CZ279864B6 - Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-1-karboxylové, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-1-karboxylové, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279864B6 CZ279864B6 CS886307A CS630788A CZ279864B6 CZ 279864 B6 CZ279864 B6 CZ 279864B6 CS 886307 A CS886307 A CS 886307A CS 630788 A CS630788 A CS 630788A CZ 279864 B6 CZ279864 B6 CZ 279864B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- group
- azabicyclo
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- -1 C2-3 alkynyl carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims description 4
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 73
- AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- WPWFNAFNXXIJRV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)Cl)C2=C1 WPWFNAFNXXIJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZIJFEQAXNXOQW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 PZIJFEQAXNXOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=C1 OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- SHBDMRHXDUTWKP-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)OC1(CC2)CCN2CC1 SHBDMRHXDUTWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBYQMCFZUNSEA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(CCCC)C2=C1 DJBYQMCFZUNSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=NC2=C1 PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROJVSOIIWHLCQ-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(O)CC2CCC1N2 RROJVSOIIWHLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDQEJQTDVNNBX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC=1C=CC2=C(N(C(N2)=O)C(=O)O)C1.C(C)(=O)NC=1C=CC2=C(N(C(N2)=O)C(=O)O)C1 Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=CC2=C(N(C(N2)=O)C(=O)O)C1.C(C)(=O)NC=1C=CC2=C(N(C(N2)=O)C(=O)O)C1 PQDQEJQTDVNNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWJQSNWUHIYDZ-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(=O)N)=O Chemical compound C(CCCCC)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(=O)N)=O YKWJQSNWUHIYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- PYFOCYWZTOBNRE-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC2=C1C=CC=C2)C(=O)O.Cl.Cl Chemical compound N1(C=NC2=C1C=CC=C2)C(=O)O.Cl.Cl PYFOCYWZTOBNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MJABXZWILYUAEB-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=NC2=C1 MJABXZWILYUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ULTZXUUMKGAYLN-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 ULTZXUUMKGAYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZVCZGBFOFBMQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 DGZVCZGBFOFBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- RHWSKVCZXBAWLZ-OCAPTIKFSA-N pseudopelletierine Chemical compound C1CC[C@@H]2CC(=O)C[C@H]1N2C RHWSKVCZXBAWLZ-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- RHWSKVCZXBAWLZ-UHFFFAOYSA-N pseudopelletierine hydrochloride Natural products C1CCC2CC(=O)CC1N2C RHWSKVCZXBAWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových derivátů kyseliny benzimidazolin-2-on-1-karboxylové obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkinylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, R.sub.1.n. a R.sub.2.n., které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, acylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo acylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce N-R.sub.3.n. a A znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce a), b), c) a d). Tyto sloučeniny se vyrábějí reakcí sloučeniny vzorce
Z-Y-A , kde Y a A mají výše uvedený význam a Z znamená atom vodíku, lithia, sodíku nebo draslíku, s příslušnou heterocyklickou sloučeninou. Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako antiemetika a prostředky, které upravují motilitu žalŕ
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny benzimidazolin-2-on-l-karboxylové, které mají farmakologickou účinnost a které je možné zpracovat na farmaceutické prostředky. Nové sloučeniny jsou antagonisty 5-HT-receptorů a je možné je užívat jako antiemetika, a jako látky, které upravují hybnost žaludku .
Dosavadní stav techniky
Je známo, že serotonin (5-HT) hraje hlavní úlohu jak při činnosti centrálního nervového systému (CNS), tak při činnosti periferního nervového systému (PNS). Sloučeniny, které jsou účinné jako * antagonisty 5-HT-receptorů, je možno s úspěchem použít při prevenci nebo léčbě migrény, různých typů bolestí hlavy a neuralgie trojklanného nervu. Je možné je rovněž užít k léčbě některých poruch centrálního nervového systému, jako jsou úzkost a některé psychotické stavy.
Protože tyto látky mohou mít také příznivý vliv na hybnost žaludku a střev, je možno tyto látky použít také při některých potížích trávicí soustavy, jako je zpožděné vyprazdňování žaludku, dispepsie, plynatost, jícnový reflux, peptický vřed, zácpa a dráždivý tračník. V poslední době bylo zjištěno, že celá řada látek tohoto typu může být účinně použita i při vzniku nausey a zvracení po použití některých léků, jak bylo například publikováno J. R. Fozardem v Trends in Pharmacological Sciences 8, 44, /1987/, a v literárních údajích, uvedených v této publikaci.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin se specifickou blokující účinnosti 5-HT-receptorů. Tyto látky mohou být s úspěchem použity při léčbě nausey, zvracení a/nebo zpožděného vyprazdňování žaludku tam, kde tyto potíže jsou způsobeny některými léky nebo ozářením. Uvedené látky je rovněž možno s úspěchem užít při léčbě kinetos, arytmie, migrény, různých dalších typů bolestí hlavy, při neuralgii trojklanného nervu, úzkosti a některých psychózách. Mimo to je tyto látky možno užít při poruchách hybnosti žaludku a střev, jako jsou dispepsie, plynatost, jícnový reflux, peptický vřed, zácpa, dráždivý tračník a ipokinesie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze vyjádřit obecným vzorcem I (I)
-1CZ 279864 B6 ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, nebo alkinylovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku,
Rq^ a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormetyl, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, acylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo acylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce N-R3, kde R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo (2,4-dimetoxyfenyl)metyl,
A znamená skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny
| vzorce a), b), c) a d) /· (W *v/(CH2) N—Rg R4 | (a) | |
| & | (b) |
(c) (c) v kterýchžto vzorcích p znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1, 2 nebo 3,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 ž 4 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlí-2CZ 279864 B6 ku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylaikylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo Rg znamená skupinu vzorce
- C = N - R?,
kde
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo aminoskupinu, a R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
K farmaceutickým účelům je možné sloučeniny obecného vzorce I použít jako takové nebo ve formě tautomerů, nebo ve formě adičních solí s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Pod tímto pojmem se rozumí soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, použitelné z fyziologického hlediska, jsou například kyselina maleinová, citrónová, vinná, fumarová, metansulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíkové, dusičná, sírová, fosforečná, octová, benzoová nebo askorbová. Z fyziologicky přijatelných solí je možno uvést také kvarterní deriváty sloučenin obecného vzorce I, které je možno získat reakcí svrchu uvedených sloučenin se sloučeninami obecného vzorce Rg-Q, v němž Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a Q znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, zbytek p-toluensulfonátu nebo mesylátu. Výhodnými skupinami ve významu Rg jsou metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a cyklopropylmetyl.
Fyziologicky přijatelnými solemi jsou také vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I, například N-oxidy. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska,mohou také existovat ve formě solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska, například hydrátů. Karbonylová skupina v poloze 2 obecného vzorce I může také existovat ve své enolové formě v případě, že R znamená atom vodíku, přičemž existovat mohou také tautomery amidinových derivátů obecného vzorce I, v němž R5 znamená skupinu obecného vzorce
C = N - R?
kde
Rg a R7 mají svrchu uvedený význam.
