JPH01131145A - 新規アミジノ誘導体 - Google Patents

新規アミジノ誘導体

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JPH01131145A
JPH01131145A JP63236177A JP23617788A JPH01131145A JP H01131145 A JPH01131145 A JP H01131145A JP 63236177 A JP63236177 A JP 63236177A JP 23617788 A JP23617788 A JP 23617788A JP H01131145 A JPH01131145 A JP H01131145A
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formula
compound
acid
alkyl
substituted
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JP63236177A
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English (en)
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Enzo Cereda
エンツォ　チェレダ
Arturo Donetti
アルテュロ　ドネッティ
Marco Turconi
マルコ　トゥルコーニ
Giovanni Battista Schiavi
ジオヴァンバッチスタ　シアヴィ
Rosamaria Micheletti
ロサマリア　ミケレッチ
Antonio Giachetti
アントニオ　ジアケッチ
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Instituto de Angeli SpA
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IST DE ANGELI SpA
Instituto de Angeli SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な薬理的に活性なアミジノ（ａｍｉｄｉｎ
ｏ）誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医
薬組成物に関する。これらの新規化合物は胃腸障害の治
療に有用なムスカリン受容体遮断剤である。
〔従来の技術及び課題〕 ムスカリン受容体遮断剤の投与が多≦の薬理効果、例え
ば胃腸運動性減少、酸分泌抑制、０渇、散瞳、尿失禁、
発汗減少、頻脈を引き起こすことが知られている。さら
に第３級アミン構造の抗ムスカリン剤はその血液−脳関
門通過性（ｐｅｎｅｔｒａｔ　１ｏｎ）によって中枢作
用を引き起こすことができる。これらの作用の間に選択
性がないことが１つの特定の徴候に治療を向けることを
困難にし、このことがこれらの剤の化学修飾にかり立て
る。これらの修飾の１つは脳への流入を防止するための
、３級アミン機能の４級化である。４級化薬物はマイナ
ーな副作用の発生は引き起こすが、目立った中枢作用が
なく、さらに胃腸管へのより大きな選択作用を示す。し
かしながら、それらの薬物の主たる欠点は経口投与にお
ける吸収性が乏しくまた信頼できず治療目的に十分利用
できないことである。
〔課題を解決するための手段〕
我々は今や、これが本発明の目的である、胃腸管に対し
てさらに高められた活性を示す、強い抗ムスカリン活性
を有し、中枢作用、及び散瞳、頻脈及び白湯のような末
梢作用を欠く新規なりラスのアミジノ誘導体を合成した
。さらに該新規アミジノ誘導体は胃腸の運動性障害、例
えば腸の痙彎症状（ｓｐａｓｔｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏ
ｎ）、機能性下痢、便秘、過敏性腸症候群、噴門痙彎、
幽門痙彎、胃−食道逆流（ｇａｓｔｒｏ−ｏｅｓｐｈａ
ｇｅａｌ　ｒｅｆｌｕｘ）　、消化性潰瘍疾患及び胆管
路痙彎、及び尿路痙彎、尿失禁の処置における治療的に
活性な剤として有用である可能性がある。
本発明の目的化合物は一般式（Ｉ） （式中、 Ｒは水素原子、Ｃ１−５アルキル、アリールまたは１も
しくは２個の０１−、アルキルで置換されていてもよい
アミノ基を表し； Ｒ＋　は水素原子、ＣＩ−Ｉ＋アルキルまたはアラルキ
ルを表し； Ａはアリール、シクロアルキルもしくはカルボキサミド
から選ばれる同一のもしくは異なる２もしくは３個の基
で置換されたＣ１−、アルキル；ＣＵＲ，（式中、Ｒ２
はアリール、シクロアルキルもしくはヒドロキシから選
ばれる同一もしくは異なる２もしくは３個の基で置換さ
れたメチルである）でＮ−置換された１個の窒素原子を
含有する飽和６員複素鳳； Ｒ１がアリール、シクロアルキルもしくはカルボキサミ
ドから選ばれる同一のもしくは異なる２もしくは３個の
基によって、またはシクロアルキルカルボン酸でエステ
ル化されていてもよいヒドロキシによって置換されたＣ
ｌ−５のアルキルであるか、または （０）　Ｒ３及びＲ４がそれらが結合する窒素原子と一
体となって選択的に１もしくは２個の窒素原子を含有す
るかまたはエンドサイクリックカルボキサミド基を含有
する飽和５〜７員複素環〔ここで該複素環はＣｌ−５ア
ルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヒドロキシ
から選ばれる同一のもしくは異なる２もしくは３個の基
によって置換されたＣ２−、アルキル；アリールアルキ
レン；ヒドロキシ；または−０Ｒ３（式中Ｒ３は一ロＣ
Ｒ，（式中、Ｒ６は飽和もしくは不飽和のＣｌ−５アル
キル、アリール、シクロアルキノペヒドロキシＣｌ−５
アルキノペヒドロキシまたは不飽和６員複素環から選ば
れる同一のもしくは異なる２もしくは３個の基で置換さ
れたメチルである）である）によって置換されていても
よい。〕を形成するか、または （ハ）　　Ｒ３とＲ４がそれらが結合する窒素原子と一
体となって、その内部に−ＣＨ２−ＣＨ，−またはで該
複素環は、　０Ｒｓ（Ｒｓは前述のとおり）によって置
換されていてもよい。）を形成する。）を表す。
ただしＲ及びＡの少なくとも１つはアミノ基また医薬用
途のため化合物（Ｉ）はそのまままたは互変異性体や生
理的適合性酸付加塩の形で用いられる。
「酸付加塩」は無機塩または有機酸との塩を包含する。
塩化のために用いられる生理的適合性酸は例えばマレイ
ン酸、クエン酸、塩酸、酒石酸、臭化水素酸、フマル酸
、硝酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸またはヨウ化水
素酸を包含する。アミジン基軸ｒｏｕｐｍｅｎｔｓ）の
二重結合は特定の位置にあるように一般式（Ｉ）では示
されているが、他の互変異性形態も可能である。従って
本発明は化合物笈び製造プロセスの両方に関し、かかる
互変異性形態を包含する。
本発明の式（Ｉ）の化合物中あるものは１または２の不
整炭素原子を含有する。従ってかかる化合物は（＋）及
び（−）型の鏡像体として、またそれらのジアステレオ
マーまたは混合物として存在し得る。従って本発明は個
々の異性体及び、その混合物の両方を包含する。光学異
性体の混合物が存在する場合、それらは異なる物理化学
的性質に基づく古典的分割法によって、例えば適当な光
学活性酸との酸付加塩の分別結晶化によって、または適
当な溶媒混合物を用いるクロマトグラフ分離によって分
離することができることが理解されるべきである。
本発明において「低級アルキル」は好ましくは１〜５の
炭素数を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。
「アリール」は好ましくはフェニルを意味する。「シク
ロアルキル」は好ましくは環が３〜７の炭素数を有する
ことを意味する。
「飽和６員複素環」は好ましくはピペリジンを意味する
。Ｒ３及びＲ４がそれらが結合する窒素原子と共に、１
もしくは２個の窒素原子を有するかまたは末端環状カル
ボキサミド基を有する飽和５〜７員複素環を形成する場
合、該複素環はその内でもよい（例えばデスメチルトロ
パンまたは６゜７−エポキシデスメチルトロパン）ピロ
リジン、ピペラジン、ホモピペラジン、２−オキソピペ
ラジンまｔこはピペリジンであり得る。「シクロアルキ
ルカルボン酸」は好ましくはシクロヘキサンカルボン酸
を意味する。「アリールアルキレン」は好ましくはジフ
ェニルメチレン基を意味する。
「ヒドロキシＣ１−５アルキル」は好ましくはヒドロキ
シメチルを意味する。「不飽和６員複素環」は好ましく
はピリジンを意味する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は例えば当分野の技術者
によく知られた以下の方法によって製造することができ
る。
７．Ｒ３ ａ）　　Ｒが水素でＡが−Ｎ、″、、（式中、Ｒ３及゛
Ｒ１ びＲ４は前記と同義である）である一般式（Ｉ）の化合
物は式（ＩＩ） Ａ−Ｈ（ＩＩ） （式中、Ａは前記と同義である）の化合物と式（ＩＩＩ
） 〔式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｙは脱離基（例えば
ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ジクロロホス
ホリル、好ましくはエトキシもしくはメトキシ）であり
、ＨＸは鉱酸または有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、テトラフルオロ硼酸、アル
キルスルホン酸、アリールスルホン酸、チオシアノ酸、
好ましくは塩酸）である〕の化合物の付加塩とを反応さ
せることによって得ることができる。反応は極性溶媒、
例えばメタノール、エタノール、アセト主トリル、アセ
トン、酢酸エチルもしくはそれらの混合物中で行うのが
好都合である。反応温度は一般に１０及び７０℃の間、
好ましくは室温に保持する。
同じ化合物はまたは一般式（ＩＶ） 八−Ｃ−Ｎ）ｌ　−Ｒ、（ＴＶ　） （式中、Ａ及びＲＩは前記と同義である）のチオウレア
をジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノ
ール、水またはそれらの混合物から選ばれた適当な溶媒
中ラネーニッケルまたはＨ２０□で脱硫することによっ
ても得ることができる。この反応は１０及び７０℃の間
の温度、好ましくは室温で行うのが都合がよい。
上記方法で出発物質として用いる一般式（■）のチオウ
レア誘導体は式（Ｉ［）の化合物またはその塩酸付加塩
と一般式（Ｖ） Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ１
は前記と同義である）のインチオシアネートまたはチオ
シアノ酸アンモニウムとを反応させることによって製造
することができる。この反応は水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、アセトン、好ましくはテト
ラヒドロフランもしくは水中または無溶媒で０〜２００
℃の温度、好ましくは室温または１００℃で、または試
薬混合物の融点で行う。
中、Ｒ３及びＲ１は前記と同義である）である−般式（
Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＴ） （式中、Ｒ，Ｒ，及びＹは前記と同義である）の化合物
とを反応させることによって製造することができる。式
（ＩＩ）及び（ＶＩ）の化合物は遊離塩基としてでも前
に定義した式ＨＸの鉱酸もしくは有機酸との付加塩とし
てでも用いることができる。
反応は極性溶媒、例えばメタノール、エタノーノヘアセ
トニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはそれらの混
合物中１０及び７０℃の間の温度、好ましくは室温で行
うのが好適である。
一般式（Ｉ）の化合物中のＲｚが水素原子である場合に
は、式（ＩＩ）の化合物と式（■）Ｒ−ＣＮ　　　　　
　　　　　　（■）式中、Ｒは前記と同義である）のシ
ア／アルキル誘導体とをルイス酸、例えば塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、塩化鉄（■）、塩化’ＷＡ　（Ｉ’Ｖ
）　、塩化トリフェニル錫、好ましくは塩化アルミニウ
ムの存在下反応させる。この反応は選択的に不活性高沸
点ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼンもしくは
テトラクロロエタン中または無溶媒溶融塊として行う。
反応温度は５０〜２００℃の範囲に亘り、好ましくは用
いた溶媒の沸点である。
ｃ）　　Ｒが１もしくは２個の０１−、アルキル基によ
ってまたはアリール基によって置換していても及びＲ４
は前記と同期である）である一般式（Ｉ）の化合物は、
特にＲが非置換アミノ基でＲ１が水素である場合、前に
定義した式ＨＸの鉱酸もしくは有機酸との付加塩の形態
における式（ＩＩ＞の化合物とシアナミドとを無溶媒で
７０〜１６０℃の範囲の温度、好ましくは１００℃で、
または極性溶媒、例えばメタノール、エタノーノペ水も
しくはそれらの混合物中５０及び１００℃の間の温度、
好ましくは溶媒の沸点で反応させることによって得るこ
とができる。
これらの化合物はまた式（ＩＩ）の化合物と式（■） （式中、Ｗは３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、
ｃ＋−ｓチオアルキル（好ましくはチオメチル）または
スルホニルから選ばれる適当な脱離基である〉の反応性
化合物とを反応させることによっても製造することがで
きる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は必要な前に定義した式
ＨＸめ鉱酸もしくは有機酸との付加塩の形で反応に供し
てもよい。
反応は極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセ
トニトリ）ペアセトン、水またはそれらの混合物中２０
〜１００℃の範囲の温度、好ましくは選ばれた溶媒の還
流温度で行う。
別の製法として適当な溶媒、例えばギ酸、水、メタノー
ル、エタノールまたはそれらの混合物、好ましくはギ酸
中適当な触媒、好ましくはＰｄ／ｃまたはＰｄ黒の存在
下での水素または水素供与体、例えばギ酸、酢酸、ギ酸
アンモニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、
好ましくはギ酸による一般式（ＩＸ） （式中、Ａ及びＲは前記と同義である）のニトログアニ
ジン誘導体の還元がある。同じ還元をヒ゛トロアルコー
ル性（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶媒中の塩化チ
タン（ＩＩＩ）もしくは希ギ酸中の塩化錫（ＩＩ）のよ
うな還元剤を用いて好都合に行うことができる。
反応は１０〜１００℃の範囲の温度、好ましくは４０℃
で行う。
上記方法の出発物質として用いる式（ＩＸ）の化合物は
式（ＩＩ）の化合物と一般式（Ｘ）（式中、Ｗは前記と
同義である）の反応性中間体とを反応させることによっ
て製造することができる。反応はメタノール、クロロホ
ルム、塩化メチレンまたはそれらの混合物、好ましくは
メタノール及び塩化メチレンの１：１混合物のような溶
媒中、１０〜８０℃の範囲の温度、好ましくは室温で行
う。
特にＲ及びＲ３の少な（とも１つが水素または非置換ア
ミノ基でない場合、それらは一般式（ＸＩ）（式中、Ａ
ＳＲｌ　、ＨＸ及びＷは前記と同義である）の化合物と
１級または２級アルキルアミノ誘導体とを反応させるこ
とによって製造することができる。反応は極性溶媒、例
えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセト
ン、水またはそれらの混合物中０〜１００℃の範囲の温
度、好ましくは４０℃で行う。上記プロセスにおいて出
発物質として用いられる式（ＸＩ）の化合物は式（ＩＶ
）のチオウレア誘導体とヨウ化メチル、ヨウ化エチルま
たは硫酸ジメチルから選ばれるイオウアルキル化剤とを
メタノール、エタノール、アセトン、アセトニ）　ＩＩ
ル、水またはそれらの混合物から選ばれる溶媒中２０〜
１００℃の範囲の温度、好ましくは選ばれた溶媒の還流
温度で反応させることによって好都合に製造される。
ｄ）　　Ａがアリール、シクロアルキルまたはカルボキ
サミドから選ばれる同一のもしくは異なる２もしくは３
個の基によって置換されたＣ　Ｉ−５アルキルであるか
、またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアリール、シクロアル
キルもしくはヒドロキシカラ選ばれる同一のもしくは異
なる２もしくは３個の基によって置換されたメチル基で
ある）によってＮ−置換された１個の窒素原子を含有す
る飽和６員複素環であり、Ｒが１もしくは２個のＣｌ−
１！アルキルによってまたはアリールによって置換して
いてもよいアミノ基である一般式（Ｉ）の化合物は一般
式（ＸＩ） Ａ−ＣＮ　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）（式中、Ａ
は上記と同義である）のシアノ誘導体と一般式（ＸＩＩ
Ｉ） Ｒ−ＨＸ　　　　　　　　　　　　（ＸＩＩ［）（式中
、Ｒ及びＨＸは前記と同義である）の置換もしくは非置
換アンモニウム塩、または一般式（ＸｒＶ）Ｒ−Ｃ−Ｎ
）Ｉ２（ＸｒＶ） の置換もしくは非置換チオウレアとを反応させることに
よって得ることができる。反応は単に２つの試薬を混合
し、塊りをその融点より上に５０及び２００℃の間の温
度、好ましくは１００及び２００℃の間の温度に加熱す
ることによって行う。
同じ化合物はまた式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＶ）Ｒ−
Ｈ（ＸＶ） （Ｒは前記と同義である）の化合物とをルイス酸、例え
ば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩ）、塩化
＠（ｒＶ）　、塩化トリフェニル錫、好ましくは塩化ア
ルミニウムの存在下反応させることによっても製造する
ことができる。反応は選択的に不活性高沸点ハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロベンゼン、テトラクロロエタ
ン中または無溶媒で溶融した塊りとして行う。反応温度
は５０〜２００℃に亘り、好ましくは選択した溶媒の沸
点である。
また同じ化合物を得るのに式（ＸＶＩ）（式中、Ａ、Ｙ
、Ｒ，及びＨＸは前記と同義である）のイミデート　（
ｉｍｉｄａｔｅ）またはイミドイル（ｉｍｉｄｏｙｌ）
誘導体の式（ＸＶ）の化合物との反応を利用できる。反
応はメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセト
ンまたはそれらの混合物等の溶媒中０及び８０℃の範囲
の温度、好ましくは室温で行うのが好適である。
上述のプロセスによって製造した一般式（Ｉ）の化合物
は無機もしくは有機酸を用いて対応する生理的適合性酸
付加塩に常法によって、例えば塩基としての化合物を適
当な溶媒中の対応酸の溶液と反応させることによって変
換することもできる。
特に好ましい酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または
メタンスルホン酸を包含する。
ムスカリン受容体遮断剤としての優れた活性に関し本発
明の一群の好ましい化合物はＲが水素原子、Ｃ１−、ア
ルキルまたは非置換アミン基で、Ｒ１が水素原子または
Ｃｌ−５アルキルで、Ａがノルアトロピン、ノルスコポ
ラミン、Ｎ−〔（２−ヒドロキシ〒２−シクロヘキシル
−２−フェニル）エチルコピペラジン、Ｎ−（（２−ヒ
ドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル）エチル
〕ホモピペラジン、Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２，２−
ジフェニル）エチルコピペラジン、ベンゼン酢酸α−フ
ェニル−４−ピペリジニルエステル、ベンゼン酢酸α−
シクロヘキシル−４−ピペリジニルエステル、ベンゼン
酢酸α−ヒドロキシ−α−フェニル−４−ピペリジニル
エステル、またはベンゼン酢酸α−メチル−α−フェニ
ル−４−ピペリジニルエステルである一般式（Ｉ）の化
合物である。
すでに前述したごとく本発明の式（Ｉ）の新規化合物は
温血動物における生理的ムスカリン作用に拮抗する能力
に基づき興味ある薬理的性質を示す。従ってかかる新規
化合物はムスカリン受容体が関与する運動性障害、特に
胃腸管の痙！Ｒ症状及び過敏腸症候群の予防及び治療に
商業上用いることができる。
以下のテストは本発明化合物がこれらの点において有利
な特性を有することを示している。
薬理 抗ムスカリン活性（生体外結合研究） 抗ムスカリン活性を３Ｈ−ピレンゼピン（３Ｈ−ｐｉｒ
ｅｎｚｅｐｉｎｅ）の大脳皮質ホモジネートからの置換
を以下の操作に従って研究することによって検討した。
大脳皮質のドナーは雄性ＣＤ−ＣＤ０ＢＢＳラツト（体
重２２０−２５０ｇ）であった。均質化プロセスはＰｏ
ｔｔｅｒ−Ｂｖｅｌｈｊｅｍ装置中Ｎａ”７Ｍｇ”　ヘ
ペス緩衝液（ｐＨ７，４）　（Ｉ００層Ｍ、　１０層Ｍ
　ＭｇＣＬ　、２０ｍＭヘペス）の存在下懸濁液を２層
のチーズクロス（ｃｈｅｅｓｅｃｌｏｔｈ）を通して濾
過することによって行った。
研究の対象となる化合物についての結合曲線は脳皮質の
ムスカリン受容体に標識を付する０、５層Ｍ３Ｈ−ピレ
ンゼピンに対する競争実験から間接的に導いた。ホモシ
ネ−）　１ｍｆをマーカー配位子、冷たい該配位子の異
なった濃度、及び適当な関連実験によって決定される、
平衡が達せられる条件の存在下に３０℃で４５分インキ
コベートした。
インキユベーションはＢｐｐｅｎｄｏｒｔ微量遠心分離
機を用いる室温での遠心分離（Ｉ２，００Ｏｒｐｍ、　
３分）によって終了させた。得られるペレットを食塩水
（ｓａｌｉｎｅ）　　１．５ｍＡで２回洗浄して遊離放
射能を除去し、かなりの時間しずくが落ちるにまかせた
。
ペレットを含有する管の先端を切り落し、組織可溶化剤
（Ｌｕｍａｓｏｌｖｅ、　Ｌｕｍａｃ）　　２００μβ
を加え一晩静置した。ついで液体シンチレーション混合
物（ジミリューム（ｄｉｍｉｌｕｍｅ）　／　）ルエン
１：１０ｖ／ｖ　５Ｐａｃｋａｒｄ）　４ｍｌを添加後
放射能を測定した。
アッセイは３回もしくは４回行い、非特異的結合をイン
キュベーション培地が１層Ｍの硫酸アトロピンを含有す
る場合にペレットに結合するかまたはそこに捕獲される
放射能として定義した。非特異的結合は平均で３０万よ
り低かった。Ｋｏ値（解離定数）は放射性配位子占有シ
フ）　（ｔｈｅｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ　ｏｃｃｕｐａ
ｎｃｙ　５ｈｉｆｔ）についての補正（ｃｏｒｒｅｃｔ
　１ｏｎ）後のＴＯＰＦＩＴ−薬効力学プログラムパッ
ケージ（Ｇ、　ＨＢＩＮＺＥＬ、　”Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｋｉｎｅｔｉｃｓｄｕｒｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ　：　ｄａｔａ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎ
ｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（薬
物開発中の薬効力学：データ分析及び評価技術）　、Ｅ
ｄｓ、　Ｇ、ＢＯＬＺＥＲ及びＪ、Ｍ、ＶＡＮ　ＲＯ３
ＳＵＭ　ｐ２０７　、Ｇ、Ｆｉｓｈｅｒ、　　−？−，
−ヨーり、１９８２）を用いる一結合部位モデル（ｏｎ
ｅｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅ　ｍｏｄｅｌ）を基礎にし
た非線形回帰分析によって、弐　ＫＤ＝ＩＣ６゜／　１
　＋”Ｃ／”Ｋｎ（式中９０及び”ＫＯはそれぞれ用い
た放射性配位子の濃度及び解離定数を表わす）に従って
得た。
以下の表Ｉは得られた結果を示す。
表　　１ 抗痙彎活性 本化合物の抗痙彎活性をスパスモーゲン（ｓｐａｓｍｏ
ｇｅｎ）　　としてベタネコールを用いて単離したモル
モット回腸についてＩＥｄｉｎｈｕｒｇｈ　５ｔａｆｆ
（”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌεｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔｓ　ｏｎ　ｌ５ｏｌｃｔｅｄＰｒｅｐａｒａｔｉｏ
ｎｓ　’　（単離したプレパラートについての薬理実験
）第２版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ
ｅ。
εｄｉｎｂｕｒｇｈ、　１９７４）に記載された方法に
従ってテストした。
モルモット（４５Ｑ　−５５ｇ　、　Ｄｕｎｋｉｎ　）
Ｉａｒｔｌｅｙ）を頚の転位（ｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎ
）によって犠牲にし、２Ｃｍ片の末端回腸（ｔｅｒｍｉ
ｎａｌ　ｉｌｅｕｍ）をすばやく切除した。組織を以下
の組成：　（ＩＩＭ）　ＮａＣｊ！　１３７、ＫＣｊ！
２．６８、ＣａＣｌ２１．８２、Ｎａ）ＩＣＯｚ　　５
．９、ＭｇＣＬ　　１　、Ｎａ）１２Ｐ［１４０，４２
、グルコース５．６のタイロード液を入れた１０ｍｊ２
器官浴中に設置した（ｂｅ　ｍｏｕｎｔｅｄ）　。温度
は３７℃、静止張力は８００ｍｇであった。収縮をペタ
ネコール（０，３〜３０μｍ）の累積添加によって引き
起こした。この際各濃度は最大反応（ｒｅｓｐｏｕｓｅ
）が観察されるまで接触状態に残した。拮抗薬は作動薬
刺激を繰り返す６０分前に浴に添加した。
拮抗薬によって誘導されたベタネコール濃度−反応曲線
のシフト、容量−比（ｄｏｓｅ−ｒａｔｉｏ）　（ＯＲ
）を、平行性（ｐａｒａｌｌｅｌ　ｉｓｍ）を確認した
後コンピュータープログラム（Ｔａｌｌａｒｉｄａ、　
ＲｏＳ、、　　及びＭｕｒｒａｙ。
Ｒ６ＥＬ　”Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃ　Ｃａｌｃｕｌａｔｒｏｎｓｗｉｔｈ　Ｃｏｍ
ｐｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａｍｓ”　（コンピュータープ
ログラムによる薬理計算の手引き）　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
、　Ｖｅｒｌａｇ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１）　によって計算した。
（式中、〔Ｂ〕は研究対象である拮抗薬の濃度を表わす
）としての線形回帰分析によって推定した。
結果を以下の表■に示す。
表■ 本発明のさらなる特徴によれば活性成分として少なくと
も１つの前記式（Ｉ）の化合物またはその生理的適合性
酸付加塩、及び製薬上の担体または賦形剤を含有する医
薬組成物が提供される。
製薬投与のために一般式（Ｉ）の化合物及びその生理的
適合性酸付加塩は固体もしくは液体形態で通常の製剤中
に加えることができる。かかる組成物は例えば経口、直
腸、非経口投与に適した形態にするとこができる。好ま
しい形態は、例えばカプセル剤、錠剤、被覆錠、凍結乾
燥パイアツベ坐剤及び経口点滴剤を包含する。
活性成分は製薬組成物中で常用される賦形剤または担体
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン
、ステアリン酸マグネシウム、コ。
−ンスターチ、水性もしくは非水媒体、ポリビニルピロ
リドン、マンニット、半合成脂肪酸グリセリド、ソルビ
トール、ポリエチレングリコール、クエン酸、クエン酸
ナトリウムに加えることができる。
組成物は好適には用量単位に、つまり各活性成分の１回
分の用量を与えるのに適したように製剤化する。各用量
単位は５〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを
含有するのが適当である。
以下の実施例は本発明による新規化合物のいくつかを例
示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない。
実施例１ １−フェニル−１−シクロヘキシル−３−アミノプロパ
ツール ａ）　　ＤＭＦ　（Ｉ００ｍｆ）中の１−フェニル−１
−シクロヘキシル−３−クロロプロパツール（３２ｇ）
及びフタルイミドカリウム（２３，５ｇ）の溶液を１０
０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、
蒸発乾固し、水及びエチルエーテルで溶解した。有機層
を蒸発乾固し、粗残渣をジイソプロピルエーテルから結
晶化して純粋な１−フェニル−１−シクロヘキシル−３
−（Ｎ−フタロイル）アミノプロパツールを得た。２７
．５ｇ、ｍ、ｐ、　１０２−１０４℃。
ｂ）　　９５％エタノール（６０ｍ！り中の１−）二ニ
ルー１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−７タロイル）アミ
ノプロパツール（６，６ｇ）を８５％ヒドラジン水和物
（２，２５ｇ）の存在下に１時間還流した。反応混合物
を蒸発乾固し、東に溶解し、１０％ＮａＯＨで塩基性に
した。分離した油状物をジエチルエーテル中に抽出し、
有機溶液を蒸発乾固し、ジイソプロピルエーテルから結
晶化して純粋な標記化合物を得た。３．７ｇ、ｍ、ｐ、
８４−８７℃。
実施例２ Ｎ−（（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フ
ェニル）エチルコピペラジン ａ）　塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチルエー
テル１００ｍＪ中２．６Ｍ）を無水ジエチルエーテル（
３５０ｍ１）中のＮ−ベンジル−Ｎ′−フェナシルピペ
ラジン（３５ｇ）のよく撹拌した溶液中に徐々に滴下し
た。１時間撹拌後、水（５Ｑｍｊｉり中のＮａＣｌ溶液
を冷却下注意して反応混合物に加えた。灰色固体が得ら
れ、濾過回収した。粗残渣をシリカゲル上のフラッジｓ
（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー技術（溶出溶媒　ト
ルエン−酢酸エチル７０：３０）で精製して中間体Ｎ−
ベンジル−Ｎ’　−〔（２−ヒドロキシ−２−シクロヘ
キシル−２−フェニル）エチルコピペラジンを得た。１
５．９ｇ５ｍ、ｐ、　２５３−２５４℃（分解）（塩酸
塩）。
ｂ）　メタ／−ル（２０ＤｍＪり及び水（２Ｑｍｆ）中
のＮ−ベンジル−Ｎ’　−（（２−ヒドロキシ−２−シ
クロヘキシル−２−フェニル）エチルコピペラジン・二
塩酸塩（５，９ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ／ｃ　　（０，
８ｇ）の存在下室温常圧下に（ａｔ　ｒｏｏｍｔｅｍｐ
ｅｒａｔｕｒｏ　ａｎｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）水素化し
た。水素の理論量が取り込まれた後、反応混合物を濾過
し、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでトリチニレート
して白色ワックス状固体として標記化合物を得た。３．
６ｇ５ｍ、ｐ、　２４３−２４６℃（分解）。
実施例３ α−シクロヘキシル−シクロへキシルカルボン酸（２−
アミノエチル） ａ）　　ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中ノα−シクロヘキシル
−シクロへキシルカルボニルクロリド（３，２ｇ）をＴ
ＨＦ　（３０ｍｊ２）中のＮ−ＣＢＺ（タノールアミン
（２，８ｇ）及びＮＢｔｓ（Ｉ，６ｇ　）の溶液に滴下
した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、蒸発乾固した。
残渣をジエチルエーテル中に取り込み、５％ＨＣ１、水
、５％ＮａＯＨ及び水で洗浄した。
有機層を蒸発乾固して、粘稠な油として（ａｓ　ｔｈｉ
ｃｋｏｉｌ）粗α−シクロヘキシルーシクロへキシルカ
ルボン酸２−　（Ｎ−ＣＢＺ−アミノ）エチル５ｇを得
た。
ｂ）　　９５％エタノール（３０ｍｆ）中の上記中間体
（３ｇ）をエタノール（Ｉ，２ｍｊ７）中の１０％Ｐｄ
／ｃ及び２５％ＨＣ１の存在下室温常圧下水素化した。
理論量のＨ２が取り込まれたとき、反応混合物を濾過し
、蒸発乾固して塩酸塩として標記化合物２．３ｇを得た
。ｍ、ｐ、６８−７２℃（分解）。
実施例４ ２−（ピペリジン−４−イル）−１，１−ジフェニルエ
タノール ａ）　　ｍ水ＴＨＦ中の酢酸エチル−（Ｎ−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）の溶液をＴＨＦ（５４ｍｌ）中の
２Ｍ塩化フェニルマグネシウム溶液に１０℃で徐々に滴
下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、粗２−（Ｎ
−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１−ジフェニ
ルエタノールヲ酢酸エチル中へ抽出した。溶媒の蒸発及
びジエチルエーテルからの結晶化によって標記化合物８
．９ｇを得た。ｍ、ｐ、　１１９−１２１℃。
ｂ）　この中間体（２，１５ｇ）をメタノール（２４ｍ
Ａ’）に溶解し、５％Ｐｄ／ｃの存在下室温常圧で水素
化した。理論量のＨ２が取り込まれたときに、反応混合
物を濾過し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルか
ら結晶化して、白色固体として標記化合物１．３ｇを得
た。ｍ、Ｉ）、２７？−２８１℃（分解）（塩酸塩）。
実施例５ ２−フェニル−ベンゼン酢酸４−ピペリジニルエステル
及び塩酸塩 ａ）　　ベンゼン（６０ｍｊｉ’）　中のα−フェニル
−ベンゼン酢酸クロリド（３０ｇ）の溶液にベンゼン（
６０＋ｒ＋ｊｌり中に溶解した１−ベンジル−４−ヒド
ロキシピペリジン（２４，８ｇ）を撹拌下僚々に加えた
。反応混合物を透明な溶液が得られるまで３時間ゆるや
かに還流した。冷却して結晶化したα−フェニルベンゼ
ン酢酸１−ベンジル−４−ピペリジニルエステル塩酸塩
を濾過回収した。
４８ｇ、ｍ、ｐ、　２００−２０１℃。
ｂ）　　エタノール中のα−フェニルベンゼン酢酸１−
ベンジル−４−ピペリジニルエステル塩酸塩（４８ｇ）
の溶液を１０％Ｐｄ／ｃの存在下室温大気圧下水素化し
た。ついで触媒を濾去し、溶媒を真空除去した。残渣の
粘稠油をジエチルエーテルでトリチュートして標記化合
物塩酸塩３６．７　ｇを得た。ｍ、ｐ、１５９　１６０
℃。遊離塩基を常法により得、ジイソプロピルエーテル
から結晶化した。ｍ、ρ、　８２−８４℃。
実施例６ α−シクロペンチル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸３
−ピロリジニルエステル エタノール中のα−シクロベンチルーα−ヒドロキシー
ベンゼン酢酸１−ベンジル−３−ピロリジニルエステル
塩酸塩（２，７ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ／ｃの存在下室
温常圧で水素化し、粘稠油として標記化合物１，７ｇを
得た。凍結乾燥後のｍ、ｐ。
６８−７０℃。遊離塩基を常法により得、さらに精製す
ることなく用いた。
実施例？ ４−アミノ−２，２−ジフェニルブチルアミドａ）　ア
セトニトリル（ｌ　Ｏ０ｍ１）中の４−クロロ−２，２
−ジフェニルブチルアミド（２，７ｇ）の溶液にＡ、Ｈ
ａｓｓｎｅｒ　ら（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、ε
ｄ。
εｎｇｌ、旦、４７８．１９８６）に従って調製したア
ジ化ナトリウム（Ｉ，９ｇ）負荷ＩＲＡ４００樹脂を加
えた。室温で４８時間撹拌後、樹脂を濾過除去し、反応
混合物を濃縮して油（２，５ｇ）とした。この粗４−ア
ジドー２．２−ジフェニルブチルアミドをそのまま次の
反応に用いた。
ＩＲ（ｍｊｏｌ）　　ｃｍ−’　　２０９０．１６９０
−１６６０ｂ）　４−アシド−２，２−ジフェニルブチ
ルアミド（２，５ｇ）をエタノール（Ｉ２０ｍ１）に溶
解し、１０％ｐｄ／ｃ　　（ｏ、　２　ｇ）の存在下室
温、常圧で水素化した。濾過及び濃縮微粗産物（Ｉ，８
ｇ）を得た。この生産物をシリカゲル上のフラッシュ（
ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー（溶出溶媒［：Ｈ，Ｃ
ｌｌ２−ＣＨ，Ｉ］Ｈ−３２％ＮＨ１［）Ｈ８０：２０
：２）によって精製し、標記生産物０．４ｇを得た。
ＩＲ（ｍｊｏＩり　：　ｃｍ−’　　３４８０−３１０
０．１６９０−１６６０ＭＳ（Ｃ，１，）　　　二　２
５５ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈ］”塩酸塩（エタノール）ｍ
、ｐ、９０°−９２℃。
実施例８ α−フェニル−α−（３−ピリジン）酢酸４−ピペリジ
ニルエステル ａ）　　α−フェニル−α−（３−ピリジン）酢酸（２
，５ｇ＞及びカルボニルジイミダゾール（Ｉ，９ｇ）を
無水ジメチルホルムアミド（Ｉ０ｍｊりに撹拌下加えた
。１０分後、Ｎ−カルボベンジロキシ−４−ヒドロキシ
ピペリジン（２，７６ｇ）及び１．８−ジアザビシクロ
（５，４，（Ｉ）ウンデク−７−エン（ｕｎｄｅｃ−Ｔ
−ｅｎｅ）　（ＤＢＵ）　　（Ｉ，７８ｇ）を得た。反
応混合物を室温で４脂環撹拌した。フラッシュクロマト
グラフィー（溶出溶媒　塩化メチレン−酢酸エチル７：
３）で精製後、黄色油としてα−フェニル−α−（３−
ピリジン）酢酸（Ｎ−カルボベンジロキシ）−４−ピペ
リジニルエステル３．８ｇを得た。
ＩＲ（ｍｊｏり　　：　ｃｍ−’　　１７３０．１７０
０ｂ）　エタノール（Ｉ００ｍ＋ｊり中のα−フェニル
−α−（３−ピリジン）酢酸（Ｎ−カルボベンジロキシ
）−４−ピペリジニルエステル（３ｇ）の溶液を１０％
Ｐｄ／ｃ　　（０，３ｇ）の存在下室温、常圧下で水素
化して黄色油として標記化合物２．２ｇを得た。
ＩＲ（ｍｊｏｌ）　：　ｃｍ−’　　１７３０実施例９ α−フェニル−γ−ペンチン酸４−ピペリジニルエステ
ル ａ）　液体アンモニア２０　Ｏｍｆ中のナトリウムアミ
ド（ナトリウム２．３ｇから調製）の懸濁液にジエチル
エーテル（Ｉ０ｍｆ）に溶解したフェニル酢酸エチル（
Ｉ６，４ｇ＞を加えた。ついでジエチルエーテル（２０
ｍ１）中に溶解した臭化プロパルギルを同じ温度で加え
た。３０分撹拌後、ジエチルエーテル１００ｍｊ！を加
え、反応混合物を一夜撹拌してアンモニアを蒸発させた
。ついで反応混合物を氷水中に注いで分解し、酸性化し
てエーテル層を分離した。この層を濃縮して粗油を得、
これを蒸留した。α−フェニル−Ｔ−ペンチン酸エチル
エステルは０−２５　ｍｍＨｇ下に９５−１００℃で留
出した。収量１４．６ｇ。
ｂ）　　α−フェニル−Ｔ−ペンチン酸は対応スるエチ
ルエステルをエタノール水ＫＯＨでけん化して得た。ｍ
、ｐ、８９−９０℃。
Ｃ）　　α−フェニル−Ｔ−ペンチン［実施例８ａ）に
従ってジメチルホルムアミド中のカルボニルジイミダゾ
ール及びＤＢＵの存在下、Ｎ−カルボベンジロキシ−４
−ヒドロキシピペリジンでエステル化した。油としてα
−フェニル−γ−ペンチン酸（Ｎ−カルボベンジロキシ
−４−ピペリジニルエステルを得た。
ＩＲ（ｍｊｏＩ２）　　：　ｃｍ−’　　２１２０．１
７３０．１７００ｄ）　無水アセトニトリル（５０ｍｌ
）中のα−フ二二ルーＴ−ペンチン酸（Ｎ−カルボベン
ジロキシ）−４−ピペリジニルエステル（３ｇ）の溶液
にアセトニトリル（Ｉ０ｍｌ）に溶解したヨウ化ナトリ
ウム（３，４ｇ）及びトリメチルクロロシラン（Ｉ，６
６ｇ）を室温撹拌下に加えた。−夜撹拌を続け、ついで
メタノール中の塩酸溶液を加え、室温で３０分撹拌し、
次いで濃縮乾固した。残渣を水に取り込み、酢酸エチル
で洗浄し、塩基性にし、酢酸エチル中に抽出した。油と
して目的生産物１．８５　ｇを得た。
ＩＲ（ｍｊｏｌ）　：　ｃｍ−’　　２１３０．１７３
０実施例１Ｏ Ｎ−グアニルノルアトロピン（化１４）水（４０ｍＡ）
中のノルアトロピン塩酸塩（７ｇ）及びシアナミド（Ｉ
，８ｇ）の溶液を１００℃で４時間加熱した。粗残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒　塩化メチレ
