr. Pfeffingen Ch Huegi
Brian Peter Dr. Magden Ch Richardson
Paul Dr. Biel-Benken Ch Stadler
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Sandoz Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft Tropanyl- und Homotropanyl­ derivate der Formel I
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann
X für -NR₃-, -O- oder -S-
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy und
R₃ für Wasserstoff, oder (C1-4)Alkyl stehen und
n für 2 oder 3 und
R₈ für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl oder Phenyl-(C1-4)alkyl stehen
sowie deren Säureadditionssalze und deren Verwendung als Serotonin M Receptor Antagonisten.
In der Formel I steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl, Aethyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Tropanyl und Homotropanylreste können in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann sich der Piperidyl-Ring, an den das Stickstoffatom gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischen liegenden Form befinden. Dieses kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidyl- Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom des Piperidyl-Ringes oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Der Tropanyl und der Homotropanylrest besitzen die α-Konfiguration, falls sich das Stickstoffatom des Amids unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Der Tropanyl- und der Homotropanyl-Rest besitzen die β-Konfiguration, falls sich das Stickstoffatom des Piperidyl-Ringes des Amids oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom des Piperidyl-Ringes befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäß bevorzugt.
In der Gruppe der Formel IV ist R₈ vorzugsweise (C1-7)Alkyl, insbesondere Methyl.
Die Herstellung der Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalzen ist gekennzeichnet durch
  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel worin R₁, R₂ und X obige Bedeutung besitzt oder eines reaktiven Derivates hiervon mit einer geeigneten Verbindung der Formel worin R₈ und n obige Bedeutung besitzen und Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen.
  • b) Zu Verbindungen der Formel I die eine tertiäre Aminogruppe besitzen und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I die eine sekundäre Aminogruppe besitzen alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
  • c) Zu Verbindungen der Formel I worin R₈ Wasserstoff bedeutet und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I, worin R₈ Benzyl bedeutet einer katalytischen Hydrierung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
  • d) Zu Verbindungen der Formel I worin R₂ für Halogen steht und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I worin R₂ Wasserstoff bedeutet halogeniert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen gewinnt.
  • e) Zu Verbindungen der Formel I worin R₂ für (C1-4)Alkoxy steht und deren Säureadditionssalzen kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I worin R₂ für Halogen steht alkoxyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Umsetzung zur Herstellung von Amiden gemäß Verfahren a) kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hy­ droxy-succinimide können durch Umsetzung mit N,N′-Carbonyl- diimidazol oder N-Hydroxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid erhält.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10° bis ungefähr +10°C.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Es ist anzunehmen, daß bei diesen Umsetzungen die endo- oder exo-Konfiguration des Tropanyl- und Homotropanyl-Restes erhalten bleibt. Die Verbindung der Formel VII kann, falls erwünscht, als Gemisch der endo- und exo-Isomere verwendet werden und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in andere Verbindungen gemäß der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise umgewandelt werden. Einige Umwandlungen werden in den obigen Verfahren b), c), d) und e) beschrieben.
Die Alkylierungsreaktion des Verfahrens b) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Jede freie Aminogruppe kann alkyliert werden, insbesondere Verbindungen der Formel I, worin X für NH steht. Geeignete Alkylierungsbedingungen umfassen eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumalkoholat. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von -50° bis ungefähr -30°C.
Durch Abspaltung der Schutzgruppe gemäß Verfahren c) kann man zu Verbindungen der Formel I mit sekundären Aminogruppen, beispielsweise worin R₈=H gelangen.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in geschützter Form hergestellt werden, wobei beispielsweise R₈ ersetzt wird durch eien Schutzgruppe einer sekundären Aminogruppe, beispielsweise Benzyl.
Die Benzylgruppe kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei die ent­ sprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R₈ für Wasserstoff steht.
Zweckmäßigerweise wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Palladium-Aktivkohlekatalysators bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Aethylacetat oder Aethanol.
Die Halogenierung gemäß Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Falls als Halogen Chlor verwendet wird kann man als Chlorierungsmittel beispielsweise N-Chlorsuccinimid einsetzen. Diese Reaktion kann in einer Chloroformsuspension erfolgen. Bei Verwendung von N-Jodo­ succinimid gelangt man zu den entsprechenden Jodderivaten.
Als Ersatz von reaktiven Halogengruppen gemäß Verfahren e) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol bei beispielsweise Raumtemperatur während mindestens 10 bis 20 Stunden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweie analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel VII können beispielsweise hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Oxime.