-3CZ 279864 B6
Některé ze sloučenin obecného vzorce I, které je možno získat způsobem podle vynálezu, obsahují chirální nebo prochirální centra a proto mohou existovat v různých stereoizomerních formách včetně enentiomerů typu (+) nebo (-), nebo ve formě solí těchto látek. Tyto látky jsou rovněž zahrnuty do vynálezu, jak z hlediska jednotlivých enentiomerů, tak jejich sjněsi.
Je zřejmé, že v případě směsí optických izomerů je možné tyto směsi dělit běžným způsobem, který je založen na odlišných fyzikálně chemických vlastnostech, například frakční krystalizaci nebo tvorbou adičních solí s kyselinami, při použití vhodné opticky aktivní kyseliny, nebo chromatografickým dělením, při použití vhodné směsi rozpouštědel.
Atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Symbol A znamená některou ze skupin, vyjádřených vzorci výše. Je také zřejmé, že ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být azabicyklické skupiny ve významu substituentu A endo-substituované nebo exo-substituované.
S výhodou však A znamená endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl, endo-9-metyl-9-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl, endo-l-azabicyklo[3,3,l]non-4-yl nebo l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou čistě endo-substituované nebo exo-substituované, je možné získat tak, že se vychází z příslušných prekurzorů nebo tak, že se dělí směsi endo-izomerů nebo exo-izomerů, které jsou stereospecificky připraveny běžným způsobem, například chromatografií.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I. Tyto sloučeniny, pokud v nich R]_ a R2 znamenají atomy vodíku a R, Y a A mají svrchu uvedený význam, se vyrábějí tím způsobem, že se uvede do reakce reaktivní derivát obecného vzorce VIII ve kterém
R
(VIII)
R má význam uvedený výše a
X znamená atom chloru, trichlormetoxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu nebo imidazolyl, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX)
-4CZ 279864 B6 ve kterém
Z znamená atom vodíku, lithia, sodíku nebo draslíku a
Y a A mají význam uvedený výše.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle,napřiklad tetrahydrofuranu, chloroformu, acetonitrilu, o-dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, například pyridinu nebo triethylaminu, s výhodou pyridinu při teplotě od 0 až do 200 °C, s výhodou od 20 do 160 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují ve významu R, R^, R2, R3t a R5 skupiny, které mohou dát vznik jiným skupinám v témže významu, jsou použitelnými novými meziprodukty. Některé z těchto transformací je možno provádět také v meziproduktech sloučenin obecného vzorce I.
Dále budou uvedeny příklady některých přeměn uvedeného typu, které však nejsou vyčerpávající:
1) aminoskupinu je možno převést na acylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v acylové skupině acylací působením vhodného derivátu karboxylové kyseliny,
2) atom vodíku v aromatické sloučenině je možno převést na nitroskupinu nitrací a
9) atom vodíku je možno převést na atom halogenu halogenací.
Všechny tyto typy transformačních reakcí jsou v oboru dobře známy.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, je možno převést na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z fyziologického hlediska běžným způsobem, například tak, že se volné látky uvedou do styku s roztokem odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Výhodnými kyselinami pro toto použití jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, octová, citrónová nebo vinná. Výhodnou skupinou sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu jsou vzhledem ke své dobré účinnosti jako látky, blokující 5-HT-receptory ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž:
-A znamená endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-yl,
R^ a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH,
-A znamená l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, R^ a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH,
-A znamená endo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]non-3-yl, R1 a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH,
-A znamená endo-l-azabicyklo[3.3.1]non-4-yl, R^ a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH.
-5CZ 279864 B6
Jak již bylo uvedeno svrchu, mají nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, zajímavé farmakologické vlastnosti vzhledem ke své schopnosti antagonizovat fyziologické účinky seratoninu u teplokrevných živočichů. Z tohoto důvodu je možno tyto nové sloučeniny použít k prevenci a k léčbě poruch, které jsou způpobeny na seratoninových receptorech, jde například o nauzeu, zvracení a opožděné vyprazdňování žaludku po léčbě chemickými látkami a po ozáření.
V následujících zkouškách je prokázáno, že sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mají v tomto smyslu příznivé vlastnosti .
Farmakologické zkoušky
Bezold-Jarischův reflex na· anestetizovaných krysách
Krysy o hmotnosti 250-275 g byly anestetizovány uretanem v dávce 1,25 g/kg intraperitoneálně. Krevní tlak byl zaznamenáván v levé stehenní tepně pomocí převaděče tlaku (Stathem) a srdeční frekvence byla zaznamenávána kardiotachometrem, do něhož byl přiváděn signál krevního tlaku.
Bezold-Jarischův efekt byl vyvolán rychlým podáním velké nitrožilní dávky seratoninu, a to 20 μg/kg.
minut před podáním serotoninu byly vstřikovány zvyšující se dávky antagonistů, aby bylo možno vyhodnotit přerušení počátečního zpomalení srdeční činnosti, spojené s poklesem krevního tlaku v důsledku reflexního podráždění vagu.
V dalších pokusech byl drážděn pravý vagus platinovými elektrodami při napětí 10 V, frekvenci 10 Hz při trvání 2 msec k vyvolání bradykardie (stimulátor Grass 248). Hodnoty ED50 byly vypočítány lineární regresní analýzou údajů, vyjádřených v procentech inhibice. Získaná účinnost při použití několika sloučenin, získaných způsobem podle tohoto vynálezu, je uvedena v následující tabulce:
Tabulka
| Sloučenina | bradykardie | hypotenze | |
| č. | ED50 μg/kg, i.v. | ED50 μg/kg, i.v. | |
| 26 | 0,3 | 0,4 |
| 27 | 0,35 | 0,51 |
| 28 | 1,0 | 1,5 |
| 31 | 0,49 | 1,97 |
| 41 | 0,07 | 0,13 |
| 44 | 0,0003 | 0,0004 |
| 45 | 1,7 | 1,0 |
| 47 | 1,7 | 2,2 |
| 60 | 3,2 | 5,2 |
-6CZ 279864 B6
Podélný plexus svalově-myentericky morčecího ilea
Morčecí samci kmene Dunkin-Hartley o hmotnosti 450 až 550 g byly usmrceny zlomením vazu. Potom byl vyjmut úsek distálního ilea o délce 2 cm přibližně 10 cm proximálně a tento úsek byl zavěšen pod napětím 0,5 g do orgánové lázničky o objemu 10 ml s obsahem Tyrodova roztoku, který obsahuje v mM: 137 NaCl, 2,68 KC1,
1,82 CaCl2, 5,9 NaHCO3, 1 MgCl2, 0,42 NaH2PO4 a 5,6 glukózy. Roztok byl provzdušňován při teplotě 37 °C směsí, která obsahovala 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Odpovědi byly zaznamenávány pomocí izotonického převaděče na polygraf (Basile).
Stimulace elektrickým polem (EFS) byla prováděna pomocí bipolárních platinových elektrod při pulzech o trvání 0,5 msec při frekvenci 0,1 Hz při supramaximálním napětí. Po stabilizaci kontrakcí byly zaznamenávány kumulativní křivky pro koncentraci látky a odpověď pro sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, jejichž koncentrace byla zvyšována v intervalech 5 minut.
