DE3687080T2 - Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. - Google Patents

Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.

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DE3687080T2 DE8686302964T DE3687080T DE3687080T2 DE 3687080 T2 DE3687080 T2 DE 3687080T2 DE 8686302964 T DE8686302964 T DE 8686302964T DE 3687080 T DE3687080 T DE 3687080T DE 3687080 T2 DE3687080 T2 DE 3687080T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit brauchbaren pharmakologischen Eigenschaften, ein diese enthaltendes Arzneimittel, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die britischen Patentanmeldungen GB-A-2 100 259, GB-A-2 125 398 (entsprechend WO 84/00166) und GB-A-2 145 416 (entsprechend WO 85/01048) beschreiben Arylester und Amide mit einer azabicyclischen Seitenkette, die 5-HT (5-Hydroxytryptamin)-antagonistische Wirksamkeit besitzen.
  • Eine neue strukturell davon abweichende Verbindung wurde nun gefunden. Diese Verbindung besitzt 5-HT-antagonistische Wirksamkeit.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel (I) sind Säureadditionssalze mit üblichen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Bor-, Phosphor-, Schwefelsäure und pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essig-, Wein-, Malein-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin-, Methansulfon-, &alpha;-Ketoglutar-, &alpha;-Glycerophosphor- und Glucose-1-phosphorsäuren.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel (I) sind gewöhnlich Säureadditionssalze mit Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Milch- und Essigsäure.
  • Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz das Hydrochloridsalz.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind quaternäre Derivate der Verbindung der Formel (I), wie Verbindungen guaternisiert durch Verbindungen der Formel R&sub1;&sub0;-T, in der R&sub1;&sub0; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkylrest bedeutet und T einen Rest darstellt, der einem Anion einer Säure entspricht. Geeignete Beispiele für R&sub1;&sub0; sind die Methyl-, Ethyl- und n- und Isopropylgruppe und die Benzyl- und die Phenethylgruppe. Geeignete Beispiele für T sind Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Jodid.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel (I) bilden auch innere Salze, wie pharmazeutisch verträgliche N-Oxide.
  • Die Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze (einschließlich quaternärer Derivate und N-Oxide) können auch pharmazeutisch verträgliche Solvate bilden, wie Hydrate, die eingeschlossen sind, so oft die Verbindung und die Salze hierin sich darauf beziehen.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
  • mit einer Verbindung der Formel (III):
  • in der
  • Q&sub1; einen durch ein Nucleophil ersetzbaren Rest darstellt, und anschließend gegebenenfalls die Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der erhaltenen Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  • Beispiele für die durch ein Nucleophil ersetzbaren Austrittsgruppen Q&sub1; sind Halogene wie Chlor und Brom, Hydroxy-, Carboxylacyloxy-, wie C&sub1;&submin;&sub4;-A1kanoyloxy oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyloxyreste, und aktivierte Kohlenwasserstoffoxyreste, wie die Pentachlorphenoxygruppe.
  • Wenn die Gruppe Q&sub1; ein Halogenid ist, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei nichtextremen Temperaturen in einem inerten, nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, THF (Tetrahydrofuran) oder DMF (Dimethylformamid) ausgeführt. Es ist auch bevorzugt, sie in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere einem tertiären Amin, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Picolin auszuführen, wovon einige auch als Lösungsmittel dienen können. Alternativ dazu kann der Säureakzeptor anorganisch sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Temperaturen von 0 bis 100ºC, insbesondere 10 bis 80ºC sind brauchbar.
  • Wenn die Gruppe Q&sub1; eine Hydroxylgruppe ist, dann wird die Umsetzung im allgemeinen in einem inerten nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart eines dehydratisierenden Katalysators, wie Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei einer beliebigen, nichtextremen Temperatur wie -10 bis 100ºC z. B. 0 bis 80ºC durchgeführt werden. Im allgemeinen werden höhere Reaktionstemperaturen bei weniger aktiven Verbindungen angewandt, während niedrigere Temperaturen bei aktiveren Verbindungen benutzt werden.
