SU1676451A3 - Способ получени производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1676451A3
SU1676451A3 SU884356601A SU4356601A SU1676451A3 SU 1676451 A3 SU1676451 A3 SU 1676451A3 SU 884356601 A SU884356601 A SU 884356601A SU 4356601 A SU4356601 A SU 4356601A SU 1676451 A3 SU1676451 A3 SU 1676451A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
hydrogen atom
substituted
compound
oxo
Prior art date
Application number
SU884356601A
Other languages
English (en)
Inventor
Туркони Марко
Донетти Артуро
Микелетти Розамария
Уберти Аннамария
Никола Массимо
Жакетти Антонио
Монтанья Эрнесто
Original Assignee
Иституто Де Анджели С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иституто Де Анджели С.П.А. (Фирма) filed Critical Иституто Де Анджели С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1676451A3 publication Critical patent/SU1676451A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

2У15 г 2, 3-Дигндро-2-оксо-1Н-бензими- дачол-1-карбонилхлорида и)тенсивно смешивают с 1,55 г эндо-8-метил-8- --азабицикдо И, 2, Локтан-З-ола, и полученную расплавл ют и остав- л гот сто ть в течение 10 мин при температуре расплава о Затем поглощают в кислой воде и промывают этил ацетатом,, Водную фату сильно подщелачивают и снопа экстрагируют о Экстракты сушат, растворитель упаривают и целевой продукт кристаллизуют из ацетонитрилас Получают 0,4 г указанного целевого продукта с Tduu 190-192 Сс
Рассчитано, %: С 63,//; Н 6,36; N 13,95с
C,6Ht,K,()3
Найдено, %: С 63,45; Н 6,41; N 13,81.
Аналогично получают следующие соединени  :
1-Азабицикло 2 2 с2 окт-4-иловьш эфир 2,З-дигпдро-2-oKco-lН-бензимида- зол-1-карбоновой кислоты (соедине- ние 2). Т, плг 254-256°С (гидрохло- рид)с
Рассчитано, %: С 55,64; Н 5,60; N 12,98.
C,5K17N -HC1
Найдено, /,; С 54,96; Н 5, Л; N 12,/5.
Экзо-2-метил-2-азабицикло 202о 2J- окт-5-иловми эфир 2,З-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 3) с , 208-211°С (гидрохлорид ) с
Рассчитано, %: с 56,89; Н 5,9/; N 12,43,
C(6H1c,N UyHCl
Найдено, %: С 56,88; Н 6,12; N 12,250
Эндо-2-метил 2-азабициклоГ2 0 20 2J- окт-5-иловьп 1 эфир 2,3-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимндазол-1-карбоновой кислоты (соединение 4)t Т, пл0 /3-/5°С (цитрат)с
Рассчитано, %: С 53,55; Н 5,52; N 8,52,
С16Н„ЛэОуСьН807
Найдено, %: С 52,96; Н 5,64; N 8,39„
Эндо-9-метнл-9-аэабнцикло 30301 - нон-3-иловьп эфир 2,З-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидачом-(1 -карбоновой кисло- ты (соединение S. Т, пл„ 96-100вС (цитрат).
МС: 316 м/о II
Рассчитано, %: С 52,0/; Н 5,/6; N 8,28о
с,7нг,к,о,.свкво7
Найдено, %: С 51,36; Н 5,91; N /./4.
Экзо-9-метил-9-азабицикло 3«3о1J- нон-3-иловый эфир 2,З-дигидро-2- -оксо-1Н-бензимидаэол-1-карбоновой кислоты (соединение 6)„ Т пл„ II- 80°С (цитрат)о МС: 316 м/е Ql + H.
