JPH01106882A - ５−ｈｔ受容体拮抗剤として有用な新規ベンズイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規薬理活性ベンズイミダシリン−２−オキソ
−１−カルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれら
を含有する医薬組成物に関する。

新規化合物は鎮吐剤１として及び胃プロ力イネティック
剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　）として有
用な５−ＨＴ受容体拮抗剤である。

〔従来の技術〕

セロトニン（５−ＨＴ）が中枢神経系（ＣＮＳ）及び末
梢神経系（ＰＮＳ）の両方において大きな役割を演じる
ことが知られている。５−ＨＴ受容体拮抗剤として働く
化合物は偏頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の予防または
治療に有効に用いることができる。これらの化合物はま
たある種のＣＮＳ障害、例えば不安及び精神病の治療に
用いることができる。５−ＨＴ拮抗剤は胃腸運動に有用
な役割を演するので、これらの化合物はさらに遅延字画
（ｄｅｌａｙｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ
）　、消化不良、鼓腸、食道逆流（ｏｅｓｏｐｈａｇｅ
ａｌ　ｒｅｆｌｕｘ）　、消化性潰瘍、便秘及び過敏性
腸症候群に用いられる。ごく最近、多くの５−ＨＴ拮抗
剤が化学療法によって誘起された吐気及び嘔吐の治療に
特に有用であることが見い出された（Ｊ、ＲｌＦｏｚａ
ｒｄ、Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　　Ｐｈａｒｍａｒｓｌｏｇ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　　３　４４．１９８７及
びそこで引用の文献）。

〔発明の開示〕

これが本発明の目的であるが、我々は今や化学療法及び
放射線で誘起された吐気及び嘔吐の治療、及び／または
遅延性字画の治療に有用な、特定の５−ＨＴ受容体遮断
活性を示す新規なりラスの構造的に区別された化合物を
合成した。これらの化合物はまた乗物酔い、不整脈、偏
頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不安及び精神病の治療に
も有用である。これらの化合物はさらに胃腸運動障害、
例えば消化不良、鼓腸、食道逆流、消化性潰瘍、便秘、
過敏性腸症候群及びイボキネシア（ｉｐｏｋｉｎｅｓｉ
ａ）に用いることができる。

本発明の目的化合物は一般式（Ｉ）を有するニー綴代（
Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、ＣＩ−ｂアルキル、Ｃ３−６ア
ルケニルまたはＣＩ−６アルキニルを表し；Ｒ８及びＲ
２は同じかまたはそうでなく、水素原子、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、Ｃｌ−１１アルキル、０１−６アル
コキシ、Ｃｌ−６アルキルチオ、ＣＩ−６アシル、カル
ボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
、ニトロ、Ｃｌ−４アルキルでＮ−モノもしくはジ置換
されていてもよいアミン、ＣＩ−６アシルアミノ、Ｃ１
−６アルコキシカルポニルアミノ、Ｃ１−４アルキルで
Ｎ−モノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル
、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルフイニル、ｃ＋−ｉ、
アルキルスルホニル、ＣＩ−４アルキルでＮ−モノもし
くはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、Ｃｌ−
ａアルキルでＮ−モノもしくはジ置換されたアミノスル
ホニルアミノ、またはアミノスルホニルアミノであり；
Ｙは酸素またはＮ−Ｒ３（式中、Ｒ１は水素、Ｃｌ−１
＋アルキル、または１以上のＣ７−６アルコキシで置換
されていてもよいベンジルでああり；Ａは Ｓ 〔式中、ｐは０または１であり；ｒは０．１．２または
３であり：Ｒ４は水素原子またはＣ１−、アルキルであ
り；Ｒ６は水素原子、Ｃ＝、アルキル、Ｃ３−８シクロ
アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣＩ−４アルキノペ
または置換フェニルＣ１−４アルキルであるか、または
Ｒ５は式−Ｃ＝Ｎ−Ｒ。

（式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ３−、アルキルまたはアミ
ノ基であり、Ｒ７は水素原子またはＣ１−６アルキルで
ある）の基である〕から選ばれる基である）。

医薬用途のために一般式（Ｉ）の化合物はそのまま、ま
たは互変異性体または生理的適合性酸付加塩の形態で用
いる。「酸付加塩」は無機もしくは有機酸との塩を包含
する。塩化のために用いられる生理的適合性酸は例えば
マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸
、リン酸、酢酸、安息香酸、アスコルビン酸を包含する
。生理的許容性塩はまた上記化合物と式Ｒ，−Ｑ　（式
中、ＲａはＣ１−６アルキル、フェニルＣ４−６アルキ
ルまたはＣ３−、シクロアルキルＣＩ−４アルキルで、
Ｑは脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネー
トもしくはメシレートである）の化合物との反応によっ
て得られる式（１）の化合物の４級誘導体も包含する。

好ましいＲ８基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、シクロプロピルメチルである。生理的許容性
塩はまた式（Ｉ）の化合物の内部塩、例えばＮ−オキシ
ド等を包含する。式（１）の化合物及びそれらの生理的
許容性塩はまた生理的許容性溶媒和物（例えば水和物）
としても存在し、これらは本発明のさらなる特徴を構成
する。一般式（１）の２位のカルボニル基はＲが水素の
ときエノール形でも存在することができること、及びＲ
５が式 Ｃ＝Ｎ　　Ｒ？　　（式中、Ｒ８及びＲ１は前記と同・
Ｒ６ 義である）の基である式（１）のアミジノ誘導体の互変
異性体も存在することが理解されるべきである。ゆえに
本発明は化合物においても製造法においてもこれらの互
変異性形態をその範囲に包含する。

本発明の式（Ｉ）の化合物中あるものはキラルまたはプ
ロキラル（ｐｒｏｃｈｉｒａｌ）中心を有し、（＋）及
び（−）型の鏡像体またはそれらの混合物をはじめとす
る異なった立体異性形態において存在し得る。本発明は
その範囲に個々の異性体及びそれらの混合物の両者を包
含する。光学異性体の混合物が存在する場合、それらは
異なる物理化学的性質に基づく古典的分割法によって、
例えば適当な光学活性酸との酸付加塩の分割結晶化によ
って、または適当な溶媒混合物を用いるクロマトグラフ
分離によって分離することができることが理解されるべ
きである。

本発明において、式（ａ）であるＡは３−結合（３位で
結合する）８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
３−結合９−アザビシクロ〔３．３゜１〕ノナノン、２
−結合７−アザビシクロ〔２゜２６１〕へブタンまたは
４−結合ピペリジン、を意味し、式（ｂ）であるＡは３
もしくは４−結合１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タンを意味し、式（Ｃ）であるＡは４−結合１−アザビ
シクロ〔３゜３．１〕ノナノンを意味し、式（ｄ）であ
るＡは５−結合２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ンを意味する。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する
。式（Ｉ）の化合物において基Ａのアザ・二環性基は内
部で置換されていても外部で置換されていてもよい（ｍ
ａｙ　ｂｅ　ｅｎｄｏ　ｏｒ　ｅｘｏ　５ｕｂｓｔｉｔ
ｕｔｅｄ）。

純粋にエンドもしくはエキソ基を含有する式（Ｉ）の化
合物は適当な前駆体から製造することもできるし、また
立体特異的でなく合成されたエンドもしくはエキソ異性
体の混合物をクロマトグラフィーのような常法によって
分離することによって製造することができる。

ＲがＨである一般式（１）の化合物は一般式（ｎ） ■ ｈ。

（式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｙ及びＡは前記と同義である）の
化合物と式（Ｉ［Ｉ） Ｘ−Ｃ−Ｘ’　　　　　　　（１） （式中、Ｘ及びＸＩは互いに同じかもしくは異なる脱離
基、例えばハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、アルコキ
シもしくは複素環である）の反応性カルボニル誘導体と
を反応させることによって製造することができる。好ま
しい脱離基は塩素、トリクロロメトキシ、メトキシ、エ
トキシまたはイミダゾールである。反応は常法により非
プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素もしくはジメチルホルム
アミド中０−１００℃の範囲の温度で好ましくは５℃で
もしくは選択した溶媒の沸点で行うことができる。トリ
エチルアミンのような酸受容体の存在がある場合には有
効である。

上記の方法で出発物質として用いる一般式（ｎ）の化合
物は式（ｒＶ） Ｉ （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｙ及びＡは前記と同義である）の
化合物を水素でまたは水素供与体、例えばギ酸アンモニ
ウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンもしくはヒ
ドラジンで還元することによって製造することができる
。還元は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、
トルエン、水またはそれらの混合物中適当な触媒、好ま
しくは５％もしくは１０％Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケ
ルの存在下水素で行うのが好ましい。同じ還元を酸性媒
体中の鉄でまたはＦｅ（Ｊ３の存在下、酢酸もしくは塩
酸中のＺｎで、塩酸中の５ｎ（１！ｚで、または他の還
元剤例えば三塩化チタン、硫酸第一鉄、硫化水素もしく
はその塩もしくはハイドロサルファイドで都合よく行う
ことができる。