Vliv těchto látek na kontrakce, vyvolané EFS, byl vyhodnocen v procentech výšky kontrakce, měřené před podáním účinné látky.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu, zesilovaly kontrakce, vyvolané elektrickou stimulací na morčecím ileu v rozsahu x —Ί Π — Q koncentraci 10 az 10 M, sloučeniny nemely zadny účinek na svalový tonus.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska spolu s příslušnými farmaceutickými nosiči nebo pomocnými látkami. Pro podání teplokrevným živočichům je možno zpracovat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska, na pevné nebo kapalné farmaceutické prostředky. Tyto prostředky mohou mít například formu, vhodnou pro perorální, rektální nebo parenterální podání. Výhodnými lékovými formami jsou například kapsle, tablety, povlékané tablety, ampule, čípky nebo kapky.
Účinná složka může být zpracována spolu s běžnými pomocnými látkami nebo nosiči tak, jak se běžně užívají pro výrobu farmaceutických prostředků, jako jsou například mastek, arabská guma, laktóza, želatina, stearan hořečnatý, kukuřičný škrob, nosná prostředí vodné nebo nevodné povahy, polyvinylpyrrolidon, mannitol, semisyntetické glyceridy alifatických kyselin, sorbitol, propylenglykol, kyselina citrónová a citronan sodný.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, mohou být zpracovány s výhodou na lékové formy, určené pro podání jednotlivé dávky účinné látky. Léková forma s výhodou obsahuje například 50 až 1 000 mg, zvláště 100 až 500 mg účinné látky.
Praktické provedení způsobu podle tohoto vynálezu bude vysvětleno následujícími příklady. V nich je u hmotových spekter používána zkratka C.I., kterou se označuje chemická ionizace.
-7CZ 279864 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,37dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonylchlorid g 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu se uvede do suspenze ve 200 ml destilovaného tetrahydrofuranu a pak se přidá 13,5 ml trichlormetylchlormravenčanu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž se získá čirý roztok. Po zchlazení se vyloučená pevná látka oddělí filtrací a matečný louh se odpaří do sucha, čímž se získá 6,5 g výsledné pevné látky s teplotou tání 188 až 190 °C za rozkladu.
Příklad 2
Endo-3-T (2,4-dimetoxyfenyl)metyl1amino-9-metyl-9-azabicykloΓ 3.3.llnonan
a) 2 g exo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]-nonan-3-olu se rozpustí ve 40 ml metylénchloridu, roztok se zchladí na teplotu 0 °C a za míchání se přidá 3,8 ml thionylchloridu. Směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se reakční směs odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve vodě, roztok se alkalizuje a extrahuje metylénchloridem. Odpařením rozpouštědla se získají 2 g surového oleje, který se chromátografuje rychlou chromatografií na silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs metylénchloridu, metanolu a 32% hydroxidu amonného v objemovém poměru 97 : 3 : 0,3,po tomto čištění se získá 0,8 g endo-3-chlor-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]-nonanu s teplotou tání 177 - 178 °C.
b) Roztok 0,5 g endo-3-chlor-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1Jnonanu a 0,62 g 2,4-dimetoxybenzoaminu v 50 ml absolutního etanolu se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se surový produkt, získaný odpařením rozpouštědla, čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs metylénchloridu, metanolu a 32% hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1, čímž se získá 0,35 g olejovitého produktu. Známým způsobem se získá 0,24 g výsledné látky ve formě hydrochloridu s teplotou tání 173 - 175 °C.
Příklad 3
Endo-3-metylamino-9-metyl-9-azabicyklor 3.3.llnonan ml 33% etanolového roztoku metylaminu se přidá k roztoku
1,7 g 9-metyl-9-azabicyklo[3.3.l]nonan-3-onu ve 30 ml etanolu. Reakční směs se nechá stát v uzavřené nádobě 4 dny, načež se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku působením 0,2 g předem redukovaného oxidu platičitého s 1,0 g octanu amonného. Po ukončeném pohlcování vodíku se katalyzátor odfiltruje. Reakční směs se odpaří do sucha, smísí se s vodou, alkalizuje hydroxidem sodným a pak se extrahuje etylacetátem. Po vysušeni síranem hořečnatým se po odpaření organické fáze získá 1,2 g výs
-8CZ 279864 B6 ledně sloučeniny ve formě žlutého oleje, který se užije jako takový pro provádění další reakce.
Příklad 4
Exo-2-metyl-2-azabicyklor 2.2.21oktan-5-ol
Výsledný produkt byl získán způsobem podle publikace R. F.
Borne, J. Med. Chem., 16, 853-856 (1973). Takto získaný produkt měl konfiguraci cis.
Příklad 5
Endo-2-metyl-2-azabicyklo[2.2.2)oktan-5-ol
Výsledný produkt byl získán způsobem podle publikace R. F. Borne, J. Med. Chem. 16, 853 - 856 (1973). Takto získaný produkt měl konfiguraci trans.
Příklad 6
Endo-7-metyl-7-azabicyklo[2.2.11heptan-2-ol
Tento produkt byl získán způsobem podle publikace J.R. Phister, J. Pharm. Sci., 74 208 (1985).
Příklad 7
Endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.1lokt-3-vl-chlormravenčanhydrochlorid (sloučenina 1)
2,15 g 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonylchloridu se důkladně promísí s 1,55 g endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-olu a směs se roztaví a udržuje se 10 minut na teplotě tání. Pak se směs smísí s okyselenou vodou a promyje etylacetátem. Vodná fáze se silně alkalizuje a pak se znovu extrahuje. Tento druhý extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový produkt, který se nechá krystalizovat z acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 0,4 g výsledného produktu s teplotou tání 190 až 192 °C.
Analýza pro C16H19N3°3 vypočteno % C 63,77, H 6,36, N 13,95 nalezeno % C 63,45, H 6,41, N 13,81.
Obdobným způsobem je možné získat dále uvedené sloučeniny:
(1-azabicykloF 2.2.2lokt-4-yl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové
-9CZ 279864 B6 (sloučenina 21)
Hydrochlorid taje při teplotě 254 - 256 °C
Analýza pro C15H17N3°3,HC1 vypočteno % C 55,64, H 5,60, N 12,98 nalezeno % C 54,96, H 5,71, N 12,75.
(endo7-metvl-7-azabicvklor2.2.1lhept-2-yl)ester kyseliny 2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxvlové
| (sloučenina 22) |
| Volná látka má teplotu tání 175 - 178 °C |
| Analýza pro C15H17N3O3 |
| vypočteno % C 62,71, H 5,96, N 14,63 |
| nalezeno % C 62,56, H 5,96, N 14,69. |
(exo-2-metvl-2-azabicyklo[2.2.2lokt-5-yl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2--oxo-lH-benzimidazol-l-karboxvlové (sloučenina 23)
Hydrochlorid má teplotu tání 208 - 211 °C.
Analýza pro C16H19N3°3·HC1 vypočteno % C 56,89, H 5,97, N 12,43 nalezeno % C 56,88 , H 6,12, N 12,25.
