ES2554646T3 - Compuestos de difenilmetilo de amonio cuaternario, de utilidad como antagonistas de receptores muscarínicos - Google Patents

Compuestos de difenilmetilo de amonio cuaternario, de utilidad como antagonistas de receptores muscarínicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en forma de sal, o de un ión híbrido (zwitterion), en donde: a y b son, de una forma independiente, 0 ó un número entero de 1 a 5; cada R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, - cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -CH2OH, -COOH, - alquilo C(O)O-C1-4, -C(O)NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, y -NRbRc; en donde, cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 y - cicloalquilo C3-6; cada Rb y Rc, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrógeno, -alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 ó - cicloalquilo C3-6; ó Rb y Rc, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un heterociclo C3-6, ó dos grupos R1 contiguos, o dos grupos R2 contiguos, se unen, conjuntamente, para formar un - alquileno, - alquilen C2-4-O- u -O-alquilen C1-- 4-O-; R3, representa -C(O)NR3aR3b; R3a y R3b, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, - C3-6heterociclo, y -(CH2)1-2-R3c, en donde, R3 se selecciona de entre -OH, -O-C1-6alquilo, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, y - heterociclo C3-6, ó R3a y R3b, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un heterociclo C3-6, el cual contiene, de una forma opcional, un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno ó azufre; c, es 0, ó un número entero de 1 a 3; cada R4 es, de una forma independiente, fluoro ó - alquilo C1-4; d, es 1 ó 2, y significa un doble enlace opcional; R5, se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-alquenilo C2-6, -CH2- alquinilo C2-6, y -CH2COR5a; en donde, R5a, se selecciona de entre -OH, -O-alquilo C1-6, y -NR5bR5c; y R5b y R5c, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6; Q es -alquilen C0-5-Q'- alquileno C0-1-, en donde, Q' se selecciona de entre -CH2-, -CH>=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2-NRQ1-, -NRQ1-SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRQ1C(O)-, -C(O)NRQ1-, -NRQ2-C(O)-NRQ3-, -NRQ2-C(S)- NRQ3-, -C>=N-O-, -S-S-, y -C(>=N-O-RQ4)-, en donde, RQ1, es hidrógeno ó - alquilo C1-4, RQ2 y RQ3, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, - alquilo C1-4, y - cicloalquilo C3-6, ó RQ2 y RQ3, se toman conjuntamente, para formar - alquileno C2-4, ó - alquenileno C2-3, y RQ4, - alquilo C1-4 ó bencilo; e, es 0, ó un número entero de 1 a 5; cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, -alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, ciano, - alquilen C0-2-COOH, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, - S-alquilo C1-4, - NH-C(O)-alquilo C1-4, -N(C1-4alquilo)2, y -N+(O)O; en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, alquileno, alquinilo y cicloalquilo, en R1-3, R3a-3c, R4-6 4-6, y RaRc, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, y alquinilo, en R5, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre -O-alquilo C1-6, -OH y fenilo; cada grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, en R1-2, R3a-3c, y Ra-c, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre - alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, ciano, halo, -O- alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2, en donde, cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de fluoro; y cada grupo CH2- en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-2, -OH y fluoro; y si dicho compuesto se encuentra en forma de una sal, el compuesto en cuestión, comprende así mismo, también, un anión, de un ácido, farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de difenilmetilo de amonio cuaternario, de utilidad como antagonistas de receptores muscarmicos Antecedentes y trasfondo de la invention Sector de la invention
La presente invencion, se re refiere a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen actividad antagonista de los receptores muscarmicos o anticolinergica. La invencion, se refiere, asi mismo, tambien, a composiciones farmaceuticas, las cuales comprenden estos compuestos, procedimientos para preparar los mismos, y compuestos para su uso en el tratamiento los trastornos o desordenes pulmonares.
Estado actual de la tecnica
Los desordenes o trastornos pulmonares o respiratorios, tales como los consistentes en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a chronic obstrutive pulmonary disease] -) y en el asma, afligen a muchos millones de personas y, tales tipos de desordenes o trastornos, son una de las causas principales de morbilidad y de mortalidad.
Los antagonisas de los receptores muscarmicos, segun se conoce, provocan efectos broncoprotectores y, asi, por lo tanto, tales tipos de compuestos, son de utilidad para tratar los trastornos o desordenes respiratorios, tales como los consistentes en la COPD y en el asma. Los documentos de patente internacional WO 2004 / 039 798, WO 2004 / 091 597, WO 2007 / 022 351, WO 2005 /118 594 y el documento de patente estadounidense US 5 096 890, dan a conocer, todos ellos, compuestos de este tipo. Cuando estos se para tratar tales tipos de desordenes o trastornos, los antagonistas de los receptores muscarmicos, se administran, de una forma tfpica, mediante inhalation. Sin embargo, no obstante, incluso cuando estos se administran mediante inhalacion, acontece entonces, de una forma frecuente, el hecho consistente en que, una significativa cantidad del antagonista de los receptores muscarmicos, se absorben, hacia el interior de la circulation sistemica, teniendo ello como resultado unos efectos sistemicos secundarios, tales como los consistentes en la sequedad de la boca, en la midriasis, y en los efectos secundarios en el sistema cardiovascular.
De una forma adicional, muchos antagonistas de los receptores muscarmicos administrados mediante inhalacion, tienen una relativamente corta duration en cuanto a lo referente a su action, requiriendose el hecho de que, estos, se administren varias veces al dia. Tal tipo de regimen de dosificacion, consistente en multiples dosificaciones al dia, no unicamente es inconveniente, sino que, de una forma adicional, este crea un significante riesgo de un tratamiento inadecuado, debido a la no conformidad del paciente, con el programa de osificacion frecuente que se requiere.
De una forma correspondientemente en concordancia, existe una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de nuevos antagonistas de receptores muscarmicos. De una forma particular, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de antagonistas de receptores muscarmicos, los cuales tengan una alta potencia, unos reducidos efectos sistemicos, cuando estos se administran mediante inhalacion y, una larga duracion de la accion, permitiendo, con ello, el hecho de que se pueda efectuar una dosificacion de una vez al dia, o incluso de una vez a la semana. De una forma adicional, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer antagonistas de receptores muscarmicos, los cuales tengan una alta afinidad para el receptor, y una larga vida media del receptor. Se espera que, tales tipos de compuestos, sean particularmente efectivos, para tratar los trastornos musculares, tales como los consistentes en el COPD (enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y el asma, al mismo tiempo que se reduzcan o se eliminen los efectos secundarios, tales como la sequedad de boca y la constipation o estrenimiento.
Resumen de la invencion
La presente invencion, proporciona nuevos compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen actividad antagonista de los receptores muscarmicos, o anticolinergica. Entre otras propiedades, los compuestos de la presente invencion, segun se ha encontrado, poseen una afinidad de union mejorada, para los subtipos de receptores muscarmicos hM2 y hM3, tienen unas vidas medias mas largas del receptor, tienen una gama terapeutica mas amplia, o tienen una potencia mayor, en comparacion con compuestos relacionados.
Un aspecto de la presente invencion, se refiere a compuestos los cuales tienen la formula I:
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en forma de sal, o de un ion hforido (zwitterion), en donde: a y b son, de una forma independiente, 0 o un numero entero de 1 a 5;
cada R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre —alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, - cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -CH2OH, -COOH, - alquilo C(O)O-Ci-4, -C(O)NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, y -NRbRc; en donde, cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno, alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 y - cicloalquilo C3-6; cada Rb y Rc, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 o - cicloalquilo C3-6; o Rb y Rc, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, o dos grupos R1 contiguos, o dos grupos R2 contiguos, se unen, conjuntamente, para formar un - alquileno, - alquilen C2-4-O- u -O-alquilen C1-- 4-O-;
R3, representa -C(O)NR3aR3b;
R3a y R3b, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, - C3-6heterociclo, y -(CH2)1-2-R3c, en donde, R3 se selecciona de entre -OH, -O-C1-6alquilo, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, y - heterociclo C3-6, o R3a y R3b, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, el cual contiene, de una forma opcional, un heteroatomo adicional, seleccionado de entre nitrogeno, oxigeno o azufre;
c, es 0, o un numero entero de 1 a 3;
cada R4 es, de una forma independiente, fluoro o - alquilo C1-4;
d, es 1 o 2, y significa un doble enlace opcional;
R , se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-alquenilo C2-6, -CH2- alquinilo C2-6, y -CH2COR5a; en donde, R , se selecciona de entre -OH, -O-alquilo C1-6, y -NR5bR5c; y R5b y R5c, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6;
Q es -alquilen C0-5-Q’- alquileno C0-1-, en donde, Q’ se selecciona de entre -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2-NRQ1-, -NRQ1-SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -COO-, -NRQ1C(O)-, -C(O)NRQ1-, -NRQ2-C(O)-NRQ3-, -NRQ2-C(S)- NRQ3-, -C=N-O-, -S-S-, y -C(=N-O-RQ4)-, en donde, RQ1, es hidrogeno o - alquilo C1-4, RQ2y Rq3, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, - alquilo C1-4, y - cicloalquilo C3-6, o RQ2 y RQ3, se toman conjuntamente, para formar - alquileno C2-4, o - alquenileno C2-3, y RQ4, - alquilo C1-4 o bencilo;
e, es 0, o un numero entero de 1 a 5;
cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, -alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, ciano, - alquilen C0-2-COOH, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, - S-alquilo C1-4, - NH-C(O)-alquilo C1-4, -N(C1-4alquilo)2, y -N+(O)O;
en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, alquileno, alquinilo y cicloalquilo, en R" , R , R " 4-6, y R R , se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 atomos de fluor; en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, y alquinilo, en R5, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre -O-alquilo C1-6, -OH y fenilo; cada grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, en R1-2, R3a-3c, y Ra-c, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre - alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, ciano, halo, -O- alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2, en donde, cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de fluoro; y cada grupo CH2- en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-2, -OH y fluoro; y si dicho compuesto se encuentra en forma de una sal, el compuesto en cuestion, comprende asi mismo, tambien, un anion, de un acido, farmaceuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invention, se refiere a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tiene la formula I’:
imagen2
en donde, X", es un anion de un acido farmaceuticamente aceptable; y R1-6, a - e, y Q, son tal y como estas se han definido anteriormente, arriba. Otro aspecto de la presente invencion, se refiere a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I’a:
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(I'a)
en donde, R1-2, R3a-3b, R5-6, a, b, e, Q y X-, son tal y como estas se han definido anteriormente, arriba. En una forma particular de presentation de la formula I'a, Q es -alquilen C2-5-Q'-. Todav^a otro aspecto de la presente invention, se refiere a compuestos de amonio cuaternario los cuales tienen la formula I'b:
imagen4
en donde, R6, e, Q y X-, son tal y como estas se han definido anteriormente, arriba. En una forma particular de presentacion de la formula I'b, Q es -alquilen C2-5-Q'-. Todavia otro aspecto de la presente invencion, se refiere a compuestos de amonio cuaternario los cuales tienen la formula I'c:
imagen5
(I'c)
en donde, R1-2, R3a-3b, R5-6, a, b, e, Q y X", son tal y como estas se han definido anteriormente, arriba. En una forma particular de presentacion de la formula I'c, Q es -alquilen C2-5-Q'-.
De entre los compuestos de la formula I, los compuestos los cuales son de un interes particular, son aquellos, los cuales tienen una constante de disociacion de inhibition (Ki), para la union al subtipo de receptor M3, correspondiente a un valor inferior o igual a 100 nM; teniendo, de una forma particular, una constante de disociacion de inhibicion (K), para la union al subtipo de receptor M3, correspondiente a un inferior o igual a 50 nM; de una forma mas particular, teniendo una K, para la union al subtipo de receptor M3, correspondiente a un inferior o igual a 10 nM; y de una forma todavia mas particular, teniendo una Ki, correspondiente a un inferior o igual a 1,0 nM
Otro aspecto de la presente invencion, se refiere a composiciones farmaceuticas, las cuales comprenden un portador o soporte farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de la invencion. Tales tipos de composiciones, pueden contener, de una forma opcional, otros agentes terapeuticos, tales como los consistentes en los agentes antiinflamatorios esteroideos (tales como, por ejemplo, los consistentes en los corticosteroides), los agonistas de los receptores p2 adrenergicos, los inhibidores de fosfodiesterasa-4, y combinaciones de entre estos. De una forma correspondientemente en concordancia, en todavia otro aspecto de la presente invencion, una composition farmaceutica, comprende un compuesto de la presente invencion, un segundo agente activo, y portador o soporte farmaceuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invencion, pertenece a una combinacion de agentes activos, los cuales comprenden un compuesto de la presente invencion, y un segundo agente activo, el compuesto de la presente invencion, puede formularse conjuntamente con un agente adicional o con agentes adicionales, o de una forma separada con respecto a estos. Cuando el compuesto de la presente invencion se formula de una forma por separado, puede incluirse un portador farmaceuticamente aceptable, con el agente adicional o agentes adicionales. Asi, de este modo, otro aspecto de la presente invencion, se refiere a una combination de composiciones farmaceuticas, comprendiendo, la combinacion: una primera composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, y un primer portador o soporte farmaceuticamente aceptable; y una segunda composicion farmaceutica, la cual comprende un segundo agente activo, y un segundo portador o soporte farmaceuticamente aceptable. La presente invencion, se refiere asi mismo, tambien, a un equipo a modo de “kit”, el cual contiene tales tipos de composiciones farmaceuticas, en donde, por ejemplo, la primera composicion farmaceutica y la segunda composicion farmaceutica, sean composiciones farmaceuticas separadas.
Los compuestos de la presente invencion, poseen activad de antagonistas de receptores muscarmicos y, asi, por lo tanto, se espera que estos sean de utilidad como agentes terapeuticos para tratar a pacientes los cuales sufran de una enfermedad, o desorden o trastorno, la cual se trata mediante el bloqueo del receptor muscarmico. Asi, de este modo, la presente invencion, encuentra utilidad en un procedimiento para producir broncodilatacion, en un paciente, procedimiento este, el cual comprende la administration, a un paciente, de una cantidad de un compuesto de la presente invencion, la cual produzca broncodilatacion. La presente invencion, encuentra tambien utilidad, asi mismo, en un procedimiento para tratar un desorden o trastorno muscular, tal como el consistente en la enfermedad
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obstructiva cronica, o asma, procedimiento este, el cual comprende la administration, a un paciente, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invention. La presente invention, encuentra utilidad en un procedimiento para antagonizar un receptor muscarrnico en un mamifero, compuesto este, el cual comprende la administracion, al mamifero, de una cantidad antagonizante del receptor muscarrnico, de un compuesto de la presente invencion.
Puesto que, los compuestos de la presente invencion, poseen actividad antagonista de los receptores muscarmicos, tales tipos de compuestos, son asi mismo de utilidad, tambien, como herramientas de investigation. De una forma correspondientemente en concordancia, aqm, en este documento de solicitud de patente, se describe un procedimiento del uso de un compuesto de la presente invencion, como una herramienta de investigacion, comprendiendo el procedimiento el llevar a cabo un ensayo biologico, utilizando un compuesto de la presente invencion. Los compuestos de la presente invencion, pueden tambien utilizarse, asi mismo, para evaluar nuevos compuestos qmmicos. Asi, de este modo, otro aspecto, el cual se describe aqm, en este documento de solicitud de patente, es un procedimiento para la evaluation de un compuesto de ensayo, en un ensayo biologico, el cual comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biologico, con un compuesto de la presente invencion, para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) llevar a cabo el ensayo biologico, con un compuesto de la presente invencion, para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde, la etapa (a), se lleva a cabo bien ya sea antes, bien ya sea despues, o bien ya sea de una forma simultanea con la etapa (b); y (c) procediendo a comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a), con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biologicos ejemplares, incluyen un ensayo de union a un receptor muscarrnico, y un ensayo de broncoproteccion en un mamifero. Todavia otro aspecto de la presente invencion, esta dirigido a un procedimiento de estudio de un sistema biologico o una muestra biologica,
Se describe asi mismo, tambien, en este documento de solicitud de patente, un procedimiento e intermediarios de utilidad para preparar los compuestos de la presente invencion. De una forma correspondientemente en concordancia, se procede a describir un procedimiento para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la formula II, con un compuesto de la formula III, para producir un compuesto de la formula IV, y hacer reaccionar el compuesto de la formula IV, con un substrato organico, el cual contiene un grupo R5; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la formula V, con un compuesto de la formula III; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la formula V, con un compuesto de la formula III; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la formula V, con un compuesto de la formula VI, para producir un compuesto de la formula VII, y hacer reaccionar el compuesto de la formula VII, con un compuesto de la formula VIII; y recuperar el producto en forma de una sal o en forma de un ion hforido (zwitterion), para proporcionar un compuesto de la formula I o I'; en donde, los compuestos de la formula II - VIII, son tal y como estos se definen aqm, en este documento de solicitud de patente. En otros aspectos, la presente invencion, se dirige a productos preparados mediante cualquiera de los procedimientos los cuales se describen aqm, en este documento de solicitud de patente.
Todavia otro aspecto de la presente invencion, se dirige al uso de un compuesto de la presente invencion, para la fabrication de un medicamento, especialmente, para la fabrication de un medicamento de utilidad para tratar un desorden o trastorno pulmonar, o para antagonizar un receptor muscarrnico, en un mamifero. Todavia otro aspecto de la presente invencion, pertenece al uso de un compuesto de la presente invencion, como una herramienta de investigacion. Otros aspectos y formas de presentation de la presente invencion, se encuentran descritos aqm, en este documento de solicitud de patente.
Description detallada de la invencion
La presente invencion, esta dirigida a un compuesto de la formula I:
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en forma de sal, o en forma de ion hfbrido (zwitterion), comprendiendo asi mismo, tambien, dichos compuestos, un anion de una sal de acido farmaceuticamente aceptable, cuando estos se encuentran en forma de sal. De una forma mas espedfica, la invencion, esta dirigida a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I':
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en donde, X-, es un anion de acido, farmaceuticamente aceptable. El termino “compuesto de amonio cuaternario”, se refiere a un compuesto, el cual se deriva de hidroxido de amonio, o de una sal de amonio, en donde, la totalidad de los cuatro atomos de hidrogeno del ion NH4-, se han reemplazado por grupos organicos.
Tal y como se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, el termino “compuesto de la invencion”, pretende incluir a los compuestos de la formula I, asf como tambien, a las especies correspondientes a las formas de presentacion representadas en las formulas I'a, I'b, I'c, I'd, y I'e. Los compuestos de la invencion, son sales de amonio cuaternario, y estas pueden convertirse entre diferentes formas de sales, mediante la utilizacion de metodologfas correspondientes al estado actual de la tecnica especializada, tal como, por ejemplo, mediante la utilizacion de cromatograffa de intercambio de ionas. Asf mismo, tambien, los compuestos en cuestion, pueden obtenerse en forma de solvatos y, tales tipos de solvatos, se encuentran incluidos en el ambito de la presente invencion. De una forma correspondientemente en concordancia, aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran el hecho de que, la referencia a un compuesto, aqrn, en este documento de solicitud de patente, tal como, por ejemplo, la referencia a un “compuesto de la invencion”, incluye la referencia a un compuesto de la formula I, asf como, tambien, a cualesquiera formas de sales farmaceuticamente aceptables, y solvatos farmaceuticamente aceptables, de tal tipo de compuesto, a menos de que se encuentre indicado de otro modo.
Los compuestos de la invencion, puede contener uno o mas centros quirales, y asf, de este modo, estos pueden existir en un gran numero de formas estereoisomericas. Cuando se encuentran presentes tales tipos de centros quirales, esta invencion, se dirige a mezclas racemicas, estereoisomeros puros (a saber, anantiomeros o diastereomeros), mezclas enriquecidas con estereoisomeros, y por el estilo, a menos de que se indique de otro modo. Cuando se representa una estructura qmmica, sin ninguna estereoqmmica, se entendera el hecho de que, tal tipo de estructura, engloba a la totalidad de los posibles estereoisomeros. Asf, por ejemplo, el termino “compuesto de la formula I”, pretende incluir a la totalidad de los posibles estereoisomeros del compuesto. De una forma similar, cuando aqrn, en este documento de solicitud de patente, se muestra o se nombra un estereoisomero en particular, se entendera entonces, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, el hecho de que pueden encontrarse presentes cantidades menores de otros estereoisomeros, en las composiciones de la presente invencion, a menos de que se indique de otro modo, con la condicion de que, la utilidad de la composicion, como un todo, es decir, en su conjunto, no se elimine mediante la presencia de tales tipos de otros isomeros. Los enantiomeros individuales, pueden obtenerse mediante numerosos procedimientos, los cuales son bien conocidos, en el arte de la tecnica especializada, incluyendo a la cromatograffa quiral, mediante la utilizacion de una fase o soporte estacionario, quiral, apropiado, o mediante conversion qmmica de estos, en diastereoisomeros, separando los diastereoisomeros mediante medios convencionales, tales como los consistentes en la cromatograffa o la recristalizacion, y a continuacion, regenerando los enantiomeros originales. De una forma adicional, alli en donde, estos (estas) sean aplicables, la totalidad de los isomeros cis - trans o E / Z (isomeros geometricos), las formas tautomericas, y las formas topoisomericas de los compuestos de la presente invencion, se encuentran incluidos en el ambito de la presente invencion, a menos de que se especifique de otro modo.
De una forma particular, cuando d es 1, los compuestos de la formula I, contienen un centro quiral, en el atomo de carbono, indicado con el sfmbolo *, en la siguiente formula parcial (la cual se muestra sin sustituyentes opcionales, para proporcionar una mayor claridad):
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En una forma de presentacion de la presente invencion, el atomo de carbono, el cual se encuentra identificado mediante el sfmbolo *, tiene la configuracion (R). En esta forma de presentacion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (R), en el atomo de carbono, el cual se encuentra identificado mediante el sfmbolo *, o estos se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomerica, teniendo la configuracion (R), en este atomo de carbono. En otra forma de presentacion, el atomo de carbono, el cual se encuentra identificado mediante el sfmbolo *, tiene la configuracion (S). En esta forma de presentacion, los compuestos de la formula I, tienen la configuracion (S), en atomo de carbono, el cual se encuentra identificado mediante el sfmbolo *, o estos se encuentran enriquecidos, en una forma estereoisomerica, la cual tiene la configuracion (S), en este este atomo de carbono.
Los compuestos de la presente invencion, asf como aquellos compuestos usados en su smtesis, pueden tambien incluir compuestos isotopicamente marcados, a saber, alli en donde, uno o mas atomos, se hayan enriquecido con atomos los cuales tengan un masa atomica diferente de la masa atomica la cual se encuentra de una forma predominante en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos los cuales pueden incorporarse en los compuestos de la formula I, incluyen, por ejemplo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O y 17O.
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Los compuestos de la invencion, segun se ha encontrado, poseen una activad antagonista de los receptores muscannicos. Entre otras propiedades, los compuestos de la presente invencion, segun se ha encontrado, poseen una afinidad de enlace o union mejorada, para los subtipos de receptores muscannicos hM2 y hM3, estos tienen una vidas medias mas prolongadas del receptor, h tienen una mayor potencia, en comparacion con los compuestos relacionados, y se espera que estos sean de utilidad, como agentes terapeuticos, para tratar los trastornos o desordenes pulmonares.
La nomenclatura utilizada aqrn, en este documento de solicitud de patente, para nombrar a los compuestos de la presente invencion, se ilustra en los Ejemplos los cuales se facilitan aqrn. Esta nomenclatura, se ha derivado, mediante la utilizacion del software informatico de la clase “AutoNom software” (MDL, San Leandro, California), el cual se encuentra comercialmente disponible en el mercado.
Formas representativas de presentacion
Los sustituyentes y valores los cuales se facilitan abajo, a continuacion, pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de presentacion de la presente invencion. Estos valores representativos, pretenden definir e ilustrar, de una forma adicional, tales tipos de aspectos y de formas de representacion, y no pretenden excluir otras formas de presentacion o limitar el ambito de la invencion. En este sentido, la representacion de que se requiera un valor o sustituyente particular, no pretende, en modo alguno, excluir otros valores o sustituyentes de la invencion, a menos de que se indique espedficamente.
Los valores para a y b son, de una forma independiente, 0, 1, 2, 3, 4, o 5, particularmente, de una forma independiente, 0, 1 o 2; y de una forma todavfa mas particular, 0 o 1. En una forma de presentacion, a es 0 o 1.En otra forma de presentacion, b, es 0. En una forma de presentacion, ambas, a y b, son 0. En otra forma de presentacion, a es 1 y b es 0.
Cuando se encuentran presentes, R1 y R2, pueden encontrarse en la posicion 2, 3, 4, 5 o 6, del anillo de fenilo, al acu cual se encuentran unidas. Cada R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre - alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4, - cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -CH2OH, -COOH, -C(O)-O- alquilo C1-4, -C(O)NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, y -NRbRc. Cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno, - alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 y - cicloalquilo C3-6. Cada Rb y Rc, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, - alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 o - cicloalquilo C3-6. De una forma alternativa, Rb y Rc, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6. En una forma de presentacion, dos grupos R1 contiguos, o dos grupos R2 contiguos, se unen, conjuntamente, para formar - alquileno C3-6, - alquilen C2-4-O- u -O-alquilen C1-4-O-. En una forma de presentacion, R1o R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-4 (tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo), fluoro, cloro, -ORa (tal como, por ejemplo, hidroxi, metoxi, etoxi), -CH2OH, -COOH, -C(O)-O- alquilo C1-4 (tal como, por ejemplo, -COOCH3), y -NRbRc (tal como, por ejemplo, NH2). En otra forma espedfica de presentacion, R1, se selecciona de entre -alquilo C1-4 y -ORa.
Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquileno, alquinilo y cicloalquilo, anteriormente mencionados, arriba, en las R , R , R , R y R , pueden encontrarse sustituidos con 1 a 5 atomos de fluor. Asf, por ejemplo, R y R , pueden ser - alquilo C1-4, tal como difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, u -ORa, en donde, Ra, es difluorometilo o trifluorometilo. De una forma adiciona, cada grupo cicloalquilo, en R1, R2, Ra, Rb y Rc, pueden encontrarse sustituidas con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre alquilo C1-4, - alquenilo C2- 4, - alquinilo C2-4, ciano, halo, -O- alquilo C1-4, -S- alquilo C1-4, -S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, - H(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2, en donde, cada uno de estos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden encontrarse sustituidos con 1 a 5 sustituyentes de fluoro.
R3, representa -C(O)NR3aR3b. R3a y R3b, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-6, - alquenilo C2-6, - alquinilo C2-6, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, - heterociclo C3-6, y -(CH2)1-2- R3c. R3c, se selecciona de entre -OH, -O-alquilo C1-6, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, y - heterociclo C3-6. En una forma de presentacion, R3, es -C(O)NR3aR3b. En una forma de presentacion, R3a y R3b, son, de una forma independiente, hidrogeno o - alquilo C1-4. En otra forma de presentacion R3a y R3b, son, de una forma independiente, hidrogeno o - alquilo C1-2, tal como metilo y etilo. En todavfa otra forma de presentacion, R3a y R3b, son ambas hidrogeno. De una forma alternativa, R3a y R3b, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, el cual contiene, de una forma adicional, un heteroatomo adicional, el cual se selecciona de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los anillos heterodclicos representativos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4- alquilpiperazin-1-ilo C1-4, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo.
Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, anteriormente mencionados, arriba, en R3a'30, puede encontrarse sustituido con 1 a 5 atomos de fluor. De una forma adicional, cada grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, en R3a'3c, puede encontrarse sustituido con 1 a 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan de entre, de una forma independiente, de entre -C1-4alquilo, -C2-4alquenilo, -C2-4alquinilo, ciano, halo, -O-alquilo
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Ci-4, -S-alquilo Ci-4,-S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo Ci-4)2, en donde, cada uno de estos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden encontrarse sustituidos con 1 a 5 sustituyentes de fluoro.
El valor para c, es 0, 1, 2, 6 3; siendo este, de una forma particular, 0, 1 6 2; y de una forma todavfa mas particular, 0 6 1. En una forma de presentacion, c, es 0. En otra forma de presentacion, cada una de las a, b y c, representa 0.
Cuando esta se encuentran presente, cada, R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre fluoro 6 -alquilo C1-4. Cuando se encuentran presentes mas de un sustituyente R4, a saber, c es 2 6 3, los sustituyentes pueden entonces encontrarse en el mismo atomo de carbono o en distintos atomos de carbono. Los grupos R4 ejemplares, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a metilo, etilo, y fluoro.
El grupo alquilo, en R4, puede encontrarse sustituido con 1 a 5 atomos de fluor. Asf, por ejemplo, R4, puede ser difluorometilo 6 trifluorometilo.
El valor de d, es 1 6 2, y , significa un doble enlace opcional. En una forma de presentaci6n, d es 1 y, el doble enlace, se encuentra ausente, a saber, cuando el anillo el cual se encuentra definido por "d", es un anillo de pirrrolidina. En una forma de presentaci6n, el estereocentro en la posici6n 3 del anillo de pirrolidina (a saber, el atomo de carbono el cual porta el grupo 1-carbamoil-1,1-difenilmetilo), tiene la estereoqmmica (S). En otra forma de presentaci6n, este estereocentro, tiene la estereoqmmica (R). En una forma de presentaci6n, d es 1 y, el doble enlace, se encuentra presente, a saber, cuando el anillo definido por "d", es un anillo de tetrahidropiridina.
R5se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-alquenilo C2-6, -CH2-alquinilo C2-6, y -CH2COR5a. En algunas formas de presentaci6n, R5 puede encontrarse ausente. R5a, se selecciona de entre -Oh, -O-alquilo C1-6, y -NR5bR5c, en donde, R5b y R5c se seleccionan, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6. En una forma de presentaci6n, R5, es - alquilo C1-6 tal como -CH3 6 -CH2CH3; y en una forma particular de presentaci6n, R5, es -CH3. Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, anteriormente mencionados, arriba, en R5, puede encontrarse sustituido con 1 a 5 atomos de fluor. Asf, por ejemplo, R5 puede ser -CF3. Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo de los grupos anteriormente mencionados, arriba, en R5, puede tambien encontrarse sustituido con 1 a 2 grupos -O-alquilo C1-6, -OH y fenilo.
Q, es -alquilen C0-5-Q'- alquileno C0-1-. Q', se selecciona de entre -CH=CH-, -CEC-, -O- -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2-NRQ1-, -NRQ1-SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRQ1C(O)-, -C(O)NRQ1-, -NRQ2-C(O)-NRq3-, -NRQ2-C(S)-NRQ3-, -C=N-O-, -S-S-, y -C(=N-O-RQ4)-. RQ1, es hidr6geno 6 -alquilo C1-4. En una forma particular de presentaci6n, RQ1, es hidr6geno. RQ2 y RQ3, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidr6geno, - alquilo C1-4, y - cicloalquilo C3-6, o estos pueden tomarse conjuntamente, para formar -alquileno C2-4 6 - alquenileno C2-3. En una forma particular de presentaci6n, RQ2 y RQ3, son ambas hidr6geno. RQ4, es -alquilo C1-4 6 bencilo. En una forma de presentaci6n, RQ4, es - alquilo C1-4, tal como-CH3. En una forma particular de presentaci6n, RQ4, es bencilo. En una forma particular de presentaci6n, Q' se selecciona de entre -O-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRQ1C(O)-, -C(O)NRQ1-, -NRQ2-C(O)-NRQ3-, -NRQ2-C(S)-NRQ3-, y -C(=N-O-RQ4)-. En otra forma particular de presentaci6n, Q' se selecciona de entre -O-, -S-, -C(O)-, y -OC(O)-.
El eslab6n (enlace) que conecta Q', al atomo de N+, alquileno C0-5-, puede ser un enlace (0 atomos de carbono), o este puede tener 1, 2, 3, 4, 6 5 atomos de carbono. En una forma particular de presentaci6n, el eslab6n, es -alquileno C2-5-; en otra forma particular de presentaci6n, este es -alquileno C1-3-; y en todavfa otra forma de presentaci6n, este es - alquileno C3-. Cada grupo -CH2-, en el eslab6n - alquileno C0-5-, puede encontrarse sustituido con 1 6 con 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan de entre, de una forma independiente, de entre -C1- 2 alquilo, -OH y fluoro. En una forma particular de presentaci6n, el eslab6n, es -(CH2)3-, y un grupo -CH2-a se encuentra sustituido con -OH, tal como, por ejemplo -CH2-CH(OH)-CH2-.
El eslab6n que conecta Q', al anillo de fenilo, -alquileno C0-1-, puede ser un enlace (0 atomos de carbono), o este puede tener 1 atomo de carbono. En una forma particular de presentaci6n, este eslab6n, es un enlace. Cada grupo -CH2-, en el eslab6n de -alquileno C0-1, puede encontrarse sustituido con 1 6 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo C1-2, -OH y fluoro.
En formas espedficas de presentaci6n, el -alquilen C0-5-Q'-alquileno C0-1, es uno de los siguientes: -(CH2)2-CH=CH-, -(CH2)2-CeC-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-S-, -(CH2)3-S(O)-, -(CH2)3-SO2-, -(CH2)3-C(O)-, -(CH2)2-OC(O)-, -(CH2)2-C(O)O-, -CH2-C(O)O-CH2-, -(CH2)2-NRq1(O)-, -CH2-C(O)NRQ1-CH2, -(CH2)2-NRq2-C(O)-NRQ3-, -CH2-C=N-O-, -(CH2)2-S-S-, y -(CH2)3-C(=N-O-RQ4)-, en donde, RQ1, RQ2y RQ3, son hidr6geno, y RQ4, es - alquilo C1-46 bencilo.
El valor para e, es 0, 1, 2, 3, 4 6 5. En una forma de presentaci6n, e, es 0, 1 6 2.
Cuando se encuentre presente, cada R6 se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, -alquilo C1-4, - alquilen C0-4-OH, ciano, -alquilen C0-2-COOH, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquiloC1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C(O)- alquilo
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Ci-4, -N(alquilo Ci-4)2,y -N+(O)O. En una forma particular de presentation, R6, se selecciona de entre halo, - alquilo C1-4, -OH, ciano, -C(O)O-alquilo C1-4, -O- alquilo C1-4, -S- alquilo C1-4, -NHC(O)- alquilo C1-4, -N(CH3)2, y -N+(O)O. En una forma de presentacion, R6, es halo, tal como fluoro, cloro y bromo. En una forma particular de presentacion, e, es 1 y, R6, es fluoro o cloro; en otra forma de presentacion, e, es 2 y ambos grupos R6, son fluoro, o ambos grupos R6, son cloro, o un grupo R6, es fluoro y, el otro, grupo R6, es cloro. En otra forma de presentacion, R6, es - alquilo C1-4, tal como-CH3. En una forma de presentacion, R6, es -OH. En una forma de presentacion, R6, es - alquilen C1-4-OH. En una forma de presentacion, R6, es ciano. En una forma de presentacion, R6, es -alquilen C0-2- COOh, tal como-COOH. En una forma de presentacion, R6, es -C(O)O-alquilo C1-4, tal como -C(O)O-CH3. En una forma de presentacion, R6, es -O-alquilo C1-4, tal como-O-CH3. En una forma de presentacion, R6, es -S-alquilo C1-4, tal como-S-CH3. En una forma de presentacion, R6, es -NH-C(O)- alquilo C1-4, tal como-NH-C(O)-CH3. En todavia otra forma de presentacion, R6, es -N(alquilo C1-4)2, tal como-N(cH3)2. En una forma de presentacion, R6, es -N+(O)O. El grupo alquilo, en R6, puede encontrarse sustituido con 1 a 5 atomos de fluor. Por ejemplo, R6, puede ser -CF3 o -OCF3.
X+, es un anion de un acido farmaceuticamente aceptable. El termino "anion de un acido farmaceuticamente aceptable" se utiliza para hacer referencia a un contraion de un acido farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de acidos inorganicos, farmaceuticamente aceptables, incluyen, a tftulo de ilustracion, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, al acido borico, al acido carbonico, al acido hidrohalico (acido bromhidrico, acido clorMdrico, acido fluorMdrico y el acido yodhidrico), al acido nftrico, al acido fosforico, y a los hidroxidos de estos. Los ejemplos de acidos organicos farmaceuticamente aceptables, incluyen, a tftulo de ilustracion, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los acidos hidroxfticos alifaticos (tales como, por ejemplo, los acidos consistentes en el acido cftrico, el acido gluconico, el acido lactico, el acido lactobionico, el acido malico y el acido tartarico), a los acidos carboxfticos aromaticos (tales como, por ejemplo, los acidos consistentes en el acido benzoico, el acido p- clorobenzoico, el acido difenilacetico, el acido genftsico, el acido hipurico, y el acido trifenilacetico), a los aminoacidos (tales como, por ejemplo, los acidos consistentes en el acido aspartico y el acido glutamico), a los acidos hidroxfticos aromaticos (tales como, por ejemplo, los acidos consistentes en el acido o-hidroxibenzoico, el acido p-hidroxibenzoico, el acido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxftico y el acido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxftico), al acido ascorbico, a los acidos dicarboxfticos (tales como, por ejemplo, los acidos consistentes en el acido fumarico, el acido maleico, el acido oxalico, y el acido succrnico), al acido glucoronico, al acido mandelico, al acido mucico, al acido nicotmico, al acido orotico, al acido pamoico, al acido antotenico, a los acidos sulfonicos (tales como, por ejemplo, los acidos consistentes en el acido bencenosulfonico, el acido alcanforsulfonico, el acido edisflico, el etanosulfonico, isetionico, el acido metanosulfonico, el acido naftalenosulfonico, el acido naftaleno-1,5-disulfonico, el acido naftaleno-2,6-disulfonico y el acido p-toluenosulfonico), al acido xinafoico, y por el estilo. En una forma de presentacion, el acido farmaceuticamente aceptable, se selecciona de entre los acidos consistentes en el acido acetico, el acido bencenosulfonico, el acido benzoico, el acido butftico, el acido p-clorobenzoico, el acido cftrico, el acido difenilacetico, el acido formico, el acido bromhidrico, el acido clorhidrico, el acido fluorhidrico, el acido yodhidrico, el acido o-hidroxibenzoico, el acido p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxftico, 3- hidroxinaftaleno-2-carboxftico, el acido lactico, el acido malico, el acido maleico, el acido metanosulfonico, el acido nftrico, el acido fosforico, el acido propionico, el acido succrnico, el acido sulfurico, el acido tartarico, el acido trifluoroacetico, y el acido trifenilacetico. En otra forma de presentacion, el acido farmaceuticamente aceptable, se selecciona de entre el acido bromhidrido, el acido el acido yodhidrico y el acido trifluoroacetico. En una forma de presentacion, el anion, se selecciona de entre los aniones consistentes en el anion acetato, el anion bencenosulfonato, el benzoato, el anion bromuro, el anion butirato, el anion cloruro, el anion p-clorobenzoato, el anion citrato, el anion difenilacetato, el anion formiato, el anion fluoruro, el anion o-hidroxibenzoato, el anion p- hidroxibenzoato, el anion 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, el anion 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, el anion yoduro, el anion lactato, el anion malato, el anion maleato, el anion metanosulfonato, el anion nitrato, el anion fosfato, el anion propionato, el anion succinato, el anion sulfato, el anion tartrato, el anion trifluoroacetato, y los aniones bi- y trifenilacetato. En todavia otra forma de presentacion, el anion, se selecciona de entre el anion bromuro, el anion yoduro y el anion trifluoroacetato.
En una forma de presentacion, R3, es -C(O)NR3aR3b, c, es 0, y, d, es 1. Asft de este modo, la presente invention, esta asi mismo dirigida, tambien, a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I'a:
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en donde, R1-2, R3a-3b, R5-6, a, b, e, Q y X-, son tal y como estas de definen en la formula I. En otra forma de presentacion, R3, es -C(O)NH2, R5, es -CH3, a, b y c, son 0, y d, es 1. Asi, de este modo, la presente invencion, estan tambien dirigidos, asi mismo, a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I'b:
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OyNK,
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VrV’'
V / x-
Jry-
J Q
{*2)^
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XjQ-'K*,.
(I-b)
en donde, R6 e, Q y X-, son tal y como estas se han definido para la formula I. En otra forma de presentation, R3, es -C(O)NH2, R5, es -CH3, a, b y c, son 0, y d, es 2. Asi, de este modo, la presente invention, esta tambien dirigida, asi mismo, a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I'c:
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(I'c)
en donde, R1-2, R3a-3b, R5-6, a, b, e, Q y X-, son tal y como estas se han definido para la formula I.
La presente invencion, esta tambien dirigida a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I'd:
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en donde: a y b son, de una forma independiente, 0 o 1; cada
R1 y R2 es -ORa, en donde, Ra, es hidrogeno; Q se selecciona de entre: -(CH2)2-CH=CH-, -(CH2)2-C=C-, -(CH2)2-O- CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-S-, -(CH2)3-S(O)-, -(CH2)3-SO2-, -(CH2)3-C(O)-, -(CH2)2-OC(O)-, -(CH2)2-C(O)O-, -CH2-C(O)O-CH2-, -(CH2)2-NRQ1C(O)-, -CH2-C(O)NRQ1-CH2, -(CH2)2-NR-C(O)- NRQ3-, -CH2-C=N-O-, -(CH2)2-S-S-, y -(CH2)3-C(=N-O-RQ4)-, en donde, RQ1, RQ2 y RQ3, son hidrogeno, y RQ4, es - alquilo C1-4 o bencilo; e, es 0, 1 o 2; cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, - alquilo C1-4, - alquilen C0-4-OH, ciano, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C(O)- alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, y -N+(O)O. Las porciones, pueden encontrarse opcionalmente sustituidas, de la misma forma la cual se ha descrito para la formula I, y en una forma particular de presentacion, el alquilo, en R6, se encuentra opcionalmente sustituido con 3 atomos de fluor, y un grupo -CH2-, en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con -OH-.
En otra forma de presentacion, la presente invencion, esta dirigida a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I'e:
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en donde, a, es 0 o 1; R1, es -ORa , en donde, Ra, es hidrogeno; Q se selecciona de entre: -(CH2)4-, -(CH2)2- CH=CH-, -(CH2)2-CeC-, -(-CH2)3-O-, -(CH2)3-S-, -(CH2)3-C(O)-, y -(CH2)2-OC(O)-; e, es 0, 1 o 2; cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, - alquilo C1-4, -OH, y -S- alquilo C1-4. Mientras que, la totalidad de las porciones pueden encontrarse opcionalmente sustituidas, de la forma la cual se describe para la formula I, en otra forma particular de presentacion, el compuesto en cuestion, no se encuentra opcionalmente sustituido.
En todavia otra forma de presentacion, la presente invencion, esta dirigida a compuestos de amonio cuaternario, los cuales tienen la formula I"a, I"b, I"c, o I"d:
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en donde, X", es un anion de un acido farmaceuticamente aceptable. En una forma particular de presentacion, la presente invenciOn, esta dirigida a compuestos de la formula I"a.
Un grupo particular de compuestos of formula I, es el correspondiente al grupo de productos los cuales se dan a conocer en la solicitud provisional de patente estadounidense U. S. No. 60 /903. 110, registrada en fecha 23 de Febrero del 2007. Este grupo, incluye a compuestos of formula I"':
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(I'")
en forma de sal o en forma de un ion hforido (zwitterion), en donde: a' y b' son, de una forma independiente, 0 o un numero entero de 1 a 5; cada R1' y R2', se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-4,
- alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4, - cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa' a', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)2Ra', y -NRb'Rc'; en
donde, cada Ra' se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4,
- alquinilo C2-4y - cicloalquilo C3-6; cada Rb' y Rc', se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno,
- alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 o - cicloalquilo C3-6; o Rb' y Rc', conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, o dos grupos contiguos R1', o dos grupos contiguos R2', se unen conjuntamente, para formar - alquileno C3-6, - alquilen C2-4-O- u -O-alquilen C1-4-O-; R3', se selecciona de entre -C(O)NR3a'R3b', -C(O)O-alquilo C1-4, -CN, -CH2OH, y -CH2NH2; en donde, R3a' y R3b', se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6,
- cicloalquilo C3-6, -arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, -heterociclo C3-6, y -(CH2)1-2-R3c', en donde, R3c', se selecciona de
entre -OH, -O-alquilo C1-6, - cicloalquilo C3-6, -arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, y - heterociclo C3-6, o R3a' y R3b', conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, el cual contiene, de una forma adicional, un heteroatomo adicional, seleccionado de entre nitrogeno, oxigeno o azufre; c', es 0, o un numero entero de 1 a 3; cada R4' es, de una forma independiente, fluoro o - alquilo C1-4; d', es 1 o 2, y esta representa un doble enlace adicional; R5', se selecciona de entre - alquilo C1-6, -CH2-alquenilo C2-6,- CH2- alquinilo C2-6, y -CH2COR5a'; en donde, R5a' se selecciona de entre -OH, -O-alquilo C1-6, y -NR5b'R5c'; y R5b' y R5c', se seleccionan, de una forma independiente, de entre H y - alquilo C1-6; Q', se selecciona de entre, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NRQ1'-, -NRQ1'-SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRQ1'C(O)-, -C(O)NRQ1'-, NRQ2'-C(O)-NRq3'-, -NRQ2'-C(S)-NRQ3'-, -CH(OH)-, y -C(=N-O-RQ4')-, en donde, RQ1', es hidrogeno o -alquilo C1-4, RQ2' y RQ3', se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, - alquilo C1-4, y - cicloalquilo C3-6, o RQ2' y RQ3', se toman conjuntamente, para formar - alquileno C2-4 o - alquenileno C2-3, y RQ4', es - alquilo C1-4 o bencilo; e', es 0 o un numero entero de 1 a 5; cada R6', se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, - alquilo C1-4, -OH, -alquilo C1-4-OH, ciano, -cOoH, -C(O)O-alquilo C1-4, -alcoxi C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C(O)- alquilo C1-4, y -N+(O)O; en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, alquileno, alquinilo y cicloalquilo, en R1'-3', R 3a'- c', R4'-6', y Ra'-c', se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 atomos de fluor; en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, y alquinilo, en R5', se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan de entre, de una forma independiente, de entre -alcoxi C1-4, -OH y fenilo; cada grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, en R1'-2', R3a'-3c', y Ra'-c', se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre - alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4, ciano, halo, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilp C1-4)2, en donde, cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes fluoro; y cada grupo -CH2-, en -(CH2)0-5- se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-2, -OH y fluoro; o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
De una forma adicional, los compuestos particulares de la formula 1, los cuales son de interes, incluyen a aquellos los cuales se presentan y explican en los Ejemplos que se facilitan posteriormente, abajo, a continuacion, asi como las sales de estos, farmaceuticamente aceptables.
Definiciones
Cuando se describen los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la presente invencion, los terminos que se presentan a continuacion, tienen los significados que se facilitan a continuacion, a menos de que se indique expresamente de otro modo. Adicionalmente, ademas, el uso, aqm, en este documento, de la formas, “un”, “una” y
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“el” (o “la”), incluye a las correspondientes formas en plural, a menos de que, el contexto del uso, indique claramente lo contrario. Los terminos “comprendiendo” (o “que comprende(n)”), incluyendo (o “que incluye(n)”), y “teniendo” (o “que tiene(n)”), pretenden ser inclusivos, y significan el hecho de que pueden haber elementos adicionales, distintos de los elementos que se encuentran listados.
El termino “alquilo”, significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente, el cual puede ser lineal o ramificado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquilo, contienen, de una forma tfpica, de 1 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a alquilo C1-2, alquilo C1-4, y alquilo C1-6. Los grupos alquilo representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, tert- butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y por el estilo.
Cuando se preve un numero espedfico de atomos de carbono, para un termino particular utilizado aqrn, en este documento de solicitud de patente, el numero de atomos de carbono, se muestra despues del termino. Asf, por ejemplo, el termino “alquilo Cw, significa un grupo alquilo, el cual tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en donde, los atomos de carbono, se encuentran en cualquier configuracion aceptable.
El termino “alquileno”, significa un grupo hidrocarburo, saturado, divalente, el cual puede ser lineal o ramificado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquileno, contienen, de una forma tfpica, de 1 a 10 atomos de carbono, e incluyen, a tftulo de ejemplo, a alquileno C0-1, alquileno C0-5, alquileno C1-4, alquileno C2-4, alquileno C2-5, y alquileno C1-6. Los grupos alquileno representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a metileno, etano- 1,2-dnlo (“etileno”), propano-1,2-dnlo, propano-1,3-dnlo, butano-1,4-dnlo, pentano-1,5-dnlo, y por el estilo. Se entendera el hecho de que, cuando el termino etileno incluye cero carbonos, tal como alquileno C0-1, alquileno C0-5, dichos terminos, pretenden incluir un enlace individual.
El termino “alquenilo”, significa un grupo hidrocarburo insaturado monovalente, el cual puede ser lineal o ramificado, y el cual tiene, por lo menos, y de una forma tfpica, 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono - carbono. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquenilo, contienen, de una forma tfpica, de 2 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a alquenilo C2-4, y alquenilo C2-6. Los grupos alquenilo representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo, y por el estilo. El termino “alquenileno”, significa un grupo alquenilo, divalente, y los grupos alquenileno ejemplares, incluyen, a alquenileno C2-3.
El termino “alcoxi”, significa un grupo monovalente de la formula -O-alquilo, en donde, alquilo, se define de la misma forma que se ha definido aqrn, en este documento de solicitud de patente. A menos de tales tipos de grupos alquileno, contienen, de una forma tfpica, de 1 a 10 atomos de carbono, y estos incluyen, a tftulo de ejemplo, a -o- alquilo C1-4, y -O-alquilo C1-6. Los grupos alcoxi representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec.-butoxi, isobutoxi, tert.-butoxi, y por el estilo.
El termino “alquinilo”, significa un grupo hidrocarburo insaturado monovalente, el cual puede ser lineal o ramificado, y el cual tiene, por lo menos, y de una forma tfpica, 1, 2 o 3 enlaces triples carbono - carbono. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquinilo, contienen, de una forma tfpica, de 2 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a alquinilo C2-4, y alquinilo C2-6. Los grupos alquinilo representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo, y por el estilo. El termino “alquinileno”, significa un grupo alquinilo, divalente, y los grupos alquinileno ejemplares, incluyen, a alquinileno C2-3.
El termino “grupo amino-protector”, significa un grupo protector apropiado para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino. Los grupos amino-protectores, incluyen, aunque no de una forma representativa en cuanto a estos, a los grupos consistentes en el grupo tert.-butoxicarbonilo (Boc); el grupo tritilo (Tr), el grupo benciloxicarbonilo (Cbz), el grupo 9-fluorenilmetioxicarbonilo (Fmoc), el grupo formilo, el grupo trimetilsililo (TMS), el grupo tert.-butildimetilsililo (TBs); y por el estilo.
El termino “arilo”, significa un hidrocarburo aromatico, monovalente, el cual tiene un anillo individual, (a saber, fenilo), o anillos condensados (fusionados) (a saber, naftaleno). A menos de que se indique de otro modo, tales tipos de grupos arilo, contienen, de una forma tfpica, de 6 a 10 atomos de carbono, y estos incluyen, por ejemplo, a arilo C6-10. Los ejemplos representativos de los grupos arilo, incluyen, a tftulo de ejemplo, a los grupos fenilo, naftalen-1- ilo, naftalen-2-ilo, y por el estilo.
El termino “cicloalquilo”, significa un grupo carboxflico, monovalente, saturado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos cicloalquilo, contienen, de una forma tfpica, de 3 a 10 atomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a cicloalquilo C3-6. Los grupos alquilo representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a ciclopropilo, (c- propilo), ciclobutilo (c-butilo), ciclopentilo (c-pentilo), ciclohexilo y por el estilo.
El termino “grupo hidrocarburo divalente”, significa un grupo hidrocarburo divalente, el cual se encuentra compuesto, primariamente, de atomos de carbono y de atomos de hidrogeno, y el cual contiene, de una forma opcional, uno o mas heteroatomos. Tales tipos de grupos hidrocarburo divalentes, pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, adclicos o dclicos, alifaticos o aromaticos, o combinaciones de entre estos. Los grupos
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hidrocarburo divalentes, pueden contener, de una forma opcional, heteroatomos incorporados en la cadena de hidrocarburo, o como sustituyentes unidos a la cadena de hidrocarburo.
El termino halo, significa, fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino “heteroarilo”, significa un grupo aromatico, monovalente, el cual tiene un anillo individual, o dos anillos condensados (fusionados), y el cual contiene, en el anillo, por lo menos un heteroatomo (de una forma tipica, de 1 a 3 heteroatomos), los cuales se encuentran seleccionados de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. A menos de que se definan de otro modo, tales tipos de grupos heteroarilo, contienen, de una forma tfpica, de 5 a 10 atomos de anillo, y estos incluyen, por ejemplo, a hetorarilo C2-9. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo, incluyen, a tftulo de ejemplo, a especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, y por el estilo, en donde, el punto de union, se encuentra en cualquier atomo de anillo, de carbono o de nitrogeno, el cual se encuentre disponible.
El termino “heterociclo”, o “heterodclico”, significa un grupo (no aromatico), saturado o insaturado, monovalente,, el cual tiene un anillo individual o multiples anillos condensados (fusionados), y que contiene, en el anillo, por lo menos un heteroatomo (de una forma tfpica, de 1 a 3 heteroatomos), los cuales se encuentran seleccionados de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos heterodclicos, contienen de 2 a 9 atomos de carbono en total, y estos incluyen, por ejemplo, a -heterociclo C3-6. Los grupos heterodclicos representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, a especies de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4- dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina, y por el estilo, en donde, el punto de union, se encuentra en cualquier atomo de carbono o de nitrogeno, el cual se encuentre disponible.
El termino “grupo saliente”, significa un grupo funcional, o un atomo, el cual pueda desplazarse mediante cualquier grupo funcional o atomo, en una reaccion de sustitucion, tal como la consistente en una reaccion de sustitucion nucleofflica. A tftulo de ejemplo, los grupos salientes representativos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los grupos cloro, bromo y yodo; a los grupos de esteres sulfonicos, tales como los consistentes en el mesilato, el tosilato, el brosilato, el nosilato, y por el estilo; y a los grupos aciloxi, tales como los consistentes en los grupos acetoxi, trifluoroacetoxi, y por el estilo.
El termino “opcionalmente sustituido”, significa el hecho de que, el grupo en cuestion, puede encontrarse insustituido, o bien, este puede encontrarse sustituido, una vez, o varias veces, tal como, de 1 a 3 veces, o de 1 a 5 veces. Asf, por ejemplo, un grupo arilo, el cual se encuentra “opcionalmente sustituido”, con 1 a 5 atomos de fluor, puede encontrarse insustituido, o este puede contener 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de fluor.