Рассчитано, %: С 52V0/; H 5,/6; N 8,280
С,7Н7, NjO CeHgO
Найдено, %: С 51,09; Н 5,86; N /,9/„
Пример 2„ Эндо-8-метил-8- -азабицикло 302.Локт-3-иловый эфир З-метил-2,З-дигидро-2-oKco-lН-бенэ- имидазол-1-карбоновой кислоты (соединение /) о
Суспензию 1,5 г З-метил-2,3-ди- гидро-1Н-бензимидазол-2-она и 2,43 мл трихлорметилхлорформиата в 150 мл сухого о-дихлорбензола перемешивают при 80°С в течение ночи, Посл охлаждени  до 10 С реакционную смесь фильтруют и фильтрат, перемешива , добавл ют к раствору 1,41 г эндо-8-метил-8-азабициклоЈз„2о IJoK- тан-3-ола в 20 мл пиридина при комнатной температуре После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают при 80 С в течение 2ч После упаривани  растворител  и обычной обработки получают 0,/ г чистого указанного соединени  в виде гидрохло- рида„ Т„ пло 250°С„ МС: 352 м/е М +
Рассчитано, %: С 58,04; Н 6,30; N 11,94„
c(7H2(N3°yHcl
Найдено, %: С 5/,85; Н 6,36; N 11,83.
Пример 30 К- Эндо-8-метил- -8-азабициклоГз„201J окт-3-илу-2,3-ди гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карб- оксамид (соединение 8)„
1,5 г 2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бенэ- имидазол-1-карбонилхлорида раствор ют в 40 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору капл ми добавл ют раствор эндо-8-метил-8-азабицикло- Х20 Л октан-3-амина в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температу- ре о После окончани  добавлени  отдел ют твердое вещество и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, упаривают досуха и поглощают в разбавленной сол ной кислоте Водную фазу промывают этилацетатом,подщелачивают насыщенным карбонатом натри  и снова экстрагируют. Органические слои упаривают досуха Получают 0,7 г сырого продукта, который после кристаллизации из ацетонитрила дает 0,1/ г чистого продукта. Т„ пл„ 205-207°С„ МС: 301 м/е м + H
Спектр ИК (см-1): 1/30, 1690,
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.
CteHMN404
Найдено, %: С 62,83; Н 6, /5; N 18,01.
Аналогично получают следующие соединени  t
М-|эндО -9-метил-9-азабицикло- Ј3.3„ljHOH-3-ил - 2,3-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 9)о Топл„ 269-2/0°С (гидрохлорид ). МС: 315 + H
Рассчитано, %: С 58,19; Н 6,61; N 15,9/„
С17 HCl
Найдено, С 58,40; Н 6,62; N 15,91.
N- 1 -Азабицикло 2.2.2 |окт-3-ил - -2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- -1-карбоксамид (соединение 10). Т„пл0 196-198°С„ КС: 28/ +
Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,5/с
,gN4Oe
Найдено, %: С 62,34; Н 6,32; N 19,34.
Ь}-{Эндо-1-азабицикло З.З.1J нон- -4-ил1-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид (соединение 11)0 Т.пл. 245-248°С„ МС: 301 м/е м+..
Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.
Ci6HZoNa°Z
Найдено, %: С 64,18; Н 6,80; N 18,56
М-{Эндо-9-метил-9-азабицикло ЗоЗ.ljHOH-3-ил|-3-метил2,3-дигидро- -2-ОКСО-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 12)„ Т,пл„ Г/5-176°С, МС: 329 м/е (1 + Н
Рассчитано, %: С 65,83; Н /,36; N Г/,06.
С/л Нг, N Ог
Найдено, %: С 65,39; Н 7,32; N 16,92.
Ы- Эндо-8-метил-8-азабицикло- 3.2.1Докт-З-ил|-3-метил-2,3-дигидро- -2-оксо-1Н-бензимицазол-1-карбоксамид
о и0
.
(соеднненнг П) Т.лгл,, 269-2/OrtC (гидрохлорнд) , МС: 315 м/е ) IIJ Рассчитано, %: С 58,19; I 6,6 Г; N 15,9/,
с 7нпн4ог
HCl
Найдено, %: С 58,14; Н 6,49; N 16,01.
Ы-Метил-К-|эндо 9-метил-9-ачаГш- Ю цикло З.З. ij нон-3-ил )Г-2, З-дигидро-2- -оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 14),, Т.,пл„ 198-200°С„ МС 329 м/е И + ,,
Рассчитано, %: С 65,83; Н /,3/; 15 N 1/у060
г1в «к4°г
Найдено, %: С 65,/2; Н /,53;
N 16,85.
М-ЈЭпдо-9-метил-9-аэабицикло2® з.3.1 |нон-3-илу-Ы-Г(2,4-диметиокси- фeнил)мeтилJ-2,3-дигидро-2-оксо-1М- -бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 15)„ Т„пл, 100-104°Co МС: 465 м/е м + .