−船釣（ｍＶ）の化合物は一般式（Ｖ）ｐ。

（式中、Ｒ，及びＲ２は前記と同義である）の化合物と
一般式（ＶＩ） Ｘ　−Ｃ−Ｙ　−Ａ　　　　　（Ｖｌ）（式中、Ｘ、Ｙ
及びＡは前記と同義である）の反応性中間体とを反応さ
せることによって製造することができる。反応は非プロ
トン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、トルエンもしくはクロロベンゼン中
または溶媒なしに、任意的に酸受容体の存在下、好まし
くはピリジン中２０−１００℃の範囲の温度で好ましく
は２０℃または８０℃で行う。

Ｒ，及びＲ２が共に水素原子で、Ｒ，Ｙ及びＡが前記と
同義である一般式（１）の化合物は式（■） （式中、Ｍは金属原子、例えばナトリウム、カリウムま
たはリチウム、好ましくはナトリウムである）の化合物
と式（ＶＴ）の化合物とを反応させることよって都合よ
く得ることができる。反応は好ましくは極性非プロトン
性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフラン中０−１００℃の範囲の温度で好ましくは室温
で行う。

化合物（■）はナトリウム、カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチラード、
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、好ま
しくは水素化ナトリウムによって反応する水素化合物か
らその場で生成される。

Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、Ｒ，Ｙ及びＡが前記と
同義である一般式（Ｉ）の化合物または一般式（■） −Ｏ （式中、Ｒ及びＸは前記と同義である）の反応性化合物
と式（ＩＸ） Ｚ−Ｙ−Ａ　　　　　　　　　　（ＩＫ）（式中、Ｚは
水素原子、金属、好ましくはＬｉ、Ｎａもしくはに、Ｙ
及びＡは前記と同義である）の化合物とを反応させるこ
とによっても製造することができる。この反応は非プロ
トン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、クロロホルム
、アセトニトリル、０−ジクロロベンゼン中、任意的に
酸受容体、例えばピリジンもしくはトリエチルアミン、
好ましくはピリジンの存在下、０−２００℃の範囲の温
度、好ましくは２０℃または１６０℃で行う。

別のＲ，Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５基のもととなるＲ
、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，及びＲ５基を含有する一般式（１）
の化合物は有用な新規化合物中間体であることが理解さ
れるべきである。これらの変換のあるものは一般式（Ｉ
）の化合物の中間体においても起こり得る。明らかにす
べでの可能性を網羅するものではないが、かかる変換の
例を以下に示す： １゛）ニトロ基は還元によってアミノ基に変換できる。

２）アミノ基は適当なカルボン酸誘導体でのアシル化に
よってＣ３−６アシルアミノ基に変換できる。

３）アミノ基はアルキル化によって０１−４アルキルＮ
−モノもしくはジ置換基に変換できる。

４）アミノ基は適当な反応性Ｃ１−６アルキル力ルボン
酸モノエステル誘導体との反応によってＣ３−６アルコ
キシカルボニルアミノ基に変換できる。

５）カルボキシル基は適当な反応性カルボン酸誘導体と
適当なアルコール及びアミンとの反応によって０１−、
アルコキシカルボニル基、または任意に０１−４アルキ
ルＮ−モノもしくはジ置換したカルバモイル基に変換で
きる。

６）カルバモイル基は脱水によってシアノ基に変換でき
る。

？）ＣＩ−６アルキルチオまたはＣｌ−６アルキルスル
フィニル基は酸化によってＣｌ−６アルキルスルフイニ
ルまたはＣ１−６アルキルスルホニル基に変換できる。

８）芳香族水素基はニトロ化によってニトロ基に変換で
きる。

９）水素基はハロゲン化によってハロゲン基に変換でき
る。

１０）他のカルボキサミド部分と共役してもよい二級ア
ミド基（ａｍｉｄｅ　ｇｒｏｕｐ）はアルキル化によっ
てＣｌ−ｉ　Ｎ−アルキル三級アミド基に変換できる。

１１）二級アミノ基は適当な反応性化合物、例えばホル
ムイミド酸エチル、アセトイミド酸エチルまたはシアナ
ミドとの反応によってアミノジノ誘導体に変換できる。

１２）三級アミノ基は適当なアルキル化剤、例えば臭化
メチルもしくはヨウ化メチルとの反応によって四級アン
モニウム誘導体に変換できる。

１３）他のカルボキサミド部分と共役していてもよい三
級アミド基（ａ＠ｉｄｅ　ｇｒｏｕｐ）は任意にＣ，−
。

アルコキシ置換したベンジルを除去することによって二
級アミド基（ａｍｉｄｅ　ｇｒｏｕｐ）に変換すること
ができる。

これらの変換は当分野の専門家によく知られている。

上記プロセスによって製造された一般式（Ｉ）の化合物
は無機または有機酸を用いて、例えば塩基としての該化
合物と適当な溶媒中対応酸の溶液とを反応させるが如き
常法によって対応する生理的適合性酸付加塩に変換する
こともできる。特に好ましい酸は例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、酢酸、酒石酸を包含する。

５−ＨＴＴ容体遮断剤としての優れた活性に関して、本
発明の化合物の好ましい基は −Ａがエンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、Ｒが
ＨもしくはＣＨ３で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基であるか
、 −Ａが１−アザビシクロ　〔２．２．２〕オクト−３−
イルで、Ｒ，及びＲｚがＨで、ＲがＨもしくはＣＨ，で
、Ｙが酸素もしくはＮＨ基であるか、 −Ａがエンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イルで、Ｒ１及びＲ２がＨで、ＲがＨ
もしくはＣＨ３で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基であるか、 −Ａがエンド−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
４−イルで、Ｒ，及びＲ２がＨで、ＲがＨもしくはＣＨ
，で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基である 一ｉ式（Ｉ）の化合物によって形成される基である。

前述のごとく、本発明の式（１）の新規化合物は溢血動
物における生理的な５−ＨＴ作用に拮抗する能力により
興味ある薬理的性質を有する。従って新規化合物は５−
ＨＴＴ容体が関与する障害、例えば化学療法や放射線に
よって誘起された嘔吐、及び遅延空前の予防及び治療に
商業上用いることができる。以下のテストは本発明化合
物がこの分野で有利な特性を有することを示す。

麻酔したラットにおけるベラオルト・カーリッシュ反射
（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ　ｒｅｆｌｅｘ　）ラ
ット（２５０−２７０ｇ）をウレタン（１，２５ｇ　／
ｋｇ　ｉｐ、）で麻酔した。血圧を圧変換器（Ｓｔａｔ
ｈａｍ）によって左大腿動脈から記録し、心拍数をカル
ジオタコメーターに血圧信号を送り込むことによって記
録した。ベラオルト・カーリッシュ反射は５−ＨＴ（２
０μｇ／ｋｇ）の急速なポーラス（ｂｏｌｕｓ）静脈内
注射によって誘起された。

５−ＨＴ投投与５前前拮抗物質の増加する用量を注射し
て、反射迷走神経刺激に由来する初期の急な心臓緩慢化
（ｉｎｉｔｉａｌ　ａｂｒｕｐｔ　ｃａｒｄｉａｃ　ｓ
ｌｏｗｉｎｇ）及び付随する血圧降下に対するそれらの
物質の作用を評価した。他の実験では右迷走神経をＩＯ
Ｖ、１０１１２％　２ｍ５ｅｃで白金電極を用いて刺激
し、徐豚を引き起こした（Ｇｒａｓｓ　２４Ｂ刺激器（
ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ））。

抑制率として表されたデータの線形回帰分析によってＥ
ＤＳ。値を計算した。

２つの実験について得られた本発明化合物の能力は次の
通りである： 徐　脈　　　低血圧 ＥＤｓｏ（μｇ／ｋｇ−’、ｉ、ｖ、）　　ＥＤｓｏ（
μｇ／ｋｇ−’＋ｉ、ｖ、）化合物２６　　　０．３　
　　　　　　０．４化合物２７　　　０．３５　　　　
　　　０．５１化合物２Ｂ　　　　１．０　　　　　　
　１．５化合物３１　　　０．４９　　　　　　　１．
９７モルモット回腸縦筋−腸管筋叢 雄性モルモット（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ、４５
０−５５０ｇ）を頚部転位によって殺した。カルシウム
に近接した約１０ｃｍのところで切除した遠位回腸（ｄ
ｉｓｔａｌｉｌｅｕｍ、ｒｅｍｏｖｅｄ　ａｂｏｕｔ　
１０　ｅｌｌ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｔｏ　ｔｈｅｃａｌ
ｃｉｕｍ　）の２ＣｒＲ区分（ａ　２　ａｍ　ｓｅｇｍ
ｅｎｔ）を９５％Ｏ２５％ＣＯｔで酸素を補給したタイ
ロード液（ｍＭ　：　ＮａＣ１１３７、ＫＣｊ！　２．
６８　、ＣａＣｊ！　ｚ　１．８２、ＮａＨＣＯａ　５
．９、ＭｇＣｊ！　ｚ　１　、ＮａＨｚＰＯａ　Ｏ，４
２、グルコース５．６）を含有する器官浴１０ｍ１中に
３７℃、０．５ｇ張力で懸濁した。反応をポリグラフ（
Ｂａｓｉｌｅ）上の均等緊張変換器（ｉｓｏｔｏｎｉｃ
　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）で記録した。

