JPH0631225B2 - ５−ｈｔ受容体拮抗剤として有用な新規ベンズイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ受容体拮抗剤として有用な新規ベンズイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体

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JPH0631225B2 JP63236179A JP23617988A JPH0631225B2 JP H0631225 B2 JPH0631225 B2 JP H0631225B2 JP 63236179 A JP63236179 A JP 63236179A JP 23617988 A JP23617988 A JP 23617988A JP H0631225 B2 JPH0631225 B2 JP H0631225B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規薬理活性ベンズイミダゾリン−２−オキソ
−１−カルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれら
を含有する医薬組成物に関する。新規化合物は鎮吐剤と
して及び胃プロカイネティック剤（prokinetic agent
s）として有用な５−ＨＴ受容体拮抗剤である。
〔従来の技術〕
セロトニン（５−ＨＴ）が中枢神経系（ＣＮＳ）及び末
梢神経系（ＰＮＳ）の両方において大きな役割を演じる
ことが知られている。５−ＨＴ受容体拮抗剤として働く
化合物は偏頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の予防または
治療に有効に用いることができる。これらの化合物はま
たある種のCNS障害、例えば不安及び精神病の治療に用
いることができる。５−ＨＴ拮抗剤は胃腸運動に有用な
役割を演ずるので、これらの化合物はさらに遅延空胃
（delayed gasytric emptying）、消化不良、鼓腸、食
道逆流（oesophageal reflux）、消化性潰瘍、便秘及び
過敏性腸症候群に用いられる。ごく最近、多くの５−Ｈ
Ｔ拮抗剤が化学療法によって誘起された吐気及び嘔吐の
治療に特に有用であることが見い出された（J.R.Fozar
d,Trends in Pharmarslogical Sciences 8 ４４、１９
８７及びそこで引用の文献）。
〔発明の開示〕
これが本発明の目的であるが、我々は今や化学療法及び
放射線で誘起された吐気及び嘔吐の治療、及び／または
遅延性空胃の治療に有用な、特定の５−ＨＴ受容体遮断
活性を示す新規なクラスの構造的に区別された化合物を
合成した。これらの化合物はまた乗物酔い、不整脈、偏
頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不安及び精神病の治療に
も有用である。これらの化合物はさらに胃腸運動障害、
例えば消化不良、鼓腸、食道逆流、消化性潰瘍、便秘、
過敏性腸症候群及びイポキネシア（ipokinesia）に用い
ることができる。
本発明の目的化合物は一般式（Ｉ）を有する； 一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒは水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニ
ルまたはＣ2-6アルキニルを表し；Ｒ１及びＲ２は同じ
かまたはそうでなく、水素原子、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6の
アルキルチオ、Ｃ1-6アシル、カルボキシル、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルキ
ルでＮ−モノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミ
ノ、Ｃ1-4アルキルでＮ−モノもしくはジ置換されてい
てもよいカルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルでＮ
−モノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニ
ル、Ｃ1-4アルキルでＮ−モノもしくはジ置換されたア
ミノスルホニルアミノ、またはアミノスルホニルアミノ
であり；Ｙは酸素またはＮ−Ｒ３（式中、Ｒ３は水素；
Ｃ1-6アルキル、または１以上のＣ1-6アルコキシで置換
されていてもよいベンジルであり；Ａは 〔式中、ｐは０または１であり；ｒは０、１、２または
３であり；Ｒ４は水素原子またはＣ1-4アルキルであ
り；Ｒ５は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアル
キル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、または置換
フェニルＣ1-4アルキルであるか、またはＲ５は式 （式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ1-4アルキルまたはアミノ
基であり、Ｒ７は水素原子またはＣ1-6アルキルであ
る）の基である〕から選ばれる基である｝。
医薬用途のために一般式（Ｉ）の化合物はそのまま、ま
たは互変異性体または生理的適合性酸付加塩の形態で用
いる。「酸付加塩」は無機もしくは有機酸との塩を包含
する。塩化のために用いられる生理的適合性酸は例えば
マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、酢酸、安息香酸、アスコルビン酸を包含す
る。生理的許容性塩はまた上記化合物と式Ｒ８−Ｑ（式
中、Ｒ８はＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルまた
はＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルで、Ｑは脱離基、
例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートもしくはメ
シレートである）の化合物との反応によって得られる式
（Ｉ）の化合物の４級誘導体も包含する。好ましいＲ８
基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シ
クロプロピルメチルである。生理的許容性塩はまた式
（Ｉ）の化合物の内部塩、例えばＮ−オキシド等を包含
する。式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理的許容性塩は
また生理的許容性溶媒和物（例えば水和物）としても存
在し、これらは本発明のさらなる特徴を構成する。一般
式（Ｉ）の２位のカルボニル基はＲが水素のときエノー
ル形でも存在することができること、及びＲ５が式 （式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である）の基である
式（Ｉ）のアミジノ誘導体の互変異性体も存在すること
が理解されるべきである。ゆえに本発明は化合物におい
ても製造法においてもこれらの互変異性形態をその範囲
に包含する。
本発明の式（Ｉ）の化合物中あるものはキラルまたはプ
ロキラル（prochiral）中心を有し、（＋）及び（−）
型の鏡像体またはそれらの混合物をはじめとする異なっ
た立体異性形態において存在し得る。本発明はその範囲
に個々の異性体及びそれらの混合物の両者を包含する。
光学異性体の混合物が存在する場合、それらは異なる物
理化学的性質に基づく古典的分割法によって、例えば適
当な光学活性酸との酸付加塩の分割結晶化によって、ま
たは適当な溶媒混合物を用いるクロマトグラフ分離によ
って分離することができることが理解されるべきであ
る。
本発明において、式(a)であるＡは３−結合（３位で結
合する）８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、３
−結合９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナノン、２−
結合７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンまたは４
−結合ピペリジン、を意味し、式(b)であるＡは３もし
くは４−結合１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
を意味し、式(c)であるＡは４−結合１−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノナノンを意味し、式(d)であるＡは５
−結合２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンを意味
する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味す
る。式（Ｉ）の化合物において基Ａのアザ二環性基は内
部で置換されていても外部で置換されていてもよい（ma
y be endo or exo substituted）。純粋にエンドもしく
はエキソ基を含有する式（Ｉ）の化合物は適当な前駆体
から製造することもできるし、また立体特異的でなく合
成されたエンドもしくはエキソ異性体の混合物をクロマ
トグラフィーのような常法によって分離することによっ
て製造することができる。
ＲがＨである一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは前記と同義である）の
化合物と式（III） （式中、Ｘ及びＸ１は互いに同じかもしくは異なる脱離
基、例えばハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、アルコキ
シもしくは複素環である）の反応性カルボニル誘導体と
を反応させることによって製造することができる。好ま
しい脱離基は塩素、トリクロロメトキシ、メトキシ、エ
トキシまたはイミダゾールである。反応は常法により非
プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素もしくはジメチルホルム