Alle oben erwähnten Reduktionen können beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platin (wobei angenommen wird, daß hierbei insbesondere endo-Isomere erhalten werden), mittels der Bouveault-Blanc- Reaktion, d. i. in Gegenwart von Natrium/Amylalkohol oder Butanol (wobei angenommen wird, daß hierbei insbesondere exo-Isomere erhalten werden) oder mittels Behandlung mit Aluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid (wobei angenommen wird, daß ein Gemisch von endo- und exo-Formen entsteht) durchgeführt werden.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise herge­ stellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Alle N. M. R- Spektra sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan = Oppm).
Nomenklatur
Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl=Tropyl oder α-Tropyl
Exo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl=Pseudo oder β-Tropyl
Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl=α-Isopelletierinyl oder α-Homo-tropanyl
Exo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl=β-Isopelletierinyl oder β-Homo-tropanyl oder Pseudopelletierinyl
Die Konfiguration der Titelverbindung des Beispiels 1 wurde durch Röntgenanalyse bestätigt. Es wird angenommen, daß die Konfiguration der übrigen Verbindungen derjenigen der Aus­ gangsverbindungen der Formel VII entspricht, die in reinem Zustand verwendet werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
In den Tabellen geben die Kolonnen, die mit Konfiguration bezeichnet werden, die Konfiguration der Tropanyl- und Homotropanylgruppe das ist endo oder exo an.
Nachfolgend sind die Bedeutungen der in den Tabellen enthaltenen Indices aufgeführt.
Index 3) Zersetzung
Index 7) Via Imidazolyl Zwischenverbindung
Index 10) In Gegenwart von Triäthylamin anstelle von Pyridin
Beispiel 1 N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl)-indol-3-yl carbonsäureamid ebenfalls genannt N-(3α-Homatropanyl)-indol- 3-yl-carbonsäureamid (Verfahren a) (Verbindung der Formel I, worin die Carbonylgruppe in 3-Stellung gebunden ist; R₁=R₂=H; X=NH; der Homotropanyl-Ring die α-Konfiguration besitzt; n=3; R₈=CH₃) a) Indol-3-yl-carbonsäurechlorid
32,2 g (0,2 M) trockener Indol-3-yl-carbonsäure werden in 150 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Danach werden 26 ml (0,3 M) Oxalylchlorid dem gerührten Gemisch bei 20°C während 30 Minuten zugefügt. Hierbei entsteht Gasentwicklung. Das Gemisch wird noch während 3½ Stunden bei 20° gerührt, danach mit 150 ml Hexan versetzt und das Gemisch noch während 20 Minuten weiter gerührt. Die hierbei gebildete Titelverbindung wird abfiltriert mit Methylenchlorid/Hexan 1 : 1 gewaschen, bei 20° im Vakuum getrocknet, wobei beige Kristalle vom Schmelzpunkt 135-136° (Zersetzung) erhalten werden. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung zur nächsten Umsetzung verwendet.
b) 9-Methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]nonan-3-on-oxim (ebenfalls genannt 3-Homotropanonoxim)
176 g (2,15 M) Natriumacetat und 150 g (2,15 M) Hydroxylaminhydrochlorid werden in einem Mörser zu einer dünnen Paste vermahlen, diese nachher mit 1 Liter Methanol extrahiert, das gebildete Salz abfiltriert und das Filtrat mit 99,5 g (0,65 M) Endo-9-methyl-9- aza-bicyclo[3,3,1]nonan-3-on (3-Homatropan) versetzt. Das Oxim beginnt nach 10 Minuten auszukristallisieren und das Gemisch wird noch während 4 Stunden bei 20° gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einer wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung behandelt und mit Chloroform, das etwas Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung vom Schmelz­ punkt 126-127° (nach Umkristallisation aus Toluol/Hexan) erhalten wird.
c) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl-amin (ebenfalls genannt 3α-Amino-homotropan)
Eine Lösung von 50,5 ml (0,95 M) konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einem gekühlten und gerührten Gemisch von 73 g (1,9 M) Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -10°C während 2 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird danach über Nacht stehengelassen. Anschließend wird eine Lösung von 80 g (0,475 M) Endo-9-methyl-9-aza-bi­ cyclo[3,3,1]nonan-3-on-oxim in 1,4 Liter absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 Minuten zu dem gerührten Gemisch bei 30°C zugefügt und danach während 3 Std. bei 40° reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird dieses auf 10°C ab­ gekühlt und ein Gemisch von 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran wird sorgfältig zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 30°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid und Aether gewaschen, die organischen Phasen werden anschließend vereinigt und destilliert, wobei die Titelverbindung vom Siede­ punkt 115-119°C (17-18 Torr) nD²⁰ = 1.5066 erhalten wird. (Es wird darauf hingewiesen, daß bei der Reduktion hauptsächlich die endo-Verbindung erhalten wird. Eine analoge Reduktion von 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]octan-3-on-oxim ergibt die exo-Verbindung).
d) N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl)-indol-3-yl-car­ bonsäureamid
Eine Lösung von 15,4 g (0,1 M) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- [3,3,1]non-3-yl-amin in 50 ml absolutem Pyridin wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 14,5 g (0,08 M) Indol-3-yl-car­ bonsäurechlorid (hergestellt in der Verfahrensstufe a) in 50 ml absolutem Methylenchlorid bei -10°C bis 0°C zugefügt.