  • Wenn der Rest Q&sub1; einen Carboxylacyloxyrest darstellt, dann wird die Umsetzung vorzugsweise im wesentlichen in gleicher Weise wie die Umsetzung, bei der Q&sub1; ein Halogenid darstellt, ausgeführt. Geeignete Beispiele für Acyloxyaustrittsgruppen sind C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxygruppen. In diesem Fall wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer nichtextremen Temperatur, z. B. Raumtemperatur, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, durchgeführt. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxyaustrittsgruppen können in situ durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, in der Q&sub1; eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Chlorameisensäure- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylester erzeugt werden.
  • Wenn der Rest Q&sub1; einen aktivierten Kohlenwasserstoffoxyrest darstellt, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, daß der aktivierte Kohlenwasserstoffoxyrest ein Pentachlorphenylester ist und daß die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können in üblicher Weise hergestellt werden.
  • Die Salze können z. B. durch Umsetzung der Basenverbindung der Formel (I) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind bekannte Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein 5-HT-Antagonist und es wird daher angenommen, daß sie allgemein bei der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, clusterartigem Kopfschmerz und trigeminaler Neuralgie und auch als Mittel gegen Übelkeit, insbesondere zur Verhinderung von Erbrechen und Brechreiz in Verbindung mit einer Krebstherapie, verwendet werden kann. Beispiele für eine Krebstherapie sind die Verwendung cytotoxischer Mittel, wie Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid, insbesondere Cisplatin; und auch die Strahlenbehandlung. Verbindungen, die 5-HT-Antagonisten darstellen, können ebenfalls wirksam bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie Angstneurose und Psychose, Arrhythmie, Korpulenz und nervösen Darmleiden verwendet werden.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereit.
  • Derartige Mittel werden durch Vermischen hergestellt und in geeigneter Weise zu oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigzubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, vor Gebrauch zuzubereitenden Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, da sie im allgemeinen am bequemsten angewendet werden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung liegen gewöhnlich in einer Einheitsdosierform vor und enthalten üblicherweise Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und Feuchthaltemittel. Die Tabletten können gemäß bekannten Verfahren beschichtet werden, z. B. mit einem magensaftresistenten Überzug.
  • Geeignete Füllstoffe sind Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel sind Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate wie Natriumstärkeglycollat. Ein geeignetes Schmiermittel ist z. B. Magnesiumstearat.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Feuchthaltemittel ist Natriumlaurylsulfat. Orale Flüssigzubereitungen können z. B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Anwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Additive, wie Suspendierungsmittel, z. B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, emulgierende Mittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazia; nichtwäßrige Bindemittel (die in den eßbaren Ölen enthalten sein können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Glycerinester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und falls erwünscht, übliche Geschmacks- oder Färbemittel enthalten.
  • Orale Flüssigzubereitungen können gewöhnlich in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Anwendung. Solche Flüssigzubereitungen können übliche Additive, wie Suspendierungsmittel, emulgierende Mittel, nichtwäßrige Bindemittel (die in eßbaren Ölen enthalten sein können), Konservierungsstoffe und Geschmacks- oder Färbemittel enthalten.
  • Die oralen Zusammensetzungen können mit üblichen Misch-, Füll- oder Tablettierungsverfahren hergestellt werden. Wiederholtes Vermischen kann angewendet werden, um den Wirkstoffin den Zusammensetzungen zu verteilen unter Verwendung größerer Füllstoffmengen. Solche Verfahrensweisen sind natürlich üblich.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierformen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und ein steriles Bindemittel, hergestellt. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Bindemittel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst vorliegen. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Bindemittel und Filtersterilisierung vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle hergestellt und dicht verschlossen. Es ist vorteilhaft, Zusatzstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Pufferungsmittel, ebenfalls in dem Bindemittel zu lösen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren werden und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in gleicher Weise hergestellt, mit der Abweichung, daß die Verbindung in dem Bindemittel suspendiert, anstatt gelöst wird und daß vor dem Suspendieren im sterilen Bindemittel durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert wird. Es ist von Vorteil, ein Tensid oder Feuchthaltemittel in der Zusammensetzung einzuschließen, um die gleichförmige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung zu verbessern.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, clusterartigen Kopfschmerz, trigeminaler Neuralgie und/oder Übelkeit bei Säugern, wie Menschen, bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an den Säuger.
