DD285354A5

DD285354A5 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-benzimidazolin-1-carbonsaeurederivate

Info

Publication number: DD285354A5
Application number: DD88319929A
Authority: DD
Inventors: Marco Turconi; Arturo Donetti; Rosamaria Micheletti; Annamaria Uberti; Massimo Nicola; Antonio Giachetti; Ernesto Montagna
Original assignee: ��@��@��@�K@�K@�Kk��
Priority date: 1987-09-23
Filing date: 1988-09-19
Publication date: 1990-12-12
Also published as: YU177888A; JPH0631225B2; CZ630788A3; HUT48250A; KR960003604B1; IT8721997A0; IL87795A0; MX9203249A; ES2054872T3; DK172226B1; FI89920C; EP0309423A3; FI89920B; HU211566A9; PL274751A1; DK526188A; LV11035A; PL151434B1; HK142195A; IE882869L

Abstract

Die Erfindung beinhaltet im Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-benzimidazolin-1-carbonsaeure-Derivaten. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R, R1, R2, A und Y die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung aufweisen. Formel (I){neuartige Derivate; 5-HT-Rezeptor-Antagonisten; Anwendung als Antiemetika; gastrische und prokinetische Mittel}

Description

in der M ein Metallatom ist, mit einem reaktionsfähigen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (Vl)

X-CO-Y-A . (Vl)

in dem X, Y und A wie in 1 a definiert sind in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 100⁰C umgesetzt werden, oder unter der Voraussetzung, daß R₁ und R₂ beides Wasserstoffatome sind, c) daß ein reaktives Derivat der Formel (VIII)

.R

(VIII).

in dem R wie vorab und X wie in 1 a definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX)

Z-Y-A (IX)

in der Z ein Wasserstoffatom, Lithium, Natrium oder Kalium repräsentiert, Y und A sind wie in 1 a definiert, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 200°C umgesetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 a, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppe aus Chlor, Trichlormethoxy, Methoxy, Ethoxy oder Imidazolyl ausgewählt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall Natrium, Kalium und Lithium ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen 2-Oxo-benzimidazol-1-carbonsäure-Derivaten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen sind 5-HT-Rezeptor-Antagonisten, verwendbar als Antiemetika und als gastrische prokinetische Mittel.

Charakteristik des bekannton Standes der Technik

Serotonin (5-HT) ist dafür bekannt, daß es eine wichtige Rolle sowohl im Zentralnervensystem (CNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) spielt. Verbindungen, die als 5-HT-Rezeptor-Antagonisten wirken, können erfolgreich bei der Vorbeugung oder Behandlung von Migräne, Kopfschmerzen und trigeminaler Neuralgie verwendet werden. Sie können auch zur Behandlung bestimmter CNS-Störungen wie Beklemmung und Psychose angewendet werden. Da 5-HT-Antagonisten eine positive Rolle auf die gastrointestinale Motilität spielen, werden diese Verbindungen* weiter bei verzögerter Magenentleerung, Verdauungsstörungen, Blähungen, Aufstoßen, Magengeschwüren, Verstopfung und Darmreizsyndrom verwendet. In neuester Zeit ist entdeckt worden, daß eine Anzahl von 5-HT-Antagonisten besonders nützlich sein kann bei der Behandlung von durch Chemotherapie induziertem Brechreiz und Erbrechen (J. R. Fozard - Trends in Pharmacological Sciences 8,1987,44 und dort zitierte Referenzen).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse von 2-Oxo-benzimidazol-i -carbonsäure-Derivaten mit spezifischer 5-HT-rezeptorblockierender Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2-Oxo-benzimidazoe-1-carbonsäure-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird eine neue Klasse strukturell verschiedener Verbindungen zur Verfügung gestellt, die eine spezifische 5-HT-rezeptorblockierende Wirkung zeigen und die zweckmäßigerweise bei der Behandlung von durch Chemotherapie und Bestrahlung induziertem Brechreiz und Erbrechen und/oder verzögerter Magenentleerung verwendet werden. Sie können auch von Wert sein bei der Behandlung von Bewegungskrankheiten, Arrhythmie, Kopfschmerz, trigeminaler Neuralgie, Beklemmung und Psychose. Darüber hinaus können sie bei gastrointestinalen Motilitätsstörungen wie Verdauungsstörungen, Blähungen, Aufstoßen, Magengeschwüren, Verstopfung, Darmreizsyndrom und Hypokinese vei"wendet werden. Die Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, haben die allgemeine Formel (I)

O-Y-A

worin R ein Wasserstoffatom repräsentiert, C^-Alkyl, Ci^-Alkeriyl oder C,__e-Alkenyl; R, und R₂ können gleichzeitig oder nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom, Halogen, Trifluormethyl, Ci-t-Alkyl, C,.«-Alkoxy, C,__e-Alkylthio, C₁^-ACyI, Carboxy, C,__e-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, wahlweise N-mono- oder disubstituiertes C,_,-Alkylamino, C^-Acylamino, Ci-4-Alkoxycarbonylamino, wahlweise C₁_4-alkyl-N-mono- oder disubstituiertes Carbamoyl, Cyan, C^-Alkylsulfinyl, Cn-Alkylsulfonyl, wahlweise N-mono-oder di-Ci-4-Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, N-mono-oder di-Ci-4-Alkyl substituiertes Aminosulfonylamino, Aminosulfonylamino sein; Y ist Sauerstoff oder N-R₃, in dem R₃ ein Wasserstoffatom, ein C^-Alkyl oder ein wahlweise durch eine oder mehrere d^-Alkoxy-Gruppen substituiertes Benzyl ist; A ist eine Gruppe, ausgewählt aus:

^H4

(CH₈) A^R5 ial

(b) (C)

^(d\

worin ρ 0,1 ist; r ist 0,1,2,3; R₄ ist ein Wasserstoffatom oder t'n C,_«-Alkyl; R₆ ist ein Wasserstoffatom, C,-e-Alkyl, C^-Cycloalkyl, Cj_o-Cycloalkyl-C,_4-alkyl, substituiertes Phenyl-C^-alkyl oder Rg ist eine Gruppe der Formel -C(Fl₆)=N-R₇, worin Rg ein Wasserstoffatom ist, C^-Alkyl oder eine Amino-Gruppe und R₇ ist ein Wasserstoffatom oder Ci-e-Alkyl. Für die pharmazeutische Verwendung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche oder in Form von Tautomeren oder physiologisch verträglicher Säure-Additionssalze verwendet. Der Terminus „Säure-Additionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Physiologisch verträgliche, für die Salzbildung verwendete Säuren umfassen zum Beispiel Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure. Physiologisch geeignete Salze umfassen auch quartäre Derivate von Verbindungen der Formel (I), erhalten durch Reaktion der obigen Verbindungen mit Verbindungen der Formel Rg-Q, worin R₈ C,_e-Alkyl, Phenyl-C,-e-alkyl oder C_J.7-Cycloalkyl-C₁_₄-alkyl ist, und Q ist eine Austrittsgruppe wie Halogen, p-Toluensulfonat, Mesylat. Bevorzugte Re-Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl. Physiologisch verträgliche Salze umfassen auch innere Salze von Verbindungen der Forme! (I) wie N-Oxide. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch als physiologisch verträgliche Solvate existieren, wie Hydrate, was einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt. Es ist selbstverständlich, daß die Carbonyl-Gruppe in 2-Stellung der allgemeinen Formel (I) auch in ihrer Enol-Form existieren kann, wenn R Wasserstoff ist, und daß auch die Tautomeren der Amidino-Derivate der Formel (I) vorhanden sind, worin R₆ eine Gruppe der Formel -C(R₈J=N-R₇ ist und R₆ und R₇ sind wie oben definiert. Die vorliegende Erfindung umfaßt deshalb auch diese tautomeren Formen sowohl hinsichtlich des Herstellungsprozesses als auch als Verbindung selbst.

Einige der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten chirale oder prochirale Zentren und können so in verschiedenen stereoisomeren Verbindungen einschließlich der Enantiomeren vom (+)· und (-)-Typ und ihren Gemischen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen Isomeren als auch ihre Gemische.