25 Рассчитано, %: С 6/,20; Н 6,95; N 12,0/о
сгбнзгн4о4
Найдено, %;С 66,31; Н 6,89; N 12,31. 30К- Эндо-9-метил-9-азабицнкло ЗоЗ .. нон-3-ил|-2, З-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-1-карбокса№1д (соединение 16). Т„пл„ 180-182°С,
Рассчитано, %: С 64,95; Н /,05; 35 N 1/.82.
с17кп ог
Найдено, %: С 64,83; Н /,02; N Г/,/5о
К-{Эндо-8-аэабицикло Зз 20 Покт-3- 40 -ил}-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид (соединение 17), ТоПЛо 250 С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 55,81,; Н 5,93; N 17,36. 45 Cl6-H,eN402-HCl
Найдено, %: С 55,64; Н 5,96; N 1/.21.
1 р и м е р 4„ Сложный эндо-8- -азабициклоСЗо2 Покт-3-иловый эфир 50 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- -1-карбоновой кислоты (соединение 18),
Суспензию 1,3 г 2,З-дигидро-2-ок- со-1Н-бензимидазол-1-карбонил хлорида и 1,0 г гидрохлорида эндо-8-аза- 55 бицикло 3.2;1 октан-3-ола в 5 мл о-дихлорбензола нагревают при 180°С в течение одного часа при перемешивании . Затем реакционной смеси дают охлаждатьс  и растворитель удал ют
фильтрацией,, Полученный сырой продук промывают этанолом и кристаллизуют из этанола. Получают 1,1 г указанного целевого продукта с ТоПЛ. 260 С МС: 288 м/е м +
Рассчитано, %: С 55,64; Н 5,60; N 12,98,
С,Н,7МгОуНС1
Найдено, %: С 55,15; Н 5,61;
N 12,/0.
Аналогично примерам 1-4 получают еще следующие соединени :
Эндо-8-метил-8-азабицикло J3 „ 2. 1j - окт-3-иловый эфир 5-метокси-2,3-ди- гидро-2-oKco-lН-бензимидазол-1-карбо новой кислоты (соединение 19), ТоПЛ. 1/7-178°С„ МС: 332 м/е М + Н.
Рассчитано, %: С 61,62; Н 6,39; N 12,68.
C47H21N,H
i Найдено, %: С 61,45; Н 6,35; N 12,72.
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3,2„ ij - окт-3-иловый эфир 5-метил-2,3-дигид- ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоно- вой кислоты (соединение 20)„ Т„ пл. 187-189°Се МС: 316 м/е | + Н.
Рассчитано, %: С 64, М; Н 6,71; N 13,33,
С17Нг3Кэ(Ь
Найдено, %: С 64,23; Н 6,73; N 13,39.
Гидрохлорид-1-аз абицикло Ј2„2 02J- окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислот ( соединение 21 )с Т„ пл„ 260°Сь МС: 288 м/е М + Спектр ИК (): 1760, 1720 (широка )с
Рассчитано, %: С 55,04; Н 5,60; N 12,98,
C,5-H(7N3Oy HCl .
Найдено, %: С 55,1/; Н 5,62; N 12,75.
Экзо-8-метил-8-азабициклоГз„2„ окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо -1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 22). Т„пл0 255-256°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 56,83; Н 5,97; N 12,44„
C16HV)N50,- HCl
Найдено, %: С 56,53; Н 6,01; N 12,21,
Э и до-8-этил-8-аз абицикло Г3,201J- окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо -1Н-бензимидазол-1-карбоковой кислоты (соединение 23). Тспл0 268-270°С (гидрохлорид)„
76451
10
20
25
-,,- .
8 С 58,03; Н 6,30;
Рассчитано, N 11,94„
CoH2 N-i°i Hcl
Найдено, %: С 57,65; Н 6,37;
N 11, /2„
Эндо-8-метил-8-азабицикло р.2.Н- окт-3-иловый эфир 5-хлор-2,3-дигидро- -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 24)„ Т0пл„ 236- 238°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 51,62; Н 5,14; N 11,29
Найдено, %: С 50,93; Н 5,21; N 11,03. Эндо-8-метил-8-азабигщкло (3„2, 1J- окт-3-иловый эфир 6-фтор-2,3-дигидро- -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 25) Т,пл0 261- 263°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 54,00; Н 5,38; N 11,81о
C,6H,8FN303-HC1
Найдено, %: С 53,65; Н 5,45; N 11,69.