El termino “farmaceuticamente aceptable”, se refiere a un material que no es ni biologicamente ni de otro modo no deseable. Asf, por ejemplo, el termino “portador o soporte farmaceuticamente aceptable, se refiere a un material que puede incorporarse en una composicion, y administrarse a un paciente, sin provocar efectos biologicos inaceptables, o indeseables, o sin interactuar de una forma inaceptable, con otros componentes de la invencion. Tales tipos de materiales farmaceuticamente aceptables, han alcanzado los requerimientos estandar de los test de ensayo toxicologicos y de fabricacion, e incluyen a tales tipos de materiales identificados como siendo ingredientes inactivos, por parte de la entidad estadounidense “U.S. Food and Drog Administration” (Administracion estadounidense de alimentos y farmacos).
El termino “solvato”, significa un complejo o agregado formado por una o mas moleculas de soluto, tal como por ejemplo, un compuesto de la formula I o una sal de este farmaceuticamente aceptable, y una o mas moleculas de un disolvente. Tales tipos de disolventes, son tfpicamente solidos cristalinos, los cuales tienen un factor de relacion molar substancialmente fijo, de soluto y disolvente. Los disolventes representativos, incluyen, a tftulo de ejemplo, al agua, al metanol, al etanol, al isopropanol, al acido acetico, y por el estilo. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado, es un hidrato.
El termino “cantidad terapeuticamente efectiva”, significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento, cuando esta se administra a un paciente en necesidad de este. De una forma particular, una cantidad “efectiva”, es la cantidad (de farmaco) necesaria para obtener el resultado deseado, y una cantidad “terapeuticamente efectiva”; es la cantidad (de farmaco) necesaria, para obtener el efecto terapeutico deseado. Asf, por ejemplo, para antagonizar un receptor muscarmico, una “cantidad efectiva” es una cantidad antagonizante de un receptor muscarmico. De una forma similar, una cantidad terapeuticamente efectiva, para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), es aquella cantidad, la cual pueda lograr el resultado terapeutico deseado, el cual puede ser la prevencion de la enfermedad, la mejora de la enfermedad, la supresion de la enfermedad, o el alivio de la enfermedad.
El termino “tratar” o “tratamiento”, tal y como se utiliza aqrn, en este documento, significa el tratar o el tratamiento de una enfermedad, o condicion medica (tal como la consistente en una enfermedad pulmonar obstructiva, cronica - COPD -) , en un paciente, tal como un mairftfero (de una forma particular, un humano), el cual incluye: (a) prevenir o
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evitar que acontezca la enfermedad, o condicion medica, es decir el tratamiento profilactico de un paciente; (b) mejorar la enfermedad o condicion medica, es decir, eliminando o provocando la regresion de la enfermedad o condicion medica, en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o condicion medica, a saber, enlenteciendo o deteniendo el desarrollo de la enfermedad o condicion medica, en un paciente; o (d) aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion medica, en un paciente. Asf, por ejemplo, el termino “tratar la enfermedad pulmonar obstructiva, cronica - COPD -“, incluina la prevencion de que acontezca la enfermedad pulmonar obstructiva, cronica - COPD -, la mejora de la enfermedad pulmonar obstructiva, cronica - COPD -, la supresion de la enfermedad pulmonar obstructiva, cronica - COPD -, y el alivio de los smtomas de la enfermedad pulmonar obstructiva, cronica - COPD -. El termino “paciente”, intenta incluir a aquellos mairnferos, tales como los humanos, los cuales se encuentran en necesidad de tratamiento o de prevencion de la enfermedad, o que se esten tratando, en el momento presente, para la prevencion de la enfermedad o tratamiento de una enfermedad espedfica o condicion medica, asf como a los sujetos, en los cuales, los compuestos de la invencion, se esten evaluando o se esten utilizando, en un ensayo, como por ejemplo, un modelo animal.
La totalidad de los otros terminos utilizados aqrn, en este documento, pretenden tener su significado ordinario, tal y como este se entiende, por parte de aquellas personas usualmente expertas en el arte especializado de la tecnica.
Procedimientos sinteticos generales
Los compuestos de la presente invencion, pueden sintetizarse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles en el mercado, mediante la utilizacion de los procedimientos generales los cuales se facilitan a continuacion, mediante los procedimientos que se presentan en los ejemplos, o mediante la utilizacion de otros procedimientos, los cuales son bien conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica. Si bien los procedimientos que se describen abajo, a continuacion, pueden ilustrar una forma particular de presentacion de la invencion, se entendera el hecho de que, otras formas de presentacion de la invencion, pueden prepararse de una forma similar, mediante la utilizacion de los mismos procedimientos o de procedimientos similares, o mediante la utilizacion de otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica. Se apreciare el hecho de que, allf en donde se proporcionan unas condiciones espedficas o preferidas del procedimiento (tal como, por ejemplo, temperaturas de reaccion, tiempos de reaccion, factores de relacion molar de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden tambien utilizase otras condiciones del proceso, a menos de que se especifique de otro modo. Mientras que, las condiciones optimas de reaccion, variaran, de una forma tfpica, en dependencia de varios parametros de reaccion, tales como los reactivos, los disolventes, y las cantidades utilizadas, aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, pueden determinar facilmente las condiciones apropiadas de la reaccion, mediante la utilizacion de procedimientos de optimizacion de rutina.
De una forma adicional, tal y como resultara evidente para aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, pueden ser necesarios o deseables grupos protectores adicionales, para evitar el hecho de que, algunos grupos funcionales, experimenten reacciones no deseadas. La eleccion de grupos protectores apropiados, para un grupo funcional particular, asf como las condiciones apropiadas para y los reactivos apropiados para la proteccion y la desproteccion de tales tipos de grupos funcionales, son bien conocidos, en el arte especializado de la tecnica. Los grupos funcionales los cuales pueden protegerse, de tal forma que se eviten reacciones no deseadas, incluyen, a tttulo de ejemplo, a los grupos carboxi, a los grupos amino, a los grupos hidroxilo, a los grupos tiol, a los grupos carbonilo, y por el estilo. Los grupos protectores de carboxi (grupos carboxi-protectores), incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los esteres, tales como metilo, etilo, ferf.-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluroenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), ferf.-butildimetilsililo (TBS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y por el estilo; amidas e hidrazidas. Los grupos representativos protectores de amino (grupo amino-protectores), incluyen a los carbamatos (tal como ferf.-butoxicarbonilo) y a las amidas. Los grupos representativos protectores de hidroxilo (grupos hidroxilo-protectores), incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los grupos sililo, incluyendo a los grupos tri-alquil Ci-6-sililo, tal como el trimetilsililo (TMS), el trietilsililo (TES), el ferf,-butildimetilsililo (TBS) y por el estilo; a los esteres (grupos acilo), incluyendo a los grupos alcanoilo Ci-6, tal como formilo, acetilo y por el estilo; a los grupos arilmetilo, tal como el grupo bencilo (Bn), el grupo p-metoxibencilo (PMB), el grupo 9- fluorenilmetilo (Fm), el grupo difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y por el estilo; y a los eteres. Los grupos representativos protectores, para los grupos tiol (grupos tiol-protectores), incluyen a los tioeteres y a los tioesteres. Los grupos protectores representativos, para los grupos carbonilo, incluyen a los acetales y a los cetales. Pueden utilizarse grupos protectores distintos a los que se describen aqrn, en este documento de solicitud de patente. Asf, por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introduccion y eliminacion, se encuentran descritos en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Grupos in Organic Syntheses, Third Edition, -Grupos protectores organicos en smtesis organicas, Tercera Edicion -, Wiley, New York, 1999, y en las referencias citadas en dicha obra.
A tftulo de ilustracion, los compuestos de la formula I, pueden prepararse mediante uno o mas de los siguientes procedimientos ejemplares.
(a) haciendo reaccionar un compuesto de la formula II:
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con un compuesto de la formula III
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en donde, L1, representa un grupo saliente, para producir un compuesto de la formula IV
(R
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y hacer reaccionar un compuesto de la formula IV, con un substrato organico, el cual contiene un grupo R ; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de la formula V;
(V)
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con un compuesto de la formula III; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de la formula V, con un compuesto de la formula VI:
i 2 A
L\^ / ^(CH,)0,
(VI)
en donde, L3, representa un grupo saliente, y A, es tal y como esta de define abajo, a continuation, para producir un compuesto de la formula VII:
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y hacer reaccionar el compuesto de la formula VII, con un compuesto de la formula VIII:
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en donde, L3, representa un grupo saliente, y Q', A, y B, se definen tal y como se representa en la siguiente tabla:
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Q'
A B
CH=CH-
H L3 alquenilen-
-CEC-
H L3 alquinilen -
-O-
- L3 HO-
-S-
-L3 HS-
-SO2-NRQ1
-SO2-OH o -SO2Cl RQ1HN
-NRQ1- SO2-
-NHRQ1 HOO2S-
-OC(O)-
-OH HO(O)C-
-C(O)O- -NRQ1C(O)-
-C(O)OH o -C(O)Cl HO-
-nhrQ1
HO(O)C- o Cl(O)C-
-NR Q2-C(O)-NR Q3-
-N=C=O H2N-
en donde, RQ2 y RQ3, son H -NR Q2-C(S)-NR Q3
-N=S=O H2N-
en donde, RQ2 y R son H
C=N-O-
-CHO H2NO-
-S-S-
-SH HS-
y recuperar el producto en forma de sal, o en forma de un ion hibrido (zwitterion)
El producto resultante de la reaccion, un compuesto de la formula I, es un compuesto de amonio cuaternario, el cual se cristaliza rapida y facilmente, en disolventes apropiados, tal y como estos se conoce bien, en el arte especializado de la tecnica. Tales tipos de cristales, son sales de amonio cuaternario.
En estas reacciones, en dependencia de los sustituyentes particulares los cuales se encuentren presentes, pueden emplearse uno o mas grupos protectores. En el caso en el que se utilicen tales tipos de grupos protectores, esos se retiran mediante la utilizacion de procedimientos convencionales, para proporcionar el compuesto de la formula I.
Procedimiento (a)
En el procedimiento (a), la reaccion entre los compuestos de la formula II y la formula III, el grupo saliente representado por L1, puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un ester sulfonico, tal como mesilato o tosilato. En una forma de presentacion, L1, es bromo. La reaccion, se lleva a cabo, de una forma preferible, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, una amina terciaria, tal como la consistente en la diisopropiletilamina. Los disolventes convenientes, incluyen a los nitrilos, tales como el acetonitrilo, la dimetilformamida (DMF), y la dimetilacetamida (DMA). La reaccion, se lleva a cabo, de una forma conveniente, a una temperatura correspondiente un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los 0 °C hasta los 100 °C. El producto de reaccion, se afsla, a continuacion, mediante la utilizacion de procedimientos convencionales, tales como los consistentes en la extraccion, en la recristalizacion, en la cromatograffa, y por el estilo.
El compuesto de la formula IV, la forma de base libre de los productos deseados, se disuelve en un disolvente apropiado y, a continuacion, se pone en contacto con un substrato organico. Los disolventes ejemplares, incluyen al tolueno, a la DMA, y al CH3CN. El substrato organico, de una forma tfpica, es un acido farmaceuticamente aceptable, tal como el consistente en un haluro organico. El substrato, contiene un grupo R5, tal como , por ejemplo, -alquilo, el cual puede encontrarse sustituido con 1 - 5 atomos de fluor, y / o con 1 a 2 grupos -O-alquilo C1-6, OH, y fenilo, y un grupo saliente, ejemplos estos, los cuales incluyen a los haluros, tales como los haluros consistentes en el yoduro y el bromuro. Los substratos ejemplares, incluyen a los substratos consistentes en el yoduro de metilo, el bromuro de metilo, el yoduro de etilo, el yoduro de propilo, el bromuro de bencilo y el yoduro de bencilo.
En algunas situaciones, al procedimiento (a), le puede seguir una segunda reaccion, con objeto de proporcionar un compuesto diferente de la formula I. Asf, por ejemplo, los compuestos, en donde, Q' es -S(O)- o SO2- pueden obtenerse procediendo a formar un compuesto de la formula I, en donde, Q' es -S-, y sometiendo dicho compuesto, a una reaccion de oxidacion. De una forma adicional, los compuestos, en donde, Q' es -C(=N-O-RQ4), pueden obtenerse mediante la formacion de un compuesto de la formula I, en donde, Q', es -C(O)-, y sometiendo dicho compuesto, a una reaccion de formacion de una imina, con H2N-O-RQ4.
Los compuestos de la formula II, son conocidos, de una forma general, en el arte especializado de la tecnica, o bien, esos pueden prepararse, a partir de materiales de partida, y de reactivos, los cuales se encentran comercialmente disponibles en el mercado, mediante la utilizacion de procedimientos los cuales se conocen bien. Asf, por ejemplo, estos pueden prepararse segun se encuentra descrito en la patente estadounidense U. S. n° 5. 096. 890, concedida
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a Cross et al. De una forma alternativa, los compuestos de la II, pueden prepararse procediendo a desproteger un compuesto de la formula 1:
(R1)
(R2)
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en la cual, P , representa un grupo protector de amino, tal como un grupo bencilo. Los bencilo, se retiran o eliminan, de una forma conveniente, por ejemplo, mediante reduction, tal como, por ejemplo, mediante la utilization de un formiato de hidrogeno o de amonio, y un catalizador de un metal del grupo VIII, tal como el consistente en paladio. De una forma opcional, esta reaction, se lleva a cabo en presencia de un acido, tal como el consistente en el acido formico, el acido acetico, el acido clorhidrico, el acido bromhidrico, el acido sulfurico, y por el estilo.
Los compuestos de la formula 1, pueden prepararse procediendo a hacer reaccionar un acido carboxilico de la formula 2:
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con una amina de la formula HNR3aR3b, en unas condiciones de formation de un eslabon o enlace de amina, en donde, los compuestos de la formula 2, pueden prepararse procediendo a hidrolizar un compuesto de la formula 3, mediante la utilizacion de una solution acuosa de un acido, de una forma preferible, acido clorhidrico, acido bromhidrico o acido sulfurico.
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Los compuestos de la formula 3, pueden prepararse segun se encuentra descrito en la patente estadounidense U. S. n° 5. 096 890, concedida a Cross et al.
Los compuestos de formula III, se conocidos, de una forma general, o estos pueden prepararse mediante la utilizacion de materiales de partida comercialmente y facilmente disponibles en el mercado.
Procedimiento (b)
En el procedimiento (b), la reaccion entre los compuestos de la formula V y los compuestos de la formula III, puede llevarse a cabo mediante la utilizacion de procedimientos los cuales son bien conocidos en el arte especializado de la tecnica, para hacer reaccionar pirrolidinas con compuestos halogenados. La reaccion, se lleva a cabo, de una forma tfpica, en un disolvente organico, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde los 20 °C hasta los 120 °C, siendo dicha temperatura, de una forma tfpica, la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde los 20 °C hasta los 80 °C. Los disolventes organicos apropiados, incluyen al acetonitrilo, al dimetilsulfoxido, a la dimetilacetamida, al eter, y a la acetona. Los compuestos de la formula V, pueden prepararse procediendo a hacer reaccionar compuestos de la formula II, con un substrato organico, el cual contiene un grupo R5, segun se describe en el procedimiento €.
Procedimiento (c)
En el procedimiento (c), las condiciones de reaccion, entre los compuestos de las formulas V, VI, y VIII, variaran, en dependencia de los grupos representativos A y B. El grupo saliente representado por L3, puede ser, por ejemplo, halo, siendo este, de una forma tfpica, bromo. Los compuestos de la formula VI y VIII, son generalmente conocidos,, o bien, estos pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente y comercialmente disponibles en el mercado, mediante la utilizacion de materiales y de procedimientos sinteticos, los cuales son bien conocidos, en el arte especializado de la tecnica.
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Algunas reacciones, en el procedimiento (c), son reacciones de acoplamiento, por ejemplo, cuando Q', es -NRQ1C(O)-. En dichas reacciones, el compuesto que contiene la porcion acida, puede encontrarse en forma de un derivado reactivo. Asf, por ejemplo, el acido carbox^lico, puede activarse, por ejemplo, mediante la formacion de un anhudrido o haluro de acido carboxflico, tal como el consistente en el cloruro de acido carboxflico. Asf, de este modo, el cloruro de acido carboxflico, es un derivado reactivo de acido carboxflico. De una forma alternativa, el acido carboxflico, puede activarse mediante la utilizacion de reactivos de acoplamiento de acido carboxflico / amina, tales como los consistentes en las carbodiimidas, el hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HATU), y por el estilo. Las reacciones en cuestion, se llevan a cabo en condiciones convencionales, mediante la utilizacion de agentes de acoplamiento apropiados, tales como los consistentes en el carbonildiimidazol. La reaccion, se lleva a cabo, de una forma tfpica, en presencia de agentes de acoplamiento apropiados, tales como los consistentes en el acido trifluoroacetico y el diclorometano y esta se realiza, de una forma conveniente, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes los cuales van desde -10 °C, hasta los 100 °C.
Las condiciones de reaccion, en el proceso (c), ilustra la formacion de los compuestos de la formula I, en donde, RQ2 y / o RQ3, son hidrogeno. Dichos compuestos, se convierten rapida y facilmente en compuestos de la formula I, en donde, RQ2 y / o RQ3, son una porcion - alquilo C1-4 o - cicloalquilo C3-6, o estas de toman conjuntamente, para formar un en enlace o eslabon alquileno o alquenileno.
Detalles adicionales, en cuanto a lo referente a las condiciones espedficas de reaccion y tambien en cuanto a lo referente a otros procedimientos, para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, o intermediarios de estos, se describen en los Ejemplos los cuales se facilitan mas abajo, a continuacion.
Composiciones y formulaciones farmaceuticas
Los compuestos de la presente invencion, de una forma tfpica, se administran, a un paciente, en forma de una composicion o formulacion farmaceutica. Tales tipos de composiciones farmaceuticas, pueden administrarse, al paciente, mediante cualquier ruta o via aceptable de administracion, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estas, a las formas de administracion inhalatoria, a la administracion oral, a la administracion nasal, a la administracion topica (incluyendo la via transdermica), y a la administracion parenteral. Adicionalmente, ademas, los compuestos de la invencion, pueden administrarse, por ejemplo, oralmente, en multiples dosis por dfa, en una dosis diaria individual, o en una dosis semanal individual. Se entendera el hecho consistente en que, cualquier forma de los compuestos de la invencion (a saber, base libre, sal farmaceuticamente aceptable, solvato etc.) que sea apropiada para una forma particular de administracion, podra utilizarse, en las composiciones farmaceuticas que se discuten aqrn, en este documento.
De una forma correspondientemente en concordancia, en una forma de presentacion, la invencion, se refiere a composiciones farmaceuticas, la cuales comprenden un portador o soporte farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de la invencion. Las composiciones farmaceuticas, pueden tambien contener otros agentes terapeuticos y / o agentes de formulacion, en caso deseado. A un “compuesto de la invencion”, se le puede tambien hacer referencia, en este documento, como el “agente activo”.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, contienen, de una forma tfpica, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. Aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran, no obstante, el hecho de que, una composicion farmaceutica, puede contener mas de una cantidad terapeuticamente efectiva, es decir, composiciones a granel, o menos una cantidad terapeuticamente efectiva, es decir, dosis unitarias individuales, designadas para la administracion multiple, para lograr una cantidad terapeuticamente efectiva. En una forma de presentacion, tfpica, la composicion, contiene una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos margenes que van desde aproximadamente un 0,01 % hasta aproximadamente un 95 %, en peso, del agente activo; incluyendo una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos margenes que van desde aproximadamente un 0,01 % hasta aproximadamente un 30%, en peso, del agente activo, tal como una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos margenes que van desde aproximadamente un 0,1 % hasta aproximadamente un 10 %, en peso, del agente activo, dependiendo, la cantidad real, de la formulacion en sf misma, de la via o ruta de administracion, de la frecuencia de dosificacion, y asf, sucesivamente. En otra forma de presentacion, una composicion apropiada para una forma de dosificacion inhalatoria, comprende, por ejemplo, una cantidad de agente activo, correspondiente a unos porcentajes de aproximadamente un 0,01 % - 30%, en peso, y en todavfa otra forma de presentacion, esta comprende una cantidad de agente activo, correspondiente a unos porcentajes de aproximadamente el 0,01 % -10%, en peso.
Puede utilizarse cualquier portador (soporte), o excipiente, del tipo convencional, en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion. La eleccion de un portador o soporte, o excipiente particular, o combinaciones de los portadores o soportes, o los excipientes, dependera de la forma o modo de administracion que se este utilizando para tratar a un paciente particular, o tipo particular de condicion medica, o estado de la enfermedad. En este sentido, la preparacion de una composicion apropiada, para una forma particular de administracion, se encuentra efectivamente dentro del ambito de los conocimientos de aquellas personas expertas
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en los artes especializados de la tecnica farmaceutica. Adicionalmente, ademas, los portadores (soportes) o excipientes utilizados en tales tipos de composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado. Asf, a tttulo de ilustracion adicional, las tecnicas de formulacion convencionales, se encuentran descritas en Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 20th Edition, - La ciencia y la practica de la farmacia, 20° Edicion -, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y en H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, 7th Edition, - Formas de dosificacion farmaceuticas y sistemas de suministro de farmacos, 7a Edicion -, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Los ejemplos representativos de los materiales que pueden servir como portadores o soportes farmaceuticamente aceptables, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los siguientes: los azucares, tales como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; los almidonas, tales como el almidon de mafz y el almidon de patata; la celulosa, tales como la celulosa microcristalina y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa sodica, la etilcelulosa, y el acetato de celulosa; la goma de tragacanto en polvo; la malta; la gelatina; el talco; los excipientes, tales como la manteca de cacao, y las ceras para supositorios; los aceites, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodon, el aceite de cartamo, el aceite de sesamo, el aceite de oliva, el aceite de mafz, y el aceite de semilla de soja; los glicoles, tales como el propilenglicol; los polioles, tales como la glicerina, el sorbitol, el manitol, y el polietilenglicol; los esteres, tales como el oleato de etilo, y el laurato de etilo; el agar; los agentes tamponizantes, tales como el hidroxido magnesico y el hidroxido de aluminio; el acido algmico; el agua exenta de pirogenos; el suero salino isotonico; la solucion de Ringer; el alcohol etilico; las soluciones tampon fosfato; los gases propulsores comprimidos, tales como los clorofluorocarbonos y los hidrofluorocarbonos; y otras substancias no toxicas, compatibles, empleadas en las composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se preparan, de una forma tfpica, procediendo a mezclar o batir a fondo e mtimamente, el agente activo, con un portador o soporte farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. La mezcla resultante, uniformemente mezclada o batida, puede conformarse, a continuacion, o bien cargarse en tabletas, capsulas, pfldoras, latas o depositos, cartuchos, dispensadores, y por el estilo, utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En una forma de presentacion, las composiciones farmaceuticas, en concordancia con la presente invencion, son apropiadas para la administracion mediante inhalacion. Las composiciones para la administracion mediante inhalacion, seran de una forma tfpica, en forma de un aerosol o en forma de una materia en polvo. Tales tipos de composiciones, se administran, de una forma general, mediante la utilizacion de dispositivos de suministro, los cuales son bien conocidos, en el arte especializado de la tecnica, tales como los consistentes en un inhalador nebulizador, un inhalador de materia en polvo, o un inhalador de dosificado.
En una forma espedfica de presentacion, en concordancia con la presente invencion, una composicion la cual comprende el agente activo, se administra mediante inhalacion, mediante la utilizacion de un inhalador nebulizador. Tales tipos de dispositivos nebulizadores, producen una corriente de aire a alta velocidad, y provocan el hecho consistente en que, la composicion, se proyecte, en una forma pulverizada (spray), como una neblina, la cual se transporta al interior del tracto respiratorio del paciente. De una forma correspondientemente en concordancia, cuando para su uso en un inhalador nebulizador, el agente activo, de una forma tfpica, se disuelve en portador o soporte apropiado, para formar una solucion. De una forma alternativa, el agente activo, puede micronizarse y combinarse con un portador o soporte apropiado, para formar una suspension de partfculas micronizadas, de un tamano el cual sea susceptible de poderse respirar, en donde, el micronizado, se define, de una forma tfpica, como teniendo partfculas, en las cuales, por lo menos un porcentaje de aprox. un 90 % de las partfculas, tienen un diametro medio de partfcula, correspondiente a un valor de menos de aprox. 10 pm. El termino “diametro medio de la masa”, se refiere a un diametro de la masa, de tal forma que, la mitad de la masa de las partfculas, se encuentre contenida en partfculas con un diametro mas grande, y la mitad de la masa de las partfculas, se encuentre contendida en partfculas con un diametro mas pequeno.
Los dispositivos nebulizadores apropiados, incluyen a los dispositivos nebulizadores consistentes en el inhalador del tipo Respimat® Soft Mist™ Inhaler (Boehringer Ingelheim), el sistema de suministro pulmonar del tipo AERx® Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp.), y el nebulizador reutilizable del tipo PARI LC Plus Reusable Nebulizer (Pari GmbH). Una composicion ejemplar, para su uso en un inhalador nebulizador, comprende una solucion acuosa isotonica, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la invencion, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde aprox. 0,05 pg / ml, hasta aprox. 10 mg / pl. en una forma de presentacion, tal tipo de solucion, tiene un pH correspondiente a un valor de 4 - 6.
En otra forma espedfica de presentacion, una composicion la cual comprende el agente activo, se administra, mediante inhalacion, mediante la utilizacion de un inhalador de materias en polvo (DPI - [de sus iniciales en idioma ingles, correspondientes a dry powder inhaler] -). Mediante tales tipos de dispositivos inhaladores DPI, se administra, de una forma tfpica, el agente activo, como una materia en polvo de libre flujo (es decir como una materia “suelta”, la cual fluye libremente), la cual se dispersa en la corriente de aire del paciente, durante la inspiracion. Con objeto de lograr una materia en polvo de libre fluidez o “suelta”, el agente activo, de una forma tfpica, se formula con un
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excipiente apropiado, tal como el consistente en la lactosa, el almidon, el manitol, la dextrosa, el poli(acido acetico), la poli(lactida - co-glicolido), y combinaciones de entre estos. De una forma tipica, el agente activo, se microniza, y este se combina con un excipiente, para formar una mezcla, la cual sea apropiada para la inhalacion. De una forma correspondientemente en concordancia, en una forma de presentacion de la presente invencion, el agente activo, se encuentra en forma micronizada. Asf, por ejemplo, una composicion representativa, para su uso como un dispositivo para la inhalacion de materias en polvo (DPI), comprende una lactosa seca, la cual tiene un tamano de partfcula correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde aprox. 1 pm, hasta aprox. 100 pm (tal como, por ejemplo, una lactosa molida) y partfculas micronizadas del agente activo. Tal tipo de formulacion de una materia en polvo, puede realizarse, por ejemplo, procediendo a combinar la lactosa, con el algente activo, y a continuacion, procediendo a mezclar los componentes. De una forma alternativa, y en caso deseado, el agente activo, puede formularse sin ningun excipiente. De una forma tfpica, la composicion en cuestion, se carga, a continuacion, en un dispositivo de inhalacion de materias en polvo (DPI), o en cartuchos de inhalacion, o en capsulas de inhalacion, para su uso con el dispositivo de inhalacion de materias en polvo - DPI -. Los dispositivos para la inhalacion de materias en polvo (DPI), son bien conocidos, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, estos tipos de dispositivos, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, incluyendo, los dispositivos representativos, a los de los siguientes tipos: Aerolizer® (Novartis), airmax™ (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKline), Diskus® o Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps® (Hoviona), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ o Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), Turbuhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis), y por el estilo.