(endo-2-metyl-2-azabicvkloΓ 2.2.21okt-5-yl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 24)
Citrát má teplotu tání 73 - 75 °C.
Analýza pro C^gH^gN-^Og. CgHgO7 vypočteno % C 53,55, H 5,52, N 8,52 nalezeno % C 52,96, H 5,64, N 8,39.
(endo-9-metyl-9-azabicvklor3.3.1lnon-3-yl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylově (sloučenina 19)
Lyofilizovaný citrát má teplotu tání 96 - 100 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 316 m/e [M + H]+.
Analýza pro C17H21N3O3.CgHgO7 vypočteno % C 54,43, H 5,76, N 8,28 nalezeno % C 51,36, H 5,91, N 7,74 .
-10CZ 279864 B6 (exo-9-metyl-9-azabicykloΓ3.3.1lnon-3-vl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 20)
Citrát má teplotu tání 77 - 80 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 316 m/e [M + H]+.
Analýza pro C17H21N3O3.C6HgO7 vypočteno % C 54,43, H 5,76, N 8,28 nalezeno % c 51,09, H,5,86, N 7,97.
Příklad 8 (endo-8-metyl-8-azabicykloí3.2.11okt-3-yl)ester kyseliny 3-metyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 25)
0,04 g 80% hydridu sodíku se po částech přidá k roztoku 0,4 g (endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)esteru kyseliny
2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Jakmile se přestane vyvíjet vodík, přidá se 0,082 ml metyljodidu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v metylénchloridu a roztok se promyje vodou. Pak se organická fáze vysuší síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Čistá výsledná látka se získá chromatografií na silikagelu při použití směsi metylénchloridu, metanolu a 32% hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Volný olejovitý výsledný produkt se pak převede na hydrochlorid, čímž se získá 0,21 g hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 316 m/e [M + H]+
Analýza pro C17H21N3O3.HC1 vypočteno % C 58,04, H 6,30, N 11,94 nalezeno % C 57,91, H 6,34, N 11,91.
N-(endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.1lokt-3-yl)-2,3-dihydro-3-etyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 45)
Hydrochlorid má teplotu tání 242 - 244 °C.
Analýza pro C18H24N4O2.HC1 vypočteno % C 59,25, H 6,91, N 15,36 nalezeno % C 58,35, H 7,06, N 15,01.
N-( endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.l~|okt-3-yl)-2,3-dihydro-3-propyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid
-11CZ 279864 B6 (sloučenina 46)
Hydrochlorid má teplotu tání 116 - 119 °C.
Analýza pro C19H26N4°2’HC1 vypočteno % C 60,23, H 7,18, N 14,79 nalezeno % C 59,54, H 7,23, N 14,44.
N-(endo-8-metvl-8-azabicyklor 3.2.1]okt-3“Vl-2,3-dihydro-3-Γ1-(metyl )etyl1-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 47)
Hydrochlorid má teplotu tání 117 - 120 °C.
Analýza pro C19H26N4°2-HC1 vypočteno % C 60,23 , H 7,18, N 14,79 nalezeno % C 58,97, H 7,34, N 14,23.
(endo-8-metyl-8-azabicyklor3.2.11okt-3-yl)ester kyseliny 3-Γ1-(metyl )propyl1-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 48)
Lyofilizovaný hydrochlorid má teplotu táni asi 90 °C.
Analýza pro c2oH27N3°3 ·Η<31 vypočteno % C 60,98, H 7,16, N 10,67 nalezeno % C 60,03, H 7,03, N 10,41.
N-(endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1lokt-3-yl)-2,3-dihydro-3-r 2-(metyl)propyl1-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 49)
Hydrochlorid má teplotu tání 169 - 170 °C.
Analýza pro C20H28N4°2 *nc1 vypočteno % C 61,14, H 7,44, N 14,26 nalezeno % C 60,83, H 7,37, N 14,36.
N- (endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.1jokt-3-yl) 2,3-dihydro-3-hexyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 50)
Hydrochlorid má teplotu tání 214 - 215 °C.
Analýza pro C22H32N4O2.HC1 vypočteno % C 62,77 , H 7,90, N 13,31 nalezeno % C 62,64, H 8,00, N 13,23.
-12CZ 279864 B6
N-(endo-9-metyl-9-azabicyklor3.3.1lnon-3-yl)-2,3-dihydro-3--etvl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 51)
Hydrochlorid má teplotu tání 259 - 260 °C.
Analýza pro C19H26H4°2-HC1 vypočteno % C 60,23, H 7,18, N 14,79 nalezeno % C 60,26, H 7,20, N 14,78.
(endo-9-metyl-9-azabicyklor 3.3.1Ίηοη-3-yl)ester kyseliny 3-etyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 52)
Hydrochlorid má teplotu tání 239 - 240 ’C.
Analýza pro c19h25n3o3.hci vypočteno % C 60,07, H 6,90, N 11,06 nalezeno % C 59,99, H 6,97, N 11,04.
(endo-9-metyl-9-azabicyklor3.3.1.]non-3-yl)ester kyseliny 3-metyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 53)
Hydrochlorid má teplotu tání 229 - 230 °C.
Analýza pro C18H23N3O3.HC1 vypočteno % C 59,09, H 6,61, N 11,49 nalezeno % C 58,33, H 6,68, N 11,03.
(endo-9-metyl-9-azabicyklor 3.3.1lnon-3-yl)ester kyseliny 3-butyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 54)
Hydrochlorid má teplotu tání 167 - 168 °C.
Analýza pro C21H29N3°3-HC1 vypočteno % C 61,83, H 7,41, N 10,30 nalezeno % C 61,26, H 7,52, N 9,93.
N- (endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.1 ~|okt-3-yl )-2,3-dihydro-3- ( 2-propin-l-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 56)
Hydrochlorid má teplotu tání 256 - 257 °C.
Analýza pro C19H22N4°2’HC1 vypočteno % C 60,88, H 6,18, N 14,95
-13CZ 279864 B6 nalezeno % C 60,86, H 6,36, N 14,97.
N-(endo-8-metvl-8-azabicvklor 3.2.11okt-3-yl)-2,3-dihydro-3-Γ 3-(metyl)but-2-en-l-yl1-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 57)
Hydrochlorid má teplotu tání 196 - 198 °C.
Analýza pro C21H28N4°2*HC1 vypočteno % C 62,29, H 7,22, N 13,84 nalezeno % C 61,53, H 7,32, N 13,81.
N-(endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.llokt-3-yl)-2,3-dihydro-3-cyklopropylmetyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 58) *
Sloučenina má teplotu tání 103 - 106 °C.
Analýza pro c2oH26N4°2 vypočteno % C 67,77, H 7,39 N 15,81 nalezeno % C 67,57, H 7,42 N 15,77.
(endo-8-metyl-8-azabicyklor3.2.11okt-3-yl)ester kyseliny-3-Γ1(metyl)etyl1-2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 59)
Hydrochlorid má teplotu tání 179 - 180 °C.
Analýza pro C19H25N3°3-HC1 vypočteno % C 60,07, H 6,90, N 11,06 nalezeno % C 59,30, H 6,95, N 10,94.