アミド中０−１００℃の範囲の温度で好ましくは５℃で
もしくは選択した溶媒の沸点で行うことができる。トリ
エチルアミンのような酸受容体の存在がある場合には有
効である。
上記の方法で出発物質として用いる一般式（II）の化合
物は式（IV） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは前記と同義である）の
化合物を水素でまたは水素供与体、例えばギ酸アンモニ
ウム、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンもしくはヒ
ドラジンで還元することによって製造することができ
る。還元は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、トルエン、水またはそれらの混合物中適当な触媒、
好ましくは５％もしくは１０％Ｐd/Cまたはラネーニッ
ケルの存在下水素で行うのが好ましい。同じ還元を酸性
媒体中の鉄でまたはFeCl3の存在下、酢酸もしくは塩酸
中のＺｎで、塩酸中のSnCl2で、または他の還元剤例え
ば三塩化チタン、硫酸第一鉄、硫化水素もしくはその塩
もしくはハイドロサルファイトで都合よく行うことがで
きる。
一般的（IV）の化合物は一般式（Ｖ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である）の化合物と
一般式（VI） （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記と同義である）の反応性中
間体とを反応させることによって製造することができ
る。反応は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエンもしくは
クロロベンゼン中または溶媒なしに、任意的に酸受容体
の存在下、好ましくはピリジン中２０−１００℃の範囲
の温度で好ましくは２０℃または８０℃で行う。
Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、Ｒ、Ｙ及びＡが前記と
同義である一般式（Ｉ）の化合物は式（VII） （式中、Ｍは金属原子、例えばナトリウム、カリウムま
たはリチウム、好ましくはナトリウムである）の化合物
と式（VI）の化合物とを反応させることによって都合よ
く得ることができる。反応は好ましくは極性非プロトン
性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフラン中０−１００℃の範囲の温度で好ましくは室温
で行う。
化合物（VII）はナトリウム、カリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブチラート、ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、好まし
くは水素化ナトリウムによって反応する水素化合物から
その場で生成される。
Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、Ｒ、Ｙ及びＡが前記と
同義である一般式（Ｉ）の化合物または一般式（VIII） （式中、Ｒ及びＸは前記と同義である）の反応性化合物
と式（IX） Ｚ−Ｙ−Ａ （IX） （式中、Ｚは水素原子、金属、好ましくはＬｉ、Ｎａも
しくはＫ、Ｙ及びＡは前記と同義である）の化合物とを
反応させることによっても製造することができる。この
反応は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
クロロホルム、アセトニトリル、ｏ−ジクロロベンゼン
中、任意的に酸受容体、例えばピリジンもしくはトリエ
チルアミン、好ましくはピリジンの存在下、０−２００
℃の範囲の温度、好ましくは２０℃または１６０℃で行
う。
別のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５基のもととなるＲ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５基を含有する一般式（Ｉ）の
化合物は有用な新規化合物中間体であることが理解され
るべきである。これらの変換のあるものは一般式（Ｉ）
の化合物の中間体においても起こり得る。明らかにすべ
ての可能性を網羅するものではないが、かかる変換の例
を以下に示す： １）ニトロ基は還元によってアミノ基に変換できる。
２）アミノ基は適当なカルボン酸誘導体でのアシル化に
よってＣ1-6アシルアミノ基に変換できる。
３）アミノ基はアルキル化によってＣ1-4アルキルＮ−
モノもしくはジ置換基に変換できる。
４）アミノ基は適当な反応性Ｃ1-6アルキルカルボン酸
モノエステル誘導体との反応によってＣ1-6アルコキシ
カルボニルアミノ基に変換できる。
５）カルボキシル基は適当な反応性カルボン酸誘導体と
適当なアルコール及びアミンとの反応によってＣ1-6ア
ルコキシカルボニル基、または任意にＣ1-4アルキルＮ
−モノもしくはジ置換したカルバモイル基に変換でき
る。
６）カルバモイル基は脱水によってシアノ基に変換でき
る。
７）Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルキルスルフィニ
ル基は酸化によってＣ1-6アルキルスルフィニルまたは
Ｃ1-6アルキルスルホニル基に変換できる。
８）芳香族水素基はニトロ化によってニトロ基に変換で
きる。
９）水素基はハロゲン化によってハロゲン基に変換でき
る。
10）他のカルボキサミド部分と共役してもよい二級アミ
ド基（amide group）はアルキル化によってＣ1-6Ｎ−ア
ルキル三級アミド基に変換できる。
11）二級アミノ基は適当な反応性化合物、例えばホルム
イミド酸エチル、アセトイミド酸エチルまたはシアナミ
ドとの反応によってアミノジノ誘導体に変換できる。
12）三級アミノ基は適当なアルキル化剤、例えば臭化メ
チルもしくはヨウ化メチルとの反応によって四級アンモ
ニウム誘導体に変換できる。
13）他のカルボキサミド部分と共役していてもよい三級
アミド基（amide group）は任意にＣ1-6アルコキシ置換
したベンジルを除去することによって二級アミド基（am
ide group）に変換することができる。
これらの変換は当分野の専門家によく知られている。
上記プロセスによって製造された一般式（Ｉ）の化合物
は無機または有機酸を用いて、例えば塩基としての該化
合物と適当な溶媒中対応酸の溶液とを反応させるが如き
常法によって対応する生理的適合性酸付加塩に変換する
こともできる。特に好ましい酸は例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、酢酸、酒石酸を包含する。
５−ＨＴ受容体遮断剤としての優れた活性に関して、本
発明の化合物の好ましい基は −Ａがエンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、Ｒ
がＨもしくはC2H5で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基である
か、 −Ａが１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、ＲがＨもしくはC2H5で、Ｙ
が酸素もしくはＮＨ基であるか、 −Ａがエンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、Ｒが
ＨもしくはC2H5で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基であるか、 −Ａがエンド−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
４−イルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、ＲがＨもしくはC2H5
で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基である 一般式（Ｉ）の化合物によって形成される基である。
前述のごとく、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は温血動
物における生理的な５−ＨＴ作用に拮抗する能力により
興味ある薬理的性質を有する。従って新規化合物は５−
ＨＴ受容体が関与する障害、例えば化学療法や放射線に
よって誘起された嘔吐、及び遅延空胃の予防及び治療に
商業上用いることができる。以下のテストは本発明化合
物がこの分野で有利な特性を有することを示す。
薬理 麻酔したラットにおけるベツォルト・カーリッシュ反射
（Bezold-Jarisch reflex） ラット（２５０−２７０ｇ）をウレタン（１．２５ｇ／
kg ip.で麻酔した。血圧を圧変換器（Statham）によっ
て左大腿動脈から記録し、心拍数をカルジオタコメータ
ーに血圧信号を送り込むことによって記録した。ベツォ
ルト・カーリッシュ反射は５−ＨＴ（２０μｇ／kg）の
急速なボーラス（bolus）静脈内注射によって誘起され
た。
５−ＨＴ投与５分前に拮抗物質の増加する用量を注射し
て、反射迷走神経刺激に由来する初期の急な心臓緩慢化
（initial abrupt cardiac slowing）及び付随する血圧
降下に対するそれらの物質の作用を評価した。他の実験
では右迷走神経を１０Ｖ、１０Hz、２msecで白金電極を
用いて刺激し、徐脈を引き起こした（Grass 248刺激器
（stimulator））。抑制率として表されたデータの線形
回帰分析によってＥＤ50値を計算した。
２つの実験について得られた本発明化合物の能力は次の
通りである： モルモット回腸縦筋−腸管筋叢 雄性モルモット（Dunkin Hartley,450-550ｇ）を頸部転
位によって殺した。盲腸に近接した約１０cmのところで
切除した遠位回腸（distalileum,removed about１０cm
proximal to the caecum）の２cm区分（ａ ２cm seg
ment）を９５％Ｏ２ ５％ＣＯ２で酸素を補給したタイ
ロード液（mM：NaCl 137、KCl 2.68、CaCl2 1.82、NaHC
O3 5.9、MgCl21、NaH2PO4 0.42、グルコース5.6）を含
