JP2010538070A - ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C3〜9シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;R2はアリールおよびヘテロアリールから選択され;R3はHおよび−C0〜1アルキレン−OHから選択される、またはR3はR1と二重結合を形成するか;或いは−CR1R2R3は、化学式:
Xは結合、−O−、および−O−CH2−から選択され;Xが結合であるとき、Yは−CH2−であり、Y’は−N−であり、Y”は−CH2−であり;Xが−O−または−O−CH2−であるとき、Y’は−CH−であり、Yは結合でありY”は−CH2−または−(CH2)2−であるか、或いはYは−CH2−でありY”は−CH2−であり;
R5はフルオロおよび−C1〜4アルキルから選択され;aは0か、または1から3までの整数であり;
R6およびR7は、Hおよび−C1〜4アルキルから独立に選択され、さらにR6またはR7のうち1つは−NH2であってもよく;
ZはH、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−Q、および−NH−C0〜1アルキレン−Qから選択され;Qは−C3〜7シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;Qは、ハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C0〜2アルキレン−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−CONR8aR8b、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N−ジ−C1〜4アルキル、および−N+(O)Oから独立に選択された1〜5個のR8基で随意的に置換されており;R8aおよびR8bは、Hおよび−C1〜4アルキルから独立に選択された;化学式Iの化合物であって、
R1およびR2は、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORb、−C(O)ORb、−SRb、−S(O)Rb、−S(O)2Rb、−C(O)NRcRd,および−NRcRdから独立に選択された1から5個までのRa基で随意的に置換されており;各RbはH、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、および−C3〜6シクロアルキルから独立に選択され、各RcおよびRdは、H、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、および−C3〜6シクロアルキルから独立に選択され;
Ra〜d、R4〜8、およびZにおける各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、およびシクロアルキル基は、1から5個までのフルオロ原子で随意的に置換されている基であって;Ra〜dにおける各シクロアルキルは、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)2(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および−N(C1〜4アルキル)2から独立に選択された1から3個までの置換基で随意的に置換されており、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1から5個のフルオロ置換基で随意的に置換されており;Zにおけるアルキレン基は、−C1〜2アルキルおよび−OHから独立に選択された1または2個の置換基で随意的に置換されている、化合物、または医薬として許容されるその塩に関する。
次の置換基および値は、本発明の様々な様態および実施形態の代表的な例を提示する意図をもつ。これらの代表的な値は、かかる様態および実施形態をさらに明確にして例示する意図をもち、他の実施形態を除外し、或いは本発明の範囲を限定する意図はもたない。これに関して、特定の値または置換基が好ましいとの表明は、特に指示がなければ、いかなる意味においても他の値または置換基を本発明から除外する意図をもたない。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスが記載される場合、別の指示がなければ、以下の用語は以下の意味をもつ。加えて、本明細書において単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「前記、該(the)」は、使用される文脈が明らかに別のことを指示しなければ、対応する複数形を含む。用語「備える」、「含む」、および「有する」は、包含的である意図をもち、リストアップされた要素以外の付加的な要素がありうることを意味する。成分の量、分子量のような性質、反応条件などを表現する本明細書で用いられるすべての数は、別の指示がなければ、すべての例において用語「約」によって変更されると理解すべきである。従って、本明細書に示される数字は、本発明が得ようとする所望の特性に依存して変化しうる近似値である。少なくとも、各々の数字は、請求項の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく報告された有効数字の観点から、かつ通常の四捨五入を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。
本発明の化合物は、入手が容易な出発物質から、次の一般的な方法、実施例に示される手順を用いて、或いは当業者に知られた他の方法、試薬、および出発物質を用いて調製することができる。以下の手順により本発明の特定の実施形態を説明することができるが、同一または同様の方法を用いて、或いは当業者に知られた他の方法、試薬および出発物質を用いることによって、本発明の他の実施形態も同様に調製できると考えられる。同じく当然のことながら、典型的な、或いは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されるところでは、別の記述がなければ、他のプロセス条件を用いることもできる。最適な反応条件は、一般に様々な反応パラメータ、例えば特定の反応剤、溶媒および使用量などに依存して変化するであろうが、当業者は、日常的な最適化手順を用いて容易に適切な反応条件を決定することができる。
Xが−O−である頭部基の形成
第1ベンゾトリアゾール部分の置換
(トリまたはテトラ置換されたグアニジンの形成)
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性、および一実施形態においては、ナノモルの作用強度を有する。一実施形態において、本発明の化合物は、M2ムスカリン受容体サブタイプの活性以上に、M3ムスカリン受容体サブタイプの活性を選択的に阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、M1、M4、M5ムスカリン受容体サブタイプの活性以上に、M3およびM2ムスカリン受容体サブタイプの活性を選択的に阻害する。加えて、本発明の化合物は、望ましい作用持続時間を有することが期待される。従って、別の特定の実施形態において、本発明は、約24時間より長い作用持続期間をもつ化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、吸入によって投与されたとき、(チオトロピウムのような)吸入によって投与される他の知られた受容体アンタゴニストと比較して、有効な用量における口渇のような副作用が低減されることも期待される。
本発明の化合物は、一般に医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。かかる医薬組成物は、限定されることなしに、吸入、経口、経鼻、(経皮を含む)局所的および非経口的投与モードを含む任意の許容される投与手段によって、患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば経口により、1日当たり複数回の用量、毎日1回または毎週1回の用量を投与することができる。当然のことながら、特定の投与モードに適した本発明の化合物のいずれかの形態(すなわち、遊離塩基、医薬として許容される塩、溶媒和物など)を、本明細書で議論される医薬組成物中に用いることができる。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉末化し、次にラクトース(25mg)と調合する。この調合された混合物を次にゼラチンの吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を例えばDPIを用いて投与する。