(endo-8--metvl-8-azabicvkloΓ 3.2.1)okt-3-yl)ester kyseliny 3-etyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 60)
Hydrochlorid má teplotu tání 250 “C za rozkladu.
Analýza pro C18H23N3O3.HC1 vypočteno % C 59,09, H 6,61, N 11,48 nalezeno % C 58,25, H 6,53, N 11,14.
Příklad 9 (endo-8-metyl-8-azabicyklor3.2.1lokt-3-yl)ester kyseliny 3-metyl-2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 25)
-14CZ 279864 B6
Suspenze 1,5 g 3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a 2,43 ml trichlormetylchlormravenčanu ve 150 ml bezvodého o-dichlorbenzenu se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Po zchlazení na teplotu 10 °C se filtrací oddělí reaktivní meziprodukt. Tato sloučenina se přidá k roztoku 1,41 g endo-S-metyl-S-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu ve 20 ml bezvodého pyridinu při teplotě místnosti za míchání a po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 80 °C. Po odpaření rozpouštědla se běžným zpracováním získá 0,7 g čistého výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 250 “C.
Hmotové spektrum (C.I.): 352 m/e [M + H]+.
Analýza pro C17H21N3O3.HCi vypočteno % C 58,04, H 6,30, N 11,94 nalezeno % C 57,82, H 6,36, N 11,83.
Příklad 10
N-(endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.1lokt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxoΙΗ-benzimidazol-1-karboxamid (sloučenina 26)
1,5 g 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonylchloridu se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá roztok endo-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-3-aminu v 5 ml tetrahydrofuranu, po kapkách při teplotě místnosti. Po skončeném přidávání se počne vylučovat pevná látka, reakční směs se míchá ještě 30 minut, pak se odpaří do sucha a smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se promyje etylacetátem, alkalizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a pak se znovu extrahuje. Tento druhý organický extrakt se odpaří do sucha, čímž se získá 0,7 g surového výsledného produktu. Tento produkt se nechá krystalizovat z acetonitrilu, čímž se získá 0,17 g čistého výsledného produktu s teplotou tání 205 až 207 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 301 m/e [M + H]+
Spektrum v infračerveném světle má maxima při 1730 a 1690 cm1.
Analýza pro C16H20N4°2 vypočteno % C 63,98, H 6,71, N 18,65. nalezeno % C 62,83, H 6,75, N 18,01.
Obdobným způsobem je možno získat ještě následující sloučeniny:
N-(endo-9-metvl-9~azabicyklor 3.3.1lnon-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxolH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 27)
Hydrochlorid má teplotu tání 269 - 270 °C.
-15CZ 279864 B6
Hmotové spektrum (C.I): 315 m/e [M + H] + .
Analýza pro α17Η22Ν4Ο2.HC1 vypočteno % C 58,19, H 6,61, N 15,97 nalezeno % C 62,34, H 6,32, N 19,34.
N-(1-azabicykloΓ 2.2.21okt-3-yl)-2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-karboxamid (sloučenina 28)
Teplota tání 196 - 198 °C
Hmotové spektrum (C.I.): 287 m/e [M + H]+
Analýza pro C15H18N4O2 vypočteno % C 62,92, H 6,34, N 19,57 nalezeno * % C 62,34, H 6,32, N 19,34.
N-(endo-l-azabicyklor 3.3.11non-4-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-imidazol-l-karboxamid (sloučenina 29)
Teplota tání je 245 - 248 °C
Hmotové spektrum (C.I.): 301 m/e [M + H]+
Analýza pro C16H20N4O2 vypočteno % C 63,98 H 6,71, N 18,65 nalezeno % C 64,18, H 6,80, N 18,58.
N-(l-metylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-lkarboxamid (sloučenina 30)
Teplota tání je 194 - 197 °C
Hmotové spektrum (C.I.): 275 m/e [M + H]+
Analýza pro ci4HigN4O2 vypočteno % C 61,30, H 6,61, N 20,42 nalezeno % C 61,18, H 6,80, N 20,34
N-(endo-9-metyl-9-azabicyklor 3.3.llnon-3-yl)-3-metyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 31)
Teplota tání je 175 - 176 °C
Hmotové spektrum (C.I.): 329 m/e [M + H]+
Analýza pro C18H24N4°2
-16CZ 279864 B6 vypočteno % C 65,83, H 7,36, N 17,06 nalezeno % C 65,39, H 7,32, N 16,92.
N-(endo-8-metyl-8-azabicyklor 3.2.1lokt-3-yl)-3metyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 32)
Hydrochlorid má teplotu tání 269 - 270 C.
Hmotové spektrum (C.I.): 315 m/e [M + H]+
Analýza pro C17H22N4°2’HC1 vypočteno % C 58,19, H 6,61, N 15,97 nalezeno % C 58,14, H 6,49, N 16,01
N-metyl-N-(endo-9~metyl-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 33)
Teplota tání je 198 - 200 °C
Hmotové spektrum (C.I.): 329 m/e [M + H]+
Analýza pro ci8H24N4O2 vypočteno % C 65,83, H 7,37, N 17,06, nalezeno % C 65,72, H 7,53, N 16,85.
N-(endo-9-metyl-9-azabicyklor 3.3,1]non-3~yl)-Ν-Γ(2,4-dimetoxyfenyl)metyl1-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 34)
Teplota tání je 100 - 104m°C
Hmotové spektrum (C.I.): 465 m/e [M + H]+
Analýza pro C 26H32^4°4 vypočteno % C 67,20, H 6,95, N 12,07 nalezeno % C 66,31, H 6,89, N 12,31.
N-(endo-8-fenylmetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 35)
| Teplota tání je 221 - : | 224 °C | |||
| Analýza pro C 22H24N4°2 | ||||
| vypočteno % C 70,19, H | 6, | 43, | N | 14,88 |
| nalezeno % C 70,02, H | θ / | 41, | N | 14,69 |
-17CZ 279864 B6
Příklad 11
N-(endo-9-metyl-9-azabicykloΓ 3.3.1lnon-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxolH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 27)
Roztok 1,0 g N-(endo-9-metyl-9-azabicyklo[3.3.1]-non-3-yl)-N-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]-2,3dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidu a 0,6 g anisolu v 10 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak odpaří do sucha a výsledný olej se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs metylenchloridu, metanolu a 32% hydroxidu amonného v poměru 80 : 20 : 2. Tímto způsobem se získá 0,12 g výsledné látky s teplotou tání 180 - 182 °C.
Analýza pro ci7H22N4°2 vypočteno % C 64,95, H 7,05, N 17,82 nalezeno % C 64,83, H 7,02, N 17,75
Analogickým způsobem je možno při použití příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:
N-(endo-9-metvl-9-azabicvklor 3.3.1Ίηοη-3-yl)-3-metvl-2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 31)
Teplota tání je 175 - 176 °C
Analýza pro C18H24N4°2 vypočteno % C 65,83, H 7,36, N 17,06 nalezeno % C 65,12, H 7,38, N 16,94.
Příklad 12 (endo-S-metyl-S-azabicyklof 3.2.llokt-3-yl)ester kyseliny-6-acetylamino-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 36)
a) 2,37 g fosfornanu sodného se po částech za míchání přidá k suspenzi 2,85 g hydrochloridu (endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-esteru kyseliny 6-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové a 0,28 g 10% palladia na aktivním uhlí v 80 ml vody. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 30 minut na teplotu varu. Po zchlazení se směs zfiltruje, alkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a pak se extrahuje metylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,88 g surového produktu. Přidáním alkoholového roztoku kyseliny chlorovodíkové se pak získá krystalizaci 0,6 g dihydrochloridu (endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl) esteru kyseliny 6-amino-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové s teplotou tání vyšší než 260 °C.
-18CZ 279864 B6
b) 1,2 ml pyridinu a 0,14 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k roztoku 0,48 g (endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)esteru kyseliny 6-amino-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l--karboxylové v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve vodě. Roztok se alkalizuje, čímž dojde k pomalé krystalizaci výsledného produktu z matečného louhu. Hydrochlorid tohoto produktu se pak získá běžným způsobem s výtěžkem 0,3 g, teplota tání je vyšší než 260 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 359 m/e [M + H]+
Analýza pro C18H22N4°4-HC1 vypočteno % C 54,75, H 5,62, N 14,19 nalezeno % C 54,02, H 5,88, N 13,51.
Příklad 13
Metobromid(endo-8-metvl-8-azabicyklor 3.2.1lokt-3-yl)ester kyseliny
2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxvlové (sloučenina 37)
Roztok 0,5 g (endo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)esteru kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové v 60 ml acetonu se přidá v průběhu 40 minut ke směsi 20 ml acetonu a 20 ml 2M roztoku metylbromidu v dietyléteru, zchlazené na teplotu 5 °C. Výsledná směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Surový produkt se oddělí jako pevná látka odfiltrováním. Po krystalizaci z etanolu se získá 0,2 g čistého produktu s teplotou tání vyšší než 260 °C.
Analýza pro ^7^2^^303 vypočteno % C 51,48, H 5,60, N 10,60 nalezeno % C 51,02, H 5,65, N 10,33.
Příklad 14 (endo-8-azabicyklor 3.2.1lokt-3-yl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 38)
Suspenze 1,3 g 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonylchloridu a 1,0 g-endo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olhydrochloridu v 5 ml o-dichlorbenzenu se 1 hodinu zahřívá za míchání na teplotu 180 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout a rozpouštědlo se oddělí filtrací. Takto získaný surový produkt se promyje malým množstvím etanolu a nechá se krystalizovat z etanolu. Tímto způsobem se získá 1,1 g výsledného produktu s teplotou tání vyšší než 260 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 288 m/e [M + H]+
-19CZ 279864 B6
Analýza pro C15H17N3°3,HC1 vypočteno % C 55,64, H 5,60, N 12,98 nalezeno % C 55,15, H 5,61, N 12,70.
Příklad 15
N-(endo-8-azabicyklor 3.2.11okt-3-vl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 39)
Suspenze N-(endo-8-fenylmetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidu v množství 1,0 g v 50 ml směsi vody a etanolu v poměru 1:1 se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 1 MPa za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Po běžném zpracování se tímto způsobem získá 0,6 g výsledného produktu.
Hydrochlorid má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Analýza pro C15H18N4O2.HC1 vypočteno % C 55,81, H 5,93, N 17,36 nalezeno % C 55,64, H 5,96, N 17,21.
Příklad 16 (endo-S-cyklopropylmetyl-S-azabicykloΓ 3.2.1]okt-3-yl)ester kyseliny 2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 40)
1,0 g bezvodého uhličitanu sodného a 0,3 g cyklopropylmetylbromidu se přidá k roztoku 0,5 g (endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)esteru kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové ve 20 ml etanolu.
Výsledná suspenze se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a nerozpustný podíl se odfiltruje. Pak se netečný louh odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve vodě, roztok se alkalizuje uhličitanem sodným a pak se extrahuje etylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, čímž se získá 0,4 g surového produktu. Hydrochlorid se připraví běžným způsobem. Získá se 0,3 g hydrochloridu, jehož teplota tání je vyšší
| než 270 °C | |||||
| Hmotové spektrum (C.I.) | : 342 | m/e | [M + H]+ | ||
| Analýza pro | C19H23N3°3 * | HC1 | |||
| vypočteno % | C 60,37, H | 6,40, | N | 11 | ,27 |
| nalezeno % | C 59,71, H | 6,42, | N | 11 | ,06. |
-20CZ 279864 B6
Příklad 17 (endO8-iminometvl-8-azabicvklor 3.2.l]okt-3-vl)ester kyseliny
2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 41)
0,5 g etylformimidáthydrochloridu se po částech přidá k roztoku 1,0 g (endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)esteru kyseliny
2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové ve 40 ml etanolu. Roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, výsledná pevná látka se oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 0,4 g výsledného produktu, jehož hydrochlorid má teplotu tání 210 až 212 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 315 m/e [M + H]+
Analýza pro C16H18N4°3*HC1 vypočteno % C 54,78 H 5,46 N 15,97 nalezeno % C 53,96, H 5,51 N 15,62.
Obdobným způsobem je možno získat následující sloučeninu:
N-(endo-8-iminometyl-8-azabicvklor 3.2.1lnon-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 42)
Hydrochlorid (lyofilizovaný) má teplotu tání 65-70 °C
Hmotové spektrum (C.I.): 314 m/e [M + H]+
Analýza pro C16H19N5°2-HC1 vypočteno % C 54,34, H 5,76, N 20,02 nalezeno % C 53,86, H 5,84, N 19,87.
Příklad 18 (endo-8-Γ11 -(metylimino)etyl1-S-azabicyklof 3.2.1]-okt-3-yl) ester kyseliny 2,3-dihvdro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 43)
0,52 g fenyl N-metylacetaimidátu se přidá k roztoku 1,0 g hydrochloridu (endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)esteru kyseliny
2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové ve 20 ml etanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Po odpaření rozpouštědla se takto získaný surový produkt čistí rychlou chromatograf ií, jako eluční činidlo se užije směs n-propanolu, vody a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 10. Tímto způsobem se získá 0,4 g produktu, jehož lyofilizovaný hydrochlorid má teplotu tání 68 - 72 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 343 m/e [M + H]+
-21CZ 279864 B6
Analýza pro C18H22N4°3*HC1 vypočteno % C 57,07, H 6,12, N 14,79 nalezeno % C 56,83, H 6,09, N 14,91.
Příklad 19 (endo-8-amidin-8-azabicvklor3.2.11okt-3-yl)ester kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové (sloučenina 44)
0,26 g kyanamidu se přidá za míchání k suspenzi (endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-esteru kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylové ve formě hydrochloridu v 0,5 ml vody. Homogenizovaná reakční směs se zahřívá na 130 °C a pak se na téže teplotě udržuje 2 hodiny. Po zchlazení se surový produkt čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs n-propanolu, kyseliny octové a vody v poměru 90 : 10 : 10. Po lyofilizaci se tímto způsobem získá 0,3 g čistého produktu s teplotou tání 70 - 75 °C.