Эндо-8-метил-8-азабицикло Јзо2„ f - окт-3-иловый эфир 5,6-диметил-2,3-ди- гидро-2-6ксо-1Н-бензимидазол-1-карбо- 30 новой кислоты (соединение 26)„ ТоПЛо 260°С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 59,09; Н 6,61; N 11,49.
cl8H23N3°yHcl
Найдено, %: С 58,51; Н 6,65;
N 11,27 о
Эндо-8-метил-8-азабицикло р.2„ 1J- окт-3-иловый эфир 5-фтор-2,3-дигид- ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 27) „ Т„пл,, 257-258°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 54, Н 5,38; N 11,810
C16H,gFN303- HCl
Найдено, %: С 53,89; Н 5,41; N 11,71.
Эндо-8-метил-8-азабицикло Зо2о1}- окт-3-иловый эфир 6-ацетил-2.3-дигидро- -Q -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 28) „Т.пл. 260 С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 56,91; Н 5,84; N 11,06с
Hcl
Найдено, %: С 56,69; Н 5,85;
N11,03.
Эндо-8-метил-8-азабицикло j31 2.1J- окт-3-иловый эфир 6-ацетиламино-2,340
-дигидро-2-оксо-1Н-бенчимидазол-1- карбоновой кислоты (соединение 29) «,
Рассчитано, %: С 54,/5; Н 5,62; N 14,19.
C18H22N404.HCl
Найдено, %: С 54,02; Н 5,88;
N13,51.
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3,2 „ 1J- окт-3-иловый эфир /-метил-2,3-дигид- ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоно- вой кислоты (соединение 30). Т0пл0 250-251°С (гидрохлорид)о
Рассчитано, %: С 58,03; Н 6,30; N 11,94,,
С17Н71МЪ°Э НС1
Найдено, %: С 5/,58; Н 6,36;
N 11,/3.
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3„2,1j- окт-3-иловый эфир 5-трифторметил-2,3 -дигидро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1- карбоновой кислоты (соединение 31)„ Т„пл, 222-224°С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 50,31; Н 4,/2; N 10,36о
Ci7Hf8F,N3OyHCl
Найдено, %: С 49,8/; Н 4,75; N 10,23
Эндо-8-метил-азабицикло 3„2, ij - окт-3-иловый эфир 6-метокси-2,3-ди- гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбо нбвой кислоты (соединение 32)0 Т шь 260°С (гидрохлорид).
Рассчитано, %: С 55,51; Н 6,03; N 11,42„
C17HZ1NW Hcl
Найдено, %: С 54,9/; Н 6,09;
N 11,210
Эндо-8-метил-8-азабицикло 3. окт-3-иловый эфир 6-нитро-2-оксо-1Н- -бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 33)с Т„пЛо 260°С (гидрохлорид ) о
%: С 50,20; Н 5,00;
Рассчитано
N 14,64,
Cf6H|eN405 Найдено, %
N 14,46.
НС1 С 49V10; H 4,98;
10
/6451И)
Зндо-8-амиди о-8-азлбнцикчс 1 2 tj- окт-З-шювый эфир 2, З-дигидро-. -окго- -1 Н-бензнмидс1зап-1-карбоновон кисло гы (соединение 35)„ Т.пл, /0-/S°( 5Рассчитано, %: С 52,53; Н 5,51;
N 19,14.
С к Н« NSOv HC1
Найдено, %: С 51,/3; Н 5,45; N 19,1/о
Биологические испытани . Рефлекс Бецольда-Яриша у анестезированных крыс о
Крыс весом 250-2/5 г анестетируют ,с уретаном (1,25 г, внутрибрюшинно)0 Кров ное давление измер ют на левой бедренной артерии Частоту сердечных сокращений измер ют при помощи кар- диотахометрао Эффект Бецольда-Яриша вызывают внутривенной инъекцией 5-НТ (20 мкг/кг) За 5 мин до инъекции 5-НТ инъицировались увеличивающиес  дозы антагонистов в цел х определени  их действи  на вызываемое рефлекторной стимул цией блуждающего нерва начальное внезапное замедление частоты сердечных сокраг|ений и св занное с ним падение кров ного давлени .