双極電極を用い、最大電圧より上で（ｓｕｐｒａｍａｘ
ｉｍａｌｖｏｌｔａｇｅ）周波数０．１　Ｈｚでパルス
０．５　ｍ５ｅｃで電界刺激（ＥＦＳ）を与えた。収縮
が安定した後、５分の間隔で増加する濃度を加えること
によって調査化合物の累積濃度−反応曲線を作成した。

ＥＦＳ誘起収縮についての化合物の作用は化合物の添加
前に測定した収縮高さのパーセントとして評価した。

本発明の目的化合物はモルモット回腸の電気的刺激によ
って起こる収縮を１０−”　、１０−８Ｍの濃度で強め
たが、一方筋肉トーン（ｍｕｓｃｌｅ　ｔｏｎｅ）には
影響を与えなかった。

本発明のさらなる特徴によれば活性成分として少なくと
も１つの前記式（１）の化合物またはその生理的適合性
酸付加塩、及び製薬上の担体または賦形剤を含有する医
薬組成物が提供される。

製薬投与のめに一般式（１）の化合物及びその生理的適
合性酸付加塩は個体もしくは液体形態で通常の製剤中に
加えることができる。かかる組成物は例えば経口、直腸
、非経口投与に適した形態にすることができる。好まし
い形態は、例えばカプセル剤、錠剤、被覆錠、凍結乾燥
バイアル、半割及び経口点滴剤を包含する。

活性成分は製薬組成物中で常用される賦形剤または担体
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン
、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性も
しくは非水媒体、ポリビニルピロリドン、マンニット、
半合成脂肪酸グリセリド、ソルビトール、ポリエチレン
°グリコール、クエン酸、クエン酸ナトリウムに加える
ことができる。

組成物は好適には用量単位に、つまり各活性成分の１回
分の用量を与えるのに適したように製剤化する。各用量
単位は５−５００■、好ましくは１０−１００■を含有
するのが適当である。

以下の実施例は本発明による新規化合物のいくつかを例
示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない。

実施例１ クロロギ酸エンド−８−メチル−む−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩・　エンド−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オクタン−３−
オール塩酸塩４３ｇをアセトニトリル４００＋＋＋ｊ！
に懸濁し、アセトニトリル４０　ＩＩｌに溶解したクロ
ロギ酸トリクロロメチル６２．２　ｇを０℃で加えた。

反応混合物を室温で２４時間攪拌して透明溶液を得、こ
れを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレ
ートして白色固体５６．８　ｇを得た。Ｍ、ｐ、　ｌ　
３４−１３６℃（分解）。

同様にして以下の化合物を得た： クロロギ酸ｌ−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３
−イル塩酸塩　Ｍ、ｐ、　ｌ　３０−１３２℃クロロギ
酸エンド−８−エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イル塩酸塩　Ｌｐ。

１４５−１４７℃ クロロギ酸１．２．３−）リメチルピベリジンー４−イ
ル塩酸塩　Ｍ、ｐ、　１４１−１４３℃クロロキ酸エン
ドー８−フェニルメチル−８−アザビシクロ〔３．２，
１１オクト−３−イル塩酸塩Ｍ、ｐ、　１５２−１５３
℃ クロロギ酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩　Ｍ、ｐ。

１３７−１４０℃ クロロギ酸エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３
．２．１〕ノン−３−イル塩酸塩　門、ｐ。

１１７−１２０℃ クロロギ酸エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３
．３．１〕ノン−３−イル塩酸塩　Ｍ、ｐ。

１５２−１５３℃ 災侮桝主 ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボニルクロライドこのものは蒸留テトラ
ヒドロフラン２００＋＋ｊ！に２．３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン５ｇを懸濁し、ついで
クロロギ酸トリクロロメチル１３．５ｍｊｌ！を加える
ことによって製造した。反応混合物を透明な溶液が得ら
れるまで３時間還流した。冷却後、分離した固体を濾去
し、母液を濃縮乾固して標記化合物６．５ｇを得た。

Ｍ、ｐ、　１８８−１９０℃（分解）。

災旌適主 エンド−３−（（２，４−ジメトキシフェニル）メチル
コアミノ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１
〕ノナノン ａ）　エキソ−９−メチル−９−アザビシクロＣ３，３
，Ｉ）ノナン−３−オール２ｇを塩化メチレン（４０ｍ
ｍりに溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニル３．８ｍｌ
を攪拌下に加えた。４時間還流後、反応混合物を蒸発乾
固した。残渣を水に取り、アルカリ性にし、塩化メチレ
ンで抽出した。

溶媒を蒸発させて粗油２ｇを得、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン−メタノー
ル−３２％水酸化アンモニウム９７：３：０．３）で精
製してエンド−３−クロロ−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナノン０．８ｇを得た。河、ｐ、
　１７７−１７８℃。

ｂ）　無水エタノール（５０＋＋＋ｊりエンド−３−ク
ロロ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３゜３．１〕ノ
ナノン（０，５ｇ）及び２．４−ジメトキシベンジルア
ミン（０，６２ｇ）の溶液を４時間還流した。溶媒の蒸
発によって得られた粗生産物を冷却後、シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン−メ
タノール−３２％水酸化アンモニウム９０　：　１０　
：　１）　テ精製して油０．３５　ｇを得た。公知の手
法に従って塩酸塩としての標記化合物０．２４　ｇを得
た。Ｍ＋ｐ、　１７３−１７５°Ｃ０ 実施例４ エンド−３−メチルアミノ−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナノン ３３％エタノール性メチルアミン溶液１０ＩＩ１１をエ
タノール（３０ｍａ）中９−メチルー９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン−３−オン（１，７ｇ）の溶液に
加えた。反応混合物を密閉容器に４日間放置し、ついで
予め還元したＰＬＯ□（０，２ｇ）及び酢酸アンモニウ
ム（１，０ｇ）の存在下室温大気圧下で水素化した。水
素の吸収が終了したとき触媒を濾去した。反応混合物を
濃縮乾固し、水に取り、水酸化ナトリウムで塩基性にし
、酢酸エチルで抽出した。Ｍｇ５Ｏａで乾燥後、有機相
は残渣として黄色油標記化合物１．２ｇを与え、これは
そのまま次の反応に供した。

大旌桝ｌ Ｎ−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル クロロギ酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル塩酸塩（７，８５ｇ）を室
温攪拌下ピリジン（７０ｎｌ）中４−二トロー１．２−
フェニレンジアミン５ｇの溶液に滴下した。反応混合物
を同じ温度で１時間攪拌し、蒸発乾固し、水に取り、■
Ｃｌで酸性にした。水相を酢酸エチルで洗浄し、水酸化
ナトリウムで塩基性にした。分離した固体を濾去して標
記化合物４．８ｇを得た。Ｍ、ｐ、　７５−７７℃。

大旌五ｌ エキソ−２−メチル−２−アザビシクロ（２，２゜２〕
オクタン−５−オール Ｒ，Ｆ、Ｂｏｒｎｅ−Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１６
．８５３−８５６（１９７３）に従って生産物を得た。

この論文においてこの化合物はシスと同定された。

実施例７ エンドー２−メチル−２−アザビシクロ（２，２゜２〕
オクタン−５−オール Ｒ，Ｆ、Ｂｏｒｎｅ−Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１６
．８５３−８５６（１９７３）に従って生産物を得た。

この論文においてこの化合物はトランスと同定された。

天皇±１ エンド−７−メチル−７−アザビシクロ（２，２゜１〕
へブタン−２−オール Ｊ、Ｒ，Ｐｈ１ｓｔｅｒ−Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　
７４．２０８　（１９８５）に従って生産物を得た。

天皇桝工 Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル ａ）　乾燥ピリジン（７５ｍｊり中２−ニトロアニリン
（５，０ｇ）の溶液にクロロギ酸エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル塩酸
塩（８，７ｇ）を室温攪拌下に滴下した。最初の蒸発反
応が静まったら直ちに反応混合物を８０℃に加熱し４時
間攪拌した。冷却ａ、ｋ粋ｆｔＮ−（２−ニトロフェニ
ル）カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３゜２．１〕オクト−３−イル塩酸塩を濾取した。

６．５　ｇ、　Ｍ、ｐ、＞２５０℃。

適当なりロロギ酸エステル塩酸塩及び２−ニトロアニリ
ン誘導体から出発して以下の化合物を得た： Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、ｐ、２４８−２
５０℃ Ｎ−（４−メチル−２−二トロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、ｐ、＞　２５０℃
。

Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イルエステル塩酸塩　
門、ｐ、＞２５０℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル塩酸塩　Ｍ、９．６８−６９℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸１−メチルピ
ペリジン−４−イルエステル　Ｍ、ｐ、　８７−８９℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸１．２゜６−
ドリメチルピペリジンー４−イルエステル１’１．ｐ、
　１３０−１３２℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸エンド−８−
エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル塩酸塩　Ｍ、ｐ、　＞２６０℃。

Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル門、ｐ、　１２０−１２２℃ Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、’ｐ、２５７−
２５８℃ Ｎ−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）カルバ
ミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１３８−１
３９℃ Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２，１
１オクト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、ｐ、　２５５−
２５６℃ Ｎ−（６−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、ｐ、＞　２６０℃ Ｎ−（４−）リフルオロメチル−２−ニトロフェニル）
カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、ｐ、
１１４−１１５℃ Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステル門、ｐ、　１２３−１２４
℃ Ｎ−（５−アセチル−２−ニトロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステル門、ｐ、　１０６−１０８
℃ Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルバミン酸エンド−８−
フェニルメチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オク
ト−３−イルエステル塩酸塩Ｍ、ｐ、　２０５−２０７
℃ ｂ）　７０％水性エタノール（２００＋ａ１）中Ｎ−（
２−ニトロフェニル）カルバミン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２，１３オクト−３−イルエ
ステル塩酸塩（６，５ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０
，３ｇ）の存在下室温大気圧下で水素化した。理論量の
吸収の後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣を
酸性水に取り、水相をジエチルエーテルで洗浄した。つ
いで水相を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濃縮乾固した。ジイソプロ
ピルエーテルから純粋な標記化合物４．４ｇを得た。

Ｍａｐ、　１５５−１５７℃。

ＩＲ（ａｍ−’）　ｎｕｊｏｌ　：　３４２０．３２６
０．　１６８０．　１６０５゜１５９０、１５４０ 上記と同様に適当な触媒または化学還元の一般方法に従
って以下の化合物を得た： Ｎ−（４−メトキシ−２−アミノフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１１８−１２０
℃ Ｎ−（４−メチル−２−アミノフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−′８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１４７−１４９
℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イルエステル　Ｍ、ｐ
、　１６５−１６７℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル　門、ｐ、　１５６−１５８Ｎ−（２−ア
ミノフェニル）カルバミン酸１−メチルピペリジン−４
−イルエステル　ｎ、９．１５３−１５５℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸１，２゜６−
ドリメチルピペリジンー４−イルエステルＭ、ｌ）、　
１９０−１９２℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エンド＝８−
エチル−８−アザビシクロ〔３．−２．１〕オクト−３
−イルエステル　珂、ｐ、　１３６−１３８℃ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、１３０　１３３℃ Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１８０−１８１
℃ Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）カルバ
ミン酸エンド−８−メチル−８〜アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１４２−１
４３℃ Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１７１−１７２
℃ Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）カルバミン酸
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１１８−１２０℃ Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフヱニル）
カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクト−３−イルエステル　Ｍ、ｐ、　１
４１−１４２℃ Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）カルバミン
酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステルＭ、ｐ、　１４４−１４５
℃ Ｎ−（５−アセチル−２−アミノフェニル）カルバミン
酸エンドー８−メチルー８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルエステル阿、ｐ、１１８−１２１℃ Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルエステル　Ｍ、ｐ、　１５３−１５５℃ 尖旌拠上皇 ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化
合物１） 乾燥塩化メチレン（６５ｍｍり中入−（２−アミノフェ
ニル）カルバミン酸エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２，ｔ〕オクト−３−イルエステル（４，１
４ｇ＞及びトリエチルアミン（２，５ｎｊりの溶液を同
じ溶媒（２０ｍｘ）中クロロギ酸トリクロロメチル（１
，９９ｍ１）の溶液に攪拌下５℃で徐々に滴下した。添
加が終了したとき（６０分）、温度は２５℃に達し、一
方さらに６０分攪拌を続けた。ついで酸性水を加え、有
機相を捨てた。水相を塩基性にし、塩化メチレンで抽出
した。溶媒を蒸発して粗生産物を得、アセトニトリルか
ら結晶化した。２．２　ｇ、　Ｍ、ｐ、　１９１−１９
２℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３０２　ｔａ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）
　”ＩＲ（ｃｍ−リｎｕｊｏｌ　：　１７６０．１７２
０元素分析　Ｃ＋　＆ＨＩ　９Ｎ３０３ 実測値％　Ｃ６３，４０Ｉｆ　６．４２　　Ｎ　１３．
７６計算値％　Ｃ６３，７７Ｈ６，３６Ｎ　１３．９５
塩酸塩を製造した。Ｍ、ｐ、　２６０−２６１℃（ＣＨ
３ＣＮ）同様にして以下の化合物を製造した： ５−メトキシー２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
エステル（化合物２）Ｍ、ｐ、　１７７°−１７８℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３３２　ｍ／ｅ　（Ｍ＋ｔｌ）
″″元素分析　Ｃ＋Ｊｚ＋Ｎ５Ｏｎ 実測値％　Ｃ６４，４５Ｈ６，３５Ｎ　１２．７２計算
値％　Ｃ６１，６２Ｉ＋　６．３９　　Ｎ　１２．６８
５−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエ
ステル（化合物３）門、ｐ、　１８７°−１８９℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３１６　ｍ／ｅ　（Ｍ＋旧１元
素分析　Ｃ，、ＩＩ□＋Ｎ：＋０：＋実測値％　Ｃ６４
，２３Ｈ６，７３Ｎ　１３．３９計算値％　Ｃ６４，７
４Ｈ６，７１Ｎ　１３．３３２．３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１ア
ザビシクロ〔２゜２．２〕オクト−３−イルエステル塩
酸塩（化合物４） 門、ｐ、　２６０℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　２８Ｂ　ｍ／ｅ　ＣＭ＋旧１Ｔ
Ｒ（ａｍ−’）　：　１７６０．１７２０　ｂｒｏａｄ
元素分析　Ｃ＋ｓＨ＋Ｊ３０ｚ・＋１（／！実測値％　
Ｃ５５，１７Ｈ５，６２Ｎ　１２．７５計算値％　Ｃ５
５，６４Ｈ５，６０Ｎ　１２．９８２．３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン
酸エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２，１
１オクト−３−イルエステル（化合物５） 塩酸塩　片、ｐ、　２５５−２５６℃ 元素分析　ＣＩ＆ＨＩ９Ｎ３０３・Ｈ（１実測値％　Ｃ
５６，５３Ｈ６，０１Ｎ　１２．２１計算値％　Ｃ５６
，８３Ｈ５，９７Ｎ　１２．４４２．３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸
１゛−メチルピペリジン−４−イルエステル（化合物６
） 塩酸塩　門、ｐ、２１９−２２０℃ 元素分析　Ｃ＋　４Ｈ１ｔＮｉｏｚ 実測値％　Ｃ５６，５５Ｈ５，７３Ｎ　１２．１５計算
値％　Ｃ５６，８９Ｈ５，６７Ｎ　１２．４４２．３−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−カルボン酸１．２．６−ドリメチルピペリジンー４−
イルエステル（化合ｔｌ　７　）塩酸塩　Ｍ、ｐ、　２
５０−２５２℃ 元素分析　Ｃ＋ＪｚＪｓＯ＋・ＨＣ１ 実測値％　Ｃ５６，４５Ｈ６，６１Ｎ　１２．０５計算
値％　Ｃ５６，５５１１６，５３Ｎ　１２，３７２．３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−エチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物８） 塩酸塩　阿、ｐ、　２６８−２７０℃ 元素分析　Ｃ＋、Ｈｚ＋ＮＪｉ・ＨＣＮ実測値％　Ｃ５
７，６５Ｈ６，３７Ｎ　１１．７２計算値％　Ｃ５Ｂ、
０３　　Ｈ６，３０Ｎ　１１．９４５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物９）
塩酸塩　Ｍ、ｐ、　２３６−２３８℃ 元素分析　Ｃ＋Ｊ＋ｓＣＩ！ＮｚＯ８・ＨＣｌ実測値％
　Ｃ５０，９３Ｈ５，２１Ｎ　１１．０３計算値％　Ｃ
５１，６２ＩＩ　５．１４　　Ｎ　１１．２９６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル
（化合物１０）塩酸塩　阿、ｐ、　２６１−２６３℃ 元素分析　Ｃ＋Ｊ＋５ＦＮＪ＊・■Ｃ２実測値％　Ｃ５
３，６５Ｈ５，４５Ｎ　１１．６９計算値％　Ｃ５４，
００Ｈ５，３８Ｎ　１１．８１５．６−シメチルー２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２゜１〕オクト−３−イルエステル（化合物１
１）塩酸塩　Ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ＋ｓＨｚ：＋Ｎ＋Ｏｉ・ＨＣ１実測値％　
Ｃ５８，５１Ｈ６，６５Ｎ　１１．２７計算値％　Ｃ５
９，０９Ｈ６，６１Ｎ　１１．４９５−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物１
２）塩酸塩　阿、ｐ、　２５７−２５８℃ 元素分析　Ｃ＋　６ＨＩ　１ｌＦＮ３０３・ＨＣ１実測
値％　Ｃ５３，８９Ｈ５，４１Ｎ　１１．７１計算値％
　Ｃ５４，００Ｈ５，３８Ｎ　１１．８１６−アセチル
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化
合物１３）塩酸塩　門、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ＋ｅＨｚ＋ＮＪａ・ＨＣｌ実測値％　Ｃ５
６，６９１１５，８５Ｎ　１１．０３計算値％　Ｃ５６
，９１Ｈ５，８４Ｎ　１１．０６フーメチルー２．３−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−カルボン酸エンド−８−メチル−８〜アザビシクロ〔
３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物１４）
塩酸塩　Ｍ、ｐ、　２５０−２５１℃ 元素分析　ＣＩ？！１□ＪＪ３・Ｈ（Ｊ実測値％　Ｃ５
７，５８Ｈ６，３６Ｎ　１１．７３計算値％　Ｃ５８，
０３ＩＩ　６．３０　　Ｎ　１１．９４５−トリフルオ
ロメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−力ルボン酸エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエス
テル（化合物１５） 塩酸塩　Ｍ、ｐ、　２２２−２２４℃ 元素分析　Ｃ＋ｔＨ＋ａＦＪ３０＋・ＨＣｌ実測値％　
Ｃ４９，８７Ｈ４，７５Ｎ　１０．２３計算値％　Ｃ５
０，３１Ｈ４，７２Ｎ　１０．３６ローメトキシー２．
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物１
６）塩酸塩　Ｍ、ｐ、＞２６Ｑ℃ 元素分析　Ｃ＋Ｊｇ＋Ｎｚ０４・ＩＩ（／！実測値％　
Ｃ５４，９７）１６．０９　　Ｎ　１１．２１計算値％
　Ｃ５５，５１Ｈ６，０３Ｎ　１１，４２２．３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−ペンズイミタソールー１−カ
ルボン酸エンド−８−フェニルメチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物１
７） Ｍ、ｐ、　２１２−２１４℃ 元素分析　Ｃ２□Ｈ＊Ｊ３０３ 実測値％　Ｃ６９，３０ＩＩ　６．１２　　Ｎ　１１．
８３計算値％　Ｃ７０，００Ｈ６，１４Ｎ　１１．１３
６−二トロー２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルエステル（化合物１８
） 塩酸塩　門、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ０１１□Ｎ４０５・ＨＣｎ実測値％　Ｃ４
９，１０１１４，９８Ｎ　１４．４６計算値％　Ｃ５０
，２０Ｈ５，００Ｎ　１４．６４大施開上土　（化合物
１） ８０％水酸化ナトリウム（０，４ｇ）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）中２．３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−オン（０，９ｇ）の溶液に室温
攪拌下に加えた。水素発生が止むまで攪拌を続けた。つ
いで反応混合物を５℃に冷却した。クロロギ酸エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル塩酸塩（１，３８ｇ）を５℃で少量ずつ加えた
。３゜背後温度は２５℃に達し、さらに６０分攪拌を続
けた０反応混合物を蒸発乾固し、酸性水に取り、水相を
酢酸エチルで洗浄した。水相を塩基性にし、塩化メチレ
ンで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣の粗物質をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒ＣＩＩｚ
Ｃｌ　ｚ／ＭｅＯ）１３２％ＮＨ４０１１９０：１０：
１）で精製した。０．３　ｇ、　Ｍ、ｐ、　１９０−１
９１℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３０２　ｔａｌｅ　（Ｍ＋旧“
ＩＲ（ｃｓ＋−’）　：　ｎｕｊｏｌ　：　　１７６０
．１７２０元素分析　Ｃ＋　６ＨＩ　ＪｚＯ：＋ 実測値％　Ｃ６３，１９１１６，４４Ｎ　１３．６８計
算値％　Ｃ６３，７７１（６，３６Ｎ　１３．９５同様
にして以下の化合物を得た： ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−９−メチル−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イルエステル（化合物
１９） クエン酸塩（凍結乾燥）　　Ｍ、ｐ、９６−１００℃。

ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３１６　ｍ／ｅ　（Ｍ＋１“元
素分析　Ｃ＋ｄｂ＋ＮｉＯ＋・Ｃ６Ｈ１ｌＯ？実測値％
　Ｃ５１，３６Ｈ５，９１Ｎ　７．７４計算値％　Ｃ５
２，０７Ｈ５，７６Ｎ　８．２８２．３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸
エキソ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕
ノン−３−イルエステル（化合物２０） クエン酸塩　Ｍ、ｐ、　７７−８０℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３１６　ｍ／ｅ　（Ｍ＋旧１元
素分析　Ｃ＋Ｊｚ＋Ｎｉ０ｚ・Ｃ６１１１１０？実測値
％　Ｃ５１，０９Ｈ５，８６Ｎ　７．９７計算値％　Ｃ
５２，０７Ｈ５，７６Ｎ　８．２８実施例１２　　（化
合物１） ベンゼン中Ｎ−（２−アミノフェニル）カルバミン酸エ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イルエステル（１，０ｇ）及びカルボニルジ
イミダゾール（１，１８ｇ）を１時間加熱還流した。冷
却後、水を加え、有機相を捨てた。水相を塩基性にし、
塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で
十分に洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮乾固した。粗
物質をアセトニトリルから結晶化して標記化合物を得た
（０．６ｇ）。

Ｍ、ｐ、　１９１−１９２℃ 元素分析　Ｃ＋６Ｈ＋、Ｎ５（ｈ 実測値％　Ｃ６３，６６Ｈ６，３８Ｎ　１３．８９計算
値％　Ｃ６３，７７Ｈ６，３６Ｎ　１３．９５実施斑上
主　（化合物１） ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボニルクロライド（２，１５ｇ）をエ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クタン−３−オール（１，５５ｇ）と十分に混合し、混
合物を溶融し、その温度では１０分放置した。残渣を酸
性水に取り、酢酸水で洗浄した。水相を強塩基性にし再
び抽出した。

抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗標記化合物を得、
これをアセトニトリルから結晶化した。

０．４ｇ。

Ｍ、９．１９０−１９２℃。

元素分析　Ｃ＋　６ＨＩ　Ｊ３ｏｚ 実測値％　Ｃ６３，４５Ｉｆ　６，４１　　Ｎ　１３．
８１計算値％　Ｃ６３，７７Ｈ６，３６Ｎ　１３．９５
同様にして以下の化合物を製造した： ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸１−アザビシクロ［２，２，２）
オクト−４−イルエステル（化合物２１） 塩酸塩　Ｍ、ｐ、　２５４−２５６℃ 元素分析　Ｃ＋５ＨｔＪｉＯ□・ＨＣ１実測値％　Ｃ５
４，９６Ｉｆ　５．７１　　Ｎ　１２．７５計算値％　
Ｃ５５，６４Ｈ５，６０Ｎ　１２．９８２．３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カル
ボン酸エンド−７−メチル−７−アザビシクロ（２，２
．１〕ヘプト−２−イルエステル（化合物２２） 塩基　Ｍ、ｐ、　１７５−１７８℃ 元素分析　Ｃ１５Ｈ＋Ｊｓ（：ｈ 実測値％　’Ｃ６２，５６Ｈ５，９６Ｎ　１４．６９計
算値％　Ｃ６２，７１Ｈ５，９６Ｎ　１４．６３２．３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エキソ−２−メチル−２−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクト−５−イルエステル（化合物２３
） 塩酸塩　Ｍ、ｌ）、２０８−２１１℃ 元素分析　Ｃ＋Ｊ＋ｑＮｓ０３・１１Ｃ１実測値％　Ｃ
５６，８８Ｈ６，１２Ｎ　１２．２５計算値％　Ｃ５６
，８９Ｈ５，９７Ｎ、１２．４３２．３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸
エンド−２−メチル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−５−イルエステル（化合物２４） クエン酸塩　Ｍ、ｐ、　７３−７５℃ 元素分析　Ｃ＋Ｊ＋９ＮｓＯｓ　’　Ｃ６Ｈ１ｌＯ？実
測値％　Ｃ５２，９６Ｈ５，６４Ｎ　８．３９計算値％
　Ｃ５３，５５Ｈ５，５２Ｎ　８．５２２施貞土工 ３−メチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１＝カルボン酸エンド−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルエ
ステル（化合物２５）８０％水素化ナトリウム（０，０
４ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（１０１１Ｉｌ）中２．３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カ
ルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜
２．１〕オクト−３−イルエステル（０，４ｇ）の溶液
に少量ずつ添加した。水素発生が静まった後、ヨウ化メ
チル（０，０８２ｍ１りを加え、反応混合物を室温で２
時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレン
に取り、水洗した。有機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮
乾固した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（
溶出溶媒塩化メチレン／メタノール７３２％ＮＨ４ＯＨ
９０：１０：１）によって純粋な標記化合物を得た。油
状塩基を塩酸塩に変換した。０．２１ｇ。