Hmotové spektrum (C.I.): 33 m/e [Μ + H]+
Analýza pro C16H19N5°3,HC1 vypočteno % C 52,53, H 5,51, N 19,14 nalezeno % C 51,73, H 5,45, N 19,17.
Dále budou uvedeny příklady farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek vzorce I.
Příklad 20
Tablety
Tablety je možno připravit z následující směsi:
| - účinná složka | 250 | mg |
| - laktóza | 270 | mg |
| - kukuřičný škrob | 76 | mg |
| - stearan hořečnatý | 4 | mg |
Tablety se připravují tak, že se smísí účinná složka, laktóza a kukuřičný škrob a směs se homogenně zvlhčí vodou. Pak se vlhká směs protlačí sítem a usuší, načež se opět protlačí sítem a přidá se stearan hořečnatý. Pak se získaná směs lisuje na tablety o hmotnosti 600 mg. Každá z takto připravených tablet obsahuje 250 mg účinné látky.
-22CZ 279864 B6
Příklad 21
Kapsle
Kapsle je možno připravit z následující směsi:
- účinná složka 250mg
- laktóza 148mg
- stearan hořečnatý 2mg
Kapsle se připraví tak, že se účinná složka smísí s pomocnými složkami a vzniklá směs se protlačí sítem a pak se homogenně mísí ve vhodném zařízení. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny v množství 400 mg směsi na kapsli, každá z těchto kapslí obsahuje 250 mg účinné látky.
Příklad 22
Ampule pro injekční podání se připraví z následující směsi:
- účinná složka 50 mg
- chlorid sodný 10 mg
Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v příslušném množství vody pro injekční podání. Výsledný roztok se zfiltruje a plní do ampulí za sterilních podmínek. Každá ampule obsahuje 50 mg účinné složky.
Příklad 23
Čípky čípky je možno připravit při použití následující směsi:
- účinná složka 250 mg
-semisyntetické glyceridy alifatických kyselin 950 mg
Semisyntetické glyceridy alifatických kyselin se roztaví a za stálého míchání se přidává účinná složka. Po zchlazení se hmota vlije do forem pro čípky o hmotnosti 1 200 mg. Každý čípek obsahuje 250 mg účinné složky.
Příklad 24
- účinná složka mg
- sorbitol
350 mg
Kapky pro perorální podání
Kapky pro perorální podání je možno získat z následující směsi:
-23CZ 279864 B6
| - propylenglykol | 100 mg |
| - kyselina citrónová | 1 mg |
| - citronan sodný | 3 mg |
| - demineralizovaná voda do | 1 ml |
Účinná složka, kyselina citrónová a citronan sodný se rozpustí ve směsi vody a propylenglykolu. Pak se přidá sorbitol a výsledný roztok se zfiltruje. Roztok obsahuje 5 % účinné složky a podává se při použití vhodného kapátka.
Claims (20)
1. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkinyiovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku,
R^_ a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormetyl, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, acylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo acylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce N-R3, kde R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo (2,4-dimetoxyfenyl)metyl,
A znamená skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny vzorce a), b), c) a d) (a)
-24CZ 279864 B6 v kterýchžto vzorcích (c) (d) znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1, 2 nebo 3,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo R5 znamená skupinu vzorce
- C = N - R?, kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3^atomech uhlíku nebo aminoskupinu a
R·? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i tautomery a adiční soli této sloučeniny s kyselinami.
2. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, který je ve formě fyziologicky kompatibilní adiční soli s kyselinou.
3. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové ve formě fyziologicky kompatibilní adiční soli podle nároku 2, který je vytvořen s kyselinou, zvolenou ze souboru, zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, citrónovou nebo vinnou.
-25CZ 279864 B6
4. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1 ,kde A znamená endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl, Rj a R2 znamenají atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu vzorce - NH, jakož i tautomery této sloučeniny a její adiční soli s kyselinami.
5. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená endo-9-metyl-9-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl, Rj^ a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu vzorce -NH, jakož i tautomery této sloučeniny a její adiční soli s kyselinami.
6. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená endo-l-azabicyklo[3,3,1]non-4-yl, Rj a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu vzorce -NH, jakož i tautomery této sloučeniny a její adiční soli s kyselinami.
7. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl, R-l a R2 znamenají atomy vodíku, R znamená atom vodíku nebo metyl a Y znamená atom kyslíku nebo skupinu vzorce - NH, jakož i tautomery této sloučeniny a její adiční soli s kyselinami .
8. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 4, 5, 6 nebo 7, který je ve formě fyziologicky kompatibilní adiční soli s kyselinou.
9. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 8, který je ve formě fyziologicky kompatibilní adiční soli s kyselinou, jež je zvolena ze souboru, zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, citrónovou nebo vinnou.
10. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové podle nároku 1, kterým je N-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid.
11. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové podle nároku 1, kterým je N-(endo-9-metyl-9-azabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-3-metyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid.
12. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové podle nároku 1, kterým je N-(endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)— 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid.
13. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové podle nároku 1, kterým je N-(endo-9-metyl-9-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid.
-26CZ 279864 B6
14.Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 10, 11, 12 nebo 13, který je ve formě fyziologicky kompatibilní adiční soli s kyselinou.
15. Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 14, který je ve formě fyziologicky kompatibilní adiční soli s kyselinou, jež je zvolena ze souboru, zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, citrónovou nebo vinnou.
16. Způsob výroby derivátu kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde a R? znamenají vždy atom vodíku, vyznačující se tím, že se uvede do reakce reaktivní derivát obecného vzorce VIII
R ve kterém
R má význam uvedený v nároku 1 a
X znamená atom chloru, trichlormetoxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu nebo imidazolyl, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) ve kterém
Z znamená atom vodíku, lithia, sodíku nebo draslíku a
Y a A mají význam uvedený v nároku 1, v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, při teplotě od 0 do 200 °C.