В другом опыте с применением платиновых электродов при 10 В течение 2 мс стимулируют правый блуждающий нерв с целью возбуждени  брадикардии„
В обоих опытах определ ют дозу ис- I тг следуемых соединений, котора  обеспечивает 50%-ное торможение нежелательных эффектов (ЭД 50)„
Результаты опытов приведены в таблице о
20
25
30
Эндо-8-иминометил-8-азабицикло- Зо2.IJoKT-3-иловый эфир 2,3-дигидро -2-ОКСО-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 34). Т.пл. 210- 212 С (гидрохлорид)„
Рассчитано, %: С 54,/8; Н 5,46; N 15,9/.
C«H,8N4(y HCl
Найдено, %: С 53,96; Н 5,51; N 15,620
Гранисетрон-К-Гэндо-9-метил-9-аза- бициклоЈз„3. Г -нон-3-ил|-1-метил- индазол-З-карбоксамид), Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой биологической активности новых соединений по сравнению с известным,, Новые соединени  относ тс  к категории сред- нетоксичных вещество

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ поцуч&н5   производных бензимидазола р бщфй ормулы
    О-ГтУ-А
    - R|
    Y А
    водород, C -Cg-алкил; кислород или группа NH; радикал общей формулы
    ((СН2)„ N-R2
    V
    или
    где R, С,ь,-алкил или группа
    LR3
    где
    5
    5
    вчдор 41 или аминогруппа; п 2 или 3, в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    R1
    N
    г°
    NT I
    где RJ имеет указанное значение;
    X - удал ема  группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Н -У - А
    где Y и А имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде смеси изомеров или в виде изомеров или в виде их физиологически приемлемых солей о
SU884356601A 1987-09-23 1988-09-22 Способ получени производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей SU1676451A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8721997A IT1231413B (it) 1987-09-23 1987-09-23 Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1676451A3 true SU1676451A3 (ru) 1991-09-07

Family

ID=11189966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356601A SU1676451A3 (ru) 1987-09-23 1988-09-22 Способ получени производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0309423B1 (ru)
JP (1) JPH0631225B2 (ru)
KR (1) KR960003604B1 (ru)
AT (1) ATE107305T1 (ru)
BR (1) BR1100514A (ru)
CA (1) CA1337347C (ru)
CZ (1) CZ279864B6 (ru)
DD (1) DD285354A5 (ru)
DE (1) DE3850203T2 (ru)
DK (1) DK172226B1 (ru)
ES (1) ES2054872T3 (ru)
FI (1) FI89920C (ru)
HK (1) HK142195A (ru)
HU (2) HU200770B (ru)
IE (1) IE63234B1 (ru)
IL (1) IL87795A (ru)
IT (1) IT1231413B (ru)
LV (1) LV11035B (ru)
MX (1) MX9203249A (ru)
NO (1) NO169286C (ru)
NZ (1) NZ226291A (ru)
PH (1) PH29923A (ru)
PL (2) PL152951B1 (ru)
SK (1) SK278812B6 (ru)
SU (1) SU1676451A3 (ru)
UA (1) UA8022A1 (ru)
YU (1) YU46925B (ru)
ZA (1) ZA887083B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2478099C2 (ru) * 2007-07-27 2013-03-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1230881B (it) * 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
EP0436245A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-10 Duphar International Research B.V Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
IT1250629B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Boehringer Ingelheim Italia Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico.