En todavfa otra forma espedfica de presentacion de la presente invencion, la composicion la cual comprende el agente activo, se administra mediante inhalacion, mediante la utilizacion de un inhalador de dosis dosificada (MDI - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a metered - dose inhaler] -). Mediante tal tipo de dispositivo inhalador de dosis dosificadas (MDI), de una forma tfpica, se descarga una cantidad dosificada del agente activo, mediante la utilizacion de un gas propulsor. Las formulaciones de dosis medida o dosificada, comprende asf, de este modo, de una forma tfpica, una solucion o una suspension del agente activo, en un propulsor licuado, tal como el consistente en un clorofluorocarbono, tal como el CChF, o un hidrofluoralcano (hFa), tal como el 1,1,1,2- tetrahidrofurano (HFA 134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227). Sin embargo, no obstante, de una forma generalizada, se prefieren los HFAs, debido a las preocupaciones o problemas concernientes a que, los clorofluorcarbonos, afectan a la capa de ozono. Los componentes opcionales adicionales de las formulaciones de HFA, incluyen al triolato de sorbitan, al acido oleico, a la lecitina, y a la glicerina. Vease, por ejemplo, la patentes estadounidense U. S. n° 5. 225. 183, concedida a Purerwall et al, la patente europea EP 0 717 987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), y la patente internacional WO 92 / 22 286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company). Una composicion representativa, para su uso en un inhalador de dosis dosificadas (MDI), comprende una cantidad de agente activo, correspondiente a un porcentaje de aprox. un 0,01 - 5 %, en peso; una cantidad de etanol, correspondiente a un porcentaje de aprox. un 0 - 20 %, en peso; y una cantidad de tensioactivo o surfactante, correspondiente a un porcentaje de aprox. un 0 - 5 %, en peso, siendo, el resto, un propulsor a base de HFA. Tales tipos de composiciones, se preparan, de una forma tfpica, procediendo a anadir un hidrofluoroalcano enfriado o presurizado, a un recipiente contenedor apropiado, el cual contenga el agente activo, etanol (en el caso en el que este se encuentre presente), y un tensioactivo o surfactante (en el caso en el que este se encuentre activo). Para preparar una suspension, el agente activo, se microniza y, a continuacion, este se combina con un propulsor. Se procede, a continuacion, a preparar la suspension, se microniza el agente activo y, a continuacion, se combina con el propulsor. A continuacion, la formulacion se carga al interior de una bombona o cartucho de aerosol, el cual forma una porcion del inhalador de dosis dosificadas (MDI). Los inhaladores de dosis medidas o dosificadas (MDIs), se conocen bien, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, y muchos de estos dispositivos, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, incluyendo, los dispositivos representativos de este tipo, a los siguientes: el sistema inhalador del tipo “AeroBid Inhaler System” (Forest Pharmaceuticals), el aerosol de inhalacion del tipo “Atrovent Inhalation Aerosol” (Boehringer Ingelheim), Flovent® (GlaxoSmithKline), el inhalador del tipo “Maxair Inhaler (3M)”, el inhalador del tipo “Proventil® Inhaler” (Schering), el aerosol de inhalacion del tipo “Serevent® Inhalation Aerosol” (Glaxo-SmithKline), y por el estilo. De una forma alternativa, una formulacion en suspension, puede prepararse mediante el secado por proyeccion pulverizada (spray) de una superficie de recubrimiento o capa de un tensioactivo, sobre partfculas micronizadas del agente activo. Vease, a dicho efecto. Las patentes internacionales WO 99 / 53 901 (Glaxo Group Ltd.) y WO 00 /61 108 (Glaxo Group Ltd.).
Ejemplos adicionales de procedimientos para la preparacion de partfculas respirables, y de formulaciones y dispositivos apropiados para la dosificacion de las inhalaciones, son los que se describen en las patentes estadounidenses U. S. n° 5. 874. 063, concedida a Briggner et al.; U. S. n° 5. 983. 956, concedida a Trofast; U. S. n° 6. 221. 398, concedida a Jakupovic et al.; U. S. n° 6. 268. 533, concedida a Gao et al.; U. S. n° 6. 475. 524, concedida a Bisrat et al.; y U. S. n° 6. 613. 307, concedida a Cooper.
En otra forma de presentacion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, son apropiadas para la administracion oral. Un regimen ejemplar de dosificacion, podna ser una forma de dosificacion oral, administrada uno dos veces al dfa. Las composiciones farmaceuticas apropiadas para la administracion oral, pueden ser en forma
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de capsulas, de tabletas, de pfldoras, de pastillas, de comprimidos, de grageas, de materias en polvo, de granulos (granulados); o en forma de soluciones o suspensiones, en un lfquido acuoso o no acuoso; en forma de emulsiones del tipo aceite en agua o del tipo agua en aceite; en forma de elixires o jarabes; y por el estilo; conteniendo, cada una de ellas, una cantidad predeterminada del agente activo.
Cuando las composiciones farmaceuticas de la invencion estan previstas para la administracion oral, en una forma de dosificacion solida (capsulas, tabletas, pfldoras, y por el estilo), estas, comprenderan, de una forma tfpica, el agente activo y uno o mas portadores o soportes farmaceuticamente aceptables, tales como el citrato sodico o el fosfato dicalcico. Las formas de dosificacion solida, pueden tambien comprender: cargas o extensores, tales como los almidonas, la celulosa microcristalina, la lactosa, la sacarosa, la glucosa, el manitol, y o / el acido silfcico; ligantes, tales como la carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina, la polivinilpirrolidona, la sacarosa y / o la acacia; humectantes, tales como el glicerina; agentes desintegrantes, tales como el agar - agar, el carbonato calcico, el almidon de patata o de tapioca, el acido algmico, ciertos silicatos, y / o el carbonato sodico; agentes retardantes de la solucion, tales como la parafina; acelerantes de la absorcion, tales como los compuestos de amonio cuaternario; agentes hidratantes, tales como el cetilalcohol y / o el monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como el caolm y / o la arcilla de bentonita; lubricantes, tales como el talco, el estearato calcico, el estearato magnesico, los polietilenglicoles solidos, el lauril-sulfato sodico, y / o mezclas de entre estos; agentes colorantes; y agentes tamponizantes.
Agentes de liberacion, agentes humectantes o hidratantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes (condimentos), agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, pueden tambien encontrarse presentes en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion. Los agentes de recubrimiento ejemplares, para tabletas, capsulas, pfldoras y por el estilo, incluyen a aquellos que se utilizan para recubrimientos entericos, tales como el ftalato-acetato de celulosa, el ftalato-acetato de polivinilo, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, los copolfmeros del acido metacnlico - ester del acido metacnlico, el acetato-trimelitato de celulosa, la carboximetiletilcelulosa, el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y por el estilo. Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables, incluyen a: los antioxidantes solubles en agua, tales como el acido ascorbico, el clorhidrato de cistema, el bisulfato sodico, el metabisulfito sodico, el sulfito sodico, y por el estilo; los antioxidantes solubles en aceite, tales como el palmitato de ascorbilo, el hidroxianisol butilado, el hidroxitolueno butilado, la lecitina, el galato de propilo, el alfa-tocoferol, y por el estilo; y los agentes quelantes de metales, tales como el acido cftrico, el acido etilendiamino- tetraacetico, el sorbitol, el acido tartarico, el acido fosforico y por el estilo.
Las composiciones de la presente invencion, pueden tambien formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del agente activo, utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, en proporciones variables, u otras matrices de polfmeros, liposomas y / o microesferas. Adicionalmente, ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, pueden contener agentes opacificantes, y estos pueden formularse de tal forma que, estos, liberen el agente activo, unicamente, o de una forma preferente, en una determinada porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones integradas o embebidas, las cuales pueden utilizarse, incluyen a las substancias polimericas y a las ceras. El agente activo, puede tambien ser en una forma micro-encapsulada, en caso apropiado, con uno o mas de los excipientes anteriormente descritos, arriba.
Las formas de dosificacion lfquidas apropiadas, para la administracion oral, incluyen, a tftulo de ilustracion, a las emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion lfquidas, comprenden, tfpicamente, el ingrediente activo, y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes, tal como el alcohol etflico, el alcohol isopropflico, el carbonato de etilo, el acetato de etilo, el alcohol bendlico, el benzoato de bencilo, el propilenglicol, el 1,3-butilenglicol, los aceites (tales como, por ejemplo, el aceite de semilla de algodon, el aceite de cacahuete, el aceite de mafz, el aceite de germen (de trigo), el aceite de oliva, el aceite de ricino y el aceite de sesamo), la glicerina, el tetrahidrofuril-alcohol, los polietilenglicoles, y los esteres de acidos grasos de sorbitan, y las mezclas de entre estos. Las suspensiones, pueden contener agentes de suspension, tales como, por ejemplo, los isoestearil- alcoholes etoxilados, el polioxietilensorbitol y los esteres de sorbitan, la celulosa microcristalina, el metahidroxido de aluminio, la bentonita, el agar - agar y la goma de tragacanto, y mezclas de entre estos.
Cuando las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, estan previstas para la administracion oral, estas pueden entonces envasarse en una forma de dosificacion unitaria. El termino “forma de dosificacion unitaria”, se refiere a una unidad ffsicamente discreta, apropiada para dosificar, a un paciente, a saber, comprendiendo, cada unidad, una cantidad predeterminada de agente activo, calculada para producir el efecto terapeutico deseado, bien ya sea sola, o en combinacion con una o mas unidades adicionales. Asf, por ejemplo, tales tipos de formas de dosificacion unitaria, pueden ser capsulas, tabletas, pfldoras, y por el estilo.
Los compuestos de la presente invencion, pueden tambien administrarse parenteralmente (como por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal). Para una administracion de este tipo, el agente activo, se suministra en una solucion, suspension o emulsion esteriles. Los ejemplos de disolventes para preparar tales tipos de formulaciones, incluyen al agua, a una solucion salina, a los alcoholes de bajo peso
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molecular, tales como el propilenglicol, el polietilenglicol, a los aceites, a la gelatina, a los esteres de acidos grasos, tales como el oleato de etilo, y por el estilo. Una formulacion parenteral ffpica, es una solucion acuosa esteril, con un valor pH de 4 - 7, del agente activo. Las formulaciones parenterales, pueden tambien contener uno o mas solubilizantes, estabilizadores, conservantes, agentes humectantes o hidratantes, emulsionantes, y agentes dispersantes. Estas formulaciones, pueden convertirse en esteriles, mediante la utilizacion de un medio esteril inyectable, un agente esterilizante, filtrado, irradiacion, o calor.
Los compuestos de la invencion, pueden tambien administrarse transdermalmente, utilizando sistemas de suministro transdermal y excipientes, los cuales son conocidos. Asf, por ejemplo, el compuesto, puede mezclarse con mejorantes de permeacion, tales como los consistentes en el propilenglicol, el monolaurato de polietilenglicol, las azacicloalcan-2-onas, y por el estilo, e incorporarse en un parche, o un sistema similar de suministro. Pueden utilizarse excipientes adicionales, tales como los consistentes en los agentes gelificantes, los emulsionantes y los tamponas, en tales tipos de composiciones transdermicas, en caso deseado.
En caso deseado, los compuestos de la presente invencion, pueden administrarse en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, distintos. Asf, de este modo, en una forma de presentacion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, contienen otros farmacos, los cuales se co-administran con el compuesto de la invencion. Asf, por ejemplo, la composicion, puede comprender adicionalmente uno o mas agentes terapeuticos, (a los que se les hace tambien referencia como “agente(s) secundario(s)”, los cuales se seleccionan de entre el grupo consistente en los broncodilatadores (tales como, por ejemplo, los inhibidores de PDE3, los inhibidores de adenosina 2b, y los agonistas de los receptores adrenergicos P2); los agentes antiinflamatorios (tales como, por ejemplo, los agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como los corticosteroides y los glucocorticoides; los agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a non-steroidal anti-inflamatory agents] -) y los inhibidores de PDE4); otros antagonistas de receptores muscarmicos (a saber, los agentes anticolinergicos); los agentes antiinfectantes (tales como, por ejemplo, los antibioticos Gram positivos y los antibioticos Gram negativos); los antihistammicos; los inhibidores de la proteasa; los bloqueantes aferentes (tales como, por ejemplo, los agonistas de D2, y los moduladores de la neuroquinina); y las combinaciones de entre estos. En el arte especializado de la tecnica, se conocen numerosos ejemplos de tales tipos de agentes terapeuticos, y los ejemplos de estos, se describen mas abajo, a continuacion. Procediendo a combinar un compuesto de la invencion, con un agente secundario, puede obtenerse una doble terapia, a saber, una actividad antagonista de los receptores muscarmicos, y una actividad asociada con el agente secundario (tal como, por ejemplo, un agonista de los receptores adrenergicos pi), en algunos casos, mediante la administracion de dos componentes y, en algunos casos, mediante la administracion de una composicion individual, la cual contiene el agente activo y el agente secundario. De una forma correspondientemente en concordancia, en todavfa otra forma de presentacion de la presente invencion, una composicion farmaceutica, comprende un compuesto de la presente invencion, un segundo agente activo, y un portador o soporte farmaceuticamente aceptable. En la composicion, pueden tambien encontrarse incluido un tercer, un cuarto, etc. agentes activos. Asf, por ejemplo, una composicion, puede comprender un compuesto de la invencion; un agente secundario seleccionado de entre los corticosteroides, los agonistas de los receptores adrenergicos P2; los inhibidores de la fosfodiesterasa-4, y las combinaciones de entre estos; y un portador o soporte, farmaceuticamente aceptable. En una forma espedfica de presentacion, la composicion, comprende un compuesto de la invencion, un agonista de los receptores adrenergicos p2, y un agente antiinflamatorio esteroideo. En una terapia de combinacion, la cantidad de compuesto de la invencion que se administrara, asf como la cantidad de los agentes secundarios, puede ser inferior a la cantidad ffpicamente administrada en monoterapia.
Un compuesto de la invencion, o bien puede mezclarse ffsicamente con el segundo agente activo, para formar una composicion que contenga ambos agentes; o bien, cada agente, puede encontrarse presente en composiciones separadas y distintas, las cuales se administran al paciente, de una forma simultanea o de una forma secuencial. Asf, por ejemplo, el compuesto de la invencion, puede combinarse con un segundo agente activo, mediante la utilizacion de procedimientos y equipos convencionales, para formar una combinacion de agente activos, la cual comprenda un compuesto de la invencion, y un segundo agente activo. Adicionalmente, ademas, los agentes activos, pueden combinarse con un portador o soporte farmaceuticamente aceptable, para formar una composicion terapeutica, la cual comprenda un compuesto de la invencion, un segundo agente activo, y un portador o soporte farmaceuticamente aceptable. En esta forma de presentacion, los componentes de la composicion, se encuentran ffpicamente mezclados o batidos, para crear una mezcla ffsica. La mezcla ffsica, se administra, a continuacion, en una cantidad terapeuticamente efectiva, mediante la utilizacion de cualesquiera vfas o rutas de administracion que se describen aqrn, en este documento.
De una forma alternativa, los agentes activos, pueden permanecer separados y distintos, antes de la administracion a un paciente. En esta forma de presentacion, los agentes, no se encuentran ffsicamente mezclados, conjuntamente, antes de la administracion, sino que, estos, se administran simultaneamente, o en tiempos separados, como composiciones separadas. Tales tipos de composiciones, pueden envasarse separadamente, o estas pueden envasarse conjuntamente, en un equipo a modo de “kit”. Cuando se administra en tiempos separados, el agente secundario, de una forma ffpica, se administrara en un transcurso de tiempo inferior a las 24 horas, a partir de la administracion del compuesto de la invencion. En otras formas de presentacion, esta relacion temporal, es la
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correspondiente a un transcurso de tiempo inferior a las 12 horas, a un transcurso de tiempo inferior a las 8 horas, a un transcurso de tiempo inferior a las 6 horas, a un transcurso de tiempo inferior a las 4 horas, a un transcurso de tiempo inferior a las 3 horas, a un transcurso de tiempo inferior a 1 hora, a un transcurso de tiempo inferior a los treinta minutos, a un transcurso de tiempo inferior a los diez minutos, a un transcurso de tiempo inferior a un minuto, o inmediatamente despues de la administracion del compuesto de la invencion. A esta forma de administracion, se le hace tambien referencia como administracion secuencial. Asf, de este modo, un compuesto de la invencion, puede administrarse mediante inhalacion, de una forma simultanea o de una forma secuencial, con otro agente activo, mediante la utilizacion de un dispositivo de suministro de la inhalacion, el cual utilice dos compartimientos separados (tal como, por ejemplo, dos envases de ampollas envasadoras), para cada agente activo, en donde, el termino secuencial, puede significar el hecho de administrarse inmediatamente despues de la administracion del compuesto de la invencion, o en algun momento posterior predeterminado (como por ejemplo, una hora despues, o tres horas despues). De una forma alternativa, la combinacion, puede administrarse mediante la utilizacion de dos dispositivos de suministro separados, a saber, un dispositivo de suministro, para cada agente. De una forma adicional, los agentes pueden suministrarse mediante unas vfas o rutas de administracion diferentes, a saber, una mediante inhalacion y, la otra, mediante administracion oral.
En una forma de presentacion de la presente invencion, el equipo a modo de “kit”, comprende una primera forma de dosificacion, la cual comprende el compuesto de la invencion, y por lo menos una forma de dosificacion adicional, la cual comprende uno o mas de los agentes secundarios, los cuales se presentan aqrn, en este documento, en unas cantidades suficientes, como para llevar a cabo los procedimientos de la invencion. La primera forma de dosificacion y la segunda (o tercera, etc.) forma de presentacion, comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de los agentes activos, para el tratamiento o prevencion de una enfermedad o condicion medica, en un paciente.
El agente o agentes secundario(s), cuando se encuentre(n) incluido(s), este (estos) se encuentran presente(s) en una cantidad terapeuticamente efectiva, a saber, de tal forma que, este (estos) se administre(n), de una forma tfpica, en una cantidad que produzca un efecto terapeuticamente beneficioso, cuando se co-administra(n) con un compuesto de la invencion. El agente secundario, puede ser en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, estereoisomero optimamente puro, y asf, sucesivamente. Asf, de este modo, los agentes secundarios listados abajo, a continuacion, pretenden incluir a la totalidad de dichas formas, y estos se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien estos pueden prepararse mediante la utilizacion de procedimientos y reactivos convencionales. Las dosis apropiadas, para un agente secundario, se encuentran, de una forma tfpica, en un rango comprendido dentro de unos margenes que van desde los aprox. 0,05 |jg / dfa hasta los 50 mg / dfa.
En una forma particular de presentacion, en concordancia con la presente invencion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un agonista de los receptores adrenergicos p2. Los agonistas de los receptores adrenergicos p2, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los compuestos consistentes en el albuterol, el bitolterol, el fenoterol, el formoterol, el indacatorol, la isoetarina, el levalbuterol, el metaproterenol, el pirbuterol, el salbutamol, el salmefamol, el salmeterol, la terbutalina, y por el estilo. Otros agonistas de los receptores adrenergicos p2, los cuales pueden utilizarse en combinacion con los compuestos de la invencion, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los compuestos consistentes en la 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4- hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida y la 3-(-3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi- 3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}-propil)bencenosulfonamida, y los compuestos relacionados, los cuales se dan a conocer en la patente internacional WO 02 / 066 422 (Glaxo Group Ltd.); la 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4- hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)-fenil]imidazolidin-2,4-diona, y los compuestos los cuales se dan a conocer en la patente internacional wO 02 / 070 490 (Glaxo Group Ltd.); la 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4- hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, la 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxi- fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, la 3-(4- {[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2- hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, la N-(ferf.-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]- 2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi}butil)bencenosulfonamida, la N-(ferf.-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxi- fenil]-2-hidroxietil}amino)-hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, la N-(ferf.-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4- hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi}butil)bencenosulfonamida, y los compuestos relacionados, los cuales se dan a conocer en la patente internacional WO 02 / 076 933 (Glaxo Group Ltd.); el 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6- diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, y los compuestos relacionados, los cuales se dan a conocer en la patente internacional WO 03 / 024 439 (Glaxo Group Ltd.); la N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2- feniletilamino)fenil]-etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina y los compuestos relacionados, los cuales se dan a conocer en la patente estadounidense U. S. No. 6. 576. 793, concedida a Moran et al.; la N-{2-[4-(3- fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1 H)-quinolinon-5-il)etilamina y los compuestos
relacionados, los cuales se dan a conocer en la patente estadounidense U. S. No. 6. 653. 323, concedida a Moran et al. En una forma particular de presentacion, el agonista de los adreno-receptores p2, es una sal de monohidrocloruro cristalino de la N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina. De una forma tfpica, el agonista de los adreno-receptores p2, se administrara en una cantidad suficiente como para suministrar una cantidad de aproximadamente 0,05 - 500 jg por dosis.
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En una forma particular de presentacion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un agente antiinflamatorio esteroideo. Los agentes antiinflamatorios esteroideos representativos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, al dipropionato de beclometasona; a la budesonida; al propionato de butixocort; a la 20R-16 a,17 a -[butilidenebis(oxi)]-6 a ,9 a -difluoro-11 p -hidroxi-17 p -(metiltio)androsta-4-en-3-ona (RPR-106541); a la ciclesonida; a la dexametasona; al S-fluorometil-ester del acido 6 a ,9 a -difluoro-17 a -[(2- furanilcarbonil)oxi]-11 p-hidroxi-16 a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 a-carbotioico; al S-fluorometil-ester del acido 6 a ,9 a -difluoro-11 p -hidroxi-16 a -metil-17 a -[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 p - carbotioico; al (S)-(2-oxotetrahidrofuran-3S-il)-ester del acido 6 a ,9 a -difluoro-11 p -hidroxi-16 a -metil-3-oxo-17 a - propioniloxiandrosta-1,4-dien-17 p -carbotioico; a la flunisolida; al propionato de fluticasona; a la metil-prednisolona; al furoato de mometasona; a la prednisolona; a la prednisona; a la rofleponida; al ST-126; a la triamcinolon- acetonida; y por el estilo. De una forma tfpica, el agente antiinflamatorio esteroideo, se administrara en una cantidad suficiente como para suministrar una cantidad de aprox. 0,05 - 500 |jg por dosis.
Una combinacion ejemplar, es la consistente en un compuesto de la invencion, coadministrado con salmeterol, como el agonista de receptores adrenergicos p2, y propionato de fluticasona, como el agente antiinflamatorio esteroideo. Otra combinacion ejemplar, es un compuesto de la invencion, coadministrado con una sal cristalina de monohidrocloruro de W-(2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)-
etilamina, como el agonista adrenoreceptor p2, y S-fluorometil ester del acido 6a, 9 a -difluoro-17 a -[(2- furanilcarbonil)oxi]-11 p -hidroxi-16 a -metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p -carbotioico, como el agente antiinflamatorio esteroideo.
Otras combinaciones apropiadas, incluyen, por ejemplo, a otros agentes antiinflamatorios, tales como, por ejemplo,, los agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAlDs - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a nonsteroidal anti-inflamatory agentes] -) (tales como los consistentes en el cromoglicato de sodio; el nedocromil sodico; los inhibidores de la fosfodiestearasa (PDE) (tales como, por ejemplo, los inhibidores de PDE4, o las mezclas de los inhibidores de PDE3 / PDE4); los antagonistas de leucotrieno (tal como, por el ejemplo, el consistente en el monteleucast); los inhibidores de la smtesis del leucotrieno; los inhibidores de iNOS; los inhibidores de la proteasa, tales como los consistentes en los inhibidores de la triptasa y los inhibidores de la elastasa,; los antagonistas de la integrina beta- 2, y los agonistas o los antagonistas de los receptores de la adenosina (tales como, por ejemplo, los agonistas de la adenosina 2a); los antagonistas de las citosinas) (tales como, por ejemplo, los antagonistas de las quimiocinas, tales como un anticuerpo de la interleucina (anticuerpo aIL), de una forma espedfica, una terapia con aIL- 4, una terapia con aIL- 13, o bien, una combinacion de entre estas); o la smtesis de los inhibidores de las citosinas.
En una forma particular de presentacion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con un inhibidor de la fosfodiesterasa -4 (PDE4), o con una mezcla de inhibidores de PDE3 / PDE4. Los ejemplos representativos de los inhibidores de PDE4, o de las mezcla de inhibidores de PDE3 / PDE4, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los compuestos consistentes en el acido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexan-1-carboxflico, la 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclo- hexan-1-ona; el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; el acido c/s-4-ciano-4-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxflico, y por el estilo, o sales de estos, farmaceuticamente aceptables. Otros inhibidores de PDE4, o de mezclas de inhibidores de PDE4 / PDE3, incluyen a los compuestos consistentes en los AWD-12 - 281 (elbion); NCS-613 (INSERM); el D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); CI- 1018 o PD-168787 (Pfizer); los compuestos de benzodioxol compuestos dados a conocer en la patente internacional WO99 /16 766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); los compuestos de ftalazinona dados a conocer en la patente internacional WO99 / 47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina (Byk-Gulden, now Altana); arofillina (Almirall-Prodesfarma); VM554 / UM565 (Vemalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); y T2585 (Tanabe Seiyaku).
En una forma particular de presentacion, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con un antagonista muscarmico (saber, un agente anticolinergido). Los antagonistas muscarmicos representativos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a la atropina, el sulfato de atropina, el oxido de atropina, el nitrato de metilatropina, el hidrobromuro de homatropina, el hidrobromuro, de hiosciamina (d, l), el hidrobromuro de Escopolamina, el bromuro de ipratropio, el bromuro de oxitropio, el bromuro de tiotropio, la metantelina, el briomuro de propantelina, el metilbromuro de anisotropina, el bromuro de clidinio, el copirrolato (Robinul), el yoduro de isopropamida, el bromuro de mepenzolato, el cloruro de tridihexetilo (Pathilona), el metilsulfato de hexociclio, el hidrocloruro de ciclopentolato, la tropicamida, el hidrocloruro de trihexifenidilo, la pirenzepina, la telenzepina, el AF- DX 116, la metoctramina y por el estilo.
En una forma particular de presentacion, un compuesto de la invencion, se administra en combinacion con una antihistamina (a saber, una antagonista de los receptores H1). Los ejemplos representativos de las antihistaminas, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, a las etanolaminas, tales como las consistentes en el maleato de carbinoxamina; el fumarato de clemastina, el hidrocloruro de difenilhidramina, y el dimenhidrinato; la etilendiaminas, tales como las consistentes en el maleato de pirilamina, el hidrocloruro de tripelenamina, y el citrato de tripelenamina; las alquilaminas, tales como las consistentes en la clorofeniramina y la acrivastina; las
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piperazinas, tales como las consistentes en el hidrocloruro de hidroxizina, el pamoate de hidroxizina, el hidrocloruro de ciclizina, el lactato de ciclizina, el hidrocloruro de meclizina, y el hidrocloruro de cetirizina; las piperidinas, tales como las consistentes en el astemizol, el hidrocloruro de levocabastina, la loratadina o su analogo descarboetoxi, la terfenadina y el hidrocloruro de fexofenadina; el hidrocloruro de azelastina; y por el estilo.
Las composiciones las cuales se presentan a continuacion, ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la presente invencion.