Die dabei erhaltene gelbe Suspension wird auf 20° erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird 2N wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zugefügt. Das gebildete Gemisch wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Die im Titel genannte Verbindung wird nach 3-maliger Umkristallisation mit dem Schmelzpunkt 247-249° (Zer­ setzung) erhalten.
Beispiel 2 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl)indol- yl-carbonsäureamid ebenfalls genannt 1-Methyl-N-(3α-homotropan- yl)-indol-3-yl-carbonsäureamid (Verfahren b) (Verbindung der Formel I, worin die Carbonylgruppe in 3-Stellung gebunden ist; R₁=R₂=H; X=NCH₃; der Homotropanyl-Ring die in α-Konfiguration besitzt; n=3; R₈=CH₃)
0,46 g (20 mM) Natrium werden in 170 ml trockenem, flüssigem Ammoniak bei -50° gelöst und danach tropfenweise mit 1,3 ml (22,5 mM) absolutem Aethanol, der mit etwas absolutem Aether verdünnt wurde, versetzt. Die erhaltene farblose Suspension von Natriumethanolat wird während 15 Minuten bei -50°C gerührt. Anschließend werden 4,46 g (15 mM) N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3,3,1]non-3- yl)-indol-3-yl-carbonsäureamid zugesetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei -50° gerührt und mit 1,25 ml (20 mM) Methyliodid in 4 ml absolutem Aether versetzt.
Das Gemisch wird bei -50° während weiterer 4½ Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nach Aufarbeitung in üblicher Weise erhält man einen farblosen Schaum, der an 120 g Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid enthaltend 5% Methanol und 3% Ammoniak chromatographiert wird, wobei die im Titel erwähnte Verbindung vom Schmelzpunkt 210-212° (nach Umkristallisation aus Aethylacetat/Methanol), Schmelzpunkt des Hydrochlorids 295-297° (unter Zersetzung) erhalten wird.
Die Verbindung kann ebenfalls analog dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt werden, unter Verwendung von 1-Methylindol-3-yl- carbonsäure als Ausgangsverbindung.
Unter Verwendung der oben besprochenen Verfahren und geeigneter Ausgangsverbindung gelangt man zu den nachfolgend angegebenen Verbindungen der Formel I.
Repräsentative Ausgangsverbindungen der Formel VII
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356 beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1987, Seite 85 bis 95, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli Brit.J.- Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurver für Serotonin (10-7 -5×10-6M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10-16 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt - kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert kann sich auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1973), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10-11 bis 10-5 M gemessen wird. Die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Tests am isolierten Vagusnerv und unter Verwendung der oben beschriebenen Methode zur Untersuchung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz wurden pA₂-Werte der Verbindung der Beispiele der vorl. Patentanmeldung ermittelt und mit den Resultaten der entsprechenden Untersuchungen von Metoclopramid (Merck-Index 1976 - Ref. 6018 verglichen.
Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Serotonin M Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird be­ stätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s. c. oder p. o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin M Receptor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C. A. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, daß diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkung gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson betätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels 2 inkubiert. Diese Verbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8 M vorinkubiert, bevor unter­ schiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herzkreislauf- Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes sowie als Antipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung angezeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti­ arrhythmetische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptor-anta­ gonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb ebenfalls angezeigt für die Verwendung als Antiarrhytmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindung zur Verwendung als Serotonin M Receptor Antagonisten zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, wo die Blockierung von Serotonin-M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise als Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiarrhythmika.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln mit M Receptor Antagonismus, die als Analgetika insbesondere zur Behandlung der Migräne und als Antiarrhytmika geeignet sind.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugte Verbindung ist die im Titel des Beispiels 2 ge­ nannte Verbindung.

Claims (3)

1. Tropanyl- und Homotropanylderivate der Formel I worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kannX für -NR₃-, -O- oder -S-
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy oder Hydroxy und
R₃ für Wasserstoff, oder (C1-4)Alkyl stehen und
n für 2 oder 3 und
R₈ für Wasserstoff, (C1-7)Alkyl oder Phenyl-(C1-4)alkyl stehensowie deren Säureadditionssalze.
2. 1-Methyl-N-[endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)- indol-3-yl-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze als Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Serotonin M Receptor Antagonisten.
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