JP2024506844A - Ｃｂｌ－ｂ阻害剤としてのアミド - Google Patents

Abstract

Ｃ－Ｃｂｌに選択的なものを含む、Ｃｂｌ－Ｂに結合する様々なアミド化合物、およびその製造方法および使用方法。代表的なアミド化合物としては、以下の式に入る分子が挙げられる。TIFF2024506844000085.tif120170【選択図】 図１

Description

優先権主張
本出願は、２０２１年２月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１４５，４０１号に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の技術は、一般にＣｂｌ－Ｂの阻害剤に関するものであり、Ｃ－Ｃｂｌに対する活性も有するか、またはＣ－Ｃｂｌに対して選択的であり得るものであり、さらに、その作製方法および使用方法に関する。

カシタスＢ系統リンパ腫－ｂ（Ｃｂｌ－ｂ）は、ＲＩＮＧＥ３ユビキチンリガーゼのＣｂｌファミリーのメンバーである。Ｃｂｌファミリータンパク質の一般的な機能は、受容体チロシンキナーゼシグナル伝達の負の調節である。Ｃｂｌ－ｂ阻害は免疫活性化をもたらすので、Ｃｂｌ－ｂ阻害剤は複数の腫瘍学的適応症において広く活性である可能性があると予想されている。

Ｃｂｌタンパク質は、３つの主要ドメイン：保存されたＮ末端チロシンキナーゼ結合（ＴＫＢ）ドメイン、短いリンカー領域、およびＲＩＮＧフィンガー（ＲＦ）ドメインを含む。次に、ＴＫＢドメインは、３つのサブドメイン：４ヘリックスバンドル（４Ｈ）、ＥＦハンドフォールドを有するカルシウム結合ドメイン、および変異体Ｓｒｃ相同領域２（ＳＨ２）ドメインから構成され、これらの３つはすべてホスホチロシン結合に関与している。ＴＫＢドメインは、ホスホチロシンモチーフを含有するＺＡＰ７０などの基質に結合する。

内因性Ｅ３リガーゼ活性を有する保存されたＲＦドメインは、Ｅ２ユビキチン結合酵素を動員し、基質へのユビキチンの転移を媒介し得る。

リンカードメイン内のＹ３６３におけるＣｂｌ－ｂのリン酸化は、ＴＫＢドメインによるＲＦドメインのマスキングを除去することによって、そのＥ３ユビキチンリガーゼ活性を調節する。

Ｔ細胞では、Ｃｂｌ－ｂは、細胞の活性化を直接調節する重要な寛容原性因子である。具体的には、Ｃｂｌ－ｂは、マウスおよびヒトのＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞で高度に発現され、活性化閾値および共刺激の必要性を制御することによってＴ細胞活性化の強力な負の調節因子として機能する。機構的には、Ｃｂｌ－ｂは、ＺＡＰ７０を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流の複数の基質をユビキチン化することによって作用し、ＴＣＲの内在化およびシグナル伝達の終結をもたらす。Ｔ細胞におけるＣｂｌ－ｂの欠損により、ＴＣＲ表面発現の延長がもたらされ、ＴＣＲ刺激と組み合わせて、ＣＤ２５などの活性化マーカーの発現、サイトカイン産生および増殖の増加がもたらされる。

マウスモデルにより、驚くべきことに、Ｃｂｌ－ｂの欠損が、Ｔ細胞エフェクター機能の増強ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の増加によって媒介される、適応性および先天性抗腫瘍免疫の増加をもたらすことが実証された。Ｃｂｌ－ｂ欠損マウスは、自然発生固形腫瘍および造血性悪性腫瘍を含む様々な癌腫瘍を、ＣＤ８Ｔ細胞依存的に自然に拒絶する。Ｃｂｌ－ｂ－／－ＣＤ８＋Ｔ細胞の養子移入は腫瘍を拒絶するのに十分であり、Ｃｂｌ－ｂがＴ細胞媒介性抗腫瘍活性の調節において非冗長な役割を有することを実証している。

結果として、Ｃｂｌ－ｂを阻害するための小分子アプローチを開発することは、癌免疫療法のための有望ではあるが困難な目標である。

それにもかかわらず、Ｃｂｌ－ｂと密接に関連するファミリーメンバーであるｃ－Ｃｂｌは、ＴＫＢおよびＲＩＮＧドメインを含むＮ末端においてＣｂｌ－ｂと高い配列相同性を共有する。ｃ－Ｃｂｌは、Ｆｌｔ３およびｃ－Ｋｉｔを含むいくつかの成長因子受容体のシグナル伝達を負に調節する。特に、ｃ－Ｃｂｌ欠損マウスは、骨髄において造血幹細胞および多能性前駆細胞の増殖を示す。ｃ－ＣｂｌおよびＣｂｌ－ｂが、いずれも条件付きで欠損しているマウスでは、この欠陥が増幅され、マウスは、約８週齢までに脾腫を伴う急速進行性かつ致死的な骨髄増殖性疾患を発症する。成長因子受容体調節におけるｃ－Ｃｂｌの広範囲の機能、およびｃ－ＣｂｌおよびＣｂｌ－ｂの両方が存在しない場合のこれらの経路の調節不全における強力な増幅を考えると、ｃ－ＣｂｌよりもＣｂｌ－ｂに対する選択性を有する化合物は、癌免疫療法剤として非常に望ましい可能性が高い。「ｐａｎ－ｃｂｌ」と呼ばれ得る、Ｃｂｌ－ｂおよびｃ－Ｃｂｌの両方に対して活性を有する化合物は、Ｃｂｌ－ｂに対するそれらの阻害効果が十分に強力である場合には、依然として有益であることが証明され得る。

したがって、Ｃｂｌ－ｂを阻害し、ｃ－Ｃｂｌへの結合よりも選択性を示すか、またはｃ－Ｃｂｌに対して活性が知られている化合物が必要とされている。

本明細書における背景の説明は、本技術の文脈を説明するために含まれる。これは、言及された資料のいずれかが、本明細書に添付された特許請求の範囲のいずれかの優先日に、公的に利用可能であった、既知であった、または共通の一般知識の一部であったことを認めるものと解釈されるべきではない。

本出願の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのその変形は、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図するものではない。

本開示は、Ｃ－Ｃｂｌ受容体に対する阻害活性も示し、場合によってはＣ－Ｃｂｌ受容体に対して選択的である、Ｃｂｌ－Ｂ受容体を阻害するための化合物に関する。特に、本開示は、多数のそのような化合物およびその使用方法を含む。

本開示はさらに、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｆ）の化合物を提供する：

式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｆ）において、Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である。

本開示は、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｆ）の化合物を製造する方法を含む。

本開示はさらに、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｆ）の化合物を、場合によりチェックポイント阻害剤などの別の薬剤と組み合わせて、がんに罹患している患者に投与することを含む治療方法を含む。

図１は、本明細書に記載の化合物の例示的な合成スキームを示す。

図２は、本明細書に記載の化合物の例示的な合成スキームを示す。

図３は、本明細書に記載の化合物の例示的な合成スキームを示す。

図４は、本明細書に記載の化合物の例示的な合成スキームを示す。

図５Ａ～図５Ｈは、本明細書に記載の化合物の合成における中間体化合物の例示的な合成スキームを示す。

図６～図２０は、本明細書に記載の種々の例示的な化合物の例示的な合成スキームを示す。

様々な図面における同様の参照符号は、同様の要素を示す。

本開示は、Ｃｂｌ－ｂ阻害剤に結合し、Ｃ－Ｃｂｌに対する選択性を示すか、またはｃ－Ｃｂｌに対する阻害活性を有する化合物に関する。そのような化合物を製造する方法、ならびにそれらの効力および選択性、ならびに代謝特性および透過性特性を評価するためのアッセイも本明細書に記載される。
構造

式（ＩＩ－Ａ）、

（式中、
Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
ならびに
Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、
ここで、
Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、または－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和単環式環を形成し；
ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
ただし、
Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｚ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、置換された飽和単環式環は、３－フルオロ－ピロリジン－１－イルまたは２－メチルモルホリン－４－イルではなく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
ただし、
Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｚ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、置換された飽和スピロ環式環は５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イルではなく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキルまたはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
ただし、
Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、縮合二環は２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－イル、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル、または６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イルではなく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が

であり、
ここで、
Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ハロアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
また、
Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。

式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態も以下のように含まれ、任意の特定の実施形態は、そのような特徴が競合する場合を除いて、他の実施形態のいずれか１つ以上の特徴をさらに含み得ることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｚ_２＝Ｘ_２＝Ｈである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｑは２－メチルトリアゾール－１－イルまたはイミダゾリルである。

いくつかの実施形態では、化合物は（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｒ_５はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｙ_１＝ＣＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｘ_１＝ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｚ_１は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、クロロメチル、ヒドロキシル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、ジフルオロメチル、メトキシエチル、ビニル、メチルスルホニル、２－フルオロエチル、アセチルおよび１，１，１－トリフルオロエチルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ａ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅであり、Ｒ_７およびＲ_８ならびにそれらが両方とも結合している窒素は、アルキル、スルホニル、アセチル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびオキセタニルから選択される１つ以上の基で置換されたピペラジン－１－イル環を形成する。

式（ＩＩ－Ｂ）、

ここで、

であり；
Ｙ_１＝ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ_２およびＲ_３は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アルキルまたはフルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｑは、１つ以上のアルキルまたはフルオロアルキルによって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｃ（Ｈ）（Ｒ_６）ＮＲ_７Ｒ_８であり、ここで、
Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和単環式環を形成し；
ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
ただし、
Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｚ_２＝Ｈであり、Ａが置換ピリミジニル環であり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、置換飽和単環式環は３－フルオロ－ピロリジン－１－イルではなく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキルまたはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が

であり、
ここで、
Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ_９＝Ｈ、アルキルまたはカルボキシアルキルであり；
または、Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。

式（ＩＩ－Ｂ）のいくつかの実施形態も以下のように含まれ、任意の特定の実施形態は、そのような特徴が競合する場合を除いて、他の実施形態のいずれか１つ以上の特徴をさらに含み得ることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｘ_２およびＺ_２はいずれもＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｑは２－メチルトリアゾール－１－イルまたはイミダゾリルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｒ_５はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｒ_５は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｙ_１＝ＣＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｘ_１＝ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｚ_１はＬ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）を有し、式中、Ｚ_１は、

－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ＮＲ_７Ｒ_８およびＲ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、クロロメチル、ヒドロキシル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、ジフルオロメチル、メトキシエチル、ビニル、メチルスルホニル、２－フルオロエチル、アセチルおよび１，１，１トリフルオロエチルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅであり、Ｒ_７およびＲ_８ならびにそれらが両方とも結合している窒素は、アルキル、スルホニル、アセチル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびオキセタニルから選択される１つ以上の基によって置換されたピペラジン－１－イル環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ａ＝２－ピリジルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｒ_１はメチルまたはフルオロであり、Ｒ_２はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はフルオロであり、Ｒ_３はフルオロであり、Ｒ_４はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｂ）を有し、Ｒ_３はフルオロであり、Ｒ_４はＨである。

式（ＩＩ－Ｃ）、

ここで、
Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリール環であり；

であり；
Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ_３、Ｒ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、およびハロアルキルから選択され、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも一方はハロゲンであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
ならびに
Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方はＬ_２ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｌ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、または－Ｌ_２ＣＲ_７Ｒ_８（ＯＨ）であり；
ここで、
Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ａ－、－Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２（Ｒ_６ｂ）、または－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_６ｂ＝シクロアルキルまたはハロであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和単環式環を形成し；
ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
ここで、飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
ここで、飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
ここで、飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が

であり、
ここで、
Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
また、
Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。

式（ＩＩ－Ｃ）のいくつかの実施形態も以下のように含まれ、任意の特定の実施形態は、そのような特徴が競合する場合を除いて、他の実施形態のいずれか１つ以上の特徴をさらに含み得ることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｚ_２＝Ｘ_２＝Ｈである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｑは２－メチルトリアゾール－１－イルまたはイミダゾリルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｒ_５はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｙ_１＝ＣＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｘ_１＝ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｚ_１は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、クロロメチル、ヒドロキシル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、ジフルオロメチル、メトキシエチル、ビニル、メチルスルホニル、２－フルオロエチル、アセチルおよび１，１，１－トリフルオロエチルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅであり、Ｒ_７およびＲ_８ならびにそれらが両方とも結合している窒素は、アルキル、スルホニル、アセチル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびオキセタニルから選択される１つ以上の基で置換されたピペラジン－１－イル環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）を有し、Ａ＝２－ピリジルである。