17. Farmaceutický prostředek pro použití jako blokátor
5-HT-receptoru k léčbě nemocných s nauseou nebo zvracením po léčbě chemickými látkami nebo po ozáření, nebo trpících zpožděným vyprazdňováním žaludku, poruchami hybnosti žaludku a zejména dyspepsií, plynatostí, jícnovým reflexem, dráždivým tračníkem a ipokinesií a při kinerose, migréně, histaminové cefalalgii, úzkosti nebo psychóze, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho tautomer, nebo jeho fyziologicky kompatibilní adiční sůl s kyselinou, dohromady s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 pro použiti jako blokátor 5-HT-receptoru, vyznačující se tím,
-27CZ 279864 B6 že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho tautomer, nebo jeho fyziologicky kompatibilní adiční sůl s kyselinou, dohromady s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
19.Farmaceutický prostředek podle nároku 17 pro použití k léčbě nemocných s nauseou nebo zvracením po léčbě chemickými látkami nebo po ozáření, nebo trpících zpožděným vyprazdňováním žaludku, poruchami hybnosti žaludku a zejména dyspepsií, plynatostí, jícnovým reflexem, dráždivým tračníkem a ipokinesií, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-1-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho tautomer, nebo jeho fyziologicky kompatibilní adiční sůl s kyselinou, dohromady s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
20.Farmaceutický prostředek podle nároku 17 pro použití při kinerose, migréně, histaminové cefalagii, úzkosti nebo psychóze, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-1-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho tautomer, nebo jeho fyziologicky kompatibilní adiční sůl s kyselinou, dohromady s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8721997A IT1231413B (it) | 1987-09-23 | 1987-09-23 | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ630788A3 CZ630788A3 (en) | 1995-04-12 |
| CZ279864B6 true CZ279864B6 (cs) | 1995-07-12 |
Family
ID=11189966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886307A CZ279864B6 (cs) | 1987-09-23 | 1988-09-22 | Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-1-karboxylové, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309423B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0631225B2 (cs) |
| KR (1) | KR960003604B1 (cs) |
| AT (1) | ATE107305T1 (cs) |
| BR (1) | BR1100514A (cs) |
| CA (1) | CA1337347C (cs) |
| CZ (1) | CZ279864B6 (cs) |
| DD (1) | DD285354A5 (cs) |
| DE (1) | DE3850203T2 (cs) |
| DK (1) | DK172226B1 (cs) |
| ES (1) | ES2054872T3 (cs) |
| FI (1) | FI89920C (cs) |
| HK (1) | HK142195A (cs) |
| HU (2) | HU200770B (cs) |
| IE (1) | IE63234B1 (cs) |
| IL (1) | IL87795A (cs) |
| IT (1) | IT1231413B (cs) |
| LV (1) | LV11035B (cs) |
| MX (1) | MX9203249A (cs) |
| NO (1) | NO169286C (cs) |
| NZ (1) | NZ226291A (cs) |
| PH (1) | PH29923A (cs) |
| PL (2) | PL151434B1 (cs) |
| SK (1) | SK630788A3 (cs) |
| SU (1) | SU1676451A3 (cs) |
| UA (1) | UA8022A1 (cs) |
| YU (1) | YU46925B (cs) |
| ZA (1) | ZA887083B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
| EP0436245A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones |
| JP3122671B2 (ja) * | 1990-05-23 | 2001-01-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 複素環式化合物 |
| US5192770A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| JP3026845B2 (ja) * | 1991-02-20 | 2000-03-27 | 日清製粉株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| IT1250629B (it) * | 1991-07-04 | 1995-04-21 | Boehringer Ingelheim Italia | Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico. |
| GB9204565D0 (en) * | 1992-03-03 | 1992-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| WO1993024117A2 (en) * | 1992-05-23 | 1993-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments for the treatment of anxiety |
| US5300512A (en) * | 1992-06-24 | 1994-04-05 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5280028A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5521193A (en) * | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| AU4350493A (en) * | 1992-06-27 | 1994-01-24 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists |
| FR2694292B1 (fr) * | 1992-07-29 | 1994-10-21 | Esteve Labor Dr | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. |
| US5534521A (en) * | 1993-06-23 | 1996-07-09 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| GB9502582D0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AU755117B2 (en) * | 1999-05-12 | 2002-12-05 | Sydney Gordon Low | A message processing system |
| TW200533348A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| JP4129445B2 (ja) * | 2004-06-15 | 2008-08-06 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体 |
| EP1807423B1 (en) | 2004-11-05 | 2009-05-20 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
| ES2332808T3 (es) | 2004-11-05 | 2010-02-12 | Theravance, Inc. | Compuestos agonistas del receptor 5-ht4. |
| JP5159317B2 (ja) | 2004-12-22 | 2013-03-06 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | インダゾール−カルボキサミド化合物 |
| US7446114B2 (en) | 2005-03-02 | 2008-11-04 | Theravance, Inc. | Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| ATE495171T1 (de) | 2005-06-07 | 2011-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors |
| MY143574A (en) | 2005-11-22 | 2011-05-31 | Theravance Inc | Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| JP2010534647A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体 |
| PT2432467T (pt) | 2009-05-20 | 2018-04-04 | Inst Nat Sante Rech Med | Antagonistas recetores de serotina 5-ht3 para utilização no tratamento de distúrbios vestibulares lesionais |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2880117C (en) | 2012-07-27 | 2021-04-06 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| AR101131A1 (es) | 2014-07-11 | 2016-11-23 | Comentis Inc | QUINUCLIDINAS PARA LA MODULACIÓN DE ACTIVIDAD DE a7 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4250176A (en) * | 1976-12-21 | 1981-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazine derivatives |
| EP0093488A3 (en) * | 1982-03-18 | 1984-05-23 | Beecham Group Plc | Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0247266B1 (en) * | 1986-01-07 | 1993-03-10 | Beecham Group Plc | Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-09-23 IT IT8721997A patent/IT1231413B/it active
-
1988
- 1988-09-19 EP EP88830375A patent/EP0309423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 DE DE3850203T patent/DE3850203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 PL PL1988274751A patent/PL151434B1/pl unknown
- 1988-09-19 DD DD88319929A patent/DD285354A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-19 PL PL1988279346A patent/PL152951B1/pl unknown
- 1988-09-19 IL IL87795A patent/IL87795A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-19 ES ES88830375T patent/ES2054872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 AT AT88830375T patent/ATE107305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-20 JP JP63236179A patent/JPH0631225B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-20 CA CA000577840A patent/CA1337347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 YU YU177888A patent/YU46925B/sh unknown
- 1988-09-21 NZ NZ226291A patent/NZ226291A/xx unknown
- 1988-09-22 IE IE286988A patent/IE63234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 NO NO884202A patent/NO169286C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 FI FI884350A patent/FI89920C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 UA UA4356601A patent/UA8022A1/uk unknown
- 1988-09-22 CZ CS886307A patent/CZ279864B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 DK DK526188A patent/DK172226B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 SK SK6307-88A patent/SK630788A3/sk unknown
- 1988-09-22 PH PH37579A patent/PH29923A/en unknown
- 1988-09-22 HU HU884970A patent/HU200770B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-22 SU SU884356601A patent/SU1676451A3/ru active
- 1988-09-22 ZA ZA887083A patent/ZA887083B/xx unknown
- 1988-09-23 KR KR88012299A patent/KR960003604B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203249A patent/MX9203249A/es unknown
-
1995
- 1995-02-17 LV LVP-95-33A patent/LV11035B/en unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00691P patent/HU211566A9/hu unknown
- 1995-09-07 HK HK142195A patent/HK142195A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100514-9A patent/BR1100514A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279864B6 (cs) | Derivát kyseliny benzimidazolin-2-oxo-1-karboxylové, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| US5223511A (en) | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists | |
| EP0382687B1 (en) | Benzofused-N-containing heterocycle derivatives | |
| CS272794B2 (en) | Method of n-substituted benzamides production | |
| JP2643274B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| AU622918B2 (en) | New amidino and guanidino derivatives | |
| JP3453394B2 (ja) | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 | |
| PT88545B (pt) | Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico | |
| ITMI980305A1 (it) | Esteri ed ammidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico | |
| EP0711299B1 (en) | AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS | |
| US5552408A (en) | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists | |
| US5252570A (en) | Amidino and guanidino derivatives | |
| HRP950049A2 (en) | Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080922 |