Composiciones ejemplares para la administracion de materias en polvo mediante un inhalador de materias en polvo (DPI)
Se procede a micronizar un compuesto de la presente invencion (0,2 mg) y, a continuacion, este se mezcla con lactosa (25 mg). Subsiguientemente, esta mezcla, se cara en un cartucho de inhalacion, de gelatina. Los contenidos del cartucho, se administran, por ejemplo, mediante la utilizacion de un inhalador de materias en polvo (DPI).
Se procede a mezclar un compuesto micronizado de la invencion (100 mg), con lactosa molida (25 g) (tal como, por ejemplo, lactosa, en la cual, un porcentaje de no mas del 85 % de las partteulas, tienen un MMD (diametro medio de la masa) correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde los aprox. 60 pm hasta los aprox. 90 pm, y un porcentaje de las partteulas correspondiente a un valor de no mas de un 15 %, tienen un MMD de menos de pm). La mezcla batida (mezclada), se carga, a continuacion, en ampollas envasadoras individuales de tiras de ampollas envasadoras, susceptibles de poderse desprender por arranque o “pelado”, en una cantidad suficiente como proporcionar una cantidad de compuesto de la invencion, por dosis, correspondiente a aprox. 10 - 500 pg. Los contenidos de las ampollas envasadoras, se administran mediante la utilizacion de un DPI (inhalador de materias en polvo.
De una forma alternativa, se procede a mezclar un compuesto micronizado de la invencion (1 g), con lactosa molida (200 g), para formar una composicion a granel, la cual tiene un valor de relacion, en peso, del compuesto, con respecto a la lactosa molida, correspondiente a un valor de 1 : 200. La composicion mezclada, se envasa, a continuacion, en un inhalador de materias en polvo - DPI -, capaz de suministrar un cantidad del compuesto de la invencion, por dosis, correspondiente a un valor de 10 - 500 pm.
De una forma alternativa, se procede a mezclar un compuesto micronizado de la invencion (100 mg) y un agonista del receptor adrenergico p2, (500 mg), con lactosa molida (30 g). ). La mezcla batida (mezclada), se carga, a continuacion, en ampollas envasadoras individuales de tiras de ampollas envasadoras, susceptibles de poderse desprender por arranque o “pelado”, en una cantidad suficiente como proporcionar una cantidad de compuesto de la invencion, por dosis, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van de los aprox. 10 p hasta los aprox. 500 pg. Los contenidos de las ampollas envasadoras, se administran mediante la utilizacion de un DPI (inhalador de materias en polvo.
Composiciones ejemplares para su uso en un inhalador de dosis dosificada (MDI)
Se procede a dispersar un compuesto micronizado de la invencion (10 g), en una solucion preparada procediendo a disolver lecitina (0,2 g), en agua desmineralizada (200 ml). A continuacion, se procede a secar mediante proyeccion pulverizada (spray) la suspension resultante, y esta se microniza, para formar una composicion micronizada, la cual comprende partteulas las cuales tienen un diametro medio de partteula, correspondiente a un valor de menos de aprox. 1,5 pm. Se procede, a continuacion, a cargar la composicion micronizada, en cartuchos para inhaladores de dosis dosificada (MDI), los cuales contienen 1,1,1,2- tetrafluoroetano, en una cantidad suficiente como para proporcionar una cantidad del compuesto de la invencion, por dosis, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los aprox. 10 p hasta los aprox. 500 pg, cuando este se administra mediante un dispositivo inhalador de dosis medida o dosificada - MDI -.
De una forma alternativa, se procede a preparar una suspension, la cual contiene una cantidad correspondiente a un porcentaje del 5 %, en peso, del compuesto de la invencion, una cantidad correspondiente a un porcentaje del 0,5 %, en peso, de lecitina, una cantidad correspondiente a un porcentaje del 0,5 % de trehalosa, procediendo a dispersar una cantidad de 5 g del compuesto de la invencion, como partteulas micronizadas con un tamano de partteula de menos de 10 pm, formadas con 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina, disueltos en 100 ml de agua desmineralizada. A continuacion, se procede a secar mediante proyeccion pulverizada (spray) la suspension resultante y, el material resultante, se microniza, para formar partteulas las cuales tengan un diametro medio de partteula de menos de 1,5 pm. A continuacion, se procede a cargar las partteulas, en cartuchos, con 1,1,1,2- tetrafluoroetano presurizado.
Composicion ejemplar para su uso en un inhalador nebulizador
Se procede a disolver un compuesto de la invencion (25 mg), en una solucion isotonica, tamponada (a un valor pH de 5), de citrato (125 ml). A continuacion, se procede a agitar la mezcla, y esta se sonifica (a saber, esta se expone
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a ultrasonidos), hasta que el compuesto se haya disuelto. A continuacion, se controla el valor pH de la solucion, y este se ajusta, en caso necesario a un valor pH de 5, procediendo a anadir, de una forma lenta, hidroxido sodico 1 N. La solucion, se administra mediante la utilizacion de un dispositivo de inhalacion, el cual proporciona una cantidad de compuesto de la invencion, por dosis, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los aprox. 10 |jg hasta los aprox. 500 |jg.
Formulacion ejemplar de capsulas de gelatina dura, para la administracion oral
Se procede a mezclar, mtimamente, un compuesto de la invencion (50 g), latosa secada mediante procedimiento proyeccion pulverizada (spray) (440 g) y estearato de magnesio (10 g). La mezcla, se carga, a continuacion, en capsulas de gelatina dura (500 mg de composicion por capsula).
Suspension ejemplar, para la administracion oral
Se procede a mezclar, de una forma mtima, los siguientes ingredientes, para formar una suspension, la cual contiene 100 mg de agente activo por 10 ml de suspension:
Ingredientes Cantidad

Compuesto de la invencion 1,0 g

Acido fumarico 0,5 g

Cloruro sodico 2,0 g
Metilparabeno 0,15 g
Propilparabeno 0,05 g
Azucar granulado 25,5 g

Sorbitol (solucion al 70%) 12,85 g
VEEGUM® K (silicato alummico magnesico) 1,0 g Agente saborizante (condimento) 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada q.s. hasta 100 ml
Formulacion inyectable ejemplar, para la administracion mediante inyeccion
Se procede a mezclar el compuesto de la invencion (0,2 g) con una solucion tampon 0,4 M de acetato sodico (2,0 ml). El valor pH de la solucion resultante, se ajusta a un valor pH 4, utilizando acido clorlddrico acuoso 0,5 N, o hidroxido sodico acuoso 0,5 N, en la cantidad que sea necesaria y, a continuacion, se anade una cantidad suficiente de agua, para la inyeccion, para proporcionar un volumen total de 20 ml. Se procede, a continuacion, a filtrar la mezcla, a traves de un filtro esteril (0,22 micrometros), para proporcionar una solucion esteril, apropiada para la administracion mediante inyeccion
Utilidad
Los compuestos de la presente invencion, poseen actividad antagonista de los receptores muscarmicos y, en una forma de presentacion, en unas potencias nanomolares. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la invencion, son selectivos, para la inhibicion de la actividad del subtipo del receptor muscarmico M3, con respecto a la actividad del subtipo de receptor muscarmico M2. En otra forma de presentacion, los compuestos de la invencion, son selectivos para la inhibicion de la actividad de los subtipos de receptores muscarmicos M3 y M2, con respecto a la actividad de los subtipos de receptores muscarmicos M1, M4, y M5. De una forma adicional, se espera que, los compuestos de la invencion, posean una deseable duracion de accion. De una forma correspondientemente en concordancia, en otra forma espedfica de presentacion, en concordancia con la presente invencion, la invencion, esta dirigida a compuestos los cuales tienen una duracion de la accion, mayor que de un transcurso de tiempo de 24 horas. De una forma adicional, se espera asf mismo, tambien, el que los compuestos de la presente invencion, posean unos efectos secundarios tales como los consistentes en una sequedad de boca, los cuales sean solo reducidos, a una dosis eficaces, cuando estos se administran mediante inhalacion, en comparacion con otros antagonistas de receptores muscarmicos conocidos, los cuales se administran mediante inhalacion (tal como, por ejemplo, el tiotropio).
Una forma para medir la afinidad de un compuesto para un subtipo de receptor M3, es la constante de disociacion de la inhibicion (Ki), para la union al receptor. Se espera que, los compuestos de la presente invencion, tengan una Ki, para el subtipo de receptor M3, correspondiente a un valor inferior o igual a 100 nM, segun se determina, por ejemplo, mediante un ensayo de desplazamiento de radioligandos, in vitro. Los compuestos de la presente invencion, los cuales son de un interes particular, incluyen a aquellos los cuales tienen una Ki, correspondiente a un valor inferior o igual a 50 nM, y en otra forma de presentacion, los compuestos, tienen una Ki, correspondiente a un valor inferior o igual a 10 nM, y en todavfa otra forma de presentacion, los compuestos, tienen una Ki, correspondiente a un valor inferior o igual a 1,0 nM. Los compuestos los cuales son de un interes incluso mas
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particular, incluyen a aquellos compuestos los cuales tienen una Ki, correspondiente a un valor inferior o igual a 500 pM, y en otra forma de presentation, los compuestos, tienen una Ki, correspondiente a un valor inferior o igual a 200 pM. Se tomara debida nota en cuanto al hecho consistente en que, en algunos casos, los compuestos de la presente invention, poseen una debil actividad antagonista de los receptores muscarinicos. En tales casos, las personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran el hecho de que, estos compuestos, tienen todavia utilidad, como herramientas de investigation.
Son tambien de un particular interes, aquellos compuestos los cuales tienen un valor de ID50, inferior o igual a 100 ^g / ml, despues de un transcurso de tiempo de 24 horas de postdosificacion, siendo de un interes mas particular, aquellos compuestos los cuales tienen un valor de ID50, inferior o igual a 30 ^g / ml, despues de un transcurso de tiempo de 24 horas de postdosificacion.
Los ensayos ejemplares para determinar las propiedades de los compuestos de la presente invencion, tales como la consistente en la actividad antagonizante de los receptores muscarinicos, se encuentran descritos en los Ejemplos los cuales se facilitan mas abajo, a continuation, en este documento de solicitud de patente, y estos incluyen, a tftulo de ilustracion y no limitativo, a los ensayos mediante los cuales se mide la union de los receptores muscarinicos hMi, hM2, hM3, hM4, y hM5 (tal como, por ejemplo, de la forma la cual se describe en el Ensayo 1). Los ensayos funcionales de utilidad para determinar la actividad antagonizante de los receptores muscarinicos de los compuestos de la presente invencion, incluyen, a tftulo de ilustracion y no limitativo, a los ensayos mediante los cuales se miden los cambios mediatizados por ligandos, en el monofosfato de adenosina, dclico, intracelular (cAMP - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a cyclic adenosine monophosphate] ,-), a los ensayos mediante los cuales se miden los cambios mediatizados por ligandos, en la enzima adenosil ciclasa (la cual sintetiza a la cAMP), a los ensayos mediante los cuales se miden los cambios mediatizados por ligandos, en el 5'- O - (y -tio)trifosfato de guanisina ([35S] GTPy S), en membranas aisladas, via un intercambio de receptores en el ([35S] gTPy S), para GDP, a los ensayos mediante los cuales se miden los cambios mediatizados por ligandos, en los iones de calcio intracelular, libres (medidos, por ejemplo, con un lector de placas de formation de imagenes, unidas a fluorescencia o FLIPR®, de la firma Molecular Devices, Inc.), y por el estilo. Los ensayos ejemplares, se encuentran descritos en el Ensayo 2. Se espera el hecho de que, los compuestos de la presente invencion, antagonicen o hagan disminuir la activation de los receptores muscarinicos, en cualquiera de los ensayos los cuales se relacionan anteriormente, arriba, o en ensayos de una naturaleza similar, y estos se utilizaran, de una forma ripica, en estos estudios, a una concentraciones correspondientes a un valor de aprox. 0,1 - 100 nanomolar. Asi de este modo, los ensayos anteriormente mencionados, arriba, son de utilidad, en la determination de la utilidad terapeutica, tal como, por ejemplo, la actividad broncodilatadora, de los compuestos de la invencion.
Otras propiedades y utilidades de los compuestos de la presente invencion, pueden demostrarse, mediante la utilization de varios ensayos in vitro e in vivo, los cuales se conocen bien, en arte de la tecnica especializada. Asi, por ejemplo, la potencia in vivo de los compuestos de la presente invencion, pueden demostrarse, en un modelo animal, tal como el consistente en el modelo de Einthoven. En resumen, la actividad broncodilatadora de un compuesto, se evalua, en un animal anestesiado (el modelo de Einthoven), el cual utiliza una presion de ventilation, como medida subrogada o de sustitucion de la resistencia al aire. Veanse, a dicho efecto, por ejemplo, los trabajos de Einthoven (1892) Pfugers Arch. 51: 367 - 445; y de Mohammed et al. (2000) Pulm Pharmacol Ther.13 (6): 287 - 92, asi como el Ensayo 3, en el cual se describe el un modelo de Einthoven, en la rata. En una forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, en el cual se procede a administrar un compuesto de la presente invencion, a una dosis de 100 ^m / ml, en el modelo de Einthoven de la rata, este exhibe una inhibition mayor o igual a un porcentaje del 35 %, de inhibicion de la respuesta del broncodilatador, despues de un transcurso de tiempo de 24 horas y, en otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, este exhibe una inhibicion mayor o igual a un porcentaje del 24 %, de inhibicion de la respuesta del broncodilatador, despues de un transcurso de tiempo de 24 horas. Otro ensayo in vivo, el cual es de utilidad, es el consistente en ensayo antisialogogo (tal y como este se describe, por ejemplo, en el Ensayo 4).
Los compuestos cuaternarios de la presente invencion, proporcionan asi mismo, tambien, unas ventajas sorprendentes, con respecto a los compuestos no cuaternarios, segun se manifiesta, por ejemplo, en potencia in vitro, mejorada, o en la potencia in vivo, mejorada, despues de un transcurso de tiempo de 24 horas, a partir del momento de la dosificacion (24 horas post-dosifacion). Asi, por ejemplo, ambos enantiomeros de los compuestos no cuaternarios de las formulas:
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exhiben un valor de ki de hM3, de 1,5 y 2,9 nM (medido despues de un transcurso de tiempo de 6 horas), respectivamente, mientras que, los compuestos cuaternarios de la presente invencion, tales como los consistentes
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en el (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -metil-1 -(3-fenilsulfanMpropil)pirrolidinio (Ejemplo 2) y el (R)-3-(carbamoil- difenilmetil)-1-metil-1 -(3-fenMsulfanilpropil)pirrolidinio (Ejemplo 5-11), correspondientes a las formulas:
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exhiben un valor de ki de hM3, de menos de 0,5 nM (medido despues de un transcurso de tiempo de 6 horas).
Los compuestos de la presente invention, segun se espera, seran de utilidad como agentes terapeuticos como agentes terapeuticos para tratar condiciones medicas, mediatizadas mediante receptores muscarmicos. As^ de este modo se espera el hecho consistente en que, los pacientes los cuales esten sufriendo de una enfermedad o desorden o trastorno, los cuales se trata mediante el bloqueo del receptor muscarmico, puede tratarse mediante la administration de una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de los receptores muscarmicos de la presente invencion. Tales tipos de condiciones medicas, incluyen, a tftulo de ejemplo, a las enfermedades o desordenes o trastornos pulmonares, los cuales incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a aquellos los cuales estan asociados con la obstruction reversible de las vias de aire (vias respiratorias), tales como las consistentes en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (tal como, por ejemplo, la bronquitis cronica y con silbidos, y el enfisema), el asma, la fibrosis pulmonar, la rinitis alergica, la rinorrea, y por el estilo. Otras condiciones medicas, las cuales pueden tratarse mediante los antagonistas de los receptores muscarmicos, son las consistentes en los desordenes o trastornos de tracto genitourinario, tal como el consistente en la vejiga hiperactiva, o la hiperactividad del detrusor, y sus smtomas, los desordenes o trastornos del tracto gastrointestinal, tales como el smdrome del intestino irritable, la enfermedad diverticular, la acalasia, los desordenes o trastornos de la hipermotilidad gastrointestinal, y la diarrea, las arritmias cardiacas, tales como las consistentes en la bradicardia sinusal; la enfermedad de Parkinson; los desordenes o trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer; la dismenorrea; y por el estilo.
La cantidad de agente activo administrado por dosis de la cantidad administrada por dia, puede predeterminare, o esta puede determinarse, en base a un paciente individual, teniendo en consideration numerosos factores, incluyendo la naturaleza y la gravedad de la condicion del paciente, la edad, el peso, y el estado de salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la via o ruta de administracion, las consideraciones farmacologicas, tales como las consistentes en la actividad, la eficacia, la farmacocinetica y los perfiles de toxicologia del agente activo, y de cualesquiera de los agentes secundarios que se esten administrando, y por el estilo. El tratamiento de un paciente, el cual este sufriendo una enfermedad o condition medica (tal como la consistente en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a chronic obstrutive pulmonary disease] -), puede empezar con una dosificacion predeterminada o una determinada dosificacion, a prescribir por parte del medico que trata al paciente, y este continuara durante un transcurso de tiempo necesario para prevenir, mejorar suprimir, o aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion medica. Los pacientes que esten experimentando tal tipo de tratamiento, se controlaran, de una forma tfpica, en una base de rutina, para determinar la efectividad de la terapia. Asi, por ejemplo, al tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica - COPD -, puede utilizarse un aumento significante en el volumen espiratorio forzado (medido en un transcurso de tiempo de un segundo), para determinar la efectividad del tratamiento. Indicadores similares, para otras enfermedades y condiciones descritas aqm, en este documento, se conocen bien, y se encuentran facilmente disponibles para el medico tratante. El control continuo, por parte del medico, asegurara el hecho de que, la cantidad optima del agente activo, se administre a cualesquiera tiempos dados, asi como tambien, facilitara la determination de la duration del tratamiento. Esto es de un valor particular, cuando se esten tambien administrando agentes secundarios, ya que su selection, su dosificacion, y la duracion de la terapia, pueden tambien requerir un ajuste. Asi, de este modo, el regimen de tratamiento y el de dosificacion, pueden ajustarse durante el transcurso de la terapia, de tal forma que se administre la minima cantidad de agente activo que exhiba la efectividad deseada y, adicionalmente, ademas, que la administracion, se continue unicamente durante el transcurso de tiempo que sea necesario, para tratar de una forma satisfactoria la enfermedad o condicion medica.
De una forma correspondientemente en concordancia, los compuestos de la presente invencion, son de utilidad para tratar los trastornos o desordenes del musculo liso, en los mamferos, incluyendo a los humanos, y a sus animales de compama (tales como, por ejemplo, los perros, los gatos, etc.). Tales tipos de trastornos del musculo liso, incluyen, a tftulo de ilustracion, a la vejiga hiperactiva, a la enfermedad obstructiva cronica, y al smdrome del intestino irritable. De una forma tfpica, las dosis apropiadas para tratar los desordenes o trastornos del musculo liso, o de otros desordenes o trastornos mediatizados mediante los receptores muscarmicos, seran las correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los aprox. 0,14 ^g / kg / dia, hasta los aprox. 7 mg / kg / dia del agente activo; incluyendo las correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los aprox. 0,15 ^g / kg / dia, hasta los aprox. 5 mg / kg / dia del agente activo. Para un ser humano con un peso medio de 70 kg, la dosis en cuestion, seria la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los aprox. 10 ^g por dia, hasta los aprox. 500 mg por dia, del agente activo.
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En una forma espedfica de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la invencion, son de utilidad para tratar los desordenes o trastornos pulmonares o respiratorios, tales como los consistentes en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica - COPD - o asma, en mai^eras, incluyendo a los seres humanos, mediante la administracion, a un paciente, de una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto. De una forma general, la dosis para tratar un trastorno o desorden pulmonar, sera la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes situados entre los 10 - 1500 |jg / dfa. El termino “COPD” (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), se entiende, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, como incluyendo a una gran variedad de condiciones respiratorias, incluyen a la bronquitis obstructiva cronica y al enfisema, tal y como se ejemplifica por mediante las ensenanzas de Barnes (2000) N. Engl. J. Med. 343: 269 - 78, y en las referencias citadas en ellas. Cuando se utilizan para tratar un desorden o trastorno pulmonar, los compuestos de la presente invencion, se administran, de una forma opcional, en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como los consistentes en un agonista del adrenorreceptor p2i un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, o las combinaciones de entre estos.
Cuando se administran mediante inhalacion, los compuestos de la presente invencion, tienen, de una forma tfpica, el efecto de producir una broncodilatacion. De una forma correspondientemente en concordancia, en otro de sus aspectos correspondientes al procedimiento, los aspectos correspondientes a los procedimientos, la presente invencion, encuentra utilidad en un procedimiento para producir una broncodilatacion, en un paciente, el cual comprende la administracion, a un paciente, de una cantidad que produzca broncodilatacion, de un compuesto de la invencion. De una forma general, la dosis terapeuticamente efectiva para producir broncodilatacion, sera la correspondiente a un comprendido dentro de unos margenes de aprox. 10 - 1500 jg / dfa.
En otra forma de presentacion, los compuestos de la presente invencion, se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva. Cuando se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva, una dosis tfpica sera la correspondiente a un valor comprendida dentro de unos margenes, los cuales van desde los aprox. 1,0 mg / dfa, hasta los aprox. 500 mg / dfa. En todavfa otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la invencion, se utilizan para tratar el smdrome del intestino irritable. Cuando se utilizan para tatar el smdrome del intestino irritable, los compuestos de la invencion, se administraran, de una forma tfpica, oralmente, o rectalmente, y una dosis tfpica, sera la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes de aprox. 1,0 - 500 mg / dfa.
Puesto que, los compuestos de la invencion, poseen actividad antogonista de los receptores muscarmicos, dichos compuestos, son tambien de utilidad como herramientas de investigacion, para investigar o estudiar los sistemas biologicos o muestras que tengan receptores muscarmicos. Cualquier sistema biologico apropiado, o muestra biologica apropiada, los cuales tengan receptores muscarmicos M1, M2, M3, M4 y / o M5, pueden emplearse en dichos estudios, los cuales pueden conducirse bien ya in vitro o bien ya sea in vivo. Los sistemas biologicos representativos o muestras apropiadas para dichos estudios, incluyen, pero no de una forma representativa en cuanto a estos, a las celulas, a los extractos celulares, a las membranas plasmaticas, a las muestras de tejidos, a organos aislados, a mairnferos (tales como los consistentes en las ratas, los conejillos de indias, los conejos, los perros, los cerdos, los humanos, y asf, sucesivamente), y por el estilo, siendo los mamfferos de un interes particular. En una forma particular de presentacion de la presente invencion, se antagoniza un receptor muscarmico, en un mamffero, mediante la administracion de una cantidad antagonizante del receptor muscarmico, de un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion, pueden tambien utilizarse como herramientas de investigacion, procediendo a realizar ensayos biologicos, mediante la utilizacion de dichos compuestos.
Cuando se utilizan como herramienta de investigacion, de una forma tfpica, se procede a poner en contacto un sistema o muestra biologicos que comprenden un receptor muscarmico, con una cantidad antagonizante del receptor muscarmico, de un compuesto de la invencion. Despues de que el sistema o muestra biologicos se hayan expuesto al compuesto, se determinan los efectos de la antagonizacion del receptor muscarmico, mediante la utilizacion de procedimientos y equipos convencionales, tales como procediendo a la medicion en un ensayo de union de un radioligando, o los cambios mediatizados mediante ligandos, en un ensayo funcional, o mediante la determinacion de la cantidad de broncoproteccion proporcionada mediante el compuesto, en un ensayo de broncoproteccion, en un mamffero. La exposicion, abarca el proceder a poner en contacto celulas o tejidos, con el compuesto, administrando el compuesto a un mamffero, como por ejemplo, por via i.p. o i.v. etc. Esta etapa de determinacion, puede involucrar medir una respuesta, es decir, un analisis cuantitativo, o puede involucrar el llevar a cabo una observacion, es decir, un analisis cualitativo. La medicion de una respuesta, involucra, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto, en el sistema o muestras biologicos, mediante la utilizacion de procedimientos y equipos convencionales, tales como los consistentes en ensayos de union de radioligandos, y midiendo los cambios mediatizados mediante ligandos, en ensayos funcionales. Los resultados de los ensayos, pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad, asf como la cantidad de compuesto necesario para lograr el resultado deseado, es decir, una cantidad muscarmico-antagonizante. De una forma tfpica, la etapa de determinacion, involucrara la determinacion de los efectos mediatizados mediante ligandos de los receptores muscarmicos.
Adicionalmente, ademas, el compuesto de la invencion, puede utilizarse como herramienta de investigacion, para evaluar otros compuestos qmmicos, y asf, de este modo, estos son tambien de utilidad en ensayos de rastreo, para
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descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tengan actividad de union del receptor muscarmico. Asf, de este modo, el compuesto de la invencion, se utiliza como un patron estandar, en un ensayo para permitir la comparacion de los resultados obtenidos con el compuesto de ensayo y con los compuestos de la invencion, para identificar aquellos compuestos de ensayo, que tengan una union aproximadamente igual o superior, en el caso de que haya alguno que la tenga. Asf, por ejemplo, los datos de union del receptor muscarmico (segun se determina, por ejemplo, mediante ensayos de desplazamientos de radioligandos, in vitro), para un compuesto de ensayo, o para un grupo de compuestos de ensayo, se comparan con los datos de union del receptor muscarmico, para un compuesto de la invencion, para identificar aquellos compuestos de ensayo que tengan las propiedades deseadas, como por ejemplo, los compuestos de ensayo que tengan una union aproximadamente igual o superior a un compuesto de la invencion, en caso de que haya alguno. De una forma alternativa, por ejemplo, los efectos broncoprotectores, pueden
determinarse, para los compuestos de ensayo y para un compuesto de la presente invencion, en ensayo de
broncoproteccion, en un mairnfero, y estos datos, se comparan, para identificar los compuestos de ensayo, los cuales proporcionan unos efectos broncoprotectores aproximadamente iguales o superiores. Este aspecto de la invencion, incluye, como formas separadas de presentacion, a ambos, los datos de generacion de datos de comparacion (mediante la utilizacion de ensayos apropiados) y el analisis de los datos de ensayo, para identificar los compuestos de ensayo de interes. Asf, de este modo, un compuesto de ensayo, puede evaluarse, en un ensayo biologico, mediante un procedimiento que comprenda las etapas de: (a) realizar un ensayo biologico, con un
compuesto de ensayo, para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) conducir el ensayo biologico, con un
compuesto de la invencion, para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde, la etapa (a), se lleva a cabo, bien ya se antes, bien ya sea despues, o bien ya sea simultaneamente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a), con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biologicos ejemplares, incluyen a los ensayos de union de receptores muscarmicos.
Ejemplos
Las preparaciones y los ejemplos que facilitan a continuacion, se proporcionan con objeto de ilustrar formas espedficas de presentacion de la presente invencion. Estas formas espedficas de presentacion, no obstante, no pretenden, en modo alguno, limitar el alcance de la presente invencion, a menos de que se indique de una forma espedfica.