式（ＩＩ－Ｄ）、

ここで、

であり；
Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｔ_１およびＴ_２は、それぞれ：［－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－］_ｎ、－Ｏ－、
独立して、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－Ｓ（＝Ｏ）_２－、および＞Ｓ（＝Ｏ）_２から選択され、ただし、Ｔ_１およびＴ_２は一緒になって、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｏ－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ではなく；
ここで、ｎ＝０、１または２であり、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルから選択され、ただし、Ｔ_１およびＴ_２が一緒になって－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）ＣＨ_２－である場合、Ｒ_１およびＲ_２はいずれもシアノではなく；
または、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、およびハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、
ここで、
Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和単環式環を形成し；
ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
ここで、飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
ここで、飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
ここで、飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が

であり、
ここで、
Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、１つ以上のスルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ハロアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
また、
Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。

式（ＩＩ－Ｄ）のいくつかの実施形態も以下のように含まれ、任意の特定の実施形態は、そのような特徴が競合する場合を除いて、他の実施形態のいずれか１つ以上の特徴をさらに含み得ることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｘ_２＝Ｚ_２＝Ｈである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｑは２－メチルトリアゾール－１－イルまたはイミダゾリルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｒ_５はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｙ_１＝ＣＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｘ_１＝ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｚ_１は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、クロロメチル、ヒドロキシル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、ジフルオロメチル、メトキシエチル、ビニル、メチルスルホニル、２－フルオロエチル、アセチルおよび１，１，１－トリフルオロエチルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅであり、Ｒ_７およびＲ_８ならびにそれらが両方とも結合している窒素は、アルキル、スルホニル、アセチル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびオキセタニルから選択される１つ以上の基で置換されたピペラジン－１－イル環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｒ_１０はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ａ＝２－ピリジルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｄ）を有し、Ｔ_１およびＴ_２は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、３，３－ジフルオロ－１－シクロブチル；および３－フルオロ－１－シクロブチルから選択される。

式（ＩＩ－Ｅ）、

ここで、
Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリール基であり；
Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルから独立して選択され；または
Ｒ_１およびＲ_２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、スルホニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；または
Ｒ_２およびＲ_３は、それらがそれぞれ結合している２個の炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであるが、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_１７－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり、Ｒ_１７＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ：独立して、Ｈ、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシルアルキルおよびハロアルキルから選択され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５またはＲ_１６のいずれかがアルキル、アルケニルまたはハロアルキルである場合、アルキル、アルケニルまたはハロアルキルは、１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基によって置換されていてもよく；
ただし、Ｙ_１およびＹ_２がいずれもＣＨであり、Ｒ_１＝Ｆ、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｒ_１３＝Ｒ_１４＝Ｒ_１５＝Ｈ、Ｘ_１＝ＣＦ_３、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルであり、Ｌ_１が結合である場合、Ｒ_１２はメチルではなく、Ｒ_１６はＨまたはメチルではない）
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩。

式（ＩＩ－Ｅ）のいくつかの実施形態も以下のように含まれ、任意の特定の実施形態は、そのような特徴が競合する場合を除いて、他の実施形態のいずれか１つ以上の特徴をさらに含み得ることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｅ）を有し、Ｘ_２＝Ｈである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｅ）を有し、Ｑは２－メチルトリアゾール－１－イルまたはイミダゾリルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｅ）を有し、Ｒ_５はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｅ）を有し、式中、Ｙ_１＝ＣＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｅ）を有し、Ｘ_１＝ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｅ）を有し、Ｒ_１０はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｅ）を有し、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン－３－イルであり、Ｒ_３はフルオロである。

式（ＩＩ－Ｆ）、

ここで、
Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
Ｒ_１はアルキルであり、Ｒ_２はＨであるか、またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－であり；
Ｒ_３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
ならびに
Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、
ここで、
Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
あるいは
Ｒ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、スルホニル、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成し；
あるいは
Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が

であり、
ここで、
Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキルまたはカルボキシアルキルである）
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

式（ＩＩ－Ｆ）のいくつかの実施形態も以下のように含まれ、任意の特定の実施形態は、そのような特徴が競合する場合を除いて、他の実施形態のいずれか１つ以上の特徴をさらに含み得ることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｚ_２＝Ｘ_２＝Ｈである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｑは２－メチルトリアゾール－１－イルまたはイミダゾリルである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｒ_５はＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｙ_１＝ＣＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｘ_１＝ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｚ_１は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｌ_２はＣＨ_２またはＣ（Ｈ）Ｍｅである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ｆ）を有し、Ｚ_１は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、クロロメチル、ヒドロキシル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、ジフルオロメチル、メトキシエチル、ビニル、メチルスルホニル、２－フルオロエチル、アセチルおよび１，１，１－トリフルオロエチルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）もしくは（ＩＩ－Ｆ）、または本明細書の式の前述の実施形態のいずれかを有し、Ｑは４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）もしくは（ＩＩ－Ｆ）、または本明細書におけるこれらの式の前述の実施形態のいずれかを有し、Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル、フルオロアゼチジン－１－イル、および３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イルから選択される基を形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）もしくは（ＩＩ－Ｅ）、または本明細書中の式の前述の実施形態のいずれかを有し、Ａ＝イミダゾリルであり、Ｒ_１０＝メチルもしくはＨである。

本明細書で明示的に特定される任意の化合物もまた、本発明の範囲内であると考えられるべきであり、それには以下が含まれるが、これらに限定されない：

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

本開示は、がんを治療する方法であって、治療有効量の（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）もしくは（ＩＩ－Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療を必要とする対象に投与することを含む方法を、さらに含む。
定義

「ａ」または「ａｎ」オブジェクトという用語は、そのオブジェクトのうちの１つ以上を指す場合があることに留意されたい。このようにして、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用し得る。

本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書で特に定義されない限り、当業者にそれぞれ理解されるものと同じ意味を有する。使用された数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされてきたが、本開示を読むときにはいくつかの実験誤差および偏差を考慮するべきである。

本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、文脈上他の意味を必要とする場合を除いて、非排他的な意味で使用される。本明細書に記載の実施形態は、「からなる」および／または「から本質的になる」実施形態を含み、排他的に定義されるいくつかの態様を指すことを理解されたい。

本明細書で使用される場合、値を指すときの用語「約」とは、特定の量から、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、およびいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味し、それによって、開示された方法を実施するために、または開示された組成物を使用するために適切である。

値の範囲が提供される場合、文脈が明確に指示しない限り、範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１までの各介在値も開示され、その記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値も本発明に含まれることが理解される。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含まれ得るこれらの小さな範囲の上限および下限も、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明内に包含される。記載された範囲が制限の一方または双方を含む場合は、包含された制限の一方または双方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。

化学構造は、有機化学の慣用的な表示原理に従って本明細書に示されており：具体的には、炭素原子は、非水素原子との結合のみで示されており；炭素原子に結合した水素原子は示されていない（立体化学を特定するために必要な場合を除く）。これに対応して、式中の特定の位置を占める代替の置換基または基を考慮する場合、通常の原子価が満たされるように十分な数の水素原子（別段特定されない場合）が存在すると仮定されるべきである。炭素の通常の価数は４である。

「ジェミナル」は、同じ原子に付着されている２つの部分間の関係を表す。例えば、部分－ＣＨ_２－ＣＲ^ｘＲ^ｙ－において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは互いにジェミナルであり、Ｒ^ｘはＲ^ｙに対するジェミナルＲ基と呼ばれ得る。

「ビシナル」は、隣接する原子に付着されている２つの部分間の関係を表す。例えば、残基－ＣＨＲ^ｘ－ＣＨＲ^ｙ－において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはビシナルであり、Ｒ^ｘは、Ｒ^ｙに対するビシナルなＲ基と呼ばれることがある。

特に明記しない限り、「置換されていてもよい」とは、基が非置換であってもよいこと、または置換基が互いに同じであっても異なっていてもよいように、１つ以上（例えば、１、２、３、４または５）の非水素原子もしくは一価基によって置換されていてもよいことを意味する。一実施形態では、置換されていてもよい基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換されていてもよい基である基は、１～２個、１～３個、１～４個または１～５個の置換基を有する。基が、それ自体が１つを超える置換基を受け入れ得る原子（例えば、環炭素原子、または末端メチル基）を含む場合、その基に適用される「置換されていてもよい」は、１つの原子が適用可能な２つ以上の置換基で置換されている基を含む。

ヘテロ原子は、炭素または水素以外のあらゆる原子を指す。有機低分子に見られる典型的なヘテロ原子は、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、塩素、臭素から選択される。ヘテロ原子が環の可能なメンバーとして（または別の二価の状況で）指定される場合、その場合、ハロゲンなどの一価原子は除外されることを理解されたい。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、親アルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる飽和直鎖（すなわち、非分枝）または分岐一価炭化水素官能基を指す。ｎ個の炭素原子を有するアルキル基は、ラジカルとして、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有する。所与の数の炭素原子を有するアルキル基は、以下のように指定し得る：ｎ個の炭素原子を有するあらゆるアルキル基を表すＣ_ｎ－アルキル、またはｎ１～ｎ２個の炭素原子を有するあらゆるアルキル基を表すＣ_{ｎ１－ｎ２}－アルキル。したがって、Ｃ_１－１０は、１～１０個の炭素原子を有するあらゆるアルキル基を意味する。本明細書において関心のある特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－２０－アルキル」）、１～１２個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－１２－アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－６－アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－６－アルキル」）、または１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－４－アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、その構造中のあらゆる炭素原子で別の基または部分に結合し得ることが理解されるべきである。したがって、例えば、ブタン－１－イル（ｎ－ブチル）およびブタン－２－イル（ｓｅｃ－ブチル）が本明細書の定義によって企図される。

アルキルアミノは、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアミノ基を指す。ジアルキルアミノは、アルキルアミノの特別な事例である。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、オレフィン不飽和の少なくとも１つの部位を有する、すなわち、炭素－炭素二重結合の少なくとも１つの実例（式Ｃ＝Ｃで表される）を有し、指定された数の炭素原子を有する不飽和直鎖（すなわち、非分枝）または分岐一価炭化水素官能基を指す。ｎ個の炭素原子および単一の二重結合をラジカルとして有するアルケニル基は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１を有し、親アルケンの１つの炭素原子から水素原子を１つ除去することによって得られる。所与の数の炭素原子を有するアルケニル基は、以下のように指定し得る：ｎ個の炭素原子を有する任意のアルケニルラジカルを示すためのＣ_ｎ－アルケニル、またはｎ１～ｎ２個の炭素原子を有する任意のアルケニルラジカルを示すためのＣ_{ｎ１－ｎ２}－アルケニル。したがって、Ｃ_２－１０－アルケニルは、２～１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、所与の二重結合に関して「シス」もしくは「トランス」配置、または「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置の構成炭素原子を含み得る。具体的なのアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－_２０－アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－８－アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－６－アルケニル」）、または２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－４－アルケニル」）である。好ましいアルケニル基は、１つの二重結合を有する。他のアルケニル基は、２つの二重結合を有し得る（ジエニルと称され得る）。１つを超える二重結合を有するアルケニル基では、一対の二重結合は１つの炭素－炭素単結合によって分離されていてもよく、その場合、その配置は「共役」と呼ばれ、またはそれらは１つを超える炭素－炭素単結合によって分離されていてもよい。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、それらの同族体および異性体などの基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有する、すなわち、炭素－炭素三重結合の少なくとも１つの実例（式Ｃ≡Ｃによって表される）を有し、指定された数の炭素原子を有する不飽和直鎖（すなわち、非分枝）または分岐一価炭化水素を指す。ｎ個の炭素原子および１つの二重結合をラジカルとして有するアルケニル基は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ－３を有し、親アルケンの１つの炭素原子から水素原子を１つ除去することによって得られる。所与の数の炭素原子を有するアルキニル基は、以下のように指定し得る：ｎ個の炭素原子を有する任意のアルキニルラジカルを示すためのＣ_ｎ－アルキニル、またはｎ１～ｎ２個の炭素原子を有する任意のアルキニルラジカルを示すためのＣ_{ｎ１－ｎ２}－アルキニル。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－２０－アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－８－アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－６－アルキニル」）、または２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－４－アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、それらの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルキレニル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和直鎖（すなわち、非分枝）または分岐二価炭化水素基を指す。ｎ個の炭素原子をラジカルとして有するアルキレン基は、式－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－を有する。特定のアルキレン基は、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－６－アルキレン」）、１～５個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－５－アルキレン」）、１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１－４－アルキレン」）、または２～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_２－３－アルキレン」）である。アルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、ブチレン（－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。

