TW202325278A - Ccr6受體調節劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式(I)化合物、其合成及作為CCR6受體調節劑用於預防或治療例如發炎性/自體免疫疾病/病症及癌症之用途。
Description
本發明係關於新穎式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及其作為CCR6受體調節劑用於治療或預防藉由調節該受體而改善之各種疾病、病狀或病症的用途。此外，本發明係關於相關態樣，諸如含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及用於製備該等化合物之方法。
趨化因子受體包含識別且結合於肽趨化因子配體之家族G蛋白偶合受體(GPCR)。趨化因子受體及其配體之主要功能為在穩定狀態下以及在感染或發炎之情況下誘發白血球往返於淋巴器官及組織之間的移行。另外，趨化因子信號傳導事件可誘發免疫細胞表面上整合素分子之活化，使得牢固黏附至活化內皮，促進自血液遷移至發炎組織中(Montresor A, Frontiers in Imm., 2012; Meissner A, Blood, 2003)。趨化因子受體6 (CCR6，別名BN-1、C-C CKR-6、CD196、CKRL3、CMKBR6、DCR2、DRY6、GPR29、GPRCY4、STRL22)為一種GPCR，其主要表現於效應CD4+ T輔助細胞上，但亦存在於B細胞、CD8+細胞毒性T細胞、調節性T細胞(Treg)、不成熟樹突狀細胞(DC)及3型先天性淋巴細胞(ILC3)上(Cua DJ, Nat Rev Immunol. 2010年7月; 10(7):479-89. doi: 10.1038/nri2800)。CCR6結合至趨化因子CCL20 (趨化因子(C-C模體)配體20) (Greaves DR, J Exp Med. 1997年9月15日; 186(6):837-44. doi: 10.1084/jem.186.6.837.)。CCL20亦稱為巨噬細胞發炎性蛋白3a (MIP-3a)、肝臟及活化調節之趨化因子(LARC)或Exodus-1 (Schutyser E, Cytokine Growth Factor Rev. 2003年10月; 14(5):409-26. doi: 10.1016/s1359-6101(03)00049-2)。CCR6/CCL20相互作用指示腸黏膜中之體液反應且為小腸黏膜中之淋巴球內穩態所需(Cook DN, Immunity. 2000年5月; 12(5):495-503. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80201-0)。在穩態條件下，CCR6及CCL20調節腸中IgA之產生，其中在派爾斑(Peyer's patches)中表現之CCL20將CCR6+IgA+ B細胞引導至黏膜且分泌性IgA可釋放至腸內腔中(Lin YL, Front Immunol. 2017; 8:805. doi: 10.3389/fimmu.2017.00805; Reboldi A, Science. 2016年5月13日; 352(6287):aaf4822. doi: 10.1126/science.aaf4822)。在發炎性病狀下，在內皮與上皮細胞(Harper EG, J Invest Dermatol. 2009年9月; 129(9):2175-83. doi: 10.1038/jid.2009.65; PLoS One. 2015; 10(11):e0141710. doi: 10.1371/journal.pone.0141710)及組織纖維母細胞(Hattori T, Mediators Inflamm. 2015; 2015:436067. doi: 10.1155/2015/436067)中，CCL20之表現由包括IL-17A、TNFa及IL-1b之促炎性細胞介素高度上調。介白素(IL)-17A表現受限於表現轉錄因子RORgt之細胞(Cell. 2006年9月22日; 126(6):1121-33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035)。IL-17A表現已顯示在人類T細胞上與CCR6表現分離(Singh SP, J Immunol. 2008年1月1日; 180(1):214-21. doi: 10.4049/jimmunol.180.1.214; Nat Immunol. 2007年6月; 8(6):639-46. doi: 10.1038/ni1467)。CCR6亦描述為RORgt之目標基因(PLoS One. 2017; 12(8):e0181868. doi: 10.1371/journal.pone.0181868; Skepner J, J Immunol. 2014年3月15日; 192(6):2564-75. doi: 10.4049/jimmunol.1302190)，由此闡明IL-17A及CCR6在RORgt+細胞類型中之共表現。
先前技術中之某些揭示內容可視為與CCR6之調節相關。例如，Tawaraishia等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第28卷, 第18期, 2018, 第3067-3072頁, ISSN 0960-894X, https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.07.042)揭示一系列作為選擇性CCR6抑制劑之苯磺醯基-胺基環己烷衍生物。CN103588697教示作為CCR6拮抗劑之磺醯胺衍生物及其在治療CCR6介導之疾病，諸如自體免疫疾病、發炎、牛皮癬、多發性硬化症或癌症中之用途。WO2014/075580描述金精三羧酸用於靶向趨化因子受體之用途。WO2015/084842教示可用於治療CCR6相關疾病之某些磺醯胺。WO2017/087607、WO2010/131145、WO2013/061004、WO2013/061005、WO2019/036374及WO2020/058869提供用於治療趨化因子/CCR6相關之疾病的某些環丁烯二酮。WO2019/136370教示一種治療某一類型牛皮癬之方法。WO2019/147862提出可用作趨化因子調節劑之氮雜環丁烷衍生物。WO2021219849係關於某些CCR6受體調節劑。
此外，WO1999/43664揭示具有消炎及止痛特性之某些吡咯啶酮。在WO2019/105915中提供可用作MAGL抑制劑之某些雜環化合物。WO2015/057626、US2015/0105366、WO2014/062658、WO2015/057205及Tanis VM等人(Bioorg Med Chem Lett. 2019年6月15日; 29(12):1463-1470. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.04.021)係關於可用於治療類風濕性關節炎或牛皮癬之RORγt受體調節劑。WO03/022808提出用作殺蟲劑之某些氮雜環丁烷衍生物。WO2008/103426及WO2007/022351揭示可用作蕈毒鹼受體拮抗劑之某些四級銨化合物。WO2006/136830教示某些作為蛋白激酶抑制劑之雜芳基-烷基胺。WO91/13359提出雜環膽鹼激導性增強劑。US3458635教示可用於治療抑鬱症之某些吡咯啶。GB 1304650揭示解痙吡咯啶。US3479370、US3489769、US3499002、US 3542807及US3651085係關於具有止痛/鎮靜活性之某些吡咯啶。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防以下疾病或病症：類風濕性關節炎(RA)造成關節之慢性發炎且趨化因子調節發炎細胞對發炎滑膜之浸潤。RA之特徵在於CCL20之釋放增加及隨後CCR6+ T細胞募集至發炎關節。CCL20高度表現於RA之滑液(Hirota, J Exp Med. 2007年11月26日; 204(12):2803-12. doi: 10.1084/jem.20071397; Matsui T, Clin Exp Immunol. 2001年7月; 125(1):155-61. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x)中。在RA患者中，CCR6+ Th細胞已發現於發炎滑膜中，且在早期RA患者中已發現末梢血液CCR6+ Th細胞之比例增加(van Hamburg JP, Arthritis Rheum. 2011年1月; 63(1):73-83. doi: 10.1002/art.30093; Leipe J Arthritis Rheum. 2010年10月; 62(10):2876-85. doi: 10.1002/art.27622; Nistala K, Arthritis Rheum. 2008年3月; 58(3):875-87. doi: 10.1002/art.23291)。已知CCL20之產生在刺激TNF-a、IL-1b及IL-17後在來自RA患者之滑膜外植體或纖維母細胞樣滑膜細胞中上調(Matsui T, Clin Exp Immunol. 2001年7月; 125(1):155-61. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x; J Immunol. 2001年11月15日; 167(10):6015-20. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.6015; Chevrel G, Ann Rheum Dis. 2002年8月; 61(8):730-3. doi: 10.1136/ard.61.8.730)。已報導RA滑膜中之CCR6+ B細胞，其藉由抗原呈現、自體抗體產生及/或發炎性細胞介素產生引起發病機制。此外，利妥昔單抗(Rituximab)為一種RA有效療法(Cohen SB, Arthritis Rheum. 2006年9月; 54(9):2793-806. doi: 10.1002/art.22025)，支撐CCR6+ B細胞在RA發病機制中之作用。另外，缺乏CCR6之小鼠之IgG1依賴性記憶B細胞反應受損(J Immunol. 2015年1月15日; 194(2):505-13. doi: 10.4049/jimmunol.1401553)。臨床前嚙齒動物模型顯示缺乏CCR6之小鼠在膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)模型中出現不太嚴重之關節發炎。相比於WT小鼠，觀測到缺乏CCR6之小鼠中膠原蛋白特異性抗體之產生減少，且關節炎發炎亦減少(J Cell Mol Med. 2018年11月; 22(11):5278-5285. doi: 10.1111/jcmm.13783)。此外，CCR6+細胞之耗乏降低SKG關節炎之嚴重程度(Hirota K, J Exp Med. 2007年11月26日; 204(12):2803-12. doi: 10.1084/jem.20071397)。
僵直性脊椎炎患者之末梢血液中CCR6+ Th17增加(Shen H, Arthritis Rheum. 2009年6月; 60(6):1647-56. doi: 10.1002/art.24568)。亦在活動性僵直性脊椎炎患者中報導循環介白素-17-分泌型介白素-23受體-陽性γ/δ T細胞(Kenna TJ, Arthritis Rheum. 2012年5月; 64(5):1420-9. doi: 10.1002/art.33507)。蘇金單抗(Secukinumab)，即一種IL-17A抑制劑，已顯示對僵直性脊椎炎(AS)有效(Baeten D, N Engl J Med. 2015年12月24日; 373(26):2534-48. doi: 10.1056/NEJMoa1505066)。AS中記憶B細胞上之CD32B表現增加且與疾病活動度相關。此外，CCR6
+細胞毒性T細胞及CD32B
+記憶B細胞在AS患者之滑液腔內高度富集(Sucur A, Clin Exp Rheumatol. 2019年11月20日; PMID: 31820725)。
牛皮癬為常出現之自體免疫皮膚病。Th17相關細胞介素之作用已得到臨床驗證，且其在牛皮癬性發炎中之作用得到證實(Paul C, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015年6月; 29(6):1082-90. doi: 10.1111/jdv.12751)。IL-17R-阻斷抗體(布羅達單抗(brodalumab)，AMG 827)顯示減少牛皮癬之臨床表現，且亦減少牛皮癬患者之皮膚活體組織切片中之CCL20表現(Papp KA, N Engl J Med. 2012年3月29日; 366(13):1181-9. doi: 10.1056/NEJMoa1109017)。此外，IL-23中和抗體(古塞庫單抗(guselkumab))顯示有效減少牛皮癬性發炎(Reich K, Lancet. 2019年9月7日; 394(10201):831-839. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31773-8)。缺乏CCR6之小鼠在皮內IL-23注射後未能顯現牛皮癬狀皮膚病變(Hedrick MN, J Clin Invest. 2009年8月; 119(8):2317-29. doi: 10.1172/jci37378)。小分子CCR6拮抗劑亦顯示在注射Aldara及IL-36a之小鼠牛皮癬模型中有效(Campbell JJ, J Immunol. 2019年3月15日; 202(6):1687-1692. doi: 10.4049/jimmunol.1801519; Campbell JJ, J Immunol. 2017年11月1日; 199(9):3129-3136. doi: 10.4049/jimmunol.1700826)。此外，已顯示缺乏CCR6之小鼠經保護免於咪奎莫特(imiquimod)誘發之耳部腫脹(Yu S, J Invest Dermatol. 2019年2月; 139(2): 485-488. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.036)。
亦顯示抗CCR6中和抗體在小鼠中Aldara誘發之耳部腫脹中的功效(Robert R, JCI Insight. 2017年8月3日; 2(15): e94821. 2017年8月3日線上公開. doi: 10.1172/jci.insight.94821)。顯示結合CCR6但抑制T細胞遷移之經工程改造之二硫鍵連接之CCL20二聚體在牛皮癬之IL-23依賴性小鼠模型中減少皮膚腫脹(Getschman AE, Proc Natl Acad Sci U S A. 2017年11月21日;114(47):12460-12465. doi: 10.1073/pnas.1704958114)。總體而言，此等資料顯示，由表皮及真皮產生CCL20、有效募集CCR6+ T細胞或至發炎牛皮癬性皮膚中、藉由IL-23之活化及對IL-17A及IL-22之表現組成的正反饋驅動牛皮癬性皮膚病變中之病原性Th17反應。因此，CCR6之抑制已認可為治療牛皮癬之潛在治療路徑(Hedrick MN, Expert Opin Ther Targets. 2010年9月;14(9):911-22. doi: 10.1517/14728222.2010.504716; Mabuchi T, J Dermatol Sci. 2012年1月;65(1):4-11. doi: 10.1016/j.jdermsci.2011.11.007)。顯示CCR6表現在牛皮癬性關節炎(PsA)患者之滑液膜中上調(Dolcino M, PLoS One. 2015年6月18日;10(6):e0128262. doi: 10.1371/journal.pone.0128262)。自PsA患者之滑液分離之表現IL-17A及GM-CSF之CD4+ T細胞亦表現CCR6(Al-Mossawi等人, Nat Commun. 2017年11月15日;8(1):1510. doi: 10.1038/s41467-017-01771-2)。顯示CCL20在自PsA患者擷取之滑液中高度上調(Melis L, Ann Rheum Dis. 2010年3月;69(3):618-23. doi: 10.1136/ard.2009.107649)。
已顯示包括紅斑痤瘡之其他發炎性皮膚病症在發炎皮膚中具有高度升高含量之CCL20 (Buhl T, JID, 2015)。
CCR6及CCL20在活動性克羅恩氏病(Crohn's disease，CD)及潰瘍性結腸炎(UC)中高度升高(Skovdahl等人, PLoS One. 2015年11月4日;10(11):e0141710. doi: 10.1371/journal.pone.0141710)。已提出增加之腸上皮細胞CCL20產生在大腸急躁症(IBD)中結腸上皮細胞之淋巴球募集中起重要作用(Kwon JH, Gut. 2002年12月; 51(6):818-26. doi: 10.1136/gut.51.6.818)。CCL20及CCR6表現亦與自UC患者切除之直腸中的組織學嚴重程度相關。病理學檢查後慢性UC中之CCL20表現高於急性UC中之表現(Uchida K, Gastroenterol Res Pract. 2015; 2015:856532. doi: 10.1155/2015/856532)。與正常健康對照之表現相比，UC患者之PBMC中CCL20之表現顯著上調。用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及GC處理之UC組顯示PBMC中CCL20之表現減少，伴有疾病得到改善。TNFα或IL-1β誘發之CCL20分泌因人類腸上皮細胞株之柳氮磺胺吡啶及/或GC治療而強烈減少(Lee HJ, 2 Inflamm Bowel Dis. 2005年12月; 11(12):1070-9. doi: 10.1097/01.mib.0000187576.26043.ac)。CCR6缺乏引起用聚葡萄糖硫酸鈉(DSS)處理以誘發結腸發炎之小鼠的腸病變減少(Varona R, Eur J Immunol. 2003年10月; 33(10):2937-46. doi: 10.1002/eji.200324347)。
表現CCR6之Th17細胞顯示為介導乾眼病(DED) (眼表面之發炎狀態，可能引起角膜穿孔)之重要效應子。DED小鼠模型中抗體介導之CCL20之中和減少Th17募集至眼表面中，引起臨床讀數改良(Dohlman TH, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013年6月12日; 54(6):4081-91. doi: 10.1167/iovs.12-11216)。因此，提出CCR6/CCL20軸之抑制作為治療DED之治療機制。
已在自多發性硬化症(MS)患者之腦脊髓液分離之T細胞上描述CCR6表現(van Langelaar J, Brain, 2018年5月1日; 141(5):1334-1349. doi: 10.1093/brain/awy069)。在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)中浸潤發炎CNS之T細胞上亦顯示CCR6表現(Mony JT, Front Cell Neurosci. 2014; 8:187. doi: 10.3389/fncel.2014.00187)。此外，CCL20基因多形現象已顯示與MS患者群體相關(El Sharkav等人, Gene. 2019年2月15日; 685:164-169. doi: 10.1016/j.gene.2018.11.006)。臨床前資料顯示CCR6對於EAE之發展至關重要(Reboldi A, Nat Immunol. 2009年5月; 10(5):514-23. doi: 10.1038/ni.1716)。此發現在隨後研究中得到證實，顯示缺乏CCR6之小鼠對疾病誘發具有抗性，峰值嚴重程度降低。在同一研究中，用hCCL20進行疫苗接種在宿主小鼠中產生抗小鼠CCL20反應，此足以降低臨床分數(Abraham M, Clin Immunol. 2017年10月; 183:316-324. doi: 10.1016/j.clim.2017.09.018)。然而，關於CCR6在EAE發展中之作用的資料存在衝突(J Neuroimmunol. 2009年8月18日; 213(1-2):91-9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.05.011)。在第一次臨床表現時注射抗CCL20後EAE嚴重程度及病理組織學顯著降低(Kohler RE, J Immunol. 2003年6月15日; 170(12):6298-306. doi: 10.4049/jimmunol.170.12.6298)。展示抗CCR6中和抗體降低小鼠之EAE之嚴重程度(Robert R, JCI Insight. 2017年8月3日; 2(15): e94821. 2017年8月3日線上公開. doi: 10.1172/jci.insight.94821)。IL-6及IL-17增加CCL20自鼠類星形膠質細胞之表現(Meares GP, Glia. 2012年5月; 60(5):771-81. doi: 10.1002/glia.22307)。
提出CCR6及CCL20影響生發中心(GC)形成及B細胞反應之動力學，且CCR6被視為小鼠與人類生發中心兩者中之標記物記憶B細胞前驅體(Suan D, Immunity. 2017年12月19日; 47(6):1142-1153.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.022)。全身性紅斑狼瘡(SLE)患者之周邊B細胞中原始、前GC、GC/漿細胞及記憶B細胞上CCR6之表現增加(Lee AYS, Clin Rheumatol. 2017年6月; 36(6):1453-1456. doi: 10.1007/s10067-017-3652-3)。CD4+CCR6+細胞亦可影響SLE患者中之疾病嚴重程度且顯示在抗DNA+ SLE患者中增加，其與疾病嚴重程度及紅血球沈降率相關(Zhong W, PeerJ. 2018; 6:e4294. doi: 10.7717/peerj.4294)。
證實患有原發性休格連氏症候群(primary Sjögren's syndrome，pSS)之患者之唾液腺中CCR6表現增加[Scand J Immunol. 2020年3月;91(3):e12852. doi: 10.1111/sji.12852]。亦觀測到CCL20 mRNA表現增加之趨勢。證實相比於健康對照(HC)，pSS患者之循環中CCR6+ Th細胞(CCR9-及CCR9+兩者)顯著減少[Scand J Immunol. 2020年3月;91(3):e12852. doi: 10.1111/sji.12852]。
在自體免疫肝炎(AIH)之動物模型中，投與抗TNF-α遏制肝CCL20表現。接受抗CCL20之小鼠顯示AIH減少。此外，TNFα刺激增強肝細胞中之CCL20表現。此等發現表明TNFα在經由肝CCL20表現上調誘發AIH中為必要的，此募集驅動病理學之CCR6+ T細胞(Clin Immunol. 2013年1月; 146(1):15-25. doi: 10.1016/j.clim.2012.10.008)。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防自體免疫疾病或病症，包括後眼色素層炎、過敏性結膜炎、胃腸道過敏性疾病、I型糖尿病及子宮內膜異位(Medicina (Kaunas). 2018年11月16日; 54(5). doi: 10.3390/medicina54050088)。CCR6調節劑亦可單獨或組合用於治療已記錄到升高含量之IL-17A之眼表面疾病，包括瞼板腺功能障礙；GVHD，即移植物抗宿主疾病；自體免疫角膜炎、絲狀角膜炎、伴有風濕性關節炎之乾眼症候群；無全身性疾病之乾眼症候群；史蒂芬斯-江森症候群(Stevens-Johnson syndrome)。(J Korean Med Sci. 2011年7月;26(7):938-44. doi: 10.3346/jkms.2011.26.7.938)。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防惡性疾病。已顯示作為單一藥劑或與用於預防/防治或治療癌症之免疫療法(尤其諸如阻斷PD1及/或PDL1)組合，使用siRNA、shRNA、CCR6基因剔除動物、CCL20配體治療或抗體調節CCR6/CCL20軸會改變實驗疾病模型中之腫瘤生長及轉移過程。
已在使用小干擾RNA (siRNA)或小髮夾RNA (shRNA)介導之CCR6或CCL20緘默的腫瘤小鼠模型中描述調節此軸以治療惡性病之治療潛力。特定言之，在皮膚T細胞淋巴瘤(My-La細胞)之小鼠模型中，Abe等人報導與對照動物相比較，靶向CCR6之siRNA之投與延長動物之存活期(Oncotarget. 2017年1月31日; 8(5):7572-7585. doi: 10.18632/oncotarget.13810.)。使用另一方法，Ito及同事證明，注射含有使CCR6緘默之siRNA構築體之T淋巴瘤細胞(My-La)的小鼠存活期顯著長於注射對照細胞之小鼠(Blood. 2014年3月6日; 123(10):1499-511. doi: 10.1182/blood-2013-09-527739.)。Zhu及同事證明，當藉助於shRNA使癌細胞中之CCR6緘默時，皮下注射一組大腸直腸癌細胞株之小鼠中腫瘤結節之平均體積及重量減小(PMID Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018年2月; 1864(2):387-397. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在使用患者來源之神經膠母細胞瘤細胞株的神經膠母細胞瘤異種移植模型中，注射含有使CCR6表現緘默之shRNA構築體之細胞的小鼠比注射對照細胞之小鼠存活更長時間。另外，組織學及免疫組織化學顯示，由具有靶向CCR6之shRNA之神經膠質瘤細胞形成的腫瘤小得多，且腫瘤血管形成相對於對照腫瘤明顯較低。總體而言，此等資料進一步支撐CCR6信號傳導增強包括淋巴瘤、大腸直腸腫瘤及神經膠母細胞瘤之惡性病之致癌潛力的概念(Oncogene. 2018年6月; 37(23):3070-3087. doi: 10.1038/s41388-018-0182-7.)。特定言之，文獻中報導使用CCR6基因剔除動物，CCR6/CCL20軸與腫瘤形成有關係。在大腸直腸癌(CRC)之CMT93小鼠模型中，相比於野生型動物，在缺乏CCR6之小鼠之腫瘤中完全阻止T調節細胞之浸潤。所報導之資料進一步表明腫瘤浸潤性T調節細胞之歸巢及移行至腫瘤塊視活體內趨化因子受體CCR6而定(PLoS One. 2011年4月29日; 6(4):e19495. doi: 10.1371/journal.pone.0019495.)。根據Nandi及同事，在自發性腸腫瘤形成之小鼠模型[APCMIN/+小鼠，對於結腸腺瘤息肉病(APC)基因中之突變為異種接合]中，缺乏CCR6之小鼠之自發性腸腫瘤形成發生率較低(PLoS One. 2014; 9(5):e97566. doi: 10.1371/journal.pone.0097566.)。
CCR6/CCL20軸在腫瘤形成中之潛在作用亦藉由投與重組CCL20趨化因子證明。特定言之，在小鼠大腸直腸癌模型(CMT93細胞)中，Liu及同事顯示用重組小鼠CCL20處理之小鼠中的腫瘤尺寸相較於PBS對照顯著增加，此表明CCL20在大腸直腸癌生長及發育中之關鍵作用(PLoS One. 2011年4月29日; 6(4):e19495. doi: 10.1371/journal.pone.0019495.)。