微粉末化した本発明の化合物(10g)を、脱イオン水(200mL)にレシチン(0.2g)を溶解させて調製した溶液に分散させる。結果として生じた懸濁液を吹き付け乾燥して、次に微粉末化し、平均粒径が約1.5μmより小さい粒子を含む微粉末化した組成物を形成する。次に、MDIで投与したときに用量当たり約10μgから約500μgまでの本発明の化合物を供するのに十分な量の微粉末化した組成物を、加圧された1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含むMDIカートリッジに充填する。
本発明の化合物(25mg)をクエン酸緩衝(pH5)等張食塩水(125ml)に溶解させる。混合液を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のpHを確認し、必要であれば、1N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えることによってpH5に調整する。用量当たり約10μgから約500μgまでの本発明の化合物を供する噴霧器を用いて、この溶液を投与する。
本発明の化合物(50g)、吹き付け乾燥したラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を十分に調合する。結果として生じた組成物を、次に硬いゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり組成物500mg)。
次の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの化合物を含む懸濁液を作製する:
本発明の化合物(0.2g)を0.4M酢酸ナトリウム緩衝溶液(2.0mL)と調合する。結果として生じた溶液に、必要に応じて、0.5N塩酸水溶液または0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4に調整し、次に注用に十分な水を加えて総量20mLを得る。次に、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通してこの混合物を濾過し、注射による投与に適した無菌溶液を供する。
AC アデニリルシクラーゼ
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化されたチンパンジーM5受容体
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコりん酸緩衝食塩水
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
HBSS ハンクス緩衝塩類溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化されたヒトM1受容体
hM2 クローン化されたヒトM2受容体
hM3 クローン化されたヒトM3受容体
hM4 クローン化されたヒトM4受容体
hM5 クローン化されたヒトM5受容体
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
MCh メチルコリン
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書に用いられるが定義されない任意の他の略語は、一般に受け入れられた標準的な意味をもつ。別の指摘がなければ、試薬、出発物質および溶媒などすべての物質は、(Sigma‐Aldrich、Fluka Riedel‐de Haenのような)供給業者から購入し、さらなる精製なしに用いた。別の指摘がなければ、反応は窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行状況は、薄層クロマトグラフィー(TLC:thin layer chromatograpy)、分析的高速液体クロマトグラフィー(anal.HPLC:analytical high performance liquid chromatography)、および質量分析法によってモニターし、その詳細は、反応に関する以下の具体的な実施例に別々に示される。反応混合物は、各々の反応について具体的に記載されるように用意した;一般に、これらの精製に抽出、並びに温度および溶媒に依存した結晶化および沈澱のような他の精製方法を用いた。加えて、調製用の高速液体クロマトグラフィーによって反応混合物を日常的に精製した。
(R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸
(R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ピペラジン−1−イルエタノン
4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−チオフェン−2−イルメチルピペラジン−1−カルボキサミジン
DIPEA(7.3mL、41.6mmol)を、エタノール(90mL、2mol)に溶解させた(R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ピペラジン−1−イルエタノン(6.0g、20.8mmol)に加えた。C−(ビス−ベンゾトリアゾール−1−イル)−メチレンアミン(6.0g、22.9mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。C−チオフェン−2−イル−メチルアミン(4.9g、41.6mmol)を加え、混合物を55℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、生成物をHPLCで精製し、標記の化合物をTFA塩(7.3g、98%純度)として供した。C23H30N4O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値427.21、測定値427.4。
4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン
4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−フラン−2−イルメチルピペラジン−1−カルボキサミジン
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次を有する化合物4-1から4-52もTFA塩として調製した。
(4‐2) 4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H30F2N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値457.23、測定値457.2;
(4‐3) 4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値451.26、測定値451.2;
(4‐4) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−チオフェン−3−イルメチル−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C23H30N4O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値427.21、測定値427.4;
(4‐5) N−ベンジル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H32N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値421.25、測定値421.2;
(4‐6) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H31FN4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値439.24、測定値439.2;
(4‐7) 4−((R)−2シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−フェネチルピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値435.27、測定値435.2;
(4‐8) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H31N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値422.25、測定値422.2;
(4‐9) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−ヒドロキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H32N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値437.25、測定値437.2;
(4‐10) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H31FN4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値439.24、測定値439.2;
(4‐11) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(2−フルオロベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H31FN4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値439.24、測定値439.2;
(4‐12) N−シクロヘキシルメチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H38N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値427.30、測定値427.2;
(4‐13) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値451.26、測定値451.2;
(4‐14) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H30F2N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値457.23、測定値457.2;
(4‐15) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−チアゾール−2−イルメチル−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C22H29N5O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値428.20、測定値428.2;
(4‐16) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C22H30N6O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値411.24、測定値411.2;
(4‐17) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(フェニルアミノ)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H31N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値422.25、測定値422.2;
(4‐18) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−フラン−3−イルメチルピペラジン−1−カルボキサミジン。C23H30N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値411.23、測定値411.2;
(4‐19) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C23H31N5O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値442.22、測定値442.2;
(4‐20) N−ブチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C22H34N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値387.27、測定値387.2;
(4‐21) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−ペンチルピペラジン−1−カルボキサミジン。C23H36N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値401.28、測定値401.2;
(4‐22) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−ヘキシルピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H38N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値415.30、測定値415.2;
(4‐23) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H30FN5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値440.24、測定値440.2;
(4‐24) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H30ClN5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値456.21、測定値456.2;
(4‐25) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H30FN5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値440.24、測定値440.2;
(4‐26) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H30ClN5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値456.21、測定値456.2;
(4‐27) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H33N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値436.26、測定値436.2;
(4‐28) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H30FN5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値440.24、測定値440.2;
(4‐29) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H30ClN5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値456.21、測定値456.2;
(4‐30) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H33N5O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値452.26、測定値452.2;
(4‐31) 4−({[4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキシミドイル]アミノ}メチル)安息香酸メチルエステル。C27H34N4O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値479.26、測定値479.2;
(4‐32) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(1H−インドール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。 C27H33N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値460.26、測定値460.2;
(4‐33) N−シクロヘプチルメチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H40N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値441.32、測定値441.2;
(4‐34) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C25H32N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値437.25、測定値437.2;
(4‐35) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H31F3N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値505.24、測定値505.2;
(4‐36) 4−({[4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキシミドイル]アミノ}メチル)ベンズアミド。C26H33N5O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値464.26、測定値464.2;
(4‐37) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値451.26、測定値451.2;
(4‐38) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(1H−インドール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C27H33N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値460.26、測定値460.2;
(4‐39) N−ベンゾフラン−5−イルメチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C27H32N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値461.25、測定値461.2;
(4‐40) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−メチルベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値435.27、測定値435.2;
(4‐41) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−メチルスルファニルベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値467.2、測定値467.2;
(4‐42) N−(3−シアノベンジル)−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H31N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値446.25、測定値446.2;
(4‐43) 3−({[4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−ピペラジン−1−カルボキシミドイル]アミノ}メチル)ベンズアミド。C26H33N5O3に対するM Sm/z:[M+H]+の計算値464.26、測定値464.2;
(4‐44) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(2−メチルベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値435.27、測定値434.2;
(4‐45) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−メチルベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値435.27、測定値434.2;
(4‐46) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(1H−インドール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C27H33N5O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値460.26、測定値460.2;
(4‐47) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−メチルスルファニルベンジル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H34N4O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値467.24、測定値467.2;
(4-48) N−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルメチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C27H32N4O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値477.22、測定値477.2;
(4‐49) N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C26H32N4O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値465.24、測定値465.2;
(4‐50) N−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C27H32N4O2Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値477.22、測定値477.2;
(3‐51) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミジン。C23H32N6O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値425.26、測定値425.2;
(3‐52) 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−シクロペンチルメチル−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C24H36N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値413.28、測定値413.2。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次を有する化合物5‐1および5‐2もTFA塩として調製した。
(5‐2) N−ベンジル−4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N’−エチルピペラジン−1−カルボキサミジン(R6=−CH2CH3)。C27H36N4O2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値449.28、測定値449.2。
(R)−3−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)ピロリジン−1−カルボン酸t-ブチルエステル
(R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−ピロリジン−3−イルエステル
(R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−ベンジルカルバミミドイル)ピロリジン−3−イルエステル
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次の化学式を有する化合物7‐1から7‐18もTFA塩として調製した。
(7‐2) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−チオフェン−2−イルメチル−カルバミミドイル)ピロリジン−3−イルエステル。C23H29N3O3Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値428.19、測定値428.4;
(7‐3) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(2−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値438.23、測定値438.5;
(7‐4) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(3−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値438.23、測定値438.5;
(7‐5) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(4−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値438.23、測定値438.3;
(7‐6) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−フラン−2−イルメチル−カルバミミドイル)ピロリジン−3−イルエステル。C23H29N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値412.22、測定値412.2;
(7‐7) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−フラン−3−イルメチル−カルバミミドイル)ピロリジン−3−イルエステル。C23H29N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値412.22、測定値412.2;
(7‐8) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル C25H30FN3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値440.23、測定値440.3;
(7‐9) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H30FN3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値440.23、測定値440.4;
(7‐10) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(4−フルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H30FN3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値440.23、測定値440.4;
(7‐11) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(2,6−ジフルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H29F2N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値458.22、測定値458.2;
(7‐12) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(3,4−ジフルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H29F2N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値458.22、測定値458.2;
(7‐13) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(3,5−ジフルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C25H29F2N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値458.22、測定値458.2;
(7−14) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C26H30F3N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値506.22、測定値506.2;
(7‐15) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C24H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値426.23、測定値426.2;
(7‐16) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−ピリジン−2−イルメチル−カルバミミドイル)ピロリジン−3−イルエステル。C24H30N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値423.23、測定値423.2;
(7‐17) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−[N−(3−フェニルプロピル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル。C27H35N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値450.27、測定値450.2;
(7‐18) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−フェネチルカルバミミドイル)−ピロリジン−3−イルエステル。C26H33N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値436.25、測定値436.2。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次の化学式を有する化合物8-1から8-13もTFA塩として調製した。
(8‐2) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−(N−チオフェン−2−イルメチル−カルバミミドイル)ピペリジン−4−イルエステル。C24H31N3O3Sに対するMS m/z:[M+H]+の計算値442.21、測定値442.4;
(8‐3) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−(N−フラン−2−イルメチル−カルバミミドイル)ピペリジン−4−イルエステル。C24H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値426.23、測定値426.2;
(8‐4) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−(N−フラン−3−イルメチル−カルバミミドイル)ピペリジン−4−イルエステル。C24H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値426.23、測定値426.2;
(8‐5) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(2−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C26H33N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値452.25、測定値452.2;
(8‐6) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(3−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C26H33N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値452.25、測定値452.2;
(8‐7) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(4−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C26H33N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値452.25、測定値452.2;
(8‐8) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(3−メトキシベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C27H35N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値466.26、測定値466.2。
(8‐9) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(2−フルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C26H32FN3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値454.24、測定値454.2;
(8‐10) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(3−フルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C26H32FN3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値454.24、測定値454.2;
(8‐11) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(4−フルオロベンジル)−カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステル。C26H32FN3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値454.24、測定値454.2;
(8‐12) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−(N−ピリジン−2−イルメチル−カルバミミドイル)ピペリジン−4−イルエステル。C25H32N4O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値437.25、測定値437.2;
(8‐13) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−(N−ベンゾフラン−5−イルメチル−カルバミミドイル)ピペリジン−4−イルエステル。C28H33N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値476.25、測定値476.4。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、(R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−ベンジルカルバミミドイル)ピペリジン−3−イルエステルもTFA塩として調製した。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、(R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−[N−(3−フェニルプロピル)カルバミミドイル]ピペリジン−4−イルエステルもTFA塩として調製した。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次の化学式を有する化合物11-1、および11-2もTFA塩として調製した。
(11‐2) (R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸(R)−1−(N−ブチルカルバミミドイル)−ピロリジン−3−イルエステル(Z=−(CH2)3CH3)。C22H33N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値388.25、測定値388.2。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、(R)−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸1−カルバミミドイル−ピペリジン−4−イルエステルもTFA塩として調製した。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次の化学式を有する化合物13-1から13-2もTFA塩として調製した。
(13‐2) 2−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルペンタン酸(R)−1−[N−(4−ヒドロキシベンジル)−カルバミミドイル]ピロリジン−3−イルエステル(Q=4−ヒドロキシフェニル)。C24H31N3O4に対するMS m/z:[M+H]+の計算値426.23、測定値426.2。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次の化学式を有する化合物14-1から14-4もTFA塩として調製した。
(14‐2) 4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イルアセチル)−N−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C20H22N4O2S3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値447.09、測定値447.0;
(14‐3) N−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセチル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C22H24N4O3S2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値457.13、測定値457.0;
(14‐4) N−フラン−2−イルメチル−4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセチル)−ピペラジン−1−カルボキサミジン。C20H22N4O3S2に対するMS m/z:[M+H]+の計算値431.11、測定値431.0。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、次の化学式を有する化合物15-1から15-2もTFA塩として調製した。
(15‐2) 9H−キサンテン−9−カルボン酸(R)−1−(N−ベンジルカルバミミドイル)ピロリジン−3−イルエステル(Z=−CH2−フェニル)。C26H25N3O3に対するMS m/z:[M+H]+の計算値428.19、測定値428.5。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、9H−キサンテン−9−カルボン酸(S)−1−カルバミミドイルピペリジン−3−イルメチルエステルもTFA塩として調製した。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、9H−キサンテン−9−カルボン酸(R)−1−カルバミミドイルピロリジン−3−イルメチルエステルもTFA塩として調製した。
先述の実施例に記載された手順に従い、かつ然るべき出発物質および試薬に置き換えて、9H−キサンテン−9−カルボン酸−1−カルバミミドイル−ピペリジン−4−イルメチルエステルもTFA塩として調製した。
放射性リガンド結合アッセイ
hM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン受容体サブタイプを発現する細胞からの膜の調製
クローン化されたヒトhM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン受容体サブタイプを安定に発現するCHO細胞株を、10% FBSおよび250μg/mlジェネテシンを補充したHAMのF‐12からなる培地においてそれぞれ近い培養密度に増殖させた。細胞を5% CO2、37℃のインキュベータで増殖させ、2mM EDTAのdPBS溶液を用いて取り上げた。650×gで5分の遠心分離により細胞を収集し、細胞ペレットを−80℃で冷凍保存するか、或いはすぐに膜を調製した。膜を調製するためには、細胞ペレットを溶解用緩衝液に再懸濁し、ポリトロンPT‐2100組織破砕器(Kinematica AG;20秒×2回)を用いてホモジナイズした。未精製の膜を4℃において15分間、40,000×gで遠心分離した。次に、膜ペレットを再懸濁用緩衝液に再懸濁し、ポリトロン組織破砕器を用いて再びホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度は、Lowry,O.ら、Journal of Biochemistry 193:265(1951)に記載された方法によって測定した。すべての膜は、アリコットとして−80℃で冷凍保存するか、或いはすぐに使用した。調製済hM5受容器膜のアリコットはPerkin Elmerから直接に購入し、使用まで−80℃で保存した。
サブタイプhM1、hM2、hM3、hM4およびhM5
放射性リガンド結合アッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレート中で行い、アッセイ総量は1000μLであった。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5ムスカリン・サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、アッセイ緩衝液中で以下のの特定の目標タンパク質濃度(μg/ウェル)まで希釈した:hM1 10μg、hM2 10〜15μg、hM3 10〜20μg、hM4 10〜20μg、およびhM5 10〜12μg。アッセイプレートへの添加に先だって短時間(10秒)、ポリトロン組織破砕器を用いて膜をホモジナイズした。放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合の検討は、L−[N−メチル−3H]スコポラミンメチルクロリド([3H]−NMS:[N−methyl−3H]scopolamine methyl chloride)(TRK666、84.0 Ci/mmol、Amersham Pharmacia Biotech、バッキンガムシャー州、英国)を0.001nMから20nMの濃度範囲で用いて行った。テスト化合物のKi値を決定するための置換アッセイは、1nMの[3H]‐NMS、および11の異なった濃度のテスト化合物を用いて行った。テスト化合物を最初に40μMの濃度で希釈緩衝液に溶解させた後、希釈緩衝液で順次5倍希釈して、最終濃度を400fMから4μMの範囲とした。アッセイプレートへの添加順および量は以下の通りである:0.1%BSAを含むアッセイ緩衝液825μL、放射性リガンド25μL、希釈されたテスト化合物100μL、および膜50μL。アッセイプレートは、37℃で6時間インキュベートした。結合反応は、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)中で前処理したGF/Bグラスファイバー製フィルタープレート(Perkin Elmer社、ウェルズリー、マサチューセッツ州)における迅速な濾過によって終結させた。フィルタープレートを洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回すすぎ、放射性の未結合物を除去した。プレートを風乾させ、各ウェルに50μLのMicroscint‐20シンチレーション液体(PerkinElmer社、ウェルズリー、マサチューセッツ州)を添加した。次に、PerkinElmerトップカウント液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer社、ウェルズリー、マサチューセッツ州)を用いてプレートを計数した。結合データは、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州)により、一部位競争モデルを用いて非線形回帰分析を行った。テスト化合物のKi値は、観測されたIC50値および放射性リガンドのKD値から、Cheng‐Prusoffの式(Cheng.Y;Prusoff W.H.Biochemical Pharmacology 22(23):3099-108(1973))を用いて計算した。相乗平均および95%信頼区間を決定するために、Ki値をpKi値に変換した。次に、データ報告のためにこれらの要約統計データをKi値に戻した。
ムスカリン受容体に対する機能的作用強度アッセイ
アゴニスト介在によるcAMP蓄積阻害に対する阻止
このアッセイでは、hM2受容体を発現するCHO‐K1細胞において、フォルスコリン介在によるcAMPの蓄積がオキソトレモリンによって阻害されることを阻止する、テスト化合物の能力を測定することによって、テスト化合物の機能的作用強度を測定する。
第2の機能アッセイでは、hM2受容体を発現するCHO‐K1細胞において、オキソトレモリンにより刺激された[35S]GTPγSの結合を阻止するための化合物の能力を測定することによって、テスト化合物の機能的作用強度を決定することができる。
Gqタンパク質と共役するムスカリン受容体サブタイプ(M1、M3およびM5受容体)は、アゴニストが受容体に結合した時点でホスホリパーゼC(PLC:phospholipase C)経路を活性化する。結果として活性化したPLCは、ホスファチルイノシトール二りん酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5三りん酸(IP3)に加水分解し、次には細胞内の貯蔵部、すなわち、小胞体および筋小胞体からカリウムを放出させる。FLIPR(Molecular Devices、サニーベール、カリフォルニア州)アッセイは、細胞内カルシウムにおけるこの増加を利用しており、自由なカルシウムが結合したときに蛍光を発するカリシウム感受性色素(Fluo‐4AM、Molecular Probes、ユージーン、オレゴン州)が用いられる。ヒトのM1およびM3、並びにチンパンジーのM5受容体でクローン化した細胞の単層における蛍光の変化を検出するFLIPRによって、この蛍光事象は、リアルタイムで測定される。アンタゴニストとしての作用強度は、アゴニスト介在による細胞内カルシウムの増加を阻害するアンタゴニストの能力によって決まる。
ラットのEinthovenアッセイ
このインビボアッセイは、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を示すテスト化合物の気管支保護効果を評価するために用いられる。
標準的なムスカリン・アンタゴニストの評価を、投薬の1.5時間後にラットのEinthovenアッセイで行った。テストした5つの標準的な物質に対する作用強度(ID50)の順位は次のように測定された:イプラトロピウム(4.4μg/ml)>チオトロピウム(6μg/ml)>デス−メチル−チオトロピウム(12μg/ml)>グリコピロレート(15μg/ml)>LAS‐34237(24μg/ml)。テスト化合物の作用強度を投薬の1.5時間後に同様に測定した。
投薬の24時間および/または6時間後にも、標準的な物質チオトロピウムおよびイプラトロピウムをEinthovenアッセイで評価した。イプラトロピウム(10および30μg/ml)の作用強度は、投薬の1.5時間後と比較して、6時間後には約3分の1倍であった。この時間ポイント(6時間)で観測された活性の損失は、病院で作用持続時間が比較的短いことと辻褄があう。チオトロピウムは、効果の発現が遅く、投薬の6時間後に気管支保護がピークを示した。6時間および24時間における作用強度値は、相互に著しくは相違せず、1.5時間と比較して約2倍の作用強度であった。6および24時間における作用強度値のみならず、テスト化合物の作用発現も同様に測定される。
ラットの抗唾液分泌促進アッセイ
ラット(Sprague‐Dawley、オス、250〜350g)に投薬し、アッセイ3に記載されたように麻酔およびカニューレ処置を行う。所定の時間ポイントにおいて、かつ手術後に、動物の頭部が傾斜の下方に来るように20°傾けて仰向けに配置する。予め秤量したガーゼパッドを動物の口に挿入し、ムスカリン・アゴニストのピロカルピン(PILO)(3mg/kg、静脈内)を投与する。PILO前後のガーゼパッドの重さを測定することによって、PILO後10分の間に生じた唾液の重量を測定する。抗唾液分泌促進効果は、対照動物との比較における唾液分泌の阻害パーセンテージとして表現する。
ラットの抗唾液分泌促進アッセイは、テスト化合物の全身曝露を評価して肺選択指数(LSI:lung selectivity index)を計算するために開発された。このモデルでは、標準的な物質チオトリピウムを投薬の1、6、24時間後に評価した。チオトロピウムは、ピロカルピンによって誘発される唾液分泌を阻害する作用強度が、投薬の6時間後にもっとも高いことが見出された。この知見は、Einthovenアッセイで観測された効果のピークと辻褄が合う。
Claims (30)
- 式I:
R1は−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C3〜9シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され;R2はアリールおよびヘテロアリールから選択され;R3はHおよび−C0〜1アルキレン−OHから選択される、またはR3はR1と二重結合を形成するか;或いは−CR1R2R3は、式:
Xは結合、−O−、および−O−CH2−から選択され;Xが結合であるとき、Yは−CH2−であり、Y’は−N−であり、Y”は−CH2−であり;Xが−O−または−O−CH2−であるとき、Y’は−CH−であり、Yは結合でありY”は−CH2−または−(CH2)2−であるか、或いはYは−CH2−でありY”は−CH2−であり;
R5はフルオロおよび−C1〜4アルキルから選択され;aは0か、または1から3までの整数であり、
R6およびR7は、Hおよび−C1〜4アルキルから独立に選択され、さらにR6またはR7のうち1つは−NH2であってもよく;
ZはH、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−Q、および−NH−C0〜1アルキレン−Qから選択され;Qは−C3〜7シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;Qはハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C0〜2アルキレン−COOH、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、−CONR8aR8b、−NH−C(O)−C1〜4アルキル、−N−ジ−C1〜4アルキル、および−N+(O)Oから独立に選択された1〜5個のR8基で任意に置換されており;R8aおよびR8bは、Hおよび−C1〜4アルキルから独立に選択された;式Iの化合物であって、
R1およびR2は、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−C3〜6シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORb、−C(O)ORb、−SRb、−S(O)Rb、−S(O)2Rb、−C(O)NRcRd,および−NRcRdから独立に選択された1から5個までのRa基で任意に置換されており;各Rbは、H、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、および−C3〜6シクロアルキルから独立に選択され;各RcおよびRdは、H、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、および−C3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
Ra〜d、R4〜8およびZにおける各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、およびシクロアルキル基は、1から5個までのフルオロ原子で任意に置換されている基であって、Ra〜dにおける各シクロアルキルは、−C1〜4アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、シアノ、ハロ、−O(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、−S(O)(C1〜4アルキル)、−S(O)2(C1〜4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および−N(C1〜4アルキル)2から独立に選択された1から3個までの置換基で任意に置換されており、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1から5個までのフルオロ置換基で任意に置換されており;Zにおける前記アルキレン基は、−C1〜2アルキルおよび−OHから独立に選択された1または2個の置換基で任意に置換されている、
化合物、または医薬として許容されるその塩。 - R1はイソブチル、シクロペンチル、またはチオフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2はフェニルまたはチオフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- aは0である、請求項1に記載の化合物
- R6はHまたは−C1〜4アルキルであり、R7はHである、請求項1に記載の化合物。
- Qはシクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、またはチオフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Qはハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、および−CONH2から独立に選択された1〜2個のR8基で任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1はイソブチル、シクロペンチル、またはチオフェニルであり;R2はフェニルまたはチオフェニルであり;R3は−OHであるか;または−CR1R2R3は一緒に式:
- R1はシクロペンチルまたはチオフェニルであり、R2はフェニルまたはチオフェニルであり;R3は−OHであり;R6はHまたは−C1〜2アルキルであり;R7はHであり;Zは−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−Q、または−NH−C0〜1アルキレン−Qであり;Qはシクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、またはチオフェニルであり;Qはハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、および−CONH2から独立に選択された1〜2個のR8基で任意に置換されており、R8における前記アルキル基は、1から5個のフルオロ原子で任意に置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R6はHまたは−C1〜2アルキルであり;Zは−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−Q、または−NH−C0〜1アルキレン−Qであり;Qはシクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、またはチオフェニルであり;Qはハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、および−CONH2から独立に選択された1〜2個のR8基で任意に置換されており;R8における前記アルキル基は、1から5個のフルオロ原子で任意に置換されている、請求項12に記載の化合物。
- Qはシクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、またはチオフェニルであり;Qはハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、シアノ、−C(O)O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−S−C1〜4アルキル、および−CONH2から独立に選択された1〜2個のR8基で任意に置換されており、R8における前記アルキル基は、1から5個のフルオロ原子で任意に置換されている、請求項14に記載の化合物。
- Qはフラニルまたはチオフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- 4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−フラン−2−イルメチルピペラジン−1−カルボキサミジン;および
4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−チオフェン−2−イルメチルピペラジン−1−カルボキサミジン
から選択される、請求項16に記載の化合物。 - R1はシクロペンチルであり;R2はフェニルであり;R3は−OHであり;R6およびR7はHであり;Zは−C1〜3アルキレン−Qであり;Qはフェニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり;Qにおける前記フェニルは、ハロおよび−C0〜4アルキレン−OHから独立に選択された1〜2個のR8基で任意に置換されている、請求項18に記載の化合物。
- R1はイソブチルまたはシクロペンチルであり;R2はフェニルであり;R3は−OHであり;R6およびR7はHであり;Zは−C1〜6アルキルまたは−C1〜3アルキレン−Qであり;Qはフェニル、フラニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり;Qはハロ、−C1〜4アルキル、−C0〜4アルキレン−OH、および−O−C1〜4アルキルから独立に選択された1〜2個のR8基で任意に置換されており;R8における前記アルキル基は、1から5個までのフルオロ原子で任意に置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 請求項22のプロセスによって調製される化合物。
- 請求項1から21のいずれか1つ、および医薬として許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 第2の治療薬をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、β2アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、β2アドレナリン受容体アゴニスト、およびステロイド系抗炎症薬を含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 薬物を製造するための請求項1から21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記薬物は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するために有用である、請求項28に記載の使用。
- 前記薬物は、気管支拡張を発生させるために有用である、請求項28に記載の使用。
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