Es versteht sich, daß, wenn Gemische optischer Isomerer vorliegen, diese mit den klassischen Spaltungsmethoden, die auf ihren unterschiedlichan physikalischen Eigenschaften basieren, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säure-Additionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren oder durch chromatographische Trennung mit geeigneten Lösungsmittelgemischen, getrennt werden können.

In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Term A der Formel (a) in 3-Stellung gebundenes 8-Azabicyclo(3.2.1 Joctan oder 9-Azabicyclo[3.3.1 Jnonan oder in 2-Stellung gebundenes 7-Azabicyclo|2.2.1 !heptan, in 4-Stellung gebundenes Piperidin, der der Formel (b) bedeutet in 3- oder 4-Stellung gebundenes 1 -Azabicyclo[2.2.2joctan, der der Formel (c) bedeutet in 4-Stellung gebundenes 1 -Azabicyclo[3.3.1 Jnonan und der der Formel (d) bedeutet in 5-Stellung gebundenes 2-Azabicyclo[2.2.2]octan. Der Term Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Es versteht sich, daß in Verbindungen der Formel (I) die Azabicyclo-Einheiten der Gruppe A endo- oder exo-substituiert sein können. Verbindungen der Formel (I), die eine reine endo- oder exo-Einheit enthalten, können ausgehend von geeigneten Vorstufen oder durch Trennung von Gemischen der endo- und exo-Isomeren, die nicht stereospezifisch synthetisiert wurden, durch konventionelle Methoden, zum Beispiel Chromatographie, dargestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R = H ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II),

worin R₁, R;, Y und A wie vorstehend definiert sind, mit einer reaktiven Carbonyl-Verbindung der Formel (III)

X-CO-X¹ (III)

worin X und X¹ gleiche oder voneinander verschiedene Austrittsgruppen wie Halogen, halogeniertes Alkoxy, Alkoxy oder Heterocyclus sind, dargestellt werden. Bevorzugte Gruppen sind Chlor, Trichlormethoxy, Methoxy, Ethoxy oder Imidazolyl. Die Reaktion kann in konventioneller Weise in aprotischen Lösungsmitteln ausgeführt werden wie Benzen, Toluen, Ethylacetat,

Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Kolilenstofftetrachlorid oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0-100⁰C, vorzugsweise bei 5°C oder beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Die Anwesenheit eines Säure-Akzeptors wie Triethylamin kann sich in einigen Fällen günstig auswirken.

Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial in dem oben erwähnten Prozeß verwendet werden, können dargestellt werden durch Reduktion e'ner Verbindung der Formel (IV)

NH -CO- Y -A NO₁

worin Ri, Rj, Y und A wie oben definiert sind, mit Wasserstoff oder einem Wasserstoff-Donor wie Ammoniumformiat, Cyclohexen, Cyclohexadien, Hydrazin. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise 5- oder 10%iges Pd/Kohle oder Ranoy-Nickel in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Toluen, Wasser oder einer Mischung aus ihnen, vorgenommen. Die gleiche Reduktion kann in konventioneller Weise auch mit Eisen in saurem Medium oder in Gegenwart von FeCI₃, mit Zink in Essig- oder Salzsäure, mit SnCI₂ in Salzsäure oder mit anderen Reduktionsmitteln wie Titantrichlorid, Ei<;on(ll)sulfat, Schwefelwasserstoff oder seinen Salzen, Natriumhydrogensulfit vorgenommen werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können dargestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

worin Ri und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (Vl)

X-CO-Y-A ' (Vl)₁

worin X, Y, A wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion wird ausgeführt in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Toluen, Chlorbenzen oder ohne Lösungsmittel und wahlweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise in Pyridin bei einer Temperatur von 20-100⁰C, vorzugsweise bei 20⁰C oder 8O⁰C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ri und R₂ Wasserstoffatome sind und R, Y und A wie vorstehend beschrieben, können bequem orhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)

(VII),

worin M ein Metall ist wie Natrium, Kalium oder Lithium, vorzugsweise Natrium, mit einer Verbindung der Formel (Vl). Die

Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0-100⁰C₁ vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Verbindung (VII) wird „in situ" aus den entsprechenden Wasserstoffverbindungen mit Hilfe von Natrium, Kalium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butylat, Butyllithium, Lithium-diisopropylamid, vorzugsweise Natriumhydrid,

erzeugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind und R, Y und A wie vorstehend definiert,

können auch dargestellt werden durch Umsetzen einer reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII),

worin R und X wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX)

Z-Y-A (IX)_;

worin Z ein Wasserstoffatom ist, ein Metall, vorzugsweise Li, Na oder K, Y und A sind wie vorstehend definiert. Die Reaktion wird ausgeführt in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Acetonitril,

o-Dichlorbenzen und wahlweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin oder Triethylamin, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von 0-200⁰C, vorzugsweise bei 20°C oder bei 160°C. Es versteht sich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die R, Ri, Rj, R₃ und R₆ enthalten, aus denen andere R, R_t, R₂, Ra und R₆ entstehen können, nützliche neue Zwischenprodukte sind. Einige dieser Umwandlungen können auch bei den Zwischenprodukten für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auftreten

Einige Beispiele solcher Umwandlungen, die zweifellos nicht erschöpfend für alle Möglichkeiten sind, sind

1) eine Nitro-Gruppe kann durch Reduktion in eine Amino-Gruppe umgewandelt werden

2) eine Amino-Gruppe kann durch Acylierung mit einem geeigneten Carbonsäure-Derivat in eine Ci-^-Acylamino-Gruppe umgewandelt werden

3) eine Amino-Gruppe kann durch Alkylierung in eine N-mono- oder disubstituierte C^-Alkylamino-Gruppe umgewandelt werden

4) eine Amino-Gruppe kann durch Reaktion mit einem geeigneten reaktionsfähigen C,_₆-Alkylcarbonsauremonoester-Derivat in eine C,_s-Alkoxycarbonylamino-Gruppe umgewandelt werden

5) eine Carboxyl-Gruppe kann durch Reaktion von einem geeigneten reaktionsfähigen Carbonsäure-Derivat mit entsprechenden Alkoholen oder Aminen in eine C|-_e-alkoxycarbonyl-Gruppe oder in eine wahlweise N-mono- oder di-C_1-(-alkylsubstituierte Carbamoyl-Gruppe umgewandelt werden

6) eine Carbamoyl-Gruppe kann durch Dehydratisierung in eine Cyan-Gruppe übergeführt werden

7) eine C₁__e-Alkylthio- oder Ci-e-Alkylsulfinyl-Gruppe kann durch Oxydation in eine Ct_e-Alkylsulfinyl- oder in eine Ci-e-Alkylsulfonyl-Gruppe übergeführt werden

8) ein aromatisches Wassorstoffatom kann durch Nitrierung in eine Nitro-Gruppe übergeführt werden

9) ein Wasserstoffatorn kann durch Halogenierung in eine Halogen-Gruppe übergeführt werden

10) eine sekundäre Amid-Gruppe, wahlweise konjugiert mit anderen Carbonamid-Einheiten, kann durch Alkylierung in eine C,-e-N-Alky!-substituierte tertiäre Amid-Gruppe umgewandelt werden

11) eine sekundäre Amino-Gruppe kann durch Reaktion mit geeigneten reaktionsfähigen Verbindungen wie z. B.

Fr rmimidsaureethylester, Acetimidsäureethylester oder Cyanamid in ein Amidino-Derivat umgewandelt werden

12) eine tertiäre Amino-Gruppe kann durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Methylbromid oder Methyliodid in ein quartäres Ammonium-Derivat umgewandelt werden

13) eine tertiäre Amid-Gruppe, wahlweise verknüpft mit anderen Carbonsäureamid-Einheiten, kann durch Entfernen einer wahlweise C,^-substituierten Benzyl-Gruppe in eine sekundäre Amid-Gruppe > ngewandelt werden.