特定言之，使用中和CCL20抗體，在文獻中使用小鼠模型證明CCR6/CCL20軸在腫瘤促進中之潛在作用。Ikeda及同事使用特定的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)小鼠模型，其中動物死於CTCL細胞轉移至多個器官中。然而，投與中和CCL20抗體顯著延長異種移植小鼠之存活期(Oncotarget. 2016年3月22日; 7(12):13563-74. doi: 10.18632/oncotarget.6916.)。Lee及同事描述，在小鼠轉移性乳癌模型(MDA-MB-231細胞注射至裸小鼠之左心室中)中，投與抗CCL20抗體預防骨轉移之發展，骨骼係人類疾病中乳癌轉移之主要部位之一(Sci Rep. 2017年8月29日; 7(1):9610. doi: 10.1038/s41598-017-09040-4.)。在鼻咽癌之人類化小鼠模型中，Mrizak等人觀測到，與假處理之動物相比，當小鼠注射抗CCL20單株抗體時，募集至腫瘤中之T調節細胞顯著減少(J Natl Cancer Inst. 2015年1月; 107(1):363. doi: 10.1093/jnci/dju363.)。另外，在小鼠肝癌模型(Hepa1-6細胞)中，使用抗CCL20抗體阻斷免疫勝任小鼠中之CCL20活性降低腫瘤發生率，限制腫瘤生長及遠端轉移。此外，作者報導，在此小鼠模型中，在CCL20中和時，腫瘤血管生成得到顯著抑制。(He等人, PMID 28560063 - Am J Cancer Res. 2017; 7(5):1151-1163.)。使用相同小鼠模型，投與抗CCL20中和抗體顯著減少T調節細胞浸潤至腫瘤中，尤其CCR6陽性T調節細胞，且顯著減少腫瘤生長。當小鼠用抗PDL-1抗體共治療時，抗腫瘤功效得到進一步增強。總體而言，此等資料集表明CCL20阻斷可藉由抑制T調節細胞向腫瘤之募集來消除小鼠肝癌模型中之抗PD-L1抗性(Hepatology. 2019年7月; 70(1):198-214. doi: 10.1002/hep.30593.)。
特定言之，在文獻中描述CCR6/CCL20軸在腫瘤轉移中之潛在作用。Dellacasagrande及同事報導，在小鼠漿細胞瘤模型中，相比於原發性腫瘤之腫瘤細胞(來自小鼠漿細胞瘤之皮下注射(MOPC315))，散播至肝臟之腫瘤細胞過度表現功能性CCR6。同一作者發現，與正常肝臟相比，CCR6在大腸癌、甲狀腺癌及卵巢癌之小肝臟轉移中過度表現(Scand J Immunol. 2003年6月; 57(6):534-44. doi: 10.1046/j.1365-3083.2003.01263.x.)。
此外，本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防其中CCR6及/或CCL20之表現與疾病進展及對標準治療護理之抗性相關的癌症。特定言之，文獻中針對許多癌症適應症描述CCR6表現與疾病進展之相關性。舉例而言，在腎細胞癌中，CCR6表現與較低總存活期相關(Cancers (Basel). 2019年12月30日; 12(1). doi: 10.3390/cancers12010089.)。在大腸直腸癌中，CCR6之腫瘤表現與轉移正相關且上調之CCR6預測不良存活期、較短無病存活期(PLoS One. 2014; 9(6):e101137. doi: 10.1371/journal.pone.0101137.)及不良5年總存活期(Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018年2月; 1864(2):387-397. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在卵巢癌中，高CCR6 mRNA表現亦與較差預後有關(Cancer Lett. 2020年3月1日; 472:59-69. doi: 10.1016/j.canlet.2019.12.024.)。CCR6表現與直腸癌侵襲性相關，實際上，在放射線療法無反應者中CCR6蛋白之高表現量比反應者中更常見(Cancer Res Treat. 2018年10月; 50(4):1203-1213. doi: 10.4143/crt.2017.538.)。前列腺癌中CCR6之表現量與更晚期及更具侵襲性之疾病的臨床及病理學特徵相關(J Cancer Res Clin Oncol. 2008年11月; 134(11):1181-9. doi: 10.1007/s00432-008-0403-5.)。在非小細胞肺癌(NSCLC)中，高CCR6表現與較短無病存活期相關且賦予非疾病階段依賴性的疾病復發風險增加5倍(PLoS One. 2011; 6(9):e24856. doi: 10.1371/journal.pone.0024856.)。腫瘤組織中浸潤CCR6陽性免疫細胞增加之肝癌患者顯示預後不良(Am J Cancer Res. 2017; 7(5):1151-1163.)。
類似於CCR6，據報導其配體CCL20之表現與若干適應症之不良疾病結果相關。特定言之，在乳癌中，CCL20表現升高與較低總體存活期、較低無轉移存活期百分比(Sci Rep. 2017年8月29日; 7(1):9610. doi: 10.1038/s41598-017-09040-4.)、與較高組織學級別、較高Ki67指數及腋下淋巴結轉移顯著相關。此外，乳房腫瘤CCL20表現與FOXP3 (T調節細胞之標記物)之表現正相關。患有腋下淋巴結轉移及伴隨CCL20表現及FOXP3陽性T調節細胞升高之患者具有最差總存活期。(Medicine (Baltimore). 2019年12月; 98(50):e18403. doi: 10.1097/MD.0000000000018403.)。在NSCLC中，CCL20之較高表現與較低總存活期相關(Biomed Pharmacother. 2015年2月; 69:242-8. doi: 10.1016/j.biopha.2014.12.008.) (Cancer Lett. 2015年7月10日; 363(1):60-70. doi: 10.1016/j.canlet.2015.04.005.)。類似於NSCLC，具有高CCL20表現之肝細胞癌患者的總存活期較差且無復發存活期較差。同一作者描述CCL20表現與腫瘤尺寸、腫瘤數目、血管侵襲、腫瘤分化及腫瘤復發顯著相關(J Gastrointest Surg. 2012年4月; 16(4):828-36. doi: 10.1007/s11605-011-1775-4.)。
除單獨CCR6或CCL20之外，文獻中陳述CCR6/CCL20共表現與疾病進展之相關性。實際上，相較於低級別組織，在高級別神經膠質瘤組織中偵測到CCL20及CCR6兩者之過度表現且隨腫瘤世界衛生組織(WHO)等級遞增而增加。尤其CCL20/CCR6共表現之神經膠質瘤患者具有最短總存活期(Med Oncol. 2012年12月; 29(5):3491-7. doi: 10.1007/s12032-012-0314-9.)。
此外，CCR6及/或CCL20表現與增強化學治療抗性相關且與轉移相關。實際上，CCL20表現可增加乳癌細胞之化學治療抗性(PLoS Biol. 2018年7月; 16(7):e2005869. doi: 10.1371/journal.pbio.2005869.)。Rubie及同事描述，在大腸直腸肝轉移(CRLM)中及肝細胞癌(HCC)之人類樣品中偵測到CCL20/CCR6之顯著上調(RT-PCR)。此外，相較於原發HCC，CCL20在大腸直腸肝轉移中顯著過度表現，此表明CCL20/CCR6配體-受體參與肝臟惡性病之致癌作用及進展(World J Gastroenterol. 2006年11月7日; 12(41):6627-33. doi: 10.3748/wjg.v12.i41.6627.)。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防其中CCR6及/或CCL20在患者樣品或癌細胞株中表現或過度表現之疾病或病症。特定言之，在文獻中描述趨化因子受體CCR6在若干癌症類型或癌細胞株中表現。Lu及同事描述CCR6表現在喉癌組織中相較於其正常對照較高。作者報導CCR6亦在常用喉癌細胞(諸如TU212、M4E、M2E及Hep-2)中表現(Biomed Pharmacother. 2017年1月; 85:486-492 doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.055.)。基於來自惡性黑色素瘤之基因表現資料，在生物學網路中描述報導之CCR6基因且表徵為涉及免疫反應及腫瘤進展之有用因子(PLoS One. 2018; 13(1):e0190447. doi: 10.1371/journal.pone.0190447.)。唾液腺及甲狀腺之21種MALT淋巴瘤中之全外顯子組定序顯示CCR6表現(Haematologica. 2018年8月; 103(8):1329-1336. doi: 10.3324/haematol.2018.191601.)。在成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)之樣品中偵測到CCR6之轉錄物，且另外在蛋白質水平上使用流動式細胞量測分析發現CCR6(Leuk Lymphoma. 2006年10月; 47(10):2163-73. doi: 10.1080/10428190600775599.)。在患者來源之前列腺癌樣品中，CCR6 (mRNA)在腫瘤組織中之基因表現相較於相鄰正常組織顯著較高(Cancer Res Treat. 2015年4月; 47(2):306-12. doi: 10.4143/crt.2014.015.)。在常用癌細胞株中，實際上根據Mays及同事，在唾液腺樣囊性癌細胞SACC-83中偵測到CCR6表現，在其他CC趨化因子受體中，使用RT-PCR基因分析表現CCR6(Anticancer Res. 2016年8月; 36(8):4013-8.)。根據Möller及同事，在包括U266 1970、U-266 1984、U-1958、Karpas 707、LP-1,28 L-363、HL407E及HL407L.3之多發性骨髓瘤(MM)細胞株中，CCR6亦表現(Leukemia. 2003年1月; 17(1):203-10. doi: 10.1038/sj.leu.2402717.)。
類似於CCR6，在文獻中報導配體CCL20在多個腫瘤樣品及腫瘤細胞株中表現。舉例而言，Zhang及同事證明，在來自NSCLC患者之樣品中，使用RT-PCR，CCL20在腫瘤樣品中之表現顯示比在相鄰組織之樣品中更高，此亦使用免疫組織化學在蛋白質水平下驗證。(Biomed Pharmacother. 2015年2月; 69:242-8. doi: 10.1016/j.biopha.2014.12.008.)。膽管癌樣品及對應正常組織之基因表現分析顯示CCL20為惡性組織相對於健康組織中最顯著過度表現之基因之一(EXCLI J. 2020; 19:154-166. doi: 10.17179/excli2019-1893.)。亦在多發性骨髓瘤(MM)人類樣品中報導CCL20表現(Cancer Res. 2008年8月15日; 68(16):6840-50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0402.)。此外，根據Rubies等人，CCL20 mRNA及蛋白質在胰臟癌中與其在CCL20微弱表現之匹配正常胰臟相比顯著上調(8倍)(J Transl Med. 2010年5月10日; 8:45. doi: 10.1186/1479-5876-8-45.)。CCL20亦在口腔鱗狀細胞癌(IHC染色)中表現且Lee等人報導表現富集於具有優良抑制活性之人類CCR6+調節T細胞中(J Immunol. 2017年7月15日; 199(2):467-476. doi: 10.4049/jimmunol.1601815.)。
除單獨CCR6或CCL20之外，在文獻中報導癌症患者及癌細胞株之樣品的CCR6及CCL20兩者之共表現。已描述兩種基因在成年T細胞白血病/淋巴瘤患者樣品(微陣列及IHC蛋白染色)中(Int J Oncol. 2014年9月; 45(3):1200-8. doi: 10.3892/ijo.2014.2524.)及在CTCL中表現。在後者中，在mRNA及蛋白質水平下偵測到CCL20及CCR6(Clin Cancer Res. 2011年12月15日; 17(24):7529-38. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.)。肝細胞癌樣品之轉錄組分析(奈米串)顯示CCR6及CCL20表現。此外，報導非腫瘤組織與腫瘤組織之間的趨化梯度，且提出T調節細胞、腫瘤相關巨噬細胞及涉及CCR6/CCL20軸之自然殺手細胞之募集過程(Proc Natl Acad Sci U S A. 2017年7月18日; 114(29):E5900-E5909. doi: 10.1073/pnas.1706559114.)。類似地，Guo及同事報導，肝癌病變中之CCR6及CCL20相比於健康組織上調以及肝癌細胞株(L02, Li-/, Huh-7, SNU-387, Hep3B)中CCR6及CCL20表現(Oncol Rep. 2019年9月; 42(3):1075-1089. doi: 10.3892/or.2019.7221.)。在人類大腸直腸癌中，CCL20及CCR6兩者根據Nandi等人(IHC蛋白染色)表現。發現CCR6及CCL20兩者均在NSCLC(蛋白質及mRNA)之樣品中高度表現(Oncol Lett. 2017年12月; 14(6):8183-8189. doi: 10.3892/ol.2017.7253)。使用原位雜交，CCL20及CCR6 mRNA部分均在所分析之所有胰臟癌樣品中強烈表現。相比之下，在健康胰臟中CCL20及CCR6表現較低(Int J Cancer. 1999年5月17日; 81(4):650-7. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19990517) 81:4＜650::aid-ijc23＞3.0.co;2-#.)。Jin及同事使用公開可用之資料集檢查CCR6及CCL20在神經膠母細胞瘤中之表現。作者使用GEO資料集GSE2223在正常大腦與神經膠母細胞瘤組織之間比較CCL20與CCR6之mRNA含量。再次，在神經膠母細胞瘤組織中CCR6及CCL20表現量比正常大腦組織顯著更高(Oncogene. 2018年6月; 37(23):3070-3087. doi: 10.1038/s41388-018-0182-7.)。另外，Wallace及同事觀測到在子宮內膜腺癌外植體及細胞株中，CCL20及其受體CCR6之表現比非惡性子宮內膜高(mRNA、RT-PCR) (Mol Cell Endocrinol. 2011年1月1日; 331(1):129-35. doi: 10.1016/j.mce.2010.08.018.)。CCL20/CCR6軸可在乳癌、膽管癌及甲狀腺癌中起作用，因為CCR6/CCL20基因及/或蛋白質之表現已報導於患者來源之乳癌細胞(Mol Carcinog. 2016年7月; 55(7):1175-86. doi: 10.1002/mc.22360.)、HuCCT1及TFK-1膽管癌細胞株(Win等人, PMID 32194362 ) (EXCLI J. 2020; 19:154-166. doi: 10.17179/excli2019-1893.)及甲狀腺癌細胞株，諸如TPC-1、BCPAP、FTC-133及SW1736 (Tumour Biol. 2016年4月; 37(4):5569-75. doi: 10.1007/s13277-015-4418-7.)中。此外，本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防其中已報導CCR6/CCL20軸活性之表現及/或證據，或其中已在腫瘤微環境內部鑑別CCR6+調節T細胞之癌症。
1)本發明之一個態樣係關於式(I)化合物
式(I)，
其中
Q表示N、CH或C-
R，其中
R表示鹵素或C
1-3烷基；
R
1 表示
● C
1-3烷基(尤其甲基)；
R
2 表示
● 氫；
● C
1-4烷基(尤其甲基或異丙基)；
● 羥基-C
1-3烷基(尤其2-羥乙基)；
● C
1-3氟烷基(尤其C
1氟烷基；尤其2,2-二氟乙基)；或
● C
3-5環烷基；
R
3a 表示
● 鹵素(尤其溴)；
● C
1-5烷基(尤其乙基、正丙基、異丙基、三級丁基；尤其異丙基)；
● C
1-3氟烷基(尤其2,2,2-三氟-乙基)；
● C
1-3氟烷氧基(尤其C
1氟烷氧基；尤其三氟甲氧基)；
● C
3-5環烷基(尤其環丙基)；或
● 1-(C
1-3氟烷基)-C
3-5環烷基(尤其1-(C
1氟烷基)-C
3-5環烷基；尤其1-三氟甲基-環丙基)；
R
3b 表示
● 氫；或
● 鹵素；
R
4 表示
● C
1-4烷基，其未經取代；經單取代，其中取代基係選自羥基或C
1-3烷基-胺基(尤其甲基-胺基)；或經二取代，其中第一取代基表示羥基，且第二取代基表示C
1氟烷基(尤其三氟甲基)
[尤其此C
1-4烷基表示1-羥基-1-甲基-乙基、1-甲基-1-(甲基-胺基)-乙基或1-羥基-1-三氟甲基-乙基]；或
● -
L-
Cy，其中
Ø -
L-表示直接鍵(亦即
Cy直接連接至三唑基環)或-CH
2- (尤其直接鍵)；及
Ø
Cy表示視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子的C
3-7環烷基(尤其此
Cy表示環丁基、環己基、四氫哌喃基或哌啶基；尤其環丁基、環己基、四氫哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中
Cy獨立地未經取代；或
§ 經以下單取代：
v 羥基；
v 側氧基；
v C
1-4烷基；
v -C(=O)
R
A ，其中
R
A 表示C
1-3烷基(尤其甲基)或羥基-C
1-3烷基；或
v C
1-3烷基-羰基-胺基；或
§ 經二取代，其中第一取代基表示側氧基，且第二取代基表示C
1-3烷基；或經二取代，其中第一取代基表示羥基且第二取代基表示C
1-3烷基-羰基；
Ø 或
Cy表示飽和5員至8員橋連雙環烴環系(尤其此環系表示雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.2]辛-1-基)，其中
Cy獨立地經單取代(尤其在該環系之三級碳原子處)，其中取代基係選自
§ 羥基-C
1-3烷基(尤其羥基-甲基)；或
§ -C(=O)
R
B ，其中
R
B 表示
v 羥基；
v -N
R
N1R
N2 ，其中
R
N1 及
R
N2 獨立地表示氫或C
1-3烷基；或
R
N1 及
R
N2 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶基；或
v C
1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
Ø 或
Cy表示含有一或兩個獨立地選自氮或氧(尤其氮)之環雜原子(尤其一個)的5員或6員雜芳基(尤其6員雜芳基) (尤其
Cy表示吡啶基；尤其吡啶-3-基)
[尤其此-
L-
Cy基團表示四氫哌喃-4-基、4-羥基-四氫哌喃-4-基、1-羥基-環丁基-甲基、4-羥基-環己基、吡啶-3-基、4-甲氧基羰基-雙環[2.2.2]辛-1-基、4-羧基-雙環[2.2.2]辛-1-基、3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基或N-乙醯基-哌啶-4-基]；及
R
5 表示
● C
1-4烷基(尤其甲基、乙基、異丙基或三級丁基)；
● 羥基-C
1-3烷基(尤其2-羥乙基)；
● C
1-3烷氧基-C
1-3烷基；
● C
3-7環烷基(尤其環丙基、環丁基、環戊基或環己基)；
● C
1-3氟烷基(尤其2,2-二氟丙基)；
● C
1-3烷基-羰基；或
● C
1-3烷基-羰基-胺基-C
1-3烷基；
或
R
4 及
R
5 與其所連接之三唑基環一起形成5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基。
本文所提供之定義意欲一律應用於如實施例1)至13)中之任一者中所定義之式(I)化合物，且在細節上做必要的修正，在整個說明書及申請專利範圍中除非另外明確陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義(及與其結合)而定義且可替換各別術語。若各別實施例或申請專利範圍中未另外明確定義，則本文所定義之基團未經取代。
單獨或組合使用之術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘；尤其氟、氯或溴。對於
R
3b ，較佳實例為氟。
單獨或組合使用之術語「氧基」係指基團-O-。
單獨或組合使用之術語「側氧基」係指基團=O。
單獨或組合使用之術語「胺基」係指基團-NH
2。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴鏈基團。術語「C
x-y-烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烷基。在C
x-y烷基與另一取代基組合使用之情況下，該術語意謂該取代基經由C
x-y烷基連接至分子其餘部分。舉例而言，C
1-6烷基含有一個至六個碳原子。C
1-4烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基及異丁基。
單獨或組合使用之術語「羥基烷基(hydroxyalkyl)」(或羥基-烷基(hydroxy-alkyl))係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由羥基置換。單獨或組合使用之術語「羥基-C
x-y烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之羥基烷基，其中該烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，羥基-C
1-3烷基係如先前所定義之羥基烷基，其含有一至三個碳原子。羥基-C
1-3烷基之實例為羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基-乙基及1-甲基-2-羥基-乙基。
單獨或組合使用之術語「氟烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「C
x-y氟烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，C
1-3氟烷基含有一個至三個碳原子，其中一個至七個氫原子已由氟置換。C
1-3氟烷基之實例為三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。C
1-3氟烷基之較佳實例為含有一個碳原子之C
1氟烷基，其中一至三個氫原子已由氟置換。此類C
1氟烷基之實例為單氟甲基、二氟甲基及三氟甲基；尤其三氟甲基。
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有三至七個碳原子(較佳三至六個碳原子)之飽和單環烴環。術語「C
x-y環烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之飽和單環烴環。舉例而言，C
3-6環烷基含有三至六個碳原子。C
3-5環烷基之實例為環丙基、環丁基及環戊基。C
3-7環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。上文提及之環烷基未經取代或如明確定義經取代。
單獨或組合使用之術語「視情況含有一個環雜原子之C
3-7環烷基」係指如先前所定義之C
3-7環烷基，其中一個碳環原子經選自氧、氮或硫(尤其氧或氮)之雜原子置換，或如明確定義置換。視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子之C
3-7環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基及四氫哌喃基；尤其係吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及哌啶基；尤其四氫哌喃基及哌啶基。上文提及之基團未經取代或如明確定義經取代。
單獨或組合使用之術語「C
1-3氟烷基-C
3-5環烷基」係指如先前所定義之C
3-5環烷基，其中一個氫原子經如先前所定義之C
1-3氟烷基(尤其C
1氟烷基)置換。尤其，該C
1-3氟烷基在該C
3-5環烷基與分子之其餘部分之連接點處連接。此類基團之實例為1-三氟甲基-環丙基、1-三氟甲基-環丁基及1-三氟甲基-環戊基。
單獨或組合使用之術語「烷基-羰基」係指如本文所定義之烷基，其中一個氫原子已由基團-C(=O)-置換。單獨或組合使用之術語「C
x-y-烷基-羰基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之烷基-羰基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，C
1-3烷基-羰基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之烷基-羰基。此類基團之實例為乙醯基、乙基-羰基、丙基-羰基及異丙基-羰基。
單獨或組合使用之術語「烷基-羰基-胺基」係指如先前所定義之胺基，其中一個氫原子已由如先前所定義之烷基-羰基置換。單獨或組合使用之術語「C
x-y-烷基-羰基-胺基」 (x及y各自為整數)係指如先前所定義之C
x-y-烷基-羰基-胺基，其中該烷基含有x至y個碳原子。C
1-3烷基-羰基-胺基為如先前所定義之含有一至三個碳原子的烷基-羰基。此類C
1-3烷基-羰基-胺基之實例為乙醯基-胺基、乙基-羰基-胺基、丙基-羰基-胺基、異丙基-羰基-胺基；尤其乙醯基。
單獨或以組合形式使用之術語「烷氧基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子由-O-置換，亦即置換為烷基-O-。單獨或組合使用之術語「C
x-y烷氧基」 (x及y各自為整數)係指如先前所定義之烷氧基，其中該烷氧基含有x至y個碳原子。舉例而言，C
1-3烷氧基係如本文所定義之含有一至三個碳原子之烷氧基。C
1-3烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；尤其甲氧基。
單獨或組合使用之術語「氟烷氧基」係指如先前所定義之烷氧基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「C
x-y氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，C
1-3氟烷氧基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已由氟置換。C
1-3氟烷氧基之實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
單獨或組合使用之術語「5員或6員雜芳基」係指含有一個至四個各自獨立地選自氧、氮及硫之環雜原子(較佳一至三個環雜原子)的5員或6員單環芳環。5員基團之實例為5員雜芳基，諸如呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。6員雜芳基之實例為吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基。此類5員或6員雜芳基之較佳實例為吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基。上文提及之雜芳基未經取代或如明確定義經取代。
單獨或組合使用之術語「飽和5員至8員橋連雙環烴環系」係指具有兩個共同碳原子之兩個烴環，其中兩個環中之碳原子之總數目為5至8之整數。更特定言之，該術語係指藉由術語「雙環[x.y.z]烷基」描述之化合物，其中碳原子之總數目為5至8之整數，且「x」、「y」及「z」中之各者大於0 [亦即「x」、「y」及「z」之總和為3至6；且整數「x」、「y」及「z」獨立地指示與兩個三級碳原子相連的三個橋中之各者的碳原子數，按降序排列(x＞y＞z)]。此類5員至8員橋連雙環烴環系之實例為雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。上文提及之環系未經取代或如明確定義經取代。
在本專利申請案中，繪製為點線之鍵顯示繪製至分子之其餘部分之基團的連接點。舉例而言，基團繪製如下
表示1-
R
2 -3-
R
1 -氮雜環丁烷-3-基。
本發明之其他實施例呈現於下文：
2)一個實施例係關於如實施例1)之化合物，其中
Q表示CH；
R
1 表示
● C
1-3烷基(尤其甲基)；
R
2 表示
● 氫；
● C
1-4烷基(尤其甲基或異丙基)；
● 羥基-C
1-3烷基(尤其2-羥乙基)；或
● C
1-3氟烷基(尤其C
1氟烷基；尤其2,2-二氟乙基)；
R
3a 表示
● 鹵素(尤其溴)；
● C
1-5烷基(尤其乙基、正丙基、異丙基、三級丁基；尤其異丙基)；
● C