Ｍ、ｐ、＞２５０℃ ＭＳ　（Ｃ，Ｌ）：　３５２　ｍ／ｅ　ＣＭ＋旧“元素
分析　Ｃ，７ＩＩ□＋Ｎ５Ｏｓ 実測値弼　Ｃ５７，９１Ｈ６，３４Ｎ　１１．９１計算
値％　Ｃ５８，０４Ｆｉ　６．３０　　Ｎ　１１．９４
尖嵐桝上工　（化合物２５） 乾燥０−ジクロロベンゼン（１５０ｍ／）中３−メチル
ー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン（１，５ｇ）及びクロロギ酸トリクロロメチル（２
，４３＋＋１）の懸濁液を８０℃−夜攪拌した。１０℃
に冷却後、濾過して反応中間体を得た。この化合物を乾
燥ピリジン（２０ｍｊり中エンドー８−メチルー８−ア
ザビシクロ〔３゜２．１〕オクタン−３−オール（１，
４１ｇ）の溶液に室温攪拌下に加え、添加後反応混合物
を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発後、常法により
仕上げて塩酸塩として純粋な標記化合物０．７ｇを得た
。

Ｍ、ｐ、　＞　２５０℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３５２　ｍ／ｅ　（Ｍ十旧９元
素分析　Ｃｔ７Ｈ２ｌＮ３３１　ｊ　Ｉｌｃ　１実測値
％　Ｃ５７，８５Ｈ６，３６Ｎ　１１．８３計算値％　
Ｃ５８，０４１＋　６．３０　　Ｎ　１１．９４実施開
上工 Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
，１３オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
（化合物２６） ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボニルクロライド（１，５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液にテト
ラヒドロフラン（５ｍｌり　中エンドー８−メチルー８
−アザビシクロＣ３，２゜１〕オクタン−３−アミンの
溶液を室温で滴下した。添加終了時点で固体を分離し、
反応混合物を３０分撹拌し、濃縮乾固し、希ＨＣＩに取
った。

水相を酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸ナトリウムで塩基
性にし、再び抽出した。有機層を濃縮乾固して粗生産物
０．７ｇを得た。アセトニトリルから結晶化して純粋な
生産物０．１７　ｇを得た。

Ｍ、Ｉ］、　２０５−２０７℃。

ＭＳ　（Ｃ，Ｉ、）：　３０１　ｍ／ｅ　ＣＭ＋Ｈ：］
　−ＩＲ（ｃｍ−’）　：　１７３０．１６９０元素分
析　Ｃ１５ＬｏＬＯｚ 実測値％　Ｃ６２，８３Ｈ６，７５Ｎ　１８．０１計算
値％　Ｃ６３，９８Ｈ６，７１Ｎ１８．６５この化合物
２６はマウスに対し、５５ｍｇ／ｋｇの投与（静脈注射
）で毒性を示さない。

同様にして以下の化合物を製造した： Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
，１］　ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
（化合物２７） 塩酸塩　！Ａ、ｐ、　２６９−２７０℃ＭＳ　（Ｃ，１
，）：　３１５　ｍ／ｅ　［：Ｍ十ｆＬ）　”元素分析
　Ｃｌ７Ｈ２２Ｎ４０２・ＨＣβ実測値％　Ｃ５８，４
０Ｈ６，６２Ｎ　１５．９１計算値％　Ｃ５８，１９Ｈ
６，６１Ｎ　１５．９７Ｎ＝（１−アザビシクロ（２，
２，２：］］オクトー３−イル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサ
ミド（化合物２８） Ｍ、ｐ、　１９６−１９８℃ ＭＳ　（Ｃ，ｌ）：　２８７　ｍ／ｅ　［Ｍ＋ｆＤ　”
元素分析　Ｃｌ５）１１８Ｎ４０２ 実測値％　Ｃ６２，３４Ｈ６Ｊ２　　Ｎ　１９．３４計
算値％　Ｃ６２，９２Ｈ６，３４Ｎ　１９．５７Ｎ−（
エンド−１−アザビシクロ［３，３．１〕ノン−４−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−カルボキサミド（化合物２９） ！、！、１１．２４５−２４８℃ ！ＪＳ　　（Ｃ０１，）：　　３０１　　ｍ／ｅ　　〔
！、ｌ＋ｆＤ　　−元素分析　Ｃｌ６８２ＯＮ４０２ 実測値％　Ｃ６４，１８８６，８０Ｎ　１８．５８計算
値％　Ｃ６３，９８Ｈ６，７１Ｎ　１８．６５Ｎ−（１
−メチルピペリジン−４−イル）−２゜３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキ
サミド（化合物３０）Ｍ、ｐ、　１９４−１９７℃ ＭＳ　（Ｃ１１，）：　２７５　ｍ／ｅ　（！Ｊ＋Ｈ）
　”元素分析　Ｃｌ４８１８Ｎ４０□ 実測値％　Ｃ６１，１８Ｈ６，８０Ｎ　２０．３４計算
値％　Ｃ６１，３０Ｈ６，６１Ｎ　２０．４２Ｎ−（エ
ンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１：］
］ノンー３−イル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサ
ミド（化合物３１）Ｍ、ｐ、　１７５−１７６℃ ＭＳ　　（Ｃ，１，）：　　３２９　　ｍ／ｅ　　ＣＭ
十Ｈ］　　”元素分析　Ｃｌ８８２４Ｎ、Ｏ□ 実測値％　Ｃ６５，３９Ｈ７，３２Ｎ　１６．９２計算
値％　Ｃ６５，８３Ｈ７，３６Ｎ　１７．０６Ｎ−（エ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ［：３．２．１：
］］オクトー３−イル−３−メチル−２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
キサミド（化合物３２）塩酸塩　Ｍ、ｐ、　２６９−２
７０℃ ＭＳ　（Ｃ０１，）：　３１５　ｍ／ｅ　ＣＭ＋Ｈ）゛
元素分析　ＣＩＪ２□Ｎ４０□・ＨＣβ実測値％　Ｃ５
ｇ、１４　８６．４９　　Ｎ　１６゜０１計算値％　Ｃ
５８，１９Ｈ６，６１Ｎ　１５．９７Ｎ−メチル−Ｎ　
−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３，
１］ノン−３−イル）−２゜３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（化
合物３３）Ｍ、ｐ、　１９８−２００℃ ！、Ｉｓ　　（Ｃ，１，）：　３２９　ｍ／ｅ　Ｃｉ、
Ｉ＋Ｈ：］　”元素分析　Ｃｌ８８２４Ｎ、Ｏ□ 実測値％　Ｃ６５，７２Ｈ７，５３Ｎ　１６．８５計算
値％　Ｃ６５，８３，Ｈ７，３７Ｎ　１７．０６Ｎ−（
エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］
　ノン−３−イル）−Ｎ−［（２゜４−ジメトキシフェ
ニル）メチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（化合物３
４） Ｍ、ｐ、１００−１０４℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　４６５　ｍ／ｅ　［：Ｍ＋旧゛
元素分析　Ｃ２６８３□Ｎ、０゜ 実測値％　Ｃ６６，３１Ｈ６，８９Ｎ　１２．３１計算
値％　Ｃ６７，２０Ｈ６，９５Ｎ　１２．０７Ｎ−（エ
ンド−８−フェニルメチル−８−アザビシクロ［３，２
．１〕オクト−３−イル）−２゜３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
（化合物３５）Ｍ、ｐ、　２２１−２２４℃ 元素分析　Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４０２ 実測値％　Ｃ７０，０２Ｈ６，４１Ｎ１４．６９計算値
％　Ｃ７０，１９Ｈ６，４３Ｎ　１４．８８実施例１７ Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３
．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（
化合物２７） トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ！＞中Ｎ−（エンド−９−
メチル−９−アザビシクロ〔３，３．１〕ノン−３−イ
ル）−Ｎ−Ｃ（２，４−ジメトキシフェニル）メチル〕
’−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−カルボキサミド（１，０ｇ）及びアニソ
ール（０，６ｇ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。つ
いで反応混合物を濃縮乾固し、残油をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン−メタ
ノール−３２％水酸化アンモニウム８０：２０：２）で
精製して標記化合物０．．１２ｇを得た。Ｍ、　ｐ、　
１８０−１８２℃。

元素分析　ＣｉＪ２２Ｎ＜Ｌ 実測値％　Ｃ６４，８３Ｈ７，０２Ｎ　１７．５５計算
値％　Ｃ６４，９５Ｈ７，０５Ｎ　１７．８２適当な前
駆体から出発して同様にして以下の化合物も得た： Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３，３
．１〕ノン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カル
ボキサミド（化合物３１）Ｍ、ｐ、　１７５−１７６℃ 元素分析　Ｃｌ８８２４Ｎ４０゜ 実測値％　Ｃ６５，１２Ｈ７，３８Ｎ　１６．９４計算
値％　Ｃ６５，８３Ｈ７，３６Ｎ　１７．０６実施例１
８ ６−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オクト−３
−イルエステル（化合物３６）ａ）　次亜リン酸ナトリ
ウム（２，３７ｇ）を水８０ｍβ中６−ニトロー２．３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３゜２．１〕オクト−３−イルエステル塩酸塩（２，
８５ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０，２８ｇ）の懸濁液に
撹拌子滴下した。添加終了後、反応混合物を沸騰温度で
３０分加熱した。冷却後、濾過し、飽和炭酸ナトリウム
で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇ
５Ｏ，で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生産物０．８８　
ｇを得た。アルコール性クロリドリックアシッド（ｃｈ
ｌｏｒｉｄｒｉｃ、　ａｃｉｄ）を加えて、結晶化によ
って６−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２，１１オクト−３−イ
ルエステル・二塩酸０．６ｇを得た。Ｍ、ｐ、＞２６０
℃。