有する器官浴１０ｍ中に３７℃、0.5ｇ張力で懸濁し
た。反応をポリグラフ（Basile）上の均等緊張変換器
（isotonic transducer）で記録した。
双極電極を用い、最大電圧より上で（supramaximal vol
tage）周波数0.1Hzでパルス0.5msecで電界刺激（ＥＦ
Ｓ）を与えた。収縮が安定した後、５分の間隔で増加す
る濃度を加えることによって調査化合物の累積濃度−反
応曲線を作成した。ＦＥＳ誘起収縮についての化合物の
作用は化合物の添加前に測定した収縮高さのパーセント
として評価した。
本発明の目的化合物はモルモット回腸の電気的刺激によ
って起こる収縮を１０-10、１０-8Ｍの濃度で強めた
が、一方筋肉トーン（muscle tone）には影響を与えな
かった。
本発明のさらなる特徴によれば活性成分として少なくと
も１つの前記式（Ｉ）の化合物またはその生理的適合性
酸付加塩、及び製薬上の担体または賦形剤を含有する医
薬組成物が提供される。
製薬投与のめに一般式（Ｉ）の化合物及びその生理的適
合性酸付加塩は個体もしくは液体形態で通常の製剤中に
加えることができる。かかる組成物は例えば経口、直
腸、非経口投与に適した形態にすることができる。好ま
しい形態は、例えばカプセル剤、錠剤、被覆錠、凍結乾
燥バイアル、坐剤及び経口点滴剤を包含する。
活性成分は製薬組成物中で常用される賦形剤または担
体、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性
もしくは非水媒体、ポリビニルピロリドン、マンニッ
ト、半合成脂肪酸グリセリド、ソルビトール、ポリエチ
レングリコール、クエン酸、クエン酸ナトリウムに加え
ることができる。
組成物は好適には用量単位に、つまり各活性成分の１回
分の用量を与えるのに適したように製剤化する。各用量
単位は５−５００mg、好ましくは１０−１００mgを含有
するのは適当である。
以下の実施例は本発明による新規化合物のいくつかを例
示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない。
実施例１ クロロギ酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール塩酸塩４３ｇをアセトニトリル４
００ｍに懸濁し、アセトニトリル４０ｍに溶解した
クロロギ酸トリクロロメチル62.2ｇを０℃で加えた。反
応混合物を室温で２４時間攪拌して透明溶液を得、これ
を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレー
トして白色固体56.8ｇを得た。M.p.１３４−１３６℃
（分解）。
同様にして以下の化合物を得た： クロロギ酸１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
−イル塩酸塩M.p.１３０−１３２℃ クロロギ酸エンド−８−エチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩M.p.１４５−１
４７℃ クロロギ酸１，２，３−トリメチルピペリジン−４−イ
ル塩酸塩M.p.１４１−１４３℃ クロロギ酸エンド−８−フェニルメチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩M.p.１５２
−１５３℃ クロロギ酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩M.p.１３７−１
４０℃ クロロギ酸エンド−９−メチル−９−アザビシクロ
〔３．２．１〕ノン−３−イル塩酸塩M.p.１１７−１２
０℃ クロロギ酸エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル塩酸塩M.p.１５２−１５
３℃ 実施例２ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボニルクロライド このものは蒸留テトラヒドロフラン２００ｍに２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン５ｇ
を懸濁し、ついでクロロギ酸トリクロロメチル13.5ｍ
を加えることによって製造した。反応混合物を透明な溶
液が得られるまで３時間還流した。冷却後、分離した固
体を濾去し、母液を濃縮乾固して標記化合物6.5ｇを得
た。
M.p.１８８−１９０℃（分解）。
実施例３ エンド−３−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチ
ル〕アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノナノン ａ）エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノナン−３−オール２ｇを塩化メチレン（４０ｍ
）に溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニル3.8ｍを
攪拌下に加えた。４時間還流後、反応混合物を蒸発乾固
した。残渣を水に取り、アルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出した。溶媒を蒸発させて粗油２ｇを得、シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレ
ン−メタノール−３２％水酸化アンモニウム９７：３：
0.3）で精製してエンド−３−クロロ−９−メチル−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナノン0.8ｇを得た。
M.p.１７７−１７８℃。
ｂ）無水エタノール（５０ｍ）エンド−３−クロロ−
９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナノン
（0.5ｇ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（0.6
2ｇ）の溶液を４時間還流した。溶媒の蒸発によって得
られた粗生産物を冷却後、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン−メタノール−３
２％水酸化アンモニウム９０：１０：１）で精製して油
0.35ｇを得た。公知の手法に従って塩酸塩としての標記
化合物0.24ｇを得た。M.p.１７３−１７５℃。
実施例４ エンド−３−メチルアミノ−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナノン ３３％エタノール性メチルアミン溶液１０ｍをエタノ
ール（３０ｍ）中９−メチル−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン−３−オン（1.7ｇ）の溶液に加
えた。反応混合物を密閉容器に４日間放置し、ついで予
め還元したPto2（0.2ｇ）及び酢酸アンモニウム（1.0
ｇ）の存在下室温大気圧下で水素化した。水素の吸収が
終了したとき触媒を濾去した。反応混合物を濃縮乾固
し、水に取り、水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出した。MgSO4で乾燥後、有機相は残渣として
黄色油標記化合物1.2ｇを与え、これはそのまま次の反
応に供した。
実施例５ Ｎ−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル クロロギ酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩（7.85ｇ）を室
温攪拌下ピリジン（７０ｍ）中４−ニトロ−１，２−
フェニレンジアミン５ｇの溶液に滴下した。反応混合物
を同じ温度で１時間攪拌し、蒸発乾固し、水に取り、HC
lで酸性にした。水相を酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナ
トリウムで塩基性にした。分離した固体を濾去して標記
化合物4.8ｇを得た。M.p.７５−７７℃。
実施例６ エキソ−２−メチル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−５−オール R.F.Borne-J.Med.Chem.16、８５３−８５６（１９７
３）に従って生産物を得た。この論文においてこの化合
物はシスと同定された。
実施例７ エンド−２−メチル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−５−オール R.F.Borne-J.Med.Chem.16、８５３−８５６（１９７
３）に従って生産物を得た。この論文においてこの化合
物はトランスと同定された。
実施例８ エンド−７−メチル−７−アザビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン−２−オール J.R.Phister-J.Pharm.Sci.74、２０８（1985）に従って
生産物を得た。
実施例９ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル ａ）乾燥ピリジン（７５ｍ）中２−ニトロアニリン
（5.0ｇ）の溶液にクロロギ酸エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩
（8.7ｇ）を室温攪拌下に滴下した。最初の蒸発反応が
静まったら直ちに反応混合物を８０℃に加熱し４時間攪
拌した。冷却後、純粋なＮ−（２−ニトロフェニル）カ
ツルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩を濾取した。
6.5ｇ。M.p.＞２５０℃。
適当なクロロギ酸エステル塩酸塩及び２−ニトロアニリ
ン誘導体から出発して以下の化合物を得た： Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル塩酸塩M.p.２４８−２５
０℃ Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル塩酸塩M.p.＞２５０℃。
Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イルエステル塩酸塩M.