Las siguientes abreviaciones, tienen los significados que se facilitan a continuacion, a menos de que se indique de otro modo, y cualesquiera otras abreviaciones utilizadas aqrn, en este documento, y que no se hayan definido, tienen su significado estandar generalmente aceptado:
AC adenilil ciclasa
ACN acetonitrilo
BSA albumina de suero bovino
cAMP 3'-5' monofosfato dclico de adenosina
CHO Ovario de hamster chino
cM5 receptor M5 de chimpance clonado
DCM diclorometano (a saber, cloruro de metileno)
DIPEA W,A/-diisopropiletilamina
dPBS solucion salina tamponada de fosfato de Dulbecco
DMA W,A/-dimetilacetamida
EDTA acido etilenediaminotetraacetico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FBS suero bovino fetal
FLIPR lector de placa de imagenes fluorometricas
HBSS solucion salina tamponada de Hank
HEPES acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazineetanosulfonico acid
hMi receptor humano Mi, clonado
hM2 receptor humano M2, clonado
hM3 receptor humano M3, clonado
hM4 receptor humano M4, clonado
hM5 receptor humano M5, clonado
IPAc acetato de isopropilo
MCh metilcolina
MeOH metanol
MTBE eter tert.-butilico
TFA acido trifluoroacetico
TFA sal de trifluoroacetato
THF tetrahidrofurano
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Cualesquiera otras abreviaciones utilizadas aqm, en este documento, pero no definidas, tienen su significado estandar, generalmente aceptado. A menos de que se indique de otro modo, todos los materiales, tales como los reactivos, los materiales de partida, y los disolventes, se adquirieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, Strem Chemicals, Inc., y por el estilo) y estos se utilizaron sin ninguna purificacion adicional. Las reacciones, se llevaron a cabo en atmosfera de nitrogeno, a menos de que se indique de otro modo. El progreso de las mezclas de reaccion, se controlo mediante la utilizacion de cromatograffa de capa fina (TLC), mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento, (HPLC anal.), y mediante espectrometna de masas, proporcionandose, los detalles de estas, abajo, a continuacion, y por separado, en ejemplos espedficos de las reacciones. Las mezclas de reaccion, se procesaron de la forma la cual se encuentra descrita, de una forma espedfica, en cada reaccion; de una forma usual, estas se purificaron mediante extraccion y otros procedimientos de purificacion, tales como los consistentes en la cristalizacion dependiente de la temperatura, y en la cristalizacion dependiente de los disolventes, y en la precipitacion. De una forma adicional, la mezclas de reaccion, se purificaron mediante HPLC de preparacion.
Preparacion 1
2,2-Difenil-2-(S)-pirrolidin-3-ilacetamida
imagen28
(S)-1-Bencil-3-(p-toluenesulfoniloxi)pirrolidina (1a): A una solucion de (S)-1-bencil-3-pirrolidinol (44,3 g, 0,25 mol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (33,7 g, 0,3 mol) en 250 ml de MTBE, bajo atmosfera de nitrogeno, a una temperatura de 0 °C, se le anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (52,4 g, 0,275 mol) en porciones, en un transcurso de tiempo de 20 minutos. La mezcla, se agito, a continuacion, a una temperatura de 0 °C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuacion, el bano de hielo, se retiro y, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche (20 ± 5 horas). A continuacion, se procedio a anadir EtOAc (100 ml), seguido de una solucion acuosa, saturada, de bicarbonato sodico (250 ml). La mezcla resultante, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Las capas, se separaron y, la capa organica, se lavo con una solucion acuosa, saturada, de bicarbonato sodico (250 ml); con una solucion acuosa, saturada, de NH4Cl (250 ml); y con una solucion acuosa, saturada, de NaCl (250 ml); y, a continuacion, esta se seco sobre sulfato sodico (80 g). A continuacion, el sulfato sodico, se separo mediante filtrado, y se lavo con EtOAc (20 ml) y el disolvente, se elimino, mediante la accion del vaco, para proporcionar 78,2 g del intermediario (1a) como un solido de tonalidad de color blanquecina (94 % de rendimiento productivo). El analisis de HPLC, se llevo a cabo, mediante la utilizacion de una columna de YMC ODSA C18 4,6 x 50 mm, la cual tema un tamano de pancula de 5,0 micrometros. La deteccion, se llevo a cabo mediante absorbancia UV, a 220 nm. Las fases moviles empleadas, eran como sigue (porcentaje en volumen): A: MeOH / agua /TFA (10/90/0,1; y B: MeOH / agua /TFA (90 /10 / 0,1). Mediante la utilizacion de un caudal de flujo de 4,0 ml / min, de 0 a 100 % B, en A, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, este intermediario, segun se determino, tema una pureza del 95 %.
(S)-1-Bencil-3-(1-ciano-1,1-difenilmetil)-pirrolidina (1b): A una solucion de difenilacetonitrilo (12,18 g, 61,8 mmol) en THF anhidro (120 ml) a una temperatura de 0 °C, se le anadio terf.-butoxido potasico (10,60 g, 94,6 mmol), en un transcurso de tiempo de 5 minutos. A continuacion, la mezcla, se agito, a una temperatura de 0 °C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Subsiguientemente, se procedio a anadir, a la mezcla, a una temperatura de 0 °C, el intermediario (1a) (20,48 g, 61,3 mmol), en una porcion. A continuacion, el bano fno, se retiro, y la mezcla, se agito, durante un transcurso de tiempo de 5 -1 0 minutos, despues de cuyo transcurso de tiempo, la mezcla, se habfa convertido en una solucion homogenea, de tonalidad de color marron. La mezcla, se calento, a continuacion, a una temperatura de 40 °C durante el transcurso de toda la noche (20 ± 5 horas). La mezcla (una suspension de una tonalidad de color amarillo brillante), se dejo enfriar, a la temperatura ambiente, antes de proceder a la adicion de agua (150 ml). Se procedio, a continuacion, a eliminar la mayor parte del THF, mediante la accion del vaco, y se anadio IPAc (200 ml). Las capas, se separaron y la capa organica, se lavo con una solucion acuosa, saturada, de NH4Cl (150 ml); y con una solucion acuosa, saturada, de NaCl (150 ml); y a continuacion, estas se secaron sobre sulfato sodico (50 g). El sulfato sodico, se separo mediante filtrado, y este se lavo con IPAc (20 ml) y el disolvente, se elimino, mediante la accion del vaco, para proporcionar 23,88 g del intermediario (1b), como un aceite de color marron claro (> 99 % de rendimiento productivo). Segun se determino el Intermediario (1b), tema una pureza del 75 % (contaminado, principalmente, con un exceso de difenilacetonitrilo), mediante la utilizacion del procedimiento de HPLC, el cual se ha descrito anteriormente, arriba.
(S)-3-(1 -Ciano-1,1 -difenilmetil)pirrolidina (1c): Se procedio a disolver el intermediario (1b) se disolvio en IPAc (aproximadamente 1 g /10 ml) y, la solucion, se mezclo con un volumen igual de una solucion acuosa de HCl 1 N. Las capas resultantes, se separaron, y la capa acuosa, se separo con un volumen igual de IPAc. Las capas organicas, se combinaron, estas se secaron sobre sulfato sodico, y se filtraron. El disolvente, se elimino, mediante la
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accion del vado, para proporcionar el hidrocloruro de (S)-1 -bencil-3-(1-ciano-1,1 -difenilmetil)pirrolidina, como una meteria solida, de aspecto espumoso, de color amarillo claro. A una solucion de hidrocloruro de (S)-1 -bencil-3-(1 - ciano-1,1 -difenilmetil)pirrolidina (8,55 g, 21,98 mmol) en MeOH (44 ml) se le anadio paladio sobre carbono (1,71 g) y formiato amonico (6,93 g, 109,9 mmol). La mezcla, se calento, a una temperatura de 50 °C, mediante la aplicacion de agitacion, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. A continuacion, la mezcla, se enfrio, a la temperatura ambiente, y se procedio a la adicion de agua (20 ml). La mezcla resultante, se filtro, a traves de un tampon de Celite®, procediendo a lavar con MeOH (20 ml). A continuacion, se procedio a recolectar el filtrado y, la mayor parte del MeOH, se elimino, mediante la accion del vado. Subsiguientemente, el residuo, se mezclo con IPAc (100 ml) y carbonato sodico acuoso, al 10 % (50 ml). Las capas resultantes, se separaron y, se separaron se separo con IPAc (50 ml). Las capas organicas, se combinaron y, estas, se secaron sobre sulfato sodico (20 g). A continuacion, el sulfato sodico, se separo mediante filtrado, y se procedio al lavado, con IPAc (20 ml). El disolvente, se elimino, mediante la accion del vado, para proporcionar 5,75 g del intermediario (1c) como un aceite de una tonalidad de color amarillo claro (99,7 % de rendimiento productivo, 71 % de pureza, mediante HPLC).
2,2-Difenil-2-(S)-pirrolidin-3-ilacetamida: Se procedio a cargar un matraz de 200 ml de capacidad util, provisto de una barra de agitacion magnetica y de un conducto de entrada para nitrogeno, con el intermediario (1c) (2,51 g) y H2SO4 al 80 % (19,2 ml; pre-preparado con 16 ml de H2SO4 al 96 % y 3,2 ml de of H2O). A continuacion, la mezcla, se calento, a una temperatura de 90 °C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, o bien, hasta que el material de partida, se huya consumido, segun venga indicado mediante HPLC. Subsiguientemente, se dejo que la mezcla se enfriara, a la temperatura ambiente ya continuacion, esta se vertio sobre hielo (aproximadamente 50 ml en volumen). A continuacion, se procedio a anadir de una forma lenta, a la mezcla, una solucion de NaOH, acuosa, al 50 %, procediendo a agitar, y en bano de hielo, hasta que el pH alcanzara un valor de aprox. 12. Despues, se procedio a anadir DCM (200 ml) y, este se mezclo con la solucion acuosa, en cuyo momento, se precipito el sulfato sodico, y este se separo mediante filtrado. Subsiguientemente, se procedio a recolectar el filtrado y, las capas, se separaron. Despues, la capa acuosa, se separo con DCM (100 ml) y, las capas organicas, se combinaron, y estas se secaron sobre sulfato sodico (5 g). A continuacion, se procedio a separar, mediante filtrado, el sulfato sodico, y se procedio al lavado, con DCM (10 ml). El disolvente, se elimino, mediante la accion del vado, para proporcionar el producto crudo, como una materia solida espumosa, de una tonalidad de color amarillo claro (aprox. 2,2 g, 86 % de pureza, mediante HPLC).
El producto crudo, se disolvio, a continuacion, en EtOH (18 ml) mediante agitacion. Despues, a esta solucion se le anadio una solucion caliente de acido L-tartarico (1,8 g) en EtOH (14 ml) y, la mezcla resultante, se agito, durante el transcurso de toda la noche (15 ± 5 horas). Subsiguientemente, se procedio a aislar el precipitado resultante, mediante filtrado, para proporcionar un solido de tonalidad de color blanquecina (aprox. 3,2 g, > 95 % de pureza, mediante HPLC). A continuacion, a este solido, se le anadio MeOH (15 ml) y, la suspension resultante, se agito, a una temperatura de 70 °C, durante el transcurso de toda la noche (15 horas). Se dejo que la suspension se enfriara a la temperatura ambiente y, despues del proceso de filtrado, se obtuvo un solido de color blanco (~ 2,6 g, > 99 % de pureza, mediante HPLC). A este solido, se le anadio EtOAc (30 ml) y NaOH acuoso 1 N (25 ml). Esta mezcla, se mantuvo en regimen de agitacion, hasta que se hubieron formados dos capas distintas y, a continuacion, se procedio a separar las capas y, la capa acuosa, se separo con EtOAc (20 ml). Las capas organicas, se combinaron y, a continuacion, estas se secaron sobre sulfato sodico (10 g). A continuacion, el sulfato sodico, se separo mediante filtrado y; el disolvente, se evaporo, mediante la accion del vado, para proporcionar 1,55 g del compuesto del epfgrafe, como una materia solida, espumosa, de tonalidad blanquecina (58 % de rendimiento productivo).
Se procedio a llevar a cabo un analisis de HPLC, mediante la utilizacion de una columna de Inertsil OCD-2 C18. La deteccion, se llevo a cabo mediante absorbancia UV, a una longitud de onda de 254 nm. Las fases moviles empleadas, eran como sigue (porcentaje en volumen): A: MeOH / agua / TFA (5 / 95 /0,1); y B: MeOH / agua / TFA (95 / 5 / 0,1). Mediante la utilizacion de un caudal de flujo de 1,0 ml / min, correspondiente a un porcentaje que va de 0 a un 100 % B, en A, en un transcurso de tiempo de 15 minutos, se determino el hecho de que, este compuesto, tema una pureza > 99 %.
Preparacion 2
2-r(S)-1-(3-Fenoxipropil)pirrolidin-3-il1-2,2-difenilacetamida
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Se procedio a anadir, en un vial, 2,2-difenil-2-(S)-pirrolidin-3-ilacetamida (42,0 mg, 0,15 mmol; preparada segun se describe en la Preparacion 1) y 3-bromopropoxibenceno (23,7 ml, 0,15 mmol) en ACN (1 ml) y DIPEA (78 ml, 0,45 mmol). A continuacion, la mezcla, se calento, a una temperatura de 70 °C, durante el transcurso de toda la noche. Despues del transcurso de toda la noche, la reaccion, se enfrio, a la temperatura ambiente, y esta se concentro. Despues, la mezcla, se cromatografio, mediante HPLC de fase inversa (gradiente de elucion, 10-50 % ACN / H2O)
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para proporcionar 49,0 mg (92 % de pureza) del compuesto del epigrafe (56 % de rendimiento productivo), como una sal de trifluoroacetato. MS m / z: [M + H+] calculado para C27H30N2O2, 415,23; encontrado 415,2.
Ejemplo 1
(S)-3-(Carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
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Se procedio a anadir, en un vial, 2-[(S)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida (79 mg, 0,15 mmol; preparada segun se describe en la Preparation 2) in DMA (1 ml) y yoduro de metilo (0,093 ml, 1,5 mmol) y, la mezcla se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 80 °C. La mezcla se enfrio, a continuation, a temperatura ambiente, y esta se concentro. La mezcla se cromatografio sobre HPLC de fase inversa (gradiente de elucion, 10-50 % ACN / H2O), para proporcionar 35,0 mg (85 % de pureza) del compuesto del epigrafe (36 % de rendimiento productivo) como una sal de TFA. MS m /z: [M+] calculado para C28H33N2O2, 429,25; encontrado 429,6. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 2,29 (2H, m), 2,68 (1H, s), 2,90 (5H, s), 2,98 (5H, s), 3,37 (2H, m), 3,59 (2H, m)3,95 (H, m), 4,06 (2H, t), 5,93 (2H, s), 6,9 (4H, m), 7,28 (7H, m).
Preparacion 3
2-((S)-1-Metilpirrolidin-3-il)-2,2-difenilacetamida
imagen31
A un matraz de fondo redondeado, se le anadio 2,2-difenil-2-(S)-pirrolidin-3-ilacetamida (2,8 g, 10,0 mmol; preparada segun se describe en la Preparacion 1), MeOH (30 ml) y, a continuacion, formaldehido (2 ml, 30 % en agua, 24,6 mmol) mediante agitacion. Se procedio, a continuacion, a purgar la solucion con nitrogeno y, despues, con hidrogeno. La mezcla se agito, durante el transcurso de toda la noche, bajo atmosfera de hidrogeno. La mezcla, se filtro, a continuacion, a traves de un tampon de Celite®, esta se concentro mediante la accion del vacfo y, despues, esta se recogio en H2O / ACN (en una relation de mezcla de 1 : 1, 1g de solido / 20 ml de mezcla de disolventes). La mezcla se agito, a continuacion, durante el transcurso de toda la noche a la temperatura ambiente. Finalmente, la mezcla, se filtro y, a continuacion, se dejo que esta se secara, para proporcionar 2,7 g del compuesto del epigrafe, como una materia solida, espumosa, de tonalidad blanquecina (96,4 % de rendimiento productivo). MS m / z: [M + H+] calculado para C19H22N2O, 294,39; encontrado 295,0. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 1,73 (1H, s), 1,97 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,42 (1H, q), 2,55 (1H, m), 2,67 (1H, t), 2,75 (1H, m), 3,46 (1H, m), 5,63 (1H, br s), 7,26 (8H, m), 7,41 (2H, m).
Ejemplo 2
(S)-3-(Carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(3-fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
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Se procedio a anadir, en un vial, 2-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-difenilacetamida (300 mg, 1,0 mmol; preparada de la forma la cual se describe en la Preparacion 3) en DMA (10 ml) y 3-cloropropilsulfanilbenceno (200 mg, 1,0 mmol). A continuacion, se procedio a anadir yoduro sodico (30 mg, 0,2 mmol), a la mezcla. Despues, la mezcla, se desgasifico bajo atmosfera de nitrogeno y, a continuacion, esta se calento, a una temperatura de 90 °Cl, durante el transcurso de toda la noche. A continuacion, la mezcla, se concentro, y esta se cromatografio, mediante HPLC de fase inversa (gradiente de elucion, 10-50 % ACN / H2O) para proporcionar 49,0 mg (92 % de pureza) como el compuesto del epigrafe, como una sal de TFA. MS m /z: [M+] calculado para C28H33N2OS: 445,23; encontrado: 445,1. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 1,97 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,70 (2H, s), 2,88 (2H, s), 2,93 (2H, s), 3,3 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,89 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,30 (1H, t), 5,63 (1H, d) 5,94 (1H, s) 7,20 (2H, m), 7,35 (13H, m).
Preparacion 4
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Bromuro de (S)-1-(3-bromopropil)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidinio
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En un matraz de fondo redondeado, se procedio a disolver 2,2-difenil-2-(S)-pirrolidin-3-ilacetamida (2,8 g, 10 mmol; preparada segun se describe en la Preparation 1) y 1,3-dibromopropano (6,8 ml, 50 mmol), en DMA (30 ml). La mezcla se agito, a continuation, y esta se emplazo en un bano de aceite, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Despues, la mezcla se enfrio, a la temperatura ambiente, y se procedio a anadir eter etflico (200 ml), mediante agitation. Se produjo una inmediata formation de un precipitado blanco. La mezcla, se agito, durante el transcurso de toda la noche. A continuacion, el precipitado de color blanco, se filtro, y este se seco, en un desecador al vacfo, para proporcionar 6,6 g del compuesto del epigrafe, como una materia solida de color blanco (Rendimiento productivo = 95 %). MS m / z: [M+] calculado para C22H28BrN2O2, 415,14; encontrado 417,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 1,86 (3H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,78 (1H, s), 3,49 (6H, m), 3,89 (1H, m), 4,06 (2H, m), 4,38 (1H, t), 5,80 (1H, br d), 6,32 (1H, br s), 7,34 (10H, m).
Ejemplo 3
(S)-3-(Carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenoxi) propill-1-metil-pirrolidinio
imagen34
A un matraz de fondo redondeado, se le anadio bromuro (S)-1-(3-bromopropil)-3-(carbamoildifenilmetil)-1- metilpirrolidinio (900 mg, 2,2 mmol; preparado segun se describe en la Preparacion 4) in DMA (10 ml). A continuacion, a esta mezcla, se le anadio 3,5-difluorofenol (288 mg, 2,2 mmol), seguido de carbonato potasico (0,5 g, 3,6 mmol), y la mezcla resultante, se agito, de una forma vigorosa. La mezcla, se agito, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla, se concentro y, esta, se cromatografio sobre HPLC de fase inversa (gradiente de elucion, 10-50 % ACN / H2O), para proporcionar 75,0 mg (99 % de pureza) del compuesto del epigrafe (6 % de rendimiento productivo), como una sal de TFA. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2: 465,24; encontrado: 465,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 2,10 (1H, s), 2,19 (2H, s), 2,67 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,25 (3H, s), 3,53 (1H, t), 3,67 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,01 (2H, s), 4,20 (1H, t), 5,80 (1H, d), 6,38 (3H, m), 6,53 (1H, d).
Preparacion 5
1-(3-Bromopropilsulfanil)-3,5-difluorobenceno
imagen35
A un matraz de fondo redondeado, se le anadio 3,5-difluorobencenotiol (4,9 g, 33,8 mmol) en ACN (50 ml). A continuacion, se procedio a anadir 3-bromo-1-propanol (4,7 g, 34,0 mmol) y carbonato potasico (6,4 g, 46 mmol) y, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla se filtro, a continuacion, a traves de un tampon de Celite® y el disolvente, se elimino, bajo la action de presion reducida. A continuacion, se procedio a disolver el material crudo, en DCM anhidro (100 ml). Despues, a la mezcla, se le anadio dibromuro de trifenilfosfina (25 g, 59 mmol), mezcla esta, la cual se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El disolvente, se elimino, a continuacion, bajo la accion de presion reducida. El residuo, se suspendio en EtOAc (200 ml), y este se agito, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y se filtro, para retirar los solidos. El filtrado, se concentro, bajo la accion de presion reducida y, a continuacion, este se diluyo en 50 % EtOAc / hexano (200 ml), y este se filtro, a traves de un tampon de Celite® y gel de sflice. A continuacion, la solution, se concentro bajo la accion de presion reducida, para proporcionar el compuesto del epigrafe (5,8 g).
Ejemplo 4
RR3S)-3-(Carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenilsulfanil)propil1-1-metilpirrolidinio
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen36
Se procedio a combinar 2,2-Difenil-2-(S)-pirrolidin-3-ilacetamida (3,5 g, 12,5 mmol; preparada segun se describe en la Preparation 1) en DMA, con DIPEA (3,5 ml, 20 mmol), seguido de la adicion de 1-(3-bromopropilsulfanil)-3,5- difluorobenceno (3,5 g, 13,1 mmol; preparado segun se describe en la Preparacion 5). La mezcla se agito, durante un transcurso de tiempo de 14 horas, a la temperatura ambiente. A continuation, se procedio a anadir yoduro de metilo (3,1 ml, 50 mmol) y, la mezcla, se agito, a una temperatura de 70 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Subsiguientemente, la mezcla, se concentro, mediante la accion del vacfo. El producto resultante, consistfa en una mezcla de 2 diastereomeros, en el centro de la amina cuaternaria. Los diastereomeros, se separaron mediante HPLC de fase inversa, en una columna de LUNA C-18, mediante la utilization gradiente isocratico al 37 % (ACN / H2O / 0,1 % TEA), durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, para proporcionar 1,5 g del compuesto del epigrafe, como una sal de TFA. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2OS, 481,21; encontrado 481,2.
Ejemplo 5
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos 5-1 a 5 - 23, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
imagen37
Ej-
Q Ex. Q
5-15 -{CH2)2-NHC(0)NH-
5-16 -CH2-C(0)NH-CH2-
5-4
-(CH2)2-C(0)0- 5-17 -CH2-C(0)0-CH2-
5-5
-(CH2)2-0-CH2- 5-18 -(CH2)3-C(N-0-CH3)-
5-6
-(CH2)2-NHC(0)- 5-19 -(CH2)3-C(N-0-benzyl)-
5-20 -(CH2)3-S-
5-8
-(CH2)2-0C(0)- 5-21 -(CH2)3-S-
5-22 -(CH2)2-C^C-
5-10
-(ch2)3-o- 5-23 -(CH2)2-CH=CH-
5-11
-(CH2)3-S- 5-24 -ch2-c=n-o-
5-12
-(CH2)2-OC(0)- 5-25 -(CH2)2-S-S-
5-13
-(CH2)3-C(0)-
Ester femlico del acido (5-4) 3-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidin-1-il]-propionico. MS m / z: [M+] calculado para C28H31N2O3, 443,23; encontrado 443,2.
(5-5) 2-[(S)-1 -(2-benciloxietil)-1 -metilpirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2O2, 429,25; encontrado 429,2.
(5-6) N-{2-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidin-1-il]etil}benzamida. MS m/z: [M+] calculado para C28H32N3O2, 442,25; encontrado 442,2.
(5-8) 2-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -metilpirrolidin-1-il]etilester del acido benzoico. MS m / z: [M+] calculado para C28H31N2O3, 443,23; encontrado 443,2.
(5-10) (R)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(3-fenoxipropil) pirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2O2, 429,25; encontrado 429,2.
(5-11) (R)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(3-fenilsulfanilpropil) pirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2OS, 445,23; encontrado 445,2.
(5-12) (R)-1-(2-benzoiloxietil)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31N2O3, 443,23; encontrado 443,2.
(5-13) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(4-oxo-4-fenilbutil) pirrolidinio. MS m/z: [M+] calculado para C29H33N2O2, 441,25; encontrado 441,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(5-15) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -metil-1 -[2-(3-fenilureido)etil] pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H33N4O2, 457,26; encontrado 457,2.
(5-16) (S)-1-(bencilcarbamoilmetil)-3'-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H32N3O2, 442,25; encontrado 442,2.
(5-17) (S)-1-benciloxicarbonilmetil-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31N2O3, 443,23; encontrado 443,2.
(5-18) 2-((S)-1-{4-[(E)-metoxiimino]-4-fenilbutil}-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C30H36N3O2, 470,28; encontrado 470,2.
(5-19) 2-((S)-1-{4-[(E)-benciloxiimino]-4-fenilbutil}-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C36H40N3O2, 546,31, encontrado 546,4.
(5-20) 2-[(1S,3S)-1 -metil-1 -(3-fenilsulfanilpropil)-pirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2OS, 445,23; encontrado 445,2.
(5-21) 2-[(1R,3S)-1 -metil-1-(3-fenilsulfanilpropil)-pirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida, MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2OS, 445,23; encontrado 445,2.
(5-22) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -metil-1 -(4-fenil-but-3-inil)pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C29H31N2O, 423,24; encontrado 423,2.
(5-23) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-((£)-4-fenil-but-3-enil)pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C29H33N2O, 425,26; encontrado 425,2.
(5-24) ('S/)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(2-fenoxiiminoetil) pirrolidinio. MS m/z: [M+] calculado para C27H30N3O2, 429,23; encontrado 428,2.
(5-25) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1 -(3-fenildisulfanilpropil)pirrolidinio MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2OS2, 478,20; encontrado 477,2.
Ejemplo 6
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asi mismo, tambien, los compuestos 6 - 1 a 6 - 30, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
imagen38
Ej.
Q R6
6-2
-(CH2)3-0- -F
6-4
-(CH2)2-OC(0)- -OCF3
Ex.
Q R6
6-5
-(CH2)2-NHC(0)- -OCH3
6-6
-(CH2)2-OC(0)- -N(CH3)2
6-7
-(CH2)2-0C(0)- -och3
6-9
-(ch2)3-o- -ch3
6-10
-(ch2)3-o- -C(0)OCH3
6-11
-CH2-CH(0H)-CH2-0- F
6-12
-(ch2)3-o- -OH
6-13
-(ch2)3-o- -Cl
6-14
-(ch2)3-s- -Br
6-15
-(CH2)3-S- -Cl
6-16
-(CH2)3-S- -OCH3
6-17
-(CH2)3-C(0)- -Br
6-18
-(ch2)3-o- -N+(0)0
6-19
-(ch2)3-o- -OCH3
6-20
-(CH2)3-C(0)- -F
6-21
-(CH2)3-C(0)- -OH
6-22
-(CH2)3-C(0)- -OCH3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Continuacion tabla
6-23
-(CH2)3-C(0)- -ch3
6-24
-(CH2)3-S- -NHC(0)CH3
6-25
-<ch2)3-s- -S-CH3
6-26
-(CH2)3-S- -F
6-27
-(CH2)3-S- -ch3
6-28
-(CH2)3-0- -S-CH3
6-29
-(CH2)3-C(0)- -Cl
6-30
-(CH2)3-S- -OH
(6-2) 3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1- metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H32FN2O2, 447,24; encontrado 447,0. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm): 2,20 (3H, m), 2,73 (4H, d), 2,90 (1H, m), 3,35 (5H, s), 3,53 (1H, t), 3,68 (2H, t) 4,29 (1H, t), 4,31 (1H, t), 5,74 (1H, s), 6,15 (1H, d), 6,77 (2H, m) 6,79 (2H, m) 7,26 (11H, m).