ン−メタノール−水８０：２０：２）で精製し、目的化
合物を塩酸塩として得た。２．９　ｇ、　ｍ、ｐ、　７
５−７９℃（分解）（ジエチルエーテルより） ＭＳ（Ｃ０Ｉ、）　　：　３１Ｂ　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋　
Ｈ］　”元素分析　Ｃ＋Ｊ２ａＣＩＮ３０３ ＋側２ａＣＩ　５６．９４　　　Ｈ６，９８Ｎ　１１．
７０計算値％　Ｃ５７，６９Ｈ６，８３Ｎ　１１．８７
以上のＮ−グアニル誘導体も上記手法により製造した： （−）Ｎ−グアニルノルスコポラミン（化合物２）塩酸
塩（ジエチルエーテル）　ｍ、　ｐ、　１６０−１６０
℃（分解）。
ＭＳ＜Ｃ０■、）　　　：　　３３２ｍ／ｅ　　　［Ｍ
＋Ｈコ　゛元素分析　Ｃｒ　ｑ　ｔ１２４　ＣＩ　Ｎ　
ｓ　Ｏａ実測値％　Ｃ５７，６２Ｈ６，４５Ｎ　１１．
７９計算値％　Ｃ５８，０４Ｉｔ　６．３０　　　Ｎ　
１１．９４Ｎ−グアニルノルアニソトロピン（化合物３
）塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、７６−７８℃（
分解）。
ＭＳ（Ｃ，１，）　　　：　　２９６　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ＋Ｈ］　　”元素分析　Ｃｌ８Ｈ３０ＣＩＮ３０２ 実測値％　Ｃ５５，５０Ｈ９，５４Ｎ　１１．９４計算
値％　Ｃ５７，９０Ｈ９，１１Ｎ　１２．６６Ｎ−グア
ニル−Ｎ’　−〔（２−フェニル−２−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ）エチルコピペラジン（化合物４） 二塩酸塩（アセトニトリル）ｍ、ｐ、１８５℃（分解）
！Ｊｓ（ｃ、ｔ、）　　：３３１ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］
”元素分析　ＣＩＩＩＨ３２Ｃ１２ＮＯ４実測値％　Ｃ
５５，８８Ｈ８，１４Ｎ　１３．５１計算値％　Ｃ５６
，５７Ｈ７，９９’　　Ｎ１３．８９Ｎ−グアニル−Ｎ
’−（（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチル
コピペラジン（化合物５）二塩酸塩（アセトニ）　ＩＪ
ル）ｍ、ｐ、２１５℃（分解）ＭＳ（Ｃ，１，）　　：
　３２６　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”元素分析　Ｃ１ｇ
ＨｚｓＣＩ２Ｎ４０ 実測値％　Ｃ５６，８１ＩＩ　６．８０　　　Ｎ　１４
．５１計算値％　Ｃ５７，４３）１６．６０　　　Ｎ　
１４．１ＯＮ−グアニル−Ｎ’　−〔（２−フェニル−
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ）エチル〕ホモピ
ペラジン（化合物６） 二塩酸塩（アセトン）ｍ、ｐ、１８５℃（分解）１、（
Ｓ（Ｃ，１，）　　：　３４６　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］
　”元素分析　Ｃ２０Ｈ３４ＣＩ２Ｎ４０ 実測値％　Ｃ５６，７４Ｈ８，１２Ｎ　１４．１３計算
値％　Ｃ５７，５５Ｈ８，２１Ｎ　１３．４２Ｎ−グア
ニル−Ｎ’　−（（２−フェニル−２−シクロペンチル
−２−ヒドロキシ）エチルコピペラジン（化合物７） 二塩酸塩（ジエチルエーテル）＋ｍ、ｐ、１８５℃（分
解） ＭＳ（Ｃ，１，）　　　：　　３１８　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ十Ｈコ　“元素分析　Ｃ，、Ｈ３ＯＣｌ、Ｎ、０ 実測値％　Ｃ５４，８３Ｈ７，５９Ｎ　１４．２６計算
値％　Ｃ５５，５２Ｈ７，７７Ｎ　１４Ｊ９Ｎ−グアニ
ル−Ｎ’　−〔（２−フェニル−２−ヒドロキシ−３−
エチル）ペンチルコピペラジン（化合物８） 二塩酸塩（アセトン）ｍ、ｐ、２４５℃（分解）ＭＳ（
Ｃ１１，）　　　：　　３２０　　ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋
Ｈコ　゛元素分析　Ｃｌ８）＋３２ＣＩ２Ｎ４Ｄ実測値
％　Ｃ５４，４４Ｈ８，１２Ｎ　１４．５６計算値％　
Ｃ５５，２４Ｈ８，２４Ｎ　１４．３２Ｎ−グアニル−
Ｎ’　−（（３−フェニル−３−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシル）プロピル〕　ピペラジン（化合物９） 二塩酸塩（エタノール）ｍ、ｐ、２６５℃（分解）ＭＳ
（Ｃ，１，）　　：３４６ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］’″元
素分析　Ｃ２０Ｈ３４ＣＩ２Ｎ４０ 実測値％　Ｃ５６，９８）１８．３２　　　Ｎ　１３．
９１計算値％　Ｃ５７，５５Ｈ８，２１Ｎ　１３．４２
Ｎ−グアニル−Ｎ’　−〔（２−ヒドロキシ−２−フェ
ニル−２−シクロヘキシル）エチル］　−２−ケトピペ
ラジン（化合物１０） 塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、１１５℃（分解）
ＭＳ（Ｃ，１，）　　　：　　３４６　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ＋　Ｈコ　２元素分析　Ｃｌ９Ｈ２９ＣＩＮ４０□ 実測値％　Ｃ５８，８３Ｈ７，７６Ｎ　１５．６１計算
値％　Ｃ５９，９１）１７．６７　　　Ｎ　１４．７１
実施例１１ １−フェニル−１−シクロヘキシル−（Ｎ−グアニル）
−３−アミノプロパツール（化合物１１）メタノール（
５ｍｊ７）及び水（Ｉｍｌ）中の１−フェニル−１−シ
クロヘキシル−３−アミノプロパツール（０，５ｇ）及
び２−メチル−２−チオイソ尿素硫酸塩（０，３ｇ）の
溶液を６０℃で６時間加熱した。溶液を蒸発乾固し、残
渣をアセトニトリルから結晶化して標記化合物０．３５
　ｇを得た。
ｍ、ｐ、２６０℃（分解）。
ＭＳ（Ｃ，１，）　　：２７６ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”
元素分析　Ｃ３２Ｈ５□Ｎ６０．Ｓ 実測値％　Ｃ５８，９８Ｈ８，１８Ｎ　１２．５３計算
値％　Ｃ５９，２３Ｈ８，０８Ｎ　１２．４５適当なア
ミノ誘導体を用い、上記手法に従って以下のＮ−グアニ
ル誘導体を製造した：α−シクロヘキシル−シクロへシ
キルエルボン酸Ｎ−グアニル−（２−アミノエチル）　
　（化合物１２）塩酸塩（アトニトリル）ｍ、Ｉ）、１
９８−２００℃（分解） ＭＳ（Ｃ，１，）　　：２９６ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”
元素分析　ＣａｚＨｓｏＮｓＯｅＳ 実測値％　Ｃ５５，４５Ｈ８，８３Ｎ　１２．０４計算
値％　Ｃ５５，７８Ｈ８，７７Ｎ　１２．２０実施例１
２ Ｎ−ニトログアニルノルアトロピン メタノール（５０ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｊｉ
り中のノルアトロピン（５ｇ）及びＳ−メチル−３−二
トロチオイソ尿素（２，３ｇ）の溶液を室温で撹拌した
。２日間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒ＣＨ２Ｃ１２−Ｍ
ｅＯＨ９５：　５　）に付して純粋な標記化合物を得た
。１．８５ｇ、ｍ、ｐ、　９４−９５℃。
適当なアミノ誘導体を用い、この手法に従って以下の化
合物を製造した： １．１−ジフェニル−２−（Ｎ−ニトロファニルピペリ
ジン−４−イル）エタノール ｍ、ｐ、　２１８−２２２℃ （−）−Ｎ−ニトログアニルノルスコポラミンｍ、ｐ、
　１０６−１０９℃ α−フェニル−ベンゼン酢酸１−（Ｎ−ニトログアニル
）−３−ピペリジニルエステル ｍ、ｐ、６８−７０℃ αフェニルベンゼン酢酸１−（Ｎ−ニトログアニル）−
４−ピペリジニルエステル ｍ、ρ、１６５−１６８℃ α−シクロベンチルーα−ヒドロキシベンゼン酢酸１−
（Ｎ−ニトログアニル）−３−ピロリジニルエステル ｍ、ｐ、　１７５−１７８℃ ４−（ジフェニルメチレン）−１−（Ｎ−ニトログアニ
ル）ピペリジン ｍ、ｐ、１８８−１９０℃ ２．２−ジフェニル−４−（Ｎ−ニトログアニジノ）ブ
チルアミド ｍ、ｐ、　２２５−２２８℃ 実施例１３ α−フェニルベンゼン酢酸１−　（Ｎ−”アニルピペリ
ジン−３−イル）エステル塩酸塩（化合物−ｆ酸（２０
ｍｌ）中のα−フェニルベンゼン酢酸１−（Ｎ−ニトロ
グアニル）−３−ピペリジニルエステル（Ｉ，９ｇ）の
溶液をギ酸（２ｍｊｉり中の１０％Ｐｄ／ｃ　　（Ｉｇ
）の良く撹拌した懸濁液に滴下した。懸濁液を４０℃で
さらに４時間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。残渣にエ
タノール（２０ｍｊ２）中（７ｐ２０％ＨＣ１を加え、
得られる溶液を蒸発乾固した。ジエチルエーテル及びア
セトンから結晶化後、白色固体として標記化合物塩酸塩
を得た。１．２ｇ。
塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　２１８−２２０
℃（分解） ＭＳ（Ｃ９１，）　　　：３３８ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈ
コ　゛元素分析　Ｃ１゜Ｈ２４ＣＩＮ３０２ 実測値％　Ｃ６２，８０Ｈ６，５２Ｎ１１．１４計算値
％　Ｃ６４，２５）！　６．４７　　　Ｎ　１１．２４
同様にして以下のグアニジノ誘導体を得た二Ｎ−グアニ
ルノルアトロピン（化合物１）塩酸塩（ジエチルエーテ
ル）ｍ、ｐ、７８−８０℃ＭＳ（Ｃ１１，）　　：３１
８ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析　ＣＩ？）１２４ｃ
ＩＮ３０゜実測値％　Ｃ５７，１２Ｈ６，９９Ｎ１１．
４５計算値％　Ｃ５７，６９Ｈ６，８３Ｎ　１１．８２
（−）−Ｎ−グアニルノルスコポラミン（化合ｍ塩酸塩
（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　１５９−１６１℃（分
解〉 ＭＳ（Ｃ１１，）　　　：３３２ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈ
コ　２元素分析　ＣｌｔＬａＣＩＬ０４ 実測値％　Ｃ５７，７７Ｈ６，４３Ｎ　１１．８８計算
値％　Ｃ５８，０４Ｈ６，３０Ｎ　１１．９４α−フェ
ニルベンセン酢酸１−グアニル−４−ピペリジニルエス
テル（化合物１４　） 塩酸塩（トルエン）ｍ、ｐ、　ｌ　６０−１６１℃ＭＳ
（Ｃ０１，）　　　：３３８ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　
“元素分析　Ｃ２０Ｈ２４ＣＩＮ３０２ 実測値％　Ｃ６３，３６Ｈ６，４５ＣＩ　９．５２Ｎ１
１．０３ 計算値％　Ｃ６４，２５Ｈ６，４７ＣＩ　９．４８Ｎ１
１．２４ α−シクロペンチル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸１
−グアニル−３−ピロリジニルエステル（化合物１５） ギ酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　１７０−１７３
℃ＭＳ（Ｃ０１，）　　　：３７８ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋
Ｈコ　゛元素分析　ＣｌｓＬＪ、Ｏｓ 実測値％　Ｃ５９，５２Ｈ７，０１Ｎ　１０．９５計算
値％　Ｃ６０，４６Ｈ７，２１Ｎ　１１．１３４−（ジ
フェニルメチレン）−１−グアニルピペリジン（化合物
１６） 塩酸塩（Ｈ２０）　ｍ、ｐ、　＞　２７０℃ＭＳ（Ｃ，
１，）　　　：　　２９２ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　゛
元素分析　Ｃｌ９）１２２ＣＩＮ３ 実測値％　Ｃ６９，３５Ｈ６，８５Ｎ　１２．５１計算
値％　Ｃ６９，６０Ｈ６，７６Ｎ　１２．８２２．２−
ジフェニル−４−グアニジノブチルアミド（化合物１７
） ギ酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、６８−７０℃ＭＳ
（Ｃ，１，）　　：２９７ｍ／ｅ　　［：Ｍ＋Ｈ］”元
素分析　Ｃ１ｅＨ２Ｊ４０３ 実測値％　Ｃ６２，５７Ｈ６，５４Ｎ　１６．１２計算
値％　Ｃ６３，１４Ｈ６，４８Ｎ　１６．３６α−シク
ロヘキシルベンゼン酢酸１−グアニル−４−ピペリジニ
ルエステル（化合物１８）ギ酸塩（ジエチルエーテル）
　ｍ、　ｐ、　２０５−２１０℃ＭＳ（Ｃ，１，）　　
　：３４４＋ｎ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　゛元素分析　Ｃ
２１Ｈ３１Ｎ３０４ 実測値％　Ｃ６３，３２Ｈ７，９９Ｎ　１０．５１計算
値％　Ｃ６４，１５Ｈ８，０２１４１０，７９α−イソ
プロピルベンゼン酢酸ｔ−グアニル−４−ピペリジニル
エステル（化合物１９　）ギ酸塩（ジエチルエーテル）
　ｍ、　９．１８５−１９０℃ＭＳ（Ｃ０１，）　　　
：３０４ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　゛元素分析　Ｃ＋５
ＨｚＪｓＯ。
実測値％　Ｃ６１，２１Ｈ７，７１Ｎ　１１．９３計算
値％　Ｃ６１，８’？　　　）１７．７９　　　Ｎ　１
２．０３α−ブ≠ルベンゼン酢酸１−グアニル−４−ピ
ペリジニルエステル（化合物２０） ギ酸塩（ジエチルエーテル）　ｍ、　２．１７４−１７
５℃ＭＳ（Ｃ１１，）　　：３１８ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ
］”元素分析　Ｃ＋５Ｈ２ｓＮ３０４ 実測値％　Ｃ６２，０３Ｈ７，９１Ｎ　１１．２８計算
値％　Ｃ６２，７８Ｈ８，０４Ｎ　１１．５６α−フェ
ニル−ヒドロキシベンゼン酢酸１−グアニル−４−ピペ
リジニルエステル＜化合物２１　）ギ酸塩（ジエチルエ
ーテル）　ｍ、　ｐ、　２１５−２１７℃ＭＳ（Ｃ１Ｉ
、）　　　：３５４ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈコ　“元素分析
　Ｃ２，Ｈ２ＳＮ３０Ｓ 実測値％　Ｃ６２，３５Ｈ６，３３Ｎ　１０．３６計算
値％　Ｃ６３，１４Ｈ６，３１Ｎ　１０．５２α−フェ
ニルベンゼン酢酸１−グアニル−３−ピロリジニルエス
テル（化合物２２） ギ酸塩（ジエチルエーテル）　ｍ、　ｐ、　１７６−１
７７℃ＭＳ（Ｃ１１，）　　　：３２４ｍ／ｅ　　　［
Ｍ＋Ｈ］　　！元素分析　Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ、０４ 実測値％　Ｃ６４，４８Ｈ６，２１Ｎ　１１．２９計算
値％　Ｃ６５，０２Ｈ６，２７Ｎ　１１．３８α−フェ
ニルベンゼン酢酸４−グアニル−１−ピペラジニルアミ
ド（化合物２３） ギ酸塩（ジエチルエーテル）　ｍ、　ｐ、　２４３−２
４５℃ＭＳ（Ｃ０１，）　　：３２３ｍ／ｅ　　［Ｍ＋
Ｈ］”元素分析　Ｃ２ｏＨａＪ＜Ｏｚ 実測値％　Ｃ６３，８６Ｈ６，３４Ｎ　１４．９３計算
値％　Ｃ６５，１９Ｈ６，５６Ｎ　１５．２１実施例１
４ ２−（（Ｎ−グアニル−１−ピペリジン−４−イル）〕
−〕１．１−ジフェニルエタノール化合物メタノール（
２０ｍＡ’）中２−（Ｎ−ニトログアニルピペリジン−
４−イル）−１，１−ジフェニルエタノール（０，４ｇ
）の溶液を１０％Ｐｄ／〔（０，１５ｇ）及び氷酢酸（
０，０６ｍＡ）の存在下室温で水素化した。水素の理論
量が取り込まれたときに反応混合物を濾過し、濾液を蒸
発乾固する。
残渣をアセトンから結晶化後白色固体として標記化合物
を得た。０．３ｇ ｍ、ｐ、　２３５−２３８℃（分解） ＭＳ（Ｃ１［、）　　：３２４ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”
元素分析　Ｃ２゜Ｈ２ＳＮ、０ 実測値％　Ｃ６８，８８８７，８１Ｎ　１ｏ］６５計算
値％　Ｃ６８，９０Ｈ７，６２Ｎ　１０．９６標準操作
に従って、適当な前駆体から以下の置換グアニル誘導体
も製造した： α−フェニル−ベンゼン酢酸１−（Ｎ−メチル）グアニ
ル−４−ピペリジニルエタノール（化合物塩酸塩　ｍ、
ｐ、８０−８２℃（凍結乾燥）ＭＳ（Ｃ０Ｉ、）　　：
３５２ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析　Ｃａ＋Ｈ２ｇ
ＣＩＮｓＯｚ 実測値％　Ｃ６４，０３Ｈ６，５７Ｎ　１０．４７計算
値％　Ｃ６５，０２Ｈ６，７５Ｎ　１０．８３α−フェ
ニルベンゼン酢酸１−　（Ｎ、　Ｎ−シメｆル）ファニ
ル−４−ピペリジニルエタノール（化合物２６） 塩酸塩　ｍ、ｐ、６５−７０℃（凍結乾燥）ＭＳ（Ｃ，
１，）　　　：　　３６６　　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈコ　
“元素分析　Ｃ２□Ｈ２，ＣｌＮ３０□ 実測値％　Ｃ６４，５１Ｈ６，８９Ｎ　１０．３０計算
値％　Ｃ６５，７４Ｈ７，０２Ｎ　１０．４５実施例１
５ α−フェニルベンゼン酢酸１−（Ｎ−メチル）−（チオ
カルバモイル）］−］４−ピペリジニルエステ ルトラヒドロフラン（４Ｑｎ＋ｊり　中α−）二ニルベ
ンゼン酢酸４−ピペリジニルエステル（２，０ｇ）の溶
液に同じ溶媒中イソチアン酸メチル（０，５ｇ）の溶液
を撹拌下滴下した。さらに３時間撹拌後、反応混合物を
真空濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し
、−夜装置した。標記化合物（２，４ｇ）を濾過回収し
た。ｍ、ｐ、　１１８−１２０℃。
適当なアミン誘導体を用い、この方法に従って次の化合
物を製造した： ４−＜’；フェニルメチレン）−１−［：Ｎ−メチル−
（チオカルバモイル）〕　〕ピペリジンｍ、ｐ、１６０
−１６１ ℃−）−Ｎ−メチル−Ｎ′−ノルスコポラミン−チオ尿
素 ｍ、ｐ、１００−１０４℃（分解） Ｎ−メチル−Ｎ’　−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニ
ル−３−シクロヘキシル）プロピル〕チオ尿素 ｍ、ｐ、９８−１０１℃ １−〔Ｎ−メチル−（チオカルバモイル）〕−４−〔（
２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロヘキシル）
エチルコピペラジン ｍ、ｐ、　１７４−１７６℃ 実施例１６ α−フェニルベンゼン酢酸１−ＣＮ−メチル−（イミノ
メチル）〕−〕４−ピペリジニルエステル塩酸塩化合物
２７） 塩化メチレン（２０＋ｎｊり中α−フェニルベンゼン酢
酸１−（Ｎ−メチル−（チオカルバモイル）〕−〕４−
ピペリジニルエステル０．５ｇ）の溶液を撹拌下ラネー
Ｎｉ　　（３，０ｇ）と反応させた。３時間後、反応混
合物を濾過し、２０％エタノール性塩酸を加えた（コン
ゴーレッド）。ついで溶媒を真空蒸発させ、固体と単離
した。凍結乾燥後、標記化合物は０．３２　ｇであった
。
ｍ、ｐ、６５−７０℃。
ＭＳ（Ｃ０１，）　　：３３７ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”
元素分析　Ｃ２１）＋２ｓｃＩＮ２０２実測値％　Ｃ６
６，８２Ｈ７，０３Ｎ　７．１４計算値％　Ｃ６７，６
４Ｈ６，７６Ｎ　７．５１適当なＮ−アルキル−（チオ
カルバモイル）誘導体を用い、上記操作に従って、以下
のＮ−アルキル−（イミノメチル）誘導体を製造した：
４−（ジフェニルメチレン）−１−［：Ｎ−メチル＝（
イミノメチル）〕ピペリジン（化合物２８）塩酸塩（ア
セトニトリル＞ｍ、ｐ、＞２７０℃ＭＳ（Ｃ０１，）　
　　：　　２９１　　ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　゛元素
分析　Ｃ２０８２３ＣＩＮ２ 実測値％　Ｃ７２，９３Ｈ７，１４Ｎ　８．６２計算値
％　Ｃ７３，４９Ｈ７，０９Ｎ　８．５７（−）−Ｎ−
メチルイミノメチルノルスコポラミン（化合物２９） 塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　１３２−１３３
℃（分解） ＭＳ（Ｃ，１，）　　　：　　３３１　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ＋　Ｈコ　゛元素分析　Ｃｌ８Ｈ２３ｃＩＮ２０゜ 実測値％　Ｃ５ｇ、１Ｌ　　　Ｈ６，４８Ｈ７，４５計
算値％　Ｃ５ｇ、９４　　８６．３２　　　Ｎ　７．６
４（−）　−（（Ｎ−ベンジル）イミノメチル〕ノルス
コポラミン（化合物３０） 塩酸塩（アセトン）ｍ、ｐ、９３−９５℃（分解）ＭＳ
（Ｃ，ｌ）　　：　４０７　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”
元素分析　Ｃ２４）１２７ＣＩＮ２０４実測値％　Ｃ６
４，７８Ｈ６，１８Ｎ　６．１１計算値％　Ｃ６５，０
７Ｈ６，１４Ｎ　６．３２α−フェニルベンゼン酢酸１
−（Ｎ−ｎ−ヘキシルイミノメチル）−４−ピペリジニ
ルエステル（化合物３１） 塩酸塩　ｍ、ｐ、６５−７０℃（凍結乾燥）ＭＳ（Ｃ０
Ｉ、）　　　：　　４０７　　ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ
　０元素分析　ＣｚｓＬｓＣＩＬＯ２ 実測値％　Ｃ６９，８５）Ｉ　Ｔ、９９　　　Ｎ　６．
２１計算値％　Ｃ７０，４９Ｈ７，９６Ｎ　６．３２Ｎ
−メチル−Ｎ’　−〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル
−３−シクロヘキシル）プロピル〕ホルムアミジン（化
合物３２） 塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、７７−８０℃（分
解） ＭＳ（Ｃ０１，）　　　：　　２７５　　ｍ／ｅ　　［
Ｍ＋Ｈコ　゛元素分析　Ｃ１７）＋２□ＣｌＮ２Ｏ 実測植％　Ｃ６５，０２Ｈ８，８８Ｎ　８．９０計算Ｉ
　　Ｃ６５，６８８８，７６Ｎ　９．０１１−（（Ｎ−
メチル）イミノメチル］−４−〔（２−ヒドロキシ−２
−フェニル−２−シクロヘキシル）エチルコピペラジン
（化合物３３）塩酸塩（ジエチルエーテル）　ｍ、ｐ、
　２５０−２５２℃ＭＳ（Ｃ０１，）　　：３３０ｍ／
ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析　Ｃ２０Ｈ３３Ｃ１２Ｎ、
０ 実測値９１６　　Ｃ５９，７３Ｈ８，２２Ｎ　１０．２
８計算値％Ｃ５９，６９Ｈ８，２７Ｎ　１０．４４実施
例１７ α−フェニルベンゼン酢酸１−（イミノメチル）−４−
ピペリジニルエステル塩酸塩（化合物３４）酢酸エチル
及びアセトニ）　＋Ｊルの１：１混合物（Ｉ５０ｍＪ）
　中α−フェニルベンゼン酢酸４−ピペリジニルエステ
ル（８，０ｇ）の溶液に、新たに調製したホルムイミ酸
エチル塩酸塩（３，５ｇ）を撹拌下少しずつ加えた。さ
らに３０分撹拌を続け、ついで反応混合物を濾過し静置
した。結晶化した標記化合物を濾過回収した。５．２　
ｇ、　ｍ、ｐ。
１８２−１８４℃。
ＭＳ（Ｃ，１，）　　　：３２３ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈ
コ　ゝ元素分析　Ｃ２゜Ｈ２３Ｃ’ｌ　Ｎ　２０２実測
値％　Ｃ６６，４０Ｈ６，４０Ｃｊ！１０．１２Ｎ８．
０４ 計算値％　Ｃ６６，９３Ｈ６，４６（Ｉ！９．８８Ｎ７
．８１ 上記操作に従って以下の化合物を製造した：Ｎ−イミノ
メチルーＮ’　−〔（２−ヒドロキシ−２−フェニル−
２−シクロヘキシル）エチル〕ヒヘラジン（化合物３５
） 塩酸塩（アセトニトリル）ｍ、ｐ、　２１８−２２０℃
（分解） ＭＳ（Ｃ０Ｉ、）　　　：　　３１６　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ＋Ｈコ　２元素分析　Ｃｌ９８３゜ＣｌＮ３０ 実測値％　Ｃ６４，７８Ｈ８，６３Ｎ　１１．８５計算
値％　Ｃ６４，８４Ｈ８，５９Ｎ　１１．９４α−シク
ロヘキシル−α−ヒドロキシベンゼン酢酸１−（イミノ
メチル）−４−ピペリジニルエステル（化合物３６） 塩酸塩（エタノール）ｍ、ｐ、　２６８−２６９℃ＭＳ
（Ｃ１Ｉ、）　　：３４５＋ｎ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元
素分析　ＣｚｏＨ２ｓＣＩＮ２０ｓ 実測値％　Ｃ６２，９７Ｈ７，７０Ｎ　７．３２計算値
％　Ｃ６３，０６Ｈ７，６７Ｎ　７．３６α−フェニル
ベンゼン酢酸１−　（イミノメチル）−３−ピロリジニ
ルエステル（化１３７　）塩酸塩（酢酸エチルーアセト
ニ）　ＩＪル）＋ｎ、ｐ。
１１０−１１３℃ ＭＳ（Ｃ０１，）　　：　３０９　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ
］　”元素分析　Ｃｌ９）１２１ｃＩＮ２０２実測値％
　Ｃ６５，４１Ｈ６，３３Ｎ　７．９６計算値％　Ｃ６
６，１７Ｈ６，１７Ｎ　８．１２α−シクロヘキシルベ
ンゼン酢酸１−（イミノメチル）−４−ピペリジニルエ
ステル（化合物３８）塩酸塩（酢酸エチル−アセトニト
リル）ｍ、ｐ。
２３４−２３５℃ ｘ＜Ｓ（Ｃ，１，）　　：３２９＋ｔ＋／ｅ　　［Ｍ＋
Ｈ］”元素分析　Ｃ２ＱＨ２９ＣＩＮ２０２ 実測値％　Ｃ６５，５６Ｈ８，０４Ｎ　７．６１計算値
％　Ｃ６５，８３Ｈ８，０１Ｎ　７．６７α−フェニル
ベンゼン酢酸８−（イミノメチル）アザビシクロ［３，
２，１）オクト−３−イルエステル（化合物３９） 塩酸塩（エタノール）ｍ、ｐ、　２７４−２７５℃ＭＳ
（Ｃ，１，）　　　：　　３４９　　ｍ／ｅ　　　［Ｍ
十Ｈコ　４元素分析　Ｃ２２）＋２５ＣＩＮ２Ｑ２実測
値％　Ｃ６８，１５Ｈ６，５９Ｎ　７．２４計算値％　
Ｃ６８，６５Ｈ６，５５Ｎ　？、２８α−イソプロピル
ベンゼン酢酸１−（イミノメチル）−４−ピペリジニル
エステル（化合物４０）塩酸塩（酢酸エチル）ｍ、ｐ、
　１９５−１９６℃ＭＳ（Ｃ，１，）　　：　２８９　
ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”元素分析　Ｃ＋ＪｚｓＣＩＮ
２０□ 実測値％　Ｃ６２，４５Ｈ７，６１Ｎ　８．５８計算値
％　Ｃ６２，８５Ｈ７，７６Ｎ　８．６２α−フェニル
−α−ヒドロキシベンゼン酢ｔｌ−（イミノメチル）−
４−ピペリジニルエステル（化合物４１） 塩酸塩（エタノール−酢酸エチル）ｍ、ｐ、２６２−２
６４℃ ＭＳ（Ｃ，１，）　　：３３９ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ１”
元素分’ｋ　　Ｃ２ＱＨ２３ＣＩＮ２０３実測値％　Ｃ
６３，６５Ｈ６，２１Ｎ　７．３９計算値％　Ｃ６４，
０８）１６．１８　　　Ｎ７．４７α−メチル−α−フ
ェニルベンゼン酢酸１−（イミノメチル）−４−ピペリ
ジニルエステル（化合物４２） 塩酸塩（酢酸エチルーアセトニ）　ＩＪル）ｍ、ｐ。
１７２−１７３℃ ＭＳ（Ｃ，１，）　　：３３７ｍ／ｅ　　［Ｍ＋ＨＬ”
元素分析　Ｃ２１Ｈ２ＳＣＩＮ２０□ 実測値％　Ｃ６７，０Ｌ　　　Ｈ６，８２Ｎ　７．４３
計算値％　Ｃ６７，６４Ｈ６，７６Ｎ　７．５１実施例
１８ （−）−（Ｎ−イミノメチル）ノルスコポラミン塩酸塩
（化合物４３） 無水エタノール（Ｉ５ｍｌ）　中（−）ノルスコボラミ