p.＞２５０℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル塩酸塩M.p.６８−６９℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸１−メチルピ
ペリジン−４−イルエステルM.p.８７−８９℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸１，２，６−
トリメチルピペリジン−４−イルエステルM.p.１３０−
１３２℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸エンド−８−
エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル塩酸塩M.p.＞２６０℃。
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステルM.p.１２０−１２２℃ Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル塩酸塩M.p.２５７−２５
８℃ Ｎ−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）カルバ
ミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イルエステルM.p.１３８−１３９
℃ Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル塩酸塩M.p.２５５−２５
６℃ Ｎ−（６−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル塩酸塩M.p.＞２６０℃ Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）
カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル塩酸塩M.p.１
１４−１１５℃ Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステルM.p.１２３−１２４℃ Ｎ−（５−アセチル−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステルM.p.１０６−１０８℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸エンド−８−
フェニルメチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イルエステル塩酸塩M.p.２０５−２０７℃ ｂ）７０％水性エタノール（２００ｍ）中Ｎ−（２−
ニトロフェニル）カルバミン酸エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステ
ル塩酸塩（6.5ｇ）の溶液を１０％pd／Ｃ（0.3ｇ）の存
在下室温大気圧下で水素化した。理論量の吸収の後、反
応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣を酸性水に取
り、水相をジエチルエーテルで洗浄した。ついで水相を
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO
4で乾燥し、濃縮乾固した。ジイソプロピルエーテルか
ら純粋な標記化合物4.4ｇを得た。M.p.１５５−１５７
℃。
IR(cm-1)nujol：3420,3260,1680,1605,1590,1540 上記と同様に適当な触媒または化学還元の一般方法に従
って以下の化合物を得た： Ｎ−（４−メトキシ−２−アミノフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル M.p.１１８−１２０℃ Ｎ−（４−メチル−２−アミノフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル M.p.１４７−１４９℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イルエステルM.p.１６
５−１６７℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステルM.p.１５６−１５８℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸１−メチルピ
ペリジン−４−イルエステルM.p.１５３−１５５℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸１，２，６−
トリメチルピペリジン−４−イルエステルM.p.１９０−
１９２℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エンド−８−
エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステルM.p.１３６−１３８℃ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステルM.p.１３０−１３３℃ Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステルM.p.１８０−１８１℃ Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）カルバ
ミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イルエステルM.p.１４２−１４３
℃ Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル M.p.１７１−１７２℃ Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル M.p.１１８−１２０℃ Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）
カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステルM.p.１４１−
１４２℃ Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル M.p.１４４−１４５℃ Ｎ−（５−アセチル−２−アミノフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イルエステル M.p.１１８−１２１℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステルM.p.１５３−１５５℃ 実施例１０ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合
物１） 乾燥塩化メチレン（６５ｍ）中Ｎ−（２−アミノフェ
ニル）カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（4.14
ｇ）及びトリエチルアミン（2.5ｍ）の溶液を同じ溶
媒（２０ｍ）中クロロギ酸トリクロロメチル（1.99ｍ
）の溶液に攪拌下５℃で徐々に滴下した。添加が終了
したとき（６０分）、温度は２５℃に達し、一方さらに
６０分攪拌を続けた。ついで酸性水を加え、有機相を捨
てた。水相を塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。溶
媒を蒸発して粗生産物を得、アセトニトリルから結晶化
した。2.2ｇ。M.p.１９１−１９２℃。
MS(C.I.)：302m/e〔M+H〕+ IR(cm-1)nujol：1760,1720 元素分析 C16H19N3O3 実測値％ Ｃ ６３．４０ Ｈ 6.42 Ｎ 13.76 計算値％ Ｃ ６３．７７ Ｈ 6.36 Ｎ 13.95 塩酸塩を製造した。M.p.２６０−261℃（CH3CN） 同様にして以下の化合物を製造した： ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物２） M.p.１７７゜−１７８℃ MS(C.I.)：332m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H21N3O4 実測値％ Ｃ ６４．４５ Ｈ 6.35 Ｎ 12.72 計算値％ Ｃ ６１．６２ Ｈ 6.39 Ｎ 12.68 ５−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエ
ステル（化合物３） M.p.１８７゜−１８９℃ MS(C.I.)：316m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H21N3O3 実測値％ Ｃ ６４．２３ Ｈ 6.73 Ｎ 13.39 計算値％ Ｃ ６４．７４ Ｈ 6.71 Ｎ 13.33 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸１アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イルエステル塩酸塩（化合物４） M.p.２６０℃ MS(C.I.)：288m/e〔M+H〕+ IR(cm-1)：1760,1720 broad 元素分析 C15H17N3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５５．１７ Ｈ 5.62 Ｎ 12.75 計算値％ Ｃ ５５．６４ Ｈ 5.60 Ｎ 12.98 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エキソ−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合
物５） 塩酸塩 M.p.２５５−２５６℃ 元素分析 C16H19N3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５６．５３ Ｈ 6.01 Ｎ 12.21 計算値％ Ｃ ５６．８３ Ｈ 5.97 Ｎ 12.44 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸１−メチルピペリジン−４−イル
エステル（化合物６） 塩酸塩 M.p.２１９−２２０℃ 元素分析 C14H17N3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５６．５５ Ｈ 5.73 Ｎ 12.15 計算値％ Ｃ ５３．９３ Ｈ 5.82 Ｎ 13.47 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸１，２，６−トリメチルピペリジ
ン−４−イルエステル（化合物７） 塩酸塩 M.p.２５０−２５２℃ 元素分析 C16H21N3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５６．４５ Ｈ 6.61 Ｎ 12.05 計算値％ Ｃ ５６．５５ Ｈ 6.53 Ｎ 12.37 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−エチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合