環式（環含有）部分は、環内で一緒に結合した原子を含み、１つ以上の環原子に結合した水素原子以外の１つ以上の置換基を有する。環内の各原子は、多角形の頂点を規定する。環式ラジカル（シクリルと示される）は、１つの環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる。

環式部分は、炭素環式または複素環式であり得る。環式部分としては、単環式、縮合環系、スピロ環系および架橋環系が挙げられる。

２つの環原子は、それらが同じ環内で互いに結合している場合、それらの環は互いに隣接している。４個以上の環原子を有する環では、隣接する原子は互いに結合しているが、同じ環内の他の原子には結合していない。３員環では、各原子は環内で必ず互いに結合している。２つの隣接する環原子は、環の１つの「縁部」を規定する。

２つ以上の環式部分は、複数の環を含む環系を形成するために、いくつかの方法のうちの１つで互いに結合し得る。二環式環系は、互いに結合した２つ以上の環を含むものである。

２つの環原子が両方の環において互いに隣接し、両方の環に共通である場合、２つの環は互いに縮合している。そのようなリングは「縁部」を共有すると言われている。

スピロ環系は、単一の頂点を共有する一対の環を含む。そのような系は、２つの環が単一の環原子を共有する環接合を含む。スピロ環系は、環原子として１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。

架橋環系は、２つ以上の隣接していない環原子が２つ以上の環によって共有されている少なくとも１対の環を含む。問題の２つの隣接していない環原子は「架橋頭部」原子と呼ばれ、架橋頭部原子の対は３つの異なる環のメンバーであるが、最も単純なそのような環系は通常「架橋二環式環」と呼ばれる。架橋二環式環を含む炭素環式ラジカルの例は、ノルボルニルおよびアダマンチルである。架橋二環式環系は、環原子として１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。

連鎖環系は、互いに結合しているが、共通の環原子を共有していない２つの環を含む：一方の環は他方の置換基であり、逆もまた同様である。ビフェニルは、鎖状環系の一例である。

環系は、互いに融合または鎖状、スピロ結合または架橋された、または３つ以上の環の場合、それらの方法の組み合わせで結合された環の対を含み得る。

本明細書で使用される場合、「炭素環」は、指定された数の環状（すなわち、環）炭素原子を有する芳香族、飽和または不飽和環状一価炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ_３－_１０は、３～１０個の環状炭素原子を意味する）。炭素環基は、１つの環（「単環」）または１つを超える環（「二環」、「三環」、またはより一般的には多環）を有する。２つ以上の炭素環式環は、本明細書の他の箇所にさらに記載されるように、縮合、スピロ、架橋または鎖状連結によって互いに結合されてもよい。

本明細書では、炭素環という用語は、間に二重結合が存在する１つ以上の隣接する対の環原子を有する基を包含し、１つを超えるそのような二重結合が存在する場合、二重結合は環内に共役系を形成しても形成しなくてもよいことが意図される。したがって、炭素環は、それらが完全に飽和している（「シクロアルキル」）か、少なくとも部分的に不飽和である（「シクロアルケニル」）か、または完全に共役している（「芳香族」または「アリール」）かによってより明確に指定され得る。シクロアルキル基は、完全に飽和した基であり、親シクロアルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる。特定のシクロアルキル基は、３～１２個の環状炭素原子を有するもの（Ｃ_３－１２－シクロアルキル）である。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環状炭素原子を有する単環式炭化水素（「Ｃ_３－８－シクロアルキル」）、または３～６個の炭素原子を有する単環式炭化水素（「Ｃ_３－６－シクロアルキル」）である。単環シクロアルキルラジカルは、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、隣接する環炭素原子間に１つ以上の二重結合を有する。シクロアルケニル基の例としては、１－シクロヘキサ－１－エニルおよび１－シクロヘキサ－３－エニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族単環（例えば、フェニル）または互いに縮合した複数の芳香族環（例えば、ナフチル）を有する炭素環式基を指す。好ましくは、アリール基は、６～２０個の炭素原子、より好ましくは６～１２個の炭素原子を含む。特に好ましいアリール基は、６～１４個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ_６－１４－アリール」）である。芳香族という用語は、有機化学で典型的に使用されるように本明細書で使用され、いくつかの理解されている例外を除いて、環状原子が非局在化分子軌道のセットに合計（４ｎ＋２）個のπ電子を与える環および環系を意味し、ｎはゼロではない正の整数である。

典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、ヘプタフェン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インデン、ナフタレン（ヘキサレン）、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラフェニレン、トリフェニレンおよびトリナフタレンなどの１つ以上の芳香環を含む縮合環系または共役環系から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「複素環式」または「ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの炭素原子および１個または複数のヘテロ原子を含む１個または複数の環を有する飽和または不飽和であるが非芳香族の環式基を指す。典型的には、そのような環は、１～１４個の環炭素原子と、互いに同じであっても異なっていてもよい１～６個の環ヘテロ原子とを有する。そのような基は、典型的には、親複素環の１つの環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる。したがって、ヘテロシクリル基は、環炭素原子または窒素原子などの環ヘテロ原子のいずれかを介して骨格上の位置に結合し得る。本明細書では、ヘテロシクリルという用語は、隣接する環原子間に１つ以上の二重結合を有する基を包含し、１つを超えるそのような二重結合が存在する場合、二重結合は環内に共役系を形成しないことが意図される。

特に好ましいヘテロシクリル基は、１～１３個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子とを有する３～１４員環；１～１１個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子とを有する３～１２員環；１～９個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する３～１０員環；１～７個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する３～８員環；ならびに１～５個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する３～６員環である。一変形例では、ヘテロシクリルは、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個または１～６個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個、１～３個または１～４個の環状ヘテロ原子と、を有する単環式３、４、５、６または７員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、１～１２個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子と、を有する多環非芳香族環を含む。例示的な複素環式環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフランおよびモルホリンが挙げられる。

複素環式環は、縮合、スピロまたは架橋結合を形成してもよく、または１つ以上の他の環へのそのような結合の任意の組み合わせを形成してもよい。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、１～１４個の環炭素原子および少なくとも１つの環ヘテロ原子（窒素、リン、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない）を有する芳香族環式基を指す。この用語は、親ヘテロ芳香族環系の単環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。特定のヘテロアリール基とは、１～１２個の環状（すなわち、環）炭素原子と、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子と、を有する５～１４員環；１～８個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する５～１０員環；ならびに、１～５個の環状炭素原子と、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する５、６、または７員環である。一変形例では、ヘテロアリールは、１～６個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子とを有する単環芳香族５、６、または７員環を含む。別の変形では、ヘテロアリールとしては、１～１２個の環状炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香族環が挙げられる。

典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから得られるものである。

異なるカテゴリーの環は、縮合、スピロもしくは架橋、連結、またはそれらの組み合わせなどによって互いに連結されていてもよい。そのような環系は、「混合」環系と呼ばれ得る。

例えば、多環系の少なくとも１つの環はそれ自体芳香族であり得るが、残りの縮合環の１つ以上は芳香族でなくてもよい。少なくとも１つの芳香環および少なくとも１つの部分飽和環を含む縮合環系の例としては、フルオレン、インダンおよびビフェニレンが挙げられる。

少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が非芳香族である１つを超える環を有する混合環系は、芳香族環原子または非芳香族環原子のいずれかに結合することによって別の構造に結合され得る。

少なくとも１つの環が非芳香族である１つを超える環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで別の構造に接続していてもよい。

同様に、炭素環基および複素環基は、複数の環を含む環系を形成するためにいくつかの方法のうちの１つで互いに結合し得る。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。「ハロゲン化物」または「ハロ」という用語は、置換基としてのハロゲンを指し、それぞれ個別にフルオロ、クロロ、ブロモ、および／またはヨード、または「フッ化物」、「塩化物」、「臭化物」、または「ヨウ化物」と呼ばれる。１つ以上の水素原子がハロゲン原子によってそれぞれ置換されているアルキル基は、「ハロアルキル」と呼ばれる。例えば、「Ｃ_１－６－ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある部分が所与のハロゲン原子の２つ以上の実例で置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及されてもよく、例えば、ジハロアリール、トリハロアリールは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基でそれぞれ置換されたアリール基を指す。複数のハロ基が存在する場合、それらは必ずしも互いに同じではないことを理解されたい。したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。全ての水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの代わりにハロゲンが位置するアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを指す。

「チオカルボニル」とは、基Ｃ＝Ｓを指す。

「オキソ」は、部分＝Ｏ、すなわち、酸素以外の第２の原子に二重結合した酸素原子を指す。オキソ部分に結合している鎖または環中の炭素原子は、カルボニル基とも呼ばれる。鎖または環中の硫黄原子は、２つのオキソ置換基を受け入れ得る。

「プロドラッグ」 は、活性薬物を放出するために体内での変換、通常は代謝変換を必要とする薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。

「プロ成分」は、薬物分子内の官能基をマスクするために使用されると、薬物をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的には、プロ成分は、インビボで酵素的または非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物に結合する。理想的には、プロドラッグからの切断時にプロ成分が体内から迅速に除去される。

「保護基」とは、分子中の反応性基に結合したときに、その反応性をマスク、低減または防止する原子の分類を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎら，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗｉｌｅｙ，第２版１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１－１９９６）に見出し得る。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル「（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｆ）の化合物、まとめて「式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）」、またはその塩もしくは溶媒和物は、立体異性体（例えば、そのような化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（精製エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）およびこれらの混合物またはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物は、本明細書に開示される主題の範囲内に含まれる。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物または塩は、式に示されるもの以外の互変異性形態で存在してもよく、これらも本明細書に開示される主題の範囲内に含まれることがさらに理解される。

本明細書に開示される主題はまた、本明細書に記載される化合物の同位体標識形態、すなわち、１つ以上の構成原子が、自然界で通常見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子および／または自然界で通常見られない存在量で置き換えられているという事実を除いて、本明細書に示される式を有する化合物を含む。そのような同位体の自然分布とは異なるレベルで本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられる。

本明細書に開示される主題は、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、および薬学的に許容される塩をさらに含む。式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の代謝産物としては、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物をその代謝産物が得られるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法により産生される化合物が挙げられる。

いくつかの態様において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、薬物または医薬品として対象に投与し得る塩である。このような塩としては、例えば、（１）酸付加塩；（２）酸性プロトンが金属イオンに置換されたときに形成される塩；または（３）有機塩基との酸性プロトン座標。薬学的に許容される塩は、製造過程においてインサイチュで、またはその遊離酸もしくは塩基形態の精製された本発明の化合物を、それぞれ、適切な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別個に反応させ、その後の精製の間に、このように形成された塩を単離することによって調製し得る。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、プロピオン酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルコン酸またはガラクツロン酸などの有機酸、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などなどのスルホン酸、および同様の特性の他のものと処理することによって調製され得る。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物が酸である場合、存在する１種以上の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換され得る。次いで、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（一次、二次または三次）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基での遊離酸の処理によって調製し得る。適切な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどのアルコールアミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。

本明細書の化合物はまた、化学量論的であってもなくてもよい比で、対応する量の溶媒分子で結晶化されるなど、溶媒和物として存在してもよい。好ましい実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。好ましい実施形態では、１種上の溶媒分子は、化合物の分子に対して化学量論比で存在する。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物はまた、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む「プロドラッグ」の形態であり得る。一般に、プロドラッグは、エステラーゼまたは他の機構によってインビボで代謝されて、患者の体内で活性薬物を形成する。プロドラッグおよびその使用の例は、当技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に、またはその遊離の酸の形態またはヒドロキシルの精製された化合物を適切なエステル化剤と別個に反応させることによって、インサイチュで調製し得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸との処理を介して、エステルへと変換させ得る。プロドラッグ部分の例としては、置換されたおよび置換されていない、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。インビボでその他の機序を通じて、活性な形態へ変換されるプロドラッグも含まれる。複数の態様では、本発明の化合物は本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。

本明細書に記載される主題は、本明細書に記載される特定のカテゴリ（例えば、塩形態、互変異性体、立体異性体形態）の組み合わせおよびサブセットを含むことも理解されたい。

「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置を指し、目的は、関節炎またはがんの発症または広がりなどの望ましくない生理学的変化または障害を減速、減少または減弱することである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であろうと検出不能であろうと、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または遅延、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合の患者の予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者としては、状態または障害を有する者が挙げられ、さらに、１つ以上の典型的な症状がまだ現れていない可能性がある障害または疾患の初期段階のみを経験している者が挙げられる。

「治療有効量」という語句は、所望の治療結果をもたらすのに十分な本発明の化合物またはその塩の量を意味する。そのような量は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状（例えば、生化学的、組織学的および／または行動的）を減弱、改善、もしくは排除し、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させ、または（ｉｖ）疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の重症度もしくは持続期間を減少させる、重症度を安定化させ、もしくは排除するのに十分である。治療的使用の他の有益なまたは所望の結果としては、例えば、疾患に起因する１つ以上の症状（その合併症および疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む）を減少させること、疾患に罹患している人の生活の質を高めること、疾患を治療するのに必要な他の薬物の用量を減少させること、別の薬物の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、および／または患者の生存を延長することが挙げられる。がんの場合、薬物の治療有効量は癌細胞の数を減少し；腫瘍サイズを減少させ、またはその成長速度をチェックし；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅く、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅く、好ましくは停止する）；腫瘍成長をある程度阻害し；および／またはがんに関連する１つ以上の症状をある程度軽減し得る。既存の癌細胞の成長を防止する、および／またはそれらを死滅させ得る程度まで、薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。がん療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）の評価および／または応答速度（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ：ＲＲ）の判定によって測定され得る。様々な実施形態において、前記量は、がんの症候の１つまたは複数を軽減し、和らげ、弱め、および／または遅延させるのに十分である。

「がん」という用語は、典型的には制御されない細胞増殖および浸潤性を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指し、癌性細胞は局所浸潤および／または非隣接部位への転移が可能である。本明細書において使用される場合、「癌細胞」、「癌性細胞」または「腫瘍細胞」は、この制御されない細胞増殖および浸潤性特性によって特徴付けられる細胞を表す。「腫瘍」は、１つを超える癌性細胞を含む。がんは、液体型または固体型にさらに分け得る。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、一般に、特定の文脈に従うすべての種類のがんを包含する。がんの例としては、癌腫、黒色腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺がん、および肺がんの扁平上皮がんを含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ）または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、食道がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、ユーイング肉腫、髄芽腫、ならびに頭頸部がんが挙げられる。

「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学的化合物または生物製剤である。化学療法剤は免疫療法剤であり得る。本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」とは、がんとの戦いを、特異的または非特異的に補助する、免疫系を増強させる化合物である。免疫療法としては、免疫系を増強するモノクローナル抗体および非特異的免疫療法が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「併用療法」は、同時にまたは一時に投与される２種以上の異なる化合物を含む療法である。典型的には、２種以上の異なる化合物のそれぞれは、異なる作用機構を有する。したがって、一態様では、本明細書に詳述されている化合物と別の化合物とを含む併用療法が提供される。いくつかの変形において、併用療法は、１つまたは複数の、薬学的に許容される担体もしくは添加物、非薬学的に活性な化合物および／または不活性物質を必要に応じて含む。併用療法は、錠剤などの単一の送達ビヒクル中に２種以上の化合物を含み得、または異なる錠剤などの別個の製剤中の用量、または錠剤および注射液を含み得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有効性および毒性のパラメータと組み合わせて、所与の投与形態で有効であるべき本発明の化合物の量を意味する。当技術分野において理解されているとおり、有効量は、１つまたは複数の用量であり得る、すなわち、所望の治療評価項目を達成するために、単一用量または複数用量が必要とされ得る。有効量は、１種以上の治療剤を投与することとの関連で考慮され得、単剤は、１種以上の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成されれば、有効量で与えられるとみなされ得る。同時投与された化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加的または相乗的効果）のために、必要に応じて低下され得る。

「予防有効量」は、感受性のあるおよび／または疾患もしくは障害を発症し得る対象に投与した場合に、疾患または障害の１つ以上の将来の症状の重症度を予防または軽減するのに十分な化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。予防的使用に関して、有益なまたは望ましい結果としては、例えば、リスクの除去もしくは低下、将来的な疾患の重症度の低下、または、疾患の開始の遅延（例えば、疾患の将来的な進展の間に提示する、疾患、その合併症、および中間の病理学的表現型の、生化学的、組織学的、および／または行動的症状の遅延）などの結果が挙げられる。

予防有効量を含む本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、対象が疾患または障害の病歴を有し、一般に（必ずしもそうとは限らないが）手術（例えば、外科的切除）、放射線療法、および化学療法を含むがこれらに限定されない治療に応答してきた臨床現場を指すアジュバント療法において対象に与えられ得ることが理解される。しかしながら、疾患または障害の患者らまたは患者らの家族の病歴のために、これらの対象は、それを発症するリスクがあると考えられる。「補助状況」における治療または投与は、治療の補助的様式（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｍｏｄｅ）を表す。

本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体または添加物と組み合わせて、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。単位剤形は、単一の化合物または併用療法を含有し得る。

本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、医薬品の放出が即時ではない活性医薬成分を含有する製剤またはその画分を指す。したがって、「制御放出」製剤では、対象への投与は、対象の循環中への薬物の即時放出をもたらさない。本用語は、長期にわたって、薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポ製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を所望の放出特性を有する担体、ポリマーまたは他の化合物と混合すること（例えば、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の溶解度、異なる程度の水溶性など）、および所望の送達経路に従って混合物を製剤化すること（例えば、コーティングされたカプセル、移植可能なリザーバ、生分解性カプセルを含有する注射可能な溶液など）を含む、多種多様な薬物送達系を含み得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」、または「薬理学的に許容される」とは、生物学的に、または別様において望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料を、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、それが含有される組成物のその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込み得る。薬学的に許容される担体または添加物は、好ましくは毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、および／または米国食品医薬品局によって作成および更新された不活性成分ガイドに含まれている。

本明細書において使用される用語「添加物」は、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤など、薬物または医薬品の製造において使用され得る不活性なまたは活性でない物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、打錠／被包補助、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味剤もしくは着香剤、懸濁／ゲル化剤または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含むがこれらに限定されない様々な物質が、添加物という用語によって包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドンまたはキサンタンガムが挙げられる。コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングが挙げられる。圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃは「直接圧縮可能」を意味する）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；場合によりアスパルテーム、セルロースまたは微結晶セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。チュアブル錠の材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（場合によりアスパルテームまたはセルロースと組み合わせた一水和物）が挙げられる。懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃが挙げられ；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。場合によっては、「添加物」および「担体」という用語は互換的に使用される。

「対象」または「患者」という用語は、成人、若年または乳児にかかわらずヒトを指すが、哺乳動物などの他の高等動物も包含し得、その場合、この用語は、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスを含み得るが、これらに限定されない。

式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｆ）による代表的なアミド化合物を表１に示す。式Ｉ－Ａ～Ｉ－Ｇに入るさらなる化合物を実施例に提供する。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、適用可能な場合、以下の表に含まれることが理解される。特定の分子の単一の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーの包含は、そのパートナーエナンチオマーまたは別の立体異性体が本開示に包含されることを排除しないことをさらに理解されたい。特定の数または数の配列の使用または省略のいずれをも含む、本明細書における化合物の番号付け（表１の第１列など）は任意である。

医薬組成物および製剤

本明細書に開示されている化合物は、薬学的に許容される担体または添加物とともに、薬学的組成物へと製剤化し得る。この態様によれば、薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体と組み合わせて式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の製剤は、本明細書に詳述する投与経路に適したものを含む。それらは、単位剤形で好都合に提供され得、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化され得る。本明細書における使用に一般的かつ適切な技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。かかる方法は、活性成分を１種以上の副成分を構成する添加物または担体と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体添加物もしくは担体、または微粉化固体添加物もしくは担体、またはその両方と均一かつ密接に会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

典型的な製剤は、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物と、担体、希釈剤または添加物とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および添加物は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤または添加物は、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物が適用されている手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびそれらの混合物を含む。製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、および薬物（すなわち、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物、またはその医薬組成物）の優雅な提示を提供するための、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含み得る。

製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、原薬物質（すなわち、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物、または式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤との錯体）を、１種以上の上記添加物の存在下で適切な溶媒に溶解する。式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物は、典型的には、薬剤の容易に制御可能な投与量を提供し、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にするために医薬剤形に製剤化される。

適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な様式で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、アンプル、プラスチック製バッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルは、適切な注意書きも含み得る。

薬学的製剤は、様々な投与の経路および種類に対して調製され得る。例えば、所望の純度を有する式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物は、場合により、凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、添加物または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編）と混合してもよい。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の度合いの純度で、生理学的に許容される添加物または担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である添加物または担体と混合することによって行われ得る。製剤のｐＨは、具体的な用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸塩緩衝液中の製剤は、適切な実施形態である。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物は無菌であり得る。特に、インビボ投与用に使用されるべき製剤は、無菌性とすべきであるかかる無菌化は、無菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存し得る。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物を含む医薬組成物は、優れた医療行為に合致する様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクルおよび投与経路で製剤化、投薬および投与し得る。この文脈において考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、および医師に既知の他の要因が挙げられる。投与されるべき化合物の「治療有効量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子によって媒介される障害を予防、軽減または治療するために必要な最小の量である。いくつかの態様において、量は、宿主に対して毒性である量または宿主をより出血させ易くする量を下回る。

許容される希釈剤、担体、添加物および安定化剤は、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、ホスフェート、シトレートおよびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタチレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中にまたはマクロエマルジョン中に取り込まれてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例としては、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

経口投与に適した式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の製剤は、それぞれが所定量の式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物を含有する丸薬、カプセル、カシェまたは錠剤などの別個の単位として調製され得る。

圧縮錠剤は、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械内で圧縮することよって調製され得る。成形された錠剤は、湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を好適な機械内で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされまたは溝を入れられてもよく、活性成分の錠剤からの緩徐化されたまたは制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。

錠剤、トローチ、薬用キャンディー（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を意図した式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製し得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な添加物と混合した有効成分を含有する錠剤が許容され得る。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、コーティングによって、より長い期間にわたって持続的作用を与える。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いてもよい

眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５～２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化され得る。

所望する場合、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。

エマルジョンの油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。この相は乳化剤のみを含み得るが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物も含み得る。親油性乳化剤とともに含まれる親水性乳化剤は、安定化剤として作用し得る。まとめると、安定化剤を伴う、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤において使用するのに好適な乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加物と混合して活性材料を含有する。このような添加物としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム等の懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物等の分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ－プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味剤も含有し得る。

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物の医薬組成物は、滅菌注射製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、１，３－ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。滅菌注射可能調製物は、凍結乾燥された粉末としても調製され得る。利用され得る許容され得る添加物および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。

単一剤形を作製するために添加物または担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合のよい量の添加物または担体材料と配合される、約１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での好適な容量の注入が起こり得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。

眼への局所投与に適した製剤としては、活性成分が適切な添加物または担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤も挙げあれる。活性成分は、好ましくは、約０．５～２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５～１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。

口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。

肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。適切な製剤としては、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載される障害の治療または予防においてこれまでに使用された化合物などの他の治療剤とともに送達され得る。

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である添加物または担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提示され得る。

製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に包装されてもよく、使用直前に注射するために、無菌液体添加物または担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時型の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。

本主題は、上で定義されているとおりの少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の（ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ）獣医用添加物または担体を共に含む、獣医用組成物をさらに提供する。獣医用添加物または担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、その他の点で不活性であるかまたは獣医学の技術分野において許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体または気体物質であり得る。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。

特定の態様において、本明細書に開示されている化合物を含む薬学的組成物は、化学療法剤をさらに含む。これらの態様のいくつかにおいて、化学療法剤は免疫療法剤である。
キット

本明細書に詳述される方法を実施するためのキットがさらに提供され、このキットは、本明細書に記載の１種以上の化合物または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む。キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれをも利用し得る。１つの変形では、キットは、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を利用する。キットは、本明細書に記載される１種以上の使用のために使用され得、したがって、がんなどの障害の治療における使用のための説明書を含んでいてもよい。いくつかの態様において、キットは、がんの治療における使用のための説明書を含有する。

キットは、一般に、適切な包装を備える。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つ以上の容器を備え得る。各成分（１種より多くの成分が存在する場合）は別個の容器中に梱包し得、または交叉反応性および保存可能期間が許容する場合には、いくつかの成分が１つの容器中で組み合わせ得る。キットの１つまたは複数の成分は無菌であり得、および／または無菌の包装内に含有され得る。

キットは、単位投薬形態、バルクパッケージ（例えば、複数投与パッケージ）または副単位（ｓｕｂ－ｕｎｉｔ）用量であり得る。例えば、長期間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかの期間、個体の有効な治療を提供するのに十分な用量（例えば、治療有効量）の本明細書に記載の化合物、および／または障害（例えば、がん）に有用な第２の薬学的に活性な化合物を含むキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用説明書を含み得、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）での保管および使用に十分な量で包装され得る。

キットは、任意に、一連の説明書、一般には、本発明の方法の成分の使用に関する書面の説明書を含み得るが、指示を含む電子記憶媒体（例えば、フロッピーディスクまたは光ディスク）も許容される。キットとともに含まれる説明書は、一般に、成分および被験体へのその投与についての情報を含む。
使用方法

本開示の化合物は、Ｃｂｌ－Ｂの活性を阻害するのに使用される。化合物の多くは、Ｃ－ｃｂｌの阻害効果よりも大きい阻害効果をさらに示す。

一実施形態では、本明細書に記載の主題は、Ｃｂｌ－Ｂを阻害する方法であって、活性Ｃｂｌ－Ｂタンパク質を含有する１種以上の細胞を、有効量の式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物、または本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法に関する。「接触させる」とは、化合物がＣｂｌ－Ｂに結合してその活性を阻害し得るように、化合物を単離されたＣｂｌ－Ｂ酵素またはＣｂｌ－Ｂを発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）に十分に近接させることを意味する。化合物を対象に投与することによって、インビトロまたはインビボで化合物をＣｂｌ－Ｂと接触させ得る。

一実施形態では、本明細書に記載の主題は、免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強する方法であって、有効量の式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この態様のある態様では、対象体中のＴ細胞は、化合物または医薬組成物の投与前に比して、増強された準備刺激（ｐｒｉｍｉｎｇ）、増強された活性化、増強された遊走、増強された増殖、増強された生存および増強された細胞溶解活性の少なくとも１つを有する。この実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞活性化は、化合物または医薬組成物の投与前と比較して、ｙ－ＩＦＮ＋ＣＤＳＴ細胞の頻度の上昇、ｙ－ＩＦＮ＋ＣＤ４Ｔ細胞の頻度の上昇、またはＴ細胞によるＩＬ－２もしくはグランザイムＢ産生のレベルの上昇を特徴とする。この態様のある態様では、化合物または薬学的組成物の投与前に比して、Ｔ細胞の数が上昇される。この実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤＳ Ｔ細胞である。この実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ４ Ｔ細胞である。この実施形態の特定の態様では、被験体中の抗原提示細胞は、化合物または薬学的組成物の投与前に比して、増強された成熟および活性化を有する。この実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。この実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の増加した頻度によって特徴付けられる。この実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上でのＣＤ８０およびＣＤ８６の上昇した発現によって特徴付けられる。いくつかの態様では、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物もしくはその変形、またはその医薬組成物は、抗ウイルス／腫瘍免疫を増強／生成するための腫瘍またはウイルスに対する免疫応答（すなわち、ワクチン）の一般的なプライミングを提供する。

別の実施形態では、本明細書に記載の主題は、がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の本明細書にさらに記載される式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。化合物は、体内でのその起源にかかわらず、癌細胞を死滅させ得る活性化Ｔ細胞をもたらす様式でＣｂｌ－Ｂを阻害することによって機能することが理解される。この実施形態の特定の態様では、がんは、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性病変および腎細胞癌腫からなる群より選択される少なくとも１つのがんを含む。この実施形態の特定の態様では、がんは、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。この実施形態の特定の態様では、被験体中の癌細胞は、化合物または組成物の投与前に比して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の上昇した発現を選択的に有する。

本明細書に記載の方法では、方法は、治療薬または化学療法薬を対象に投与することをさらに含み得る。例えば、そのような薬剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１の阻害剤であってもよい。この実施形態の特定の態様では、治療薬または化学療法薬は、化合物または組成物と同時に対象に投与される。この実施形態の特定の態様では、治療薬または化学療法薬は、化合物または組成物の投与前に対象に投与される。この実施形態の特定の態様では、治療薬または化学療法薬は、化合物または組成物の投与後に対象に投与される。

本明細書で使用する場合、「免疫応答を増強すること」とは、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を意味する。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定的な例としては、樹状細胞の成熟または遊走の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤＳ Ｔ細胞）の活性化の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤＳ Ｔ細胞）増殖の増強、Ｂ細胞増殖の増強、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生存の増加、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、インターロイキン－２）の産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘導性免疫抑制に対する耐性の増強、ならびにＣＤＳ Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の増強が挙げられる。

いくつかの実施形態では、対象のＣＤＳ Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、またはその変形、例えば式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性の増強を示す。いくつかの実施形態では、ＣＤＳ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤＳ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の上昇および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤＳ Ｔ細胞活性化は、高頻度のｙ－ＩＦＮ＋ＣＤＳ Ｔ細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤＳ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。

いくつかの実施形態では、対象のＣＤ４ Ｔ細胞は、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性が増強されている。いくつかの実施形態では、ＣＤ４ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ４ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の上昇および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ４ Ｔ細胞活性化は、高頻度のｙ－ＩＦＮ＋ＣＤ４ Ｔ細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ４ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。

したがって、式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能不全障害の治療に有用である。「Ｔ細胞機能不全障害」とは、抗原刺激への減少した応答性を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。

したがって、本明細書に開示されている化合物は、がんの治療のために腫瘍免疫原性を増加させるなど、免疫原性の増強が所望される症状を治療する上で使用し得る。

「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強させることは、免疫応答による腫瘍細胞の排除を助ける。ウイルスも免疫原性であり得、免疫原性を増強／活性化させることは、免疫応答によるウイルス粒子の排除を助け得る。

「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識および排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、および腫瘍クリアランスが挙げられる。

本明細書の化合物は、患者を治療する過程で、１種以上の化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学的化合物または生物製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、ウレドパなどのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標）；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢｌ－ＴＭｌを含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；経口アルファ－４インテグリン阻害剤であるＣＤＰ３２３；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガムオールおよびカリケアマイシンオメゴール（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．編．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６ １９９４）を参照されたい）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクシウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，オレゴン州、ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略称）、ならびにＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵおよびロイコボビンと組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略称）などの、上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。

本明細書のＣｂｌ－Ｂ阻害剤化合物を含む治療プロトコルに配合し得る化学療法剤のさらなる例としては、がんの増殖を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断または阻害するように作用する抗ホルモン剤が挙げられ、しばしば全身または全身治療の形態である。化学療法剤はホルモン自体であってもよい。例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹｌｌ７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または閉じる機能を果たす薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、およびトリプトレリンなどの黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤、ならびに例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニ、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎でエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、このような定義の化学療法剤としては、クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）もしくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着性細胞増殖にて示唆されるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、および遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。

「化学療法剤」の定義には、以下もまた含まれる：化学療法剤には、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹｌｌ７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩を含む）；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素、アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）の抗アンドロゲン剤；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、タンパク質キナーゼ阻害剤；脂質キナーゼ阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの（例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ－Ｒａｓなど）、リボザイム（ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）およびＨＥＲ２発現阻害剤など）、遺伝子療法ワクチンなどのワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２）、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ベバシズマブ（ＡＶ ＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体が含まれる。

いくつかの態様では、化学療法剤は免疫治療剤である。本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」とは、がんとの戦いを、特異的または非特異的に補助する、免疫系を増強させる化合物である。免疫治療薬としては、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１）、インターフェロン（例えばＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ）、ＧＭ－ＣＳＦ、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標），Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系をブーストするモノクローナル抗体および非特異的免疫療法が挙げられる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定的な例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶ ＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０ Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、１３１ Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アドトラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、チラゴルマブ（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＷＨＯドラッグインフォーメーション（薬物についての国際一般名）、Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１７，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，Ｊｕｎｅ ９，２０１７（第３４３頁に記載されている）），ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ、Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＤＸ－１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている）、およびＭＥＤＩ４７３６（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、デュルバルマブ、Ｍｅｄａｒｅｘ）が挙げられる。別の有用な免疫療法剤はＡＭＰ－２２４（国際公開第２０１０／０２７８２７および第２０１１／０６６３４２号記載されている）である。

いくつかの実施形態では、化合物は、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ（約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇおよび約２００ｍｇ／ｋｇが含まれるが、これらに限定されない）の用量で対象に投与される。
例示的な合成方法

式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｆ）の化合物は、１つ以上の一般的合成スキームＡ～Ｄを介して個別に合成し得る。他の合成経路も考案し得、本明細書に記載の合成方法は排他的でも限定的でもないことが、当業者によって理解されるであろう。

スキームＡ（図１）は、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－ＣおよびＩＩ－Ｄの化合物を合成する第１の方法を示す。スキームＡでは、Ｙ_１およびＹ_２は、本明細書中の他の箇所に記載される通りであり；Ｘ、Ｘ_１、Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、本明細書の他の箇所に記載されている通りであり；Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。Ｒ’はＨまたはメチルであり、Ｙ_３はＮまたはＣＨである。

アルデヒドＡ１と、Ａ２をｎＢｕＬｉで処理した場合に生成されるアリールリチウムとの反応により、中間体Ａ３が得られる。次いで、Ａ３をアニリンＡ４に変換する。これに続いて、Ａ４のフッ素化反応が行われ、中間体Ａ５が得られる。中間体Ａ５を酸（Ａ８）とカップリングさせて、化合物Ａ９を得ることが可能である。

スキームＢ（図２）は、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－ＣおよびＩＩ－Ｄに含まれる化合物を合成する第２の方法を示す。スキームＢでは、Ｙ_１およびＹ_２は、本明細書中の他の箇所に記載される通りであり；Ｘ、Ｘ_１、Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、本明細書の他の箇所に記載されている通りであり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。Ｒ’はＨまたはメチルであり、Ｙ_３はＮまたはＣＨである。

スキームＢでは、中間体Ａ３を酸化してケトンＢ１を得ることが可能である。Ｂ１をフッ素化試薬で処理すると、ジフルオロ中間体Ｂ２が得られ、これは続いてアニリンＢ３に変換される。中間体Ｂ３を酸（Ａ８）とカップリングさせて、アミドＢ５を得ることが可能である。

スキームＣ（図３）は、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－ＣおよびＩＩ－Ｄの化合物を合成する第３の方法を示す。スキームＣでは、Ｙ_１およびＹ_２は、本明細書中の他の箇所に記載される通りであり；Ｘ、Ｘ_１、Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、本明細書の他の箇所に記載されている通りであり；Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。Ｒ’はＨまたはメチルであり、Ｙ_３はＮまたはＣＨである。

スキームＣでは、中間体Ａ３を脱酸素して中間体Ｃ１を得、これをアニリンＣ２に変換し得る。Ｃ２と酸（Ａ８）とのアミドカップリング反応により、化合物Ｃ４が得られる。

スキームＤは、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－ＤおよびＩＩ－Ｅの化合物を合成する第４の方法を示す。スキームＤでは、Ｙ_１およびＹ_２は、本明細書中の他の箇所に記載される通りであり；Ｘ、Ｘ_１、Ｚ、Ｚ_１およびＺ_２は、本明細書の他の箇所に記載されている通りであり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。Ｒ’はＨまたはメチルであり、Ｙ_３はＮまたはＣＨである。

スキームＤでは、中間体Ｄ１を酸（Ｄ０）とカップリングさせて中間体Ｄ２を得ることが可能である。その後、Ｂｒ中間体Ｄ２を、遷移金属触媒カップリング反応（Ｄ４を用いる）または光レドックス反応を介して化合物Ｄ３に変換し得る。

以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。

本発明の様々な化合物の合成は、実施例１～１５に開示されているように、様々な中間体を利用することによって達成し得る。
実施例１：中間体Ａ（メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート）

中間体Ａは、スキーム１、図５Ａに従って合成し得る。

工程Ａ－１は、メチル２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成を含む。２－メチル－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１９６ｍＬ）中溶液に硫酸（５．０ｍＬ、９３．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で２３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、水（２５０ｍＬ）／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させて、メチル２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１０．３ｇ、収率９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程Ａ－２は、メチル５－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成を含む。メチル２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１０．３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の酢酸（６５ｍＬ）中溶液に、ＨＮＯ_３、７０％水溶液（２１．１ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）および臭素（２．６７ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（２４．６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）中硝酸銀２．５Ｍを添加漏斗を用いて滴下した。次いで、混合物を、室温で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。未精製の混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５×１００ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１００ｍＬ）で洗浄して、ＡｃＯＨを除去した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させ、メチル５－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１４．４ｇ、収率１００％）を得た。生成物をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程Ａ－３は、メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造を含む。メチル５－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（９．８７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１７．７ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３．２２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１１１ｍＬ）中の混合物を７５℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１００％ヘプタン）により精製し、メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１１．２９ｇ、収率９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：中間体Ｂ（６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸）

中間体Ｂは、スキーム２、図５Ｂに従って合成し得る。

工程Ｂ－１では、エチル６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボキシレートを以下のように製造する。メタノール（６．８ｍＬ）中のエチル２－シクロプロピル－６－ホルミルピリミジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（３１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３４０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、エチル６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。

工程Ｂ－２では、６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸を以下のように製造する。メタノール（１０ｍＬ）中で予め得られたエチル６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボキシレートに、１Ｍ水酸化リチウム（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応物を、ｐＨ７に達するまで１Ｍ ＨＣｌで希釈し、混合物を全体積約２ｍＬまで濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲルのクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム中０～６０％アセトニトリル、ｐＨ＝１０）により精製し、６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸（２４６ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．４５（ｍ，４Ｈ）．
実施例３：中間体Ｃ（２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸）

中間体Ｃは、スキーム３、図５Ｃに従って合成し得る。

工程Ｃ－１では、エチル２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキシレートを以下のように製造する。メタノール（６．８ｍＬ）中のエチル２－シクロプロピル－６－ホルミルピリミジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、３－フルオロ－３－メチル－アゼチジン塩酸塩（２８８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１００℃で１分間攪拌し、室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を次の工程で直接使用した。

工程Ｃ－２では、２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸を以下のように製造する。予め得られたエチル２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキシレートを含む混合物をメタノール（４ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化リチウム（１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応物を、ｐＨ７に達するまで１Ｍ ＨＣｌで希釈し、全体積約２ｍＬまで濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲルのクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム中０～７０％アセトニトリル、ｐＨ＝１０）により精製し、２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸（９０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）７．５７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝２６．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：中間体Ｄ（３－（１－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロプロピル）アニリン）

中間体Ｄは、スキーム４、図５Ｄに従って合成し得る。

工程Ｄ－１では、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを以下のように製造する。２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（６．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－クロロエタン（３．８２ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１３９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３８．３ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）中の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（６．５７ｇ、収率９７％）を暗褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，２Ｈ）．

工程Ｄ－２では、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒドを以下のように製造する。ヘキサン中、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、１．０Ｍ（５１．６ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（７．６４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１５ｍＬ）中溶液に－７８℃でゆっくり添加した。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応物を５０ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチし、室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（７．６２ｇ、収率９８％）を橙色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ）．

工程Ｄ－３では、（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノールを以下のように製造する。２．６４Ｍのｎ－ブチルリチウムのヘキサン（１２．７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）中溶液を、４－メチル－１，２，４－トリアゾール（２．７９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（６００ｍＬ）溶液に－５０℃で滴下した。得られた混合物を－５０℃で１時間撹拌した後、１－（３－ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（６．８８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を１時間にわたって徐々に０℃に加温した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＭＥを減圧下で濃縮乾固した。残渣を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２～１２％ＭｅＯＨ）によって精製し、（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（４．８２ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．２／３１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，１Ｈ）．

工程Ｄ－４では、（１－（３－アミノフェニル）シクロプロピル）（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノールを以下のように製造する。酸化銅（Ｉ）（２７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、（１－（３－ブロモフェニル）シクロプロピル）（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および濃アンモニア水（６．０ｍＬ）のアセトニトリル（６．５ｍＬ）中の混合物に、マイクロ波バイアル中、窒素下で添加した。バイアルを密封し、反応物を１００℃で１８時間攪拌した。反応物を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および濃アンモニア水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１０×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲルのクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム中０～５０％アセトニトリル、ｐＨ＝１０）により精製し、（１－（３－アミノフェニル）シクロプロピル）（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（４７２ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程Ｄ－５では、３－（１－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロプロピル）アニリンを以下のように製造する。（１－（３－アミノフェニル）シクロプロピル）（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６５２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（トルエン中５０％ｗ／ｗ）（３．９１ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した（内部温度が５℃未満であることを監視）。反応物を室温に加温させ、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。反応混合物を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（６×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をＣ１８シリカゲルのクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム中０～５０％アセトニトリル、ｐＨ＝４）により精製し、３－（１－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロプロピル）アニリン（３９３ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例５：中間体Ｅ（３－（１，１－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン）

中間体Ｅは、スキーム５、図５Ｅに従って合成し得る。

工程Ｅ－１では、１－ブロモ－３－（１－メトキシプロパ－１－エン－２－イル）ベンゼンは以下のように製造する。メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１１１ｇ、３２４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．１Ｌ）中攪拌懸濁液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。３０分後、３’－ブロモアセトフェノン（２８．６ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下し、次いで、これを室温まで加温し、１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約６００ｍＬに濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮し、固体懸濁液を得た。この固体懸濁液をヘプタン（３００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物を砂でフィルタにかけ、ヘプタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、５％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルパッドに通して、１－ブロモ－３－（１－メトキシプロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（４７．０ｇ、収率９６％）を得た。

工程Ｅ－２では、２－（３－ブロモフェニル）プロパナールを以下のように製造する。ＨＢｒ、４８％の水溶液（２５．８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－（１－メトキシプロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（４７．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）および０℃に冷却した水（５１ｍＬ）中溶液に滴下した。次いで、反応物を室温に加温し、３日間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液クエンチし、アセトンを蒸発させた。得られた水性混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％ＤＣＭ）により精製し、２－（３－ブロモフェニル）プロパナール（３２．０ｇ、収率７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．６７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．

工程Ｅ－３では、２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オールを以下のように製造する。２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのヘキサン（１６．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）中溶液を、４－メチル－１，２，４－トリアゾール（３．４３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（３７５ｍＬ）溶液に－５０℃で滴下した。得られた混合物を－５０℃で１時間撹拌した後、２－（３－ブロモフェニル）プロパナール（８．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を１時間にわたって徐々に０℃に加温した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＭＥを減圧下で濃縮乾固した。残渣を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）により精製し、２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オール（６．２０ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．１／２９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｅ－４では、２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オンを以下のように製造する。ＤＭＰ（１７．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、室温で、２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オール（６．２２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に一度に添加した。得られた混合物を同じ温度で２０時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オン（５．２０ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．２／２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｅ－５では、３－（２－（３－ブロモフェニル）－１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを以下のように製造する。ＤＡＳＴ（２５ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）および２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オン（２．７０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に達するまでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、３－（２－（３－ブロモフェニル）－１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（９００ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１／３１８．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｅ－６では、３－（１，１－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリンを以下のように製造する。酸化銅（Ｉ）（４６２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、密閉管中、窒素下、３－（２－（３－ブロモフェニル）－１，１－ジフルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１、２，４－トリアゾール（１．７０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および濃アンモニア水溶液（３５ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。管を密封し、反応物を１００℃で１８時間攪拌した。反応物を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および濃アンモニア水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、３－（１，１－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン（１．２０ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例６：中間体Ｆ（３－（１－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン）

中間体Ｆは、スキーム６、図５Ｆに従って合成し得る。

工程Ｆ－１では、３－（２－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを以下のように製造する。２－（３－ブロモフェニル）－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オール（３．１３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（中間体Ｅの合成においてあらかじめ調製）のＤＣＭ（１５１ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（トルエン中５０％ｗ／ｗ）（１０．２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した（内部温度が５℃未満であることを監視）。反応物を室温に加温させ、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、３－（２－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．０９ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．２／３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｆ－２では、３－（１－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリンを以下のように製造する。酸化銅（Ｉ）（６０２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、密閉管中、窒素下、３－（２－（３－ブロモフェニル）－１－フルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．０９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および濃アンモニア水（３５ｍＬ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）中の混合物に添加した。管を密封し、反応物を１００℃で１８時間攪拌した。反応物を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および濃アンモニア水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、３－（１－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン（１．８２ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例７：中間体Ｇ（（Ｓ）－３－（２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン）

中間体Ｇは、スキーム７、図５Ｇに従って合成し得る。

工程Ｇ－１では、（Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパン－１－オールを以下のように製造する。重炭酸ナトリウム（８４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（３．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、室温で、２－（３－ブロモフェニル）プロパナール（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル］－２、６－ジフェニル－ベンズアミド（７４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５４ｕＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に順次添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．７８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって３回に分けて添加し、反応物を室温に加温させ、９０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパン－１－オール（１．８９ｇ、収率８１％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．６ Ｈｚ，３Ｈ）．％ｅｅは８０％であると決定された（分析カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径、５μｍ；移動相：５：９５ ＥｔＯＨ：ヘキサン（０．１％ ＤＥＡ）；定流量：１ｍＬ／分（圧力は５４．４バール）；カラム温度約２６℃；実行時間：１８分。波長：２２０ｎｍ；ＲＴピーク＃１＝ＲＴ１＝８．３分（中間高さでの幅＝Ｗ１＝０．１４６９分）；ＲＴピーク＃２＝ＲＴ２＝１４．６分（中間高さでの幅＝Ｗ２＝０．２９７４分。））。

工程Ｇ－２では、（Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパナールを以下のようにして製造する。ＤＭＰ（３．７８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を室温で（Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパン－１－オール（１．８９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に一度に添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルのパッドを通してフィルタにかけ（１００ｍＬのＤＣＭで溶出）、濾液を減圧濃縮し、（Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパナール（１．７２ｇ、収率９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．７０（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６，４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２２．７ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程Ｇ－３では、（２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オールを以下のように製造する。２．５Ｍのｎ－ブチル－リチウムのヘキサン中溶液（１．９０ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を、４－メチル－１，２，４－トリアゾール（３９６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（６０ｍＬ）中溶液に－５０℃で滴下した。得られた混合物を－５０℃で１時間撹拌した後、（Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパナール（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を１時間にわたって徐々に０℃に加温した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＭＥを減圧下で濃縮乾固した。残渣を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製し、（２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オール（６７５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．０／３１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｇ－４では、Ｏ－（（２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロピル）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエートを以下のように製造する。１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（８２ｕＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－１－オール（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に２０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって直接精製し、Ｏ－（（２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロピル）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエート（２００ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．０／４２６．０（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｇ－５では、（Ｓ）－３－（２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを以下のように製造する。Ｏ－（（２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロピル）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエート（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（１．６５ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌおよびＡＩＢＮ（１５．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム（２ｇ）およびシリカゲル（２０ｇ）を添加し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）によって直接精製し、（Ｓ）－３－（２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロピル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（９８ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．０／３００．０（Ｂｒ ｐａｔｔｅｒｎ）．

工程Ｇ－６では、（Ｓ）－３－（２－フルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリンを以下のように製造する。酸化銅（Ｉ）（２８．２２ｍｇ、０．２０００ｍｍｏｌ）を、加圧フラスコ中、窒素下、４－メチル－３－［（２Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－プロピル］－１，２，４－トリアゾール（９８ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）の濃ＮＨ_３（５ｍＬ）水溶液／ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に添加した。フラスコを密封し、反応物を１１０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、排出副産物の存在下で完全な変換が示された。反応物をＥｔＯＡｃ／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％ＭｅＯＨ（０．５％ＴＥＡ）～ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ（０．５％ＴＥＡ）まで、ＴＥＡで前処理したシリカ）によって精製し、４－メチル－３－［（２Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロ－プロピル］－１，２，４－トリアゾール（９８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５．２．
実施例８：中間体Ｎ（６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－４－ホルミルピコリンアミド）

中間体Ｎは、スキーム８、図５Ｈに従って合成し得る。

単一の工程１では、中間体Ｎを以下のように製造する。スキーム４（図６Ｄ）に概説されている化学と同様に調製した３－［１，２－ジフルオロ－１－メチル－２－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］アニリン（２２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、６－シクロプロピル－４－ホルミル－ピリジン－２－カルボン酸（１６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．２３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．４ｍＬ）に溶解した後、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％メタノール）によって精製し、６－シクロプロピル－Ｎ－［３－［１，２－ジフルオロ－１－メチル－２－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］フェニル］－４－ホルミル－ピリジン－２－カルボキサミド（６４ｍｇ、収率１７％）を桃色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例９～２８は、本発明による様々な例示的なピコリンアミド化合物の合成を記載する。
実施例９：化合物１および２

１

化合物１（（Ｓ）－４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）および２（（Ｒ）－４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）は、スキーム９（図６）に従って合成し得、様々な中間体は以下のように合成される。

第１の中間体（１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン）を以下のように製造する。２－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（５．００ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：２０５４４４－２２－０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７０．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）中の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．６ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素保護下１１０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。混合物にＨＣｌ溶液（４．０Ｍ水溶液、２０．３３ｍＬ、８１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、これを水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～４０％）により精製し、１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン（３．１０ｇ、収率８５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２３．７．

第２の中間体、メチル４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリネートは、以下のようにして製造する。１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン（２．７０ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４１．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯ（２．０ＭＰａ）雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～１０％）により精製し、メチル４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（１．２５ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．

さらなる中間体、４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸を以下のように製造する。メチル４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート（１．２５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１９３．８ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を慎重に添加することによって、混合物をｐＨ＝６に調整した。残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮して、未精製の４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１．０３ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。