ン（２，０ｇ）の溶液に撹拌下新たに調製したホルムイ
ミド酸エチル塩酸塩（０，７６ｇ）を加えた。撹拌を一
夜続け、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒　塩化メチレ
ン−メタノール−水８０：２０：２）で精製し、塩酸塩
として標記化合物を得た。０．７　ｇ、　ｍ、ｐ、　８
０−９０℃。
（凍結乾燥後）　ＭＳ（Ｃ，１，）　　：　３１７　ｍ
／ｅ　　［Ｍ＋　Ｈｌ　”元素分析　ＣｌＪ２＋ＣＩＬ
ＩＬ 実測値％　Ｃ５７，１０）１６．１２　　Ｃｌ２９．８
７Ｎ７．８５ 計算値％　Ｃ５７，８７Ｈ６，００Ｃｆ　１０．０５Ｎ
７．９４ 適当なアミン誘導体を用い、上記操作に従って以下のＮ
−（イミノメチル）誘導体を製造した：α−フェニルベ
ンゼン酢酸１−（イミノメチル）＝３−ピペリジニルエ
ステル（化合物４４）塩酸塩（トルエン）ｍ、ｐ、　２
０７−２０８℃！ＪＳ（Ｃ０Ｉ、）　　：　３２３　ｍ
／ｅ　　［Ｍ＋　Ｈｌ　”元素分析　Ｃ２０）１２３Ｃ
ＩＮ２［＋□実測値％　Ｃ６Ｂ、４２　　　Ｈ６，５８
Ｃｊ！　９．５３Ｎ７．４６ 計算値％　Ｃ６６，９３Ｈ６，４６Ｃ１９，８８Ｎ７．
８１ Ｎ−（イミノメチル）ノルアトロピン（化合物４５）塩
酸塩（アセトニトリル−ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　
２０２−２０３℃（分解） ＭＳ（Ｃ０１，）　　：３Ｑ３ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”
元素分析　Ｃｌ７Ｈ２３ＣＩＮ２０３ 実測値％　Ｃ５９，８Ｂ　　　）１６．９９　　　Ｎ　
８．１３計算値％　Ｃ６０，２５Ｈ６，８４Ｎ　８．２
６Ｎ−（イミノメチル）−Ｎ’　−〔（２，２−ジフェ
ニル−２−ヒドロキシ）エチルコピペラジン（化合物４
６） 二塩酸塩（アセトニトリル）ｍ、ｐ、２７０℃ＭＳ（Ｃ
，１，）　　：　３１１　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”元
素分析　Ｃ１８）１２３Ｎ３［１・２）ＩＣＩ２実測値
％　Ｃ６５，４０Ｈ’７．０Ｉ　　　Ｎ　１２．０５計
算値％　Ｃ６５，９８Ｈ６，９９Ｎ　１２．１５Ｎ−（
イミノメチル）−Ｎ’　−［（２−フェニル−２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ）エチル〕ホモピヘラジン
（化合物４７） 二塩酸塩（酢酸エチル）ｍ、ｐ、２３１℃ＭＳ（Ｃ，１
，）　　：３１１ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析　Ｃ
２ｏＬ３Ｃ１２Ｎ３１］ 実測値％　Ｃ５９，４８Ｈ８，３２Ｎ　１０．３３計算
値％　Ｃ５９，７０Ｈ８，２７Ｎ　１０．４４Ｎ−（イ
ミノメチル）−Ｎ’　−〔（２−フェニル−２−シクロ
ペンチル−２−ヒドロキシ〉エチルコピヘラジン（化合
物４８） 二塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、＞２７０℃ＭＳ
（Ｃ，１，）　　：　３０３　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋　Ｈｌ
　”元素分析　Ｃｌｌｌ８２９Ｃ１２Ｎ３０実測値％　
Ｃ５７，５５Ｈ７，８８Ｎ　１１．１３計算値％　Ｃ５
７，７５Ｈ７，８１Ｎ　１１．２２Ｎ−（イミノメチル
）−Ｎ’　−［：　（３−フェニル−３−ヒドロキシ−
３−シクロヘキシル）プロピルコピヘラジン【化合物４
９） 二塩酸塩（アセトニ）　ＩＪル）ｍ、ｐ、２１０℃ＭＳ
（Ｃ，１，）　　　：３３１ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　
゛元素分析　Ｃ２０Ｈ３３ＣＩ２Ｎ３０ 実測値％　Ｃ５９，１２Ｈ８，３１Ｎ　１０．３６計算
値％　Ｃ５９，７５Ｈ８，２７Ｎ　１０．４４Ｎ−（イ
ミノメチル）−Ｎ’　−〔（２−フェニル−２−ヒドロ
キシ−３−エチル）ペンチルコピヘラジン（化合物５０
） 二塩酸塩（アセトン）ｍ、ｐ、２２５℃ＭＳ（Ｃ１１，
）　　：３０５ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析　Ｃｌ
１１８３１Ｃ１２Ｎ３０実測値％　Ｃ５６，９２Ｈ８，
４１Ｎ　１１．０５計算値％　Ｃ５７，４４Ｈ８，３０
Ｎ１１．１６Ｎ−（イミノメチル’）　−Ｎ’　−（（
２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロヘキシル）
エチル〕−２−ケトピペラジン（化合物５１） 塩酸塩（アセトニトリル）ｍ、ｐ、１８８℃ＭＳ（Ｃ，
１，）　　　：３３１ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ　“元素
分析　Ｃ１９Ｈ２１１ＣＩＮ３０□実測値％　Ｃ６１，
９３Ｈ７，７９Ｎ　１１．３７計算値％　Ｃ６２，３６
Ｈ７，７１Ｎ　１１．４８α−シクロヘキシルシクロへ
キシルカルボン酸〔Ｎ−（イミノメチル）〕−〕２−ア
ミノエチルエチルエステル化合物５２） 塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、９６−１００℃（
分解） ＭＳ（Ｃ０１，）　　　：　　２８１　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ＋Ｈコ　゛元素分析　Ｃｌ　６Ｈ２９ＣＩＮ２０２
実測値％　Ｃ６０，’０３　　　Ｈ９，４１Ｎ　８．５
０計算値％　Ｃ６０，６４Ｈ９，２２Ｎ　８．８４Ｎ−
（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−シクロヘキシル
）プロピルホルムアミジン（化合物塩酸塩（アセトニト
リル−ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　１７５−１７８℃
（分解） ＵＳ（Ｃ１１，）　　　：　　２６１　　ｍ／ｅ　　　
［Ｍ＋Ｈコ　“元素分析　Ｃｌ７１（２ＳＣＩＮ２０ 実測値％　Ｃ６４，０９Ｈｇ、２９Ｎ　９．１２計算値
％　Ｃ６４，９６Ｈ８，０８Ｎ　９．４７実施例１９ α−フェニルベンゼン酢酸１−　（Ｉ’　−（Ｎ−メチ
ルイミノ）エチルツー４−ピペリジニルエステル塩酸塩
（化合物５４） 無水エタノール（Ｉ０ｍ１）中α−フェニルベンゼン酢
酸４−ピペリジニルエステル塩酸塩（Ｉ，０ｇ）の懸濁
液に同じ溶媒（５ｍｌ）中Ｎ−メチルアセトイミド酸フ
ェニルの溶液を加えた。
得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ついで蒸発乾固し
た。組物質を熱酢酸エチルに取り、結晶化後練標記化合
物０．７ｇを得た。ｍ、ｐ、　１８３−１８５℃。
ＭＳ（Ｃ１１，）　　：　３５１　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ
］　”元素分析　Ｃ２□ＨｚｔＣＩＮＪ２ 実測値％　Ｃ６７，９３Ｈ７，１０Ｃｌ７９．３１Ｎ７
．２０ 計算値％　Ｃ６８，２９Ｈ７，０３Ｃβ９．１６Ｎ７．
２４ 実施例２０ α−フェニルベンゼン酢酸１−　〔ｌ’　−（イミノ）
エチル）−４−ピペリジニルエステル塩酸塩（化合物５
５） 無水エタノール（Ｉ５ｍｊり　中α−フェニルベンゼン
酢酸４−ピペリジニルエステル（Ｉ，５ｇ）の溶液に撹
拌下アセトイミド酸エチル塩酸塩（０，７ｇ）を加えた
。反応混合物をさらに３時間撹拌し、ついで濃縮乾固し
ｔこ。組物質を熱トルエンに懸濁し、濾過した。３日後
、濾液は標記化合物０．４ｇを与えた。ｍ、ｐ、１７９
−１８２℃ＭＳ（Ｃ，Ｉ、）　　　：３３７ｍ／ｅ　　
　［Ｍ＋Ｈコ　“元素分析　Ｃ２１）＋２ｓｃＩＮ２０
□実測値％　Ｃ６７，０１Ｈ６，８０１９，６３Ｎ７．
３９ 計算値％　Ｃ６７，６４Ｈ６，７６（Ｉ！　９．５１Ｎ
７．５１ 上記手法に従い、適当なアミノ化合物から以下の化合物
を製造した： α−ブチルベンゼン酢酸１−　［１’　−（イミノ）二
チル）−４−ピペリジニルエステル（化合物塩酸塩　ｍ
、ｐ、６２−６５℃（凍結乾燥）ＭＳ（Ｃ０１，）　　
　：　　３１７　　ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋　Ｈコ　゛元素
分析　Ｃ＋５）１２ｓｃＩＮ２０２実測値％　Ｃ６４，
１８Ｈ８，４１Ｎ　７．７４計算値％　Ｃ６４，６７Ｈ
８，２８Ｎ　７．９３α−フェニルベンゼン酢酸８−　
［１’　−（イミノ）エチル〕−８−アザビシクロ（３
，２，１〕オクト−３−イルエステル（化合物５７） 塩酸塩（イソプロパツール）　　ｍ、ｐ、＞２ＴＯ℃Ｍ
Ｓ（Ｃ１［、）　　　＋３６３ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋Ｈコ
　“元素分析　Ｃ２３Ｈ２７ＣＩＮ２０□ 実測値％　Ｃ６９，０４Ｈ６，９１Ｎ　６．９２計算値
％　Ｃ６９，２４Ｈ６，８２Ｎ　７．０２α−フェニル
−３−ピリジン酢Ｒ１−Ｃ１’　−（イミノ）エチル］
−４−ピペリジニルエステル（化合物５８） 二塩酸塩　ｍ、ｐ、８０−８１℃（凍結乾燥）ＭＳ（Ｃ
９１，）　　：　３３Ｂ　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”元
素分析　Ｃ２０Ｈ２５ＣＩ２Ｎ３０２実測値％　Ｃ５７
，８１Ｈ６，２３Ｎ　１０．０３計算値％　Ｃ５８，５
４Ｈ６，１４Ｎ　１０．２４α−シクロヘキシル−α−
ヒドロキシベンゼン酢酸１−　（Ｉ’　−（イミノ）エ
チル〕−４−ピペリジニルエステル（化合物５９） 塩酸塩（塩酸エチル）ｍ、ｐ、　２２８−２３０℃ＭＳ
（Ｃ０１，）　　：　３５９　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　
”元素分析　Ｃ２１８３１ｃＩＮ２０３ 実測値％　Ｃ６３，１１）１７．９９　　　Ｎ　７．０
１計算値％　Ｃ６３，８６）１７．９１　　　Ｎ　？、
０９α−フェニルベンゼン酢酸１−　［１’　−（イミ
ノ）プロピル）−４−ピペリジニルエステル（化合物塩
酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　１８６−１８８℃
ＭＳ（［：、１．）　　：３５１＋＋＋／ｅ　　［Ｍ＋
Ｈ］”元素分析　［２□Ｈ２□ＣｌＮ２［）□実測値％
　Ｃ６７，２５）１７．１９　　　Ｎ　７．０９計算値
％　Ｃ６８，２９，）１７．０３　　　Ｎ？、２４α−
フェニル−Ｔ−ペンチル１１−　Ｃ１’　−（イミノ）
エチル）−４−ピペリジニルエステル（化合物６１） 塩酸塩　ｍ、ｐ、７０−７２℃（凍結乾燥）ＭＳ（Ｃ，
１，）　　：　２９９　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”元素
分析　Ｃｌ１ｌ＋（２３ＣＩＮ２［１２実測値％　Ｃ６
３，８５Ｈ７，０３Ｎ　８．０９計算値％　Ｃ６４，５
６Ｈ６，９２Ｎ　８．３７Ｎ−（イミノエチル）−Ｎ’
−〔（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロヘキ
シル）エチルコピペラジン（化合物６２） 塩酸塩（アセトニトリル）ｍ、ｐ、２０２℃（分解）Ｍ
Ｓ（Ｃ０１，）　　：３３０ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ１”元
素分析　ＣｚｏＬ３ＣＩＪ３０ 実測値％　Ｃ５９，８１Ｈ８，３０Ｎ　１０．４６計算
値％　Ｃ５９，６９Ｈ８，２７Ｎ　１０．４４実施例２
１ Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−シクロヘキ
シル）プロピルアセトアミジン（化合物エタノール中１
−フェニルー１−シクロヘキシル−３−アミノブーパノ
ール（Ｉｇ）及びアセトアミド酸エチル塩酸塩（０，５
ｇ）の溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾
固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒塩化メチレン−メタノール−水８０：２０：２）
に付し、塩酸塩として純粋な標記化合物を得た。
０．６　ｇＳｍ、ｐ、　１００−１０４℃（分解）ＭＳ
（Ｃ１１，）　　：２７５ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素
分析　ＣｌＪ２．ＣｌＮ２Ｏ 実測値％　Ｃ６４，８７Ｈ８，９５Ｎ　８．８３計算値
％　Ｃ６５，６８Ｈ８，７６Ｎ　９．０１同様にして以
下の化合物を製造した： Ｎ−イミノエチルノルアトロピン（化合物６４）塩酸塩
（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　２０５−２０６℃（分
解） ＭＳ（Ｃ３１，）　　：　３１７　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ
］　”元素分析　Ｃ＋５Ｈ２ｓＣＩＮ２０３ 実測値％　Ｃ６０，８９Ｈ７，２５Ｎ　７．５５計算値
％　Ｃ６１，２７Ｈ７，１４Ｎ　７．９４（−）−Ｎ−
イミノエチルノルスコポラミン（化合物６５） 塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、　１８２−１８６
℃（分解） ＭＳ（Ｃ，１，）　　：３３１ｍ／ｅ　　［Ｍ十Ｈ］”
元素分析　Ｃｌ１ｌＨ２３ＣＩＮ２０４実測値％　Ｃ５
８，１０Ｈ６，４８Ｎ　７．４４計算値％　Ｃ５８，９
４Ｈ６，３２Ｎ　７．６４Ｎ−（イミノエチル）−Ｎ’
−［：（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチル
コピペラジン（化合物６６） 二塩酸塩（エタノール）ｍ、ｐ、２３５℃ＭＳ（Ｃ，［
、）　　：３２５ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析　Ｃ
２０Ｈ２７Ｃ１２Ｎ３０ 実測値％　Ｃ６０，１５ｔ１６．９１　　　Ｎ１０．５
５計算値％　Ｃ６０，６１Ｈ６，８７Ｎ　１０．６ＯＮ
−（イミノエチル）　−Ｎ’　−（（２−フェニル−２
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ）エチル〕ホモピペ
ラジン（化合物６７） 二塩酸塩（アセトン）ｍ、ｐ、１８７℃ＭＳ（Ｃ０１，
）　　　：　　３４５　　ｍ／ｅ　　　［Ｍ＋　Ｈコ　
゛元素分析　Ｃ２＋Ｈ３ｓＣＩＪｓＯ 実測値％　Ｃ６０，１０Ｈ８，５３Ｎ１０．０２計算値
％　Ｃ６０，５７Ｈ８，４７Ｎ　１０．０９Ｎ−（イミ
ノエチル）−Ｎ’　−〔（２−フェニル−２−’ｙフク
ロンチルー２−ヒドロキシ）エチルコピペラジン（化合
物６８） 二塩酸塩（エタノール）ｍ、ｐ、２０５℃ＭＳ（Ｃ，Ｉ
、）　　：　３１７　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］　”元素分
析　Ｃ＋ｓＨｓ＋Ｃ１□Ｎ、Ｑ 実測値％　Ｃ５７，９８Ｈ８，１２Ｎ１０．７５計算値
％　Ｃ５８，７６Ｈ８，０５Ｎ　１０．８２Ｎ−（イミ
ノエチル）−Ｎ’　−〔（２−フェニル−２−ヒドロキ
シ−３−エチル）ペンチルコピペラジン（化合物６９） 二塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、１９０℃（分解
） ＭＳ（Ｃ，１，）　　：　３１９　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ
１”元素分析　Ｃ１９８３３Ｃ１２Ｎ３０ 実測値％　Ｃ５７，８９Ｈ８，６０Ｎ　１０．６５計算
値％　Ｃ５８，４６Ｈ８，５２Ｎ　１０．７６Ｎ−（イ
ミノエチル）−Ｎ’　−（（３−フェニル−３−シクロ
へキキシー３−ヒドロキシ）プロピルコピペラジン（化
合物７０） 二塩酸塩（アセトニトリル）ｍ、ｐ、２６５℃ＭＳ（Ｃ
０１，）　　：３４５ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］”元素分析
　Ｃ２＋ＬｓＣ１□Ｎ３０ 実測値％　Ｃ６０，２１Ｈ８，５５Ｎ　　９．９５計算
値％　（：　６０．５７　　　Ｈ８，４７Ｎ　１０．０
９Ｎ−（イミノエチル）−Ｎ’　−［（２−ヒドロキシ
−２−フェニル−２−シクロヘキキシ）エチルクー２−
ケトピペラジン（化合物７１〉 塩酸塩（ジエチルエーテル）ｍ、ｐ、１４０℃（分解） ＭＳ（Ｃ１１，）　　＋　３４５　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋　
Ｈ］”元素分析　Ｃ２ＱＨ３１］ＣｌＮ３［＋。
実測値％　Ｃ６２，７６）１７．９９　　　Ｎ　１１．
００計算値％　Ｃ６３，２２）１７．９６　　　Ｎ　１
１．０６α−メチル−α−フェニルベンセン酢酸１−　
〔ｌ’−（イミノ）エチル］−４−ピペリジニルエステ
ル（化合物７２） 塩酸塩（酢酸エチル）ｍ、ｐ、　１７６−１７７℃！、
（Ｓ（Ｃ０１，）　　：　３５１　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ
］　”元素分析　Ｃｚ２Ｈ２７ＣＩＮ２０□ 実測値％　Ｃ６７，８５Ｈ７，０９Ｎ　７．１７計算値
％　Ｃ６Ｂ、２９　　８７．０３　　　Ｎ　７．２４実
施例２２ α−フェニルベンゼン酢酸４−グアニル−１−ピペリジ
ニルアミド塩酸塩（化合物７３）ａ）　テトラ耕ドロフ
ラン（Ｉ０Ｑｍβ）中α−フェニルフェニル酢酸クロラ
イド（Ｉ０，４ｇ）の溶液に４−シアノピペリジン（５
，４５ｇ）　及ヒドリエチルアミン（５，９ｇ）を加え
た。得られた懸濁液を一夜室温で撹拌し、ついで蒸発乾
固した。
組物質をジエチルエーテルにとり、酸性水、ついで水で
洗浄して中性にし、蒸発乾固した。エタノールから結晶
化して純粋なα−フェニルベンゼン酢酸４−シアノ−１
−ピペリジニルアミドを得た。
１０．５８５ｍ、Ｉ）、　１７０−１７３℃ｂ）　　α
−フェニルベンゼン酢酸４−シアノ−１−ピペリジニル
アミド（４ｇ）及びチオシアノ酸アンモニウム（４ｇ）
の十分な混合物を１８０℃に加熱し、溶融塊をその温度
で６時間保持した。
得られた固体を希塩酸に取り、ついで酢酸エチルで洗浄
した。有機層を洗浄し、乾燥し、ついで濃縮乾固した。
組物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（溶出溶媒　アセトン−酢酸エチル−水６０：３０：１
０）で精製した。はぼ純粋な生産物を回収し、アセトニ
トリル−酢酸エチル１：２から結晶化した。１．２ｇ０
塩酸塩　ｍ、ｐ、　　＞２６０℃ ＭＳ（Ｃ，Ｌ）　　：　３２２　ｍ／ｅ　　［Ｍ＋Ｈ］
　”元素分析　Ｃ２６Ｈ２８ＣＩＮ３０ 実測値％　Ｃ６６，８１Ｈ６，８０Ｎ　１１．６８計算
値％　Ｃ６７，１２Ｈ６，７６Ｎ１１．７４実施例２３ α−フェニルベンゼン酢酸４−（Ｎ−フェニル）グアニ
ル−１−ピペリジニルアミド塩酸塩（化合物７４） α−フェニルベンゼン酢酸４−シアノ−１−ピペリジニ
ルアミド（２ｇ）、アニリン（０，６１ｇ）及びテトラ
クロロエタン（Ｉ０ｍＡ）の混合物に塩化アルミニウム
（０，８７ｇ）を滴下した。最初の発熱反応が静まった
後、反応混合物を１５０℃に加熱し９０分保ち、ついで
蒸発乾固した。残渣を水に取り、結晶化させた。エタノ
ールから再結し塩酸塩としての純粋な標記化合物を得た
（０．５ｇ）。ｍ、ｐ、＞２６０℃。
ＭＳ（Ｃ，１，）　　　：　　３９８ｍ／ｅ　　　［Ｍ
＋Ｈコ　“元素分析　Ｃ２゜Ｈ２４ＣＩＮ３０ 実測値％　Ｃ７１，２７Ｈ６，５９Ｎ　９．５７計算値
％　Ｃ７１，９５Ｈ６，５０Ｎ　６．６８本発明の医薬
組成物の非制限的例を以下に示す。
実施例２４　（錠剤） 活性成分　　　　　　　　　　２０ｍｇラクトース　　
　　　　　　２４７ｍｇコーンスターチ　　　　　　　
３０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　３ｍｇ活性成
分、ラクトース及びコーンスターチを混合し、水で均質
に湿らせた。湿潤塊をふるい分けし、箱形乾燥機で乾燥
した後、混合物を再びふるいに通し、ステアリン酸マグ
ネシウムを加えた。
ついで混合物を圧縮して各３００ｍｇの錠剤とした。
各錠剤は活性成分２０ｍｇを含有する。
実施例２５　（カプセル剤） 活性成分　　　　　　　　　　２０ｍｇラクトース　　
　　　　　　　１７８ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　２ｍｇ活性成分を補助剤と混合し、混合物をふるい
に通し、適当な装置で均質に混合した。混合物を硬ゼラ
チンカプセルに入れ（カプセル当り２００ｍｇ）たく活
カプセルは活性成分２０ｍｇを含有する）。
実施例２６（凍結乾燥バイアル） 活性成分　　　　　　　　　　１０ｍｇマンニトール　
　　　　　　　５０ｍｇ０ｍｇ活性成マンニトールを適
当量の注射用水に溶解した。溶液を濾過し、無菌状態で
バイアルに入れた。バイアルを凍結乾燥し、適当な栓で
ふたをした。
実施例２７（半開） 活性成分　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ脂肪酸の半
合成グリセリド類　　７５０ｍｇ脂肪酸の半合成グリセ
リド類を溶融し、活性成分を均質に撹拌しつつ加えた。
適当な温度に冷却後、塊りを８００■坐剤用の型に入れ
た。各半開は活性成分５０ｍｇを含有する。
実施例２８（経口点滴剤） 活性成分　　　　　　　　　　　　１０ｍｇソルビトー
ル　　　　　　　　　３５０ｍｇプロピレングリコール
　　　　　２００ｍｇクエン酸　　　　　　　　　　　
　　１　ｍｇクエン酸ナトリウム　　　　　　　　　３
ｍｇ脱イオン水　　　　　ｂ、　ｓ、ｌ　ｍ　（Ｉ活性
成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを適当量の水及
びプロピレングリコールの混合物に溶解した。ついでソ
ルビトールを加え、最終溶液を濾過した。溶液は活性成
分を１％含有しており、適当な点滴器で投与する。
化合物３５はラットに対し３０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与
）において毒性を示さない。
〔発明の効果〕 一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性及びそれらの酸付
加塩は胃腸管に対し強いムスカリン作用を示す一方、中
枢作用及び散瞳、頻脈及び白湯のような末梢作用を欠き
、胃腸の運動性障害、例えば腸の痙彎症状、機能性下痢
、便秘、過敏性腸症候群、噴門痙彎、幽門痙彎、冑−食
道逆流、消化性潰瘍疾患及び胆管路痙彎、及び尿路痙彎
、尿失禁の治療に有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、 Ｒは水素原子、Ｃ＿１＿−＿５アルキル、アリールまた
    は１もしくは２個のＣ＿１＿−＿５アルキルで置換され
    ていてもよいアミノ基を表し； Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿８アルキルまたはアラ
    ルキルを表し； Ａはアリール、シクロアルキルもしくはカルボキサミド
    から選ばれる同一のもしくは異なる２もしくは３個の基
    で置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル； ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２はアリール、シクロアルキル
    もしくはヒドロキシから選ばれる同一もしくは異なる２
    もしくは３個の基で置換されたメチルである）でＮ−置
    換された１個の窒素原子を含有する飽和６員複素環； または▲数式、化学式、表等があります▼｛式中、（イ
    ）Ｒ＿３が水素原子で、Ｒ＿４がアリール、シクロアル
    キルもしくはカルボキサミドから選ばれる同一のもしく
    は異なる２もしくは３個の基によって、またはシクロア
    ルキルカルボン酸でエステル化されていてもよいヒドロ
    キシによって置換された Ｃ＿１＿−＿５アルキルであるか、または （ロ）Ｒ＿３及びＲ＿４がそれらが結合する窒素原子と
    一体となって選択的に１もしくは２個の窒素原子を含有
    するかまたはエンドサイクリックカルボキサミド基を含
    有する飽和５〜７員複素環〔ここで該複素環はＣ＿１＿
    −＿５アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヒ
    ドロキシから選ばれる同一のもしくは異なる２もしくは
    ３個の基によって置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル；
    アリールアルキレン；ヒドロキシ；または−ＯＲ＿５（
    式中Ｒ＿５は−ＯＣＲ＿６（式中、Ｒ＿６は飽和もしく
    は不飽和のＣ＿１＿−＿５アルキル、アリール、シクロ
    アルキル、ヒドロキシＣ＿１＿−＿５アルキル、ヒドロ
    キシまたは不飽和６員複素環から選ばれる同一のもしく
    は異なる２もしくは３個の基で置換されたメチルである
    ）である）によって置換されていてもよい。〕を形成す
    るか、または （ハ）Ｒ＿３とＲ＿４がそれらが結合する窒素原子と一
    体となって、その内部に−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または
    ▲数式、化学式、表等があります▼を有する飽和５〜７
    員複素環 （ここで該複素環は、−ＯＲ＿５（Ｒ＿５は前述のとお
    り）によって置換されていてもよい。）を形成する。｝
    を表す。 ただしＲ及びＡの少なくとも１つはアミノ基または▲数
    式、化学式、表等があります▼である。｝の化合物、そ
    の互変 異性体、及びそれらの酸付加塩。 ２、請求項１記載の式（ I ）の化合物の生理的適合性
    酸付加塩。 ３、生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸またはメ
    タンスルホン酸である請求項２記載の塩。 ４、Ｒが水素原子、Ｃ＿１＿−＿５アルキルまたは非置
    換アミノ基であり、Ｒ＿１が水素原子またはＣ＿１＿−
    ＿５アルキルであり、Ａがノルアトロピン、ノルスコポ
    ラミン、Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル
    −２−）エニル）−エチル〕−ピペラジン、Ｎ−〔（２
    −ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−）エニル）−
    エチル〕−ホモピペラジン、Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−
    ２，２−ジフェニル）エチル〕ピペラジン、ベンゼン酢
    酸４−フェニル−４−ピペリジニルエステル、α−シク
    ロヘキシル−ベンゼン酢酸４−ピペリジニルエステル、
    α−ヒドロキシ−α−フェニル−ベンゼン酢酸４ピペリ
    ジニルエステルまたはα−メチル−α−フェニル−ベン
    ゼン酢酸４−ピペリジニルエステルから選ばれる基であ
    る請求項１記載の化合物。 ５、請求項４記載の化合物の生理的適合性酸付加塩。 ６、生理的適合性酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸またはメ
    タンスルホン酸である請求項５記載の塩。 ７、活性成分としての有効量の少なくとも１の請求項１
    記載一般式（ I ）の化合物もしくはその互変異性体ま
    たはその生理的適合性酸付加塩、及び製剤担体もしくは
    賦形剤を含有する医薬組成物。 ８、抗ムスカリン剤としての使用のための請求項７記載
    の医薬組成物。 ９、胃腸管または尿生殖路の運動性障害、及び消化性潰
    瘍病を患っている患者の治療のための請求項８記載の医
    薬組成物。 １０、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、種々の基は請求項１におけると同義である）の
    化合物の製造方法であって、 Ｒが水素原子で、Ａが▲数式、化学式、表等があります
    ▼（式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は上記と同義である）であ
    るとき、一般式（II） Ａ−Ｈ（II） （式中、Ａは上記と同義である）の化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は請求項１におけると同義であり、Ｙは
    脱離基であり、ＨＸは鉱酸または有機酸である）の化合
    物の追加の塩（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｓａｌｔ）とを極
    性溶媒中１０及び７０℃の間の温度で反応させることを
    特徴とする方法。 １１、Ｒ、Ａ、Ｒ＿３及びＲ＿４が請求項１０における
    と同義である一般式（ I ）の化合物を製造するために
    、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ及びＲ＿１は上記と同義である）のチオウレ
    アを適当な溶媒中ラネーニッケルまたはＨ＿２Ｏ＿２に
    よって１０及び７０℃の間の温度で脱硫することを特徴
    とする請求項１記載の化合物の製造方法。 １２、ＲがＣ＿１＿−＿５アルキルであり、Ａが▲数式
    、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿３及びＲ＿４
    は請求項１におけると同義である）である請求項１記載
    の化合物の製造方法であって、式（II） Ａ−Ｈ（II） （式中、Ａは上記と同義である）の化合物と式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ及びＹは上記と同義であり、Ｒ＿１は請求項
    １におけると同義である）の化合物とを極性溶媒中１０
    及び７０℃の間の温度で反応させること、及びＲ＿１が
    水素原子である場合、式（II）の化合物を式（VII） Ｒ−ＣＮ（VII） （式中、Ｒは上記と同義である）のシアノアルキル誘導
    体とを不活性高沸点ハロゲン化炭化水素中または無溶媒
    でルイス酸の存在下５０及び２００℃の間の温度で反応
    させることを特徴とする方法。 １３、請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方法で
    あって、Ｒが１もしくは２個のＣ＿１＿−＿５アルキル
    基によってまたはアリール基によって置換されていても
    よいアミノ基であり、Ａが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は請求項１におけると
    同義である）であり、Ｒ＿１が水素原子である場合、式
    ＨＸの鉱酸もしくは有機酸との酸付加塩の形態にある式
    （II）Ａ−Ｈ（II）の化合物を、シアナミドと任意的に
    プロトン性溶媒の存在下５０及び１６０℃の間の温度で
    反応させるか、または式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｗは脱離基である）の反応性化合物と極性溶媒
    中２０及び１００℃の間の温度で反応させることを特徴
    とする方法。 １４、請求項１３で定義された化合物の製造方法であっ
    て、一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ａ及びＲは上記と同義である）のニトログアニ
    ジン誘導体を適当な触媒の存在下及び任意的に適当な溶
    媒の存在下１０及び１００℃の間の温度で水素または水
    素供与体によって還元することを特徴とする方法。 １５、請求項１４で定義された化合物の製造方法であっ
    て、Ｒ及びＲ＿１の少なくとも１つが水素原子または非
    置換アミノ基でない場合、１級または２級アルキルアミ
    ノ誘導体と一般式（Ｘ I ）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（Ｘ I ） （式中、Ａ、Ｒ、ＨＸ及びＷは上記と同義である）の化
    合物とを極性溶媒中０及び１００℃の間の温度で反応さ
    せることを特徴とする方法。 １６、請求項１で定義した一般式（ I ）の化合物の製
    造方法であって、Ｒが１もしくは２個のＣ＿１＿−＿５
    アルキルによってまたはアリールによって置換していて
    もよいアミノ基であり、Ａがアリール、シクロアルキル
    またはカルボキサミドから選ばれた同一のもしくは異な
    る２もしくは３個の基によって置換されたＣ＿１＿−＿
    ５アルキルであるか、またはＣＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２
    はアリール、シクロアルキルまたはヒドロキシから選ば
    れた同一のもしくは異なる２もしくは３個の基によって
    置換されたメチル基である）によってＮ−置換された１
    個の窒素原子を有する飽和６員複素環である場合、一般
    式（ＸII） Ａ−ＣＮ（ＸII） （式中、Ａは上記と同義である）のシアノ誘導体を、一
    般式（ＸIII） Ｒ・ＨＸ（ＸIII） （式中、Ｒ及びＨＸは上記と同義である）の置換もしく
    は非置換アンモニウム塩、または式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） の置換もしくは非置換チオウレアと５０及び２００℃の
    間の温度で反応させるか、または式（ＸＶ） Ｒ−Ｈ（ＸＶ） （式中、Ｒは上記と同義である）の化合物と不活性高沸
    点ハロゲン化炭化水素中ルイス酸の存在下５０及び２０
    ０℃の間の温度で反応させ；及び必要なら式（ＸＶ）の
    化合物を一般式（ＸVI）▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ＸVI） （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ）及びＨＸは上記と同義である）の
    イミデートまたはイミドイルと溶媒中０及び８０℃の間
    の温度で反応させることを特徴とする方法。 １７、脱離基がハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ
    またはジクロロホスホリルから選ばれる請求項１０また
    は１２記載の方法。 １８、式（II）及び（VI）の化合物を遊離塩基としてま
    たは式ＨＸの鉱酸もしくは有機酸付加塩として用いる請
    求項１２記載の方法。 １９、脱離基が３，５−ジメチルピラゾール−１−イル
    、低級チオアルキルまたはスルホニルである請求項１３
    及び１５のいずれかに記載の方法。 ２０、式（VIII）の化合物を式ＨＸの鉱酸もしくは有機
    酸との付加塩の形態で反応させる請求項１３記載の方法
    。 ２１、式（IX）の化合物の還元において水素供与体がギ
    酸、酢酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサンまたはシ
    クロヘキサジエンであり、溶媒がギ酸、メタノールまた
    はエタノールである請求項１４記載の方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033973A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
WO1997013766A1 (fr) * 1995-10-13 1997-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives heteroaromatiques substitues
WO1997045414A1 (fr) * 1996-05-31 1997-12-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de piperidine a disubstitution en positions 1,4
US6846835B2 (en) 2000-07-11 2005-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
JP2010538070A (ja) * 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物
JP2011506477A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983604A (en) * 1987-11-13 1991-01-08 The Rockefeller University Inhibitors of nonenzymatic cross-linking
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
TW201303B (ja) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9023023D0 (en) * 1990-10-23 1990-12-05 Barlow Richard B Pharmaceutical compositions
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
PE92198A1 (es) * 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB752331A (en) * 1948-09-30 1956-07-11 Abbott Lab Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS6081168A (ja) * 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033973A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
US5750540A (en) * 1995-04-28 1998-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
WO1997013766A1 (fr) * 1995-10-13 1997-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives heteroaromatiques substitues
US6130232A (en) * 1995-10-13 2000-10-10 Banyu Pharmaceutical Coaltd Substituted piperidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
WO1997045414A1 (fr) * 1996-05-31 1997-12-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de piperidine a disubstitution en positions 1,4
US6846835B2 (en) 2000-07-11 2005-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
US7192969B2 (en) 2000-07-11 2007-03-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
US7504432B2 (en) 2000-07-11 2009-03-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
JP2010538070A (ja) * 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物
JP2011506477A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物

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