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
EP0641198A1 (en) * 1992-05-23 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5300512A (en) * 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
JPH07508276A (ja) * 1992-06-27 1995-09-14 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４受容体アンタゴニスト含有医薬品
FR2694292B1 (fr) * 1992-07-29 1994-10-21 Esteve Labor Dr Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
GB9502582D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU755117B2 (en) * 1999-05-12 2002-12-05 Sydney Gordon Low A message processing system
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
JP4129445B2 (ja) * 2004-06-15 2008-08-06 ファイザー・インク ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
JP5042028B2 (ja) 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
ES2332808T3 (es) 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
US7419989B2 (en) 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
BRPI0608392A2 (pt) 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
US7317022B2 (en) 2005-06-07 2008-01-08 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists
MY143574A (en) 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
CN102458400B (zh) 2009-05-20 2014-10-08 国立健康与医学研究所 用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
EP2701699B1 (en) 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9790184B2 (en) 2012-07-27 2017-10-17 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
US9434724B2 (en) 2014-07-11 2016-09-06 Alpharmagen, Llc Quinuclidines for modulating alpha 7 activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250176A (en) * 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2053451T3 (es) * 1986-01-07 1994-08-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pote Liste, 1986, Эдитио Кантор, ГмбХ, Аулендорф (DE)„ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2478099C2 (ru) * 2007-07-27 2013-03-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана

Also Published As

Publication number Publication date
DE3850203T2 (de) 1994-09-22
JPH01106882A (ja) 1989-04-24
NO884202D0 (no) 1988-09-22
YU177888A (en) 1990-06-30
IL87795A (en) 1993-02-21
DK526188D0 (da) 1988-09-22
IT8721997A0 (it) 1987-09-23
JPH0631225B2 (ja) 1994-04-27
ZA887083B (en) 1990-05-30
AU610040B2 (en) 1991-05-09
KR890005105A (ko) 1989-05-11
ATE107305T1 (de) 1994-07-15
HU200770B (en) 1990-08-28
LV11035A (lv) 1996-02-20
ES2054872T3 (es) 1994-08-16
PL279346A1 (en) 1990-01-08
CZ630788A3 (en) 1995-04-12
FI884350A0 (fi) 1988-09-22
FI89920C (fi) 1993-12-10
CZ279864B6 (cs) 1995-07-12
KR960003604B1 (en) 1996-03-20
EP0309423A3 (en) 1989-11-29
SK630788A3 (en) 1998-03-04
DK172226B1 (da) 1998-01-12
PL151434B1 (en) 1990-09-28
AU2237888A (en) 1989-03-23
NO169286B (no) 1992-02-24
NO884202L (no) 1989-03-28
EP0309423A2 (en) 1989-03-29
LV11035B (en) 1996-08-20
FI884350A (fi) 1989-03-24
EP0309423B1 (en) 1994-06-15
DK526188A (da) 1989-03-24
IT1231413B (it) 1991-12-04
UA8022A1 (ru) 1995-12-26
PL274751A1 (en) 1989-09-04
DE3850203D1 (de) 1994-07-21
PL152951B1 (en) 1991-02-28
SK278812B6 (sk) 1998-03-04
MX9203249A (es) 1992-07-01
NZ226291A (en) 1991-05-28
BR1100514A (pt) 2002-04-02
IL87795A0 (en) 1989-03-31
PH29923A (en) 1996-09-16
CA1337347C (en) 1995-10-17
DD285354A5 (de) 1990-12-12
HU211566A9 (en) 1995-12-28
IE882869L (en) 1989-03-23
IE63234B1 (en) 1995-04-05
HK142195A (en) 1995-09-15
NO169286C (no) 1992-06-03
HUT48250A (en) 1989-05-29
FI89920B (fi) 1993-08-31
YU46925B (sh) 1994-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1676451A3 (ru) Способ получени производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей
DE60203995T2 (de) Triazoloverbindungen als mmp-inhibitoren
DE69633245T2 (de) Spiroverbindungen als Inhibitoren der Fibrinogen-abhängigen Blutplättchenaggregation
US5280028A (en) Benzimidazole compounds
DE60305903T2 (de) Tropanderivative als ccr5-modulatoren
DE3888441T2 (de) Benzoxazin-Verbindungen und ihre pharmazeutische Anwendung.
FI96686C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
HU218654B (hu) Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
DE3322574A1 (de) Benzoesaeurepiperidylester-derivate bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
US5300512A (en) Benzimidazole compounds
KR20100051678A (ko) 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 비시클릭 아미드
EP0668278A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19962300A1 (de) Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE69936572T2 (de) Benzisoxazolderivate mit d4-antagonistischer wirkung
DE69232981T2 (de) Pyrroloazepinverbindungen
WO2003057213A2 (en) Cyclohexano- and cycloheptapyrazole derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
DE69205312T2 (de) Substituierte Imidazol-2-one Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
EP0557879A1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE69514315T2 (de) AZABICYCLOALKYLDERIVATE VON IMIDAZO[1,5-a]INDOL-3-ONE ALS 5HT3 ANTAGONISTEN
DE19629378A1 (de) Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel