KR101517574B1 - 무스카린 수용체 길항제로서 유용한 구아니딘을 함유하는 화합물 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제로서 유용한 구아니딘을 함유하는 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, R1 -3, R5 -7, a, X, Y, Y', Y", 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이 화합물들은 무스카린 수용체 길항제들이다. 또한 본 발명은 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물들을 제조하는 방법 및 상기 화합물을, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식과 같은 폐의 장애를 치료하는데 이용하는 방법을 제공한다.

Description

무스카린 수용체 길항제로서 유용한 구아니딘을 함유하는 화합물{Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists}
본 발명은 무스카린 수용체 길항작용 또는 항콜린 작용을 갖는, 구아니딘을 함유하는 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 폐 장애를 치료하는 용도로 사용하는 방법에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 폐 또는 호흡기 질환은 전세계적으로 수백만의 사람들에게 고통을 주고 있으며, 상기 질환들은 이환율(morbidity) 및 사망율의 첫번째 원인이 된다.
무스카린 수용체 길항제들은 기관지 보호 작용을 제공하는 것으로 알려져 있고 따라서, 그러한 화합물들은 COPD 및 천식과 같은 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다. 상기 장애를 치료하는데 사용될 경우, 무스카린 수용체 길항제는 일반적으로 흡입을 통해 투여된다. 그러나, 흡입을 통해 투여되는 경우에도, 무스카린 수용체 길항제의 상당량이 종종 체순환계로 흡수되어 전신적 부작용을 야기하는데, 예를 들면 구강 건조, 동공 확대 및 심혈관계 부작용 등이 있다.
또한, 다수의 흡입된 무스카린 수용체 길항제들은 상대적으로 짧은 작용지속시간을 가져 하루에 수회 투여될 것이 요구된다. 이러한 1일-다회 투여요법은 불편할 뿐만 아니라 잦은 투여 스케줄에 대한 환자의 불순응으로 인해 불충분한 치료의 상당한 위험을 초래한다.
그에 따라, 새로운 무스카린 수용체 길항제에 대한 요구가 있다. 특히, 강력한 효능을 갖고, 흡입 투여시 전신적 부작용이 감소되며, 및 1일 1회 또는 1주 1회 투여가 가능하도록 긴 작용지속시간을 갖는 무스카린 수용체 길항제가 요구된다. 또한, 수용체에 대한 강한 친화성 및 긴 수용체 반감기를 갖는 무스카린 수용체 길항제가 요구된다. 그러한 화합물은 구강 건조 및 변비와 같은 부작용을 감소시키거나 제거하는 반면, COPD 및 천식과 같은 폐 장애를 치료하는데 특히 효과적일 것으로 기대된다.
본 발명은 무스카린 수용체 길항작용 또는 항콜린 작용을 갖는 신규한 구아니딘-함유 화합물을 제공한다. 다른 특성들로, 본 발명의 화합물은 관련 화합물들에 비해 hM₂및 hM₃무스카린 수용체 서브타입에 대한 향상된 결합 친화성을 갖거나, 보다 긴 수용체 반감기를 갖거나, 적절약물농도의 범위(therapeutic window)가 더 넓거나 또는 보다 강력한 효력을 가짐이 발견되었다. 그에 따라, 본 발명의 화합물은 폐 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용하고 유익할 것으로 기대된다.
본 발명의 일 양태는 화학식Ⅰ의 구조를 갖는 화합물에 관한 것으로:
Figure 112010021538420-pct00001
여기서
R¹은 -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C3 - 9시클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R²는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; R³는 H 및 -C0 - 1알킬렌-OH로부터 선택되거나, 또는 R¹과 이중결합을 형성하거나; 또는 -CR¹R²R³은 함께 다음 화학식의 그룹을 형성하며:
Figure 112010021538420-pct00002
상기 A는 결합, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -NH-, 및 -N(CH₃)-로부터 선택되고; 및 R⁴는 H, 할로, -OH, -C1 - 8알킬, 및 -C1 - 8알콕시로부터 선택되고;
X는 결합, -O-, 및 -0-CH₂-로부터 선택되며; X가 결합인 경우, Y는 -CH₂-이고 Y'는 -N-이고 Y"는 -CH₂-이며; X가 -O- 또는 -0-CH₂-인 경우, Y'는 -CH-이고, Y는 결합이고 Y"는 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이거나, 또는 Y는 -CH₂- 이고 Y"는 -CH₂-이며;
R5는 플루오로 및 -C1-4알킬로부터 선택되고; a는 0 또는 1에서 3 사이의 정수이며;
R6 및 R7은 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고 더 나아가, R6 또는 R7중 어느 하나는 -NH₂일 수 있으며;
Z는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌-Q, 및 -NH-C0 - 1알킬렌-Q로부터 선택되며; Q는 -C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 또한 Q는 선택적으로, 할로, -C1-4알킬, -C0 - 4알킬렌-OH, 시아노, -C0 - 2알킬렌-COOH, -C(O)O-C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S-C1-4알킬, -CONR8aR8b, -NH-C(O)-C1 - 4알킬, -N-디-C1 - 4알킬, 및 -N+(O)O로부터 독립적으로 선택되는 1-5의 R8 그룹으로 치환되며; R8a 및 R8b는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R¹ 및 R²는 -C1 - 4알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -C3 - 6시클로알킬, 시아노, 할로, -ORb, -C(O)ORb, -SRb, -S(O)Rb, -S(O)₂Rb, -C(O)NRcRd 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 Ra 그룹으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb는 H, -C1 - 4알킬, -C2-4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 -C3 - 6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 Rc 및 Rd는 H, -C1 - 4알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 -C3 - 6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra-d, R4-8, 및 Z에 있는 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌 및 시클로알킬 그룹은 1 내지 5의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되며; Ra-d에 있는 각 시클로알킬은 -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 시아노, 할로, -O(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -S(O)(C1-4알킬), -S(O)₂(C1-4알킬), -NH₂, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 5의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; 및 Z의 알킬렌 그룹은 -C1-2알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물이거나; 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
화학식Ⅰ의 화합물 중에서, 특히 흥미로운 화합물은 M₃수용체 아형에 결합함에 있어서, 100 nM 또는 그 이하의 저해 해리상수(Ki)를 갖는 화합물이다; 특히 50 nM 또는 그 이하의 Ki값을 갖는 화합물; 더 특별하게는 10 nM 또는 그 이하의 Ki값을 갖는 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 선택적으로 다른 치료제들, 예를 들면 스테로이드성 항염증제(예를 들어, 코르티코스테로이드), β₂ 아드레날린성 수용체 효능제, 포스포디에스터라아제-4 저해제, 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 그에 따라, 본 발명의 또다른 양태에서는, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물 및 제2 활성제를 포함하는 활성제들의 조합에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 상기 추가되는 작용제와 함께 또는 별개로 제제화될 수 있다. 별개로 제제화되는 경우, 추가적인 작용제와 함께 약제학적으로 허용가능한 담체가 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 약제학적 조성물의 조합에 관한 것으로, 상기 조합은 이하를 포함한다: 본 발명의 화합물 및 제1 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제학적 조성물; 및 제2 활성제 및 제2 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제학적 조성물. 또한 본 발명은 상기와 같은 약제학적 조성물, 예를 들면 제1 및 제2 약제학적 조성물이 별개의 약제학적 조성물인 경우, 이를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항 작용을 가지며, 또한 이에 따라 무스카린 수용체를 차단함으로써 치료되는 질병 또는 장애로 고통받는 환자들을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. 따라서 본 발명의 일 양태는, 환자 내에서 기관지 확장을 일으키는 방법에 관한 것으로, 환자에게 본 발명의 화합물의 기관지 확장을 일으키는 양을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식과 같은 폐 장애를 치료하는 방법과 관련되며, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 포유동물에서 무스카린 수용체를 길항하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체 저해량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항작용을 가지므로, 연구 수단(research tool)으로서도 또한 유용하다. 그에 따라, 본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물을 연구 수단으로 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 분석(biological assay)을 수행하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 새로운 화학 물질(chemical compound)을 평가하는데에도 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 또다른 양태는 생물학적 분석에서 시험 화합물(test compound)을 평가하는 방법에 관한 것으로, 이하 단계를 포함한다: (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계; 여기서 (a)단계는 (b)단계 이전, 이후 또는 동시에 수행된다; 및 (c) (a)단계에서 산출된 제1 분석값을 (b)단계에서 산출된 제2 분석값과 비교하는 단계. 대표적인 생물학적 분석으로는 무스카린 수용체 결합 분석 및 포유동물에서의 기관지보호 시험을 포함한다. 계속하여 본 발명의 또다른 양태는 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 본 발명의 화합물에 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 화합물이 생물학적 시스템 또는 샘플에 미친 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 데 있어 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 그에 따라, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 이하 단계를 포함한다: (a) 화합물(1) 및 화합물(2)를 아미드 결합-생성 조건하에서 커플링하고 그 생성물을 탈보호하여 화합물(3)을 생성하는 단계, 또는 화합물(1) 및 화합물(4)를 미츠노부 커플링(Mitunobu coupling)하거나 트랜스에스테르화하고 그 생성물을 탈보호하여 화합물(5)를 생성하는 단계; (b) 화합물(3) 또는 화합물(5)를 화합물(6)과 반응시켜 화합물(7)을 생성하는 단계; 및 (c) 화합물(7) 및 화합물(8) 을 반응시켜 화학식Ⅰ의 화합물을 제공하는 단계로서; 여기서 화합물(1) 내지 화합물(9)는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 상술된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조되는 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 약물의 제조, 특히, 폐 장애를 치료하거나 또는 포유동물의 무스카린 수용체를 길항하는데 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명의 또다른 양태는 연구 수단으로서의 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태 및 구체예들이 본 명세서에 개시되어 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식Ⅰ의 구조를 갖는 화합물:
Figure 112010021538420-pct00003
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화학식은 또한 다음과 같이 나타내어질 수 있다:
Figure 112010021538420-pct00004
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물(compound of the invention)"이란 용어는 화학식Ⅱ-Ⅷ로 구체화된 종(species)들과 같이 화학식Ⅰ이 포괄하는 모든 화합물들을 포함한다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물이 염기성 또는 산성 작용기(예를 들면, 아미노 또는 카르복실 그룹)를 포함하는 경우, 상기 화합물은 유리염기, 유리산, 또는 다양한 염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 모든 염의 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 그에 따라, 당업자들은, 본 명세서에서의 화합물의 언급, 예를 들어 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식Ⅰ의 화합물"이란 언급은 달리 명시하지 않는 한, 화학식Ⅰ의 화합물뿐만 아니라 그 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함함을 인식할 것이다. 뿐만 아니라, 화학식Ⅰ의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터(chiral center)를 포함할 수 있고, 따라서 다수의 입체이성질체(stereroisomeric form)로 존재할 수 있다. 그러한 카이랄 센터가 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한 본 발명은 라세믹 혼합물, 순수한 입체이성질체(즉, 에난티오머(enantiomer) 또는 디아스테레오머(diastereomer)), 이성질체가 강화된 혼합물 등에 관한 것이다. 화학적 구조가 입체화학의 표시 없이 묘사된 경우, 그러한 구조에 의해 가능한 모든 입체이성질체가 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, "화학식Ⅰ의 화합물"이라는 용어는 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된 것이다. 마찬가지로, 본 명세서에서 특정한 입체이성질체가 나타나거나 지칭된 경우, 조성물 전체로서의 유용성이 상기 다른 이성질체의 존재로 인해 없어지지 않는다면, 달리 명시되지 않는 한 이는 당업자에 의해 소량의 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 개개의 에난티오머는, 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법들, 예를 들어 적당한 카이랄 고정상 또는 지지대를 이용하는 카이랄 크로마토그래피에 의해 얻어지거나, 또는 이들을 디아스테레오머로 화학적 전환시키고, 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 종래의 방법에 의해 디아스테레오머를 분리한 후, 원래의 에난티오머를 재생산함으로써 얻어질 수 있다. 부가적으로, 적용 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 모든 시스-트랜스(cis-trans) 또는 E/Z 이성질체(기하학적 이성질체), 토오토머 형태(tautomeric form) 및 토포이소머 형태(topoisomeric form)는 달리 특정되지 않는 한 본 발명의 범위에 속한다.
특히, 화학식Ⅰ의 화합물은 다음의 부분적인 화학식 내에서 *로 표시된 탄소 원소에 카이랄 센터를 가지며(명료함을 위해 선택적 치환기 없이 나타냄), 상기 화학식에서 R¹ C5 - 9시클로알킬 부분은 시클로펜틸, R² 아릴 부분은 페닐, 및 R³는 -OH로 도시되었다:
Figure 112010021538420-pct00005
본 발명의 일 구체예에서, 기호*로 구별되는 탄소원자는 (R)형 구조(configuration)를 갖는다. 본 구체예에서, 화학식Ⅰ의 화합물은 기호*로 표시된 탄소원자에서 (R)형 구조를 갖거나, 상기 탄소 원자에서 (R)형 구조를 갖는 입체 이성질체 형이 강화된 것이다. 또다른 구체예에서, 기호*로 표시된 탄소 원자는 (S)형 구조를 갖는다. 본 구체예에서, 화학식Ⅰ의 화합물은 기호*로 표시된 탄소 원자에서 (S)형 구조를 갖거나, 상기 탄소 원자에서 (S)형 구조를 갖는 입체 이성질체 형이 강화된 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 합성에 이용되는 화합물들은, 동위원소로 표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원소가 자연상태에서 우세하게 발견되는 원자량과 다른 원자량을 갖는 원소로 강화된 화합물 또한 포함할 수 있다. 화학식Ⅰ의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예들은, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 및 17O를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 명세서의 실시예에 설명되어 있다. 상기 명명법은 상업적으로 이용가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, 캘리포니아)를 사용하여 유도되었다.
대표적인 구체예
다음의 치환기와 수치들은 본 발명의 다양한 양태 및 구체예의 대표적 실시예를 제공하기 위한 것으로 의도된다. 이러한 대표 수치들은 그러한 양태 및 구체예들을 더 정의하고 설명하기 위한 것이고, 다른 구체예를 배제하거나 또는 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 면에서, 특정한 수치 또는 치환기가 바람직하다는 표현은 특별히 명시하지 않는 한, 어떤 식으로든 다른 수치 또는 치환기를 발명에서 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
R¹은 1 내지 5의 Ra 그룹으로 치환되거나 그렇지 않은 -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C3 - 9시클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. Ra는 -C1 - 4알킬, -C2 - 4알케닐, -C2-4알키닐, -C3 - 6시클로알킬. 시아노, 할로, -ORb, -C(O)ORb, -SRb, -S(O)Rb, -S(O)₂Rb, -C(0)NRcRd, 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된다. 각 Rb는 H, -C1 - 4알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 -C3 - 6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 각 Rc 및 Rd 그룹은 H, -C1 - 4알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 -C3 - 6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일 구체예에서, R¹은 -C3 - 9시클로알킬이며; 또다른 구체예에서는 -C3 - 6시클로알킬, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; 및 또다른 구체예에서 R¹은 -C5시클로알킬, 즉 시클로펜틸이다. 일 구체예에서 R¹은 -CH₂CH(CH₃)₂와 같은 -C1 - 6알킬 그룹이다. 또다른 구체예에서, R¹은 -CH₂CHCH₂와 같은 -C2 - 6알케닐 그룹이다. 또다른 구체예에서, R¹은 비치환된다. 또다른 구체예에서, R¹은 티오페닐(티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함함)과 같은 헤테로아릴이다.
Ra, Rb, Rc, 및 Rd 내의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 및 시클로알킬 그룹은 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. 이에 더하여, Ra-d의 각 시클로알킬은 -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 시아노, 할로, -O(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -S(O)(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -NH₂, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 치환기로 치환된다.
R²는 상기에서 정의된 1 내지 5의 Ra 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹일 수 있다. 일 구체예에서, R²는 페닐이다. 또다른 구체예에서, R²는 비치환된 페닐이다. 또다른 구체예에서, R²는 티오페닐(티오펜-2-일 및 티오펜-3-일)과 같은 헤테로아릴이다.
R³는 H 또는 -C0 - 1알킬렌-OH 이거나, 또는 R¹과 이중 결합을 형성할 수 있으며, 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112010021538420-pct00006
특정한 일 구체예에서, R³은 -OH이다. 이에 더하여, -CR¹R²R³는 함께 화학식:
Figure 112010021538420-pct00007
의 그룹을 형성할 수 있고, 여기서 A는 결합, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH₂-, -NH-, 또는 -N(CH₃)-이고, R⁴는 H, 할로, -OH, -C1-8알킬, 및 -C1-8알콕시로부터 선택된다. R⁴의 알킬 그룹은 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. 특정한 일 구체예에서, -CR¹R²R³는 함께 다음 화학식과 같은 그룹을 형성한다:
Figure 112010021538420-pct00008
.
상기 구체예에서, 보여지는 바와 같이 A 는 -O-이고 R⁴는 H이다.
일 구체예에서, X는 결합이고, Y는 -CH₂-이고, Y'는 -N-이고, Y"는 -CH₂-로, 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112010021538420-pct00009
또다른 구체예에서, X가 -O- 또는 -0-CH₂-인 경우, Y'는 -CH-이고, Y는 결합이며, Y"는 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-로, 각각 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112010021538420-pct00010
또다른 구체예에서, X가 -O- 또는 -0-CH₂-인 경우, Y'은 -CH-이고, Y 및 Y"는 모두 -CH₂-로, 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112010021538420-pct00011
R5는 플루오로 및 -C1-4알킬로부터 선택된다. a의 값은 0 이거나 또는 1 내지 3의 정수이다. 특정한 일 구체예에서, a는 0이다. R5의 알킬 그룹은 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 H 및 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이에 더하여, R6 또는 R7 중 어느 하나는 -NH₂일 수 있다. 특정한 일 구체예에서, R6는 수소 또는 -C1-4알킬이다. 또다른 구체예에서, R7은 수소이다. 또다른 특정한 구체예에서, R6 및 R7 양자 모두는 수소이다. R6 및 R7의 알킬 그룹은 플루오로 원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, R6 및/또는 R7는 -CH₃, -CFH₂, -CF₂H 또는 -CF₃일 수 있다.
Z는 수소, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-Q, 및 -NH-C0-1알킬렌-Q로부터 선택된다. 일 구체예에서, Z는 -CH₂-Q이다. 또다른 구체예에서, Z는 -(CH₂)₂-Q이다. 또다른 구체예에서, Z는 -(CH₂)3-Q이다. 또다른 구체예에서, Z는 -NH-Q이다. 또다른 구체예에서, Z는 -NH-CH₂-Q이다. 또다른 구체예에서, Z는 수소 또는 -C1-6알킬이다. 예시적인 -C1-6알킬 그룹은 메틸, 프로필, 부틸 및 펜틸을 포함한다. Z의 알킬 및 알킬렌 그룹은 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. 또한 Z의 알킬렌 그룹은 -C1-2알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, Z는 -CH(CH₃)-이다.
Q는 -C3 - 7시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹이다. 예시적인 -C3 - 7시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다. 예시적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 일 구체예에서, Q는 페닐이다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐 그룹을 포함한다. 특히 흥미로운 것들로는 티아졸릴(예로, 티아졸-2-일 및 티아졸-4-일), 푸라닐(예로, 푸란-2-일 및 푸란-3-일), 티오페닐 (예로, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일), 피라졸릴(예로, lH-피라졸-3-일), 피리디닐(예로, 피리딘-2-일), 인돌릴(예로, lH-인돌-2-일, lH-인돌-4-일 및 lH-인돌-5-일), 벤조푸라닐(예로, 벤조푸란-5-일), 벤조티오페닐(예로, 벤조[b]티오펜-2-일 및 벤조[b]티오펜-5-일), 및 벤조디옥솔릴(예로, 벤조[l,3] 디옥솔-5-일) 그룹이 있다.
Q는 할로 (예로, Cl 및 F), -C1-4알킬 (예로, -CH₃), -C0-4알킬렌-OH (예로, -OH 및 -CH₂OH), 시아노, -C0-2알킬렌-COOH, -C(O)O-C1-4알킬 (예로, -C(O)O-CH₃), -O-C1-4알킬 (예로, -OCH₃), -S-C1-4알킬 (예로, -S-CH₃), -CONR8aR8b, -NH-C(O)-C1-4알킬, -N-디-C1-4알킬, 및 -N+(O)O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 R8그룹으로 치환될 수 있으며, R8a 및 R8b는 H 및 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다. R8의 각 알킬 및 알킬렌 그룹은 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, R8은 -CF3와 같은 플루오로-치환된 -C1-4알킬 그룹이거나, -OCF₃과 같은 플루오로-치환된 -O-C1-4알킬 그룹일 수 있다.
일 구체예에서, Q는 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONR8aR8b로부터 선택되는 하나의 R8그룹으로 치환되며, 각 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 3의 플루오로 원자로 치환된다. 또다른 구체예에서, Q는 할로 그룹인 두 개의 R8 그룹(이들은 같은 것이거나 다른 것일 수 있다)으로 치환된다. 일 구체예에서, Q는 비치환된 -C3-7시클로알킬 그룹이다. 일 구체예에서, Q는 비치환된 아릴 그룹이다. 또다른 구체예에서 Q는 할로, -C1-4알킬, 시아노, -C0-2알킬렌-COOH, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -CONR8aR8b로부터 선택되는 하나의 R8그룹을 갖는 아릴 그룹이며, 여기서 각 아릴 그룹은 선택적으로 1 내지 3의 플루오로 원자로 치환된다. 또다른 구체예에서, Q는 할로 그룹인 두 개의 R8 그룹을 갖는 아릴 그룹이다. 일 구체예에서, Q는 비치환된 헤테로아릴 그룹이다. 또다른 구체예에서, Q는 -C1-4알킬 그룹인 하나의 R8그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅰ의 구조를 갖는 화합물에 관한 것으로, 여기서 R¹은 이소부틸, 시클로펜틸 또는 티오페닐이고; R²는 페닐 또는 티오페닐이고; R³는 -OH이거나; 또는 -CR¹R²R³이 함께 화학식:
Figure 112010021538420-pct00012
의 그룹을 형성하고; a는 0이고; R6는 H 또는 -C1-4알킬이고; R7는 H이고; Z는 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-Q, 또는 -NH-C0-1알킬렌-Q이며; Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이고; Q는 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되며; R8의 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅱ의 구조를 갖는 화합물:
Figure 112010021538420-pct00013
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R1-3, R6-7, 및 Z는 화학식Ⅰ에서와 같이 정의된다. 특정한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅱ의 화합물에 관한 것으로 R¹은 시클로펜틸 또는 티오페닐이고: R²는 페닐 또는 티오페닐이고; R³는 -OH이고; R6는 H 또는 -C1-2알킬이고; R7는 H이고; Z는 -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-Q, 또는 -NH-C0-1알킬렌-Q; Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 또는 티오페닐이며; Q는 할로, -C1-4알킬, -C1-3알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되고; R8의 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환된다;
또다른 발명의 양태는 화학식Ⅱa를 갖는 화합물:
Figure 112010021538420-pct00014
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, R6 및 Z는 화학식Ⅰ에서와 같이 정의된다. 특정한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅱa의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R6는 H 또는 -C1-2알킬이고; Z는 -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-Q, 또는 -NH-C0-1알킬렌-OH이고; Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; Q는 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되고; R8의 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환된다.
또한 본 발명의 또다른 양태는 화학식Ⅱb의 화합물:
Figure 112010021538420-pct00015
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것으로, Q는 화학식Ⅰ에서와 같이 정의된다. 특정한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅱb의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; Q는 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 선택적으로 치환되고; R8의 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환된다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅱb의 화합물에 관한 것으로, Q는 푸라닐 또는 티오페닐이다.
또한 본 발명의 또다른 양태는 화학식Ⅱc의 화합물:
Figure 112010021538420-pct00016
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, Z는 화학식Ⅰ과 같이 정의된다. 특정한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅱc에 관한 것으로, 여기서 Q는 페닐, 푸라닐 또는 티오페닐이고; Q의 페닐은 할로 및 -C0 - 4알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8로 선택적으로 치환된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅲ의 구조를 갖는 화합물:
Figure 112010021538420-pct00017
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R1 -3, R6 -7, 및 Z 을 화학식Ⅰ에서와 같이 정의된다. 특정한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅲ의 화합물에 관한 것으로 여기서 R¹는 시클로펜틸이고; R²는 페닐이고; R³는 -OH이고; R6 및 R7는 H이며; Z는 -C1 - 3알킬렌-Q이고; Q는 페닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 피리디닐 또는 티오페닐이며; 및 Q의 페닐은 할로 및 -C0 - 4알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 선택적으로 치환된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅳ 의 구조를 갖는 화합물:
Figure 112010021538420-pct00018
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R1-3, R6-7,및 Z는 화학식Ⅰ에서와 같이 정의된다. 특정한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식Ⅳ의 화합물에 관한 것으로 여기서 R¹은 이소부틸 또는 시클로펜틸이고; R²는 페닐이고; R³는 -OH이고; R6 및 R7는 H이고; Z 는 -C1-6알킬 또는 -C1-3알킬렌-Q이고; Q는 페닐, 푸라닐, 피리디닐 또는 티오페닐이며; Q는 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH 및 -O-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8그룹으로 선택적으로 치환되고; 및 R8의 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환된다,
화학식Ⅰ 화합물의 특정한 그룹은 2007. 9. 7.자로 출원된 미국 가출원 제 60/967,914호에 개시된 것들이다. 상기 그룹은 화학식 (Ⅰ')의 화합물을 포함하며:
Figure 112010021538420-pct00019
여기서 R¹은 -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, 및 -C3 - 9시클로알킬로부터 선택되고; R²는 아릴이고; R³는 H 및 -C0 - 1알킬렌-OH로부터 선택되거나; R¹과 이중결합을 형성하거나; 또는 -CR¹R²R³가 함께 다음 화학식의 그룹을 형성하며:
Figure 112010021538420-pct00020
여기서 A는 결합, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -NH-, 또는 -N(CH₃)-이고; 여기서 R⁴는 H, 할로, -OH, -C1-8알킬, 및 -C1-8알콕시로부터 선택되며; X는 결합, -O- 또는 -O-CH₂-이고; X가 결합인 경우, Y는 -CH₂-이고, Y'은 -N-이며, Y"은 -CH₂-이고; X가 -O- 또는 -0-CH₂-인 경우, Y'은 -CH-이며, Y 는 결합이고 Y"은 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이거나, 또는 Y는 -CH₂- 이고 Y"은 -CH₂-이며; R5는 플루오로 및 -C1-4알킬로부터 선택되고; 및 a는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R6 및 R7은 H 및 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 더 나아가 R6 또는 R7중 어느 하나는 -NH₂일 수 있고; Z는 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-Q, 및 -NH-C0-1알킬렌-Q로부터 선택되고 여기서 Q는 -C3-7시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들은 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C0-2알킬렌-COOH, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -CONR8aR8b, -NH-C(O)-C1-4알킬, -N-디-C1-4알킬, 및 -N+(O)O으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 R8그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 R8a 및 R8b은 H 및 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며; R¹및 R²는 -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -C3-6시클로알킬, 시아노, 할로, -0Rb, -C(O)ORb, -SRb, -S(O)Rb, -S(O)₂Rb, -C(0)NRcRd 및 -NRcRd로부터 선택되는 1 내지 5의 Ra 그룹으로 선택적으로 치환되고; 각 Rb는 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 및 -C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 및 각 Rc 및 Rd는 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 및 -C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 Ra-d, R4-8, 및 Z의 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌 및 시클로알킬 그룹은, 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고; 여기서 Ra-d의 각 시클로알킬은 -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 시아노, 할로, -O(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -S(O)(C1-4알킬), -S(O)₂(C1-4알킬), -NH₂, -NH(C1-4알킬) 및 -N(C1-4알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 5의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; Z의 알킬렌 그룹은 -C1-2알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물이거나; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
이에 더하여, 본 발명의 흥미로운 특정 화합물들은 이하 실시예에 제시된 화합물들 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함한다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술하는 경우, 이하의 용어들은 달리 명시하지 않는 한 후술하는 바와 같은 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수형 ("a", "an", 및 "the")은 그 사용되는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 그에 해당하는 복수형을 포함한다. "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"이란 용어는 포괄적인(inclusive) 것으로 의도되며 열거된 요소 외의 추가적인 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용된, 성분의 함량, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자들은 달리 명시되어 있지 않는 한 "약(about)"이라는 용어에 의해 모든 예에서 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 그에 따라, 본 명세서에서 열거되는 숫자들은 본 발명에 의해 얻어질 것으로 요구되는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하는 시도가 되지 않는 범위에서, 각 숫자는 보고된 유효숫자를 고려하고 보통의 라운딩 기법(rounding techniques)을 적용하여 이해되어야 할 것이다.
"알킬(alkyl)"이란 용어는 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 알킬 그룹은 일반적으로 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 예로서 -C1 - 2알킬, -C1 - 4알킬, 및 -C1 - 6알킬을 포함한다. 대표적인 알킬 그룹은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
탄소 원자의 특정 개수가 본 명세서에서 사용된 특정한 용어로 의도된 경우, 탄소원자의 수는 상기 용어의 앞에 아래 첨자로서 표시된다. 예를 들어, "-C1 -4알킬(-C1 -4alkyl)"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, "-C5 -9시클로알킬(-C5 -9cycloalkyl)"이란 용어는 5 내지 9개의 탄소 원자를 같는 시클로알킬 그룹을 의미하며 상기 탄소 원자들은 허용가능한 어느 배열(configuration)로도 존재한다.
"알킬렌(alkylene)"이란 용어는 선형 또는 분지형의 2가의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 알킬렌 그룹은 일반적으로 0 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 예로서, -C0 - 1알킬렌-, -C0 - 2알킬렌-, -C0 - 4알킬렌-, -C0-5알킬렌-, -C1 - 4알킬렌-, -C1 - 2알킬렌-, -C2 - 4알킬렌-, -C2 - 5알킬렌-, 및 -C3 - 6알킬렌-을 포함한다. 대표적인 알킬렌 그룹은 예를 들면, 메틸렌, 에탄-1,2-디일 ("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 포함한다. 알킬렌 용어가 -C0 - 1알킬렌-, 또는 -C0 - 5알킬렌-과 같이 탄소수 0을 포함하는 경우 그러한 용어는 탄소원자가 부재하는 경우, 즉 상기 알킬렌 그룹에 의해 분리된 그룹에 부착된 공유결합을 제외하고는 알킬렌 그룹이 존재하지 않는 경우를 포함하는 것으로 이해된다.
"알케닐(alkenyl)"이란 용어는 최소 하나, 및 일반적으로 1,2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 1가 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 알케닐 그룹은 일반적으로 2 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 예를 들면 -C2 - 4알케닐 및 -C2 - 6알케닐을 포함한다. 대표적인 알케닐 그룹은 예를 들면 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, 부-2-테닐, n-헥-3-세닐 등을 포함한다. "알케닐렌(alkenylene)"이란 용어는 2가의 알케닐 그룹을 의미하고, 예시적인 알케닐렌 그룹은 -C2 - 3알케닐렌-을 포함한다.
"알콕시(alkoxy)"라는 용어는 화학식 -O-알킬로 나타내어지는 1가 그룹으로, 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 달리 정의되지 않는 한 이러한 알킬렌 그룹은 일반적으로 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 예를 들어 -C1 - 4알콕시 및 -C1-8알콕시를 포함한다, 대표적인 알콕시 그룹은 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시. n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"알키닐(alkynyl)"이란 용어는 최소 하나 및 일반적으로 1,2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 1가 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는한, 그러한 알키닐 그룹은 일반적으로 2 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 예를 들어, -C2 - 4알키닐 및 -C2 -6-알키닐을 포함한다. 대표적인 알키닐 그룹은 예로서, 에티닐, n-프로피닐, n-부-2-티닐, n-헥-3-시닐 등을 포함한다.
"아릴(aryl)"이란 용어는 단일고리(즉, 페닐) 또는 축합고리(즉, 나프탈렌)를 갖는 1가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 아릴 그룹은 일반적으로 6 내지 10개의 고리 탄소원자를 포함하며, 예를 들어 -C6 - 10아릴을 포함한다. 대표적인 아릴 그룹은 예로서, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등을 포함한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"이란 용어는 1가의 포화 탄소고리형 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 시클로알킬 그룹은 일반적으로 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 예로서 -C3 - 6시클로알킬, -C3 - 7시클로알킬, 및 -C5 - 9시클로알킬을 포함한다. 대표적인 시클로알킬 그룹은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"2가의 탄화수소 그룹(divalent hydrocarbon group)"이란 용어는 주로 탄소 및 수소 원자들로 구성된 2가의 탄화수소 그룹을 의미하며, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이러한 2가의 탄화수소 그룹은 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 사슬형 또는 고리형, 지방족 또는 방향족 또는 이들의 조합일 수 있다. 2가의 탄화수소 그룹은 선택적으로 탄화수소 사슬에 포함되거나 탄화수소 사슬에 결합한 치환기로서 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"할로(halo)"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "화학식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"이라는 어구는 한정할 것을 의도하지 않으며 "포함하는(comprising)"이란 용어가 통상적으로 쓰이는 것과 마찬가지 방식으로 사용된다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이란 용어는 단일 고리 또는 2개의 축합 고리를 가지며 고리 내에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(일반적으로 1 내지 3의 헤테로원자)를 포함하는 1가의 방향족 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 그룹은 일반적으로 총 5 내지 10개의 고리 원자들을 포함하며, 예로서 -C2 - 9헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등을 포함하며, 부착 지점은 포화되지 않은(available) 어느 탄소 또는 질소 고리원자에나 가능하다.
"선택적으로 치환되는(optionally substituted)"이란 용어는 문제의 그룹이 비치환되거나 1회 또는 수회, 예로 1 내지 3회 또는 1 내지 5회 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 1 내지 5의 플루오로 원자로 "선택적으로 치환되는" 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 1,2,3,4, 또는 5개의 플루오로 원자를 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이란 용어는 본 발명에서 사용되는 경우 생물학적 또는 다른 이유로 허용불가능하지 않은 물질을 가리킨다. 예를 들어, "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"란 용어는 허용불가능한 생물학적 효과를 야기하거나 조성물 내의 다른 성분들과 허용불가능한 방식으로 상호작용함이 없이 조성물 내에 포함되어 환자에게 투여될 수 있는 물질을 가리킨다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 물질은 일반적으로 독성시험 및 제조시험의 기준을 충족시키며, 미국식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 적당한 불활성 성분으로 규명된 물질들을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이란 용어는 염기 또는 산으로부터 생성되는 염으로 포유동물과 같은 환자에의 투여가 허용되는 것을 의미한다(예로, 특정 투여계획에 있어 포유동물에 대해 허용가능한 안전성을 갖는 염). 그러나, 본 발명이 포함하는 염은, 환자에 투여될 목적이 아닌 중간체의 염과 같이, 약제학적으로 허용가능한 염일 것이 요구되지는 않는 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용가능한 염이란 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염기 및 약제학적으로 허용가능한 무기 및 유기산에서 유래될 수 있다. 또한, 화학식Ⅰ의 화합물이 염기성 모이어티(moiety) 및 산성 모이어티 모두를 포함하는 경우 양성이온(zwitterion)이 형성될 수 있고, 이는 본 명세서에서 사용된 "염"에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 생성된 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 철 3가(ferric), 철 2가(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(manganic, manganous), 포타슘, 소듐, 및 아연 등의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 생성된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민을 포함하며, 치환된 아민, 고리형 아민, 자연 발생적 아민 등을 포함하고, 그 예로는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기산으로부터 생성된 염은 붕산, 카르본산, 할로겐화수소산(브롬화수소산, 염화수소산, 플루오르화수소산, 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 술팜산, 및 황산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기산으로부터 생성되는 염은 지방족 히드록실산(예로, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토바이오산, 말레산 및 타르타르산), 지방족 모노카르복실산(예로, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 아미노산(예로, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카르복실산(예로, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티진산(gentisic acid), 히푸르산(hippuric acid), 및 트리페닐아세트산), 방향족 히드록실산(예로, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 및 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 아스코르브산, 디카르복실산(예로, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루쿠론산, 만델산, 뮤산, 니코틴산, 오로트산, 파모산, 판토텐산, 술폰산(예로, 벤젠술폰산, 캄포술폰산, 에디실산, 에탄술폰산, 이세티온산(isethionic acid), 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산), 지나포익산(xinafoic acid) 등의 염을 포함한다.
"치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이란 용어는 치료를 요하는 환자에게 투여되었을때 치료를 가져오기에 충분한 양, 즉 원하는 치료효과를 얻기 위해 필요한 약물의 양을 의미한다. 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하기 위한 치료적 유효량은, 예로 (COPD)의 증상을 경감, 억제, 제거 또는 예방하거나, 또는 (COPD)의 근본적인 원인을 치료하는데 필요한 화합물의 양이다. 한편, "유효한(effective)" 양이란 원하는 결과를 얻기 위해 필요한 양으로, 치료적 유효량일 필요는 없다. 예를 들어, 무스카린 수용체를 저해하기 위한 시스템을 연구하는 경우, "유효량"은 수용체를 저해시키는데 필요한 양이 될 것이다.
본 명세서에서 사용된 "치료(treating 또는 treatment)"란 용어는 포유동물와 같은(특히, 사람) 환자에서, 질병 또는 의학적 병태(예로서 COPD)의 치료를 의미하며 다음을 포함한다: (a) 질병 또는 의학적 병태의 발생을 예방하는 것, 즉 환자의 예방치료(prophylactic treatment); (b) 질병 또는 의학적 병태를 호전시키는 것(ameliorating), 즉 환자에서 질병 또는 의학적 병태를 제거 또는 퇴행시키는 것; (c) 질병 또는 의학적 병태를 억제하는 것(supressing), 즉 질병 또는 의학적 병태의 발전을 둔화시키거나 막는 것; 또는 (d) 환자에게 질병 또는 의학적 병태의 증상을 완화시키는 것(alleviating). 예를 들면, "COPD의 치료"란 용어는 COPD의 발병을 예방하는 것, COPD를 호전시키는 것, COPD를 억제하는 것, COPD의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. "환자(patient)"란 용어는 치료 또는 질병 예방을 필요로 하거나 현재 질병 예방 또는 특정 질환이나 의학적 병태의 치료를 위한 처치를 받고 있는 사람과 같은 동물들뿐만 아니라, 본 발명의 화합물들이 분석시험(assay)에서 평가되거나 사용되는 경우 그 피험자들, 예를 들어 동물 모델 등을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 다른 모든 용어들은 그와 관련된 당업자에 의해 이해되는 보통의 의미를 갖는 것으로 의도된다.
일반적인 합성 과정
본 발명의 화합물은 손쉽게 구할 수 있는 출발물질들로부터 후술할 일반적 방법들, 실시예에 나열된 공정들을 이용하거나 또는 당업자에게 알려진 다른 방법, 시약 및 출발물질을 이용하여 제조될 수 있다. 후술할 공정들이 발명의 특정한 구체예를 설명하는 것일지라도, 발명의 다른 구체예들은 그와 동일하거나 유사한 방법을 이용하여 유사하게 제조되거나, 또는 당업자에게 알려진 다른 방법, 시약 및 출발물질을 이용하여 제조될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 일반적이거나 바람직한 제조 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급이 없는 한 다른 제조 조건 또한 이용될 수 있는 것으로 인식된다. 최적의 반응 조건은 일반적으로 다양한 반응 파라미터, 예로 특정 반응물, 용매, 및 사용량 등에 따라 달라지지만, 당업자들이라면 일상적인 최적화 과정을 이용하여 손쉽게 적절한 반응 조건을 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 자명한 바로서, 어떤 작용기가 원치 않는 반응을 거치는 것을 막기 위해 통상적인 보호기(protecting group)가 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 특정한 작용기를 위한 적당한 보호기 및 상기 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건 및 시약의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 원치 않는 반응을 막기 위해 보호되어야 할 작용기들은, 예를 들면 카르복시 그룹, 아미노 그룹, 히드록실 그룹, 티올 그룹, 카르보닐 그룹 등을 포함한다. 대표적인 카르복시-보호기는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오로에닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등의 에스테르; 아미드 및 히드라지드를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 대표적인 히드록실-보호기는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등과 같은 트리C1 - 6알킬실릴 그룹을 포함하는 실릴 그룹; 포르밀, 아세틸 등과 같은 C1-6알카노일 그룹을 포함하는 에스테르(아실 그룹); 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등과 같은 아릴메틸 그룹; 및 에테르를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 티올 그룹에 대한 대표적인 보호기는 티오에테르 및 티오에스테르를 포함한다. 카르보닐 그룹에 대한 대표적인 보호기로는 아세탈 및 케탈을 포함한다. 바람직한 경우, 본 명세서에서 언급되지 않은 다른 보호기도 사용될 수 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 그들의 도입 및 제거가 T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999, 및 여기에 인용된 참고 문헌에 개시되어 있다. 보다 구체적으로 말하면, 다음의 약어 및 시약이 이하 소개되는 계획(scheme)에서 사용된다:
P는 "아미노-보호기"를 나타내며, 본 명세서에서 아미노 그룹에서의 원치 않는 반응을 막는데 적절한 보호기를 의미하는 것으로 사용된다. 대표적인 아미노-보호기는 t-부톡시카르보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐 메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 전형적인(standard) 탈보호 기술이 P¹그룹의 제거에 이용된다. 예를 들면, N-BOC 그룹의 탈보호는 HCl 또는 1,4-디옥산(dioxane)에 녹인 4M HCl과 같은 시약을 이용할 수 있다.
본 계획에서 사용하기 위한 적절한 염기는, 한정이 아닌 예시로서, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시시클로-[5.4.0]언덱(undec)-7-엔(DBU), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드, 및 금속 수소화물을 포함한다.
본 계획에서 사용하기 위한 적절한 비활성 희석제 또는 용매는, 한정이 아닌 예시로서, 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴(MeCN), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 카본 테트라클로라이드(CHCl3), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 등을 포함한다.
적절한 카르복실산/아민 커플링제는 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBt), 벤조트리아졸-l-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-l-일-N,N, N'N' 테트라 메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDCI), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등을 포함한다. 커플링 반응은 염기의 존재하에서 비활성 희석제 내에서 수행되며, 통상적인 아미드 결합-생성 조건에서 이루어진다.
모든 반응들은 일반적으로 약 -78℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 예로서 상온에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 종료 전까지 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography ,TLC), 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC), 및/또는 LCMS에 의해 추적(monitor)된다. 반응은 수분 내 종료되거나 또는 수 시간, 일반적으로는 1-2시간부터 48시간까지 소요될 수 있다. 종료되자마자, 상기 혼합물은 원하는 생성물을 얻기 위해 더 처리될 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물은 하나 이상의 후술할 과정을 거칠 수 있다: 탈거(stripping) 또는 분할(partitioning)하는 단계(예로, 에틸아세테이트 및 물 사이 또는 에틸아세테이트에 녹인 5% THF 및 1M 인산 사이); 추출하는 단계(예로, 에틸 아세테이트, CHCl3, DCM, KOH/클로로포름); 세척하는 단계(예로, 포화 NaCl 수용액, 포화 NaHCO3, Na2CO3(5%), CHCl3, HCl 또는 NaOH); 건조하는 단계(예로, MgSO4 또는 NaSO4 사상에서); 용매 제거(예로, 진공에서); 여과하는 단계; 농축되는 단계(예로, 진공 에서); 및/또는 정제(예로, 실리카겔 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, 또는 역상 HPLC).
실례로서, 화학식Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 후술할 예시적 공정에 따라 제조될 수 있다. 반응물들은 모두 시판되어 있거나 당업계에서 잘 알려진 기술에 의해 손쉽게 합성될 수 있다.
X가 결합인 경우 헤드 그룹의 형성
Figure 112010021538420-pct00021
화합물 (3)은 화합물(1) 및 (2)를 통상적인 아미드 결합-생성 조건 하에서 커플링하고, 뒤이어 탈보호 단계를 거침으로써 생성된다.
화합물(1)의 예는 (R)-시클로펜틸히드록시페닐 아세트산(R¹은 시클로펜틸이고 R²는 페닐이고 R³는 히드록시이다)을 포함한다. 화합물(2)의 예는 t-부틸 1-피페라진카르복실레이트(a는 0이고 P1은 BOC이다)를 포함한다.
X가 -O-인 경우 헤드 그룹의 형성
Figure 112010021538420-pct00022
화합물(5)는 미츠노부 커플링 반응(Mitsunobu and Yamada (1967) M. Bull. Chem. Soc. JPN. 40:2380-2382)에 따라 생성된다. 화합물(1) 및 화합물(4)는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 촉매 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카복르실레이트의 존재하에서 반응하며, 뒤이어 탈보호 단계를 거쳐 화합물(5)를 생성한다. 또한 화합물(5)는 에스테르교환에 의해서도 제조될 수 있다.
화합물(1)의 실시예는 (R)-시클로펜틸히드록시페닐 아세트산(R¹은 시클로펜틸, R²는 페닐이고 R³는 히드록시이다)를 포함한다. 화합물(4)의 실시예는 (R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(a는 0, P¹은 BOC, Y는 결합, Y'은 -CH- 및 Y"는 -CH₂-이다), 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(a는 0, P¹은 BOC, Y는 -CH₂-, Y'은 -CH-, 및 Y"는 -CH₂-이다) 또는 (R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(a는 0, P¹은 BOC, Y는 결합, Y'은 -CH-, 및 Y"은 -(CH₂)2-이다)를 포함한다.
헤드 그룹에의 구아니딘 모이어티의 첨가-
제1 벤조트리아졸기의 치환
Figure 112010021538420-pct00023
DIPEA를 적절한 용매 중의 화합물(3) 또는 화합물(5)에 첨가한다. 그 후 화합물(6), 구아니디닐화제(guanidinylating agent)를 가하고 반응은 상온에서 종료시까지, 일반적으로 30분 내지 수시간에 걸쳐 교반함으로써 화합물(7)을 생성시키며, 이는 곧바로 다음 단계에 사용된다. 화합물(6)은 Katritzky 등 (2000) J. Org. Chem. 65(23):8080-8082에 개시된 방법에 따라 손쉽게 제조된다. 화합물(6)의 예로는 C-(비스-벤조트리아졸-1-일)메틸렌 아민 (R6는 H이다)이 있다.
치환된 구아니딘의 형성
( 삼치환 또는 사치환 구아니딘의 형성)
Figure 112010021538420-pct00024
화합물(7)을 화합물(8)에 가하고 그 혼합물을 종료시까지, 일반적으로 약 14-24시간 동안 상온에 두거나 가열한다(~60℃). 그 후 필요한 경우 상기 반응을 상온으로 냉각시키고, 용매를 제거한다. 그 다음 상기 조반응물질(crude material)를 정제하여 화학식Ⅰ의 화합물을 제공한다. 화합물(8)의 예는 2-티오펜메틸 아민, 4-히드록시벤질 아민, 및 벤질아민을 포함한다. 구체적인 반응 조건 및 본 발명의 대표 화합물 또는 그의 중간생성물을 제조하기 위한 다른 방법에 관한 보다 세부적 사항은 이하 열거된 실시예에서 상술된다.
유용성
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항작용을 가지며, 일 구체예에서는나노몰 단위에서의 효능을 갖는다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 M₂무스카린 수용체 서브타입 활성에 비해 M₃무스카린 수용체 서브타입 활성의 저해에 대해 선택적이다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 M1, M4, 및 M5 무스카린 수용체 서브타입 활성에 비해 M₃및 M₂무스카린 수용체 서브타입 활성의 저해에 대해 선택적이다. 또한, 본 발명의 화합물은 바람직한 작용 지속시간을 가질 것으로 기대된다. 따라서 또다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 약 24시간 이상의 작용 지속시간을 갖는 화합물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명의 화합물은 또한 흡입을 통해 투여되는 경우, 흡입으로 투여되는 다른 알려진 무스카린 수용체 길항제(예로, 티오트로퓸)에 비해, 유효 투여량에서 구강 건조와 같은 부작용이 감소될 것으로 기대된다.
상기 M₃수용체 서브타입에 대한 화합물의 친화성의 한가지 척도는 수용체와의 결합에 대한 저해 해리 상수(K i )이다. 본 발명의 화합물은 M₃수용체 서브타입에 대해, 인 비트로(in-vitro) 방사성 리간드 대체 분석(radioligand displacement assay)에 의해 측정된 바와 같이 100 nM 이하의 K i 값을 갖는 것으로 예상된다. 특히 흥미로운 화합물은 50 nM 이하의 K i 값을 갖는 화합물이며, 또다른 구체예에서, 상기 화합물을 10 nM 이하의 K i 값을 갖고, 또한 또다른 구체예에서, 화합물은 1 nM 이하의 K i 값을 갖는다. 더욱 특별히 흥미로운 화합물은 500 pM 이하의 K i 값을 갖는 화합물로, 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 200 pM 이하의 K i 값을 갖는다. 몇몇 케이스에서는 본 발명의 화합물이 약한 무스카린 수용체 길항 작용을 갖는다는 사실이 알려졌다. 그러한 케이스에서는, 당업자는 상기 화합물이 연구 수단으로서 여전히 유용성을 갖는다는 것을 인식할 것이다.
또한 흥미로운 화합물로는 투여 24시간 후 100 μg/mL 이하의 ID50 값을 갖는 화합물, 보다 특별하게는 투여 24시간 후 30 μg/mL 이하의 ID50 값을 갖는 화합물들이다.
무스카린 수용체 길항 작용과 같은, 본 발명의 화합물의 성질을 측정하기 위한 예시적 분석들이 실시예에 상술되며, 한정이 아닌 예시로서, hM₁, hM₂, hM₃, hM₄, 및 hM5 무스카린 수용체 결합(예로, 분석 1에 상술된 바와 같다)을 측정하는 분석을 포함한다. 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체 길항작용을 측정하는 유용한 기능적 분석은, 한정이 아닌 예시로서, 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에 있어서의 리간드-매개성 변화, 아데닐릴 시클라아제 효소(cAMP를 합성하는)의 활성에 있어서의 리간드-매개성 변화, [35S]GTPyS의 GDP로의 교환을 촉매하는 수용체를 통한 구아노신 5'-O-(γ-티오)트리포스페이트([35S]GTPyS)의 분리된 막으로의 결합에 있어서의 리간드-매개성 변화, 세포내 유리 칼슘 이온(예로서, Molecular Devices, Inc.에서 형광-연결된 이미징 플레이트 리더(imaging plate reader) 또는 FLIPR®을 이용하여 측정된다) 등을 측정하는 분석시험을 포함한다. 분석 2에 예시적 분석들이 상술된다. 본 발명의 화합물은 상기 열거된 어느 분석, 또는 유사한 성질의 분석에서도 무스카린 수용체의 활성화를 막거나 감소시킬 것으로 예상되며, 일반적으로 상기 연구들에서 0.1-100 나노몰(nanomolar) 범위의 농도로 사용될 것이다. 따라서, 전술된 분석시험들은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 효용, 예로 기관지 확장 작용을 측정하는데 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 특성 및 효용은 당업자에게 잘 알려진 다양한 인 비트로 및 체내 분석을 이용하여 입증될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 체내 역가는 에인트호벤 모델(the Einthoven model)과 같은 동물 모델에서 측정될 수 있다. 간단히, 화합물의 기관지 확장 작용은 마취된 동물(the Einthoven model)에서 평가되며, 이는 기도 저항의 대체 측정수단으로서 환기압(ventilation pressure)를 이용한다. 예로서, 랫트 에인트호벤 모델을 상술하는 분석 3 외에도 Einthoven (1892) Pfugers Arch. 51:367-445; 및 Mohammed 등 (2000) PuIm Pharmacol Ther . l3(6):287-92를 보아라. 일 구체예에서, 랫트 에인트호벤 모델에서 100 μg/ml의 투여량으로 투여된 본 발명의 화합물은 24시간 경과시 35% 이상의 기관지 수축 반응의 억제를 나타내며, 또다른 구체예에서는 24시간 경과시 70% 이상의 억제를 나타낸다. 또다른 유용한 체내 분석법으로는 랫트 침샘억제 시험이 있다(예로, 분석 4에 상술된 바와 같다).
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체에 의해 매개되는 의학적 병태(medical conditions)를 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 예상된다. 따라서, 무스카린 수용체를 차단함으로써 치료되는 질병 또는 장애를 겪고 있는 환자들은 본 발명의 무스카린 수용체 길항제를 치료적 유효량만큼 투여함으로써 치료받을 수 있을 것으로 예상된다. 상기 의학적 병태는 예로서, 만성 폐쇄성 폐질환(예로, 만성 기관지염, 색색거리는 기관지염(wheezy bronchitis) 및 폐기종), 천식, 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 알러지성 비염, 콧물(rhinorrhea) 등 가역적 기도폐쇄 관련 장애나 질환을 포함한 폐 장애 또는 질환을 포함한다. 무스카린 수용체 길항제로 치료될 수 있는 다른 의학적 병태들은 과민성 방광(overactive bladder) 또는 배뇨근 과활성(detrusor hyperactivity)과 같은 비뇨생식기계 장애 및 그 증상들; 과민성 대장 증후군, 대장 게실 질환(diverticular disease), 무이완증, 장관운동항진증(gastrointestinal hypermotility disorders) 및 설사와 같은 위장관계 장애; 동성서맥과 같은 심부정맥; 파킨슨씨 병; 알츠하이머 질환과 같은 인식 장애; 월경곤란증 등이다.
투약시마다 투여되는 활성제의 양 또는 하루에 투여되는 총량은 미리 정해지거나 또는 환자 상태의 성질 및 심각성, 치료받고 있는 상태, 나이, 체중, 및 환자의 일반적 건강상태, 상기 활성제 및 투여되는 다른 작용제에 대한 환자의 내성, 투여 경로, 활성제의 활성, 효능, 약물 동력학 및 독성학 프로파일과 같은 약물학적 고려, 투여되는 임의의 제2 활성제 등을 포함하는 다양한 인자들을 고려하여 개개 환자에 기초하여 정해질 수 있다.
질병 또는 의학적 병태(예로, COPD)로 고통받는 환자의 치료는 미리 정해진 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 정해지는 투여량으로 시작될 수 있으며, 상기 질병 또는 의학적 병태의 예방, 호전, 억제, 또는 완화에 필요한 기간에 걸쳐 지속될 것이다. 상기 치료를 받는 환자는 일반적으로 치료의 효율성을 결정하기 위해 일상적으로(on a routine basis) 모니터링된다. 예를 들면, COPD의 치료에 있어, 강제호기량(1초 동안 측정되는)의 현저한 개선은 치료의 효율성 측정에 이용될 수 있다. 본 명세서에서 상술된 다른 질병이나 병태에 대한 유사한 지표들이 당업자에게 잘 알려져 있으며, 치료하는 의사들에 의해 손쉽게 이용될 수 있다. 의사에 의한 지속적인 모니터링은 활성제의 최적량이 어느 주어진 시간에나 투여될 수 있도록 보증해줄 뿐만 아니라, 치료의 지속기간의 결정을 용이하게 할 것이다. 제2 작용제가 또한 투여되는 경우, 그의 선택, 투여량, 및 치료의 지속기간 또한 조정을 요함에 따라, 이는 특별한 가치가 있다. 이러한 방법으로 치료 계획 및 투약 스케줄이 치료과정 전반에 걸쳐 조정되며, 원하는 효능을 나타내는 최소량의 활성제가 투여되고, 더 나아가 상기 질병 또는 의학적 병태를 성공적으로 치료하는 데 필요한 기간만큼만 투약이 지속되도록 한다.
이에 따라, 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 사람 및 그들의 반려동물(예로 개, 고양이 등)을 포함하는 포유동물에서 평활근 장애를 치료하는데 유용하다. 상기 평활근 장애는 실례를 들면, 과민성 방광, 만성 폐쇄성 폐질환 및 과민성 대장 증후군을 포함한다. 일반적으로, 평활근 장애 또는 무스카린 수용체에 의해 매개되는 다른 장애들을 치료하기 위한 적절한 투여량은 활성제의 약 0.14 μg/kg/일 내지 약 7 mg/kg/일의 범위이며; 약 0.15 μg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 범위를 포함한다. 평균 70 kg의 사람에 대해, 활성제 약 10 μg/일 내지 약 500 mg/일에 상당하는 양이 소요될 것이다.
특정한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에서, 환자에게 상기 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 COPD 또는 천식과 같은 폐 또는 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다. 일반적으로 폐질환을 치료하기 위한 투여량은 약 10-1500 μg/일이다. "COPD"란 용어는 당업자에 의해, Barnes (2000) N. Engl. J. Med. 343:269-78의 개시내용 및 그의 인용된 참조문헌에서 예시된 바와 같은, 만성 폐쇄성 기관지염 및 폐기종을 포함한 다양한 호흡기계 병태들을 포함하는 것으로 이해된다. 폐 장애를 치료하는데 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 선택적으로 다른 치료제들, 예를 들면 β₂-아드레날린성 수용체 효능제; 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증제 또는 이들의 조합과 조합되어 투여된다.
흡입으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 기관지 확장을 유발하는 효과를 가진다. 이에 따라, 그의 또다른 방법 양태에서, 본 발명은 환자에서 기관지 확장을 유발하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 화합물을 기관지 확장을 유발하는 양만큼 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 기관지 확장을 유발하기 위한 치료적 유효량은 약 10-1500 μg/일이다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 과민성 방광을 치료하는데 이용된다. 과민성 방광을 치료하는데 이용되는 경우, 일반적 투여량은 약 1.0-500 mg/일에 상당할 것이다. 한편 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 과민성 대장 증후군을 치료하는데 이용된다. 과민성 대장 증후군의 치료에 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 경구 또는 직장으로 투여될 것이며, 일반적 투여량은 약 1.0-500 mg/일이다.
본 발명의 화합물이 무스카린 수용체 길항작용을 가지므로, 상기 화합물은 또한 무스카린 수용체를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 조사하거나 연구하기 위한 연구 수단으로서 유용하다. M₁, M₂, M₃, M₄ 및/또는 M5 무스카린 수용체를 갖는 적당한 생물학적 시스템 또는 샘플은 어느 것이나 상기 연구에 속할 수 있으며, 이들은 인 비트로 또는 체내 모두에서 수행될 수 있다. 상기 연구에 적당한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플은 세포, 세포 추출물, 세포막, 조직 샘플, 분리된 기관, 포유동물(예로 생쥐, 랫트, 기니피그, 토끼, 개, 돼지, 인간 등) 등을 포함하나 이에 국한되지 않으며, 포유동물는 특히 관심의 대상이다. 본 발명의 특정한 일 구체예에서, 포유동물의 무스카린 수용체는 본 발명의 화합물을 무스카린 수용체-저해량만큼 투여함으로써 저해된다. 또한 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 이용하는 생물학적 분석을 수행함으로써 연구 수단으로도 이용될 수 있다.
연구 수단으로 이용되는 경우, 무스카린 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플은 일반적으로 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체-저해량과 접촉하게 된다. 생물학적 시스템 또는 샘플이 상기 화합물에 노출된 후, 무스카린 수용체를 저해하는 효과는 통상적인 방법과 설비를 이용하여 측정되며, 그 예로 방사성 리간드 결합 분석에서 결합을 측정하거나 기능적 분석에서 리간드에 의해 매개되는 변화를 측정하는 방법, 또는 포유동물의 기관지보호 시험에서 상기 화합물에 의해 제공되는 기관지 보호의 정도(amount of bronchodilation)를 측정하는 방법이 있다. 노출은 세포 또는 조직을 상기 화합물과 접촉시키는 것 및 상기 화합물을 포유동물에 투여하는 것, 예로서 복강내 또는 정맥내 투여, 등을 포함한다. 이러한 측정 단계는 반응을 측정하는 단계, 즉 정량적 분석을 포함하거나 또는 관찰, 즉 정성적 분석을 포함할 수 있다. 반응을 측정하는 단계는 예를 들면, 방사성 리간드 결합 분석과 같은 통상적인 방법 및 설비를 이용하여 화합물의 생물학적 시스템 또는 샘플에 대한 효과를 측정하는 것 및 기능적 분석에서 리간드-매개성 변화를 측정하는 것을 포함한다. 상기 시험 결과는 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 화합물의 양, 즉 무스카린-저해량(muscarinic-antagonizing amount)외에 활성 정도를 결정하는데 이용될 수 있다. 일반적으로, 상기 측정 단계는 무스카린 수용체 리간드-매개성 효과를 측정하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 화합물들을 평가하기 위한 연구 수단으로서 사용될 수 있으며, 따라서 예로, 무스카린 수용체 결합 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하기 위한 스크리닝 시험에도 또한 유용하다. 이런 식으로, 본 발명의 화합물은 분석시험에서 표준물질(standard)로서 사용되며, 시험 화합물 및 본 발명의 화합물로부터 얻은 결과의 비교를 가능하게 하여 상기 시험 화합물이 (만약 결합 능력이 있다면) 동등하거나 또는 우월한 결합 능력이 있는지 확인할 수 있게 해준다. 예를 들면, 원하는 성질을 갖는 시험 화합물, 가령 본 발명의 화합물과 동등하거나 우월한 결합 능력을 갖는 시험 화합물을 찾아내기 위해서, 시험 화합물 또는 시험 화합물의 군에 대한 무스카린 수용체 결합 데이터(예로, 인 비트로 방사성 리간드 대체 분석에 의해 측정된)를 본 발명의 화합물에 대한 무스카린 수용체 결합데이터와 비교한다. 대안적으로, 예를 들면, 기관지 보호작용은 포유동물에 대한 기관지 보호 시험에서 시험 화합물 및 본 발명의 화합물에 대해 측정될 수 있고, 상기 데이터는 대략 동등하거나 우월한 기관지 보호작용을 제공하는 시험 화합물을 발견하기 위해 비교될 수 있다. 본 발명의 본 양태는, 별개의 구체예로서, 비교 데이터의 산출(적절한 분석시험을 이용하여) 및 흥미로운 시험 화합물을 발견하기 위한 상기 시험 데이터의 분석을 포함한다. 따라서, 생물학적 분석에서, 시험 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 평가될 수 있다; (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계; 여기서 상기 (a)단계는 (b)단계의 이전, 이후 또는 동시적으로 수행된다; 및 (c) (a) 단계로부터 얻은 제1 분석값을 (b)단계로부터 얻은 제2 분석값과 비교하는 단계. 예시적인 생물학적 분석시험으로는 무스카린 수용체 결합 분석을 포함한다.
약제학적 조성물 및 제형
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 또는 제형의 형태로 환자에게 투여된다. 상기 약제학적 조성물은 흡입, 경구, 비강, 국소(경피 포함) 및 비경구 투여방식을 포함하나 이에 국한되지 않는, 허용가능한 투여 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 예로서, 경구로, 1일 다회 투여형, 1일 1회 투여형, 또는 1주 1회 투여형으로 투여될 수 있다. 특정한 투여방식에 적당한 상기 화합물의 어느 형태라도(즉 유리 염기, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 등) 본 명세서에서 논의되는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
그에 따라, 일 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직한 경우 다른 치료제 및/또는 제형화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 또한 본 명세서에서 "활성제(active agent)"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 함유한다. 그러나 당업자는 약제학적 조성물이 치료적 유효량 이상(즉 증량된 조성물(bulk composition)), 또는 치료적 유효량 이하(즉 다중 투여 목적으로 디자인된 개별 유닛 투여형)를 함유할 수 있음을 인식할 것이다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 0.01-95 wt%의 활성제를 함유하며, 이는 약 0.01-30 wt%, 예로 약 0.01-10 wt%을 포함하며, 그 실질적 함량은 제형 자체, 투여 경로, 투여 빈도 등에 의해 좌우된다. 또다른 구체예에서, 예로 흡입에 적합한 조성물은 약 0.01-30 wt%의 활성제를 포함하며, 또다른 구체예에서는 약 0.01-10 wt%의 활성제를 포함한다.
어느 통상적인 담체 또는 부형제라도 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정한 담체 또는 부형제나, 담체 또는 부형제의 조합의 선택은 특정 환자의 치료에 사용되는 투여방식 또는 의학적 병태의 종류나 질병 상태에 따라 좌우된다. 이런 관점에서, 특정한 투여방식에 적합한 조성물의 제조는 약제학 분야의 당업자의 범위 내의 것이다. 또한, 상기 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제는 시판중에 있다. 실례를 더 들면, 통상적인 제제화 기술은 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 상술되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체로 이용될 수 있는 물질의 대표적인 예는 다음의 것들을 포함하나 이에 국한되지 않는다: 락토오스, 글루코오스, 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트라가칸트(tragacanth) 분말; 말트(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아버터 및 좌약 왁스(suppository wax)와 같은 부형제, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 기름; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천(agar); 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질이 제거된(pyrogen-free) 물; 등장 식염수; 링거 용액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 인산 완충용액; 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은 압축 분사가스; 및 약제학적 조성물에 포함되는 다른 무독성의 화합가능한 물질들.
약제학적 조성물은 일반적으로 활성제를 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 완전히 혼합(mixing) 또는 조합(blending)함으로써 제조된다. 그로부터 얻어지는 균일하게 섞인 혼합물은 그 다음, 통상적인 방법 및 설비를 이용하여 정제, 캡슐, 환약(pill), 캐니스터(canister), 카트리지(cartridge), 디스펜서(dispenser) 등으로 성형되거나 충전될 수 있다.
일 구체예에서, 약제학적 조성물은 흡입 투여에 적합하다. 흡입 투여에 적합한 조성물은 일반적으로 분무제(aerosol) 또는 분말의 형태일 것이다. 그러한 조성물은 보통 분무흡입기(nebulizer inhaler), 분말흡입기(dry powder inhaler), 또는 정량 분무식 가압 흡입기(metered-dose inhaler)와 같은 잘 알려진 전달 장치(delivery device)를 사용하여 투여되며, 이들의 예들이 후술된다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 활성제를 포함하는 조성물은 분무흡입기를 사용하여 투여된다. 상기 분무 장치는 일반적으로 고속의 기체 흐름을 생성하여 조성물이 환자의 호흡기관 내로 운반되는 안개로서 분사되도록 한다. 그에 따라, 분무 흡입기에서의 사용을 위해 제제화되는 경우, 활성제는 일반적으로 적당한 담체에 용해되어 용액을 형성한다. 대안적으로, 활성제는 미분화되고 적당한 담체와 결합하여 흡입 가능한 크기의 미분말의 현탁제을 형성할 수 있으며, 여기서 미분화란 일반적으로 최소한 약 90%의 입자가 약 10 μm이하의 질량중앙입경(mass median diameter)을 갖는 입자들을 갖는 상태로 정의된다. "질량중앙입경(mass median diameter)"이란 입자들의 질량의 절반은 상기 직경보다 큰 입자들에, 다른 절반은 상기 직경보다 작은 입자들에 포함되도록 하는 직경을 의미한다.
적당한 분무 장치는 Respimat® Soft Mist™ Inhaler (Boehringer Ingelheim), AERx® Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp.), 및 PARI LC Plus Reusable Nebulizer (Pari GmbH)를 포함한다. 분무흡입기에 사용되기 위한 예시적 조성물은 본 발명의 화합물을 약 0.05 μg/mL 내지 약 10 mg/mL 포함하는 등장의 수용액을 포함한다. 일 구체예에서, 그와 같은 용액은 약 4 내지 6의 pH를 갖는다.
또다른 본 발명의 특정한 구체예에서, 활성제를 포함하는 조성물은 분말흡입기(DPI)를 사용하여 흡입에 의해 투여된다. 상기 DPIs는 일반적으로 흡입하는 동안 환자의 기류에서 분산되는 자유-유동성 분말로서 활성제를 투여한다. 자유 유동성 분말을 얻기 위해서 상기 활성제는 일반적으로 적당한 부형제, 예로 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로오스, 폴리락트산, 폴리락티드-코-글리콜리드, 및 이들의 조합과 함께 제제화된다. 일반적으로, 상기 활성제는 미분화되고 부형제와 조합되어 흡입에 적합한 혼합물을 형성한다. 그에 따라, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성제는 미분화된 형태이다. 예를 들면, DPI에 사용하기 위한 대표적인 조성물은 약 1 μm 내지 약 100 μm의 입자경을 갖는 건조된 락토오스(예로, 건식 제분 락토오스(dry milled lactose)) 및 활성제의 미분말을 포함한다. 이러한 건조 분말 제형은 예를 들어, 락토오스를 활성제와 조합하고 그 후 상기 성분들을 건식 혼합(dry blending)함으로써 제제화될 수 있다. 대안적으로, 바람직한 경우, 상기 활성제는 부형제 없이 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 그 다음 일반적으로 DPI 내로 적재되거나, 또는 DPI와 함께 사용되기 위한 흡입 카트리지 또는 캡슐 내에 적재된다. DPIs는 당업자에게 잘 알려져 있으며 많은 상기와 같은 장치들이 시판중에 있으며, 대표적 장치로는 Aerolizer® (Novartis), airmax™ (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Diskus® 또는 Accuhaler(GlaxoSmithKline), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps® (Hovione), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ 또는 Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering- Plough), Turbuhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis) 등을 포함한다.
본 발명의 또다른 특정한 구체예에서, 상기 활성제를 포함하는 조성물은 정량 분무식 가압 흡입기(MDI)를 사용하여 흡입에 의해 투여된다. 이러한 MDIs는 일반적으로 압축된 추진제 가스를 사용하여 일정량의 활성제를 방출한다. 따라서 정량분무식 제형은 일반적으로 액화된 추진제 내에 활성제의 용액 또는 현탁제을 포함하며, 상기 추진제는 CCl3F와 같은 클로로플루오로카본 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227)과 같은 히드로플루오로알칸(HFA)으로서, 클로로플루오로카본이 오존층에 영향을 준다는 우려로 인해 HFAs가 일반적으로 선호된다. HFA 제형의 추가적인 선택적 성분으로는 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매(co-solvent), 및 소르비탄 트리올리에이트, 올레인산, 레시틴 및 글리세린과 같은 계면활성제를 포함한다. 예로서, Purewal 등의 미국 특허 제 5,225,183호, EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), 및 WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)을 보아라. MDI에 사용되기 위한 대표적인 조성물은 약 0.01-5 wt%의 활성제; 약 0-20 wt%의 에탄올; 및 약 0-5 wt%의 계면활성제를 포함하며, 나머지는 HFA 추진제이다. 상기 조성물은 일반적으로 냉각 또는 가압된 히드로플루오로알칸을 활성제, 에탄올(존재하는 경우) 및 계면활성제(존재하는 경우)를 함유하는 적당한 용기에 첨가함으로써 제조된다. 현탁제을 제조하기 위해서는, 상기 활성제는 미분화되고 그 다음 추진제와 조합된다. 상기 제형은 그 다음 애어로졸 캐니스터 내로 적재되고, 이는 MDI의 일부분을 형성한다. MDI는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 많은 상기와 같은 장치들이 시판중으로, 대표적 장치로는 AeroBid Inhaler System (Forest Pharmaceuticals), Atrovent Inhalation Aerosol (Boehringer Ingelheim), Flovent® (GlaxoSmithKline), Maxair Inhaler (3M), Proventil® Inhaler (Schering), Serevent® Inhalation Aerosol (GlaxoSmithKline)등을 포함한다. 대안적으로, 현탁제제는 미분말의 활성제상에 계면활성제 코팅을 분무건조함으로써 제조될 수 있다. 예로써, WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) 및 WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.)를 보아라.
흡입가능한 입자의 제조 공정, 및 흡입 투여에 적합한 제형 및 장치의 추가적인 예들이 Briggner 등의 미국 특허 제 5,874,063호; Trofast 등의 제5,983,956호; Jakupovic 등의 제6,221,398호; Gao 등의 제6,268,533호; Bisrat 등의 제6,475,524호; 및 Cooper의 제6,613,307호에 개시되어 있다.
또다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 것이다. 경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 로젠즈(lozenge), 까쉐(cachet), 드라제(dragee), 산제, 과립제; 수성 또는 비수성 액체에 녹인 용액 또는 현탁제; 수중유형 또는 유중수형 액체 에멀젼(emulsion); 엘릭서제(elixir) 또는 시럽제 등의 형태일 수 있으며, 각각은 정량의 활성제를 함유한다.
고체 투여형(즉 캡슐, 정제, 환약 등)의 경구투여를 목적으로 한 경우, 상기 조성물은 일반적으로 활성제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예로서 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트를 포함할 것이다. 고체 투여형은 또한 다음의 것들을 포함할 수 있다: 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 실리실산과 같은 충전제(filler) 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제(humectant); 아가-아가(agar-agar), 칼슘카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및/또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retarding agent); 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제; 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; 카올린 및/또는 벤토나이트 점토와 같은 흡착제(absorbent); 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및/또는 그들의 혼합물과 같은 활택제; 착색제; 및 완충제.
이형제(release agent), 습윤제, 코팅제, 감미제, 착향료 및 방향제, 보존제, 및 항산화제 또한 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐제, 환약 등에 있어 예시적 코팅제는 장용피에 사용되는 코팅제를 포함하며, 예로서 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 항산화제는 다음의 것들을 포함한다: 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설페이트, 소듐 술파이트 등과 같은 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제.
또한 조성물은 예시적으로, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 다른 중합체 매트리스(matrice), 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 사용하여 활성제의 지연 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서만, 또는 특정 부분에서 우선적으로, 선택적으로 지연방출에 의해 활성제를 방출하도록 제제화될 수 있다. 사용가능한 임베딩(embedding) 조성물로는 중합 물질 및 왁스를 포함한다. 또한 상기 활성제는, 적절한 경우 하나 이상의 전술된 부형제와 함께 마이크로-캡슐형(micro-encapsulated form)으로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 적당한 액체 투여형은, 예시적으로, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 액체 투여형은 일반적으로 활성제 및 비활성 희석제(예로, 물 또는 다른 용매), 가용화제 및 유화제를 포함하며, 예로는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름(예로, 면실유, 땅콩기름, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물이 있다. 현탁제는 현탁화제를 함유하며, 예로 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르, 미정질의 셀룰로오스, 알루미늄 메탈히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물이 있다.
경구투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 단일 유닛 투여형으로 포장될 수 있다. "유닛 투여형(unit dosage form)"이란 용어는 환자에게 투여하기에 적당한 물리적으로 구별되는 단위, 즉 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 유닛과 조합되어 바람직한 치료효과를 나타내기 위해 계산된 일정량의 활성제를 함유하는 각각의 유닛을 가리킨다. 예로써, 상기와 같은 유닛 투여형은 캡슐제, 정제, 환약 등일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적(예로, 피하투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 복강내 주사)으로 투여될 수 있다. 이러한 투여를 위해서는, 상기 활성제는 멸균된 용액, 현탁제 또는 에멀젼으로 제공된다. 상기와 같은 제형의 제조를 위한 예시적 용매는, 물, 염수, 및 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 기름, 젤라틴, 에틸 올레이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함한다. 일반적인 비경구용 제형은 pH4-7의 활성제 멸균 수용액이다. 또한 비경구용 제형은 또한 하나 이상의 가용화제, 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 무균의 주사가능힌 매질, 살균제, 여과, 방사선 조사, 또는 열에 의해 멸균될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 알려진 경피 전달 시스템(transdermal delivery system) 및 부형제를 사용하여 경피 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 투과 촉진제(permeation enhancer), 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등과 혼합되어 패치(patch) 또는 그와 유사한 전달시스템에 투입될 수 있다.
바람직한 경우, 겔화제(gelling agent), 유화제 및 완충액을 포함하는 추가적 부형제들이 상기와 같은 경피 흡수 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 경우, 본 발명의 상기 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로 본 발명의 화합물과 공동 투여되는 다른 약물을 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 하기의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약물("이차적 작용제(secondary agents)"로도 지칭됨)을 더 포함할 수 있다: 다른 기관지 확장제(예로, PDE₃저해제, 아데노신 2b 조절제 및 β₂아드레날린성 수용체 효능제); 항염증제(예로, 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드성 항염증제; 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs); 및 PDE₄저해제); 다른 무스카린 수용체 길항제(즉, 항콜린제); 감염 저해제(예로, 그람 양성 및 그람 음성 항생제, 및 항바이러스제); 항히스타민제; 프로테아제 저해제; 구심성 신경 저해제(afferent blocker)(예로, D2 효능제 및 뉴로키닌 조절제); 및 이들의 조합. 상기와 같은 치료제들의 많은 예들이 당업계에 알려져 있으며, 그 예들이 후술된다, 본 발명의 화합물을 이차적 작용제와 조합하여, 이중 치료요법(double therapy), 즉 무스카린 수용체 길항 작용 및 이차적 작용제와 관련된 작용(예로, β1 아드레날린성 수용체 효능제)이, 어떤 경우는 두 가지 조성물을 투여함으로써, 어떤 경우는 상기 활성제와 이차적 작용제를 함유하는 한가지 조성물을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 그에 따라, 또다른 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 이차적 활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 세번째, 네번째 등의 활성제 또한 본 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 본 발명의 화합물; 코르티코스테로이드, β₂아드레날린성 수용체 효능제로부터 선택되는 이차적 작용제; 포스포디에스테라아제-4 저해제, 및 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물, β₂아드레날린성 수용체 길항제, 및 스테로이드성 항염증제를 포함한다. 조합치료요법(combination therapy)에서, 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 이차적 작용제의 양은 단일치료요법(monotherapy)에서 일반적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이차적 활성제와 물리적으로 혼합되어 양 작용제 모두를 함유하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 작용제가 환자에게 동시적 또는 순차적으로 투여되는 별개의 구별되는 조성물로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상적인 방법 및 설비를 이용하여 이차적 활성제와 조합되어 본 발명의 화합물 및 이차적 활성제를 포함하는 활성제들의 조합을 형성할 수 있다. 또한, 상기 활성제들은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합되어, 본 발명의 화합물, 이차적 활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 조성물의 성분들은 일반적으로 혼합되거나 조합되어 물리적 혼합물을 형성한다. 상기 물리적 혼합물은 그 다음 본 명세서에서 상술된 어느 경로를 통해서든 치료적 유효량만큼 투여된다.
대안적으로, 상기 활성제들은 환자에게 투여되기 전에 분리된 별개의 상태로 존재할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 작용제들은 투여 전에는 물리적으로 혼합되지 않으나, 별개의 조성물로서 동시에 또는 시간차를 두고 투여된다. 이와 같은 조성물은 별개로 포장되거나 하나의 키트(kit)로 함께 포장될 수 있다. 시간차를 두고 투여되는 경우, 이차적 작용제는 일반적으로 본 발명의 상기 화합물의 투여 후 24시간 이전에 투여될 것이다. 다른 구체예에서 이러한 시간 간격은 12시간 이하, 8시간 이하, 6시간 이하, 4시간 이하, 3시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 10분 이하, 1분 이하 또는 본 발명의 상기 화합물의 투여 직후이다. 이는 또한 순차적 투여(sequential administration)로도 지칭된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또다른 활성제와 함께 각 활성제를 위한 별개의 구획(예로 블리스터 팩(blister pack))을 갖는 흡입 전달 장치를 사용하여 동시적 또는 순차적으로 흡입 투여될 수 있으며, 여기서 순차적이란 본 발명의 화합물의 투여 직후 또는 정해진 일정 시간 경과 후(예로, 1시간 또는 3시간 후)에 투여되는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, 상기 조합은 별개의 전달 장치, 즉, 각 작용제마다 하나의 전달장치를 사용하여 투여될 수 있다. 또한, 상기 작용제들은 상이한 투여경로, 즉 하나는 흡입 및 다른 하나는 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 본 명세서에서 열거된 하나 이상의 이차적 작용제를 포함하는 하나 이상의 추가적 투여형을 본 발명의 방법을 실시하기에 충분한 양으로 포함한다. 상기 제1 투여형 및 제2 투여형(또는 제3 투여형 등)은 함께 환자에서 질병이나 의학적 병태를 치료 또는 예방하기 위한 치료적 유효량의 활성제들을 포함한다.
이차적 작용제(들)은, 포함된 경우, 치료적 유효량으로 존재하며, 즉 일반적으로 본 발명의 화합물과 공동 투여된 경우 치료적으로 유익한 효과를 나타내는 양만큼 투여된다. 상기 이차적 작용제는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 광학적으로 순수한 입체이성질체 등의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이하 열거되는 이차적 작용제들은 상기의 모든 형태들을 포함하는 것으로 의도되며, 시판중이거나 또는 통상적인 방법 및 설비를 사용하여 제조될 수 있다. 이차적 작용제에 적당한 투여량은 일반적으로 약 0.05 μg/day 내지 약 500 mg/day의 범위이다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 β₂아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 투여된다. 대표적인 β₂아드레날린성 수용체 효능제는, 알부테롤, 비톨테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 이소에타린, 레브알부테롤, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살부타몰, 살메파몰, 살메테롤, 테르부탈린 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 β₂아드레날린성 수용체 효능제는 이하의 것들을 포함하나 이에 국한되지 않는다: WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}-부틸)벤젠술폰아미드 및 3-(-3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}-프로필)벤젠술폰아미드 및 관련 화합물; WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 및 관련 화합물; WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시-페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미드)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, N-(t-부틸)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 관련 화합물; WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.)에 개시된 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-l-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 및 관련 화합물; Moran 등의 미국 특허 제 6,576,793호에 개시된 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)-에틸아민 및 관련 화합물; Moran 등의 미국 특허 제6,653,323호에 개시된 N-{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(lH)-퀴놀리논-5-일)에틸아민 및 관련 화합물. 특정한 일 구체예에서, 상기 β₂아드레날린성 작용제는 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)-페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포르밀아미도-4-히드록시페닐)에틸아민의 모노히드로클로라이드 결정염이다. 일반적으로, β2-아드레날린성 수용체 효능제는 1회 투여시 약 0.05-500 μg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
특정한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스테로이드성 항염증제와 조합되어 투여된다. 대표적인 스테로이드성 항염증제는 이하의 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 베클로메타손 디프로피오네이트; 부데소니드; 부틱소코르트 프로피오네이트(butixocort propionate); 20R-16α,17α-[부틸리덴비스(옥시)]-6α,9α-디플루오로-llβ-히드록시-17β-(메틸티오)안드로스타-4-엔-3-온(RPR-106541); 시클레소니드(ciclesonide); 덱사메타손; 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-llβ-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-l,4-디엔-17β-카르보티오산-S-플루오로메틸에스테르; 6α,9α-디플루오로-llβ-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소안드로스타-l,4-디엔-17β-카르보티오산 (S)-플루오로메틸 에스테르; 6α,9α-디플루오로-llβ-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-l,4-디엔-17β-카르보티오산 (S)-(2-옥소테트라히드로푸란-3S-일) 에스테르; 플루니솔리드(flunisolide); 플루티카손 프로피오네이트; 메틸 프레드니솔론; 모메타손 푸로에이트; 프레드니솔론; 프레드니손; 로플레포니드(rofleponide); ST-126; 트리암시놀론 아세토니드 등. 일반적으로 상기 스테로이드성 항염증제는 1회 투여시 약 0.05-500 μg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
예시적 조합은 본 발명의 화합물이 β₂아드레날린성 수용체 길항제로서 살메테롤(salmeterol) 및 스테로이드성 항염증제로서 플루티카손 프로피오네이트와 공동 투여되는 것이다. 또다른 예시적 조합은 본 발명의 화합물이 β₂아드레날린성 수용체 효능제로서 N-{2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸}-(R)-2-히드록시-2-(3-포름아미도-4-히드록시페닐)-에틸아민의 결정성 모노클로로히드리드염, 및 스테로이드성 항염증제로서 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)-옥시}-llβ-히드록시-l6α-메틸-3-옥소안드로스타-l,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로-메틸에스테르와 공동 투여되는 것이다.
다른 적당한 조합은, 예로서 다음의 것들을 포함한다: 다른 항염증제, 예로, NSAIDs (소듐 크로모글리케이트, 네도크로밀 소듐 등); 포스포디에스테라아제(PDE) 저해제(예로, 테오필린, PDE₄저해제 또는 PDE₃/PDE₄저해제 혼합물); 루코트리엔 길항제(예로, 몬테루카스트(monteleukast)); 루코트리엔 합성 저해제; iNOS 저해제; 트립타아제 및 엘라스타아제 저해제와 같은 프로테아제 저해제; 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예로, 아데노신 2a 작용제); 사이토카인 길항제(예로, 인터루킨 항체(αIL 항체)와 같은 케모카인 길항제, 특히, αIL-4 요법, αIL-13 요법, 또는 이들의 조합); 또는 사이토카인 합성 저해제.
특정한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라아제-4(PDE₄) 저해제 또는 PDE₃/PDE₄저해제 혼합물과의 조합으로 투여된다. 대표적인 PDE₄ 저해제 또는 PDE₃/PDE₄저해제 혼합물은 다음의 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: cis 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)시클로헥산-1-온; cis-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)시클로헥산-1-올}; cis-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-시클로헥산-1-카르복실산 등 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. 다른 대표적인 PDE₄ 저해제 또는 PDE₄/PDE₃저해제 혼합물은 AWD- 12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience 및 Schering-Plough); CI-1018 또는 PD- 168787 (Pfizer); WO99/16766 (Kyowa Hakko)에 개시된 벤조디옥솔 화합물 ; K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); 로플루미라스트(roflumilast) (Byk-Gulden); WO99/47505에 개시된 프탈라지논 화합물(Byk-Gulden); 퓨마펜트린 (Byk-Gulden, 현재 Altana); 아로필린 (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); 및 T2585 (Tanabe Seiyaku).
특정한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 무스카린성 길항제(즉, 항콜린제)와 조합되어 투여된다. 대표적인 무스카린성 길항제는 아트로핀, 아트로핀 설페이트, 아트로핀 옥시드, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 히드로브로마이드, 히오시아민(d,l) 히드로브로마이드, 스코폴라민 히드로브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 메탄텔린, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드, 클리디늄 브로마이드, 코피롤레이트(Robinul), 이소프로파미드 요오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥에틸 클로라이드(Pathilone), 헥소시클리움 메틸설페이트, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드, 트로피카미드, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 피렌제핀, 텔렌제핀, AF-DX 116 및 메톡트라민 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
특정한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항히스타민제(즉, H1-수용체 길항제)와 조합되어 투여된다. 대표적인 항히스타민제는 카르비녹사민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로라이드 및 디멘히드리네이트와 같은 에탄올아민; 피릴아민 암레이트, 트리펠엔아민 히드로클로라이드 및 트리펠엔아민 시트레이트와 같은 에틸렌디아민; 클로르페니라민 및 아크리바스틴과 같은 알킬아민; 히드록시진 히드로클로라이드, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 히드로클로라이드, 시클리진 락테이트, 메클리진 히드로클로라이드 및 세티리진 히드로클로라이드와 같은 피페라진; 아스테미졸, 레보카바스틴 히드로클로라이드, 로라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 아날로그, 테르페나딘 및 펙소페나딘 히드로클로라이드와 같은 피페리딘; 아제라스틴 히드로클로라이드 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
다음의 제형은 대표적인 약제학적 조성물을 예시적으로 보여준다.
DPI 를 통한 투여를 목적으로 한 예시적 조성물
본 발명의 화합물(0.2 mg)을 미분화하고 락토오스(25 mg)와 혼합한다. 다음 이 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 적재한다. 상기 카트리지의 내용물을 예로서, DPI를 사용하여 투여한다.
본 발명의 미분말 화합물(100 mg)을 제분된 락토오스(예로, 약 60 μm 내지 약 90 μm의 MMD를 갖는 입자가 약 85% 이하이고 약 15 μm 미만의 MMD를 갖는 입자가 약 15% 이상인 락토오스)와 혼합한다. 다음 이 혼합물을 본 발명의 상기 화합물이 1회 투여시 약 10 μg 내지 약 500 μg 제공되기에 충분한 양으로 박리성 블리스터 팩의 개별적 블리스터에 적재한다. 상기 블리스터의 내용물을 DPI를 사용하여 투여한다.
대안적으로, 본 발명의 미분말 혼합물(1 g)을 제분된 락토오스(200 g)와 함께 혼합하여 제분된 락토오스에 대한 상기 화합물의 중량비가 1:200인 벌크한 조성물을 형성시킨다. 혼합된 조성물을 1회 투여시 본 발명의 상기 화합물을 약 10 μg 내지 약 500 μg 전달할 수 있는 DPI에 포장한다.
대안적으로, 본 발명의 미분말 화합물(100 mg) 및 미분말 β₂아드레날린성 수용체 길항제(500 mg)를 제분된 락토오스(30 g)와 함께 혼합한다. 다음 상기 혼합물을, 1회 투여시 본 발명의 화합물이 약 10 μg 내지 약 500 μg 제공되기에 충분한 양으로 박리성 블리스터 팩의 개별적 블리스터에 적재한다. 상기 블리스터의 내용물을 DPI를 사용하여 투여한다.
MDI 에 사용하기 위한 예시적 조성물
본 발명의 미분말 화합물(10 g)을 레시틴(0.2 g)을 탈염수(demineralized water)(200 mL)에 용해시켜 제조한 용액에 분산시킨다. 이로부터 얻어지는 현탁제을 분무 건조시킨 다음 미분화하여 약 1.5 μm 미만의 평균 직경을 갖는 입자들을 포함하는 미분말 조성물을 형성시킨다. 다음 상기 미분말 조성물을, MDI로 투여되었을 때 1회 투여시 본 발명의 화합물이 약 10 μg 내지 약 500 μg 제공되기에 충분한 양으로, 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 함유하는 MDI 카트리지에 적재한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 5 g을 평균 크기 10 μm 미만의 미분말 입자상태로 트레할로오스 0.5 g 및 레시틴 0.5 g을 탈염수 100mL에 용해시켜 만든 콜로이드 용액에 분산시켜, 본 발명의 화합물 5 wt% , 레시틴 0.5 wt%, 및 트레할로오스 0.5 wt%을 함유하는 현탁제을 제조한다. 상기 현탁액을 분무건조시키고 그로부터 얻어지는 물질을 1.5 μm 미만의 평균 직경을 갖는 입자로 미분화한다. 상기 입자들을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 캐니스터에 적재한다.
분무흡입기( Nebulizer inhaler )에 사용하기 위한 예시적 조성물
본 발명의 화합물(25 mg)을 시트레이트로 완충시킨(pH 5) 등장의 염수(125 mL)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 상기 화합물이 용해될 때까지 교반하고 초음파 처리한다. 상기 용액의 pH를 검토하고, 필요한 경우 천천히 1N 소듐 히드록시드 수용액을 가하여 pH 5로 조정한다. 상기 수용액을 1회 투여시 본 발명의 상기 화합물 약 10 μg 내지 약 500 μg을 제공히는 분무기 장치를 사용하여 투여한다.
경구 투여를 위한 예시적 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물(50 g), 분무건조시킨 락토오스(440 g) 및 마그네슘 스테아레이트(10 g)가 완전히 혼합된다. 다음 그로부터 얻어지는 조성물을 경질 젤라틴 캡슐(캡슐당 조성물 500 mg)에 적재한다.
경구 투여를 위한 예시적 현탁제
다음의 성분들을 혼합하여 10 mL의 현탁제 당 100 mg의 화합물을 함유하는 현탁제을 형성한다:
Figure 112010021538420-pct00025
주사에 의한 투여를 위한 예시적 주사제
본 발명의 화합물(0.2 g)을 0.4 M 소듐 아세테이트 완충액(2.0 mL)과 혼합한다. 그로부터 얻어지는 용액의 pH는 필요한 경우 0.5 N 염산 또는 0.5 N 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 pH 4로 조정되며, 다음 충분한 양의 주사용수(water for injection)를 첨가하여 총 부피가 20 mL 되도록 한다. 그 다음 상기 혼합물을 멸균 필터(0.22 마이크론)를 통해 여과하여 주사투여에 적합한 멸균 용액을 제공한다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항작용을 가짐이 발견되었다. 다른 특성들로는, 본 발명의 화합물은 관련 화합물들에 비해 hM₂ 및 hM₃ 무스카린 수용체 서브타입에 대해 향상된 결합 친화성, 보다 긴 수용체 반감기, 보다 강력한 효능을 가짐이 발견되었고, 폐 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
실시예
이하의 제조예(preparations) 및 실시예들은 본 발명의 특정한 구체예를 설명하기 위해 제공된다. 그러나 상기 특정한 구체예는 특별히 명시되지 않는 한 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다음의 약어들은 달리 명시되지 않는 한 다음의 의미를 가지며, 본 명세서에서 사용되며 정의되지 않은 다른 약어들은 일반적인 의미를 갖는다:
AC 아데닐릴 시클라아제
BSA 소 혈청 알부민
cAMP 3'-5' 시클릭 아데노신 모노포스페이트
CHO 중국 햄스터의 난소
cM5 클론된 침팬지의 M5 수용체
DCM 디클로로메탄(즉, 메틸렌 클로라이드)
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
dPBS Dulbecco 포스페이트 완충 염수
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
FBS 소 태아 혈청(fetal bovine serum)
FLIPR 형광측정 영상판 판독기(fluorometric imaging plate reader)
HBSS Hank 완충염 용액
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-l-피페라진에탄술폰산
hM₁ 클론된 사람의 M₁수용체
hM₂ 클론된 사람의 M₂수용체
hM₃ 클론된 사람의 M₃수용체
hM₄ 클론된 사람의 M₄수용체
hM5 클론된 사람의 M5 수용체
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
MCh 메틸콜린
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 명세서에서 사용되나 정의되지 않은 다른 모든 약어들은 그들의 보통의, 일반적으로 받아들여지는 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한 모든 물질, 예를 들어 시약, 출발 물질 및 용매들은 상업적 공급회사들(예로, Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 등)로부터 구입된 것이며, 추가적인 정제 없이 사용되었다. 반응은 달리 언급이 없는 한 질소 공기 하에서 수행되었다. 반응 혼합물의 진행은 박막 크로마토그래피(TLC), 분석적 고성능 액체 크로마토그래피(anal. HPLC) 및 질량분석에 의해 추적되었으며, 보다 구체적인 사항은 이하에 반응의 구체적인 실시예에서 개별적으로 주어진다. 반응 혼합물은 각 반응에서 구체적으로 상술된 바와 같이 워크업(work-up)되었다; 보통, 추출 및 다른 정제 방법, 예로 온도-의존적 및 용매-의존적 결정화 및 침전에 의해 정제된다. 또한, 반응 혼합물은 일반적으로 제조용 HPLC에 의해 정제된다.
제조예 1
(R) - 시클로펜틸히드록시페닐 아세트산
Figure 112010021538420-pct00026
(2R,5R)-2-t-부틸-5-페닐-l,3-디옥솔란-4-온(1a): (R)-만델산(20 g, 130 mmol)를 무수 펜탄(200 mL, 1.7 mol)에 용해시켰다. 피브알데히드(13.6 g, 153 mmol)를 첨가하고 뒤이어 트리플루오로메탄술폰산(488 μL, 5.4 mmol)를 가하였다. 상기 반응은 질소하에서 36℃에서 환류(reflux)시켰다. 5.5 시간 뒤, 상기 혼합물을 상온까지 냉각하고 200 mL의 8 wt% NaHCO3 용액과 함께 10분간 교반하였다. 과량의 펜탄을 로터리식 증발(rotary evaporation)에 의해 제거하였다. 상기 고형물을 여과에 의해 수집하고 진공 여과를 거치는 동안 세척(rinse)하였다(물 100 mL ). 상기 고형물을 고압 진공 하에서 밤새 건조시켜 흰색 고체로서 중간생성물(1a)을 얻었다(23.8 g, 순도 88%).
(2R,5S)-2-t-부틸-5-(l-히드록시시클로펜틸)-5-페닐-l,3-디옥솔란-4-온 (lb): -78 ℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드(Lithium hexamethyldisilazide) (0.8 g, 4.7 mmol; 헥산 중 1.0 mM의 4.7mL)를 무수의 THF (5.3 mL, 65 mmol)에 가하였다. 무수 THF 5.3 mL 중의 중간생성물(1a) (800 mg, 3.6 mmol)을 한방울씩 15분에 걸쳐 상기 용액에 가하였다. 30분 경과 후 시클로펜타논 (451 μL, 5.1 mmol)을 한방울씩 1분 이하에 걸쳐 가하였다. 2시간 경과 후, Na2HPO4 포화 수용액 0.8 mL을 첨가하였으며, 상기 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 8 mL에 가하였다. 수층을 세척하였고 (2x80 mL EtOAc), 유기층은 결합되어, Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하여 농축시켰다. 상기 조생성물(780 mg)을 플래쉬 크로마토그래피(헥산과 30분에 걸친 5-15% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 중간생성물(1b)를 얻었다.
(2R,5S)-2-t-부틸-5-시클로펜트-l-에닐-5-페닐-l,3-디옥솔란-4-온 (lc): 중간생성물(1b) (650 mg, 2.1 mmol)을 무수 THF 6.8 mL에 용해시켰고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (436 μL, 6 mmol)을 한 방울씩 가하였고, 뒤이어 피리딘 (777 μL, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (14 mL)을 첨가하였고 상기 혼합물을 상온까지 가열하면서 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하였으며, 수층을 세척하였다(2 x 100 mL EtOAc). 유기층은 결합되어, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과하여 농축시켜 연노랑색 오일(light yellow oil) 형태로서 중간생성물(1c)를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 정제과정 없이 사용하였다.
(S)-시클로펜트-l-에닐-히드록시페닐아세트산 (1d): 중간생성물(1c) (540 mg, 1.9 mmol)을 MeOH (927 μL, 22.9 mmol)에 용해시켰다. 물 (1.84 mL, 102 mmol)을 가한 후, 뒤이어 KOH (1.1 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응은 130℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드를 사용하여 250 mL가 되도록 희석시켰고, 그 다음 세척하였다(2 x 10O mL 헥산). 남은 수용성 에멀젼은 세척하였다(2 x 250 mL EtOAc). EtOAc 층은 결합되어 NaCl 포화 수용액 50 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 이를 여과하고 농축시켜 갈색을 띠는 황색 고체의 중간생성물 (1d) (290 mg)를 얻었다.
중간생성물(1d) (280 mg, 1.3 mmol)를 MeOH (2.50 mL, 61.7 mmol)에 용해시키고 상기 반응 플라스크에 질소를 불어넣은(flushed) 후 상기 혼합물에 28 mg의 10% Pd/C를 가하였다. 상기 혼합물을 상온, 수소 1기압 하에서 교반하였고, 출발 물질이 소모될 때까지 (~24시간) HPLC를 이용하여 상기 반응을 모니터링하였다. 상기 반응 용기는 질소를 불어넣은 후, 상기 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 엷은 황색 고체의 상기 표제 화합물을 얻었다 (284 mg).
제조예 2
(R) -2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2- 페닐 -1-피페라진-1- 일에탄온
Figure 112010021538420-pct00027
DCM (200 mL)에 (R)-시클로펜틸시드록시페닐 아세트산 (10.0 g, 45.4 mmol)를 녹여 만든 용액을 흔들어 섞은 후 t-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (8.5 g, 45.4 mmol)를 가하였다. 상기 반응에 DIPEA (23.7 mL, 13.6 mmol), HOBt (10.4 g, 68.1 mmol), 및 그 다음 EDCI (10.4 g, 54.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 1N NaOH (300 mL), 1N HCl (300 mL) 및 그 다음 NaCl 포화 수용액(300 mL)으로 세척하였다. 그 다음 유기층을 제거하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 상기의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 20% TFA/DCM 용액을 상기 조물질에 첨가하였고, 그로부터 얻어지는 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기의 용매를 감압하에서 제거하였다. DCM (300 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트(300 mL)로 세척하였다. 그 다음 유기층을 제거하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 상기 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH/DCM w/1% NH3(aq))를 통해 정제하여 흰색 가루의 표제 화합물을 얻었다(9.0 g, 31.2 mmol).
실시예 1
4-( (R) -2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2- 페닐아세틸 )- N - 티오펜 -2-일메틸피페라진-1-카르복사미딘
Figure 112010021538420-pct00028
DMF (200 mL)에 (R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-1-피페라진-1-일에탄온(3.9 g, 13.7 mmol)을 녹여 만든 용액을 교반한 후 DIPEA (4.8 mL, 27.3 mmol)을 가하고, 그 다음 C-(비스-벤조트리아졸-l-일)메틸렌 아민 (3.6 g, 13.7 mmol)을 가하였다. 이를 상온에서 30분 동안 교반한 뒤, C-티오펜-2-일-메틸아민 (2.8 mL, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 ~ 14시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 상온까지 냉각시키고 용매를 감압에 의해 제거하였다. 상기 조물질을 역상-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염의 형태로 얻었다(0.7 g, 1.3 mmol). MS m/z: C23H30N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 427.21; 측정값 427.2.
대안적 합성
에탄올(90 mL, 2 mol)에 녹인 (R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-1-피페라진-1-일에탄온 (6.0 g, 20.8 mmol)에 DIPEA (7.3 mL, 41.6 mmol)를 가하였다. C-(비스-벤조트리아졸-l-일)메틸렌 아민(6.0g, 22.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. C-티오펜-2-일-메틸아민 (4.9 g, 41.6 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 55 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 그 t산물을 HPLC에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 TFA 염의 형태로 얻었다(7.3 g, 순도 98%). MS m/z: C23H30N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 427.21; 측정값 427.4.
실시예 2
4-( (R) -2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2- 페닐아세틸 )- N -(4- 히드록시벤질 )피페라진-1-카르복사미딘
Figure 112010021538420-pct00029
DMF (200 mL)에 (R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-1-피페라진-1-일에탄온(5.00 g, 17.3 mmol; 제조예 1에 상술된 방법으로 준비됨)을 녹여 만든 용액을 교반한 후 DIPEA (10.6 mL, 60.7 mmol) 및 C-(비스-벤조트리아졸-l-일)메틸렌 아민 (5.48 g, 20.8 mmol)을 가하였다. 이를 상온에서 30분 동안 교반한 후, 4-히드록시벤질 아민 (12.0 g mL, 97 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 ~14시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 상기 반응을 상온까지 냉각시키고 그 용매를 감압에 의해 제거하였다. 상기 조물질을 역상-HPLC에 의해 정제하여 상기의 표제 화합물을 TFA 염의 형태로 얻었다(1.7 g, 3.1 mmol). MS m/z: C25H32N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 437.25; 측정값 437.2.
실시예 3
4-( (R) -2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2- 페닐아세틸 )- N -푸란-2- 일메틸피페라진 -1-카르복사미딘
Figure 112010021538420-pct00030
(R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-1-피페라진-1-일에탄온 (2.0 g, 6.9 mmol) 및 C-(비스-벤조트리아졸-l-일)메틸렌 아민 (2.0 g, 7.6 mmol)을 에탄올 (40.0 mL, 685 mmol)에 가하고, 뒤이어 DIPEA (2.4 mL, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 그로부터 얻어지는 혼합물을 상온에서 모든 고체가 녹을 때까지 약 1시간 동안 교반하여 중간생성물을 생성하였다. 푸르푸릴아민 (furfurylamine) (1.2 mL, 13.9 mmol)을 가하고 상기 반응 혼합물을 35 ℃에서 반응이 종결될 때까지 (약 22시간) 교반하였다. 제조용 HPLC를 이용한 정제 과정을 거쳐 표제 화합물을 TFA 염의 형태로 얻었다 (329 mg, 6.9 mmol, 순도 97.5%). MS m/z: C23H30N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 411.23; 측정값 411.2.
실시예 4
앞의 실시예에서 상술된 방법을 따르고, 적절한 출발물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음의 구조를 갖는 화합물 4-1 내지 4-52를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00031
Figure 112010021538420-pct00032
Figure 112010021538420-pct00033
(4-1) 4-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-((R)-1-페닐에틸)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 435.27; 측정값 435.2.
(4-2) 4-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H30F2N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 457.23; 측정값 457.2.
(4-3) 4-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-메톡시벤질)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 451.26; 측정값 451.2.
(4-4) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-티오펜-3-일메틸-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C23H30N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 427.21; 측정값 427.4.
(4-5) N-벤질-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C25H32N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 421.25; 측정값 421.2.
(4-6) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-플루오로벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H31FN4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 439.24; 측정값 439.2.
(4-7) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-펜에틸피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 435.27; 측정값 435.2.
(4-8) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-피리딘-2-일메틸- 피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H31N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 422.25; 측정값 422.2.
(4-9) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-히드록시벤질) 피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H32N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 437.25; 측정값 437.2.
(4-10) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H31FN4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 439.24; 측정값 439.2.
(4-11) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(2-플루오로벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H31FN4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 439.24; 측정값 439.2.
(4-12) N-시클로헥실메틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H38N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 427.30; 측정값 427.2.
(4-13) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-메톡시벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 451.26; 측정값 451.2.
(4-14) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H3OF2N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 457.23; 측정값 457.2.
(4-15) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-티아졸-2-일메틸-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C22H29N5O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 428.20; 측정값 428.2.
(4-16) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(lH-피라졸-3-일메틸)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C22H30N6O2에 대한 [M+H]+ 계산값 411.24; 측정값 411.2.
(4-17) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(페닐아미노)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C24H31N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 422.25; 측정값 422.2.
(4-18) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-푸란-3-일메틸피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C23H30N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 411.23; 측정값 411.2.
(4-19) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(2-메틸티아졸-4- 일메틸)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C23H31N5O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 442.22; 측정값 442.2.
(4-20) N-부틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C22H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 387.27; 측정값 387.2.
(4-21) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-펜틸피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C23H36N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 401.28; 측정값 401.2.
(4-22) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-헥실피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H38N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 415.30; 측정값 415.2. (
(4-23) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H30FN5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 440.24; 측정값 440.2.
(4-24) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(2-클로로페닐)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H30ClN5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 456.21; 측정값 456.2.
(4-25) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H30FN5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 440.24; 측정값 440.2.
(4-26) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H30ClN5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 456.21; 측정값 456.2.
(4-27) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-메틸페닐) 피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H33N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 436.26; 측정값 436.2.
(4-28) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H30FN5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 440.24; 측정값 440.2.
(4-29) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C24H30ClN5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 456.21; 측정값 456.2.
(4-30) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H33N5O3에 대한 [M+H]+ 계산값 452.26; 측정값 452.2.
(4-31) 4-({[4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-카르복시미도일]아미노}메틸)벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: C27H34N4O4에 대한 [M+H]+ 계산값 479.26; 측정값 479.2.
(4-32) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(lH-인돌-2-일메틸) 피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C27H33N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 460.26; 측정값 460.2.
(4-33) N-시클로헵틸메틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H40N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 441.32; 측정값 441.2.
(4-34) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(2-하드록시벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C25H32N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 437.25; 측정값 437.2.
(4-35) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H31F3N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 505.24; 측정값 505.2.
(4-36) 4-({[4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-l-카르복시미도일]아미노}메틸)벤자미드. MS m/z: C26H33N53O3에 대한 [M+H]+ 계산값 464.26; 측정값 464.2.
(4-37) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-히드록시메틸벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 451.26; 측정값 451.2.
(4-38) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(lH-인돌-5-일메틸)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C27H33N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 460.26; 측정값 460.2.
(4-39) N-벤조푸란-5-일메틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C27H32N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 461.25; 측정값 461.2.
(4-40) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-메틸벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 435.27; 측정값 435.2.
(4-41) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(4-메틸술파닐벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C2OH34N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 467.24; 측정값 467.2.
(4-42) N-(3-시아노벤질)-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H31N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 446.25; 측정값 446.2.
(4-43) 3-({[4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-피페라진-l-카르복시미도일]아미노}메틸)벤자미드. MS m/z: C26H33N5O3에 대한 [M+H]+ 계산값 464.26; 측정값 464.2.
(4-44) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(2-메틸벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 435.27; 측정값 434.2.
(4-45) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-메틸벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 435.27; 측정값 435.2.
(4-46) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(lH-인돌-4-일메틸)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C27H33N5O2에 대한 [M+H]+ 계산값 460.26; 측정값 460.2.
(4-47) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(3-메틸술파닐벤질)-피페라진-1-카르복사미딘. MS m/z: C26H34N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 467.24; 측정값 467.2.
(4-48) N-벤조[b]티오펜-5-일메틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세틸)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C27H32N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 477.22; 측정값 477.2.
(4-49) N-벤조[l,3]디옥솔-5-일메틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세틸)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C26H32N4O4에 대한 [M+H]+ 계산값 465.24; 측정값 465.2.
(4-50) N-벤조[b]티오펜-2-일메틸-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C27H32N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산값 477.22; 측정값 477.2.
(4-51) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-(l-메틸-lH-피라졸-3-일메틸)피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C23H32N6O2에 대한 [M+H]+ 계산값 425.26; 측정값 425.2.
(4-52) 4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-시클로펜틸메틸-피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C24H36N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 413.28; 측정값 413.2.
실시예 5
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음 구조를 갖는 화합물 5-1 및 5-2를 또한 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00034
(5-1) N-벤질-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N'-메틸-피페라진-1-카르복사미딘 (R6 = -CH₃). MS m/z: C26H34N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 435.27; 측정값 435.2.
(5-2) N-벤질-4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N'-에틸피페라진-l-카르복사미딘 (R6 = -CH₂CH₃). MS m/z: C27H36N4O2에 대한 [M+H]+ 계산값 449.28; 측정값 449.2.
제조예 3
(R) -3-( (R) -2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2- 페닐아세톡시 )
피롤리딘 -1-카르복실산 t -부틸 에스테르
Figure 112010021538420-pct00035
상온에서, 10mL의 THF 중, (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산(1.1 g, 5 mmol), (R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.0 g, 5.5 mmol), 및 트리페닐-포스핀(1.3 g, 5 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(980 μl, 5 mmol)를 천천히 가하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 상온에서 하루밤동안 교반하였다.
상기 용매를 제거하고 EtOAc 100 mL를 가하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트 용액 (50 mL x 3), 그 다음 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고 4 g의 조생성물이 제공되며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.5 g, 순도 99% ).
제조예 4
(R) - 시클로펜틸시드록시페닐아세트산 (R)- 피롤리딘 -3-일 에스테르
Figure 112010021538420-pct00036
8 ml 1,4-디옥산에 녹인 (R)-3-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세톡시)피롤리딘-l-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.3 g)을 1,4-디옥산에 녹인 4M HCl 4mL에 가하고 상온에서 하루밤동안 교반하였으며, 표제 화합물을 HCl의 염 형태로 얻었다(1 g).
실시예 6
(R) - 시클로펜틸히드록시페닐아세트산
(R) -1-( N - 벤질카르바미미도일 ) 피롤리딘 -3-일 에스테르
Figure 112010021538420-pct00037
3 mL의 DMF에 녹인 (R)-3-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세톡시)피롤리딘-l-카르복실산 t-부틸 에스테르 (97.5 mg, 0.3 mmol)를 DIPEA (130 μl, 750 μmol)에 가하고, 뒤이어 C-(비스-벤조트리아졸-l-일)-메틸렌아민 (87 mg, 330 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 뒤이어 벤질아민 (39 μl, 360 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하루밤동안 상온에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 용질을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표준 화합물을 TFA의 염 형태로 얻었다(78.2 mg, 순도 99.5%). MS m/z: C25H31N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 422.24; 측정값 422.2.
실시예 7
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음 구조를 갖는 화합물 7-1 내지 7-18을 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00038
Figure 112010021538420-pct00039
(7-1) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 1-(N-벤질카르바미미도일)- 피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H31N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 422.24; 측정값 422.4.
(7-2) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-(N-티오펜-2-일메틸- 카르바미미도일)피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C23H29N3O3S에 대한 [M+H]+ 계산값 428.19; 측정값 428.4.
(7-3) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(2-히드록시벤질)카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 438.23; 측정값 438.5.
(7-4) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(3-히드록시벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 438.23; 측정값 438.5.
(7-5) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(4-히드록시벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 438.23; 측정값 438.3.
(7-6) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-(N-푸란-2-일메틸-카르바미미도일)피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C23H29N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 412.22; 측정값 412.2.
(7-7) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-(N-푸란-3-일메틸-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C23H29N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 412.22; 측정값 412.2.
(7-8) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(2-플루오로-벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H30FN3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 440.23; 측정값 440.3.
(7-9) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(3-플루오로-벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H30FN3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 440.23; 측정값 440.4.
(7-10) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(4-플루오로벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H30FN3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 440.23; 측정값 440.4.
(7-11) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(2,6-디플루오로벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H29F2N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 458.22; 측정값 458.2.
(7-12) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(3,4-디플루오로벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C25H29F2N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 458.22; 측정값 458.2.
(7-13) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(3,5-디플루오로벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르.MS m/z: C25H29F2N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 458.22; 측정값 458.2.
(7-14) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C26H30F3N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 506.22; 측정값 506.2.
(7-15) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(5-메틸-푸란-2-일메틸)카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C24H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 426.23; 측정값 426.2.
(7-16) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-(N-피리딘-2-일메틸-카르바미미도일)피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C24H30N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 423.23; 측정값 423.2.
(7-17) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-[N-(3-페닐프로필)-카르바미미도일]피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C27H35N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 450.27; 측정값 450.2.
(7-18) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-l-(N-펜에틸카르바미미도일)피롤리딘-3-일 에스테르. MS m/z: C26H33N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 436.25; 측정값 436.2.
실시예 8
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음 화학식를 갖는 화합물 8-1 내지 8-13을 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00040
Figure 112010021538420-pct00041
(8-1) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-(N-벤질카르바미미도일)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H33N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 436.25; 측정값 436.5.
(8-2) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-(N-티오펜-2-일메틸-카르바미미도일)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C24H31N3O3S에 대한 [M+H]+ 계산값 442.21; 측정값 442.4.
(8-3) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-(N-푸란-2-일메틸-카르바미미도일)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C24H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 426.23; 측정값 426.2.
(8-4) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-(N-푸란-3-일메틸-카르바미미도일)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C24H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 426.23; 측정값 426.2.
(8-5) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(2-히드록시벤질)- 카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H33N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 452.25; 측정값 452.2.
(8-6) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(3-히드록시벤질)-카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H33N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 452.25; 측정값 452.2.
(8-7) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(4-히드록시벤질)-카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H33N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 452.25; 측정값 452.2.
(8-8) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(3-메톡시벤질)-카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C27H35N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 466.26; 측정값 466.2.
(8-9) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(2-플루오로벤질)-카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H32FN3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 454.24; 측정값 454.2.
(8-10) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(3-플루오로벤질)-카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H32FN3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 454.24; 측정값 454.2.
(8-11) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-[N-(4-플루오로벤질)-카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C26H32FN3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 454.24; 측정값 454.2.
(8-12) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-(N-피리딘-2-일메틸-카르바미미도일)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C25H32N4O3에 대한 [M+H]+ 계산값 437.25; 측정값 437.2.
(8-13) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 l-(N-벤조푸란-5-일메틸-카르바미미도일)피페리딘-4-일 에스테르. MS m/z: C28H33N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 476.25; 측정값 476.4.
실시예 9
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-1-(N-벤질카르바미미도일)피페리딘-3-일 에스테르를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00042
MS m/z: C26H33N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 436.25; 측정값 436.5.
실시예 10
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 1-[N-(3-페닐프로필)카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00043
MS m/z: C28H37N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 464.28; 측정값 464.4.
실시예 11
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음의 화학식을 갖는 화합물 11-1 및 11-2를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00044
(11-1) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-1-(N-메틸카르바미미도일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (Z = -CH₃). MS m/z: C19H27N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 346.21; 측정값 346.2.
(11-2) (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 (R)-1-(N-부틸카르바미미도일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (Z = -(CH₂)3CH₃). MS m/z: C22H33N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 388.25; 측정값 388.2.
실시예 12
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, (R)-시클로펜틸히드록시페닐아세트산 1-카르바미미도일-피페리딘-4-일 에스테르 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00045
MS m/z: C19H27N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 346.21; 측정값 346.1.
실시예 13
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음의 화학식을 갖는 화합물 13-1 내지 13-2를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00046
(13-1) 2-히드록시-4-메틸-2-페닐펜탄산 (R)-1-(N-벤질카르바미미도일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (Q = 페닐). MS m/z: C24H31N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 410.24; 측정값 410.2.
(13-2) 2-히드록시-4-메틸-2-페닐펜탄산 (R)-1-[N-(4-히드록시벤질)-카르바미미도일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (Q = 4-히드록시페닐). MS m/z: C24H31N3O4에 대한 [M+H]+ 계산값 426.23; 측정값 426.2.
실시예 14
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음의 화학식을 갖는 화합물 14-1 내지 14-4를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00047
Figure 112010021538420-pct00048
(14-1) N-벤질-4-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일아세틸)-피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C22H24N4O2S2에 대한 [M+H]+ 계산값 441.13; 측정값 441.0.
(14-2) 4-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일아세틸)-N-티오펜-2-일메틸-피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C20H22N4O2S3에 대한 [M+H]+ 계산값 447.09; 측정값 447.0.
(14-3) N-(4-히드록시벤질)-4-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일아세틸)-피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C22H24N4O3S2에 대한 [M+H]+ 계산값 457.13; 측정값 457.0.
(14-4) N-푸란-2-일메틸-4-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일아세틸)-피페라진-l-카르복사미딘. MS m/z: C20H22N4O3S2에 대한 [M+H]+ 계산값 431.11 ; 측정값 431.0.
실시예 15
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 다음의 화학식을 갖는 화합물 15-1 내지 15-2를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00049
(15-1) 9H-잔텐-9-카르복실산 l-[N-(3-페닐프로필)카르바미미도일]피페리딘-4-일 에스테르 (Z = -(CH₂)3-페닐). MS m/z: C29H31N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 470.24; 측정값 470.4.
(15-2) 9H-잔텐-9-카르복실산 (R)-1-(N-벤질카르바미미도일)피롤리딘-3-일 에스테르 (Z = -CH₂-페닐). MS m/z: C26H25N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 428.19; 측정값 428.5.
실시예 16
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 9H-잔텐-9-카르복실산 (S)-1-카르바미미도일피페리딘-3-일메틸 에스테르를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00050
MS m/z: C21H23N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 366.17; 측정값 366.2.
실시예 17
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 9H-잔텐-9-카르복실산 (R)-1-카르바미미도일피롤리딘-3-일메틸 에스테르를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00051
MS m/z: C20H21N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 352.16; 측정값 352.2.
실시예 18
앞의 실시예에서 상술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약으로 대체함으로써, 9H-잔텐-9-카르복실산 1-카르바미미도일-피페리딘-4-일메틸 에스테르를 역시 TFA 염의 형태로 제조하였다:
Figure 112010021538420-pct00052
MS m/z: C21H23N3O3에 대한 [M+H]+ 계산값 366.17: 측정값 366.2.
분석 1
방사성 리간드 결합 분석(Radioligand Binding Assay)
hM ₁, hM ₂, hM ₃ 및 hM ₄ 무스카린 수용체 서브타입을 발현하는
세포들로부터의 막의 준비
각각 클로닝된 사람의 hM₁, hM₂, hM₃ 및 hM₄ 무스카린 수용체 서브타입을 안정적으로 발현하는 CHO 세포계를, 10% FBS 및 250 μg/mL 제네티신(Geneticin)을 첨가한 HAM's F-12로 이루어진 배지에서 컨플루언시(confluency) 근처까지 각각 배양하였다. 상기 세포들을 5% CO2, 37 ℃의 인큐베이터에서 배양하고, dPBS에 녹인 2 mM EDTA를 사용하여 떼어냈다. 세포들을 650 x g에서 5분간 원심분리하여 수집하고, 세포 펠렛을 -80 ℃에서 냉장상태로 보관하거나 또는 즉시 막을 준비하였다. 막의 준비를 위해서, 세포 펠렛을 용해 완충액 중에 다시 재-현탁시키고(resuspend) Polytron PT-2100 조직 파괴제(Kinematica AG; 20 seconds x 2 bursts)를 사용하여 균질화하였다. 조막을 4 ℃에서 15분 동안 40,000 x g로 원심분리하였다. 그 다음, 상기 막 펠렛을 재현탁 완충액으로 재현탁시키고 다시 Polytron 조직 파괴제(tissue disrupter)를 사용하여 균질화하였다. 상기 막 현탁제의 단백질 농도는 Lowry, O. 등, Journal of Biochemistry 193:265 (1951)에 개시된 방법에 의해 측정되었다. 모든 막들은 -8O ℃에서 냉동 상태로 분취액으로(in aliquot) 보관하거나 또는 즉시 사용하였다. 준비된 hM5 수용체 막의 분취액은 Perkin Elmer로부터 직접 구입하여 사용시까지 -8O ℃에서 보관하였다.
무스카린 수용체 서브타입 hM ₁, hM ₂, hM ₃, hM ₄및 hM 5 에 대한
방사성 리간드 결합 분석
방사성 리간드 결합 분석은 96-웰 미세적정 플레이트에서 총 시험 부피 1000 μL로 수행되었다. hM₁, hM₂, hM₃, hM₄ 또는 hM5 무스카린성 서브타입을 안정적으로 발현하는 CHO 세포막을 시험 완충액으로 다음의 특정한 표적 단백질 농도(μg/well)까지 희석하였다: hMl의 경우 10 μg, hM₂의 경우 10-15 μg, hM₃의 경우 10-20 μg, hM₄의 경우 10-20 μg, 및 hM5의 경우 10-12 μg. 분석 플레이트 첨가에 앞서, 상기 막들을 Polytron 조직 파괴제(tissue disrupter)를 사용하여 잠시동안 균질화하였다(10 초). 방사성 리간드의 K D 값을 결정하기 위한 포화 결합 시험은 L-[N-메틸-3H]스코폴라민 메틸 클로라이드 ([3H]-NMS) (TRK666, 84.0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England)를 사용하여 0.001 nM 내지 20 nM의 농도에서 수행되었다. 시험 화합물의 Ki 값을 결정하기 위한 대체 분석(displacement assay)은 1nM 및 11가지의 서로 다른 시험 화합물 농도에서 [3H]-NMS로 수행되었다. 상기 시험 화합물은 처음에 40 μM의 농도로 희석 완충액에 용해시켰고, 그 후 400 fM 내지 4 μM의 최종 농도에 이르기까지 연속적으로 5x 희석시켰다. 분석 플레이트에의 첨가 순서 및 부피는 다음과 같았다: 0.1 % BSA, 방사성 리간드 25 μL, 시험 화합물 희석액 100 μL, 및 막 50 μL를 포함하는 시험 완충액 825 μL. 분석 플레이트는 37℃에서 6시간 동안 배양하였다. 결합 반응을 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI)로 전처리된 GF/B 유리섬유 여과플레이트 (Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA)를 거쳐 빠른 여과에 의해 종료시켰다. 상기 여과 플레이트를 세척 완충액 (10mM HEPES)으로 3회 세척하여 결합되지 않은 방사능을 제거하였다. 플레이트를 자연 건조시키고, Microscint-20 액체 섬광액 (PerkinEhner Inc., Wellesley, MA) 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 PerkinElmer Topcount 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA)로 계수하였다. 결합 데이터는 GraphPad Prism Software package (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 1-결합부위 경합 모델 (one-site competition model)을 이용하여 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다. 시험 화합물에 대한 K i 값은 Cheng-Prusoff 방정식 (Cheng Y; Prusoff W.H. Biochemical Pharmacology 22(23):3099-108 (1973))을 이용하여 관찰된 IC50 값 및 방사성 리간드의 K D 값으로부터 계산하였다. 기하 평균 및 95% 신뢰 구간을 결정하기 위하여 K i 값을 pK i 값으로 변환하였다. 그 다음 데이터 보고를 위해 상기 요약 통계를 K i 값으로 역변환하였다.
본 분석에서, 낮은 K i 값은 상기 시험 화합물이 상기 시험된 수용체에 대해 높은 결합 친화성을 가짐을 나타낸다. 본 분석에서 시험된 본 발명의 예시적 화합물은, 본 검정의 M₃무스카린 수용체 서브타입에 대해 약 100 nM 이하의 K i 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 보다 일반적으로 상기 화합물들은 약 50 nM 이하의 K i 값을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 일부 화합물은 10 nM 이하, 또는 1.0 nM 이하의 K i 값을 갖는다.
분석 2
무스카린 수용체의 기능적 역가 분석
효능제가 매개하는 cAMP 축적 저해작용의 차단
본 분석에서는, hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서, 포르스콜린(forskolin)이 매개하는 cAMP 축적에 대한 옥소트레모린-저해(oxotremorine-inhibition)를 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정함으로써 시험 화합물의 기능적 역가를 측정한다.
cAMP 시험은, 제조자의 지시에 따라 125I-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA)를 사용한 플래쉬플레이트 아데닐릴 시클라아제 활성화 시험 시스템을 이용하는 방사면역분석 포맷(radioimmunoassay format)에서 수행된다.
세포들을 분석 1에서 상술한 바와 같이, dPBS로 1회 세척하고 트립신-EDTA 용액 (0.05% 트립신/0.53 mM EDTA)을 사용하여 떼어내었다. 분리된 세포들을 650 x g 에서 5분 동안 5O mL dPBS에서 2회 원심분리함으로써 세척하였다. 그 다음 상기 세포 펠렛을 10 mL dPBS에 재-현탁시키고, 상기 세포들을 Coulter Zl Dual Particle Counter (Beckman Coulter, Fullerton, CA)로 계수하였다. 상기 세포들을 다시 650 x g에서 5분 동안 원심분리하고 자극 완충액에서 재-현탁시켜 시험 농도인 1.6 x 106 내지 2.8 x 106 cells/mL이 되게 하였다.
상기 시험 화합물은 처음에 400 μM의 농도가 되도록 희석 완충액 (1 mg/mL BSA (0.1%)를 첨가한 dPBS)에 용해시키고, 최종 몰농도가 100 μM 내지 0.1 nM가 되도록 희석 완충액으로 연속적으로 희석하였다. 옥소트레모린도 마찬가지 방법으로 희석하였다.
옥소트레모린의 AC 활성의 저해를 측정하기 위해, 포르스콜린 25 μL (dPBS로 희석된 최종농도로 25 μM), 옥소트레모린 희석액 25 μL, 및 세포 50 μL를 분석 웰(assay well)에 첨가하였다. 시험 화합물의 옥소트레모린에 의한 AC 활성 저해를 차단하는 능력을 측정하기 위해, 포르스콜린 및 옥소트레모린 25 μL (dPBS로 희석된 각각의 최종 농도가 25 μM 및 5 μM ), 시험 화합물 희석액 25 μL, 및 세포 50 μL를 나머지 분석 웰에 첨가하였다.
반응액을 37 ℃에서 10분 동안 배양하고 얼음처럼 찬 검출 완충액(detection buffer) 100 μL를 첨가하여 정지시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 밤새 상온에서 배양하여 다음날 아침 PerkinElmer TopCount 액체 섬광 계수기(PerkinElmer Inc., Wellesley, MA)에서 계수하였다. 생성된 cAMP의 양(pmol/well)은 제조사의 사용설명서에 기재된 바에 따라 샘플 및 cAMP 표준액에서 관찰된 계수값을 기초로 하여 계산하였다. 데이터는 GraphPad Prism Software package (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀 분석에 따라 분석하였으며, 비선형 회귀, 1-결합부위 경합 방정식을 사용하였다. K i 를 계산하기 위해 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하였으며, 옥소트레모린 농도-반응 곡선의 EC50값 및 옥소트레모린 시험 농도를 각각 K D 및 [L]로 사용하였다. 상기 K i 값은 기하 평균 및 95% 신뢰 구간을 결정하기 위해 pK i 값으로 변환하였다. 그 다음, 상기 요약 통계를 데이터 보고를 위해 K i 값으로 역변환하였다.
본 분석에서, K i 값이 낮을수록 상기 시험 화합물이 상기 시험된 수용체에서 보다 높은 기능적 활성을 가짐을 나타낸다. 본 발명의 예시된 화합물은 hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서, 옥소트레모린에 의한 포르스콜린-매개성 cAMP 축적 저해작용의 차단에 있어서 100 nM 이하의 K i 값을 가질 것으로 예상된다.
효능제 - 매개성 [ 35 S] GTPyS 결합의 차단
두 번째 기능적 분석에서, 시험 화합물의 기능적 역가는 상기 화합물의 hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서 옥소트레모린에 의해 촉진되는(oxotremorine-stimulated) [35S]GTPyS 결합의 차단 능력을 측정하여 결정될 수 있다.
사용시에는, 냉동된 막을 녹이고 시험 완충액으로 웰당 단백질 5-10 μg의 최종 목표 조직농도가 되도록 희석한다. 상기 막을 Polytron PT-2100 조직 파괴제를 사용하여 잠시동안 균질화하고 분석 플레이트에 첨가한다.
효능제인 옥소트레모린에 의한 [35S]GTPyS 결합의 촉진에 대한 EC90 값은( 90% 의 최대 반응을 나타내는 유효 농도) 각 실험에서 측정된다.
옥소트레모린이 촉진하는 [35S]GTPyS 결합을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해서는, 96 웰 플레이트의 각 웰에 다음의 것들이 첨가된다: [35S]GTPyS (0.4nM)을 함유하는 시험 완충액 25 μL, 옥소트레모린 25 μL (EC90) 및 GDP (3 μM), 시험 화합물 희석액 25 μL 및 hM₂수용체를 발현하는 CHO 세포막 25 μL. 그 다음 상기 분석 플레이트를 37 ℃에서 60분 동안 배양하였다. 상기 분석 플레이트를 PerkinElmer 96-웰 하베스터(well harvester)를 이용하여, 1% BSA로 전처리한 GF/B 필터를 통해 여과하였다. 상기 플레이트를 얼음처럼 찬 세척 완충액으로 3 x 3초간 세척하고 다음 자연건조 또는 진공 건조시켰다. Microscint-20 섬광액 (50 μL)을 각 웰에 첨가하고, 각 플레이트를 밀봉하여 탑카운터(topcounter) (PerkinElmer)에서 방사능을 측정하였다. 데이터를 비선형회귀, 1-결합부위 경합 방정식을 사용하여 GraphPad Prism Software package (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 비선형 회귀분석에 의해 분석하였다. Ki를 계산하기 위해 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하였으며. 시험 화합물에 대한 농도-반응 곡선의 IC50 값 및 상기 분석에서의 옥소트레모린 농도를, 각각 K D 및 [L](즉 리간드 농도)로서 사용하였다.
본 분석에서, K i 값이 낮을수록, 상기 시험 화합물이 시험대상 수용체에서 더 높은 기능적 활성을 가짐을 나타낸다. 상기 예시된 본 발명의 화합물은, hM₂수용체를 발현하는 CHO-K1 세포에서 옥소트레모린이 촉진하는 [35S]GTPγS 결합반응의 저해에 있어 약 100 nM 이하의 K i 값을 가질 것으로 예상된다.
FLIPR 분석에 의한 효능제 - 매개성 칼슘 방출의 차단
Gq 단백질과 커플링하는 무스카린 수용체 서브타입 (M₁, M₃ 및 M5 수용체) 는 효능제가 수용체에 결합함으로써 포스포리파아제 C(PLC) 경로를 활성화한다. 그 결과, 활성화된 PLC가 포스파틸 이노시톨 디포스페이트(PIP2)를 디아실 글리세롤 (DAG) 및 포스파티딜-1,4,5-트리포스페이트(IP3)로 가수분해하며, 이는 결과적으로 세포내 저장고, 즉 소포체 및 근소포체로부터의 칼슘 방출을 야기한다. FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 분석은 유리 칼슘이 결합했을 때 형광을 나타내는 칼슘 감수성 색소(Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR)를 사용함으로써 이러한 세포내 칼슘의 증가를 이용한다. 이러한 형광 발현은 FLIPR에 의해 실시간으로 측정되며, 이는 사람의 M₁및 M₃및 침팬지의 M5 수용체로 클로닝된 단층의 세포들로부터 형광의 변화를 감지한다. 길항적 역가는 효능제-매개 세포내 칼슘 증가를 저해하는 길항제의 능력에 의해 측정될 수 있다.
FLIPR 칼슘 자극 분석시험에서, hM₁, hM₃, 및 cM5 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 상기 시험이 행해지기 전날 밤에 96-웰 FLIPR 플레이트에 접종하였다. 접종된 세포들을 Cellwash (MTX Labsystems, Inc.)에 의해 FLIPR 완충액 (10 mM HEPES, pH 7.4, 2 mM 칼슘 클로라이드, 칼슘 및 마그네슘이 없는 HBSS에 녹인 2.5 mM 프로베네시드)으로 세척하여 배양 배지를 제거하였고 FLIPR 완충액 50 μL/well를 남겨두었다. 그 다음 상기 세포들을 4 μM FLUO-4AM (2X 용액을 만듬) 50 μL/well에서 37 ℃, 5% 이산화탄소 조건하에 40분 동안 배양하였다. 색소 배양 기간에 뒤이어, 상기 세포들을 FLIPR 완충액으로 2회 세척하고, 최종 부피 50 μL/well를 남겨두었다.
길항제의 역가를 측정하기 위해, 처음에 옥소트레모린에 대한 용량-의존적 세포내 Ca2 +방출의 촉진 정도를 측정하여 후에 EC90 농도에서 옥소트레모린 자극에 대한 길항제의 역가를 측정할 수 있도록 한다. 처음에, 세포를 화합물 희석 완충액에서 20분 동안 배양하고, 뒤이어 FLIPR에 의해 효능제가 첨가되었다. 옥소트레모린에 대한 EC90 값은, 후술되는 FLIPR 측정 및 데이터 감축 부분에 상술된 방법에 의해, 식 ECp = ((F/100-F)^l/H) * EC50에 따라 산출된다. 3 x ECF의 농도를 갖는 옥소트레모린을 자극 플레이트에 준비하여, EC90 농도의 옥소트레모린이 길항제의 저해 분석 플레이트의 각각의 웰에 첨가될 수 있도록 한다.
FLIPR을 위해 사용된 파라미터는 다음과 같다: 노출시간 0.4 초, 레이저 강도 0.5 와트, 여기 파장 488 nm, 및 방출 파장 550 nm. 기준값은 효능제의 첨가에 앞서 10 초 동안 형광의 변화를 측정함으로써 결정된다. 효능제 자극에 뒤이어, 상기 FLIPR은 1.5분 동안 0.5 내지 1초 마다 계속적으로 형광의 변화를 측정하여 형광 변화의 최대값을 포착한다.
상기 형광의 변화는 각 웰마다 최대 형광값에서 기준 형광값을 뺀 값으로 나타내어진다. 상기 미가공 데이터는 S자형 투여량-반응(sigmoidal dose-response) 에 대해 내장된(built-in model) 모델을 이용하여 GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)으로 비선형 회귀법에 의해 약물 농도의 로그값에 대해 분석된다. 길항제의 K i 값은, Cheng-Prusoff 방정식 (Cheng & Prusoff, 1973)에 따라 옥소트레모린의 EC50 값을 K D 로서, 및 옥소트레모린의 EC90 값을 리간드 농도로서 사용하여 Prism에 의해 결정된다.
본 분석에서, K i 값이 낮을수록 상기 시험 화합물이 시험 대상 수용체에서 보다 높은 기능적 활성을 가짐을 나타낸다. 본 발명의 상기 예시된 화합물들은 hM₃수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서, 효능제-매개성 칼슘 방출의 차단에 대해 약 100nM 이하의 K i 값을 가질 것으로 예상된다.
분석 3
랫트의 에인트호벤 시험(Rat Einthoven assay)
본 체내 분석시은 무스카린 수용체 길항 작용을 나타내는 시험 화합물의 기관지 보호작용을 평가하기 위해 이용된다.
모든 시험 화합물은 멸균수에서 희석되며 흡입 경로(IH)에 의해 투여된다. 랫트(Sprague-Dawley, 수컷, 250-350 g)를 LC Star Nebulizer Set로부터 생산되고 가스 혼합물(5% CO2/95% 대기)로 구동된 에어로졸제에 노출시켰다. 각 시험 화합물 용액을 10분의 시간 동안 6마리의 랫트를 수용할 수 있는 파이(pie) 형태의 투약 챔버(dosing chamber)내에 분무한다. 상기 화합물 흡입 후 일정시간이 경과한 시점에, 에인트호벤 시험을 수행한다.
폐기능 평가 시작 30분 전, 상기 동물들을 인액틴(inactin) (티오부타바르비탈, 120 mg/kg IP)으로 마취시킨다. 경정맥에 식염수를 채운 폴리에틸렌 카테터(PE-50)를 꽂고, MCh를 주입하는데 이용한다. 기도를 절개하고 14G 바늘의 캐뉼러를 삽입하여 폐기능 평가중에 랫트의 환기에 사용한다. 수술이 종료되면, 1회 박출량을 1 ml/ 100 g체중, 그러나 2.5 mL를 넘지 않도록 하고, 분당 박동수 90회의 속도로 맞춘 피스톤 호흡기를 사용하여 랫트를 환기시킨다.
각 호흡시마다 발생하는 기압의 변화를 측정한다. 기준값을 최소 2.5분 이상 수집하고, 그 다음 랫트에 2배씩 증량한 기관지 수축제 MCh을 일시에(non-cumulatively) 투여한다(5, 10, 20, 40 및 80 μg/ml). 상기 MCh는 시린지 펌프로부터 2 mL/kg/min의 속도로 2.5분 동안 주입된다. 상기 동물들은 본 실험의 종료시 희생시킨다.
상기 처리된 동물들에 있어서의 환기압(cm H2O)의 변화는 대조군 동물에 대해 상대적인 Mch 반응의 % 저해도로서 나타내어진다. 본 분석에서, % 저해도 값이 높을수록 상기 시험 화합물이 기관지보호 작용을 가짐을 나타낸다. 본 분석에서 100 μg/ml의 투여량으로 시험되는 본 발명의 예시적 화합물들은 35% 이상의 저해도를 나타내며, 일부는 70 % 이상 및 일부는 90% 이상의 저해도를 나타낸다.
1.5 hr ID 50 결정
표준 무스카린성 길항제를 랫트 에인트호벤 시험에서 투약 1.5 시간 경과 후 평가하였다. 5개의 표준 물질들에 있어서 역가(ID50s)의 순서는 다음과 같이 결정되었다: 이프라트로퓸(4.4 μg/ml)> 티오트로퓸(6 μg/ml)> 데스-메틸-티오트로퓸(12 μg/ml) > 글리코피롤레이트(15 μg/ml) > LAS-34237 (24 μg/ml). 투약 1.5시간 후의 시험 화합물의 역가도 유사하게 결정된다.
6 및 24 hr ID 50 결정
티오트로퓸 및 이프라트로퓸 표준물질을 투약 24시간 및/또는 6시간 후 랫트 에인트호벤 시험에서 평가하였다. 이프라트로퓸 (10 및 30 μg/ml)은 1.5시간 후의 역가에 비해 투약 6시간 후의 역가가 약 3배 더 낮았다. 상기 시점(6시간)에서 관찰된 활성의 저하는 임상에서의 상대적으로 짧은 작용 지속시간과 합치한다. 티오트로퓸은 느린 작용 개시를 보여 투약 6시간 후 최대의 기관지보호작용을 나타냈다. 이의 6시간 및 24시간 후의 역가는 상호간 현저한 차이를 보이지 않았으며 1.5시간 후의 역가와 비교하여 약 2배 더 높았다. 상기의 시험 화합물의 작용 개시시기 및 6시간 및 24시간 후의 역가도 유사하게 결정된다.
분석 4
랫트의 침샘억제 시험(Antisialagogue Assay)
랫트(Sprague-Dawley, 수컷, 250-350 g)에 분석 3에서 상술된 바와 마찬가지로 투약하고, 마취시키고, 캐뉼라를 삽입한다. 정해진 시점 및 수술 후에, 상기 동물들을 머리를 20°아랫 방향으로 기울여 등쪽으로 눕도록 위치시킨다. 미리 중량을 측정한 거즈 패드를 상기 동물의 입 안에 넣고 무스카린성 효능제인 필로카르핀(PILO) (3 mg/kg, iv.)을 투여한다. PILO 투여 전과 후의 상기 거즈 패드의 무게를 측정함으로서 PILO 투여 후 10분 동안 생성된 침의 중량을 측정한다. 침샘 억제 작용은 대조군 동물에 대한 상대적인 침분비의 % 저해도로 나타내어진다.
1, 6 및 24 hr ID 50 측정
랫트의 침샘분비억제 시험법은 전신적 노출을 평가하고 시험 화합물의 폐 선택도지수(lung selectivity index) (LSI)를 계산하기 위해 개발된 것이다. 표준 물질인 티오트로퓸을 본 모델에서 투약 1, 6, 및 24시간 경과 후에 평가한다. 티오트로퓸은 투약 6시간 후 필로카르핀-유도성 침샘분비를 저해하는데 가장 강한 효력을 나타내는 것으로 알려졌다. 이러한 발견은 에인트호벤 시험에서 관찰된 최대 효과와도 합치한다.
본 모델은 Rechter, "마우스에서 필로카르핀-유도성 침샘분비에 대한 길항 작용에 의한 항콜린성 약물 작용의 평가(Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine- induced salivation)" Ata Pharmacol Toxicol 24:243-254 (1996)에 개시된 방법의 변형된 버전이다. 각 전처리 시간마다, 비히클(vehicle)-처리된 동물들의 침의 평균 중량을 계산하며 이를 각 투여량에서, 해당 전처리 시간에서의 침분비의 % 저해도를 계산하는데 사용한다.
본 분석에서 시험되는 본 발명의 예시적 화합물은 100 μg/ml 이하(24시간 경과시 측정)의 ID50 값을 나타낼 것으로 예상되며, 일부 화합물은 30 μg/ml 이하, 일부는 20 μg/ml 이하, 일부는 15 μg/ml 이하의 값을 나타낼 것으로 예상된다.
기관지 보호 ID50에 대한 침샘분비 억제 ID50의 비율은 상기 시험 화합물의 겉보기 폐 선택도지수를 계산하는데 사용된다. 일반적으로, 5 이상의 겉보기 폐 선택도지수를 갖는 화합물이 선호된다.
본 발명은 특정한 양태 또는 그의 구체예들과 관련하여 상술되었으나, 당업자들에게는 본 발명의 진정한 사상(spirit) 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 만들어지거나 또는 등가물로 대체될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 적용가능한 특허 법규 및 규정에 의해 허용되는 한도에서, 본 명세서에서 인용된 모든 발행물, 특허, 및 특허 출원은, 각 문서가 개별적으로 본 명세서에 참조문헌으로서 포함된 것과 마찬가지로 전부 참조에 의해 포함된다.

Claims (30)

  1. 화학식Ⅰ의 화합물로서:
    Figure 112014117837051-pct00053

    여기서
    R¹은 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C3-9시클로알킬, 및 질소, 산소, 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 함유 -C2-9헤테로아릴로부터 선택되고; R²는 -C6-10아릴, 및 질소, 산소, 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 함유 -C2-9헤테로아릴로부터 선택되고; R³는 H 및 -C0-1알킬렌-OH로부터 선택되거나, 또는 R³는 R¹과 이중결합을 형성하며; 또는 -CR¹R²R³가 함께 하기 화학식의 그룹을 형성하고:
    Figure 112014117837051-pct00054

    여기서 A는 결합, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -NH-, 및 -N(CH₃)-로부터 선택되고; R⁴는 H, 할로, -OH, -C1-8알킬, 및 -C1-8알콕시로부터 선택되며;
    X는 결합, -O-, 및 -O-CH₂-로부터 선택되며; X가 결합인 경우, Y는 -CH₂-이고, Y'은 -N-이며, Y"은 -CH₂-이고; X가 -O- 또는 -O-CH₂-인 경우, Y'은 -CH-이며, Y가 결합이고 Y"이 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이거나, 또는 Y가 -CH₂-이고 Y"이 -CH₂-이며;
    R5는 플루오로 및 -C1-4알킬로부터 선택되고; a는 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 H 및 -C1-4알킬로부터 선택되고, 나아가 R6 또는 R7 중 하나는 -NH₂일 수 있으며;
    Z는 -C1-3알킬렌-Q 및 -NH-C0-1알킬렌-Q로부터 선택되며; Q는 -C3-7시클로알킬, -C6-10아릴, 및 질소, 산소, 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자 함유 -C2-9헤테로아릴로부터 선택되고; 또한 Q는 선택적으로 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C0-2알킬렌-COOH, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, -CONR8aR8b, -NH-C(O)-C1-4알킬, -N-디-C1-4알킬, 및 -N+(O)O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 R8 그룹으로 치환되며; R8a 및 R8b는 독립적으로 H 및 -C1-4알킬로부터 선택되고;
    여기서 R¹및 R²는 선택적으로 -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -C3-6시클로알킬, 시아노, 할로, -ORb, -C(O)ORb. -SRb, -S(O)Rb, -S(O)₂Rb, -C(O)NRcRd, 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 Ra 그룹으로 치환될 수 있으며; 각 Rb는 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 및 -C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd 각각은 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 및 -C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 Ra-d, R4-8, 및 Z의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 및 시클로알킬 그룹 각각은, 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환되며; 여기서 Ra-d의 각 시클로알킬은 선택적으로 -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, 시아노, 할로, -O(C1-4알킬), -S(C1-4알킬), -S(O)(C1-4알킬), -S(O)₂(C1-4알킬), -NH₂, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환기로 치환되고, 여기서 각 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 치환기로 치환되며; Z의 상기 알킬렌 그룹은 선택적으로 -C1-2알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되는 것인 화합물;
    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R¹은 이소부틸, 시클로펜틸, 또는 티오페닐인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R²는 페닐 또는 티오페닐인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R³는 -OH이거나 또는 -CR¹R²R³가 함께 하기의 화학식:
    Figure 112010021538420-pct00055

    을 형성하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, a는 O인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R6는 H 또는 -C1 - 4알킬이고; R7은 H인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q는 선택적으로, 할로, -C1 - 4알킬, -C0 - 4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1 - 4알킬, -S-C1 - 4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R¹은 이소부틸, 시클로펜틸, 또는 티오페닐이고; R²는 페닐 또는 티오페닐이고; R³는 -OH이거나; 또는 -CR¹R²R³가 함께 하기 화학식:
    Figure 112014117837051-pct00056

    의 그룹을 형성하며: a는 0이고; R6는 H 또는 -C1-4알킬이고; R7은 H이며; Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; Q는 선택적으로 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8그룹으로 치환되고; R8의 상기 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112010021538420-pct00057
  11. 제10항에 있어서, R¹은 시클로펜틸 또는 티오페닐이고; R²는 페닐 또는 티오페닐이고; R³는 -OH이고; R6는 H 또는 -C1-2알킬이고; R7은 H이고; Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; Q는 선택적으로 할로, -C1-4 알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 치환되고; R8의 상기 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112010021538420-pct00058
  13. 제12항에 있어서, R6는 H 또는 -C1-2알킬이고; Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; Q는 선택적으로, 할로, -C1-4 알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH2로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 치환되고; R8의 상기 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112010021538420-pct00059
    .
  15. 제14항에 있어서, Q는 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; Q는 선택적으로, 할로, -C1-4 알킬, -C0-4알킬렌-OH, 시아노, -C(O)O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 및 -CONH₂로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 치환되고; R8의 상기 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Q는 푸라닐 또는 티오페닐인 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-푸란-2-일메틸피페라진-1-카르복사미딘; 및
    4-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세틸)-N-티오펜-2-일메틸피페라진-l-카르복사미딘.
  18. 제1항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112010021538420-pct00060
  19. 제18항에 있어서, R¹은 시클로펜틸이고; R²는 페닐이고; R³는 -OH이고; R6 및 R7은 H이고; Z는 -C1 - 3알킬렌-Q이며; Q는 페닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 피리디닐, 또는 티오페닐이고; Q의 상기 페닐은 선택적으로, 할로 및 -C0 - 4알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 치환되는 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112010021538420-pct00061
  21. 제20항에 있어서, R¹은 이소부틸 또는 시클로펜틸이고; R²는 페닐이고; R³는 -OH이고; R6 및 R7은 H이고; Z는 -C1-3알킬렌-Q이며; Q는 페닐, 푸라닐, 피리디닐, 또는 티오페닐이고; Q는 선택적으로 할로, -C1-4알킬, -C0-4알킬렌-OH, 및 -O-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2의 R8 그룹으로 치환되며; R8의 상기 알킬 그룹은 선택적으로 1 내지 5의 플루오로 원자로 치환되는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    (a) 화합물(1) 및 화합물(2)를 아미드 결합-형성조건에서 커플링시키는 단계 및 그 생성물을 탈보호시켜 화합물(3)을 형성하는 단계:
    Figure 112014117837051-pct00062

    또는 화합물(1) 및 화합물(4)를 미츠노부 커플링(Mitsnobu coupling)시키거나 또는 에스테르교환시키는 단계 및 그 생성물을 탈보호시켜 화합물(5)를 형성하는 단계:
    Figure 112014117837051-pct00063

    여기서 상기 P는 아미노 보호기이며;
    (b) 화합물(3) 또는 화합물(5)를 화합물(6)과 반응시켜 화합물(7)을 형성하는 단계:
    Figure 112014117837051-pct00064

    및;
    (c) 화합물(7) 및 화합물(8)을 반응시켜 화학식Ⅰ의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112014117837051-pct00067

    를 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항의 상기 방법에 의해 제조되는 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
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