ｂ）　ピリジン（１，２ｍ１）及び無水酢酸（０゜１４
ｍｆ）をテトラヒドロフラン（１０ｍβ）中６−アミノ
ー２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［：３．　２．　１）オクト−３−イルエステ
ル（０，４８ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を室
温で３０分撹拌し、濃縮乾固し、残渣を水に取った。塩
基性にし、母液から標記生産物を徐々に結晶化させた。

常法により塩酸塩とした。収量０．３ｇ、Ｍ、Ｉ］、＞
２６０℃。

ＭＳ　（Ｃ０１，）：　３５９　ｍ／ｅ　ＣＭ＋Ｈ）　
”元素分析　Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ４０．・ＨＣＡ実測値％　
Ｃ５４，０２Ｈ５，８８Ｎ　１３．５１計算値％　Ｃ５
４，７５Ｈ５，６２Ｎ　１４．１９実施例１９ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ペンズイミタソ
ールー１−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロＣ３，２，］］ｌオクトー３−イルエステルメト
ブロマイド（ｍｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）（化合物３７
） アセトン（６０ｍｊり中２．３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１：ｌオクト
−３−イルエステル（０，５ｇ）の溶液を５℃に冷却し
た、アセトン（２０ｍｆ）及び臭化メチル（ジエチルエ
ーテル（２０ｍβ）中の２Ｍ溶液）の混合物に４０分で
添加した。混合物を室温で一夜放置した。固体として分
離した粗生産物を濾取した。エタノールから結晶化して
純生産物０．２ｇを得た。Ｓｌ。ｐ、　＞　２６０℃。

元素分析　ＣｌＪｚ２ＢｒＮＪ＊ 実測値％　Ｃ５１，０２Ｈ５，６５Ｎ　１０．３３計算
値％　Ｃ５１，４８Ｈ５，６０’Ｎ　１０．６０実施例
２０ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−アザビシクロ〔３，
２，１’Ｅオクト−３−イルエステル（化合物３８） ０−ジクロロベンゼン（５ｍｌ）中２．３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボニ
ルクロライド（１，３ｇ）及びエンド−８−アザビシク
ロ［：３．　２．　１）オクタン−３−オール塩酸塩゛
（１，０ｇ）の懸濁液を撹拌下１８０℃で１時間加熱し
た。ついで反応混合物を放冷し、溶媒を濾去した。得ら
れた粗生産物を少量のエタノール゛で洗浄し、エタノー
ルから結晶化して目的生産物１．１ｇを得た。Ｍ、ｐ、
＞２６０℃ＭＳ　　（Ｃ，［、）　　：　　２８８　　
ｍ／ｅ　　　ＣＭ＋Ｈ］　　゛元素分析　Ｃｌ５８１７
Ｎ３０３・ＨＣβ実測値％　Ｃ５５，１５Ｈ５，６１Ｎ
　１２．７０計算値％　Ｃ５５，６４Ｈ５，６０Ｎ　１
２．９８実施例２１ Ｎ−（エンド−８−アザビシクロ〔３，２’、ｌ）オク
ト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（化合物３
９） １：１水性エタノール（５Ｑｍβ）中Ｎ−（エンド−８
−フェニルメチル−８−アザビシクロＣ３，２．１〕オ
クト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（Ｌｏｇ
）の懸濁液を１０％Ｐｄ／Ｃの存在下室温、ｌＯ気圧で
水素化した。

常法の仕上げによって標記化合物０．６ｇを得た。

塩酸塩　Ｍ、ｐ、＞２５０℃ 元素分析　Ｃｌ５Ｈ１８Ｎ４０□・ＨＣβ実測値％　Ｃ
５５，６４Ｈ５，９６Ｎ　１７．２１計算値％　Ｃ５５
，８１Ｈ５，９３Ｎ　１７．３６実施例２２ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−シクロプロピルメチ
ル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イル
エステル（化合物４０）無水炭酸ナトリウム（１，０ｇ
＞及び臭化シクロプロピルメチル（０，３ｇ）をエタノ
ール（２０ｍｌ）中２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−８−
アザビシクロＣ３，２，１〕オクト−３−イルエステル
（０，５ｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を３時間
還流し、冷却後、不溶性生産物を濾去した。ついで母液
を濃縮乾固した。残渣を水に取り、炭酸ナトリウムで塩
基性にし、酢酸エチルで抽出した。Ｍｇ５Ｏａで乾燥し
て粗生産物０．４ｇを得た。常法により塩酸塩を製造し
た。収量０．３ｇ０ Ｍ、ｐ、＞２７０℃ ＭＳ　　（Ｃ１１，）：　　３７８　　ｍ／ｅ　　［：
！、ｌ十Ｈ］　”元素分析　ＣｒＪｂｓＮｓＬ・Ｈｉ 実測値％　Ｃ５９，７１Ｈ６，４２Ｎ　１１．０６計算
１直％　Ｃ６０，３７Ｈ６，４０Ｎ　１１．２７実施例
２３ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−イミノメチル−８−
アザビシクロＣ３，２，ＩＥオクト−３−イルエステル
（化合物４１） ギ酸エチル塩酸塩（０，５ｇ）をエタノール（４０ｍｌ
）中２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−カルボン酸エンド−８−アザビシクロ［
３，２，１：］］オクトー３−イルエステル１．０ｇ）
の溶液に滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、分離し
た固体を濾取した。収量０．４ｇ、塩酸塩。

Ｍ、ｐ、　２１０−２１２℃ ＭＳ　（Ｃ９１，）：　３５１　ｍ／ｅ　［：Ｍ＋Ｈ：
］　”元素分析　Ｃ＋６Ｈ＋ａＮ４０＊・ＨＣｆ実測値
％　Ｃ５３，９６Ｈ５，５１Ｎ　１５．６２計算値％　
Ｃ５４，７８Ｈ５，４６Ｎ　１５．９７同様にして以下
の化合物を製造した： Ｎ−（エンド−８−イミノメチル−８−アザビシクロ［
：３．２．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキ
サミド（化合物４２）塩酸塩（凍結乾燥）　Ｍ、ｐ、　
６５−７０℃ＭＳ　　（Ｃ，Ｉ、）：　　３５０　　ｍ
／ｅ　　（！Ｊ十Ｈ〕　＝元素分析　ＣｒｅＨ＋５Ｎｓ
Ｏ□・ＨＣβ実測値％　Ｃ５３，８６Ｈ５，８４Ｎ　１
９．８７計算値％　Ｃ５４，３４Ｈ５，７６Ｎ　２０．
０２実施例２４ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ペンズイミタソ
ールーｌ−カルボン酸エンド−８−〔１′−（メチルイ
ミノ）エチルシー８−アザビシクロ［３，２，１：］］
オクトー３−イルエステル化合物４３） Ｎ−メチルアセトイミド酸フェニル（０，５２ｇ）をエ
タノール（２０ｍＡ）中２．３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エンド−
８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イルエス
テル塩酸塩（１，０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を
６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発後、粗生産物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−プロパノ−
ルー水−酢酸９０：１０：１０）で精製した。収量０．
４ｇ０塩酸塩　凍結乾燥　Ｍ、ｐ、６８−７２℃ＭＳ　
（Ｃ０１，）：　３７９　ｍ／ｅ　Ｃ！Ｊ４Ｈ：ｌ　”
元素分析　ＣｒａＨ２Ｊ＜Ｏｓ・Ｈ１ 実測値％　Ｃ５６，８３Ｈ６，０９Ｎ１４．９１計算値
％　Ｃ５７，０７Ｈ６，１２Ｎ　１４．７９実施例２５ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エンド−８−アミジノ−８−アザ
ビシクロ〔３，２，１’］オクト−３−イルエステル（
化合物４４） シアナミド（０，２６ｇ）を水０．５ｍｌ中２．３中２
上３−ジヒドロキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
カルボン酸エンド−８−アザビシクロ［：３．　２．　
１］オクト−３−イルエステル塩酸塩の懸濁液に撹拌下
添加した。均質化した反応混合物を１３０℃に加熱し、
その温度で２時間撹拌下に保った。冷却後、粗生産物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ
−プロパノ−ルー酢酸−水９０：１０：１０）で精製し
た。

凍結乾燥後、純粋な生産物０．３　ｇを得た。

Ｍ、ｐ、７０−７５℃ ＭＳ　（Ｃ，１，）：　３６６　ｍ／ｅ　〔！、（＋ｔ
Ｄ　−元素分析　Ｃｌ６）１１９Ｎ５Ｄ３・Ｈ（ｌｌ！
実測値％　Ｃ５１，７３Ｈ５，４５Ｎ　１９．１７計算
値％　Ｃ５２，５３Ｈ５，５１Ｎ　１９．１４以下に本
発明の医薬組成物の非制限的例を示す。