1-3氟烷基(尤其2,2,2-三氟-乙基)；
● C
1-3氟烷氧基(尤其C
1氟烷氧基；尤其三氟甲氧基)；
● C
3-5環烷基(尤其環丙基)；或
● 1-(C
1-3氟烷基)-C
3-5環烷基(尤其1-(C
1氟烷基)-C
3-5環烷基；尤其1-三氟甲基-環丙基)；
R
3b 表示
● 氫；
R
4 表示
● C
1-4烷基，其經單取代，其中取代基係選自羥基或C
1-3烷基-胺基(尤其甲基-胺基)；或經二取代，其中第一取代基表示羥基，且第二取代基表示C
1氟烷基(尤其三氟甲基)
[尤其此C
1-4烷基表示1-羥基-1-甲基-乙基、1-甲基-1-(甲基-胺基)-乙基或1-羥基-1-三氟甲基-乙基]；或
● -
L-
Cy，其中
Ø -
L-表示直接鍵(亦即
Cy直接連接至三唑基環)或-CH
2- (尤其直接鍵)；及
Ø
Cy表示視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子的C
3-7環烷基(尤其此
Cy表示環丁基、環己基、四氫哌喃基或哌啶基；尤其環丁基、環己基、四氫哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中
Cy獨立地未經取代；或
§ 經以下單取代：
v 羥基；或
v -C(=O)
R
A ，其中
R
A 表示C
1-3烷基(尤其甲基)；
Ø 或
Cy表示飽和5員至8員橋連雙環烴環系(尤其此環系表示雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.2]辛-1-基)，其中
Cy獨立地經單取代(尤其在該環系之三級碳原子處)，其中取代基係選自
§ 羥基-C
1-3烷基(尤其羥基-甲基)；或
§ -C(=O)
R
B ，其中
R
B 表示
v 羥基；或
v C
1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
Ø 或
Cy表示含有一個環氮原子之6員雜芳基(尤其
Cy表示吡啶基；尤其吡啶-3-基)；
[尤其此-
L-
Cy基團表示四氫哌喃-4-基、4-羥基-四氫哌喃-4-基、1-羥基-環丁基-甲基、4-羥基-環己基、吡啶-3-基、4-甲氧基羰基-雙環[2.2.2]辛-1-基、4-羧基-雙環[2.2.2]辛-1-基、3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基或N-乙醯基-哌啶-4-基]；及
R
5 表示
● C
1-4烷基(尤其甲基、乙基、異丙基或三級丁基)；
● 羥基-C
1-3烷基(尤其2-羥乙基)；
● C
3-7環烷基(尤其環丙基、環丁基、環戊基或環己基)；或
● C
1-3氟烷基(尤其2,2-二氟丙基)。
3)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中
Q表示CH。
4)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中
R
3b 表示氫。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之化合物，其中
R
2 表示
● C
1-4烷基(尤其甲基或異丙基)；或
● 羥基-C
1-3烷基(尤其2-羥乙基)。
6)另一實施例係關於如實施例5)之化合物，其中
R
2 表示C
1-4烷基(尤其甲基)。
7)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中
R
3a 表示
● C
1-5烷基(尤其乙基、正丙基、異丙基或三級丁基)；或
● C
1-3氟烷基(尤其2,2,2-三氟-乙基)。
8)另一實施例係關於如實施例7)之化合物，其中
R
3a 表示C
1-5烷基(尤其異丙基)。
9)另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一項之化合物，其中
R
4 表示
● C
1-4烷基，其經羥基單取代；或經二取代，其中第一取代基表示羥基，且第二取代基表示C
1氟烷基(尤其三氟甲基)；或
● -
L-
Cy，其中
Ø -
L-表示直接鍵(亦即
Cy直接連接至三唑基環)；及
Ø
Cy表示視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子的C
3-7環烷基(尤其此
Cy表示環己基、四氫哌喃基或哌啶基；尤其環己基、四氫哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中
Cy獨立地未經取代；或
§ 經以下單取代：
v 羥基；或
v -C(=O)
R
A ，其中
R
A 表示C
1-3烷基(尤其甲基)；
Ø 或
Cy表示雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.2]辛-1-基，其中
Cy獨立地經單取代(尤其在該環系之三級碳原子處)，其中取代基係選自
§ 羥基-C
1-3烷基(尤其羥基-甲基)；或
§ -C(=O)
R
B ，其中
R
B 表示
v 羥基；或
v C
1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
Ø 或
Cy表示含有一個環氮原子之6員雜芳基(尤其
Cy表示吡啶基；尤其吡啶-3-基)。
10)另一實施例係關於如實施例9)之化合物，其中
R
4 表示
● -
L-
Cy，其中
Ø -
L-表示直接鍵(亦即
Cy直接連接至三唑基環)；及
Ø
Cy表示環己基、四氫哌喃基或哌啶基(尤其環己基、四氫哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中
Cy獨立地未經取代；或
§ 經以下單取代：
v 羥基；或
v -C(=O)
R
A ，其中
R
A 表示C
1-3烷基(尤其甲基)；
Ø 或
Cy表示雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.2]辛-1-基，其中
Cy獨立地經單取代(尤其在該環系之三級碳原子處)，其中取代基係選自
§ 羥基-C
1-3烷基(尤其羥基-甲基)；或
§ -C(=O)
R
B ，其中
R
B 表示
v 羥基；或
v C
1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
Ø 或
Cy表示吡啶基(尤其吡啶-3-基)。
11)另一實施例係關於如實施例1)至10)中任一項之化合物，其中
R
5 表示
● C
1-4烷基(尤其甲基、乙基、異丙基或三級丁基)；或
● C
3-7環烷基(尤其環丙基、環丁基、環戊基或環己基)
[較佳為異丙基或環丙基]。
12)一個實施例係關於如實施例1)至11)中任一項之化合物，其中存在以下特徵a)、b)及/或c)中之至少一者、尤其兩者、尤其全部：
a)基團
表示3-甲基-氮雜環丁烷-3-基、1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基、1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基或1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基；
b)基團
表示4-溴-苯基、4-乙基-苯基、4-(正丙基)-苯基、4-異丙基-苯基、4-三級丁基-苯基、4-環丙基-苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基；
c)基團
表示5-(1-環丙基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-羥基-環己基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基(尤其反式-5-(1-環丙基-5-(4-羥基-環己基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基)、5-(1-環丙基-5-(1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-甲氧基羰基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-甲基-1-甲基胺基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-羥基-環丁基-甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-羧基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環己基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-甲基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2-羥基乙基)-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-乙基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環戊基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-三級丁基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2,2-二氟丙基)-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丁基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(3-(羥基甲基)-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(3-(羥基甲基)-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基或5-(1-環丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基。
13)另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一項之化合物，其中帶有羥基之不對稱碳原子具有式(II)中所描繪之絕對組態
式(II)。
14)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其係選自以下化合物
(R)-(4-溴-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-(4-三級丁基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇；
反式-4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-環己醇；
(R)-2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇；
4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(1-甲基-1-甲基胺基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
1-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-環丁醇；
4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-環己基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-甲基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-乙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-{5-[1-環戊基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-三級丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-環丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[5-(1-環丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(4-環丙基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇；
2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇；
1-[4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
2-{3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基}-乙醇；或
2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇。
15)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其係選自以下化合物
(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-甲醇；
4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-2-氟-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇；
4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-2-甲基-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-異丙基-5-丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
N-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己基]-乙醯胺；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-2-酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇；
N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙基}-乙醯胺；或
(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇。
基於如上文中所揭示之不同實施例1)至13)之依附性，以下實施例因此為可能的及預期的，且在此以以下個別化形式具體地揭示：
2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+4+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+4+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、7+6+5+4+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+3+1、8+7+5+4+1、8+7+6+5+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+3+1、8+7+6+5+4+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+4+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+6+5+4+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+4+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+4+1、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+7+6+5+3+1、9+7+6+5+4+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+1、9+8+7+5+1、9+8+7+5+2+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+5+4+1、9+8+7+6+5+1、9+8+7+6+5+2+1、9+8+7+6+5+3+1、9+8+7+6+5+4+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+5+4+1、10+9+6+5+1、10+9+6+5+2+1、10+9+6+5+3+1、10+9+6+5+4+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+7+4+1、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、10+9+7+5+4+1、10+9+7+6+5+1、10+9+7+6+5+2+1、10+9+7+6+5+3+1、10+9+7+6+5+4+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+4+1、10+9+8+7+5+1、10+9+8+7+5+2+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+5+4+1、10+9+8+7+6+5+1、10+9+8+7+6+5+2+1、10+9+8+7+6+5+3+1、10+9+8+7+6+5+4+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+5+4+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+6+5+4+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+7+5+4+1、11+7+6+5+1、11+7+6+5+2+1、11+7+6+5+3+1、11+7+6+5+4+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、11+8+7+4+1、11+8+7+5+1、11+8+7+5+2+1、11+8+7+5+3+1、11+8+7+5+4+1、11+8+7+6+5+1、11+8+7+6+5+2+1、11+8+7+6+5+3+1、11+8+7+6+5+4+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+5+4+1、11+9+6+5+1、11+9+6+5+2+1、11+9+6+5+3+1、11+9+6+5+4+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+3+1、11+9+7+4+1、11+9+7+5+1、11+9+7+5+2+1、11+9+7+5+3+1、11+9+7+5+4+1、11+9+7+6+5+1、11+9+7+6+5+2+1、11+9+7+6+5+3+1、11+9+7+6+5+4+1、11+9+8+7+1、11+9+8+7+2+1、11+9+8+7+3+1、11+9+8+7+4+1、11+9+8+7+5+1、11+9+8+7+5+2+1、11+9+8+7+5+3+1、11+9+8+7+5+4+1、11+9+8+7+6+5+1、11+9+8+7+6+5+2+1、11+9+8+7+6+5+3+1、11+9+8+7+6+5+4+1、11+10+9+1、11+10+9+2+1、11+10+9+3+1、11+10+9+4+1、11+10+9+5+1、11+10+9+5+2+1、11+10+9+5+3+1、11+10+9+5+4+1、11+10+9+6+5+1、11+10+9+6+5+2+1、11+10+9+6+5+3+1、11+10+9+6+5+4+1、11+10+9+7+1、11+10+9+7+2+1、11+10+9+7+3+1、11+10+9+7+4+1、11+10+9+7+5+1、11+10+9+7+5+2+1、11+10+9+7+5+3+1、11+10+9+7+5+4+1、11+10+9+7+6+5+1、11+10+9+7+6+5+2+1、11+10+9+7+6+5+3+1、11+10+9+7+6+5+4+1、11+10+9+8+7+1、11+10+9+8+7+2+1、11+10+9+8+7+3+1、11+10+9+8+7+4+1、11+10+9+8+7+5+1、11+10+9+8+7+5+2+1、11+10+9+8+7+5+3+1、11+10+9+8+7+5+4+1、11+10+9+8+7+6+5+1、11+10+9+8+7+6+5+2+1、11+10+9+8+7+6+5+3+1、11+10+9+8+7+6+5+4+1、12+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+5+4+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、13+6+5+4+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+7+5+4+1、13+7+6+5+1、13+7+6+5+2+1、13+7+6+5+3+1、13+7+6+5+4+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+1、13+8+7+5+1、13+8+7+5+2+1、13+8+7+5+3+1、13+8+7+5+4+1、13+8+7+6+5+1、13+8+7+6+5+2+1、13+8+7+6+5+3+1、13+8+7+6+5+4+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、13+9+5+4+1、13+9+6+5+1、13+9+6+5+2+1、13+9+6+5+3+1、13+9+6+5+4+1、13+9+7+1、13+9+7+2+1、13+9+7+3+1、13+9+7+4+1、13+9+7+5+1、13+9+7+5+2+1、13+9+7+5+3+1、13+9+7+5+4+1、13+9+7+6+5+1、13+9+7+6+5+2+1、13+9+7+6+5+3+1、13+9+7+6+5+4+1、13+9+8+7+1、13+9+8+7+2+1、13+9+8+7+3+1、13+9+8+7+4+1、13+9+8+7+5+1、13+9+8+7+5+2+1、13+9+8+7+5+3+1、13+9+8+7+5+4+1、13+9+8+7+6+5+1、13+9+8+7+6+5+2+1、13+9+8+7+6+5+3+1、13+9+8+7+6+5+4+1、13+10+9+1、13+10+9+2+1、13+10+9+3+1、13+10+9+4+1、13+10+9+5+1、13+10+9+5+2+1、13+10+9+5+3+1、13+10+9+5+4+1、13+10+9+6+5+1、13+10+9+6+5+2+1、13+10+9+6+5+3+1、13+10+9+6+5+4+1、13+10+9+7+1、13+10+9+7+2+1、13+10+9+7+3+1、13+10+9+7+4+1、13+10+9+7+5+1、13+10+9+7+5+2+1、13+10+9+7+5+3+1、13+10+9+7+5+4+1、13+10+9+7+6+5+1、13+10+9+7+6+5+2+1、13+10+9+7+6+5+3+1、13+10+9+7+6+5+4+1、13+10+9+8+7+1、13+10+9+8+7+2+1、13+10+9+8+7+3+1、13+10+9+8+7+4+1、13+10+9+8+7+5+1、13+10+9+8+7+5+2+1、13+10+9+8+7+5+3+1、13+10+9+8+7+5+4+1、13+10+9+8+7+6+5+1、13+10+9+8+7+6+5+2+1、13+10+9+8+7+6+5+3+1、13+10+9+8+7+6+5+4+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+4+1、13+11+5+1、13+11+5+2+1、13+11+5+3+1、13+11+5+4+1、13+11+6+5+1、13+11+6+5+2+1、13+11+6+5+3+1、13+11+6+5+4+1、13+11+7+1、13+11+7+2+1、13+11+7+3+1、13+11+7+4+1、13+11+7+5+1、13+11+7+5+2+1、13+11+7+5+3+1、13+11+7+5+4+1、13+11+7+6+5+1、13+11+7+6+5+2+1、13+11+7+6+5+3+1、13+11+7+6+5+4+1、13+11+8+7+1、13+11+8+7+2+1、13+11+8+7+3+1、13+11+8+7+4+1、13+11+8+7+5+1、13+11+8+7+5+2+1、13+11+8+7+5+3+1、13+11+8+7+5+4+1、13+11+8+7+6+5+1、13+11+8+7+6+5+2+1、13+11+8+7+6+5+3+1、13+11+8+7+6+5+4+1、13+11+9+1、13+11+9+2+1、13+11+9+3+1、13+11+9+4+1、13+11+9+5+1、13+11+9+5+2+1、13+11+9+5+3+1、13+11+9+5+4+1、13+11+9+6+5+1、13+11+9+6+5+2+1、13+11+9+6+5+3+1、13+11+9+6+5+4+1、13+11+9+7+1、13+11+9+7+2+1、13+11+9+7+3+1、13+11+9+7+4+1、13+11+9+7+5+1、13+11+9+7+5+2+1、13+11+9+7+5+3+1、13+11+9+7+5+4+1、13+11+9+7+6+5+1、13+11+9+7+6+5+2+1、13+11+9+7+6+5+3+1、13+11+9+7+6+5+4+1、13+11+9+8+7+1、13+11+9+8+7+2+1、13+11+9+8+7+3+1、13+11+9+8+7+4+1、13+11+9+8+7+5+1、13+11+9+8+7+5+2+1、13+11+9+8+7+5+3+1、13+11+9+8+7+5+4+1、13+11+9+8+7+6+5+1、13+11+9+8+7+6+5+2+1、13+11+9+8+7+6+5+3+1、13+11+9+8+7+6+5+4+1、13+11+10+9+1、13+11+10+9+2+1、13+11+10+9+3+1、13+11+10+9+4+1、13+11+10+9+5+1、13+11+10+9+5+2+1、13+11+10+9+5+3+1、13+11+10+9+5+4+1、13+11+10+9+6+5+1、13+11+10+9+6+5+2+1、13+11+10+9+6+5+3+1、13+11+10+9+6+5+4+1、13+11+10+9+7+1、13+11+10+9+7+2+1、13+11+10+9+7+3+1、13+11+10+9+7+4+1、13+11+10+9+7+5+1、13+11+10+9+7+5+2+1、13+11+10+9+7+5+3+1、13+11+10+9+7+5+4+1、13+11+10+9+7+6+5+1、13+11+10+9+7+6+5+2+1、13+11+10+9+7+6+5+3+1、13+11+10+9+7+6+5+4+1、13+11+10+9+8+7+1、13+11+10+9+8+7+2+1、13+11+10+9+8+7+3+1、13+11+10+9+8+7+4+1、13+11+10+9+8+7+5+1、13+11+10+9+8+7+5+2+1、13+11+10+9+8+7+5+3+1、13+11+10+9+8+7+5+4+1、13+11+10+9+8+7+6+5+1、13+11+10+9+8+7+6+5+2+1、13+11+10+9+8+7+6+5+3+1、13+11+10+9+8+7+6+5+4+1或13+12+1。
在以上清單中，數字係指根據上文所提供之實施例編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之依附性。不同個別化實施例藉由逗號隔開。換言之，例如「6+5+2+1,」係指實施例6)依附於實施例5)，依附於實施例2)，依附於實施例1)，亦即實施例「6+5+2+1」對應於由實施例2)、5)及6)之所有特徵進一步限制的根據實施例1)之式(I)化合物。