(6-4) 2-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidin-1-il]etil-ester del acido 4-trifluorometoxibenzoico. MS m / z: [M+] calculado para C29H30F3N2O4, 527,22; encontrado 527,2.
(6-5) N-{2-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidin-1-il]etil}-4-metoxibenzamida. MS m / z: [M+] calculado para C29H34N3O3, 472,26; encontrado 472,2.
(6-6) 2-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidin-1-il]etilester del acido 4-dimetilaminobenzoico. MS m / z: [M+] calculado para C30H36N3O3, 486,28; encontrado 486,2.(6-7) 2-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -metilpirrolidin-1- il]etilester del acido 4-metoxibenzoico. MS m /z: [M+] calculado para C29H33N2O4, 473,24; encontrado 473,2.
(6-9) 2-[(S)-1-metil-1-(3-p-toliloxipropil)pirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C29H35N2O2, 443,27; encontrado 443,2.
(6-10) Ester metflico del acido 4-{3-[(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metilpirrolidin-1-il]propoxi}benz6ico. MS m /z: [M+] calculado para C30H35N2O4, 487,26; encontrado 487,2.
(6-11) 2-{(S)-1-[(S)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C28H32FN2O3, 463,24; encontrado 463,2.
(6-12) 2-{(S)-1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2O3, 445,25; encontrado 445,2.
(6-13) 2-{(S)-1-[3-(4-clorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C28H32ClN2O2, 463,22; encontrado 463,2.
(6-14) 2-{(S)-1-[3-(4-bromofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C28H32BrN2OS, 523,14; encontrado 523,2.
(6-15) 2-{(S)-1-[3-(4-clorofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C28H32ClN2OS, 479,19; encontrado 479,2.
(6-16) 2-{(S)-1-[3-(4-metoxifenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C29H35N2O2S, 475,24; encontrado 475,2.
(6-17) 2-{1-[4-(4-bromofenil)-4-oxo-butil]-1,-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C29H32BrN2O2, 519,16; encontrado 519,2.
(6-18) 2-{1-metil-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]pirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C28H32N3O4, 474,24; encontrado 474,2.
(6-19) 2-{1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C29H35N2O3, 459,26; encontrado 459,2.
(6-20) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H32FN2O2, 459,24; encontrado 459,2.
(6-21) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(4-hidroxifenil)-4-oxobutil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H33N2O3, 457,25; encontrado 457,2.
(6-22) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(4-metoxifenil)-4-oxobutil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C30H35N2O3, 471,26; encontrado 471,2.
(6-23) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(4-oxo-4-p-tolilbutil) pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C30H35N2O2, 455,27; encontrado 455,2.
(6-24) (S)-1-[3-(4-acetilaminofenilsulfanil)propil]-3-(carbamoildifenil metil)-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C30H36N3O2S, 502,25; encontrado 502,2.
(6-25) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-[3-(4-metilsulfanilfenil sulfanil)propil]pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C29H35N2OS2, 491,22; encontrado 491,2.
(6-26) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -[3-(4-fluorofenilsulfanil)propil]-1 -metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H32FN2OS, 463,22; encontrado 463,6.
(6-27) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-(3-p-tolilsulfanilpropil) pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
C29H35N2OS, 459,25; encontrado 459,2.
(6-28) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-[3-(4-metilsulfanilfenoxi) propil]pirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H35N2O2S, 475,24; encontrado 475,2.
(6-29) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H32GN2O2, 475,22; encontrado 475,2.
(6-30) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -[3-(4-hidroxifenilsulfanil)propM]-1 -metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2O2S, 461,23; encontrado 461,2.
Ejemplo 7
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asi mismo, tambien, los compuestos 7 - 1 a 7 - 8, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
imagen39
_ Ej. 7-1
Q R6
-(CH2)3-0-
-ch3
7-2
-(CH2)3-0- -Br
7-3
-(ch2)3-o- -F
7-4
-<CH2)3-S- -F
7-5
-<CH2)3-s- -Cl
7-6
-(CH2)3-C(0)- -Cl
7-7
-(ch2)3-o- -OH
7-8
-{CH2)3-S- -OH
(7-1) 2-[(S)-1 -metil-1 -(3-o-toliloxipropil)-pirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida. MS, m / z: [M+] calculado para C29H35N2O2, 443,27; encontrado 443,2.
(7-2) 2-{(S)-1-[3-(2-bromofenoxi)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C28H32BrN2O2, 507,16; encontrado 507,2.
(7-3) 2-{(S)-1-[3-(2-fluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C28H32FN2O2, 447,24; encontrado 447,2.
(7-4) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(2-fluorofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H32FN2OS, 463,22; encontrado 463,2.
(7-5) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(2-clorofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: (M+] calculado para C28H32GN2OS, 479,19; encontrado 479,2.
(7-6) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(2-clorofenil)-4-oxobutil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H32ClN2O2, 475,22; encontrado 475,2.
(7-7) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2O3, 445,25; encontrado 445,2.
(7-8) fSJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(2-hidroxifenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H33N2O2S, 461,23; encontrado 461,2.
Ejemplo 8
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asi mismo, tambien, los compuestos 8 - 1 a 8 - 17, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TfA:
imagen40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej.
Q R6
8-1
-(CH2)3-0- -ch3
8-2
-(ch2)3-o- -Cl
8-3
-(CH2)3-0- -CN
8-4
-(CH2)3-S- -Cl
8-5
-(CH2)3-S- -F
8-6
-(CH2)3-S- -cf3
8-7
-(CH2)3-S- -ocf3
8-8
-CH2-C(0)NH-CH2- -F
8-9
"(CH2)3-0- -och3
8-10
-(CH2)3-0- -F
8-11
-{CH2)3-S- -ch3
8-12
-(CH2)3-C(0)- -och3
8-13
"(CH2)3-0- -OH
8-14
-(CH2)2-0C(0)- -F
8-15
-(CH2)3-S- -OH
8-16
"(CH2)3-0- -F
8-17
-(CH2)2-C=C- -F
(8-1) 2-[('S^-1-metil-1-(3-m-toMloxipropil)pirrolidin-3-il]-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C29H35N2O2, 443,27; encontrado 443,2.
(8-2) 2-{('SJ-1-[3-(3-clorofenoxi)propil]-1-metilpirroNdin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C28H32ClN2O2, 463,22; encontrado 463,2.
(8-3) 2-{SJ-1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m /z: [M+] calculado para C29H32N3O2, 454,25; encontrado 454,2.
(8-4) 2-{('S^-1-[3-(3-clorofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida. MS m / z: [M+] calculado para C28H32ClN2OS, 479,19; encontrado 479,2.
(8-5) ('S^-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3-fluoro-fenilsulfanil)propil]-1 metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H32FN2OS, 463,22; encontrado 463,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm): 1,90 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,14 (2H, br m), 2,62 (3H, s), 2,86 (2H, t), 3,02 (2H, m), 3,22 (1H, s), 3,33 (1H, s), 3,45 (1H, t), 3,59 (1H, d), 3,70 (1H,
t), 3,87 (2H, m), 4,18 (1H, m), 5,87 (1H, d), 6,35 (1H, s), 7,0 (4H, m), 7,3 (10H, m).
(8-6) fS^-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-[3-(3-trifluorometilfenil sulfanil)propil]pirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H32F3N2OS, 513,22; encontrado 513,2.
(8-7) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1-[3-(3-trifluorometoxifenil sulfanil)propil]pirrolidinio. MS m/z: [M+] calculado para C29H32F3N2O2S, 529,21; encontrado 529,2.
(8-8) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[(3-fluorobencilcarbamoil)metil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31FN3O2, 460,24; encontrado 460,2.
(8-9) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3-metoxifenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H35N2O3, 459,26; encontrado 459,2.
(8-10) ('SJ-3-(-carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3-fluorofenoxi)propil]-1 metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H32FN2O2, 447,24; encontrado 447,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm): 2,06 (1H, s), 2,18 (2H, s), 2,67 (2H,
s), 2,79 (1H, s), 3,26 (3H, s), 3,38 (1H, s), 3,53 (1H, t), 3,68 (1H, s), 3,88 (2H, t), 4,03 (2H, t), 4,16 (1H, m), 5,82 (1H,
d), 6,6 (3H, m), 6,51 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (10H, m).
(8-11) ('S^-3-(carbamoildifenilmetil)-1-metil-1 -(3-m-tolilsulfanilpropil) pirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C29H35N2OS, 459,25; encontrado 459,2.
(8-12) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(3-metoxifenil)-4-oxobutil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C30H35N2O3, 471,26; encontrado 471,2.
(8-13) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-metilpirroNdinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H33N2O3, 445,25; encontrado 445,2.
(8-14) ('S^-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[2-(3-fluorobenzoiloxi)etil]-1 -metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H30FN2O3, 461,22; encontrado 461,2.
(8-15) fS^-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -[3-(3-hidroxifenilsulfanil)propil]-1 -metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H33N2O2S, 461,23; encontrado 461,2.
(8-16) (RJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3-fluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H32FN2O2, 448,24; encontrado 447,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(8-17) f'S^-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -[4-(3-fluorofenil)but-3-inil]-1 -metilpirroMdinio. MS m/z: [M+] calculado para C29H30FN2O, 442,23; encontrado 441,2.
Ejemplo 9
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon as^ mismo, tambien, los compuestos 9 -1 a 9 -10, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
imagen41
Ej.
Q
9-1
=(CH2)3-S-
9-2
-(CH2)2-NHC(0)NH-
9-3
-CH2-C(0)0-CH2-
9-4
-(CH2)3-0-CH2-
9-5
-(CH2)3-S(0)-
9-6
-(CH2)3-S02-
9-7
-(CH2)3-S-
9-8
-(CH2)3-0-
9-9
-(CH2)2-CsC-
9-10
-(ch2)3-o-
(9-1) ('SJ-3-(carbamoildifenNmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenNsulfanN)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2OS, 481,21; encontrado 481,2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 2,02 (3H, m), 2,63 (s, 3H), 2,78 (1H, s), 2,88 (1H, s), 3,05 (1H, m), 3,24 (1H, s), 3,34 (1H, s), 3,48 (1H, s), 3,61 (1H, s), 3,72 (1H, s), 3,86 (2H, m), 4,14 (1H, m), 5,80 (2H, d), 6,22 (1H, s), 6,62 (1H, q), 6,79 (2H, dd), 7,35 (10H, m).
(9-2) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-{2-[3-(3,5-difluorofenil)ureido]etil}-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para G28H31F2N4O2, 493,24; encontrado 493,2.
(9-3) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-(3,5-difluorobenciloxicarbonilmetil)-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H29F2N2O3, 479,21; encontrado 479,2.
(9-4) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorobenciloxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H33F2N2O2, 479,25; encontrado 479,2.
(9-5) ('SJ-3-(Carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorobencenosulfinil)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2S, 497,21; encontrado 497,2.
(9-6) ('SJ-3-(Carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorobencenosulfonil)propil]-1-metil-pirrolidinio. MS m/z: [M+] calculado para C28H31F2N2O3S, 513,20; encontrado 513,2.
(9-7) ('fS,3SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenilsulfanil) propil]-1 -metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2OS, 482,21; encontrado 482,2.
(9-8) ('fS,3SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2, 466,24; encontrado 465,2.
(9-9) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[4-(3,5-difluorofenil)but-3-inil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H29F2N2O, 460,22; encontrado 459,2.
(9-10) (R)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2, 466,24; encontrado 465,2.
Preparation 6
(3-Metoxifenil)fenilacetonitrilo
imagen42
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15
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30
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Se procedio a enfriar una solucion de 1-(clorofenilmetil)-3-metoxibenceno (5,5 g, 24 mmol) en DCM (100 ml), a una temperatura de 0 °C. Se procedio, a continuacion, a anadir cianuro de trimetilsililo (3,5 ml, 26 mmol), a la solucion en regimen de agitacion. Subsiguientemente, se anadio una solucion 1,0 M de tetracloruro de estano en heptano (0,75 ml, 0,75 mmol)'. La solucion, se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, a continuacion, esta se extinguio, mediante la adicion de MeOH (50 ml). El disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida. El material crudo, se purifico, a continuacion, via cromatograffa de gel de sflice, para obtener el compuesto del epfgrafe (2,2 g, 10 mmol).
Preparacion 7
(('SJ-1-Bencilpirrolidin-3-il)(3-metoxifenil)fenilacetonitrilo
imagen43
A una solucion de (3-metoxifenil)fenilacetonitrilo (5,2 g, 23 mmol; preparada segun se describe en la Preparacion 6) en THF (100 ml), se le anadio ('SJ-1-bencilpirrolidin-3-il-ester del acido tolueno-4-sulfonico (7,2 g, 22 mmol), seguido de la adicion de tert.-butoxido potasico (4,0 g, 36 mmol). La mezcla, se calento, a continuacion, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y despues, se dejo que esta se enfriara, y se procedio a anadir H2O (10 ml). La mezcla, se filtro, a continuacion, a traves de un tampon de Celite®. La mezcla, se lavo con una solucion acuosa, saturada, de NaCl (100 ml) y, la fase organica, se separo, esta se seco sobre MgSO4, y se filtro. Despues, el disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida. El material crudo, se purifico, por mediacion de cromatograffa sobre gel de sflice, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (6,2 g, 17 mmol). Ms m / z: {M + H+] calculado para C26H26N2O, 382,5; encontrado 383,4.
Preparacion 8
2-(3-Hidroxifenil)-2-fenil-2-(S)-pirrolidin-3-il-acetamida
imagen44
A una solucion de ((SJ-1-bencilpirrolidin-3-il)-(3-metoxifenil) fenilacetonitrilo (6,2 g, 16 mmol; preparado segun se describe en la Preparacion 7) en alcohol tert.-butilico (150 ml) se le anadio KOH (35 g, 620 mmol). El matraz de reaccion, se equipo con un condensador de reflujo, y un conducto de entrada para nitrogeno, y la mezcla de reaccion, se agito, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 14 dfas. Posteriormente, se dejo que, la mezcla, se enfriara a la temperatura ambiente. A continuacion, a la mezcla, se le anadio agua (120 ml) y eter (100 ml). Se procedio, a continuacion, a separar la fase organica, y esta se extrajo, dos veces, con eter (100 ml cada vez). Las capas organicas, se combinaron, estas se secaron sobre MgSO4 y, a continuacion, se secaron. El disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida y el material crudo, se recogio en DCM (250 ml) y este se enfrio, a una temperatura de 0 °C. A continuacion, a esta solucion agitada, se le anadio tribromuro de boro en DCM 1,0 M (30 ml, 30 mmol) y la mezcla, se agito, a una temperatura de 0 °C, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos. La mezcla se anadio, a continuacion, a una solucion de 30 % amonfaco y hielo al 30 %. La mezcla, se filtro, a continuacion, a traves de un tampon de Celite®, y despues, esta se lavo con una solucion acuosa, saturada, de NaCl (200 ml). La fase organica, se seco, sobre MSO4, y a continuacion, esta se filtro. El disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida. El material crudo, se sometio, a continuacion, a unas condiciones de hidrogenacion, con objeto de obtener el compuesto del epfgrafe. MS m / z: {M + H+] calculado para C18H20N2O2, 296,36; encontrado 297,6.
Este material, se utilizo para preparar el compuesto del Ejemplo 10 - 3.
Ejemplo 10
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asf mismo, tambien, los compuestos 10 - 1 a 10 - 3, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
5
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25
30
35
40
45
50
55
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imagen45
Ej.
a R1 b R2
10 -1
1 4 - hidroxi 1 4 - hidroxi
10 - 2
1 4 - hidroxi 0 “
10 - 3
1 4 - hidroxi 0 “
(10-1) f'S^-3-[carbamoil-bis-(4-hidroxifenil)metil]-1-[3-(3,5-difluorofenilsulfanil)propil]-1-metMpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O3S, 514,20; encontrado 513,2.
(10-2) (SJ-3-[(S)-carbamoil-(4-hidroxifenN)fenilmetN]-1-[3-(3,5-difluorofenNsulfanN)propN]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2S, 498,21; encontrado 497,2.
(10-3) ('SJ-3-[carbamoil-(3-hidroxifenil)fenilmetil]-1-[3-(3,5-difluorofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2S, 498,21; encontrado 497,2.
Ejemplo 11
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asi mismo, tambien, los compuestos 11 - 1 a 11 - 3, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
°.x.nh2
Ej.
Q R6a R6b
11-1
-(CH2)3-S- -F -OCHj
11-2
-(CH2)3-0- -F -F
11-3
-(ch2)3-s- -F -F
imagen46
imagen47
(11-1) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3-fluoro-4-metoxifenilsulfanil) propil]-1 -metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C29H34FN2O2S, 493,23; encontrado 493,2.
(11-2) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,4-difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2, 465,24; encontrado 465,2.
(11-3) ('SJ-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,4-difluorofenilsulfanil)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2OS, 481,21; encontrado 481,2.
Ejemplo 12
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asi mismo, tambien, los compuestos 12 - 1 a 12 - 2, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
imagen48
Ej.
Q
12-1
-(CH2)3-0-
12-2
-(CH2)2-0C(0)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(12-1) ('S^-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -[3-(2,3-difluorofenoxi)propil]-1 -metilpirroMdinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2, 465,24; encontrado 465,2.
(12-2) ('S/)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[2-(2,3-difluorobenzoiloxi)etil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H29F2N2O3, 479,21; encontrado 479,2.
Ejemplo 13
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon asi mismo, tambien, los compuestos 13 - 1 a 13 - 2, los cuales teman la siguiente formula, como sales de TFA:
imagen49
Ej.
Q
13 -1
-(CH2)3-O-
13 -2
-(CH2)3-S-
(13-1) ('S/)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2, 465,24; encontrado 465,2.
(13-2) (S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1 -[3-(2,4-difluorofenilsulfanil)propil]-1 -metilpirrolidinio. MS m / z: [M+] calculado para C28H31F2N2OS, 481,21; encontrado 481,2.
Ejemplo 14
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se preparo asi mismo, tambien, el compuesto 14, el cual tenia la siguiente formula, como una sal de TFA:
imagen50
(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[3-(2,6-difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H31F2N2O2, 465,24; encontrado 465,2.
Ejemplo 15
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se preparo asi mismo, tambien, el compuesto 15, el cual tenia la siguiente formula, como una sal de TFA:
°sN ,-NH
imagen51
(S)-3-(carbamoildifenilmetil)-1-[2-(2,5-difluorobenzoiloxi)etil]-1-metilpirrolidinio. MS m /z: [M+] calculado para C28H29F2N2O3, 479,21; encontrado 479,2.
Ensayo 1
Ensayo de union de radioligandos
Preparation de membranas a partir de celulas las cuales expresan los subtipos de receptores muscarinicos hM1, hM2, hM3 y hM4
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Se precede a cultivar lmeas celulares CHO, las cuales expresaban los subtipos de receptores muscarmicos humanos, clonados, hM1, hM2, hM3 y hM4, respectivamente, haciendolos crecera hasta la casi confluencia, en medio consistente en el F12 de HAM, suplementado con 10 % FBS y 250 |jg / ml de Geneticina. Las celulas, se cultivaron haciendolas crecer en 5 % CO2, en una incubadora, a una temperatura de 37°C, y estas se levantaron con 2 mM EDTA en dPBS. Las celulas, se recolectaron mediante una centrifugacion a 650 x g, y los granulos de celulas, o bien se almacenaron mediante congelacion, a una temperatura de - 80 °C, o bien, las membranas, se prepararon inmediatamente. Para la preparacion de las membranas, los granulos de celulas, se volvieron a suspender en un tampon de lisis, y esas se homogeneizaron en un disruptor de tejidos, del tipo Polytron PT -2100 (de la firma Kinematica AG; 2 segundos, 2 rafagas). Se procedio a centrifugar las membranas, a 40.000 x g, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, a una temperatura de 4 °C. Se procedio, a continuacion, a resuspender el granulo membranario, con tampon de resuspension, y esas se homogeneizaron, otra vez, con el disruptor de tejidos del tipo Polytron. La concentracion de protemas de la suspension de membranas, se determino mediante el procedimiento el cual se encuentra descrito por parte de Lowry, O. et al., en Journal of Biochemistry 193: 265 (1951). La totalidad de las membranas, se almacenaron mediante congelacion, en alreuotos, a una temperatura de - 80 °C, o bien, estas se utilizaron inmediatamente. Los alreuotos de las membranas del receptor hM5, preparadas, se compraron directamente, en el mercado, de procedencia de la firma Perking Elmer, y estos se almacenaron a una temperatura de - 80 °C, hasta su uso.
Ensayo de union de radioligandos en los subtipos de receptores muscarmicos hM1, hM2, hM3, hM4y hMs
Los ensayos de union de radioligandos, se llevaron a cabo en placas de microtitulacion de 96 pozos, en un volumen total de ensayo de 1000 jl. Las membranas celulares CHO, las cuales expresaban de una forma estable los subtipos muscarmicos hM1, hM2, hM3, hM4, o hM5, se diluyeron en el tampon de ensayo, a las siguientes concentraciones espedficas de protemas establecidas como diana: (jg / pozo): 10 jg para el hM1, 10-15 jg para el hM2, 10-20 jg para el hM3, 10 - 20 jg para el hM4, y 10 - 12 jg para el hM5. Las membranas, se homogeneizaron brevemente, mediante la utilizacion de un disruptor de membranas del tipo Polytron (10 segundos), previamente al ensayo de adicion a la placa. Los estudios de la saturacion de union, para determinar los valores de Kd del radioligando, se llevaron a cabo mediante la utilizacion de metil-cloruro de L-[W-metil-3H]escopolamina ([3H]- NMS) (TRK666, 84,0 Ci / mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra), en unas concentraciones correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde 0,001 nM a 20 nM. Los ensayos de desplazamiento, para la determinacion de los valores de K/ de los compuestos de ensayo, se llevaron a cabo mediante [3H]-NMS a 1 nM, y once concentraciones diferentes del compuesto de ensayo. Se procedio, inicialmente, a disolver los compuestos de ensayo, a una concentracion de 40 jM en el tampon de dilucion y, a continuacion, esos se diluyeron en serie, a un valor de 5 x, con el tampon de dilucion, a una concentraciones finales correspondientes a un rango comprendido dentro de unos margenes que iban desde los 400 fM a los 4 jM. El orden de adicion y los volumenes, para las placas de ensayo, eran como sigue: 825 jl de tampon de ensayo con 0,1 % BSA, 25 jl de radioligandos, 100 jl del compuesto de ensayo diluido, y 50 jl de membranas. Las placas de ensayo, se incubaron durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a una temperatura de 37 °C. Las reacciones de union, se lavaron tres veces con tampon de lavado (10 mM HEPES), con objeto de eliminar la radioactividad no unida. Se procedio, a continuacion, a secar las placas, y se anadieron, a cada pozo 50 jl de fluido de centelleo, lfquido, del tipo “Microscint-20 liquid scintillation fluid” (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). A continuacion, se procedio a llevar a cabo el “recuento de las placas, en un contador de centello lfquido, del tipo “PerkinElmer Topcount liquid scintillation counter” (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Los datos de union, se analizaron mediante un analisis de regresion, no lineal, con el paquete de software informatico del tipo “GraphPad Prism Software package” (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), mediante la utilizacion de un modelo de competicion de un sitio. Los valores de K/, para los compuestos de ensayo, se calcularon a partir de los valores de IC50 observados, y el valor de Kd del radioligando, mediante la utilizacion de la ecuacion de Cheng - Prusoff (Cheng Y; Prusoff W.H. Biochemical Pharmacology 22(23): 3099 - 108 (1973)). Los valores de K/, se convirtieron en valores de pK/, para determinar la media geometrica y los intervalos de confidencia al 95%. Estos resumenes estadfsticos, se convirtieron de nuevo, a continuacion, en valores de K/, para el reporte de datos.
En este ensayo, un valor mas bajo de K/, indica el hecho de que, el compuesto de ensayo, tiene una afinidad de union mas alta, para el receptor sometido a test de ensayo. Los compuestos ejemplares de la presente invencion, los cuales sometieron a test de ensayo, en este ensayo, ternan, segun se encontro, un valor de K/ de menos de aprox. 120 nM, para el subtipo de receptor muscarmico M3. De una forma mas tfpica, se encontro el hecho consistente en que, los compuestos, ternan unos valores de K/, correspondientes a un valor de menos de aprox. 50 nM, teniendo, algunos compuestos, unos valores de K/, de menos de aprox. 10 nM, o de menos de aprox. 1,0 nM.
Ensayo 2
Ensayos potenciales funcionales de los receptores muscarmicos
Bloqueo de la inhibicion mediatizada mediante antagonistas, de la acumulacion de cAMP
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En este ensayo, se precede a determinar la potencia funcional de un compuesto de ensayo, mediante la medicion de la capacidad de un compuesto de ensayo, para bloquear la inhibicion de la oxotremarina de la acumulacion de cAMP, mediatizada por forskolina, en celulas CHO-K1, que expresan el receptor hM2
Los ensayos de cAMP, se llevaron a cabo en un radioinmuno-ensayo, mediante la utilizacion de un sistema de ensayo de activacion de la adenilciclasa, en una placa flash (de evaporacion instantanea), con 125I-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, Ma); en concordancia con las instrucciones del fabricante.
Las celulas, se lavaron, una vez, con dPBS y estas se levantaron con una solucion de Tripsina - EDTA (0,05 % trde tripsina / 0,53 mM EDTA), de la forma la cual se encuentra descrita en el Ensayo 1. Se procede, a continuacion, a lavar las celulas separadas, dos veces, mediante centrifugacion, a 650 x g, durante un transcurso de tiempo de cinco minutos, en 50 ml de dPBS. El granulo celular, se suspende de nuevo, a continuacion, en 1 ml de dBS, y se lleva a cabo un recuento de las celulas, mediante un contador dual de partfculas, del tipo “Coulter Z1 Dual Particle Counter” (de la firma Beckman Coulter, Fullerton, CA). A continuacion, se procede a centrifugar las celulas, otra vez, a 650 x g, durante un transcurso de tiempo de cinco minutos, y estas se suspenden de nuevo, en un tampon de estimulacion, a una concentracion de ensayo de 1,6 x 106- 2,8 x 106 celulas / ml.
El compuesto de ensayo, se disuelve, inicialmente, a una concentracion de 400 pM, en tampon de dilucion (dPBS, suplementado con mg / ml de BSA (0,1 %)), y a continuacion, este se diluyo, en series, con tampon de dilucion, a una concentraciones finales correspondientes a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde 100 pM hasta 0,1 nM. De una forma similar, se procede a disolver la oxotremorina.
Con objeto de mediar la inhibicion de la oxotremorina, de la actividad AC, se procede, a anadir, a los pozos de ensayo de los agonistas, 25 pl de forskolina (25 pM de concentracion final, diluida en dPBS), 25 pl de oxotremorina diluida, y 50 pl de celulas. Con objeto de medir la capacidad de un compuesto de ensayo, para bloquear la actividad AC inhibida por la oxotremorina, se procede a anadir, a los pozos de ensayo restantes, 25 pl de foskolina y oxotremorina (a unas concentraciones finales de 25 pM y 5 pM, respectivamente, diluidas en dPBS), 25 pl del compuesto de ensayo, y 50 pl de la celulas.