物８） 塩酸塩 M.p.２６８−２７０℃ 元素分析 C17H21N3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５７．６５ Ｈ 6.37 Ｎ 11.72 計算値％ Ｃ ５８．０３ Ｈ 6.30 Ｎ 11.94 ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエ
ステル（化合物９） 塩酸塩 M.p.２３６−２３８℃ 元素分析 C16H18ClN3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５０．９３ Ｈ 5.21 Ｎ 11.03 計算値％ Ｃ ５１．６２ Ｈ 5.14 Ｎ 11.29 ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物１０） 塩酸塩 M.p.２６１−２６３℃ 元素分析 C16H18FN3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５３．６５ Ｈ 5.45 Ｎ 11.69 計算値％ Ｃ ５４．００ Ｈ 5.38 Ｎ 11.81 ５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル（化合物１１） 塩酸塩 M.p.＞２６０℃ 元素分析 C18H23N3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５８．５１ Ｈ 6.65 Ｎ 11.27 計算値％ Ｃ ５９．０９ Ｈ 6.61 Ｎ 11.49 ５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物１２） 塩酸塩 M.p.２５７−２５８℃ 元素分析 C16H18FN3O3・ＨＣｌ 実測値％ Ｃ ５３．８９ Ｈ 5.41 Ｎ 11.71 計算値％ Ｃ ５４．００ Ｈ 5.38 Ｎ 11.81 ６−アセチル−２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物１３） 塩酸塩 M.p.＞２６０℃ 元素分析 C18H21N3O4・HCl 実測値％ Ｃ ５６．６９ Ｈ 5.85 Ｎ 11.03 計算値％ Ｃ ５６．９１ Ｈ 5.84 Ｎ 11.06 ７−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエ
ステル（化合物１４） 塩酸塩 M.p.２５０−２５１℃ 元素分析 C17H21N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５７．５８ Ｈ 6.38 Ｎ 11.73 計算値％ Ｃ ５８．０３ Ｈ 6.30 Ｎ 11.94 ５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イルエステル（化合物１５） 塩酸塩 M.p.２２２−２２４℃ 元素分析 C17H18F3N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ４９．８７ Ｈ 4.75 Ｎ 10.23 計算値％ Ｃ ５０．３１ Ｈ 4.72 Ｎ 10.36 ６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物１６） 塩酸塩 M.p.＞２６０℃ 元素分析 C17H21N3O4・HCl 実測値％ Ｃ ５４．９７ Ｈ 6.09 Ｎ 11.21 計算値％ Ｃ ５５．５１ Ｈ 6.03 Ｎ 11.42 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−フェニルメチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステ
ル（化合物１７） M.p.２１２−２１４℃ 元素分析 C22H23N3O3 実測値％ Ｃ ６９．３０ Ｈ 6.12 Ｎ 11.83 計算値％ Ｃ ７０．００ Ｈ 6.14 Ｎ 11.13 ６−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物１
８） 塩酸塩 M.p.＞２６０℃ 元素分析 C16H18N4O5・HCl 実測値％ Ｃ ４９．１０ Ｈ 4.98 Ｎ 14.46 計算値％ Ｃ ５０．２０ Ｈ 5.00 Ｎ 14.64 実施例１１（化合物１） ８０％水酸化ナトリウム（0.4ｇ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（１５ｍ）中２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン（0.9ｇ）の溶液に室温攪拌
下に加えた。水素発生が止むまで攪拌を続けた。ついで
反応混合物を５℃に冷却した。クロロギ酸エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル塩酸塩（1.38ｇ）を５℃で少量ずつ加えた。３０分
後温度は２５℃に達し、さらに６０分攪拌を続けた。反
応混合物を蒸発乾固し、酸性水に取り、水相を酢酸エチ
ルで洗浄した。水相を塩基性にし、塩化メチレンで抽出
した。溶媒を蒸発させ、残渣の粗物質をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒CH2Cl2/MeOH 32％
NH4OH９０：１０：１）で精製した。0.3ｇ。M.p.190−
１９１℃。
MS(C.I.)：302m/e〔M+H〕+ IR(cm-1)：nujol：1760,1720 元素分析 C16H19N3O3 実測値％ Ｃ ６３．１９ Ｈ 6.44 Ｎ 13.68 計算値％ Ｃ ６３．７７ Ｈ 6.36 Ｎ 13.95 同様にして以下の化合物を得た： ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−９−メチル−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イルエステル（化合物
１９） クエン酸塩（凍結乾燥）M.p.９６−１００℃。
MS(C.I.)：316m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H21N3O3・Ｃ６Ｈ８Ｏ７ 実測値％ Ｃ ５１．３６ Ｈ 5.91 Ｎ 7.74 計算値％ Ｃ ５４．４３ Ｈ 5.76 Ｎ 8.28 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エキソ−９−メチル−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イルエステル（化合物
２０） クエン酸塩 M.p.７７−８０℃ MS(C.I.)：316m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H21N3O3・Ｃ６Ｈ８Ｏ７ 実測値％ Ｃ ５１．０９ Ｈ 5.86 Ｎ 7.97 計算値％ Ｃ ５４．４３ Ｈ 5.76 Ｎ 8.28 実施例１２（化合物１） ベンゼン中Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イルエステル（1.0ｇ）及びカルボニルジイ
ミダゾール（1.18ｇ）を１時間加熱還流した。冷却後、
水を加え、有機相を捨てた。水相を塩基性にし、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で十分に洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗物質をアセトニ
トリルから結晶化して標記化合物を得た（0.6ｇ）。
M.p.１９１−１９２℃ 元素分析 C16H19N3O3 実測値％ Ｃ ６３．６６ Ｈ 6.38 Ｎ 13.89 計算値％ Ｃ ６３．７７ Ｈ 6.36 Ｎ 13.95 実施例１３（化合物１） ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボニルクロライド（2.15ｇ）をエンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−オール（1.55ｇ）と十分に混合し、混合物を溶融
し、その温度でほ１０分放置した。残渣を酸性水に取
り、酢酸水で洗浄した。水相を強塩基性にし再び抽出し
た。抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗標記化合物を
得、これをアセトニトリルから結晶化した。0.4ｇ。
M.p.１９０−１９２℃ 元素分析 C16H19N3O3 実測値％ Ｃ ６３．４５ Ｈ 6.41 Ｎ 13.81 計算値％ Ｃ ６３．７７ Ｈ 6.36 Ｎ 13.95 同様にして以下の化合物を製造した： ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−４−イルエステル（化合物２１） 塩酸塩 M.p.２５４−２５６℃ 元素分析 C15H17N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５４．９６ Ｈ 5.71 Ｎ 12.75 計算値％ Ｃ ５５．６４ Ｈ 5.60 Ｎ 12.98 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−７−メチル−７−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルエステル（化合
物２２） 塩基 M.p.１７５−１７８℃ 元素分析 C15H17N3O3 実測値％ Ｃ ６２．５６ Ｈ 5.96 Ｎ 14.69 計算値％ Ｃ ６２．７１ Ｈ 5.96 Ｎ 14.63 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エキソ−２−メチル−２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクト−５−イルエステル（化合
物２３） 塩酸塩 M.p.２０８−２１１℃ 元素分析 C16H19N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５６．８８ Ｈ 6.12 Ｎ 12.25 計算値％ Ｃ ５６．８９ Ｈ 5.97 Ｎ 12.43 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−２−メチル−２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクト−５−イルエステル（化合
物２４） クエン酸塩 M.p.７３−７５℃ 元素分析 C16H19N3O3・C6H8O7 実測値％ Ｃ ５２．９６ Ｈ 5.64 Ｎ 8.39 計算値％ Ｃ ５３．５５ Ｈ 5.52 Ｎ 8.52 実施例１４ ３−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエ
ステル（化合物２５） ８０％水素化ナトリウム（0.04ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０
ｍ）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステ
ル（0.4ｇ）の溶液に少量ずつ添加した。水素発生が静
まった後、ヨウ化メチル（0.082ｍ）を加え、反応混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣
を塩化メチレンに取り、水洗した。有機相をMgSO4で乾
燥し、濃縮乾固した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒塩化メチレン／メタノール／３２％
NH4OH９０：１０：１）によって純粋な標記化合物を得
た。油状塩基を塩酸塩に変換した。0.21ｇ。
M.p.＞２５０℃ MS(C.I.)：316m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H21N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５７．９１ Ｈ 6.34 Ｎ 11.91 計算値％ Ｃ ５８．０４ Ｈ 6.30 Ｎ 11.94 実施例１５（化合物２５） 乾燥ｏ−ジクロロベンゼン（１５０ｍ）中３−メチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（1.5ｇ）及びクロロギ酸トリクロロメチル（2.43
ｍ）の懸濁液を８０℃一夜攪拌した。１０℃に冷却
後、濾過して反応中間体を得た。この化合物を乾燥ピリ
ジン（２０ｍ）中エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン−３−オール（1.41ｇ）の
溶液に室温攪拌下に加え、添加後反応混合物を８０℃で
２時間攪拌した。溶媒を蒸発後、常法により仕上げて塩
酸塩として純粋な標記化合物0.7ｇを得た。
M.p.＞２５０℃ MS(C.I.)：316m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H21N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５７．８５ Ｈ 6.36 Ｎ 11.83 計算値％ Ｃ ５８．０４ Ｈ 6.30 Ｎ 11.94 実施例１６ Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミ
ド（化合物２６） ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボニルクロライド（1.5ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（４０ｍ）に溶解した。この溶液にテトラ
ヒドロフラン（５ｍ）中エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミンの溶液
を室温で滴下した。添加終了時点で固体を分離し、反応
混合物を３０分攪拌し、濃縮乾固し、希HClに取った。
水相を酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸ナトリウムで塩基
性にし、再び抽出した。有機層を濃縮乾固して粗生産物
0.7ｇを得た。アセトニトリルから結晶化して純粋な生
産物0.17ｇを得た。
M.p.２０５−２０７℃。
MS(C.I.)：301m/e〔M+H〕+ IR(cm-1)：1730,1690 元素分析 C16H20N4O2 実測値％ Ｃ ６２．８３ Ｈ 6.75 Ｎ 18.01 計算値％ Ｃ ６３．９８ Ｈ 6.71 Ｎ 18.65 この化合物２６はマウスに対し、５５mg／kgの投与（静
脈注射）で毒性を示さない。
同様にして以下の化合物を製造した： Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
（化合物２７） 塩酸塩 M.p.２６９−２７０℃ MS(C.I.)：315m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H22N4O2・HCl 実測値％ Ｃ ５８．４０ Ｈ 6.62 Ｎ 15.91 計算値％ Ｃ ５８．１９ Ｈ 6.61 Ｎ 15.97 Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−カルボキサミド（化合物２８） M.p.１９６−１９８℃ MS(C.I.)：287m/e〔M+H〕+ 元素分析 C15H18N4O2 実測値％ Ｃ ６２．３４ Ｈ 6.32 Ｎ 19.34 計算値％ Ｃ ６２．９２ Ｈ 6.34 Ｎ 19.57 Ｎ−（エンド−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−カルボキサミド（化合物２９） M.p.２４５−２４８℃ MS(C.I.)：301m/e〔M+H〕+ 元素分析 C16H20N4O2 実測値％ Ｃ ６４．１８ Ｈ 6.80 Ｎ 18.58 計算値％ Ｃ ６３．９８ Ｈ 6.71 Ｎ 18.65 Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
カルボキサミド（化合物３０） M.p.１９４−１９７℃ MS(C.I.)：275m/e〔M+H〕+ 元素分析 C14H28N4O2 実測値％ Ｃ ６１．１８ Ｈ 6.80 Ｎ 20.34 計算値％ Ｃ ６１．３０ Ｈ 6.61 Ｎ 20.42 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カ
ルボキサミド（化合物３１） M.p.１７５−１７６℃ MS(C.I.)：329m/e〔M+H〕+ 元素分析 C18H24N4O2 実測値％ Ｃ ６５．３９ Ｈ 7.32 Ｎ 16.92 計算値％ Ｃ ６５．８３ Ｈ 7.36 Ｎ 17.06 Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）−３−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
カルボキサミド（化合物３２） 塩酸塩M.p.２６９−２７０℃ MS(C.I.)：315m/e〔M+H〕+ 元素分析 C17H22N4O2・HCl 実測値％ Ｃ ５８．１４ Ｈ 6.49 Ｎ 16.01 計算値％ Ｃ ５８．１９ Ｈ 6.61 Ｎ 15.97 Ｎ−メチル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カル
ボキサミド（化合物３３） M.p.１９８−２００℃ MS(C.I.)：329m/e〔M+H〕+ 元素分析 C18H24N4O2 実測値％ Ｃ ６５．７２ Ｈ 7.53 Ｎ 16.85 計算値％ Ｃ ６５．８３ Ｈ 7.37 Ｎ 17.06 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−Ｎ−〔（２，４−ジメトキ
シフェニル）メチル〕−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（化
合物３４） M.p.１００−１０４℃ MS(C.I.)：469m/e〔M+H〕+ 元素分析 C26H32N4O4 実測値％ Ｃ ６６．３１ Ｈ 6.89 Ｎ 12.31 計算値％ Ｃ ６７．２０ Ｈ 6.95 Ｎ 12.07 Ｎ−（エンド−８−フェニルメチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
キサミド（化合物３５） M.p.２２１−２２４℃ 元素分析 C22H24N4O2 実測値％ Ｃ ７０．０２ Ｈ 6.41 Ｎ 14.69 計算値％ Ｃ ７０．１９ Ｈ 6.43 Ｎ 14.88 実施例１７ Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
（化合物２７） トリフルオロ酢酸（１０ｍ）中Ｎ−（エンド−９−メ
チル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イ
ル）−Ｎ−〔（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボキサミド（1.0ｇ）及びアニソール
（0.6ｇ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。ついで反
応混合物を濃縮乾固し、残油をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン−メタノール
−３２％水酸化アンモニウム８０：２０：２）で精製し
て標記化合物0.12ｇを得た。M.p.180−１８２℃。
元素分析 C17H22N4O2 実測値％ Ｃ ６４．８３ Ｈ 7.02 Ｎ 17.55 計算値％ Ｃ ６４．９５ Ｈ 7.05 Ｎ 17.82 適当な前駆体から出発して同様にして以下の化合物も得
た： Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カ
ルボキサミド（化合物３１） M.p.１７５−１７６℃ 元素分析 C18H24N4O2 実測値％ Ｃ ６５．１２ Ｈ 7.38 Ｎ 16.94 計算値％ Ｃ ６５．８３ Ｈ 7.36 Ｎ 17.06 実施例１８ ６−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３
−イルエステル（化合物３６） ａ）次亜リン酸ナトリウム（2.37ｇ）を水８０ｍ中６
−ニトロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエス
テル塩酸塩（2.85ｇ）及び１０％Pd/C（0.28ｇ）の懸濁
液に攪拌下滴下した。添加終了後、反応混合物の沸騰温
度で３０分加熱した。冷却後、濾過し、飽和炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を
MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生産物0.88ｇを得
た。アルコール性クロリドリックアシッド（chloridric
acid）を加えて、結晶化によって６−アミノ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル・二塩酸0.6
ｇを得た。M.p.＞２６０℃。
ｂ）ピリジン（1.2ｍ）及び無水酢酸（0.14ｍ）を
テトラヒドロフラン（１０ｍ）中６−アミノ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（0.48ｇ）の
溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌し、
濃縮乾固し、残渣を水に取った。塩基性にし、母液から
標記生産物を徐々に結晶化させた。常法により塩酸塩と
した。収量0.3ｇ。M.p.＞２６０℃。
MS(C.I.)：359m/e〔M+H〕+ 元素分析 C18H22N4O4・HCl 実測値％ Ｃ ５４．０２ Ｈ 5.88 Ｎ 13.51 計算値％ Ｃ ５４．７５ Ｈ 5.62 Ｎ 14.19 実施例１９ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル・メト
ブロマイド（methobromide）（化合物３７） アセトン（６０ｍ）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イルエステル（0.5ｇ）の溶液を５℃に冷却した、
アセトン（20ｍ）及び臭化メチル（ジエチルエーテル
（２０ｍ）中の２Ｍ溶液）の混合物に４０分で添加し
た。混合物を室温で一夜放置した。固体として分離した
粗生産物を濾取した。エタノールから結晶化して純生産
物0.2ｇを得た。M.p.＞２６０℃。
元素分析 C17H22BrN3O3 実測値％ Ｃ ５１．０２ Ｈ 5.65 Ｎ 10.33 計算値％ Ｃ ５１．４８ Ｈ 5.60 Ｎ 10.60 実施例２０ ２，３−シヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物３８） ｏ−ジクロロベンゼン（５ｍ）中２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボニ
ルクロライド（1.3ｇ）及びエンド−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−３−オール塩酸塩（1.0ｇ）
の懸濁液を攪拌下１８０℃で１時間加熱した。ついで反
応混合物を放冷し、溶媒を濾去した。得られた粗生産物
を少量のエタノールで洗浄し、エタノールから結晶化し
て目的生産物1.1ｇを得た。M.p.＞２６０℃。
MS(C.I.)：288m/e〔M+H〕+ 元素分析 C15H17N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５５．１５ Ｈ 5.61 Ｎ 12.70 計算値％ Ｃ ５５．６４ Ｈ 5.60 Ｎ 12.98 実施例２１ Ｎ−（エンド−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（化合物３
９） １：１水性エタノール（５０ｍ）中Ｎ−（エンド−８
−フェニルメチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（1.0
ｇ）の懸濁液を１０％Pd/Cの存在下室温、１０気圧で水
素化した。常法の仕上げによって標記化合物0.6ｇを得
た。
塩酸塩 M.p.＞２５０℃ 元素分析 C15H18N4O2・HCl 実測値％ Ｃ ５５．６４ Ｈ 5.96 Ｎ 17.21 計算値％ Ｃ ５５．８１ Ｈ 5.93 Ｎ 17.36 実施例２２ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−シクロプロピルメチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物４０） 無水炭酸ナトリウム（1.0ｇ）及び臭化シクロプロピル
メチル（0.3ｇ）をエタノール（２０ｍ）中２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−カルボン酸エンド−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル（0.5ｇ）の溶液に加えた。
得られた懸濁液を３時間還流し、冷却後、不溶性生産物
を濾去した。ついで母液を濃縮乾固した。残渣を水に取
り、炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。MgSO4で乾燥して粗生産物0.4ｇを得た。常法により
塩酸塩を製造した。収量0.3ｇ。
M.p.＞２７０℃ MS(C.I.)：342m/e〔M+H〕+ 元素分析 C19H23N3O3・HCl 実測値％ Ｃ ５９．７１ Ｈ 6.42 Ｎ 11.06 計算値％ Ｃ ６０．３７ Ｈ 6.40 Ｎ 11.27 実施例２３ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−イミノメチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル
（化合物４１） ギ酸エチル塩酸塩（0.5ｇ）をエタノール（４０ｍ）
中２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボン酸エンド−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３０イルエステル（1.0ｇ）の
溶液に滴下した。溶液を室温で１時間攪拌し、分離した
固体を濾取した。収量0.4ｇ。塩酸塩。
M.p.２１０−２１２℃ MS(C.I.)：315m/e〔M+H〕+ 元素分析 C16H18N4O3・HCl 実測値％ Ｃ ５３．９６ Ｈ 5.51 Ｎ 15.62 計算値％ Ｃ ５４．７８ Ｈ 5.46 Ｎ 15.97 同様にして以下の化合物を製造した： Ｎ−（エンド−８−イミノメチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキ
サミド（化合物４２） 塩酸塩（凍結乾燥）M.p.６５−７０℃ MS(C.I.)：314m/e〔M+H〕+ 元素分析 C16H19N5O2・HCl 実測値％ Ｃ ５３．８６ Ｈ 5.84 Ｎ 19.87 計算値％ Ｃ ５４．３４ Ｈ 5.76 Ｎ 20.02 実施例２４ ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−〔１′−（メチルイ
ミノ）エチル〕−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イルエステル（化合物４３） Ｎ−メチルアセトイミド酸フェニル（0.52ｇ）をエタノ
ール（２０ｍ）中２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル
塩酸塩（1.0ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃
で３時間攪拌した。溶媒を蒸発後、粗生産物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−プロパノール−水
−酢酸９０：１０：１０）で精製した。収量0.4ｇ。
塩酸塩 凍結乾燥 M.p.６８−７２℃ MS(C.I.)：343m/e〔M+H〕+ 元素分析 C18H22N4O3・HCl 実測値％ Ｃ ５６．８３ Ｈ 6.09 Ｎ 14.91 計算値％ Ｃ ５７．０７ Ｈ 6.12 Ｎ 14.79 実施例２５ ２，３−ジヒドロ−２−キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−カルボン酸エンド−８−アミジノ−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合
物４４） シアナミド（0.26ｇ）を水0.5ｍ中２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
ン酸エンド−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イルエステル塩酸塩の懸濁液に攪拌下添加した。均
質化した反応混合物を１３０℃に加熱し、その温度で２
時間攪拌下に保った。冷却後、粗生産物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−プロパノー
ル−酢酸−水９０：１０：１０）で精製した。凍結乾燥
後、純粋な生産物0.3ｇを得た。
M.p.７０−７５℃ MS(C.I.)：330m/e〔M+H〕+ 元素分析 C16H19N5O3・HCl 実測値％ Ｃ ５１．７３ Ｈ 5.45 Ｎ 19.17 計算値％ Ｃ ５２．５３ Ｈ 5.51 Ｎ 19.14 以下に本発明の医薬組成物の非制限的例を示す。
実施例２６ 錠剤 活性成分 ２５０mg ラクトース ２７０mg コーンスターチ ７６mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 調製法 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを混合し、水
せ均一に湿らせた。湿った塊りのふるい分け及び箱形乾
燥機での乾燥の後、混合物を再度ふるいに通し、ステア
リン酸マグネシウムを加えた。ついで混合物を圧縮して
各６００mgの錠剤とした。各錠剤は活性成分２５０mgを
含有する。
実施例２７ カプセル 活性成分 ２５０mg ラクトース １４８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 調製法 活性成分を補助成分と混合し、混合物をふるいに通し、
適当な装置中で均質に混合した。得られた混合物を硬ゼ
ラチンカプセルに入れた（カプセル当り４００mg）。各
カプセルは活性成分２５０mgを含有する。
実施例２８ アンプル 活性成分 ５０mg 塩化ナトリウム １０mg 調製法 活性成分及び塩化ナトリウムを適当量の注射用水に溶解
した。得られた溶液を濾過し、無菌条件下にアンプルに
入れた。各アンプルは活性成分５０mgを含んだ。
実施例２９ 坐薬 活性成分 ２５０mg 半合成脂肪酸グリセリド ９５０mg 調製法 半合成脂肪酸グリセリドを溶融し、均一に攪拌しながら
活性成分を加えた。適当な温度に冷却後、塊りを、予め
用意した１２００mg坐剤用の型に注いだ。各坐剤は活性
成分２５０mgを含有する。
実施例３０ 経口点滴剤 活性成分 ５０mg ソルビトール ３５０mg プロピレングリコール １００mg クエン酸 １mg クエン酸ナトリウム ３mg 脱イオン水q.s. １ｍ 調製法 活性成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを適当量の
水及びプロピレングリコールの混合物に溶解した。つい
でソルビトールを加え、最終溶液を濾過した。溶液は５
％の活性成分を含み適当な点滴器を用いて投与する。
（発明の効果） 一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、及びそれらの
化合物の酸付加塩は特定の５−ＨＴ受容体遮断活性を示
す新規なクラスの構造的に区別された化合物であって、
化学療法及び放射線で誘起された吐気及び嘔吐の治療、
及び／または遅延性空胃の治療に有用である。これらの
化合物はまた乗物酔い、不整脈、偏頭痛、複合頭痛、三
叉神経痛、不安及び精神病の治療にも有用である。これ
らの化合物はさらに胃腸運動障害、例えば消化不良、鼓
腸、食道逆流、消化性潰瘍、便秘、過敏性腸症候群及び
イポキネシア（ipokinesia）に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＨ 9360−4Ｃ ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０５ 8829−4Ｃ ２０９ 8829−4Ｃ 451/04 451/06 453/02 453/06 471/08 8829−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ (72)発明者 アンナマリア ウベルッチ イタリー国 20144 ミラノ ミラノ ヴ ィア ヴ フォーパ ７ (72)発明者 マッシモ ニコラ イタリー国 27100 パヴィア パヴィア ヴィアレ マッテオッティ 81 (72)発明者 アントニオ ジアケッチ イタリー国 20133 ミラノ ミラノ ヴ ィア グエリーニ ３ (72)発明者 エルネスト モンターニャ イタリー国 20098 ミラノ サン ジュ リアーノ ミラネセ ヴィア ゴイト １

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒは水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニ
    ルまたはＣ2-6アルキニルを表し；Ｒ１及びＲ２は同じ
    かまたはそうでなく水素原子、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アル
    キルチオ、Ｃ1-6アシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルで
    Ｎ−モノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、Ｃ
    1-6アシルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、
    Ｃ1-4アルキルでＮ−モノもしくはジ置換されていても
    よいカルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルでＮ−モ
    ノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、
    Ｃ1-4アルキルでＮ−モノもしくはジ置換されたアミノ
    スルホニルアミノ、またはアミノスルホニルアミノであ
    り；Ｙは酸素またはＮ−Ｒ３（式中、Ｒ３は水素；Ｃ
    1-6アルキル；または１以上のＣ1-6アルコキシで置換さ
    れていてもよいベンジルであり）；及びＡは 及び 〔式中、ｐは０または１であり；ｒは０、１、２または
    ３であり；Ｒ４は水素原子またはＣ1-4アルキルであ
    り；Ｒ５は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアル
    キル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、または置換
    フェニルＣ1-4アルキルであるか、またはＲ５は式 （式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ1-4アルキルまたはアミノ
    基であり、Ｒ７は水素原子またはＣ1-6アルキルであ
    る）の基である〕から選ばれる基である｝の化合物、そ
    の互変異性体またはそれらの化合物の酸付加塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の生
    理的適合性酸付加塩。
  3. 【請求項３】生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫
    酸、酢酸、クエン酸または酒石酸である請求項２記載の
    塩。
  4. 【請求項４】Ａがエンド−８−メチル−８−アザビシク
    ロ〔３．２．１〕オクト−３−イルを表し、Ｒ１及びＲ
    ２がＨで、ＲがＨもしくはC2H5で、Ｙが酸素もしくはNH
    基である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互
    変異性体またはそれらの化合物の酸付加塩。
  5. 【請求項５】Ａがエンド−９−メチル−９−アザビシク
    ロ〔３．３．１〕ノン−３−イルを表し、Ｒ１及びＲ２
    がＨで、ＲがＨもしくはC2H5で、Ｙが酸素もしくはNH基
    である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変
    異性体またはそれらの化合物の酸付加塩。
  6. 【請求項６】Ａがエンド−１−アザビシクロ〔３．３．
    １〕ノン−４−イルを表し、Ｒ１及びＲ２がＨで、Ｒが
    ＨもしくはC2H5で、Ｙが酸素もしくはNH基である請求項
    １記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または
    それらの化合物の酸付加塩。
  7. 【請求項７】Ａが１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
    ト−３−イルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、ＲがＨもしくは
    C2H5で、Ｙが酸素もしくはNH基である請求項１記載の一
    般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはそれらの化
    合物の酸付加塩。
  8. 【請求項８】請求項４、５、６または７記載の一般式
    （Ｉ）の化合物の生理的適合性酸付加塩。
  9. 【請求項９】生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫
    酸、酢酸、クエン酸または酒石酸である請求項８記載の
    塩。
  10. 【請求項１０】Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
    オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
    １Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド。
  11. 【請求項１１】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビ
    シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−３−メチル−
    ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ール−１−カルボキサミド。
  12. 【請求項１２】Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビ
    シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
    ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
    カルボキサミド。
  13. 【請求項１３】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビ
    シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カ
    ルボキサミド。
  14. 【請求項１４】請求項１０、１１、１２または１３記載
    の化合物の生理的適合性酸付加塩。
  15. 【請求項１５】生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫
    酸、酢酸、クエン酸または酒石酸である請求項１４記載
    の塩。
  16. 【請求項１６】一般式（II） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＡは請求項１におけると同
    義である）の化合物と一般式（III） （式中、Ｙ及びＸ１は互いに同じか異なった脱離基であ
    る）の反応性カルボニル誘導体とを非プロトン性溶媒中
    ０−１００℃の範囲の温度で反応させることを特徴とす
    る、ＲがＨである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
    の製造方法。
  17. 【請求項１７】脱離基が塩素、トリクロロメトキシ、メ
    トキシ、エトキシ及びイミダゾリルから選ばれる請求項
    １６記載の方法。
  18. 【請求項１８】式（VII） （式中、Ｍは金属原子である）の化合物と一般式（VI） （式中、Ｙ及びＡは請求項１におけると同義であり、Ｘ
    は請求項１６におけると同義である）の反応性中間体と
    を極性非プロトン性溶媒中０−１００℃の範囲の温度で
    反応させることを特徴とする、Ｒ１及びＲ２が共に水素
    原子である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造
    方法。
  19. 【請求項１９】金属原子がナトリウム、カリウム及びリ
    チウムから選ばれる請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】式（VIII） （式中、Ｒは請求項１におけると同義であり、Ｘは請求
    項１６におけると同義である）の反応性誘導体と式（I
    X） Ｚ−Ｙ−Ａ （IX） （式中、Ｚは水素原子、リチウム、ナトリウムまたはカ
    リウムを表し、Ｙ及びＡは請求項１におけると同義であ
    る）の化合物とを非プロトン性溶媒中酸受容体の存在下
    ０−２００℃の範囲の温度で反応させることを特徴とす
    る、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子である請求項１記載の
    一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  21. 【請求項２１】活性成分としての少なくとも１の請求項
    １記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または
    それらの生理的適合性酸付加塩、及び製剤用担体もしく
    は賦形剤を含有する５−ＨＴ受容体拮抗剤。
  22. 【請求項２２】化学療法及び放射線によって誘起された
    吐気及び嘔吐を患っている患者、または胃腸運動障害に
    おいて、特に消化不良、鼓腸、食道逆流（oesophageal
    reflux）、過敏性腸症候群及びイポキネシア（ipokines
    ia）において、遅延空胃を患っている患者の治療に使用
    するための請求項２１記載の５−ＨＴ受容体拮抗剤。
  23. 【請求項２３】乗物酔い、偏頭痛、複合頭痛、不安また
    は精神病を患っている患者の治療に使用するための請求
    項２１記載の５−ＨＴ受容体拮抗剤。
JP63236179A 1987-09-23 1988-09-20 ５−ｈｔ受容体拮抗剤として有用な新規ベンズイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体 Expired - Lifetime JPH0631225B2 (ja)

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