本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，或在考慮各別依附性下進一步由實施例2)至13)中之任一項之特徵限制的此類化合物；其醫藥學上可接受之鹽；及此類化合物作為藥劑尤其用於治療如下文中所描述之涉及CCR6受體之疾病或病症的用途。
本發明亦包括同位素標記、尤其
2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，但一或多個原子各自已被具有相同原子數但原子質量與自然界中通常所見之原子質量不同的原子置換。同位素標記、尤其
2H (氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素
2H (氘)取代氫，可產生較大代謝穩定性，例如增加活體內半衰期或降低劑量需求，或可降低對細胞色素P450酶之抑制，產生例如經改良之安全性概況。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記或其僅標記一或多個氘原子。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可類似於下文所描述之方法來製備，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體。
當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物時，此亦意欲意謂單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物。
適當及方便時，任何提及之根據實施例1)至15)之式(I)化合物應理解為亦指該等化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之所需生物活性且展現最小非所需毒理學效應之鹽。視本發明之化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機或有機之酸及/或鹼加成鹽。參見例如「Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」, Johan Wouters及Luc Quéré (編), RSC Publishing, 2012以供參考。
本文所提供之定義意欲一律應用於如實施例1)至13)中之任一者中所定義之式(I)化合物，且在細節上做必要的修正，在整個說明書及申請專利範圍中除非有另外明確陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義(及與其結合)而定義且可替換各別術語。
式(I)化合物可涵蓋具有一或多個不對稱中心之化合物，諸如一或多個不對稱碳原子，其可呈(R)-組態以及(S)-組態存在。式(I)化合物可進一步涵蓋具有一或多個雙鍵之化合物，其可呈Z-及E-組態存在；及/或在環系具有取代基之化合物，其可相對於彼此呈順式及反式組態存在。式(I)化合物可因此呈立體異構體混合物之形式存在或較佳呈富集立體異構性形式存在，尤其呈基本上純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可依熟習此項技術者已知之方式來分離。
在特定化合物(或通用結構)稱為(R)-或(S)-鏡像異構體的情況下，此類名稱應理解為係指富集、尤其基本上純之鏡像異構形式的各別化合物(或通用結構)。類似地，在化合物中的特定不對稱中心表示為(R)-或(S)-組態或某一相對組態的情況下，此類名稱應理解為係指關於該不對稱中心之各別組態富集、尤其基本上純形式的化合物。類似地，順式或反式名稱應理解為係指呈富集、尤其基本上純之形式的各別立體異構體。同樣，在特定化合物(或通用結構)表示為Z-或E-立體異構體的情況下(或在化合物中之特定雙鍵表示為呈Z-或E-組態的情況下)，此類名稱應理解為係指富集、尤其基本上純之立體異構形式的各別化合物(或通用結構) (或關於雙鍵之各別組態富集、尤其基本上純之形式的化合物)。
當在立體異構體之情形下使用時，應理解術語「富集」在本發明之上下文中意謂各別立體異構體相對於各別其他立體異構體/各別其他立體異構體之全部以至少70:30，尤其至少90:10 (亦即純度為至少70重量%，尤其至少90重量%)之比率存在。
術語「基本上純」在立體異構體之情形下使用時，應理解在本發明之上下文中意謂相對於各別其他立體異構體/各別其他立體異構體之全部，各別立體異構體以至少95重量%、尤其至少99重量%之純度存在。
根據實施例1)至15)之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於腸內投與(尤其經口投與)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,
The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值的物質組合)與適合之無毒、惰性、治療學上相容的固體或液體載劑材料及(視需要)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來實現醫藥組合物之生產。
每當使用字語「之間」描述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確包括於範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍內；或若變量定義為1與4之間的整數，則此意謂該變量為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則置放在數值「X」之前的術語「約」(或替代地術語「大約」)在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間，且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間，且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。
如上文所定義之式(I)化合物可用於預防或治療藉由調節CCR6受體而改善之各種疾病、病狀或病症。涉及CCR6受體之此類疾病、病狀或病症可定義為發炎性及/或自體免疫疾病、病狀或病症；及癌症。
如上文所定義之式(I)化合物可用於預防或治療藉由調節CCR6受體而改善之各種疾病、病狀或病症。此類涉及CCR6受體之疾病、病狀或病症可定義為發炎性/自體免疫疾病、病狀或病症，其包括類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；脊椎關節炎；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；發炎性皮膚病症，諸如紅斑痤瘡；克羅恩氏病(Crohn's disease)；潰瘍性結腸炎；發炎性腸病；大腸急躁症；乾眼病；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；休格連氏病(Sjögren's disease)；自體免疫肝炎；原發性硬化性膽管炎；後眼色素層炎；過敏性結膜炎；胃腸道中之過敏性疾病；I型糖尿病及子宮內膜異位；已記錄IL-17A含量升高之眼表疾病，諸如瞼板腺功能障礙；GVHD；移植物抗宿主疾病；自體免疫角膜炎；絲狀角膜炎；風濕性關節炎之乾眼症候群；無全身性疾病之乾眼症候群；史蒂芬強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)；牛皮癬，包括斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬；自體免疫角膜炎；絲狀角膜炎；自體免疫眼色素層炎；過敏性結膜炎；哮喘；胃腸道之過敏性疾病；T1D；子宮內膜異位；瞼板腺功能障礙；移植物抗宿主疾病；青少年關節炎；青少年類風濕性關節炎；全身性發病類風濕性關節炎；少關節類風濕性關節炎；少關節青少年類風濕性關節炎；多關節類風濕性關節炎；腸病性關節炎；青少年萊特爾氏症候群(juvenile Reiter's Syndrome)；僵直性脊椎炎；青少年僵直性脊椎炎；SEA症候群；反應性關節炎(反應性關節病)；牛皮癬性關節病；青少年腸病性關節炎；風濕性多肌痛；腸病性脊椎炎；青少年特發性關節炎(JIA)；青少年牛皮癬性關節炎；青少年類風濕性關節炎；全身性發作青少年類風濕性關節炎；急性胰臟炎；慢性胰臟炎；巨大細胞動脈炎；動脈粥樣硬化；骨侵蝕；腹膜內膿腫；及/或來自發炎性疾病之繼發性骨關節炎。
此外，藉由調節CCR6受體改善之此類疾病、病狀或病症可定義為包括癌症，諸如皮膚癌，例如黑素瘤(表面擴散性、結節性、惡性雀斑及肢端雀斑黑色素瘤)；晚期黑色素瘤；轉移性黑色素瘤；梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)；卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)；基底細胞癌；鱗狀細胞癌；及癌前皮膚病變，諸如光化性角化症；肺癌，包括小細胞肺癌及非小(SCLC、NSCLC)，諸如鱗狀及非鱗狀NSCLC；胸膜肺母細胞瘤及氣管支氣管腫瘤；膀胱癌，包括膀胱癌；尿道上皮細胞癌；間皮瘤；腎癌，包括腎細胞癌(RCC)，諸如透明細胞RCC；乳頭狀RCC；嫌色細胞RCC；非透明細胞RCC；未分類RCC；轉移性腎細胞癌；轉移性腎透明細胞癌；腎實質癌；胃腸道癌，包括大腸直腸癌；轉移性大腸直腸癌；家族性腺瘤性息肉病(FAP)；直腸癌；大腸癌；大腸直腸癌；大腸直腸腺癌；大腸直腸癌肝臟轉移；遺傳性非多發性息肉大腸直腸癌；食道癌；胃癌；晚期胃癌；膽囊癌；膽管癌；肝細胞癌；胰臟癌，諸如胰臟腺癌或胰管(腺)癌；胰臟神經內分泌腫瘤；子宮內膜癌；卵巢癌；前列腺癌，包括去勢抗性前列腺癌；腦瘤，包括腦轉移瘤、惡性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、星形細胞瘤；周邊神經外胚層腫瘤；寡樹突星形細胞腫瘤；寡樹突神經膠質瘤；室管膜腫瘤；多形性星形細胞瘤；毛細胞型星形細胞瘤；顱咽管瘤；脊髓腫瘤；腦幹神經膠質瘤；中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌瘤；神經管母細胞瘤；中樞神經系統生殖細胞腫瘤；顱咽管瘤；室管膜瘤；神經母細胞瘤；頭頸癌，諸如敏感性神經母細胞瘤；子宮頸癌；晚期子宮頸癌；乳癌，包括正常樣、基底樣、緊密連接蛋白-較低、HER2陽性、發光瘤A、發光瘤B及三陰性乳癌；懷孕乳癌及男性乳癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；心臟腫瘤；胸腺癌；淋巴瘤，諸如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；原發性眼內B細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；原發性縱隔大B細胞淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤；胃MALT淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；塞紮里症候群(Sézary syndrome)及Waldenström巨球蛋白血症；白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病；急性骨髓白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓白血病；毛細胞白血病；慢性骨髓白血病；成人T細胞白血病；癌瘤；腺癌；甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌及甲狀腺髓樣癌絨毛膜癌；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨癌，諸如骨肉瘤；高度骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；尤文氏肉瘤；骨之惡性纖維組織細胞瘤；脊索瘤；軟組織肉瘤；骨髓瘤；多發性骨髓瘤；唇癌；喉癌；下咽癌；舌癌；唾液腺癌；子宮頸癌；子宮體癌；子宮內膜癌；絨毛膜癌；睪丸癌；尿道癌；支氣管癌；基底細胞瘤；畸胎瘤；視網膜母細胞瘤；脈絡膜黑色素瘤；精原細胞瘤；軟骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纖維肉瘤；漿細胞瘤；肝癌；晚期肝癌；胃腸道基質腫瘤；神經內分泌腫瘤；膽管癌；闌尾癌；胃腸道類癌；類癌腫瘤；胰島細胞腫瘤；小腸癌；胃癌；腎上腺皮質癌；副甲狀腺癌；副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；垂體腫瘤；陰莖癌；腎盂及輸尿管癌；睪丸癌；尿道癌；威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；輸卵管癌；妊娠期滋養細胞腫瘤；原發性腹膜癌；陰道癌；外陰癌；下咽癌；喉癌；乳頭狀瘤癌；唇及口腔癌；轉移性鱗狀頸癌；口腔癌；鼻咽癌；口咽癌；副鼻竇及鼻腔及副鼻竇癌；副甲狀腺癌；咽癌；咽喉癌；慢性骨髓增生性贅瘤；蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)；漿細胞贅瘤；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性腫瘤；中線道瘤；病毒誘發之腫瘤；及/或涉及CCR6及/或CCL20介導之轉移、趨化性、細胞黏附、跨內皮遷移、細胞增殖及/或存活期的疾病。
尤其，此類藉由調節CCR6受體改善之疾病、病狀或病症係選自
● 發炎性/自體免疫疾病、病狀或病症，諸如類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；脊椎關節炎；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；發炎性皮膚病症，例如紅斑痤瘡；克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎；大腸急躁症；發炎性腸病；乾眼病；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；休格連氏病；自體免疫肝炎；原發性硬化性膽管炎；包括斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬；自體免疫角膜炎；絲狀角膜炎；自體免疫眼色素層炎；過敏性結膜炎；哮喘；胃腸道之過敏性疾病；1型糖尿病(T1D)；子宮內膜異位；瞼板腺功能障礙；及/或移植物抗宿主疾病；及/或
● 癌症，諸如淋巴瘤，包括T細胞淋巴瘤及原發性縱隔B細胞淋巴瘤；腦癌，包括神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤；乳癌，包括三陰性乳癌；大腸直腸癌；肝癌；腎細胞癌；肺癌，包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌；胃癌；黑色素瘤，包括梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌及惡性黑色素瘤；膀胱癌；頭頸癌，包括鱗狀細胞頭頸癌；霍奇金氏淋巴瘤；子宮頸癌；子宮內膜癌；大腸癌；胃腸道基質瘤；胰臟癌；前列腺癌；白血病，包括急性骨髓白血病；卵巢癌；食道癌；間皮瘤；神經母細胞瘤；肉瘤，例如高度骨肉瘤；星形細胞瘤；骨髓瘤；尿道上皮癌，包括局部晚期及轉移性尿道上皮癌；MSI-H或dMMR癌；直腸癌；喉癌；唾液腺癌；多發性骨髓瘤；膽管癌；口腔鱗狀細胞癌；甲狀腺癌；及/或食道胃接合部癌。
尤其，此類藉由調節CCR6受體改善之疾病、病狀或病症係選自
● 發炎性/自體免疫疾病、病狀或病症，諸如牛皮癬；牛皮癬性關節炎；類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；脊椎關節炎；發炎性皮膚病症，例如紅斑痤瘡；克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎；大腸急躁症；發炎性腸病；乾眼病；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；休格連氏病；自體免疫肝炎；及/或原發性硬化性膽管炎；特定言之，此類疾病、病狀或病症為牛皮癬、牛皮癬性關節炎或發炎性腸病；且尤其可選自A1)牛皮癬或牛皮癬性關節炎；或A2)發炎性腸病；及/或
● 癌症，諸如淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤)；腦癌(例如神經膠質瘤或神經膠母細胞瘤)；乳癌；大腸直腸癌；肝癌；腎細胞癌；肺癌；及/或胃癌。
當用於預防/防治或治療癌症時，此類用途包括式(I)化合物作為單一治療劑之用途及其與一或多種化學治療劑及/或放射線療法及/或靶向療法(尤其與靶向療法組合)組合之用途。
術語「放射線療法(radiotherapy)」或「放射療法(radiation therapy)」或「放射腫瘤學(radiation oncology)」係指電離放射預防/防治(輔助療法)及/或治療癌症之醫療用途；包括外部及內部放射線療法。
術語「靶向療法」係指用一或多種抗腫瘤劑，諸如對特定類型之癌細胞或基質細胞起作用之小分子或抗體來預防/防治(輔助療法)及/或治療癌症。一些靶向療法阻斷某些酶、蛋白質或與癌細胞之生長及擴散有關之其他分子的活動。其他類型之靶向療法幫助免疫系統殺死癌細胞(免疫療法)；或抑制腫瘤中新血管之血管生成、生長及形成；或直接將有毒物質傳遞至癌細胞且將其殺死。尤其適合與式(I)化合物組合之靶向療法之實例為免疫療法，尤其為靶向計劃性細胞死亡受體1 (PD-1受體)或其配體PD-L1之免疫療法。
免疫療法進一步係指(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，其兩者導致抗原特異性T細胞反應放大(通常稱為免疫檢查點調節劑)。某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-Hl (PD-Ll)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。與共刺激或共抑制受體結合之另一膜結合配體家族為與同源TNF受體家族成員結合之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-lBBL、CD137 (4-lBB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTpR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TLlA、TRAMP/DR3、EDAR、EDAl、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素a/TNFp、TNFR2、TNFa、LTPR、淋巴毒素a 1p2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
當與式(I)化合物組合使用時，術語「靶向療法」尤其係指諸如以下之藥劑：
a) 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑或阻斷抗體(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、紮魯姆單抗(Zalutumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)及西妥昔單抗(Cetuximab))以及曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN)；
b) RAS/RAF/MEK路徑抑制劑(例如維羅非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、達拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib) (GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib) (GDC-0973/XL518)、畢尼替尼(Binimetinib) (MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib) (AZD6244))；
c) 詹納斯(Janus)激酶(JAK)抑制劑(例如魯索替尼(Ruxolitinib)、伊他替尼(Itacitinib)、莫羅替尼(Momelotinib))；d)芳香酶抑制劑(例如依西美坦(Exemestane)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏羅唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；
e) 信號轉導抑制劑(STI)。「信號轉導抑制劑」為選擇性抑制癌細胞正常功能中之信號傳導路徑中的一或多個重要步驟，由此引起細胞凋亡的藥劑。適合STi包括但不限於：(i) bcr/abl激酶抑制劑，諸如STI 571 (GLEEVEC®)、達沙替尼(Dasatinib)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，諸如激酶抑制劑(IRESSA®，SSI-774)及抗體(Imclone：C225 [Goldstein等人, Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]，及Abgenix: ABX-EGF)；(iii) her-2/neu受體抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑(FTI)，諸如L-744, 832 (Kohl等人, Nat. Med., 1(8):792-797 (1995))；(iv) Akt家族激酶抑制劑或Akt路徑，諸如雷帕黴素(rapamycin) (參見例如Sekulic等人, Cancer Res., 60:3504-3513 (2000))；(v)細胞週期激酶抑制劑，諸如夫拉平度(flavopiridol)及UCN-O1 (參見例如Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Cane. Agents, 3:47-56 (2003))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑，諸如LY294002 (參見例如Vlahos等人, J Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994))。
f) 血管生成抑制劑，尤其VEGF信號傳導抑制劑，諸如貝伐單抗(Bevacuzimab) (阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；
g) 免疫檢查點抑制劑(例如：抗PD1抗體，諸如帕博利珠單抗(Pembrolizumab) (藍布洛利珠單抗(Lambrolizumab)，MK-3475)、納武單抗(Nivolumab)、匹地利珠單抗(Pidilizumab) (CT-011)、AMP-514/MEDI0680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317、PF-06801591、MGA-012、TSR042、JS-001、BCD100、IBI-308、BI-754091；靶向PD-1之融合蛋白，諸如AMP-224；小分子抗PD1藥劑，諸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中所揭示之化合物；抗PD1L抗體，諸如BMS-936559、阿特珠單抗(atezolizumab) (MPDL3280A、RG7446)、阿維魯單抗(avelumab) (MSB0010718C)、度伐魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)；抗PDL2抗體，諸如AMP224；抗CTLA-4抗體，諸如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)；抗淋巴細胞活化基因3 (LAG-3)抗體，例如瑞拉利單抗(Relatlimab) (BMS-986016)、IMP701、IMP731、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3 (TIM-3)抗體，諸如MBG453、TSR-022；具有Ig及ITIM結構域(TIGIT)抗體之抗T細胞免疫受體，諸如RG6058 (抗TIGIT，MTIG7192A)；抗殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)，例如利瑞魯單抗(Lirilumab) (IPH2102/BMS-986015)、半乳糖凝集素拮抗劑(諸如半乳糖凝集素-1、半乳糖凝集素-9)、BTLA；
h) 疫苗接種方法(例如樹突狀細胞疫苗接種、DNA、肽或蛋白疫苗接種(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)以及重組病毒；
i) 再次引入經遺傳修飾以分泌免疫調節因子，諸如顆粒球單核球群落刺激因子(GMCSF)基因轉染之腫瘤細胞疫苗(GVAX)或Fms相關之酪胺酸激酶3 (Flt-3)配體基因轉染之腫瘤細胞疫苗(FVAX)或基於鐸樣受體增強之GM-CSF腫瘤之疫苗(TEGVAX)的患者來源或同種異體(非自體)癌細胞；
j) 基於T細胞之過繼性免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR)工程改造之T細胞(例如CTL019)；
k) 基於細胞介素或免疫細胞介素之療法(例如干擾素α、干擾素β、干擾素γ、介白素2、介白素6、介白素10、介白素15、TGF-β)；
l) 鐸樣受體(TLR)促效劑(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、莫托莫德(motolimod)、葡萄哌喃糖基脂質A、CpG寡脫氧核苷酸)；
m) 沙力度胺(Thalidomide)類似物(例如來那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；
n) T細胞共刺激受體活化劑(例如抗CD137/4-1BB抗體，諸如BMS-663513(烏瑞蘆單抗(urelumab))、烏托米單抗(Utomilumab) (PF-05082566)；抗OX40/CD134 (腫瘤壞死因子受體超家族，成員4) (諸如RG7888 (MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI6383、MEDI0562)，抗OX40-配體/CD252；抗糖皮質激素誘發之TNFR家族相關基因(GITR) (諸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156、BMS-986153)、反CD40 (TNF受體超家族成員5)抗體(諸如達西組單抗(Dacetuzumab) (SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD-40配體抗體(諸如BG9588)；抗CD27抗體，諸如瓦利魯單抗(Varlilumab)；抗CD28抗體；抗ICOS抗體；
o) 結合腫瘤特異性抗原之分子以及T細胞表面標記物，諸如雙特異性抗體或抗體片段，抗體模擬蛋白質，諸如經設計之錨蛋白重複蛋白(DARPINS)、雙特異性T細胞接合子(BITE，例如AMG103、AMG330)；
p) 靶向群落-刺激因子-1受體(CSF-1R)之抗體或小分子量抑制劑(例如艾瑪圖單抗(Emactuzumab) (RG7155)、卡比拉單抗(Cabiralizumab) (FPA-008)、PLX3397)；
q) 靶向自然殺手細胞上免疫細胞檢查點之藥劑，諸如針對殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)之抗體，例如利瑞路單抗(Lirilumab) (IPH2102/BMS-986015)；
r) 靶向腺苷受體或將三磷酸腺苷(ATP)轉化為腺苷之核酸外切酶CD39及CD73之藥劑，諸如MEDI9447 (抗CD73抗體)、PBF-509；CPI-444 (腺苷A2a受體拮抗劑)；
s) 趨化因子受體(包括CCR2或CCR4)之拮抗劑；
t) 補體系統調節劑v)消耗或抑制T調節細胞(例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由活體外抗CD25顆粒消耗)或逆轉/防止T細胞失能或衰竭的藥劑。
當與式(I)化合物、免疫檢查點抑制劑及尤其靶向PD-1受體或其配體PD-L1之彼等組合使用時為較佳的。
術語「化學療法」係指用一或多種細胞毒性抗腫瘤劑(「細胞毒性化學治療劑」)治療癌症。化學療法常常結合諸如放射療法或手術之其他癌症治療使用。該術語尤其係指藉由殺死迅速分裂(大部分癌細胞之主要特性之一)之細胞來起作用的習知細胞毒性化學治療劑。化學療法可每次使用一種藥物(單劑化學療法)或一次使用若干藥物(組合化學療法或多化學療法)。使用僅在曝光時方轉變成細胞毒活性之藥物的化學療法稱為光化學療法或光動力療法。
如本文所使用，術語「細胞毒性化學治療劑」或「化學治療劑」係指誘發細胞凋亡或壞死性細胞死亡之活性抗腫瘤劑。
當與式(I)化合物組合使用時，該術語尤其係指習知細胞毒性化學治療劑，諸如：1)烷基化劑(包括但不限於氮芥、伸乙基亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶芥、甲基二(氯乙基)胺、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、鏈脲菌素、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、甲基苄肼、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺；尤其替莫唑胺)；2)鉑藥物(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))；3)抗代謝藥物(例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、噴司他丁(pentostatine)、卡培他濱(capecitabine)、6-巰基嘌呤、甲胺喋呤、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉賓(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed)；4)抗腫瘤抗生素(例如道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、放線菌素-D、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素-C或米托蒽醌(mitoxantrone)；5)有絲分裂抑制劑(例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)或雌莫司汀(estramustine))；或6)拓樸異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。細胞毒性劑亦為適合的，諸如生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；喃氟啶；及造血生長因子。
當與式(I)化合物組合使用時，較佳細胞毒性化學治療劑為以上提及之烷基化劑(特別為福莫司汀(fotemustine)、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、達卡巴嗪及其前藥，諸如尤其替莫唑胺或此等化合物之醫藥學上可接受之鹽；尤其替莫唑胺)；有絲分裂抑制劑(尤其太平洋紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆；或此等化合物之醫藥學上可接受之鹽；尤其太平洋紫杉醇)；鉑藥物(尤其順鉑、奧沙利鉑及卡鉑)；以及依託泊苷及吉西他濱。
為了避免任何疑義，若化合物描述為可用於預防或治療某些疾病、病狀或病症，則此類化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
本發明亦關於一種用於預防或治療上文及/或下文中所提及之疾病、病狀或病症的方法，其包含單獨或與其他藥理學活性化合物及/或療法組合向個體投與醫藥活性量之上文或/及下文中所描述之化合物。
在本發明之一較佳實施例中，式(I)化合物之投與量介於每天1 mg與1000 mg之間，特定言之每天5 mg與500 mg之間，更特定言之每天25 mg與400 mg之間，尤其每天50 mg與200 mg之間。
術語「預防」之含義亦可理解為「防治」。
式 (I) 化合物之製備本發明之另一態樣為一種用於製備式(I)化合物之方法。根據本發明之式(I)之化合物可根據實驗部分中所描述之方法，藉由類似方法，或根據下文所概述之一般反應順序由市售或熟知之起始物質製備。如下文所使用，術語「R
1」、「R
2」、「R
3a」、「R
3b」、「R
4」、「R
5」及「Q」可自式(I)中的相應定義推論出或明確地/隱含地定義於本文中。術語「R」定義於下文中之流程中。為避免疑問，該術語之含義可不同於用於指代式(I)中之Q之取代基的術語「R」之含義。本文所使用之其他縮寫經明確定義，或如實驗部分中所定義。保護基之使用在此項技術中為熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)。出於此論述之目的，將假定此類保護基視需要存在於適當位置上。所得化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽、尤其是其醫藥學上可接受之鹽。
通用製備途徑 ： 式(I)化合物可以式(A1)之中間物為起始物質製備(其中PG表示胺保護基，諸如Boc)，其在標準條件(例如，T3P®、DIPEA、DCM、RT)下與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應得到式(A2)之溫勒伯(Weinreb)醯胺衍生物(流程A)。在與式(A3)化合物(其中X為鹵化物，諸如溴)反應後，在約-78℃之溫度下在含正丁基鋰之THF存在下產生式(A4)之醛衍生物，其可進一步與式(A5)之溴衍生物反應，類似地在約-78℃之溫度下使用含正己基鋰之THF，得到式(A6)之三級醇中間物。在此階段，可藉由HPLC或SFC在對掌性固定相上進行對掌性分離，得到式(A6)之鏡像異構性純中間物。保護基在標準條件下之裂解，諸如在Boc保護基之情況下在約室溫之溫度下用含HCl之二㗁烷處理，可得到式(A7)之游離NH衍生物，其取決於取代基R
4及R
5可為式(I)之最終實例。可在標準條件下，諸如使用NaBH(OAc)
3或NaBH
3CN作為還原劑，在諸如DIPEA或TEA之鹼存在下或在諸如乙酸之酸存在下，在諸如DCM、MeOH、THF或二㗁烷或其混合物之溶劑中及在約室溫之溫度下，用式(A7)之胺及式(A8)之醛或式(A9)之酮進行還原胺化步驟，得到式(I)化合物。替代地，在諸如TEA、DIPEA或Cs
2CO
3之鹼存在下，在諸如MeOH、THF或DMF之溶劑中，在0℃至70℃之溫度下，式(A7)之中間物可與式(A10)之反應物(其中X為碘或溴)烷基化，得到式(I)化合物。此外，其中R
2為環丙基之式(I)化合物可藉由在含AcOH之MeOH存在下且在室溫下，使用NaBH
3CN與(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷偶合來製備。
流程A
替代地，式(I)化合物可根據流程B中所描述之程序製備，其中式(A4)之酮及式(B6)之溴氰基吡啶(其中Q為CH、CMe、CF或CCl)於溶劑(諸如THF)中之溶液可在約-78℃之溫度下經正己基鋰處理。所得式(B1)之中間物可藉由在諸如DIPEA或K
2CO
3之鹼存在下，在諸如DMSO或EtOH之溶劑中，在約室溫之溫度下，經羥胺處理轉化為式(B2)之胺肟。式(B2)之胺肟可以兩種互變異構形式存在，其中6員雜芳基之取代基表示-C(NH
2)=N-OH或-C(=NH)-NH-OH。式(B2)之胺肟可在涉及在乙酸中使用乙酸酐進行乙醯化、隨後氫化(在Pd/C存在下)之逐步程序中轉化成式(B3)之脒。在式(A6)或式(I)化合物中之三唑環的形成可藉由2步一鍋程序來達成，其中式(B3)之脒可在標準醯胺偶合條件(HATU、DIPEA、DMF)下偶合至式(B4)之羧酸，隨後在約80℃之高溫下與式(B5)之肼形成環。根據流程A中所描述之程序，脫除保護基及氮雜環丁烷環之N-烷基化可在此階段或在更早階段進行。
流程B
獲得式(I)化合物或式(A6)之中間物(其中R
3a表示C
1-5烷基、C
1-3氟烷基或C
3-5環烷基)的另一方式涉及式(I)之溴苯基化合物或式(A6)之中間物，其中R
3a表示溴且R
3b表示氫(流程C)。在鈴木(Suzuki)條件(Pd催化劑及鹼於甲苯/水中)下，其可偶合至式(C1)之硼物種，其中BX表示BF
3K、Bpin或B(OH)
2，R
3a表示C
1-5烷基、C
1-3氟烷基或C
3-5環烷基，得到式(I)化合物或式(A6)之中間物，其中兩個物種中，R
3a表示C
1-5烷基、C
1-3氟烷基或C
3-5環烷基且R
3b表示氫。
流程C
式(A5)之溴吡啶建構嵌段可根據流程D中所描繪之程序合成。其製備需要流程B之上下文中已描述之以式(D1)之脒為起始物質的三唑環形成。
流程D
式(A1)、(A3)、(A8)、(A9)、(A10)、(B4)、(B5)、(B6)、(C1)、(D1)之反應物為市售的或可根據公開方案合成。
每當式(I)化合物呈鏡像異構體之混合物形式獲得，該鏡像異構體可使用熟習此項技術者已知之方法分離：例如藉由形成及分離非鏡像異構體鹽或藉由HPLC在對掌性固定相上。鏡像異構分離可由式(I)化合物或在更早階段進行。
視純化條件而定，式(I)之中間物及化合物可經分離為游離鹼或鹽，諸如甲酸鹽或氫氯酸鹽。若適用，則熟習此項技術者已知之方法可用於分離游離形式。
實驗部分 ： 縮寫 ( 如本文及上文說明書中所用 ) ：Ac 乙醯基
anal 分析
anh 無水
aq 水性/水溶液
Boc 三級丁氧基羰基
Bu 正丁基
BSA 牛血清白蛋白
cataCXium
®A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
CC 管柱層析
CV 管柱體積
dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
FLIPR 螢光成像盤式讀取器
Fluo-8-AM 乙醯氧基甲基2-[N-[2-(乙醯氧基甲氧基)-2-側氧基乙基]-4-[3-(乙醯氧基甲氧基)-6-側氧基二苯并哌喃-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-(乙醯氧基甲氧基)-2-側氧基乙基]胺基]苯氧基]乙氧基]苯胺基]乙酸鹽
eq 當量
g 公克
HATU 3-氧化六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
HEK 人胎腎
Hex 正己基
h 小時
Hep 庚烷
iPr 異丙基
HPLC 高效液相層析
LC-MS 液相層析質譜
[M] 分子質量
M 莫耳濃度[莫耳/ L
-1]
Me 甲基
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
org 有機
Pd/C 鈀/碳
PG 保護基
pin 頻哪醇
prep 製備型
RT 室溫
rxn 反應
sat 飽和
SFC 超臨界流體層析
soln 溶液
t 時間
T3P® 丙烷磷酸酐
TEA 三乙胺
t
R滯留時間
THF 四氫呋喃
I. 化學物質以下實例說明本發明之生物活性化合物的製備但完全不限制其範疇。
通用：所有溫度係以攝氏度(℃)陳述。除非另外指示，否則反應在氬氣氛圍下在室溫下發生且在配備有磁性攪拌棒之火焰乾燥之圓底燒瓶或可密封管中進行。
所使用之表徵方法 ：已使用以下溶離條件獲得LC-MS滯留時間：
I) LC-MS (A):
40℃恆溫之Zorbax RRHD SB-Aq，1.8 µm，2.1×50 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A＝水＋0.04% TFA；溶劑B＝MeCN。溶離劑流動速率為0.8 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
| 時間(分鐘) | 0 | 1.2 | 1.9 | 2.1 |
| 溶劑A (%) | 95 | 5 | 5 | 95 |
| 溶劑B (%) | 5 | 95 | 95 | 5 |
已使用以下溶離條件獲得對掌性HPLC/SFC滯留時間：
I)對掌性SFC (A)：
使用40℃恆溫之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeOH。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為90% (A) /10% (B)。
II)對掌性SFC (B)：
使用40℃恆溫之CHIRALPAK ID, 5 μm, 4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為65% (A) /35% (B)。
III)對掌性SFC (C)：
使用40℃恆溫之Chiralcel OD-D，5 μm，4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeCN/EtOH/1/1。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為70% (A) /30% (B)。
IV)對掌性SFC (D)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OD-H，5 μm，4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為65% (A) /35% (B)。
V)對掌性SFC (E)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OD-H，5 μm，4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為75% (A) /25% (B)。
VI)對掌性SFC (F)：
使用40℃恆溫之ChiralPak ID, 5 μm, 4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為65% (A) /35% (B)。
VII)對掌性SFC (G)：
使用40℃恆溫之 CHIRALCEL OJ-H，5 μm，4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=CO
2；溶劑B=MeOH。溶離劑流動速率為4 mL/min，等強度溶劑比例為95% (A) /5% (B)。
VIII)對掌性SFC (H)：
使用40℃恆溫之CHIRALPAK IH，5 μm，4.6×250 mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = CO
2；溶劑B = MeCN + EtOH 1/1。溶離劑流動速率為4 mL/min，操作持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) /15% (B)。
所使用之純化方法 ： 所使用之製備型 LC-MS 方法： 已使用下文所描述之條件進行藉由製備型LC-MS之純化。
I)製備型LC-MS (I)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7 µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=MeCN；溶劑B=水+0.5%甲酸(25%)。自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
II)製備型LC-MS (II)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH
4OH (25%)；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
III)製備型LC-MS (III)
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH
4OH (25%)；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
IV)製備型LC-MS (IV)
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH
4OH (25%)；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
V)製備型LC-MS (V)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VI)製備型LC-MS (VI)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VII)製備型LC-MS (VII)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VIII)製備型LC-MS (VIII)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
IX)製備型LC-MS (IX)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
X)製備型LC-MS (X)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10 µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶離劑流動速率為75 mL/min，且自溶離開始隨著時間t變化的溶離混合物比例之特徵概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
| 時間(分鐘) | 0 | 0.3 | 0.8 | 7.5 | 7.7 | 9.5 | 10.0 | 11.5 | 12.0 |
| 流速(mL/min) | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 75 |
| 溶劑A (%) | 40 | 40 | 40 | 75 | 95 | 95 | 40 | 40 | 40 |
| 溶劑B (%) | 60 | 60 | 60 | 25 | 5 | 5 | 60 | 60 | 60 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 3.5 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 70 | 70 | 5 | 5 | 70 | 70 |
| 溶劑B (%) | 30 | 30 | 95 | 95 | 30 | 30 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 80 | 80 | 5 | 5 | 80 | 80 |
| 溶劑B (%) | 20 | 20 | 95 | 95 | 20 | 20 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 90 | 90 | 5 | 5 | 90 | 90 |
| 溶劑B (%) | 10 | 10 | 95 | 95 | 10 | 10 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 90 | 90 | 5 | 5 | 90 | 90 |
| 溶劑B (%) | 10 | 10 | 95 | 95 | 10 | 10 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 3 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 95 | 95 | 50 | 5 | 5 | 95 | 95 |
| 溶劑B (%) | 5 | 5 | 50 | 95 | 95 | 5 | 5 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 80 | 80 | 5 | 5 | 80 | 80 |
| 溶劑B (%) | 20 | 20 | 95 | 95 | 20 | 20 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 3.5 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 70 | 70 | 5 | 5 | 70 | 70 |
| 溶劑B (%) | 30 | 30 | 95 | 95 | 30 | 30 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 90 | 90 | 5 | 5 | 90 | 90 |
| 溶劑B (%) | 10 | 10 | 95 | 95 | 10 | 10 |
| 時間(分鐘) | 0 | 0.01 | 4.0 | 6.0 | 6.2 | 6.6 |
| 溶劑A (%) | 80 | 80 | 5 | 5 | 80 | 80 |
| 溶劑B (%) | 20 | 20 | 95 | 95 | 20 | 20 |
所使用之製備型對掌性 SFC 及 HPLC 方法 ： 已使用下文所描述之條件進行藉由製備型對掌性SFC及HPLC之純化。
I)製備型對掌性SFC (I)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OD-H (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/MeOH 90/10，以160 mL/min之流動速率運行。
II)製備型對掌性SFC (II)：
使用40℃恆溫之ChiralPak ID (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/MeCN:EtOH:DEA 80:80:0.1 80/20，流動速率為160 mL/min。
III)製備型對掌性SFC (III)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OD-H (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/MeCN:EtOH 1:1 70/30，流動速率為160 mL/min。
IV)製備型對掌性SFC (IV)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OD-H (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1) 65/35，流動速率為160 mL/min。
V)製備型對掌性SFC (V)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OD-H (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1) 75/25，流動速率為160 mL/min。
VI)製備型對掌性SFC (VI)：
使用40℃恆溫之ChiralPak ID (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1) 65/35，流動速率為160 mL/min。
VII)製備型對掌性SFC (VII)：
使用40℃恆溫之ChiralCel OJ-H (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/MeOH 95/5，流動速率為160 mL/min。
VIII)製備型對掌性SFC (VIII)：
使用40℃恆溫之(R,R) Whelk-O1 (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1) 60/40，流動速率為160 mL/min。
IX)製備型對掌性SFC (IX)：
使用40℃恆溫之ChiralPak IH (5 μm, 30×250 mm)管柱。溶離溶劑為CO
2/50%MeCN-50%EtOH 85/15，以160 mL/min之流動速率運行6分鐘。
製備式 A2 之中間物 A2.13-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
在室溫下在水浴冷卻下，向1-Boc-3-甲基氮雜環丁烷羧酸(20 g)於DCM (500 mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.97 g)、DIPEA (54 mL)及T3P®於DCM 1.72M (68 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時30分鐘，隨後用飽和NaHCO
3水溶液淬滅。分離各相，且將有機層用檸檬酸(10%)及水洗滌。然後用1×DCM再萃取水層。經合併之有機層經MgSO
4乾燥，濾出，真空濃縮且在高真空條件下乾燥，得到24.9 g呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.78min; [M+H]
+: 259.29
製備式 A4 之中間物在氬氣下向冷卻至-78℃之溴化物A3 (1.3 eq)於無水THF (1.6至2.6 mL/mmol)中之溶液中逐滴添加BuLi (2.5 M於己烷中，1.2 eq)，同時保持內部溫度低於-70℃ (製備中間物A4.6時除外，其中BuLi已換成己基鋰)。所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加溫勒伯醯胺(Weinreb amide)A2 (1 eq)於無水THF (0.9至1.1 mL/mmol)中之溶液，同時保持內部溫度低於-70℃。使所得溶液升溫至室溫且攪拌直至反應完成。用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥且蒸發至乾燥。所得粗物質藉由CC使用來自Biotage®之Sfär Silica D或Snap KP-SIL預填充濾筒及用Hep/EA溶離進行純化。
| A4 | 名稱 | 反應物 A3 | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| A4.1 | 3-(4-溴-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1,4-二溴苯 | 1.07 | 355.88 |
| A4.2 | 3-(4-三級丁基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-溴-4-三級-丁基苯 | 1.11 | 332.27 |
| A4.3 | 3-甲基-3-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-溴-4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯 | 1.10 | 384.28 |
| A4.4 | 3-(4-異丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-溴-4-異丙基苯 | 1.09 | 318.31 |
| A4.5 | 3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-溴-4-(三氟甲氧基)苯 | 1.07 | 360.19 |
| A4.6 | 3-(4-環丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-溴-4-環丙基苯 | 1.06 | 316.17 |
| A4.7 | 3-(3-氟-4-異丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 4-溴-2-氟-1-異丙基苯 | 1.12 | 321.09 |
製備式 A5 之中間物 A5.13-溴-5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶
將DMF (40.2 mL)及DIPEA (4.61 mL)添加至5-溴吡啶-3-甲脒鹽酸鹽(2 g)、四氫哌喃-4-羧酸(1387 mg)及HATU (3.36 g)中。將溶液在室溫下攪拌隔夜。隨後添加環丙基肼鹽酸鹽(1.38 g)且隨後添加AcOH (4.61 mL)且在80℃下攪拌混合物。隨後該混合物用EA稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液洗滌，隨後用水及鹽水洗滌。經合併之有機相經MgSO
4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由CC (Biotage®，110 g球形胺基，A: Hep，B: EA；梯度(%B)；12-50，4.3 CV)純化，得到1.88 g呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.89min; [M+H]
+: 350.94
製備式 A6 之中間物在氬氣下向冷卻至-78℃之酮A4 (1 eq)及溴化物A5.1 (1.0至1.1 eq)於無水THF (3.4至9 mL/mmol)中之溶液中逐滴添加己基鋰(2.3 M於己烷中，1.05至1.3 eq)，同時保持內部溫度低於-70℃。將所得溶液在低於-70℃攪拌直至反應完成，用水淬滅且用EA萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥且真空濃縮。所得粗產物使用Sfär KP-Amino或Snap KP-SIL預填充來自Biotage®之濾筒及用Hep/EA (A6.1-A6.3)或DCM/MeOH (A6.15)溶離。必要時，藉由製備型LC-MS使用方法III進行另外純化。A6.16另外藉由製備型對掌性SFC(III) (對掌性SFC (C)：tR=2.43 min，第二溶離異構體)純化。A6.25藉由製備型LC-MS方法X純化。
| A6 | 名稱 | 反應物 A4 | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| A6.1 | 3-((4-溴-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | A4.1 | 0.97 | 625.87 |
| A6.2 | 3-((4-三級丁基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | A4.2 | 1.02 | 602.20 |
| A6.3 | 3-{{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | A4.3 | 1.02 | 654.15 |
| A6.15 | 3-[{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | A4.5 | 1.00 | 630.12 |
| A6.16 | 3-((R)-(4-環丙基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | A4.6 | 0.96 | 586.17 |
| A6.25 | 3-[{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | A4.7 | 1.02 | 606.17 |
向中間物B3.1 (1 eq.)、羧酸(1.2 eq.)、分子篩(3 A，450 mg/mmol B3.1)及HATU (1.2 eq.)於DMF (4 mL/mmol B3.1)中之混合物中添加DIPEA (4 eq.)。在室溫下攪拌2.5小時後，添加羧酸(1.2 eq.)及HATU (1.2 eq.)於DMF (2 mL/mmol B3.1)中之預混合溶液且再攪拌混合物一小時，直至中間物形成完成。隨後向混合物中添加經取代之肼(1.5 eq.)及AcOH (10 eq.)。在85℃下攪拌反應物1小時或直至中間物完全轉化。在冷卻至室溫後，混合物用EA稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型LC-MS使用下表中列出之條件進行純化。
| A6 | 名稱 | 羧酸 | 肼 | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + | 製備型 LC-MS |
| A6.4 | 3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 0.99% | 588.39 | (VII) |
| A6.5 | 3-[(R)-{5-[1-環己基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 環己基肼鹽酸鹽 | 1.06 | 630.36 | (VIII) |
| A6.6 | 3-((R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-甲基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 甲基肼 | 0.95 | 562.38 | (VII) + (III) |
| A6.7 | 3-[(R)-羥基-{5-[1-(2-羥基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 2-羥基乙基肼 | 0.88 | 592.34 | (III) |
| A6.8 | 3-[(R)-{5-[1-乙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 1-乙基肼鹽酸鹽 | 0.98 | 576.36 | (III) |
| A6.9 | 3-((R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 異丙基肼鹽酸鹽 | 1.01 | 590.36 | (VII) |
| A6.10 | 3-[(R)-{5-[1-環戊基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 環戊基肼鹽酸鹽 | 1.06 | 616.39 | (VIII) |
| A6.11 | 3-[(R)-{5-[1-三級丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 三級丁基肼鹽酸鹽 | 1.04 | 604.36 | (VII) |
| A6.12 | 3-[(R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | (2,2-二氟丙基)肼鹽酸鹽 | 1.02 | 626.28 | (VII) |
| A6.13 | 3-[(R)-{5-[1-環丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 環丁基肼二鹽酸鹽 | 1.04 | 602.35 | (VIII) |
| A6.14 | 3-[(R)-[5-(1-環丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 菸鹼酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 1.04 | 582.23 | (VII) |
| A6.17 | 3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | α-羥基異丁酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 0.97 | 562.27 | (VII) |
| A6.18 | 3-[(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | α-羥基異丁酸 | 異丙基肼鹽酸鹽 | 0.98 | 564.36 | (VII) |
| A6.19 | 3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | B4.1 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 0.96 | 600.18 | (VII) |
| A6.20 | 3-[(R)-羥基-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | B4.1 | 異丙基肼鹽酸鹽 | 0.96 | 602.35 | (VII) |
| A6.21 | 3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 4-羥基四氫-2 H-哌喃-4-羧酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 0.95 | 604.34 | (VII) |
| A6.22 | 3-[(R)-羥基-{5-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 4-羥基四氫-2 H-哌喃-4-羧酸 | 異丙基肼鹽酸鹽 | 0.95 | 606.33 | (VII) |
| A6.23 | 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-1-環丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-乙醯基哌啶-4-羧酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 0.98 | 629.35 | (VII) |
| A6.24 | 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 1-乙醯基哌啶-4-羧酸 | 異丙基肼鹽酸鹽 | -0.99% | 631.19 | (VII) |
| A6.28 | 3-((R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | 四氫哌喃-4-羧酸 | (2-甲氧基乙基)肼鹽酸鹽 | 0.98 | 606.36 | (III) |
向對應中間物B3 (1 eq.)、羧酸(1.2 eq.)、分子篩(3 A，450 mg/mmol B3.1)及HATU (1.2 eq.)於DMF (4 mL/mmol B3)中之混合物中添加DIPEA (4 eq.)。在室溫下攪拌1小時後且在起始物質不完全轉化之情況下，添加羧酸(1.2 eq.)及HATU (1.2 eq.)於DMF (2 mL/mmol B3)中之預混合溶液且再攪拌混合物一小時，直至中間物形成完成。隨後向混合物中添加經取代之肼(1.5 eq.)及AcOH (10 eq.)。在85℃下攪拌反應物1小時或直至中間物完全轉化。在冷卻至室溫後，混合物用EA稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型LC-MS使用下表中列出之條件進行純化。
| A6 | 名稱 | B3 | 羧酸 | 肼 | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + | 製備型 LC-MS |
| A6.26 | 3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(反式-4-羥基-環己基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-6-氟-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | B3.3 | 反式-4-羥基環己烷羧酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 1.05 | 620.46 | (VII) |
| A6.27 | 3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(反式-4-羥基-環己基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | B3.4 | 反式-4-羥基環己烷羧酸 | 環丙基肼鹽酸鹽 | 0.89 | 616.49 | (V) + (VI) |
| A6.29 | 3-((R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-{6-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-嗒𠯤-4-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯 | B3.5 | 四氫哌喃-4-羧酸 | 異丙基肼鹽酸鹽 | 1.04 | 591.36 | CC |
製備式 A7 之中間物向中間物A6 (1 eq)於二㗁烷(4至5 mL/mmol)中之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，8 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1至2小時且蒸發至乾燥，得到粗產物鹽酸鹽。A7.28及A7.29之反應混合物不蒸發至乾燥，而是藉由分別添加飽和NaHCO
3水溶液及1 N NaOH中和至pH 8至10，隨後用DCM萃取。將經合併之有機層蒸發且在高真空條件下乾燥。
| A7 | 名稱 | 反應物 A6 | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| A7.1 | (4-溴-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.1 | 0.68 | 523.98 |
| A7.2 | (4-三級丁基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.2 | 0.74 | 502.14 |
| A7.3 | {5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 | A6.3 | 0.74 | 554.08 |
| A7.4 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.4 | 0.70 | 488.38 |
| A7.5 | (R)-{5-[1-環己基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.5 | 0.78 | 530.42 |
| A7.6 | (R)-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-甲基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 | A6.6 | 0.66 | 462.36 |
| A7.7 | 2-[3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙醇 | A6.7 | 0.62 | 492.34 |
| A7.8 | (R)-{5-[1-乙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.8 | 0.69 | 476.33 |
| A7.9 | (R)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.9 | 0.73 | 490.36 |
| A7.10 | (R)-{5-[1-環戊基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.10 | 0.78 | 516.35 |
| A7.11 | (R)-{5-[1-三級丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.11 | 0.77 | 504.36 |
| A7.12 | (R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.12 | 0.74 | 526.33 |
| A7.13 | (R)-{5-[1-環丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.13 | 0.76 | 502.35 |
| A7.14 | (R)-[5-(1-環丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.14 | 0.70 | 481.35 |
| A7.15 | (5-(1-環丙基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇 | A6.15 | 0.71 | 529.49 |
| A7.16 | (R)-(4-環丙基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.16 | 0.68 | 486.02 |
| A7.17 | 2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇 | A6.17 | 0.69 | 462.36 |
| A7.18 | 2-(5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇 | A6.18 | 0.70 | 464.37 |
| A7.19 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.19 | 0.69 | 500.36 |
| A7.20 | (R)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.20 | 0.70 | 502.17 |
| A7.21 | 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇 | A6.21 | 0.68 | 504.33 |
| A7.22 | 4-(5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇 | A6.22 | 0.69 | 506.18 |
| A7.23 | 1-[4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮 | A6.23 | 0.70 | 529.12 |
| A7.24 | 1-[4-(5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮 | A6.24 | 0.71 | 531.38 |
| A7.25 | {5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.25 | 0.73 | 506.09 |
| A7.26 | 4-(2-環丙基-5-{2-氟-5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇 | A6.26 | 0.74 | 520.45 |
| A7.27 | 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-2-甲基-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇 | A6.27 | 0.64 | 516.46 |
| A7.28 | (R)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.28 | 0.69 | 506.37 |
| A7.29 | (R)-(4-異丙基-苯基)-{6-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-嗒𠯤-4-基}-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A6.29 | 0.71 | 491.35 |
製備式 B1 之中間物 B1.13-[(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
向燒瓶中裝入中間物A4.4 (10.0 g)、5-溴-3-氰基吡啶(7.49 g)及THF (100 mL)，且將混合物冷卻至-78℃，隨後經30分鐘逐滴添加己基鋰於己烷中之溶液(2.3 M，17.8 mL)。在-78℃下攪拌1小時後，移除冷卻浴且藉由添加飽和NH
4Cl水溶液淬滅反應混合物。升溫至室溫後，混合物用EA稀釋且用水及鹽水連續洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗物質。使殘餘物進行CC (CombiFlash，RediSep 330 g SiO
2，梯度Hep/EA 9:1至5:5，在200 mL/min下經30分鐘)，得到黃色非晶形固體，其藉由製備型LC-MS (I)進一步純化，隨後藉由製備型對掌性SFC (I)分離鏡像異構體，得到3.22 g所需產物(灰白色固體)作為第二溶離鏡像異構體。LC-MS (A): t
R= 1.05 min; [M+H]
+: 422.28。對掌性SFC (A)：t
R=2.21 min。
B1.25-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼腈
B1.2.15-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-菸鹼腈
用HCl (4 M於二㗁烷中，8.9 mL)處理中間物B1.1 (0.5 g)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且蒸發至乾燥，得到呈米色粉末狀之粗產物鹽酸鹽。LC-MS (A): t
R= 0.69 min; [M+H]
+: 321.92。
B1.2.25-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼腈
向中間物B1.2.1 (0.55 g)於無水二㗁烷(24 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.1 mL)、甲醛(37%溶液於H
2O中，0.15 mL)及NaBH(OAc)
3(741 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，用NaOH (1 M)淬滅且用EA萃取。經合併之有機相經MgSO
4乾燥且真空濃縮。所得粗產物藉由CC使用Sfär KP-Amino D預填充來自Biotage®之濾筒且用EA/MeOH溶離進行純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.34 g)。LC-MS (A): t
R= 0.70 min; [M+H]
+: 336.09。
B1.33-[(R)-(5-氰基-6-氟-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
根據B1.1中所描述之程序，使用中間物A4.4 (2.00 g)及5-溴-2-氟菸鹼腈(1.73 g)合成中間物B1.3。處理後，粗產物藉由CC (CombiFlash，RediSep 330 g SiO2，梯度nHept/EtOAc 100/0至60/40)，隨後藉由製備型LC-MS (Zorbax管柱SB-AQ，7 μm OBD，50×150 mm，梯度(含0.5%甲酸之H2O)/MeCN 60/40至25/75，在150 mL/min下經8分鐘)，得到呈外消旋體形式之產物(630 mg)。藉由對掌性SFC (方法I)進一步純化得到呈白色固體及鏡像異構性純之產物(282 mg)。LC-MS (A): t
R= 1.08 min; [M+H]
+: 440.32。分析型對掌性SFC (A)：1.99 min。
B1.43-[(R)-(5-氰基-6-甲基-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
根據B1.3中所描述之程序，使用中間物A4.4 (2.00 g)及5-溴-2-甲基菸鹼腈(1.68 g)合成中間物B1.4。處理後，粗產物藉由CC (CombiFlash，RediSep 220 g SiO2，梯度nHept/EtOAc 100/0至50/50)，隨後藉由製備型LC-MS (Zorbax管柱SB-AQ，7 μm OBD，50×150 mm，梯度(含0.5%甲酸之H2O) /MeCN 60/40至30/70，在150 mL/min下經8分鐘)，得到呈外消旋體形式之產物(1.73 g)。藉由對掌性SFC (方法VII)進一步純化得到呈白色固體及鏡像異構性純之產物(619 mg)。LC-MS (A): t
R= 1.07 min; [M+H]
+: 436.34。分析型對掌性SFC (G)：1.82 min。
B1.53-[(R)-(6-氰基-嗒𠯤-4-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
B1.5.1
3-[(6- 氯 - 嗒 𠯤 -4- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 羧酸三級丁酯以中間物A4.4 (10 g)及5-溴-3-氯噠嗪(7.1 g)為起始物且遵循中間物B1.1中所描述之程序，然而使用甲苯而非THF作為溶劑來合成標題化合物(4.0 g，米色固體)。藉由CC (Biotage, SNAP 340 g，溶劑A：Hep；溶劑B: EA；%B之梯度: 0至50)純化粗物質。LC-MS (A): t
R= 1.06min; [M+H]
+: 432.08。
B1.5.2 . 3-[(R)-(6- 氯 - 嗒 𠯤 -4- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 羧酸三級丁酯標題化合物藉由實例B1.5.1之對掌性分離使用製備型對掌性SFC (IX)得到。LC-MS (A): t
R= 1.05min; [M+H]
+: 432.22; 對掌性SFC (H): 2.72 min。B1.5.3 3-[(R)-(6-氰基-嗒𠯤-4-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
將中間物B1.5.2 (140 mg)、鋅粉(75 mg)、氰化鋅(62 mg)、Pd
2(dba)
3(21 mg)、dppf (103 mg)於DMF (1.5 mL)中之懸浮液回流加熱1小時45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且用H
2O及DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水相(3x)。經合併之有機層經MgSO
4乾燥且真空濃縮。藉由製備型LC-MS (VII)純化得到49 mg呈米色固體狀之所需產物。LC-MS (A): t
R= 1.03 min; [M+H]
+: 423.24。
B1.63-{(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
向燒瓶中裝入中間物A4.3 (800 mg)、5-溴-3-氰基吡啶(424 mg)及THF (53 mL)，且將混合物冷卻至-78℃，隨後經15分鐘逐滴添加BuLi於己烷中之溶液(2.5 M，1.24 mL)。在-78℃下攪拌30分鐘後移除冷卻浴，且藉由添加水淬滅反應混合物。混合物用EA萃取且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗物質。殘餘物進行CC (Biotage 50 g SiO
2，梯度Hep/EA 12%至100%)，得到黃色泡沫，其藉由製備型LC-MS (VIII)進一步純化，隨後藉由製備型對掌性SFC (I)分離鏡像異構體，得到0.15 g所需產物作為第二溶離鏡像異構體。LC-MS (A): t
R= 1.06 min; [M+H]
+: 488.05。對掌性SFC (A): t
R= 1.78 min。
B1.75-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-菸鹼腈
以中間物B1.6 (134 mg)為起始物質且遵循對於中間物B1.2所描述之兩步驟程序來合成標題化合物。分離出呈白色泡沫狀之粗產物(74 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.73 min; [M+H]
+: 401.97。
製備式 B2 之中間物 B2.13-[(R)-羥基-[5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(或其互變異構形式(R,Z)-3-(羥基(5-(N'-羥基甲脒基)吡啶-3-基)(4-異丙基苯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯)
向中間物B1.1 (1.00 g)及羥胺鹽酸鹽(247 mg)於DMSO (5 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (0.81 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在完全轉化後，將其緩慢(10分鐘)轉移至含有用冰浴冷卻之水的燒瓶中。在室溫下攪拌所得白色懸浮液30分鐘。過濾混合物，且用水洗滌殘餘物三次，在高真空條件下乾燥隔夜，隨後在45℃下真空乾燥。得到白色固體(1.09 g)。LC-MS (A): t
R= 0.81 min; [M+H]
+: 455.31。
B2.25-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-N-羥基-菸醯胺
在室溫下攪拌中間物B1.2 (372 mg)、羥胺鹽酸鹽(234 mg)及K
2CO
3(613 mg)於EtOH (8.1 mL)中之懸浮液5小時。將其過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色粉末狀之粗產物標題化合物(497 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.54 min; [M+H]
+: 369.04。
B2.33-[(R)-[6-氟-5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
根據對於B2.1所描述之程序，使用中間物B1.3 (279 mg)、羥胺鹽酸鹽(66 mg)及DIPEA (0.22 mL)製備標題化合物。粗產物藉由製備型LC-MS (V)純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(61 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.87 min; [M+H]
+: 473.30。
B2.43-[(R)-羥基-[5-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
根據對於B2.1所描述之程序，使用中間物B1.4 (619 mg)、羥胺鹽酸鹽(148 mg)及DIPEA (0.49 mL)製備標題化合物。為推動轉化至完成，再添加羥胺及DIPEA若干次。粗產物藉由製備型LC-MS (VI)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(207 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.78 min; [M+H]
+: 469.38。
B2.53-[(R)-羥基-[6-(N-羥基甲脒基)-嗒𠯤-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
在室溫下攪拌中間物B1.5 (49 mg)、羥胺鹽酸鹽(24.4 4mg)及K
2CO
3(64 mg)於EtOH (0.84 mL)中之懸浮液20小時。將其過濾且真空濃縮濾液，得到呈淡棕色固體狀之粗產物標題化合物(63 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.92 min; [M+H]
+: 456.28。
B2.65-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-N-羥基-菸醯胺
以中間物B1.7 (72 mg)為起始物質且遵循對於中間物B2.2所描述之兩步驟程序來合成標題化合物。分離出呈白色泡沫狀之粗產物(74 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.57 min; [M+H]
+: 435.18。
製備式 B3 之中間物 B3.13-[(R)-(5-甲脒基-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
向中間物B2.1 (400 mg)於AcOH (15 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.11 mL)。在室溫下攪拌溶液45分鐘。添加鈀/活性碳(10%，濕式(50%)，20 mg)且在室溫下氫化混合物1小時15分鐘。經矽藻土過濾反應混合物，用AcOH洗滌殘餘物且經合併之濾液在真空下濃縮，得到呈無色非晶形固體狀之粗物質。粗產物用製備型LC-MS (V)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(265 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.78 min; [M+H]
+: 439.29。
B3.25-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸醯胺
以中間物B2.2 (497 mg)為起始物質且遵循對於中間物B3.1所描述之合成程序來合成標題化合物，不同之處在於乙醯化步驟在室溫下進行2小時且在室溫下氫化18小時。分離出呈黃色泡沫狀之粗產物(216 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.50 min; [M+H]
+: 353.04。
B3.33-[(R)-(5-甲脒基-6-氟-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
由中間物B2.3 (57 mg)根據對於B3.1 (乙醯化1小時，氫化2小時)所描述之程序合成標題化合物。粗產物藉由製備型LC-MS (V)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(45 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.82 min; [M+H]
+: 457.36。
B3.43-[(R)-(5-甲脒基-6-甲基-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
根據對於B3.1 (乙醯化30分鐘，氫化1.5小時)所描述之程序由中間物B2.4 (80 mg)合成標題化合物，得到呈白色泡沫狀之所需產物(75 mg)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (A): t
R= 0.78 min; [M+H]
+: 453.38。
B3.53-[(R)-(6-甲脒基-嗒𠯤-4-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯
由中間物B2.5 (52 mg)根據對於B3.1 (乙醯化17小時，氫化23小時)所描述之程序合成標題化合物。在反應完成後，過濾反應混合物，藉由添加1 N NaOH使濾液鹼化至pH 12且用DCM (3x)萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥且真空濃縮，得到呈微黃色固體狀之所需產物(75 mg)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (A): t
R= 0.79 min; [M+H]
+: 440.28。
B3.65-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-菸醯胺
以中間物B2.6 (70 mg)為起始物質且遵循對於中間物B3.1所描述之合成程序來合成標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.53 min; [M+H]
+: 419.23。
製備式 B4 之中間物 B4.13-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(150 mg)於EtOH (2.3 mL)中之溶液中添加水(0.5 mL)及NaOH水溶液(10.8 M，0.65 mL)。在75℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫後，用HCl水溶液(6.8 M，約1 mL)酸化(pH 2-3)混合物。混合物用EA萃取四次，經合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.2 (br s, 1H), 4.54 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.37 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H) ppm。
製備實例 1 至 4 及 38向中間物A7 (1 eq)於無水二㗁烷(18.3 mL/mmol)中之溶液中添加DIPEA (3 eq)、甲醛(37%溶液於H
2O中，1.5 eq)及NaBH(OAc)
3(2.6 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘至1小時，用NaOH (1 M)淬滅且用EA萃取。經合併之有機相經MgSO
4乾燥且真空濃縮。所得粗產物藉由製備型LC-MS使用下表中所列之條件純化，隨後如下表中所指示藉由製備型對掌性SFC進行純化。純鏡像異構體之特徵在於分析型對掌性SFC (其方法及以分鐘為單位之滯留時間(t
R對掌性)提供於下表)及分析型LC-MS (方法A，以分鐘為單位之滯留時間(t
RLC-MS)及下表中所指示之質量觀測值)。
| 實例 | 名稱 | 反應物 A7 | 製備型 LC-MS | 製備型對掌性方法 | 分析型對掌性方法 | t R 對掌性 | t R LC-MS | m/z [M+H] + |
| 1 | (R)-(4-溴-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A7.1 | (IV) | (IV) | D | 2.29 | 0.70 | 537.97 |
| 2 | (R)-(4-三級丁基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A7.2 | (III) | (V) | E | 2.68 | 0.76 | 516.13 |
| 3 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 | A7.3 | (III) | (VI) | F | 2.88 | 0.75 | 568.12 |
| 4 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 | A7.15 | (IV) + (V) | (II) | B | 2.11 | 0.73 | 543.98 |
| 38 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.25 | (III) | (VI) | B | 3.57 | 0.75 | 520.09 |
製備實例 5 至 7用氬氣沖洗實例1 (1 eq)、有機硼烷(2 eq)、cataCXium
®A Pd G3 (0.1 eq)及Cs
2CO
3(3 eq)於甲苯(5 mL/mmol)及水(0.5 mL/mmol)之混合物中之混合物，在100℃下在密封小瓶中加熱且攪拌18小時。將反應混合物用EA稀釋且用NaOH (1 M)及鹽水洗滌。有機相經MgSO
4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC-MS使用下表中所指示之方法純化。
| 實例 | 名稱 | 反應物有機硼烷 | 製備型 LC-MS | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| 5 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇 | 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧硼㖦 | (IV) | 0.72 | 542.04 |
| 6 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇 | 乙基三氟硼酸鉀 | (IV) | 0.70 | 488.12 |
| 7 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇 | 正丙基三氟硼酸鉀 | (III) | 0.74 | 502.13 |
製備實例 8 至 12向中間物B3.2 (1 eq)、羧酸(1.5 eq)及HATU (1.1 eq)於DMF (5 mL/mmol)中之混合物中添加DIPEA (4 eq)。在室溫下攪拌1至1.5小時直至中間物完全形成後，在室溫下添加環丙基肼鹽酸鹽(1.5 eq)及AcOH (10 eq)。在80℃下攪拌反應物20分鐘至18小時。冷卻至室溫後，混合物用EA稀釋，用1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC-MS使用下表中列出之條件進行純化。
| 實例 | 名稱 | 反應物酸 | 製備型 LC-MS | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| 8 | 反式-4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-環己醇 | 反式-4-羥基環己烷羧酸 | (IV) | 0.70 | 516.14 |
| 9 | (R)-2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇 | (2R)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸 | (IX) | 0.79 | 529.79 |
| 10 | 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯 | 4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸 | (IX) | 0.85 | 584.18 |
| 11 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(1-甲基-1-甲基胺基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | 2-({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}(甲基)胺基)-2-甲基丙酸 | (IX) | 0.60 | 489.15 |
| 12 | 1-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-環丁醇 | 2-(1-羥基環丁基)乙酸 | (IX) | 0.72 | 502.12 |
製備實例 13 ：4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
向實例10 (1 eq)於MeOH (8.6 mL/mmol)中之溶液中添加LiOH
.H
2O (1.5 eq)及H
2O (4.3 mL/mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，真空濃縮且分配於EA與半飽和NH
4Cl水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀殘餘物狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.76 min; [M+H]
+: 570.16
製備實例 14 至 33 、 39 、 40 、 48 及 51向中間物A7 (1 eq.)於二㗁烷(10 mL/mmol)中之溶液中添加TEA (2 eq.)或AcOH (1.5 eq；對於實例48)、甲醛水溶液(37重量%，2 eq.)及NaBH(OAc)
3(1.5 eq.)。在室溫下攪拌混合物隔夜以達成起始物質之完全轉化。過濾反應混合物且在真空下濃縮，隨後藉由製備型LC-MS純化，得到所需化合物。製備型LC-MS方法提供於下表中。另外藉由對掌性SFC (VIII)純化實例39以將產物與未反應之起始物質分離。
| 實例 | 名稱 | 反應物 (A7) | 製備型 LC-MS | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| 14 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.4 | (III) | 0.72 | 502.20 |
| 15 | (R)-{5-[1-環己基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.5 | (II) | 0.81 | 544.42 |
| 16 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-甲基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 | A7.6 | (IV) | 0.69 | 476.37 |
| 17 | 2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙醇 | A7.7 | (VI) + (III) | 0.64 | 506.35 |
| 18 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-乙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.8 | (VI) + (III) | 0.72 | 490.32 |
| 19 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 | A7.9 | (III) | 0.75 | 504.37 |
| 20 | (R)-{5-[1-環戊基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.10 | (II) | 0.81 | 530.27 |
| 21 | (R)-{5-[1-三級丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.11 | (II) | 0.79 | 518.37 |
| 22 | (R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.12 | (III) | 0.76 | 540.30 |
| 23 | (R)-{5-[1-環丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.13 | (III) | 0.78 | 516.36 |
| 24 | (R)-[5-(1-環丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.14 | III + VI + CC (SiO 2, DCM/MeOH+1%NH 4OH 100:0至8:2) | 0.73 | 495.36 |
| 25 | ( R)-(4-環丙基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 | A7.16 | (III) | 0.71 | 500.11 |
| 26 | 2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇 | A7.17 | (VI) | 0.71 | 476.39 |
| 27 | 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇 | A7.18 | (VI) | 0.72 | 478.37 |
| 28 | (R)-{5-[1-環丙基-5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.19 | (VI) | 0.71 | 514.23 |
| 29 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 | A7.20 | (VI) | 0.72 | 516.34 |
| 30 | 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇 | A7.21 | (VI) | 0.70 | 518.34 |
| 31 | 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇 | A7.22 | (VI) | 0.70 | 520.31 |
| 32 | 1-[4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮 | A7.23 | (VI) | 0.72 | 543.40 |
| 33 | 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮 | A7.24 | (VI) | 0.72 | 545.17 |
| 39 | 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-2-氟-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇 | A7.26 | (III) | 0.75 | 534.30 |
| 40 | 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-2-甲基-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇 | A7.27 | (III) | 0.65 | 530.34 |
| 48 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 | A7.28 | (III) | 0.70 | 520.30 |
| 51 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇 | A7.29 | (V) | 0.72 | 505.40 |
製備實例 34 ：(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
在室溫下向中間物A7.4 (30 mg)於MeOH (1 mL)、AcOH (100 µL)及丙酮(44.4 µL)中之溶液中添加NaB(OAc)
3H (44 mg)。在室溫下攪拌所得懸浮液3小時30分鐘，隨後用水淬滅，用MeOH稀釋且藉由製備型LC-MS (III)純化，得到7 mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.77min; [M+H]
+: 530.20
製備實例 35 至 37 及 49 實例 35 ：(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇
在室溫下向中間物A7.4 (30 mg)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加TEA (36.4 µL)，隨後添加1,1-二氟-2-碘乙烷(39 µL)。在65℃下振盪溶液101小時，隨後使其冷卻，用MeOH及水稀釋且藉由製備型LC-MS (III)純化，得到6 mg呈灰白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.76min; [M+H]
+: 552.10
實例 36 ：2-{3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基}-乙醇
標題化合物根據實例35中所描述之程序使用2-碘乙醇(17.5 µL)，攪拌70小時且藉由製備型LC-MS (IV)純化來合成，得到3 mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.71min; [M+H]
+: 532.10。
實例 37 ：2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇
中間物A7.17充當實例37。程序及特徵描述於部分A7中。LC-MS (A): t
R= 0.69min; [M+H]
+: 462.36。
實例 49 ：(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇
在65℃下，向中間物A7.4 (24 mg)於MeOH (1 mL)、AcOH (5.6 µL)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(30 µL)中之溶液中添加NaBH
3CN(30 µL)。攪拌反應混合物6小時30分鐘，隨後經由針筒過濾器過濾，用水稀釋且藉由製備型LC-MS (IV)直接純化，得到8 mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): t
R= 0.77min; [M+H]
+: 528.36。
製備實例 41 至 47向中間物B3.2 (1 eq)、羧酸(1.5 eq)及HATU (1.1 eq)於DMF (5 mL/mmol)中之混合物中添加DIPEA (4 eq)。在40-45℃下攪拌15至60分鐘且必要時在室溫下隔夜直至中間物完全形成後，在室溫下添加異丙基肼鹽酸鹽(1.5 eq)及AcOH (10 eq)。在80℃下攪拌反應物10至45分鐘。冷卻至室溫後，混合物用EA稀釋，用1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由視情況選用之Biotage層析，隨後藉由製備型LC-MS使用下表列出之條件進行純化。
| 實例 | 名稱 | 反應物酸 | 製備型 LC-MS | t R[ 分鐘 ] | MS- 資料 m/z [M+H] + |
| 41 | (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-異丙基-5-丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 | 丁酸 | (II) | 0.78 | 462.17 |
| 42 | 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮 | 1-甲基-2-側氧基哌啶-4-羧酸 | (IV) | 0.71 | 531.19 |
| 43 | N-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己基]-乙醯胺 | 4-乙醯胺基環己烷-1-羧酸 | Biotage，隨後為(III) | 0.72 | 559.38 |
| 44 | 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮 | 1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-羧酸 | Biotage，隨後為(IV) | 0.69 | 561.19 |
| 45 | 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮 | 4-甲基-2-側氧基哌啶-4-羧酸 | Biotage，隨後為(IV) | 0.70 | 531.39 |
| 46 | 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-2-酮 | 2-側氧基哌啶-4-羧酸 | Biotage，隨後為(IV) | 0.68 | 517.35 |
| 47 | 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮 | 1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-甲酸 | Biotage，隨後為(IV) | 0.70 | 561.22 |
製備實例 50 ：N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙基}-乙醯胺