Las reacciones, se incuban, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, a una temperatura de 37 °C, y estas se paran, mediante la adicion de 100 pl de tampon de deteccion enfriado con hielo. Se procede, a continuacion, a sellar las placas, esas se incuban durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, y se procede a llevar a cabo un recuento, en la manana siguiente, mediante un contador de centelleo, lfquido, del tipo “PerkinElmer TopCount liquid scintillation counter” (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). La cantidad de cAMP producida (pmol / pozol), se calcula en base a los recuentos observados para la muestras, en los modelos estandar de cAMP, segun se describe en el manual del fabricante para los usuarios. Los datos, se analizaron mediante un analisis de regresion, no lineal, con el paquete de software informatico del tipo “GraphPad Prism Software package” (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), mediante la utilizacion de una ecuacion de competicion de un sitio, de regresion no lineal. Se utiliza la ecuacion de Cheng - Prusoff, para calcular el valor de K/, mediante la utilizacion del valor de IC50, de la curva de la respuesta a la concentracion de la oxotremorina, y de la concentracion de ensayo de la oxotremorina, como los valores de Kd y de [L], respectivamente. Los valores de K/, se convierten en valores de pK/, para determinar la media geometrica y los intervalos de confidencia al 95%. Estos resumenes estadfsticos, se convirtieron de nuevo, a continuacion, en valores de K/, para el reporte de datos.
En este ensayo, un valor mas bajo de K/, indica el hecho de que, el compuesto de ensayo, tiene una afinidad de union mas alta, para el receptor sometido a test de ensayo. Los compuestos ejemplares de la presente invencion, se espera que tengan un valor de K/, de menos de aprox. 100 nM, para el bloqueo de la inhibicion de la oxotremorina de la acumulacion de cAMP mediatizada por forskolina, de las celulas CHO-K1, que expresan el receptor hM2.
Bloqueo de la union de [35S1 GTPvS mediatizada mediante agonistas
En un segundo ensayo funcional, puede determinarse la potencia funcional de los compuestos de ensayo, procediendo a medir la capacidad de los compuestos, para bloquear la union de [35S] GTPyS estimulada mediante exotremorina, en las celulas CHO-K1 que expresan el receptor hM2.
En el momento de uso, se procede a derretir las membranas congeladas y, a continuacion, estas se diluyen en un tampon de ensayo, con una concentracion de tejido final objetivizado como diana, correspondiente a un valor de 5 - 10 pg de protema por pozo. Se procede, a continuacion, a homogeneizar las membranas durante un breve transcurso de tiempo, mediante la utilizacion de un disruptor de tejidos del tipo Polytron PT - 2100, y continuacion, estas se anaden a las placas de ensayo.
Para cada experimento, se procede a determinar el valor de EC90 (concentracion efectiva para una respuesta maxima del 90), para la estimulacion de la union de [35S] GTPyS, mediante el agonista oxotremorina.
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Con objeto de determinar la capacidad de un compuesto de ensayo, para inhibir la union de [35S] GTPyS estimulada mediante exotremorina, se procede a anadir, a cada pozo de las placas de 96 pozos, los siguientes ingredientes, en las cantidades indicadas: 25 jl de tampon de ensayo, con [35S] GTPyS (0,4 mM), 25 jl de oxotremorina (EC90) y GDP (3 jM), 25 jl de compuesto de ensayo diluido, y 25 jl de membranas de celulas CHO, las cuales expresaban el receptor hM2. Se procede, a continuacion, a incubar las placas de ensayo, a una temperatura de 37 °C, durante un transcurso de tiempo de 60 minutos. A continuacion, las placas de ensayo, se filtran a traves de filtros de GF / B, pretratados con 1 % BSA, mediante la utilizacion de una cosechadora de 96 pozos, del tipo “PerkinElmer 96-well harvester”. Las placas, se lavan con tampon de lavado enfriado en hielo, 3 veces, durante 3 segundos, y a continuacion, se procede al secado mediante aire o mediante la aplicacion del vado. A continuacion, se procede a anadir lfquido de centello del tipo Microscint-20 (50 jl), a cada pozo, y cada placa, se sella, y se recuenta la radioactividad en un contador del tipo “topcounter” (PerkinElmer). Los datos, se analizan mediante un analisis de regresion, no lineal, con el paquete de software informatico del tipo “GraphPad Prism Software package” (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), mediante la utilizacion de una ecuacion de competicion de un sitio, de regresion no lineal. Se utiliza la ecuacion de Cheng - Prusoff, para calcular el valor de Kz, mediante la utilizacion de los valores de IC50, de la curva de la respuesta a la concentracion de la oxotremorina, para el compuesto de ensayo, y la concentracion de la oxotremorina, en el ensayo, como los valores de Kd y de [L], en la concentracion de ligandos, respectivamente.
En este ensayo, un valor mas bajo de Kz, indica el hecho de que, el compuesto de ensayo, tiene una afinidad de union mas alta, para el receptor sometido a test de ensayo. Los compuestos ejemplares de la presente invencion, se espera que tengan un valor de Kz, de menos de aprox. 100 nM, para el bloqueo de la union de [35S] GTPyS, estimulada mediante la oxotremorina, en las celulas CHO-K1, que expresan el receptor hM2.
Bloqueo de la liberacion de calcio, mediatizada mediante agonistas, via ensayos de FLIPR
Los subtipos de receptores muscarmicos (receptores Mi, M3 y M5), los cuales se acoplan a las protemas Gq, activan la trayectoria de la fosfolipasa C (PLC), despues de la union del agonista al receptor. Como resultado de ello, la PLC, hidroliza el difosfasto de fosfatilinositol (PIP2), a diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de fosfatidillo (IP3), el cual, a su vez, genera la liberacion de calcio, a partir de loa reservas intracelulares, a saber, el retfculo endoplasmico y sarcoplasmico. El ensayo de FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), se capitaliza, en este incremento en el calcio intracelular, mediante la utilizacion de una tintura sensible el calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR), el cual fluorece, cuando se une el calcio libre. El evento de fluorescencia, se mide, a tiempo real, mediante el FLIPR, el cual detecta el cambio en la fluorescencia, a partir de una monocapa de celulas clonadas con receptores de Mi y M3, humanos, y con receptores M5 de chimpance. La potencia del antagonista, puede determinarse mediante la capacidad de los antagonistas, para inhibir los incrementos mediatizados por agonistas, en el calcio intracelular.
Para los ensayos de estimulacion del calcio, FLIPR, se procedio a sembrar celulas CHO, las cuales expresaban, de una forma estable, los receptores hMi, hM3 y cM5, en platos de FLIPR, de 96 pozos, la noche anterior a la realizacion de los ensayos. Las celulas sembradas, se lavaron dos veces, mediante Cellwash (MTX Labsystems, Inc.), con tampon FLIPR (10 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM cloruro de calcio, 2,5 mM probenecida en HBSS, sin calcio ni magnesio), para eliminar el medio de cultivo, y dejar 50 jl / pozo de tampon FLIPR. Se procede, a continuacion, a incubar las celulas, con 50 jl / pozo de 4 mM FLUO-4AM (se realizo una solucion 2 X), durante un transcurso de tiempo de 40 minutos, a una temperatura de 37°C, 5% dioxido de carbono. A continuacion de la penodo de incubacion con la tintura, las celulas, se lavaron dos veces, con tampon FLIPR, dejando un volumen final de 50 jl / pozo.
Con objeto de determinar la potencia del antagonista, se procede a determinar, en primer lugar, la estimulacion dependiente de la dosis, de la liberacion de Ca~+ intracelular, de tal forma que, la potencia del antagonista, pueda medirse, posteriormente, contra la estimulacion de la oxotremorina, a una concentracion de EC90. En primer lugar, se procede incubar las celulas, con un tampon de dilucion del compuesto, durante un transcurso de tiempo de20 minutos, seguido de la adicion del agonista, lo cual se lleva a cabo mediante el FLIPR. Un valor de EC90 para la oxotremorina, se genera en concordancia con el procedimiento detallado en la medicion del FLIPR, y la seccion de reduccion de datos, la cual se facilita abajo, a continuacion, conjuntamente con la formula ECf = ((F /100 - F)A1 /H) * EC50. Se procede, a continuacion, a preparar una concentracion de la oxotremorina correspondiente a un valor de 3 x ECf, en placas de estimulacion, de tal forma que se anade una concentracion de oxotremorina correspondiente a un valor de EC90, a cada pozo, en las placas de ensayo de inhibicion de los antagonistas.
Los parametros utilizados para el FLIPR, son: longitud de exposicion de 0,4 segundos, una potencia del laser de 0,5 watt, una longitud de onda de exposicion de 488 nm, y una longitud de onda de emision de 550 nm. La lmea de base (base de referencia), se determina procediendo a medir el cambio en la fluorescencia, durante un transcurso de tiempo de 10 segundos, previamente a la adicion del agonista. A continuacion de la estimulacion del agonista, el FLIPR, mide, de una forma continua, el cambio de la fluorescencia, cada 0,5 a 1 segundos, durante un transcurso de tiempo de 1,5 minutos, para capturar el cambio de la fluorescencia maxima.
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El cambio de la fluorescencia, se expresa como la fluorescencia maxima menos la fluorescencia basica de referencia, para cada pozo. Los datos brutos, se analizan, con respecto a logaritmo de la concentracion del farmaco o droga, mediante regresion no lineal con el GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), mediante el modelo integrado para la respuesta a la dosis sigmoidal. Los valores de K/ del antagonista, de determinan mediante el sistema de software informatico Prism, utilizando un valor de EC50 de la oxotremorina, como el Kd, y el valor de EC90 de la oxotremorina, para la concentracion de los ligandos, en concordancia con la ecuacion de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973).
En este ensayo, un valor mas bajo de K/, indica el hecho de que, el compuesto de ensayo, tiene una actividad funcional mas alta, en el receptor sometido a test de ensayo. Los compuestos ejemplares de la presente invencion, se espera que tengan un valor de K/, de menos de aprox. 100 nM, para el bloqueo de la liberacion de calcio, mediatizada mediante agonistas, en celulas CHO-K1, que expresan de una forma estable el receptor hM3.
Ensayo 3
Ensayo Einthoven de la rata
Este ensayo /n v/vo, se utiliza para evaluar los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo, los cuales exhiben una actividad antagonista de los receptores muscarmicos.
Se procede a diluir la totalidad de los compuestos de ensayo, en agua esteril, y estos se dosifican via la ruta de inhalacion (IH). Las ratas (Sprague-Dawley, machos, 250 - 350 g), se exponen al aerosol generado a partir de un conjunto nebulizador del tipo “LC Star Nebulizer Set” y el cual se acciona mediante una mezcla de gases (5 % CO2/ 95 % aire atmosferico). Cada compuesto de ensayo, se nebuliza, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, en una camara de dosificacion en forma de una cuna, con capacidad para retener seis ratas. El ensayo de Einthoven, se lleva a cabo a predeterminados puntos de tiempo, despues de la inhalacion de los compuestos.
Treinta minutos antes del inicio de la evaluacion pulmonar, se procede a anestesiar los animales, con inacitina (tiobutabarbital, 120 mg / kg IP). Se procede a cateterizar la vena yugular, cateteres de polietileno cargados con suero salino (PE - 50), y esos se utilizan para infundir MCh. Se procede, a continuacion, a diseccionar la traquea, y a su canulacion, con una aguja 14 G, y se utiliza para la ventilacion de la rata, durante la evaluacion pulmonar. Una vez se ha completado la cirugfa, las ratas, se ventilan mediante la utilizacion de un conjunto respirador de piston, a un volumen de bombeo correspondiente a 1 ml / 100 de peso corporal, pero no excediendo de un volumen de 2,5 ml, a una tasa de 90 bombeos por minuto.
Se procede a medir los cambios los cuales acontecen en la presion, en cada respiracion. Los valores basicos de referencia, se recolectan, durante un transcurso de tiempo de por lo menos 2,5 minutos y, las ratas, se someten, de una forma no acumulativa, a unos incrementos que se incrementan en un valor multiplicado por un factor de 2, del broncoconstrictor MCh (5, 10, 20, 40 y 80 |jg / ml). El MCh, se infunde, durante un transcurso de tiempo de 2,5 minutos, desde una bomba de jeringa, a una tasa de 2 ml / kg / minuto. Los animales, se eutanizan, despues de haberse completado los estudios.
Los cambios en la presion de ventilacion (cm H2O), en los animales tratados, se expresan, como el % de inhibicion de la respuesta de MCh, con relacion a los animales de control. En este ensayo, un alto valor del % de inhibicion, indica el hecho de que, el compuesto de ensayo, tiene un efecto broncoprotector. Los compuestos ejemplares de la invencion, los cuales se someten a ensayo, en este test de ensayo, a una dosis correspondiente a un valor de 100 jg / ml, segun se espera, exhibiran un porcentaje de inhibicion correspondiente a un valor de mas del 70 %, y se espera el hecho de que, algunos de ellos, exhiban un porcentaje de inhibicion mayor de un 90 %.
Determinacion del valor de ID50, despues de 1,5 horas
Se procedio a evaluar los antagonistas muscarmicos estandar, en el ensayo de Einthoven de la rata, a 1,5 horas post-dosis. Se determino el hecho de que, el orden de potencia (ID50s), de los cinco patrones de calidad estandar sometidos a test de ensayo, eran los siguientes: ipratropio (4,4 jmg / ml) > tiotropio (6 jg / ml)> des-metil-tiotropio (12 jg / ml) > glicopirrolato (15 jg / ml) > LAS - 34237 (24 jg / ml). La potencia del compuesto de ensayo, se determina, de una forma similar, 1,5 horas post-dosis.
Determinacion del valor de ID50, despues de 6 horas y de 24 horas post-dosis
Se procedio a evaluar los patrones de calidad estandar de tiotropio y de ipratopio 24 horas y 6 horas post- dosificacion, en el ensayo de Einthoven de la rata. El Ipratropio (a unas tasas de 10 jg / ml y de 30 jg / ml), era tres veces menos potentes, 6 horas post-dosis, en comparacion a sus potencia a las 1,5 horas post-dosis. La perdida de actividad observada en este instante de tiempo, (6 horas), es consistente con su relativamente corta duracion de accion, en la clmica. El tiotropio, mostraba un lento inicio del efecto, con una broncodilatacion pico, la cual se alcanzo a las 6 horas post-dosis. El valor de la potencia de este, a las 6 horas post-dosis y a las 24 horas post-
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dosis, no eran significativamente diferentes el uno con respecto al otro, y estos eran aprox. 2 veces mas potentes, en comparacion con sus potencia a las 1,5 horas post-dosis. El inicio de la accion del compuesto de ensayo, asf como sus valores de potencia, a las 6 horas post-dosis y a las 24 horas post-dosis, se determina de una forma simular.
Ensayo 4
Ensayo de antisialogogos en la rata
Se procede dosificar la ratas (Sprague-Dawley, machos, 250 - 350 g), a anestesiarlas y a la canularlas, de la forma la cual se ha descrito en el Ensayo 3. A determinados puntos de tiempo, y despues de la cirugfa, se procede a emplazar los animales, sobre su lado dorsal, inclinados en un angulo de 20 °, con su cabeza en una pendiente descendente. A continuacion, se procede a insertar una gasa en la boca de los animales, y se procede a administrar el agonista muscarmico pilocarpina (PILO) (3 mg / kg, iv.). Se procede a medir a saliva producida durante un transcurso de tiempo de 10 minutos post-PILO, mediante la determinacion del peso de la gasa, gravimetricamente, antes y despues de la administracion de PILO. Los efectos del antisialogogo, se expresan como el % de inhibicion de la salivacion, relativa a los animales de control.
Determinacion del valor de ID50, despues de 1,6 horas, y de 24 horas post-dosis
El ensayo de antisialogogos de la rata, se desarrollo para evaluar la exposicion sistemica y para calcular el mdice de selectividad pulmonar (LSI - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a lung selectivity index] -). Se procedio a evaluar el patron de calidad estandar tiotropio, en este modelo, a las 1,6 horas post-dosis y a las 24 horas post-dosis. Se encontro el hecho consistente en que, el tiotropio, era mas potente, en la inhibicion de la salivacion inducida por pilocarpina, a las 6 horas post-dosis. Este descubrimiento, es consistente con los efectos picos observados en el ensayo de Einthoven.
Este modelo, es una version modificada del procedimiento descrito en Rechter, “Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpin-induced salivation", Estimacion de los efectos de los farmacos anticolinergicos, en los ratones, mediante el antagonismo contra la salivacion inducida por pilocarpina -, Ata Pharmacol Toxicol 24: 243 - 254 (1996). El peso medio de la saliva en los animales tratados con el vehmulo, en cada tiempo de pre-tratamiento, se calcula mediante y se utiliza para computar el porcentaje de la inhibicion de la salivacion, en el correspondiente tiempo de pre-tratamiento, a cada dosis.
Los compuestos ejemplares de la presente invencion, los cuales se someten a test de ensayo, en este ensayo, se espera que exhiban unos valores de ID50, de menos de 100 |jg / ml (medido a las 24 horas), esperandose el hecho consistente en que, algunos compuestos, exhiban un valor de ID50, inferior a los 30 jg / ml, y que, algunos de ellos, exhiban un valor de ID50, inferior a los 20 jg / ml, y que, algunos de ellos, exhiban un valor de ID50, inferior a los 15 jg / ml.
El factor de relacion o cociente del valor de ID50 del antisialogogo, con respecto al valor de ID50 del broncoprotector, se utiliza para computar el mdice de selectividad pulmonar aparente del compuesto de ensayo. De una forma general, los compuestos los cuales tienen un mdice de selectividad pulmonar aparente, mayor de aprox. 5, son los que se prefieren.

Claims (24)

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    REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de la formula I:
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    en forma de sal, o de un ion hforido (zwitterion), en donde: a y b son, de una forma independiente, 0 o un numero entero de 1 a 5;
    cada R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre —alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, - cicloalquilo C3-6, ciano, halo, -ORa, -CH2OH, -cOoH, - alquilo C(O)O-C1-4, -C(O)NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, y -NRbRc; en donde, cada Ra, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno, alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4y - cicloalquilo C3-6; cada Rb y Rc, se selecciona, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-4, - alquenilo C2-4, - alquinilo C2-4 o - cicloalquilo C3-6; o Rb y Rc, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, o dos grupos R1 contiguos, o dos grupos R2 contiguos, se unen, conjuntamente, para formar un - alquileno, - alquilen C2-4-O- u -O-alquilen C1--4-O-;
    R3, representa -C(O)NR3aR3b;
    R3a y R3b, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, - C3-6heterociclo, y -(CH2)1-2-R3c, en donde, R3 se selecciona de entre -OH, -O-C1-6alquilo, - cicloalquilo C3-6, - arilo C6-10, - heteroarilo C2-9, y - heterociclo C3-6, o R3a y R3b, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual se encuentran estas unidas, forman un heterociclo C3-6, el cual contiene, de una forma opcional, un heteroatomo adicional, seleccionado de entre nitrogeno, oxigeno o azufre;
    c, es 0, o un numero entero de 1 a 3;
    cada R4 es, de una forma independiente, fluoro o - alquilo C1-4;
    d, es 1 o 2, y significa un doble enlace opcional;
    R5, se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2-alquenilo C2-6, -CH2- alquinilo C2-6, y -CH2COR5a; en donde, R5a, se selecciona de entre -OH, -O-alquilo C1-6, y -NR5bR5c; y R5b y R5c, se selecciona, de una forma independiente, de entre H y -alquilo C1-6;
    Q es -alquilen C0-5-Q’- alquileno C0-1-, en donde, Q’ se selecciona de entre -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2-NRQ1-, -NRQ1-SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -COO-, -NRQ1C(O)-, -C(O)NRQ1-, -NRQ2-C(O)-NRQ3-, -NRQ2-C(S)- NRQ3-, -C=N-O-, -S-S-, y -C(=N-O-RQ4)-, en donde, R, es hidrogeno o - alquilo C1-4, RQ2y Rq3, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, - alquilo C1-4, y - cicloalquilo C3-6, o RQ2 y RQ3, se toman conjuntamente, para formar - alquileno C2-4, o - alquenileno C2-3, y RQ4, - alquilo C1-4 o bencilo;
    e, es 0, o un numero entero de 1 a 5;
    cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, -alquilo C1-4, -alquilen C0-4-OH, ciano, - alquilen C0-2-COOH, -C(O)O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, - S-alquilo C1-4, - NH-C(O)-alquilo C1-4, -N(C1-4alquilo)2, y -N+(O)O;
    en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, alquileno, alquinilo y cicloalquilo, en R1-3, R3a-3c, R4-6 4-6, y RaRc, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 atomos de fluor; en donde, cada grupo alquilo, alquenilo, y alquinilo, en R5, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre -O-alquilo C1-6, -OH y fenilo; cada grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, en R1-2, R3a-3c, y Ra-c, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de una forma independiente, de entre - alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, ciano, halo, -O- alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -S(O)(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2, en donde, cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de fluoro; y cada grupo CH2- en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, los cuales se seleccionan, de una forma independiente, de entre -alquilo C1-2, -OH y fluoro;
    y si dicho compuesto se encuentra en forma de una sal, el compuesto en cuestion, comprende asi mismo, tambien, un anion, de un acido, farmaceuticamente aceptable.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  2. 2. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, a, es 0 6 1.
  3. 3. - El compuesto de la reivindicacion 1 6 de la Reivindicacion 2, en donde, b, es 0.
  4. 4. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, c, es 0.
  5. 5. - El compuesto de la Reivindicacion 4, en donde, R3a y R3b, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno y - alquilo C1-4.
  6. 6. - El compuesto de la Reivindicacion 5, en donde, R3a y R3b, son hidrogeno.
  7. 7. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, d, es 1, y el doble enlace, se encuentra ausente, o en donde, d, es 2, y el doble enlace, se encuentra presente.
  8. 8. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, R5, es - alquilo C1-6, de una forma preferente, -CH3.
  9. 9. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, el - alquilen C0-5-Q'-alquileno C0-1-, se selecciona de entre - alquilen C1-3-Q'- alquileno C0-1, o -alquilen C3-Q'- alquileno C0-1-.
  10. 10. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, Q', se selecciona de entre -O-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, - C(O)O-, -NRQ1C(O)-, -NRQ2-C(O)-NRQ3, -NRQ2-C(S)-NRQ3-, y -C(=N-O-RQ4)-.
  11. 11. - El compuesto de la Reivindicacion 10, en donde, Q' es -NRQ1C(O)- y RQ1 es hidrogeno'Q', se selecciona de entre -NRQ2-C(O)-NRQ3- y -NRQ2-C(S)-NRQ3-, y RQ2 y RQ3, son hidrogeno; Q' es -C(=N-O-RQ4)-, y RQ4, es -CH3 o bencilo; o Q', se selecciona de entre -O-, -S-, -C(O)-, y -OC(O)-.
  12. 12. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, - alquilen C0-5-Q'- alquileno C0-1-, se selecciona de entre -(CH2)2-CH=CH-, -(CH2)2-CeC-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-S-, -(CH2)3-S(O)-, -(CH2)3-SO2-, -(CH2)3-C(O)-, -(CH2)2-OC(O)-, -(CH2)2-C(O)O-, -CH2-C(O)O-CH2-, -(CH2)2-NRQ1C(O)- , -CH2-C(O)NRQ1-CH2, -(CH2)2-NRQ2-C(O)-NRQ3-, -CH2-C=N-O-, -(CH2)2-S-S-, y -(CH2)3-C(=N-O-RQ4)-, en donde, RQ1, RQ2 y RQ3, son hidrogeno, y RQ4, es - alquilo C1-4 o bencilo.
  13. 13. - El compuesto de la Reivindicacion 1, en donde, e, es 0, 1, o 2.
  14. 14. - El compuesto de la Reivindicacion 13, en donde, e, es 1 y, R6, se selecciona de entre halo, - alquilo C1-4, -OH, ciano, -C(o)o- alquilo C1-4, -O- alquilo C1-4, -S- alquilo C1-4, -NH-C(O)- alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, y -N+(O)O; o en donde, e, es 2, una R6, es halo, y la segunda R6, se selecciona de entre halo y -O- alquilo C1-4.
  15. 15. - El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, el cual tiene la formula la formula I':
    imagen2
    en donde, X", es un anion de un acido farmaceuticamente aceptable;
  16. 16. - El compuesto de la Reivindicacion 15, en donde, X, se selecciona de entre acetato, bencenosulfonato, benzoato, bromuro, butirato, cloruro, p-clorobenzoato, citrato, difenilacetato, formato, fluoruro, o-hidroxibenzoato, p- hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, yoduro, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nitrato, fosfato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, trifluoroacetato, y trifenilacetato, de una forma preferible, de entre bromuro, yoduro y trifluoroacetato.
  17. 17. - El compuesto de la Reivindicacion 15, el cual tiene la formula I'd:
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    *1 2 3 3
    en donde: a y b son, de una forma independiente, 0 6 1; cada R y R es -OR , en donde, R , es hidrogeno;
    Q se selecciona de entre: -(CH2)2-CH=CH-, -(CH2)2-CeC-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, - (CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-S-, -(CH2)3-S(O)-, -(CH2)3-SO2-, -(CH2)3-C(O)-, -(CH2)2-OC(O)-, -(CH2)2-C(O)O-, -CH2- C(O)O-CH2-, -(CH2)2-NRQ1C(O)-, -CH2-C(0)NRQ1-CH2, -(CH2)2-NR-C(O)-NRQ3-, -CH2-C=N-O-, -(CH2)2-S-S-, y -(CH2)3-C(=N-0-Rq4)-, en donde, RQ1, RQ2 y RQ3, son hidrogeno, y RQ4, es - alquilo C1-4 6 bencilo; e, es 0, 1 6 2; cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, - alquilo C1-4, - alquilen C0-4-OH, ciano, -C(O)O- alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH-C(O)- alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, y -N+(O)O.
    en donde, el alquilo, en R6, se encuentra opcionalmente sustituido con 3 atomos de fluor, y un grupo -CH2-, en Q, se encuentra opcionalmente sustituido con -OH-.
  18. 18.- El compuesto de la Reivindicacion 17, el cual tiene la formula I'e:
    (I'e)
    en donde, a, es 0 6 1; R1, es -ORa , en donde, Ra, es hidrogeno; Q se selecciona de entre: -(CH2)4-, -(CH2)2- CH=CH-, -(CH2)2-CeC-, -(-CH2)3-O-, -(CH2)3-S-, -(CH2)3-C(O)-, y -(CH2)2-OC(O)-; e, es 0, 1 o 2; cada R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, - alquilo C1-4, -OH, y -S- alquilo C1-4.
  19. 19. - El compuesto de la Reivindicacion 1, el cual es (1R,3S)-3-carbamoildifenilmetil)-1-[3-(3,5-difluorofenilsulfanil)- propil]-1 -metilpirrolidinio.
  20. 20. - Una composition farmaceutica, la cual comprende el compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, y portador farmaceuticamente aceptable.
  21. 21. - La composicion de la Reivindicacion 20, en donde, el compuesto, se encuentra en forma micronizada.
  22. 22. - La composicion de la Reivindicacion 20, la cual comprende, de una forma adicional, un segundo agente terapeutico.
  23. 23. - Un compuesto, segun se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, para su uso en terapia.
  24. 24. - Un compuesto, se reivindica en las Reivindicaciones 1 a 19, para tratar un desorden pulmonar.
    imagen4
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