  • Die wirksame Menge zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheiten hängt von der Natur und Schwere der zu behandelnden Krankheiten und dem Gewicht des Säugers ab. Eine Einheitsdosis für einen Erwachsenen mit 70 kg enthält normalerweise 0,5 bis 1000 mg, z. B. 1 bis 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Einheitsdosen können einmal oder mehrmals täglich, z. B. 2, 3 oder 4 mal täglich, gewöhnlich 1 bis 3 mal täglich, d. h. im Bereich von etwa 0,001 bis 50 mg/kg/Tag, gewöhnlich 0,002 bis 25 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
  • Mit den vorstehend genannten Dosierbereichen werden keine ungünstigen toxikologischen Wirkungen angezeigt.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als wirksame therapeutische Substanz, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne, clusterartigem Kopfschmerz, trigeminaler Neuralgie und/oder Übelkeit bereit.
  • Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung der Formel (I).
  • Bemerkung: Die Nomenklatur gründet sich auf Chemical Abstracts Index Guide 1977, herausgegeben von der American Chemical Society.
    • Beispiel N-(endo-9-xethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)1-methylindazol-3-carboxamid-monohydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von 0,77 g 1-Methylindazol-3- carbonsäurechlorid in 50 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 0,7 g endo-9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-amin und 0,7 ml Triethylamin in 30 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; gewaschen und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Das nach der Verdampfung des Lösungsmittels zurückbleibende Öl wird durch Säulenchromatographie (Dünnschichtchromatographie-Aluminiumoxid, CHCl&sub3;) gereinigt und mit Chlorwasserstoff unter Erhalt der Titelverbindung umgesetzt, Fp. 290- 2ºC.
  • ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • &delta;: 8,30 (d, 1H), 7,50-7,20 (m, 4H), 4,80-4,50 (m, 1H), 4,12 und 4,10 (2-s, 3H), 3,75-3,55 (m, 2H), 2,99 und 2,91 (2-s, 3H), 2,82-2,40 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 4H).
    • Pharmakologie Antagonismus des von Bezold-Jarisch-Reflexes
  • Die Verbindung des Beispiels wurde hinsichtlich des Antagonismus des von Bezold-Jarisch-Reflexes bewertet, hervorgerufen durch 5-HT bei einer anästhesierten Ratte gemäß nachstehendem Verfahren:
  • Männliche Ratten 250 bis 350 g werden mit Urethan anaesthesiert (1,25 g/kg intraperitoneal) und Blutdruck und Herzfrequenz werden wie von Fozard J.R. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980), 229-245 beschrieben, aufgezeichnet. Eine submaximale Dosis von 5-HT (gewöhnlich 6 ug/kg) wurde wiederholt intravenös verabreicht und die Änderung der Herzfrequenz wurde ermittelt. Die Verbindung wurde intravenös gegeben und die Konzentration, die erforderlich ist, um die durch 5-HT hervorgerufene Reaktion auf 50% der Kontrollreaktion (ED&sub5;&sub0;) zu vermindern, wurde dann bestimmt.
  • Die Verbindung ergab einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,7 ug/kg.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
2. N-(endo-9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid-monohydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
umfaßt, in der
Q&sub1; einen durch ein Nukleophil ersetzbaren Rest bedeutet, und anschließend gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes aus der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
5. Mittel nach Anspruch 4, formuliert zur parenteralen Verabreichung.
6. Mittel nach Anspruch 4, formuliert zur oralen Verabreichung.
7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Übelkeit.
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von durch ein cytotoxisches Mittel induziertem Erbrechen und Brechreiz.
10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne, clusterartigem Kopfschmerz oder trigeminaler Neuralgie.
11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Übelkeit.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von durch ein cytotoxisches Mittel induziertem Erbrechen oder Brechreiz.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne, clusterartigem Kopfschmerz oder trigeminaler Neuralgie.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
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