50.1: {2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙基}-胺基甲酸三級丁酯
向中間物B3.2 (175 mg)、四氫哌喃-4-羧酸(79 mg)、分子篩(3 A，50 mg)及HATU (234 mg)於DMF(3 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.34 mL)。在室溫下攪拌60分鐘後，在室溫下添加胺基甲酸-N-(2-肼基乙基)三級丁酯鹽酸鹽(158 mg)及AcOH (0.284 mL)。在85℃下攪拌反應物60分鐘。在冷卻至室溫後，藉由添加飽和NaHCO
3水溶液中和混合物且用EA萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC-MS (III)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.14 g)。LC-MS (A): t
R= 0.76 min; [M+H]
+: 605.41。
50.2: (R)-{5-[1-(2-胺基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
向中間物50.1 (140 mg)中添加含4 M HCl之二㗁烷(5 mL)且在室溫下攪拌無色溶液30分鐘。反應混合物藉由添加飽和NaHCO
3水溶液而將pH設定為7-8且用H
2O稀釋。用EA (5×)萃取水相。將經合併之有機相經MgSO
4乾燥，真空濃縮。水層隨後藉由添加1 M NaOH鹼化至pH 10且用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO
4乾燥且真空濃縮。合併兩個粗產物且在高真空條件下乾燥隔夜，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(107 mg)。LC-MS (A): t
R= 0.55min; [M+H]
+: 505.40。
50.3: N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙基}-乙醯胺
向中間物50.2 (50 mg)於二㗁烷(0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (33 µL)、隨後添加乙酸酐(9 µL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物溶解於MeOH中且用K
2CO
3處理。在室溫下攪拌2小時後，過濾反應混合物，用水及CH3CN稀釋且藉由製備型LC-MS (IV)直接純化，得到24 mg呈白色固體狀之所需產物。LC-MS (A): t
R= 0.63min; [M+H]
+: 547.35。
II. 生物學分析FLIPR分析：在螢光成像盤式讀取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表現人類CCR6之經工程改造之HEK-293細胞(GenBank:AY242126)測試化合物之生物活性。在補充有10% FCS及1%青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)之DMEM培養基中進行生物分析之前2天將冷凍細胞塗鋪於預塗有聚-L-離胺酸之384孔盤上。在生物分析當天，丟棄細胞上清液且在用pH 6.75下之20 mM Hepes緩衝且補充有0.05% BSA之漢克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，Gibco)中，在室溫下在黑暗中用Fluo-8-AM (Focus Biomolecules)將細胞裝載染料30分鐘。此緩衝液亦用於洗滌及化合物稀釋步驟(分析緩衝液)，但不具有染料。細胞用洗台(Biotek)洗滌，不含過量染料，最後留下40微升分析緩衝液。將細胞在室溫下在黑暗中培育15分鐘，隨後添加化合物。在DMSO中製成測試化合物之儲備溶液，濃度為10 mM，且首先在DMSO中連續稀釋，且隨後在分析緩衝液中轉移至抑制劑量反應曲線所需要之濃度。在室溫下在分析緩衝液中45分鐘培育期後，根據製造商說明書，10微升之各化合物稀釋液自化合物盤轉移至FLIPR儀器中含有重組細胞之盤。在細胞及化合物在室溫下在黑暗中預先培育30分鐘後，再次使用FLIPR儀器添加10微升最終濃度之10 nM之促效劑CCL20 (Peprotech)。監測添加測試化合物及促效劑前後之螢光變化。在扣除基線後輸出添加CCL20後超過基礎水平之發射峰值。所計算之IC
50值可視日常分析效能而波動。此類波動為熟習此項技術者已知。在對相同化合物測定若干次IC
50值的情況下，給定平均值。資料展示於下表中。
| 實例N° | FLIPR IC 50(nM) | 實例 N° | FLIPR IC 50(nM) | 實例 N° | FLIPR IC 50(nM) | 實例 N° | FLIPR IC 50(nM) |
| 1 | 1050 | 15 | 16.8 | 29 | 78.7 | 43 | 115 |
| 2 | 81.1 | 16 | 221 | 30 | 98.1 | 44 | 199 |
| 3 | 49.8 | 17 | 508.5 | 31 | 86.3 | 45 | 193 |
| 4 | 114 | 18 | 165.5 | 32 | 181 | 46 | 161 |
| 5 | 182 | 19 | 94.8 | 33 | 182 | 47 | 206 |
| 6 | 124 | 20 | 37.3 | 34 | 63.8 | 48 | 170 |
| 7 | 44.4 | 21 | 39.9 | 35 | 72.6 | 49 | 55.8 |
| 8 | 98.5 | 22 | 81.6 | 36 | 116 | 50 | 481 |
| 9 | 22.2 | 23 | 57.8 | 37 | 104 | 51 | 578 |
| 10 | 43.9 | 24 | 50.1 | 38 | 78.1 | ||
| 11 | 519 | 25 | 163 | 39 | 76.6 | ||
| 12 | 114 | 26 | 46.4 | 40 | 202 | ||
| 13 | 149 | 27 | 59.5 | 41 | 45.3 | ||
| 14 | 118 | 28 | 61.1 | 42 | 200 |
Claims (15)
- 一種式(I)化合物 式(I)， 其中 Q表示N、CH或C- R，其中 R表示鹵素或C 1-3烷基； R 1 表示 C 1-3烷基； R 2 表示 氫； C 1-4烷基； 羥基-C 1-3烷基； C 1-3氟烷基；或 C 3-5環烷基； R 3a 表示 鹵素； C 1-5烷基； C 1-3氟烷基； C 1-3氟烷氧基； C 3-5環烷基；或 1-(C 1-3氟烷基)-C 3-5環烷基； R 3b 表示 氫；或 鹵素； R 4 表示 C 1-4烷基，其未經取代；經單取代，其中取代基係選自羥基或C 1-3烷基-胺基；或經二取代，其中第一取代基表示羥基，且第二取代基表示C 1氟烷基；或 - L- Cy，其中 - L-表示直接鍵或-CH 2-；及 Cy表示視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子的C 3-7環烷基；其中 Cy獨立地未經取代；或 經以下單取代： 羥基； 側氧基； C 1-4烷基； -C(=O) R A ，其中 R A 表示C 1-3烷基或羥基-C 1-3烷基；或 C 1-3烷基-羰基-胺基；或 經二取代，其中第一取代基表示側氧基，且第二取代基表示C 1-3烷基；或經二取代，其中第一取代基表示羥基且第二取代基表示C 1-3烷基-羰基； 或 Cy表示5員至8員飽和橋連雙環烴環系，其中 Cy獨立地經單取代，其中取代基係選自 羥基-C 1-3烷基；或 -C(=O) R B ，其中 R B 表示 羥基； -N R N1R N2 ，其中 R N1 及 R N2 獨立地表示氫或C 1-3烷基；或 R N1 及 R N2 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶基；或 C 1-3烷氧基； 或 Cy表示含有一個或兩個獨立地選自氮或氧之環雜原子的5員或6員雜芳基；及 R 5 表示 C 1-4烷基； 羥基-C 1-3烷基； C 1-3烷氧基-C 1-3烷基； C 3-7環烷基； C 1-3氟烷基； C 1-3烷基-羰基；或 C 1-3烷基-羰基-胺基-C 1-3烷基； 或 R 4 及 R 5 與其所連接之三唑基環一起形成5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中 Q表示CH； R 1 表示 C 1-3烷基； R 2 表示 氫； C 1-4烷基； 羥基-C 1-3烷基；或 C 1-3氟烷基； R 3a 表示 鹵素； C 1-5烷基； C 1-3氟烷基； C 1-3氟烷氧基； C 3-5環烷基；或 1-(C 1-3氟烷基)-C 3-5環烷基； R 3b 表示 氫； R 4 表示 C 1-4烷基，其經單取代，其中取代基係選自羥基或C 1-3烷基-胺基；或經二取代，其中第一取代基表示羥基，且第二取代基表示C 1氟烷基；或 - L- Cy，其中 - L-表示直接鍵或-CH 2-；及 Cy表示視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子的C 3-7環烷基，其中 Cy獨立地未經取代；或 經以下單取代： 羥基；或 -C(=O) R A ，其中 R A 表示C 1-3烷基； 或 Cy表示5員至8員飽和橋連雙環烴環系，其中 Cy獨立地經單取代，其中取代基係選自 羥基-C 1-3烷基；或 -C(=O) R B ，其中 R B 表示 羥基；或 C 1-3烷氧基； 或 Cy表示含有一個環氮原子之6員雜芳基；及 R 5 表示 C 1-4烷基； 羥基-C 1-3烷基； C 3-7環烷基；或 C 1-3氟烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2中任一項之化合物，其中 R 3a 表示C 1-5烷基或C 1-3氟烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R 2 表示C 1-4烷基或羥基-C 1-3烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R 4 表示 C 1-4烷基，其經羥基單取代；或經二取代，其中第一取代基表示羥基，且第二取代基表示C 1氟烷基；或 - L- Cy，其中 - L-表示直接鍵；及 Cy表示視情況含有一個選自氮或氧之環雜原子的C 3-7環烷基；其中 Cy獨立地未經取代；或 經以下單取代： 羥基；或 -C(=O) R A ，其中 R A 表示C 1-3烷基； 或 Cy表示雙環[1.1.1]戊-1-基或雙環[2.2.2]辛-1-基，其中 Cy獨立地經單取代，其中取代基係選自 羥基-C 1-3烷基；或 -C(=O) R B ，其中 R B 表示 羥基；或 C 1-3烷氧基； 或 Cy表示吡啶基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 R 5 表示C 1-4烷基或C 3-7環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中 a)基團 表示3-甲基-氮雜環丁烷-3-基、1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基、1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基、1-(2-羥基乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基或1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基； b)基團 表示4-溴-苯基、4-乙基-苯基、4-(正丙基)-苯基、4-異丙基-苯基、4-三級丁基-苯基、4-環丙基-苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基； c)基團 表示5-(1-環丙基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-羥基-環己基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-甲氧基羰基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-甲基-1-甲基胺基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-羥基-環丁基-甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-羧基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環己基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-甲基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2-羥基乙基)-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-乙基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環戊基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-三級丁基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2,2-二氟丙基)-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丁基-5-四氫哌喃-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(3-(羥基甲基)-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(3-(羥基甲基)-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-環丙基-5-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-異丙基-5-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基或5-(1-環丙基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-吡啶-3-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至7中任一項之化合物，其中帶有羥基之不對稱碳原子具有式(II)中所描繪之絕對組態 式(II)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為 (R)-(4-溴-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇； (R)-(4-三級丁基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇； 反式-4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-環己醇； (R)-2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇； 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯； (R)-{5-[1-環丙基-5-(1-甲基-1-甲基胺基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-環丁醇； 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-環己基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-甲基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-乙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-{5-[1-環戊基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-三級丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-環丁基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-[5-(1-環丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇； 2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇； 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-異丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇； 1-[4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-{3-[(R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基}-乙醇；或 2-(2-環丙基-5-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙-2-醇； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為 (R)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-2-氟-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇； 4-(2-環丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-2-甲基-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-異丙基-5-丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮； N-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-反式-環己基]-乙醯胺； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-2-酮； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-異丙基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-環丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙基}-乙醯胺；或 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[1-異丙基-5-(四氫-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其用作藥劑。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於預防或治療發炎性/自體免疫疾病、病狀或病症。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於預防或治療癌症。
- 一種預防或治療發炎性/自體免疫疾病、病狀或病症；或癌症之方法，該方法包含向需要該預防或治療之個體投與醫藥活性量之如請求項1至10中任一項之化合物。
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| US3489769A (en) | 1968-06-20 | 1970-01-13 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-aroyl-pyrrolidines |
| US3651085A (en) | 1969-04-14 | 1972-03-21 | Robins Co Inc A H | 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines |
| US3542807A (en) | 1969-04-14 | 1970-11-24 | Robins Co Inc A H | 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines |
| US3694458A (en) | 1970-08-31 | 1972-09-26 | Robins Co Inc A H | 1-nitrosopyrrolidines |
| US5278045A (en) | 1990-02-28 | 1994-01-11 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Method and compositions to screen compounds for enhancement of the cholinergic, dopaminergic and serotonergic function |
| FR2775477B1 (fr) | 1998-02-27 | 2000-05-19 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique |
| DE10144872A1 (de) | 2001-09-12 | 2003-03-27 | Bayer Cropscience Gmbh | Azetidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
| AR054485A1 (es) | 2005-06-21 | 2007-06-27 | Cancer Rec Tech Ltd | ARIL-ALQUILAMINAS Y HETEROARIL-ALQUILAMINAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASA A Y B, UN PROCESO PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN Y SU USO EN LA FABRICACIoN DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE ENFERMEDADES ORIGINADAS EN EL CRECIMIENTO ANORMAL DE LA |
| JP2009504768A (ja) | 2005-08-18 | 2009-02-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| MX2009008527A (es) | 2007-02-23 | 2009-08-27 | Theravance Inc | Compuestos de amonio cuaternario y difenilmetilo utiles como antagonistas del receptor muscarinico. |
| WO2010131145A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
| FR2981934B1 (fr) | 2011-10-28 | 2013-12-20 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines. |
| FR2981935B1 (fr) | 2011-10-28 | 2015-08-07 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines. |
| CN103588697B (zh) | 2012-08-14 | 2017-09-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类2，5‑二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| AR093017A1 (es) | 2012-10-16 | 2015-05-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO |
| CN103800309A (zh) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 金精三羧酸在制备靶向趋化因子受体的药物中的用途 |
| EA029901B1 (ru) | 2013-09-04 | 2018-05-31 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов |
| RS57508B1 (sr) | 2013-09-06 | 2018-10-31 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori |
| WO2015044900A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic immunomodulating compounds |
| CA2927182A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of ror.gamma.t |
| ES2770676T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolina enlazados a metileno de ROR-gamma-T |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| KR102331833B1 (ko) | 2013-12-02 | 2021-11-25 | 케모센트릭스, 인크. | Ccr6 화합물 |
| TWI734715B (zh) | 2015-11-19 | 2021-08-01 | 美商卡默森屈有限公司 | 趨化因子受體調節劑 |
| WO2019036374A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Allergan, Inc. | 3,4-DISUBSTITUTED 3-CYCLOBUTENE-1,2-DIONES AND THEIR USE |
| TW201936602A (zh) | 2017-11-28 | 2019-09-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 新雜環化合物 |
| EP3737366A4 (en) | 2018-01-08 | 2022-07-27 | ChemoCentryx, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF GENERALIZED PUSTULOUS PSORIASIS WITH AN ANTAGONIST OF CCR6 OR CXCR2 |
| MX2020007812A (es) | 2018-01-26 | 2020-11-24 | Rapt Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de quimiocina y usos de los mismos. |
| EP3852879A1 (en) | 2018-09-21 | 2021-07-28 | Pfizer Inc. | N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3-hydroxy-picolinamides useful as ccr6 inhibitors |
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