最終中間体、４－アセチル－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを以下のように製造する。４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１．０３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）アニリン（国際公開第２０１９１４８００５号に示されるように合成；１．１８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（４．２１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）およびピリジン（２．２３ｍＬ、２２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～２０％）によって精製し、４－アセチル－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．３０ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１ Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３ Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．９．

４－アセチル－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２５０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（３０９．６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波還流下、１００℃で１分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下、８０℃でさらに３０分間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～１０％）によって精製し、４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１５０．０ｍｇ、収率５３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．３．

上記ラセミ体を、０．１％水酸化アンモニウム－３５％メタノール－二酸化炭素）を含むキラルＳＦＣ（カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；検出波長＝２２０ｎｍ；流量＝５５ｍＬ／分；実行時間＝１０分；カラム温度＝２５℃）によってさらに精製して、１および２を得た。

（Ｓ）－４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ピーク２、保持時間＝７．６５７分）（４８．５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た（１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２６－４．９７（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５１９．１．

（Ｒ）－４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ピーク１、保持時間＝７．２６７分）（５０．４ｍｇ、収率３２．２％）を白色固体として得た（２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０２（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または ［Ｍ－Ｈ］^－：５１９．１．
実施例１０ 化合物３および４

化合物３（（Ｓ）－４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）および４（（Ｒ）－４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）は、図７のスキーム１０に従って合成し得る。

３ ４

実施例１６のように調製し得る４－アセチル－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（４４５．０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下、８０℃でさらに３０分間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～１０％）によって精製し、４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１３０．０ｍｇ、収率３７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．３．

上記ラセミ体（１５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０．１％水酸化アンモニウム－５５％メタノール－二酸化炭素）を含むキラルＳＦＣ（カラム＝Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；検出波長＝２２０ｎｍ；流量＝８０ｍＬ／分；実行時間＝１４分；カラム温度＝２５℃）によってさらに精製し、

（Ｓ）－４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ピーク２、保持時間＝９．０８９分）（３）（６８．９ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．９７（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，３Ｈ），０．６４－０．４９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５４１．１．

（Ｒ）－４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ピーク１、保持時間＝７．８２８分）（５６．９ｍｇ、収率３６．８％）を白色固体として得た（４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．６２－０．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５４１．２．
実施例１１：化合物５および６

化合物５（（Ｒ）－４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド）および６（（Ｓ）－４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド）は、図８のスキーム１１のように合成し得る。

５

中間体（６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－ホルミルピコリンアミド）は、以下のように合成し得る。３－［３－［フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］アニリン（国際公開第２０１９１４８００５号に示されるように合成；５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および６－シクロプロピル－４－ホルミル－ピリジン－２－カルボン酸（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中の混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（１．８２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）およびピリジン（０．４６ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、フィルタにかけた。集めた固体を石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、６－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］－４－ホルミル－ピリジン－２－カルボキサミド（４７０．０ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．２．

６－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］－４－ホルミル－ピリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（６６．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～１０％）によって精製し、４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（１３０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．２．

上記ラセミ体（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、０．１％水酸化アンモニウム－４０％メタノール－二酸化炭素）を含むキラルＳＦＣ（カラム＝Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；検出波長＝２２０ｎｍ；流量＝６０ｍＬ／分；実行時間＝４分；カラム温度＝２５℃）によってさらに精製し、化合物５および６を得た。

（Ｒ）－４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（ピーク１、保持時間＝１．７１９分）（２５．５ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た（５）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，４Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５１７．２．

（Ｓ）－４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（ピーク２、保持時間＝１．９１８分）（３０．７ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た（６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，４Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５１７．２．
実施例１２：化合物７および８

化合物７（（Ｒ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド）および８（（Ｓ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド）は、スキーム１２（図９）に従って製造し得る。

７

実施例１８のように合成し得る６－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］－４－ホルミル－ピリジン－２－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７５．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－３－メチル－アゼチジン塩酸塩（６２．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０％～６％メタノール）により精製し、６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－ホルミルピコリンアミド（１２０．０ｍｇ、収率５７．１％）を無色の油状物として得た。

上記ラセミ体（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０．１％水酸化アンモニウム－４０％エタノール－二酸化炭素）を含むＳＦＣ（カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；検出波長＝２２０ｎｍ；流量＝５０ｍＬ／分；実行時間＝７分；カラム温度＝２５°Ｃ）によって精製し、

（Ｒ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド（ピーク１、保持時間＝３．０９５分）（２８．２７ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た（７）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝２２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５０９．２．

（Ｓ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド（ピーク２、保持時間＝４．５９９分）（３９．６ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た（８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝２２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：５０９．２．
実施例１３：化合物１６

化合物１６（Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）を、スキーム１３、図１０に従って合成し、様々な中間体を以下のように調製した。

第１の中間体、エチル２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）アセテートは、以下のようにして製造し得る。３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（１０．０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、エチル２－（トリフェニル－ホスファニリデン）アセテート（１９．８ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～５％）によって精製し、エチル２－（３－ベンジルオキシシクロブチリデン）アセテート（１０．０ｇ、収率７２％）を無色の油状物として得た。

第２の中間体、エチル２－（３－（ベンジルオキシ）－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテートを以下のように製造する。クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（９００．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム水溶液（１．５Ｍ、３．７ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（９．３９ｇ、５６．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、エチル２－（３－ベンジルオキシシクロブチリデン）アセテート（９．０ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、別の部分の（３－ニトロフェニル）ボロン酸（９．３９ｇ、５６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～１０％）によって精製し、エチル２－［３－ベンジルオキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（１．８ｇ、収率１３％）を黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，３Ｈ）．

第３の中間体、エチル２－（３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテートは、以下の工程で製造し得る。エチル２－［３－ベンジルオキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の混合物に、トリブロモボラン（１．５ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。混合物を３時間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）の添加によってゆっくりクエンチした。溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（移動相：石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製し、エチル２－［３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（５５０ｍｇ、収率４９％）を黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．

第４の中間体、エチル２－（１－（３－ニトロフェニル）－３－オキソシクロブチル）アセテートは、以下の工程で製造し得る。エチル２－［３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（５５０．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～２０％）によって精製し、エチル２－［１－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－シクロブチル］アセテート（５００．０ｍｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。

第５の中間体、エチル２－（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテートは、以下の工程で製造し得る。エチル２－［１－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－シクロブチル］アセテート（４００．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＡＳＴ（６９７．６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を１８℃で添加した。混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製し、エチル２－［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（３００ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１４－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．

第６の中間体（２－（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセトヒドラジド）を以下のように調製する。エチル２－［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（３００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、減圧濃縮して、未精製の２－［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセトヒドラジド（２８５．０ｍｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８６．１．

第７の中間体（２－（２－（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセチル）－Ｎ－メチルヒドラジンカルボチオアミド）は、以下のようにして調製し得る。２－［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセトヒドラジド（２８５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、メチルイソチオシアネート（１４６．１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、２５℃で４時間撹拌し、減圧濃縮して、未精製の２－（２－（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセチル）－Ｎ－メチルヒドラジンカルボチオアミド（３５６ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．１．

第８の中間体、５－（（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオールは、以下のように調製し得る。１－［［２－［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセチル］アミノ］－３－メチル－チオ尿素（３５８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加によってｐＨ＝５に調整し、減圧濃縮し、未精製の５－［［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］メチル］－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（３３５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．１．

第９の中間体、３－（（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを以下のように調製する。５－（（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（３４０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（９ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（６８９．３ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１Ｍ硝酸（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０^℃で滴下した。添加後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～１０％）によって精製し、３－（（３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２５０．０ｍｇ、収率８１％）を褐色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．１．

最終中間体３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）アニリンを以下のように調製する。３－［［３，３－ジフルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］メチル］－４－メチル－１，２，４－トリアゾール（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の混合物に、鉄粉（１９５．７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、３０ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけた。ケーキをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（移動相：ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製し、未精製の３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）アニリン（５０ｍｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．１．

化合物１６は、以下のように、最終中間体から単一工程で調製される。３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）アニリン（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２－トリフルオロメチル－６－ピリジンカルボン酸（６８．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０重量％、０．２５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、）およびピリジン（０．０７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０°Ｃで３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ３５％～６５％）により精製し、Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１９．６ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：４５２．２．
実施例１４：化合物１８および１９

化合物１８（Ｎ－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）および１９（Ｎ－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）をスキーム１４、図１１に従って合成する。

第１の中間体、エチル２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテートは、以下のようにして製造し得る。エチル２－［３－ベンジルオキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル］アセテート（３．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１５ｍＬ）中の混合物に、トリブロモボラン（３．０ｍＬ、３１．１４ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で３時間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～２０％）によって精製し、エチル２－（３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテート（１．８０ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。上記ラセミ体（１．８０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、０．１％水酸化アンモニウム－３０％エタノール－二酸化炭素）を含むキラルＳＦＣ（カラム＝Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；検出波長＝２５０ｎＭ；流量＝６０ｍＬ／分；実行時間＝４分；カラム温度＝２５°Ｃ）によってさらに精製して、エチル２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテート（ピーク１、保持時間＝２．１２２分）（９００．０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．

第２の中間体、エチル２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテートは、以下のようにして製造し得る。エチル２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテート（３００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（４８６．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（３３１．２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～２０％）によって精製し、エチル２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテート（２００ｍｇ、収率６６％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．構造をＮＯＥによって割り当てた。

第３の中間体、２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセトヒドラジドを以下のように製造する。エチル２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセテート（４９０．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６４ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱し、減圧濃縮して、未精製の２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセトヒドラジド（４６５．０ｍｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６８．０．

第４の中間体、２－（２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセチル）－Ｎ－メチルヒドラジンカルボチオアミドは、以下の工程で第３の中間体から製造し得る。エチル２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセトヒドラジド（４６５．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物に、メチルイソチオシアネート（１５２．７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、未精製の２－（２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセチル）－Ｎ－メチルヒドラジンカルボチオアミド（５９０．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．１．

第５の中間体、５－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオールは、以下の方法で第４の中間体から製造し得る。２－（２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）アセチル）－Ｎ－メチルヒドラジンカルボチオアミド（５９０．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、１ＭＨＣｌ溶液を添加することによってｐＨ＝５に調整した。形成された固体を濾過によって回収し、乾燥させて、未精製の５－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（５５５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３．０．

第６の中間体、３－（（３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールは、以下の方法で第５の中間体から製造し得る。５－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（５５５．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（５９０ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて１Ｍ硝酸（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を２０℃でさらに１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１３ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～１０％）によって精製し、３－（（３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４００ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲにより、生成物がこの段階でシス／トランス混合物の２／３混合物であることが示された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１０－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，０．６Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，０．４Ｈ），５．４７－５．２６（ｍ，０．４Ｈ），５．１０－４．９０（ｍ，０．６Ｈ），３．３４－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ）．

化合物１８および１９、３－（３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）アニリンへの図１２の経路上の最終中間体は、以下のように製造し得る。３－（（３－フルオロ－１－（３－ニトロフェニル）シクロブチル）メチル）－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に、鉄粉（３８４．８ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３６８．５ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０／１、３０ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、濾液ケーキをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製し、３－（３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）アニリン（１４０ｍｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．２４（ｍ，０．５Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，０．５Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．１．

化合物１８および１９は、以下の方法で最終中間体から製造し得る。３－（３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）アニリン（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２－トリフルオロメチル－６－ピリジンカルボン酸（１０２．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０重量％、０．３８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製し、Ｎ－（３－（３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（９０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。

上記ラセミ体を、０．１％水酸化アンモニウム－４０％エタノール－二酸化炭素を含むキラルＳＦＣ（カラム＝Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；検出波長＝２２０ｎｍ；流量＝７０ｍＬ／分；実行時間＝７分；カラム温度＝２５℃）によってさらに精製し、以下の化合物１８および１９を得た。

黄色固体としてのＮ－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ピーク１、保持時間＝３．５１８分）（２８ｍｇ、収率２４％）（１８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４７－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：４３４．１．

黄色固体としてのＮ－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（ピーク２、保持時間＝３．７７３分）（３８．０ｍｇ、収率３３％）（１９）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－：４３４．１．
実施例１５：化合物２０および２１

化合物２０（（Ｒ）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド）および化合物２１（２－シクロプロピル－６－［（３－フルオロ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メチル］－Ｎ－［３－［３－［（Ｓ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリミジン－４－カルボキサミド）は、図１２に示すスキーム１５に従って製造し得る。