実施例２６ 錠剤 活性成分　　　　　　　　　　２５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　２７０ｍｇコーンスターチ　　　　　
　　　７６ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　４　
ｍｇ調製法 活性成分、ラクトース及びコーンスターチヲ混合し、水
で均一に湿らせた。湿った塊りのふるい分は及び箱形乾
燥機での乾燥の後、混合物を再度ふるいに通し、ステア
リン酸マグネシウムを加えた。ついで混合物を圧縮して
各６００ｕ＋ｇの錠剤とした。各錠剤は活性成分２５０
ｍｇを含有する。

実施例２７ カプセル゛ 活性成分　　　　　　　　　　２５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１４８ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　２ｍｇ調製法 活性成分を補助成分と混合し、混合物をふるいに通し、
適当な装置中で均質に混合した。得られた混合物を硬ゼ
ラチンカプセルに入れた（カプセル当り４００ｍｇ）。

各カプセルは活性成分２５０ｍｇを含有する。

実施例２８ アンプル 活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　１０ｍｇ調製法 活性成分及び塩化す）　Ｕラムを適当量の注射用水に溶
解した。得られた溶液を濾過し、無菌条件下にアンプル
に入れた。各アンプルは活性成分５０ｍｇを含んだ。

実施例２９ 生薬 活性成分　　　　　　　　　　２５０ｍｇ半合成脂肪酸
グリセリド　　　９５０ｍｇ調製法 半合成脂肪酸グリセリドを溶融し、均一に撹拌しながら
活性成分を加えた。適当な温度に冷却後、塊りを、予め
用意した１２００ｍｇ坐剤用の型半割いだ。各半開は活
性成分２５０ｍｇを含有する。

実施例３０ 経口点滴剤 “活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇソルビトー
ル　　　　　　　　３５０ｍｇプロピレングリコール　
　　　１００ｍｇクエン酸　　　　　　　　　　　　１
ｍｇクエン酸ナトリウム　　　　　　　　３ｍｇ脱イオ
ン水ｑ、ｓ、　　　　　　　　　ｌ　ｍ　Ｅ調製法 活性成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを適当量の
水及びプロピレングリコールの混合物に溶解した。つい
でソルビトールを加え、最終溶液を濾過した。溶液は５
％の活性成分を含み適当な点滴器を用いて投与する。

（発明の効果） 一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、及びそれらの
化合物の酸付加塩は特定の５−ＨＴ受容体遮断活性を示
す新規なりラスの構造的に区別された化合物であって、
化学療法及び放射線で誘起された吐気及び嘔吐の治療、
及び／または遅延性字画の治療に有用である。これらの
化合物はまた乗物酔い、不整脈、偏頭痛、複合頭痛、三
叉神経痛、不安及び精神病の治療にも有用である。これ
らの化合物はさらに胃腸運動障害、例えば消化不良、鼓
腸、食道逆流、消化性潰瘍、便秘、過敏性腸症候群及び
イボキネシア（ｉｐｏｋｉｎｅｓｉａ）　に用いること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルケニルまたはＣ＿１＿−＿６アルキニル
   を表し；Ｒ＿１及びＲ＿３は同じかまたはそうでなく水
   素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿６アシル、カルボキシル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、
   ニトロ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルでＮ−モノもしくはジ
   置換されていてもよいアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アシルア
   ミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルでＮ−モノもしくはジ置換されて
   いてもよいカルバモイル、シアノ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキルでＮ−モノもしくはジ置換さ
   れていてもよいアミノスルホニル、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キルでＮ−モノもしくはジ置換されたアミノスルホニル
   アミノ、またはアミノスルホニルアミノであり；Ｙは酸
   素またはＮ−Ｒ＿３（式中、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキル、または１以上のＣ＿１＿−＿６アルコキ
   シで置換されていてもよいベンジルであり；Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） 〔式中、ｐは０または１であり；ｒは０、１、２または
   ３であり；Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アル
   キルであり；Ｒ＿５は水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿８シ
   クロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、または置換フェ
   ニルＣ＿１＿−＿４アルキルであるか、またはＲ＿５は
   式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿６は
   水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアミノ基であ
   り、Ｒ＿７は水素原子またはＣ＿１＿−＿６アルキルで
   ある）の基である〕から選ばれる基である）の化合物、
   その互変異性体、及びそれらの化合物の酸付加塩。 ２、請求項１記載の一般式（ I ）の化合物の生理的適
   合性酸付加塩。 ３、生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、
   クエン酸及び酒石酸である請求項２記載の塩。 ４、Ａがエンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
   ２．１〕オクト−３−イルを表し、Ｒ＿１及びＲ＿２が
   Ｈで、ＲがＨもしくはＣＨ＿３で、Ｙが酸素もしくはＮ
   Ｈ基である請求項１記載の一般式（ I ）の化合物、そ
   の互変異性体、及びそれらの化合物の酸付加塩。 ５、Ａがエンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
   ３．１〕ノン−３−イルを表し、Ｒ＿１及びＲ＿２がＨ
   で、ＲがＨもしくはＣＨ＿３で、Ｙが酸素もしくはＮＨ
   基である請求項１記載の一般式（ I ）の化合物、その
   互変異性体、及びそれらの化合物の酸付加塩。 ６、Ａがエンド−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン
   −４−イルを表し、Ｒ＿１及びＲ＿２がＨで、ＲがＨも
   しくはＣＨ＿３で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基である請求
   項１記載の一般式（ I ）の化合物、その互変異性体、
   及びそれらの化合物の酸付加塩。 ７、Ａが１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−
   イルで、Ｒ＿１及びＲ＿２がＨで、ＲがＨもしくはＣＨ
   ＿３で、Ｙが酸素もしくはＮＨ基である請求項１記載の
   一般式（ I ）の化合物、その互変異性体、及びそれら
   の化合物の酸付加塩。 ８、請求項４、５、６または７記載の一般式（ I ）の
   生理的適合性酸付加塩。 ９、生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、
   クエン酸及び酒石酸である請求項８記載の塩。 １０、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
   ３−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
   ンズイミダゾール−１−カルボキサミド。 １１、Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔
   ３．３．１〕ノン−３−イル）−３−メチル−２，３−
   ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
   −カルボキサミド。 １２、Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔
   ３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−
   ２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキ
   サミド。 １３、Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔
   ３．３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−２
   −オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサ
   ミド。 １４、請求項１０、１１、１２または１３記載の化合物
   の生理的適合性酸付加塩。 １５、生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸
   、クエン酸及び酒石酸である請求項１４記載の塩。 １６、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｙ及びＡは請求項１における
   と同義である）の化合物と一般式（III）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ及びＸ＾１は互いに同じか異なった脱離基で
   ある）の反応性カルボニル誘導体とを非プロトン性溶媒
   中０−１００℃の範囲の温度で反応させることを特徴と
   する、ＲがＨである請求項１記載の一般式（ I ）の化
   合物の製造方法。 １７、脱離基が塩素、トリクロロメトキシ、メトキシ、
   エトキシまたはイミダゾリルから選ばれる請求項１６記
   載の方法。 １８、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｍは金属原子である）の化合物と一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｙ及びＡは請求項１におけると同義であり、Ｘ
   は請求項１６におけると同義である）の反応性中間体と
   を極性非プロトン性溶媒中０−１００℃の範囲の温度で
   反応させることを特徴とする、Ｒ＿１及びＲ＿２が共に
   水素原子である請求項１記載の一般式（ I ）の化合物
   の製造方法。 １９、金属原子がナトリウム、カリウム及びリチウムか
   ら選ばれる請求項１８記載の方法。 ２０、式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒは請求項１におけると同義であり、Ｘは請求
   項１６におけると同義である）の反応性誘導体と式（I
   X） Ｚ−Ｙ−Ａ（IX） （式中、Ｚは水素原子、リチウム、ナトリウムまたはカ
   リウムを表し、Ｙ及びＡは請求項１におけると同義であ
   る）の化合物とを非プロトン性溶媒中酸受容体の存在下
   ０−２００℃の範囲の温度で反応させることを特徴とす
   る、Ｒ、及びＲ＿２が共に水素原子である請求項１記載
   の一般式（ I ）の化合物の製造方法。 ２１、活性成分としての少なくとも１の請求項１記載の
   一般式（ I ）の化合物もしくはその互変異性体または
   それらの生理的適合性酸付加塩、及び製剤用担体もしく
   は賦形剤を含有する医薬組成物。 ２２、５−ＨＴ剤としての請求項２１記載の医薬組成物
   。 ２３、化学療法及び放射線によって誘起された吐気及び
   嘔吐を患っている患者、または胃腸運動障害において、
   特に消化不良、鼓腸、食道逆流（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａ
   ｌ　ｒｅｆｌｕｘ）、過敏性腸症候群及びイポキネシア
   （ｉｐｏｋｉｎｅｓｉａ）において、遅延空胃を患って
   いる患者の治療に使用するための請求項２１記載の医薬
   組成物。 ２４、乗物酔い、偏頭痛、複合頭痛、不安及び精神病を
   患っている患者の治療に使用するための請求項２１記載
   の医薬組成物。 ２５、次式で表される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