Diese Umwandlungen sind jedem Fachmann des Gebietes wohlbekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dargestellt gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, können wahlweise mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden physiologisch verträglichen Säure-Additionfcsalze übergeführt werden, zum Beispiel durch solche konventionellen Methoden wie Umsetzen der Verbindung als Base mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Besonders bevorzugte Säuren sind zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Zitronen- und Weinsäure. Bevorzugte Gruppen dieser Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wegen ihrer besseren Wirkung als 5-HT-Rezeptorblocker sind diejenigen der allgemeinen Formel (I), wo

- A endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl ist, Ri und R₂ sind H, R ist H oder CH₃ und Y ist Sauerstoff oder eine NH-Gruppe.

- A 1-Azabicyclo(2.2.2]oct-3-yl ist, R_t und R₂ sind H, R ist H oder CH₃ und Y ist Sauerstoff oder eine NH-Gruppe.

- A ist endo-9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1 ]non-3-yl, R, und R₂ sind H, R ist H oder CH₃ und Y ist Sauerstoff oder eine NH-Gruppe.

- A ist endo-1 -Azabicyclo[3.3.1 Jnon-4-yl, R₁ und R₂ sind H, R ist H oder CH₃ und Y ist Sauerstoff oder eine NH-Gruppe. Wie bereits oben erwähnt, haben die neuen Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung interessante pharmakologische Eigenschaften, die auf ihrer Fähigkeit beruhen, als Antagonisten der physiologischen 5-HT-Wirkungen in warmblütigen Tieren zu wirken. Deshalb sind die neuen Verbindungen wirtschaftlich lebensfähig bei der Vorbeugung und bei der Behandlung von Störungen, bei denen 5-HT-Rezeptoren involviert sind, wie durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufener Brechreiz und Erbrechen und verzögerte Magenentleerung. Die folgenden Tests zeigen, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in dieser Hinsicht günstige Eigenschaften haben.

Pharmakologie Bezold'Jarlsch-Reflex bei anaesthetlslerten Ratten Ratten (250-275 g) wurden mit Urethan (1,25g/kg ip.) anaesthetisiert. Der Blutdruck wurde aufgezeichnet von der linken Femoralarterie mit Hilfe eines Druckumwandler (Statham), und dor Puls wurde aufgezeichnet durch Speisung eines Cardiotachometers mit dem Blutdrucksignal. Der Bezold-Jarisch-Effekt wurde durch schnelle intravenöse Injektion der 5-HT-Menge (20pg/kg) bestimmt. Steigende Dosen von Antagonisten wurden 5 Minuten vor dem 5-HT injiziert, um ihren Einfluß auf die anfängliche abrupte Pulsverlangsamung und den damit einhergehenden Abfall des Blutdruckes festzustellen, der sich aus dem Vagusstimulierungsreflex ergibt. In anderen Experimenten wurde der rechte Vagusnerv mit Platin-Elektroden bei 10V, 10Hz,

2msec stimuliert, um Bradycardie hervorzurufen (Grass 248Stimulator). ED₆₀-Werte wurden durch linear- Regressionsanalyseder Daten berechnet, ausgedrückt als prozentuale Inhibition.

Die erhaltene Wirksamkeit zweier Verbindungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wird nachstehend gezeigt:

Bradycardie Hypotension ED₆₀ (pg/kg-', i.v.) ED'

0,4 0,51 1,5 1,97

Verbindung 26	0,3
Verbindung 27	0,35
Verbindung 28	1,0
Verbindung 31	0,49

Longitudinaler muskel-myenterischer Plexus am Meerschweln-lleum Männliche Meerschweinchen (Dunkln Hartley, 450-55Og) wurden durch Genickbruch getötet. Ein 2cm langes Segment des

distalen lleums, etwa 10cm vor, der Anheftstelle entfernt, wurde unter 0,5g Spannung in 10ml eines Organbades, das

Tyroda-Lösung enthielt (mM: NaC1137; KCI 2,68; CaCI₂1,82; NaHCO₃ 5,9; MgCI₂1; NaH₂PO₄ 0,42; Glucose 5,6), oxydiert mit 95% O₂,5% CO₂ bei 37°C, suspendiert. Die Reaktionen wurden mit einem isotonischen Umwandler auf einem Polygraphen (Basile)

registriert.

Die Stimulierung des elektrischen Feldes (electrical field stimulation, EFS) erfolgte mit bipolaren Platin-Elektroden mit 0,5-msec- Schwingungen bei einer Frequenz von 0,1 Hz und Supramaximalspannung. Wenn die Konzentrationen sich stabilisiert hatten,

wurden für die untersuchten Verbindungen durch Zugabe steigender Konzentrationen in 5-Minuten-lntervallen kumulative

Konzentration-Reaktion-Kurven konstruiert. Der Einfluß der Verbindungen auf die EFS-hervorgerufenon Kontraktionen wurde berechnet als Prozentsatz der Konzentrationshöhe, gemessen vor Zugabe der Verbindungen. Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, verstärkten die durch elektrische Stimulierung am Meerschweinchen-Ileum hervorgerufenen Kontraktionen im Konzentrationsbereich 10~¹⁰ bis 10~⁸, während sie keinen Einfluß

auf den Muskeltonus hatten.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geliefert, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten, wie sie oben definiert wurde, oder ein physiologisch

verträgliches Säure-Additionssalz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel.

Für die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch

verträglichen Säure-Additionssalze in die konventionellen festen oder flüssigen pharmazeutischen lubereitungen inkorporiertwerden. Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in einer für orale, rektale oder parenteral Verabreichung geeigneten

Form dargestellt werden. Die bevorzugten Formen umfassen zum Beispiel Kapseln, Tabletten, überzogene Tabletten, Ampullen, Suppositorien und orale Tropfen. Der Wirkstoff kann inkorporiert werden in Auszüge oder in konventionell in pharmazeutischen Zusammensetzungen

verwendeten Trägern wie zum Beispiel Talk, Gummi arabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Getreidestärke, wäßrigeoder nichtwäßrige Träger, Poly-vinylpyrrolidon, Mannitol, halbsynthetische Fettsäure-glyceride, Sorbitol, Propylenglykol,

Zitronensäure, Natrium-zitrat. Die Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit so

gewählt ist, daß sie eine Einzeldosis des Wirkstoffes liefert. Jede Dosierungseinheit kann vorteilhafterweise 50-1000 mg,vorzugsweise 100-500 mg, des obigen Wirkstoffes enthalten.

Ausfüru-ungsbeisplele

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Diese Seispiele sollen in keiner Weise als Umfangsbegrenzungen der Erfindung selbst betrachtet werden.

Beispiel 1 Endo-8-methyl-8-azablcyclo/3.2.1./oct-3-yl-chlorformlat-hydrochlorid

43g Endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./octan-3-ol-hydrochlorid wurden in 400ml Acetonitril suspendiert, und 62,2g

Chlorameisensäure-trichlormethylester in 40 ml Acetonitril wurden bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde

24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde, die zur Trockne eingedampft wurde,der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt. Es wurden 58,8g eines weißen Feststoffes erhalten.

F. 134-136°C(Zers.)

Ähnlich wurden erhalten: Chlorameisensäure-(1-azabicyclo/2.2.2./oct-3-ylester). F. 130-132°C. Endo-e-ethyl-e-azabicyclo/S^.I./oct-S-yl-chlorformiat-hydrochlorid. F. 145-147°C. I^.S-Trimethyl-piperidin^-yl-chlorformiat-hydrochlorid. F. 141-143°C. Endo-e-benzyl-e-azabicyclo/S^.I./oct-S-yl-chlorformiat-hydrochlorid. F. 152-153"C. Exo-8-methyl-8-azabicyxclo[3.2.1.]oct-3-yl-chlorformiat-hydrochlorid. F. 137-14O⁰C. Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1lnon-3-yl-chlorformiat-hydrochlorid. F. 117-12O⁰C. Exo-9-methyl-9-azabicyclo(3.3.1]non-3-yl-chlorformiat-hydrochlorid. F. 152-153⁰C. Beispiel 2

2,3-Dlhydro-2-oxo-1 H-benztmidazol-1 -carbonsäurechlorld

Es wurde dargestellt durch Suspendieren von 5 g 2,3-Dihydro-1 H-benzimidazol-2-on in 200 ml destillierten Tetrahydrofurans und Zugabe von 13,5ml Chlorameisensäure-trichlormethylester. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht,

bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert, und nach Eindampfender Mutterlaugen wurden 6,5g der Titelverbindung erhalten.

F. 188-19O⁰C.

Beispiel ?. Endo-3-(2,4-dimethoxy-benzylamino)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]-nonan

a) 2 gExo-g-methyl-S-azabicyclolS.3.1|nonan-3-ol wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, und zu der auf O⁰C gekühlten Lösungwurden unter Rühren 3,8ml Thionylchlorid gegeben. Nach 4 Stunden langem Kochen unter Rückfluß wurde das

Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 2g eines Öls erhalten, und nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluens Methylenchlorid-Methanol-32%iges Ammoniumhydroxid 97:3:0,3) wurden 0,8g Endo-S-chlor-S-methyl-S-azabicycloß.S.ilnonan erhalten

F. 177-178⁰C.

b) Eine Lösung von Endo-3-chlor-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1 l-nonan (0,5g) und 2,4-Dimethoxy-benzylamin (0,62g) in absolutem Ethanol (50ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt (Eluens Mothylenchlorid-Methanol-32%iges Ammoniumhydroxid 90:10:1), es wurden 0,35g eines Öls erhalten. Durch Verwendung bekannter Methoden wurden 0,24g der Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten

F. 173-175⁰C.

Beispiel 4 Endo-3-methylamlno-9-methyl-9-azablcyclo[3.3.1]nonan

10ml einer 33%igen ethanolischen Methylamin-Lösung wurden zu einer Lösung von 9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1)nonan-3-on (1,7g) in Methanol (30ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Tage im verschlossenen Gefäß stehengelassen, dann wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von vorreduziertem PtO₂ (0,2g) und Ammoniumacetat (1,0g) hydriert.

Wenn die Wasserstoffabsorption beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO₄ ergab der Rückstand der organischen Phase 1,2g der Titelverbindung als gelbes Öl, das gleich für die nächste Reaktion benutzt wurde.

Beispiel 5 N-(2-Amlno-5-nltro-phenyl)-endo-8-methyl-8-azahicyclo[3.2.1]-oct-3-yl-carbamat

Chlorameisensäure-endo-8-methv'-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-hydrochlorid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweisee zu einer Lösung von 5g 4-Nitro-o-phenylendiamin in Pyridin (70 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurden für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit HCI angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Ein Feststoff wurde abgeschieden, der abfiltriert wurde. 4,8g der Titelverbindung wurde erhalten. F. 75-77⁰C.

Beispiele

Exo-2-methyl-2-azahicyclo[2.2.2]octan-5-ol

Das Produkt wurde nach R. F. Borne-J. Med. Chem. 16,853-856(1973) erhalten. In diesem Artikel wurde die Verbindung als „eis" identifiziert.

Beispiel 7 Endo-2-methyl-2-azablcyclo[2.2.2]octan-5-ol

Das Produkt wurde nach R. F. Borne - J. Med. Chem. 16,853-856 (1973) erhalten. In diesem Artikel wurde die Verbindung als „trans" identifiziert.

Beispiel 8

Endo-7-methyl-7-azablcyclo[2.2.1]heptan-2-ol

Das Produkt wurde erhalten nach J. R. Phister - J. Pharrn. Sei., 74,208 (1985).

Beispiel 9

N-(2-Amino-phenyl)carbamldsSure-(endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester)

a) Zu einer Lösung von 2-Nitro-anilin (5,0g) in absolutem Pyridin (75ml) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise 8,7g Chlorameisensäure-iendo-S-methyl-e-azabicyclo-p^.i]oct-3-ylester)hydrochlorid gegeben. Nach Beendigung der anfänglich exothermen Reaktion wurde auf 8O⁰C erhitzt und für 4 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde reines N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsfture-(endo-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1 ]oct-3-ylester)-hydrochlorid durch Filtrieren erhalten. 6,5g. F. >250°C.

IR (cm"¹) Nujol: 1720,1605,1590 I520

Ausgehend von geeigneten Chiorameisensäureester-hydrochloriden und entsprechenden 2-Nitro-anilin-Derivaten wurden auch die folgenden Verbindungen erhalten:

N-(4-Methoxy-2-nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicycloI3.2.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid. F. 248-25O⁰C.

N^-Methyl^-nitro-phonyDcarbamidsäure-tendo-e-methyl-S-azabicycloIS^.Ijoct-S-ylesterJ-hydrochlorid. F. >250°C.

N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester)-hydrochlorid. F. >250°C.

N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(exo-8-methyl-8-azabicyclo|3.2.1loct-3-ylester)-hydrochlorid. F. 68-69⁰C.

N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(1 -methyl-piperidin-4-ylester). F. 87-89⁰C.

N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(1,2,6-trimethyl-piperidin-4-ylester). F. 130-132⁰C.

N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1 Joct-S-ylesterJ-hydrochlorid. F. >260⁰C.

N-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)carbanidsäure-(endo-8-methyl-8-azabK-yclo[3.2.1loct-3-ylester). F. 120-122'C.

N-(5-Fluor-2-nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabir.yclo|3.2.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid. F. 257-258⁰C.

N-(4,5-Dimethyl-2-nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 138-139⁰C. N-(4-Fluor-2-nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid. F. 255-256⁰C. N-ie-Mexiiyl^-nitro-phenyDcarbamidsäure-lendo-e-methyl-e-azabicycloIS^.Hoct-S-y.'esterl-hydrochlorid. F. >260°C. N-(4-Trifluormethyl-2-nitro-phenyl)carbamidsäure-(erdo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1iuct-3-ylester). F. 114-115°C. N-(5-Methoxy-2-nltro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-Methyl-8-fczabicyc!o[3.2.1]oct-3-y!ester). F. 123-124⁰C. N-(5-Acetyl-2-nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azal)icyclo[3.2.1 ]oct-3-ylester). F. 106-108⁰C. N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-benzyl-8-azabicyclo[3.i.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid. F. 205-207⁰C. b) Eine Lösung von N-(2-Nitro-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid (6,5g) in 70%igem wäßrigen Ethanol (200ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart 10%iger Pd/C (0,3g) hydriert. Nach Absorption der theoretischen Menge wurde das Reaktionsgemisch nitriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in angesäuertem Wasser aufgenommen, und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert; dia organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Aus Diisopropylether wurden 4,4g der reinen Titelverbindung erhalten. F. 155-157⁰C. IR (cm"') Nujol: 3420,3260,1680,1605,1590,1540.

Ähnlich und entsprechend den einzelnen Fällen unter Verwendung eines geeigneten Katalysators oder allgemeiner chemischer Reduktionsmethoden wurden folgende Verbindungen erhalten:

N-(4-Methoxy-2-amino-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicycloI3.2.1 loct-3-ylester). F. 118-12O⁰C. N-(4-Methyl-2-amino-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 147-149⁰C. N-(2-Amino-phenyl(carbamidsäure-(1-azabicyclo|2.2.2)oct-3-ylester). F. 165-167⁰C. N-(2-Amino-phenyl)carbamidsäure-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 156-158⁰C. N-(2-Amino-phenyl)carbamidsäure-(1 -methyl-piperidin-4-ylester). F. 153-155⁰C. N-(2-Amino-phenyl)carbamidsäure-(1,2,6-tri:Tiethyl-piperidin-4-ylester). F. 190-192⁰C. N-(2-Amino-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 136-138⁰C. N-2-Amino-4-chlor-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 130-133⁰C. N-(2-Amino·5·fluor-phenyl)carbamίdsäure-(endo-8-methyl·8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylθster). F. 180-181⁰C. N-(2-Amino-4,5-dimethyl-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-ylester). F. 142-143⁰C. N-(2-Amino-4-fluor-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-ylester). F. 171-172⁰C. N-(2-Amino-6-methyl-phenyl)carbarnids8ure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 118-120⁰C. N-(2-Amino-4-trifluormethyl-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester). F. 141-142⁰C. N-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo(3.2.1ioct-3-ylester). F. 144-145°C. N-lS-Acetyl^-amino-phenyDcarbamidsäure-fendo-e-methyl-e-azabicyclolS^.Doct-S-ylesterl.F. 118-121⁰C. N-(2-Amino-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylester). F. 153-155⁰C.

BeispieMO

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 1)

Eine Lösung von N-(2-Amino-phenyi)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-ylester) (4,14g) und Triethylamin (2,5 ml) in absolutem Methylenchlorid (65 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Chlorameisensäure-trichlormethylester (1,99ml) im gleichen Lösungsmittel (20ml) bei 5⁰C unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe (60 Minuten) ließ man die Temperatur innerhalb einer weiteren Stunde unter Rühren auf 25⁰C steigen. Dann wurde angesäuortes Wasser zugegeben, und die organische Phase wurde verworfen; die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rohprodukt erhalten und aus Acetonitril umkristallisiert. 2,2 g.

F. 191-192°C.

MS(C.I.):302m/e[M + Hp

IR (cm"') Nujol: 1760,1720

Analyse	Gefunden %	C	63,40	H	6,42	N	13,76
C₁₆H₁₉N₃O₃	Berechnet %	C	63,77	H	6,36	N	13,95

Das Hydrochlorid wurde ebenfalls dargestellt. F. 260-261 °C (Acetonitril) Ähnlich wurden dargestellt:

5-Methoxy-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbons3ure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 2)

F. 177-178⁰C

MS(C.I.):332m/e[M + H]

Analyse	Gefunden %	C	61,45	H	6,35	N	12,72
C₁₇H₂₁N₃O₄	Berechnet %	C	61,62	H	6,39	N	12,68

5·Methyl·2,3·dihydro·2·oxo-1H-benzimidazol-1·carbonsiure-(endo 8-methyl·8·azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 3) F. 187-189⁰C MS(C.I.):316m/e[M + HP

Analyse	Gefunden %	C	64,23	H	6,73	N	13,39
CwH₂₁N₃O₃	Berechnet %	C	64,74	H	6,71	N	13,33

2,3-Dlhydro-2-oxo-1H-benzimldazol-1-carbonsfiure-(1-azablcycIo[2.2.2)oct-3-ylester)-hydrochlorld(Verbindung 4)

MS (C.I.): 288 m/β [M + H]⁺IR (em"¹): 1760,1720 breit

Analyse	HCI	Gefunden %	C	55,17	,	5,62	N	12,75
C₁₅H₁₇N₃O₃-		Berechnet %	C	55,64	H	5,60	N	12,98
				H

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzlmldazol-1-carbonsfiure-(exo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 5) Hydrochlorid. F. 255-256⁰C

Analyse	•HCI	Gefunden %	C	56,53	H	6,01	N	12,21
C₁₆H₁₉N₃O₃		Berechnet %	C	56,83	H	5,97	N	12,44

2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzlmldazol-1 -carbonsfi ure-(1 -methyl-plperidln-4-ylester) (Verbindung 6) Hydrochlorid. F. 219-220°C

Analyse	Gefunden %	C	56,55	H	5,73	N	12,15
C₁₄H₁₇N₃O₃	Berechnet %	C	56,89	H	5,67	N	12,44

2,3-Dlhydro-2-oxo-1 H-benzlmldazol-1 -carbonsSure-(1 ,^,6-trimethyl-plperidin-4-ylestor) (Verbindung 7) Hydrochlorid. F. 250-252°C

Analyse	•HCI	Gefunden %	C	56,45	H	6,61	N	12,05
C₁₆H₂₁N₃O₃		Berechnet %	C	56,55	H	6,53	N	12,37

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimlda7.ol-1-carbonsäure-(endo-8-ethyl-8-azabicyc;o[3.2.1]oct-3-yloster) (Verbindung 8) Hydrochlorid. F. 268-27O⁰C

Analyse	HCI	Gefunden %	C	57,65	H	6,37	N	11,72
C₁₇H₂₁N₃O₃		Berechnet %	C	58,03	H	6,30	N	11,94

5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 9) Hydrochlorid. F. 236-238⁰C

Analyse

C₁₆H₁₈CIN₃O₃ HCI Gefunden % C 50,93 H 5,21 N 11,03 Berechnet % C 51,62 H 5,14 N 11,29

5,6-Dlmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlrr;idazol-1-carbonsäure-(endo-8methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 11) Hydrochlorid. F. > 26O⁰C

Analyse	Gefunden %	C	58,51	H	6,65	N	11,27
C₁₈H₂₃N₃O₃ HCI	Berechnet %	C	59,09	H	6,61	N	11,49

6-Fluor-2,3-dihydro-2oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 10) Hydrochlorid. F. 261-263⁰C

Analyse	HCI	Gefunden %	C	53,65	H	5,45	N	11,69
C₁₆H₁₈FN₃O₃-		Berechnet %	C	54,00	H	5,38	N	11,01

S-Fluor-^-dihydro^-oxo-IH-benzlmldazol-i-carbonsfiure-tondo-S-methyl-e-azablcyclo^^.iloi^t-S-ylester) (Verbindung 12) Hydrochlorid. F. 257-258⁰C

Analyse	Gefunden %	C	53,89	H	5,41	N	11,71
C₁₈H₁BFN₃O₃-HCI	Berechnet %	C	54,00	H	5,38	N	11,81

6-Acetyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlmldazol-1-r.arbonsfiure-(endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 13) Hydrochlorid. F. >260°C

Analyse	Gefunden %	C	56,69	H	5,85	N	11,03
C₁₈H₂₁N₃O₄ HCI	Berechnet %	C	56,91	H	5,84	N	11,06

7-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimldazol-1-carbonsaure-(endo-8'methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylest9-:) (Verbindung 14) Hydrochlorid. F. 250-251⁰C

Analyse	HCI	Gefunden %	C	57,58	H	6,36	N	11,73
C₁₇H₂₁N₃O₃-		Berechnet %	C	58,03	H	6,30	N	11,94

5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsäure-(endo-8-mothyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 15) Hydrochlorid. F. 222-224⁰C

Analyse	Gefunden %	C	49,87	H	4,75	N	10,23
C₁₇H₁₈F₃N₃O₃ HCI	Berechnet %	C	50,31	Il	4,72	N	10,36

6-Methoxy-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazoM-carbonsaure-(endo-8-methyl-8-azablcycio[3.2.1]oct-3-ylestür) (Verbindung 16) Hydrochlorid. F. >26O⁰C

Analyse	HCI	Gefunden %	C	54,97	H	6,09	N	11,21
C₁₇H₂₁N₃O₄-		Berechnet %	C	55,51	H	6,03	N	11,42

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimldazol-1-carbonsfiure-(endo-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yle»ter)(Verbindung 17)F.212-214°C

Analyse	Gefunden %	C	69,30	H	6,12	N	11,03
C₂₂H₂₃N₃O₃	Berechnet %	C	70,00	H	6,14	N	11,13

6-N!tro-2-oxo-1H-2,3-dihydro-benzimidazol-1-carbons3ure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 18) Hydrochloi 1. F. >260°C

Analyse	Gefunden %	C	49,10	H	4,98	N	14,46
C₁₆H₁₈N₄O₆ HCI	Berechnet %	C	50,20	H	5,00	N	14,64

Beispiel 11 (Verbindung 1)Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-1 H-benzimidazol-2-on (0,9g) in absolutem Dimethylformamid (15ml) wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,4g 80%iges Natriumhydrid gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoff-Entwicklung beendet war. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt. Chlorameisensäure-(endo-8-methyl-8-azabicycloß^.iloct-S-ylester) (1,38g) wurden bei 5°C portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Temperatur auf 25⁰C erhöht, und das Rühren wurde für weitere 60 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, dann wurde in angesäuertem Wasser aufgenommen, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels hinterließ ein Roiimaterial, das durch Flash-Chromatographietechnik gereinigt wurde (Eluens CH₂CI₂/Me0H/ 32%iges NH₄OH 90:10:1) an Silicagel.0,3g. F. 190-191 "C MS(C.I.):302m/e|M + Hl⁺ IR(cm-'):Nujol:1760,1720

Analyse	Gefunden %	C	63,19	H	.6,44	N	13,68
Ci₆H₁₉N₃O₃	Berechnet %	C	63,77	H	6,36	N	13,95

Analog wurden erhalten:

2,3-Dlhydro-2-oxo-1H-benzlmldazol-1-<:arbonsSure-(endo-9-rnethyl-9-azablcyclo[3,3.1]iion-3-ylester)(Verbindung 19}

Citrat (gefriergetrocknet). F. 96-100⁰C

MS(C.I.):316m/e[M + H]⁺

Analyse	C₈H₈O₇	Gefunden %	C	51,36	H	5,91	N	7,74
C₁₇H₂₁N₃O₃-		Berechnet %	C	52,07	H	5,76	N	8,28

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-C9rbonsäure-(exo-9-methyl-9-azabIcy<;lo[3.3.1]non-3-ylester) (Verbindung 20) Citrat. F. 77-8O⁰C MS(C.I.):316m/e[M + H]⁺

Analyse	C₈H₈O₇	Gefunden %	C	51,09	H	5,86	N	7,97
C₁₇H₂₁N₃O₃-		Berechnet %	C	52,07	H	5,76	N	8,28

Beispiel 12 (Verbindung 1)Eine Lösung von N-(2-Amino-phenyl)carbamidsäure-(endo-8-methyl-8-azabir,yclo[3.2.1]oci-3-ylester) (1,0g) und Carbonyldiimidazol (1,18g) in Benzen wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde angesäuertes Wasser zugegeben und die organ. Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde gründlich mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rohmaterials aus Acetonitril lieferte die reine Titelverbindung (0,6g). F. 191-193⁰C

Analyse	Gefunden %	C	63,66	H	6,38	N	13,89
C₁₈H₁₉N₃O₃	Berechnet %	C	63,77	H	6,36	N	13,95

Beispiel 13 (Verbindung 1)2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsäurechlorid (2,15g) wurde innig mit Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]octan-3-ol (1,55g) gemischt, und das Gemisch wurde geschmolzen und für 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Aufnehmen des Restes in angosäuertem Wasser wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde stark alkalisch gemacht und wieder extrahiert. Die letzteren Extrakto wurden getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels verblieb die rohe Titelverbindung, die aus Acetonitril umkristallisiert wurde. 0,4g. F. 190-192°C

Analyse	Gefunden %	C	63,45	H	6,41	N	13,81
C₁₈H₁₉N₃O₃	Berechnet %	C	63,77	H	6,36	N	13,95

Analog wurden dargestellt:

2,3-Dlhydro-2-oxo-1H-benzimldazol-1-carbonsöure-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-ylester) (Verbindung 21) Hydrochlorid. F. 254-256⁰C

Analyse	HCI	Gefunden %	C	54,96	H	5,71	N	12,75
C₁₆H₁₇N₃O₂-		Berechnet %	C	55,64	H	5,60	N	12,98

2,3-Dlhydro-2-oxo-1H-benzlmldazül-1-carbonsäure-(endo-7-methyl-7-azablcyclo[2.2.1]hept-2-yiester) (Verbindung 22) Base.F. 175-178°C

Analyse	Gefunden %	C	62,56	H	5,96	N	14,69
C₁₅H₁₇N₃O₃	Berechnet %	C	62,71	H	5,96	N	14,63

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsSure-(exo-2-methyl-2-azablcyclo[2.2.2]oct-5-ylester) (Verbindung 23) Hydrochloride. 208-211⁰C

Analyse	HCI	Gefunden %	C	56,88	H	6,12	N	12,25
C₁₆H₁₉N₃O₃		Berechnet %	C	56,89	H'	5,97	N	12,43

2,3-Dihydro-2oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsäure-(endo-2-methyl-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ylester) (Verbindung 24) Citrat. F. 73-75⁰C

Analyse	Gefunden %	C	52,96	H	5,64	N	8,39
C₁₆H₁₉N₃O₃ C₆H₈O₇	Berechnet %	C	53,55	H	5,52	N	8,52

Beispiel 14

3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxox-1H-benzlmlda20l-1-carbonsaure-(endo-8-methyl-e-azabbicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (Verbindung 25)

80%iges Natriumhydrid (0,04 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsäure-(endo-e-methyl-e-azabicycloß^.iloct-S-ylester) (0,4g) in absolutem DMF gegeben. Nach Beendigung der Wasserrstoffentwicklung wurde Methyloxid (0,082m!) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. DiereineTitelverbindungwurdedurchFlash-ChromatographietechnikanSilicagel(Eluens: Methylenchlorid:Methanol:32%iges NH₄OH 90:10:1) erhalten. Die ölige Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. 0,21 g. F. >250°C MS(C.I.):352m/e[M + H]⁺

Analyse	Gefunden %	C	57,91	H	6,34	N	11,91
C₁₇H₂₁N₃O₃	Berechnet %	C	58,04	H	6,30	N	11,94

Betspiel 15

(Verbindung 25)

3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) Eine Suspension von 3-Methyl-2,3-dihydro-1 H-benzirnidazol-2-on (1,5g) und Chlorameisensäuretrichlormethylester (2,43ml) in absolutem o-Dichlorbenzen (150ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurde das reaktionsfähige Zwischenprodukt durch Filtrieren erhalten. Diese Verbindung wurde zu einer Lösung von Endo-8-methyl-8-azabicycloß^.iloctan-S-ol (1,41 g) in absolutem Pyridin (20ml) bei Raumtemperatur und unter Rühren zugesetzt, und nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die übliche Aufarbeitung 0,7 g der reinen Titelverbindung als Hydrochlorid.

MS(C.I.):325m/e[M+H]⁺

Analyse	HCI	Gefunden	%	C	57,85	H	6,36	N	11,83
C₁₇H₂₁N₃O₃		Berechnet	%	C	58,04	H	6,30	N	11,94

Beispiel 16

N·(Endo-8·methyl·8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)·2,3·dihydro·2-oxo·1H-bonzimidazol·1-carbonsäureamid (Verbindung 26)

2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsäurechlorid (1,5g) wurde in Tetrahydrofuran (40ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Endo-e-methyl-e-azabicyclolS^.IJoct-S-ylamin, gelöst in Tetrahydrofuran (5ml) bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe schied sich ein Feststoff ab, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, zur Trockne eingedampft und in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösting alkalisch gemacht und wieder extrahiert. Die letzteren organischen Schichten wurden zur Trockne eingedampft, wobei 0,7 g Rohprodukt erhalten wurden. Nach Kristallistion aus Acetonitril wurden 0,17g des reinen Produktes erhalten.

F. 205-207 ⁰C

MS(CI.): 301 [M + H)*

IR (cm"¹): 1730,1690

Analyse

C₁₆H₂₀N₄O, Gefunden % C 62,83 H 6,75 N 18,01

Berechnet % C 63,98 H 6,71 N 18,65

Ähnlich wurden dargestellt:

N-tEndo-S-methyl-S-azabicyclotS.d.ilnon-S-yll^^-dihydro^oxo-IH-benzlmidazol-i-carbonsäureamfd (Verbindung 27) Hydrochlorid. F. 269-27O⁰C MS(CI.): 315 m/e [M+ H]⁺

Analyse

C₁₇H₂₂N₄O₂-HCI Gefunden % C 58,40 H 6,62 N 15,91 Berechnet % C 58,19 H 6,61 N 15,97

N-(1 -Azabicyclo^.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsaureamld (Verbindung 28) F. 196-198⁰C MS(C.I.):287m/e[M + H]⁺

Analyse

C₁₆H₁₈N₄O₂ Gefunden % C 62,34 H 6,32 N 19,34 Berechnet % C 62,92 H 6,34 N 19,57 N-IEndo-VazablcycloO.S.Ilnon^-yD^.S-dlhydro^-oxo-IH-benzlmldazol-i-carbonsaureamld

(Verbindung 29)

F. 245-248⁰C

MS (Cl): 301 m/e |M+ H]⁺

Analyse

Ci₆H₂₀N₄O₂ Gefunden % C 64,18 H 6,80 N 18,58 Berechnet % C 63,98 H 6,71 N 18,65 N-(1-Methyl-piperidln-4-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäureamid

(Verbindung 30)

F. 194-197 "C

MS(CI.): 275 m/e [M+ H]⁺

Analyse	Gefunden Berechnet	% %	C C	61,18 61,30	H H	6,80 6,61	N N	20,34 20,42
C₁₄H₁₈N₄O₂	+ H]⁺				Ι-2,3·(			lenzirn
N-(Endo-9-methyl-9-i (Verbindung 31) F. 175-176⁰C MS (Cl.): 329 m/e [M
Analyse	Gefunden Berechnet	% %	C C	65,39 65,83	H H	7,32 7,36	N N	16,92 17,06
C₁₈H₂₄N₄O₂

N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsäureamid (Verbindung 32) Hydrochlorid. F. 269-27O⁰C MS (Cl.): 315 m/e [M + H]⁺

Analyse

C₁₇H₂₂N₄O₂-HCI Gefunden % C 58,14 H 6,49 N 16,01 Berechnet % C 58,19 H 6,61 N 15,97 N-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsäureamid

(Verbindung 33)

F. 198-200°C

MS (Cl.): 329 m/e [M +H]⁺

Analyse	Gefunden %	C	65.72X	H	7,53	N	16,85
C₁₈H₂₄N₄O₂	Berechnet %	C	65,83	H	7,37	N	17,06

N(Endo-9-methy!-9-azabl(.yclo[3.3.1]non-3-yl)-N-(2,4-dlmethoxybenzyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimida£ol-1-

carbonsäureamld

(Verbindung 34)

F. 100-104⁰C

MS (C. I.): 465 m/e [M+ K]⁺

Analyse

C₂₆H₃₂N₄O₄ Gefunden % C 66,31 H 6,89 N 12,31

Berechnet % C 67,20 H 6,95 N 12,07

N-(Endo-8^henylmethyl-8-azablcyc!o[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dlhydro-2-oxo-IH-benzlmldazol-1-carbons&ureamld (Verbindung 35) F. 221-224⁰C

Analyse

C₂₂H₂₄N₄O₂ Gefunden % C 70,02 H 6,41 N 14,69

Berechnet % C 70,19 H 6,43 N 14,88 . ,

Beispiel 17 N-lEndo^-methyl-S-aztbicycloIS.S.IJnon-S-yll^.S-dihydro^-oxo-IH-benzimldazol-i-carbons.iureamld

(Verbindung 27)

Eine Lösung von N-(Enclo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1 ]non-3-yl)-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-carbonsäureamid (1,Cg) und Anisol (0,6g) in Trifluoressigsäure (10ml) wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft, und das rückständige Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt: ElutnsMethylenchlorid/Methanol/32%iges Ammoniumhydroxid 80:20:2.0,12g der Titelverbindung wurden erhalten.

F. 180-182 °C

Analyse

C₁₇H₂₂N₄O₂ Gefunden % C 64,83 H 7,02 N 17,75

Berechnet % C 64,95 H 7,05 N 17,82

Analog und ausgehend von geeigneten Vorstufen wurden auch erhalten:

N-IEndo-S-methyl-g-ajablcyclotS.S.Ilnon-S-yll-S-methyl^^-dihydro^-oxo-IH-benzimldazol-i-carbonsäureamid (Verbindung 31)

F. 175-176"C	(iefunden %	C	65,12	H	7,38	N	16,94
Analyse	fierechnet %	C	65,83	H	7,36	N	17,06
C₁₈H₂₄N₄O₂

Beispiel 18

6-Acetylamino-2,3-diliydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-yloster) (Verbindung 36)

a) Natriumhypophosphit (2,37 g) wurde portionsweise und unter Rühren zu einer Suspension von 6-Nitro-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid (2,85g) und 10%iger Pd/C (0,28g) in 80ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde filtriert, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht ergab nach Trocknen über MgSO₄ und Abdampfen des Lösungsmittels 0,88g Rohprodukt. Durch Zugabe von alkoholischerSalzsäure wurde nach Kristallisation 0,6g 6-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester)-dihydrochlorid erhalten.

b) Pyridin (1,2 ml) und Acetanhydrid (0,14 ml) wurden zu einer Lösung von 6-Amino-2,3-dihydro-2oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-ylester) (0,48g) in Tetrahydrofuran (10ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Es wurde alkalisch gemacht, und aus den Mutterlaugen kristallisierte langsam die Titelverbindung aus. Ihr Hydrochlorid wurde dann in konventioneller Weise erhalten. Ausbeute 0,3g.

MS(CI.): 359 m/e [M + H]*

Analyse

C₁₈H₂₂N₄O₄ HCI Gefunden % C 54,02 H 5,88 N 13,51

Berechnet % C 54,75 H 5,62 N 14,19

Beispie! 19

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzlmidazol-1-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-yloster)-methobromid

(Verbindung 37)

Eine Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsMure-(endo-8-methyl-8-azabicyclo,'C 2.1]oct-3-ylester) (0,5g) in Aceton (60ml) wurde innerhalb von 40 Minuten zu einem Gemisch aus Aceton 620ml) und Methylbromid (2m Lösung in Diethylether [2OmI]), gekühlt auf O⁰C, gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das in fester Form abgeschiedene Rohprodukt wurde abfiltriert. Nach Kristallisation aus Ethanol wurden 0,2g

reines Produkt erhalten. r.>260°C.

Analyse C₁₇H₂₂BrN₃O₃

Gefunden % Berechnet %

C C

51,02 51,48

H H

5,65 5,60

10,33 10,60

Beispiel 20

2,3-Dlhydro-2-oxo-1H-benzlmlda*ol-1-carbonsäure-(endo-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester)

(Verbindung 38)

Eine Suspension von 2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-carbonsäurechlorid (1,3g) und Endo-e-azabicycloP^.Hoctan-S-o!- hydrochlorid (1,0g) in o-Dichlorbenzen (5 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde durch Filtrieren entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit wenig Ethanol gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 1,1g des gewünschten Produktes erhalten.

F. >260°C. MS(C.I.):288m/e[M + H]⁺

Analyse C₁₆H₁₇N₃O₃ HCI

Gefunden Berechnet

C C

55,15 55,64

H 5,61 H 5,60

N N

12,70 12,98

Beispiel 21

N-(Endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimldazoM-carbolnsBurearnid

(Verbindung 39)

Eine Suspension von N-(Endo-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsäureamid (1,0g) in 50%igem wäßrigen Ethanol (50ml) wurde in Gegenwart von 10%iger Pd/C bei Raumtemperatur und 10atm. Druck

hydriert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurden 0,6g der Titelverbindung erhalten. Hydrochlorid. F. > 25O⁰C.

Analyse Ci₆H₁₈N₄O₂-HCI

Gefunden % Berechnet %

C C

55,64 55,81

H H

5,96 5,93

N N

17,21 17,36

Beispiel 22

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-cyclopropylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestor)

(Verbindung 40)

Wasserfreies Natriumcarbonat (1,0g) und Cyclopropylmethylbromid (0,3g) wurden zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-ylester) (0,5g) in Ethanol (20ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und, nach dem Abkühlen, wurde das unlösliche Produkt durch Filtrieren entfernt. Die Mutterlaugen werden dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurden 0,4g Rohprodukt erhalten. Sein Hydrochlorid wurde in konventioneller Weise dargestellt. Ausbeute 0,3g.

F. 270°C.

MS(C.I.):3/8m/e[M + HP

Analyse C₁₉H₂₃N₃O₃-HCI

Gefunden % Berechnet %

C 59,71 C 60,37

H 6,42 H 6,40

N 11,06 N 11,27

Beispiel 23

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-(endo-8-iminomethyl-8-azab!cyclo[3.2.1]oct-3-ylester)

(Verbindung 41)

Formimidsäureethylester-hydrochlorid (0,5g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 carbonsäure-(endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester) (1,0g) in Ethanol (40ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und der dabei abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Ausbeute 0,4g.

Hydrochlorid. F. 210-212⁰C. MS(CI.): 351 rr,/e [M+ ΗΓ

C₁₆H₁₈N₄O₃-HCI Gefunden % C 53,96 H 5,51 N 15,62

Berechnet % C 54,78 H 5,46 N 15,97

Analog wurde erhalten:

N-(Endo-8-iminomethy! ^r azablcyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzlmldazol-1-carbonsäureamid (Verbindung 42)

Hydrochlorid (gefriergetrocknet). F. 65-70⁰C

MS(C.I.):350m/eIM + H]⁺

Analyse

C₁₆H₁₉N₅O₂ HCI Gefunden % C 53,86 H 5,84 N 19,87

Berechnet % C 54,34 H 5,76 N 20,02

Beispiel 24

2,3-Dlhydro-2-oxo-1H-benzlmldazol-1-carbonsäure-(endo-8-[1-methyllmlnoethyl]-8-azabicyclo[3.2.1)oct-3-ylester) (Verbindung 43)

N-Methyl-acetimidsäurephenylester (0,52g) wurde zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsäure-(endo-8-azabicyclo[3.2.1|oct-3-ylester)-hydrochlorid (1,0g) in Ethanol (20ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei 60⁰C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie-Technik gereinigt mit dem Eluens Propanol-Wasser-Essigsäure 90:10:10. Ausbeute 0,4g.

Hydrochlorid. (gefriergetrocknet). F. 68-72°C

MS(C.I.):379m/e[M + HJ⁺

Analyse

C₁₈Hj₂N₄O₃ · HCI Gefunden % C 56,83 H 6,09 N 14,91

Berechnet % C 57,07 H 6,12 N 14,79

Beispiel 25

2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzlmldazol-1-carbonsäure-(endo-8-carbamlmldoyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y!ester) (Verbindung 44)

Cyanamid (0,26g) wurde unter Rühren zu einer Suspension von 2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -carbonsäure-(endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester)-hydrochlorid in 0,5ml Wasser gegeben. Das homogenisierte Reaktionsgemisch wurde auf 130⁰C erhitzt und 2 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographiö an Silicagel gereinigt: Eluens Propanol:Essigsäure:Wasser 90:10:10. Nach dem Gefriertrocknen wurden 0,3g an reinem Produkt erhalten.

MS(CI.): 366 m/e (M + H)⁺

Analyse

C₁₆H₁₉N₆O₃ HCI Gefunden % C 51,73 H 5,45 N 19,17

Berechnet % C 52,53 H 5,51 N 19,14

Im Folgenden werden einige nicht einschränkende Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß der Erfindung beschrieben:

Beispiel 26

Tabletten

- Wirkstoff 250 mg

- Lactose 270 mg

- Getreidestärke 76mg

- Magnesiumstearat 4 mg

Herstellungsmethode: Wirkstoff, Lactose und Getreidestärke wurden gemischt und homogen mit Wasser befeuchtet. Nach dem Sieben der feuchten Masse und Trocknen in einem Trockenschrank wurde das Gemisch erneut durch ein Sieb gegeben und mit Magncsium.ctearat versetzt. Dann wurde das Gemisch in Tabletten gepreßt, jede mit einem Gewicht von 600mg. Jede Tablette enthält 250mg Wirkstoff.

Beispiel 27

Kapssln

- Wirkstoff 250mg

- Lactose 148mg

- Magnesiumstearat 2mg

Herstellungsmethode: Der Wirkstoff wurde mit dan Hilfsstoffen gemischt, die Mischung wurde durch ein Sieb gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Da» resultierende Gemisch wurde in Hartgelatine-Kapseln gefüllt (400mg pro Kapsel); jede Kapsel enthält 250mg Wirkstoff.

Beispiel 28

Ampullen

- Wirkstoff 50 mg

- Natriumchlorid 10 mg

Herstellungsmethode: Wirkstoff und Natriumchlorid wurden in einer zur Injektion geeigneten Wassermenge gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter sterilen Bedingungen in die Ampullen gefüllt. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 29

Suppositorien

- Wirkstoff 250 mg

- halbsynthetische Fettsäureglyceride 950 mg

Herstellungsmethode: Die halbsynthetischen Fettsäureglyceride wurden geschmolzen, und der Wirkstoff wurde zugegeben, während homogen gerührt wurde. Nach Abkühlen auf eine geeignete Temperatur wurde die Masse in vorgegebene Formen für Suppositorien gegeben, die jedes 1200 mg wiegen. Jedes Suppositorium enthält 250mg Wirkstoff.

Beispiel 30	50 mg
Orale Tropfen	350 mg
- Wirkstoff	100 mg
- Sorbitol	1 mg
- Propylenglycol	3 mg
- Citronensäure	1ml
- Natriumeitrat
- entmineralisiertesWasser q. s.

Herstellungsmethode: Wirkstoff, Citronensäure und Nctriumcitrat wurden in einem Gemisch einer geeigneten Menge Wasser und Propylenglycol gelöst. Dann wurde Sorbitol hinzugefügt, und die erhaltene Lösung wurde filtriert. Die Lösung enthält 5% Wirkstoff und wird unter Verwendung eines geeigneten Tropfers verabreicht.

Claims

worin R ein Wasserstoffatom repräsentiert, C^-Alkyl, C^-Alkenyl oder C^-Alkinyl; Ri und R2
können gleichzeitig oder nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom, Halogen, Trifluormethyl, C-i-6-Alkyl, C₁-S-AIkOXy, Ci_6-Alkylthio, Ci^-Acyl, Carboxy, Ci-e-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, wahlweise
N- mono- oder di-C^-Alkyl-substituiertes Amino, C^-Acylamino, C^-Alkoxycarbonylamino,
wahlweise N-mono- oder di-C₁_4-Alkyl-substituiertes Carbamoyl, Cyan, C^-Alkylsulfinyl,
C^-Alkylsulfonyl, wahlweise N-mono- oder di-C^-Alkyl-substituiertes Aminosulfonyl, N-mono- oder di-Ci_4-Alkyl-substituiertos Aminosulfonylamino, Aminosulfonylamino sein; Y ist Sauerstoff oder N-R₃, in dem R₃ Wasserstoff, ein C₁-^-AIkVl oder ein wahlweise durch eine oder mehrere C₁^- Alkoxy-Gruppen substituiertes Benzyl ist; A ist eine aus den nachstehenden ausgewählte Gruppe:

^R5 (a)

(b) (c)

worin ρ 0,1 ist; r ist 0,1,2,3; R₄ ist ein Wasserstoffatom oder ein C^-Alkyl; R₅ ist ein
Wasserstoffatom, C^-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl, Cs-e-Cycloalkyl-C^-alykl, substituiertes Phenyl-C^- alkyl oder R₆ ist eine Gruppe der Formel -C(R₆)=N-R₇, worin R₆ ein Wasserstoffatom ist, C^-Alkyl oder eine Amino-Gruppe und Ry ist ein Wasserstoff a torn oder C^-Alkyl, Tautomere davon sowie Säure-Additionssalze der oben genannten Verbindungen, unter der Voraussetzung, daß R
Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet,

a) daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
,HH-CO-Y-A

in der R₁, R₂, Y und A wie in vorab definiert sind, mit einer reaktiven Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel (III)

X-CO-X¹ (III)

in der X und X¹ identische oder unterschiedliche Austrittsgruppen sind, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 100⁰C umgesetzt wird, oder unter der Voraussetzung, daß Ri und R2 Wasserstoffatome sind,
b) daß eine Verbindung der Formel (VII)