第１の中間体、メチル２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキシレートは、以下のようにして製造し得る。エチル２－シクロプロピル－６－ホルミルピリミジン－４－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、３－フルオロ－３－メチル－アゼチジン塩酸塩（１２８．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４２．０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下、８０℃でさらに４５分間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製し、メチル２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、収率８９．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．１．

第２の中間体、２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸は、以下のように調製し得る。メチル２－シクロプロピル－６－［（３－フルオロ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メチル］ピリミジン－４－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（３８．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＫＨＳＯ_４溶液の添加によってｐＨ＝６に調整した。混合物を減圧濃縮して、未精製の２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、収率９９．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．１．

化合物２０および２１は、第２の中間体から出発して、以下のように製造し得る。

（Ｒ）－３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）アニリン（国際公開第２０１９１４８００５号に示されているように合成）（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸（５５．６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０重量％、０．２７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃Ｃで２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水（０．２％ギ酸）－ＡＣＮ１２％～４２％）によって精製し、（Ｒ）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５．６ｍｇ、収率５．７％）を白色固体として得た（２０）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝４５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２０（ｍ，３Ｈ），５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｏｒ ［Ｍ－Ｈ］^－＝５１０．１．

３－［３－［（Ｓ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］アニリン（国際公開第２０１９１４８００５号に示されているように合成）（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸（５５．６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０重量％、０．２７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水（０．２％ギ酸）－ＡＣＮ１２％～４２％）によって精製し、２－シクロプロピル－６－［（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル］－Ｎ－［３－［３－［（Ｓ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリミジン－４－カルボキサミド（２１）（４．９３ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２２（ｍ，３Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝２２．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５１０．１．
実施例１６：化合物２２および２３

化合物２２，４－（（Ｓ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド、および２３，４－（（Ｒ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミドは、図１３のスキーム１６に従って合成し得る。

２２ ２３

第１の中間体、２，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミドは、以下のようにして形成し得る。２，６－ジクロロイソニコチン酸（５．０ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１２．４ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｍＬ、７８．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～２％）によって精製し、２，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（５．５ｇ、収率８９．８％）を無色の油状物として得た。

第２の中間体、１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）エタノンは、以下のように、第１の中間体から製造し得る。２，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（３．３ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、６．３ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～８％）によって精製し、１－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）エタノン（２．５ｇ、収率９３．７％）を無色の油状物として得た。

第４の中間体、１－（２－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－４－イル）エタノンを以下のように製造する。第２の中間体（１－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）エタノン）、（５００．０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２４８．６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（１４７．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびピロリン酸カリウム（２．０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で８時間撹拌し、フィルタにかけた。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～５％）によって精製し、１－（２－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－４－イル）エタノン（２５０．０ｍｇ、収率４８．６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．１．

第４の中間体、メチル４－アセチル－６－シクロプロピルピコリネートは、以下のようにして製造し得る。１－（２－クロロ－６－シクロプロピル－４－ピリジル）エタノン（１．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）（５６１．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３．２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯ（４５ｐｓｉ）下にて８０℃で１６時間撹拌し、冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～１０％）によって精製し、メチル４－アセチル－６－シクロプロピルピコリネート（１．１ｇ、収率６５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．１．

第５の中間体、４－アセチル－６－シクロプロピルピコリン酸は、第４の中間体から以下のように製造し得る。メチル４－アセチル－６－シクロプロピル－ピリジン－２－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１２６．７ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－アセチル－６－シクロプロピルピコリン酸（１６０．０ｍｇ、収率５８．９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６．１．

第６の中間体、（Ｒ）－４－アセチル－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミドは、以下の方法で合成し得る。４－アセチル－６－シクロプロピル－ピリジン－２－カルボン酸（１５０．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３－［３－［（Ｒ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］アニリン（国際公開第２０１９１４８００５号に記載されているように合成、２００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０重量％、６０６．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５３．４ｕＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～５％）によって精製し、（Ｒ）－４－アセチル－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（２２０．０ｍｇ、収率６４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．１．

最後に、化合物２２および２３のラセミ混合物を以下のように製造し得る。第６の中間体、４－アセチル－６－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［ｒａｃ－（Ｒ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（５３．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下、８０℃でさらに３０分間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製し、４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（１００．０ｍｇ、収率８４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１．２．

上記ラセミ体（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ［（カラム＝Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；検出波長＝２５０ｎＭ；流量＝６０ｍＬ／分；実行時間＝１２分；カラム温度＝２５℃）０．１％水酸化アンモニウム－４５％ＥｔＯＨ－二酸化炭素］によりさらに精製して、以下の化合物２２および２３を得た。

白色固体としての６－シクロプロピル－４－［（１Ｓ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル］－Ｎ－［３－［３－［（Ｒ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝８．３９分）（１１．２７ｍｇ、収率１１％）（２２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．００（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．５８－０．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５３１．２．

白色固体としての６－シクロプロピル－４－［（１Ｒ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル］－Ｎ－［３－［３－［（Ｒ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝９．６７８分）（１１．９３ｍｇ、収率１１．６％）（２３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．００（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．６０－０．５７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５３１．２．
実施例１７：化合物２４および２５

化合物２４、４－（（Ｓ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド、および２５，４－（（Ｒ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミドは、図１４のスキーム１７に従って製造し得る。

２４ ２５

スキーム２３の第６の中間体の（Ｓ）異性体（フッ素化炭素でのキラリティによって定義される）、（Ｓ）－４－アセチル－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミドは、以下のようにして製造し得る。４－アセチル－６－シクロプロピル－ピリジン－２－カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および３－［３－［（Ｓ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］アニリン（国際公開第２０１９１４８００５号、３８３．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０重量％、１．４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４３．０６ｕＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～８％）によって精製し、（Ｓ）－４－アセチル－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（６００ｍｇ、収率９１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．１．

化合物２４および２５のラセミ体は、以下のように製造し得る。４－アセチル－６－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［ｒａｃ－（Ｓ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（１６０．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１分間加熱し、室温まで冷却した。次いで、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５．３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下、８０℃でさらに３０分間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン、勾配０％～８％）によって精製し、４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（１６０．０ｍｇ、収率７５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１．２．

上記ラセミ体（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ［（カラム＝Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ；カラム寸法＝２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ；検出波長＝２２０ｎｍ；流量＝６０ｍＬ／分；実行時間＝８分；カラム温度＝２５℃）０．１％水酸化アンモニウム－４０％ＥｔＯＨ－二酸化炭素］によりさらに精製して、以下の化合物２４および２５を得た。

４－（（Ｓ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（ピーク１、保持時間＝３．９８６分）（３５．０ｍｇ、収率２１．９％）を白色固体として得た（２４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，４Ｈ），０．５５（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５３１．２．

４－（（Ｒ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド（ピーク２、保持時間＝４．１４０分）（３０．０ｍｇ、収率１８．８％）を白色固体として得た（２５）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．５５（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５３１．２．
実施例１８：化合物２６

化合物２６、（Ｒ）－５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－Ｎ－（３－（１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドは、スキーム１８、図１５に従って合成し得る。

２６

第１の中間体、エチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを、エタノール（１５０ｍＬ）に懸濁した４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（５．５０ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ）から合成し、これに塩化チオニル（２２．１６ｍＬ、３０５．４２ｍｍｏｌ）を水浴下で慎重に滴下した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して、未精製のエチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（６．３０ｇ、収率９９．１％）を白色固体として得た。

第２の中間体、エチル５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを以下のように製造した。エチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（４．００ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－２，５－ピロリジンジオン（６．８４ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、未精製のエチル５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（５．５ｇ、収率９９．７％）を淡黄色の油状物として得た。

第３の中間体、エチル４－（トリフルオロメチル）－５－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを、以下のように、第２の中間体から製造した。エチル５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．６０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中混合物に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４０７．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．３４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素保護下にて９０℃で１６時間撹拌し、セライトパッドを通してフィルタにかけた。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～８％）によって精製し、エチル４－（トリフルオロメチル）－５－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３３０．０ｍｇ、収率２５．３％）を暗黄色の油状物として得た。

第４の中間体、エチル５－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを以下のように製造した。エチル４－（トリフルオロメチル）－５－ビニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（１７３．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。溶液をセライトパッドを通してフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～３０％）によって精製し、エチル５－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率２７．３％）を淡黄色の油状物として得た。

第５の中間体、エチル５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートを、以下のように第４の中間体から製造した。エチル５－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１８８．３ｕＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（１９３．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波刺激下で１００℃で１分間加熱し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波刺激下、８０℃で４５分間加熱し、冷却した。混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加によってクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：石油エーテル中７０％酢酸エチル）によって精製し、エチル５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、収率２１．２％）およびメチル５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、収率１３．５％）の両方を無色の油状物として得た。

ビス（トリメチルアルミニウム）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（５０．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－メチル－２－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］アニリン（４２．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで、第５の中間体、エチル５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびメチル５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をセライトパッドを通してフィルタにかけ、メタノール（２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ２６％～４９％）によって精製し、（Ｒ）－５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－Ｎ－（３－（１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド、化合物２６（３．７ｍｇ、収率１１．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝４８８．２．
実施例１９：化合物３５、化合物３６、化合物３７および化合物３８

互いに立体異性体である化合物３５、３６、３７および３８は、スキーム１９、図１６に従って合成し得る。

第１の工程では、酢酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、室温で６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－４－ホルミルピコリンアミド（スキーム１４、図６Ｎからの中間体Ｎ；６４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中混合物に添加した。反応物を１５分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。３滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応物を減圧濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲル（重炭酸アンモニウム中０～１００％アセトニトリル、ｐＨ＝１０）でのクロマトグラフィーによって精製した。キラル分離後［第１パス－２つの主要なピークの単離：分析カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、移動相：５：２０：７５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、定流量：１ｍＬ／分（圧力は５４．５バール）。カラム温度約２６℃、実行時間：１４分］［第２パス－２つの小さなピークの単離）：分析カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、移動相：１５：５：８０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、定流量：０．８ｍＬ／分（圧力は４５．５バール）、カラム温度、約２６℃、実行時間：１８分］所望の生成物が得られ、以下のように特性評価した。

４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド（５．２ｍｇ、収率６．８％）、化合物３５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝４３．６，２１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，５Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０７．３．

４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド（４．４ｍｇ、収率５．８％）。（３６）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝４３．６，２１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．１５（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０７．３．

４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド（８．５ｍｇ、収率１１％）。（３７）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝４２．５，２２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０－０．９２（ｍ，７Ｈ），０．６１－０．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０７．３．

４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド（６．５ｍｇ、収率８．５％）。（３８）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４２．５，２２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝２３．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，５Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．４４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０７．３．
実施例２０：化合物３９、化合物４０、化合物４１および化合物４２

立体異性体である化合物３９、４０、４１および４２は、スキーム２０、図１７に従って合成し得る。

第１の工程では、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、３－（１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸（中間体Ｂ、スキーム２、図６Ｂ；１１３ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１４ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に室温で添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲル（ギ酸アンモニウム中０～１００％アセトニトリル、ｐＨ＝４）でのクロマトグラフィーによって精製した。キラル分離［分析カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、移動相：５：１５：８０ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、定流量：１ｍＬ／分（圧力は４０．５バール）、カラム温度：約２６℃、実行時間：２５分］後、所望の生成物を得、以下のように特徴付けた。

６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率７．０％）、（３９）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４３．７，２１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ａｐ ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ａｐ ｓ，２Ｈ），２．５４（ａｐ ｓ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０８．３．

６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率５．７％）、（４０）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝４３．２，２０．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０８．３．

６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１６ｍｇ、収率７．４％）、（４１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４２．５，２２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ａｐ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ａｐ ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．０４（ｍ，５Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０８．３．

６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率５．７％）、（４２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４２．５，２２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．０３（ｍ，５Ｈ），０．５６－０．４８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５０８．３．
実施例２１：化合物４３、化合物４４、化合物４５および化合物４６

立体異性体である化合物４３、４４、４５および４６は、図１８のスキーム２１に従って合成し得る。

単一工程で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３－（１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アニリン（９０．０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボン酸（中間体Ｃ、図６Ｃ、スキーム３；８９．７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に室温で添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を４：１ ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲル（ギ酸アンモニウム中０～１００％アセトニトリル、ｐＨ＝４）でのクロマトグラフィーによって精製した。キラル分離［分析カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、移動相：１０：１５：７５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、定流量：０．８ｍＬ／分（圧力は４８．５バール）。カラム温度、：約２６℃、実行時間：１８分］後、所望の生成物を得て、以下のように特徴付けた。

２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５．４ｍｇ、収率３．０％）、（４３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４３．７，２１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２３．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－０．８９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５００．３．

２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４．５ｍｇ、収率２．５％）、（４４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４３．６，２０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝２３．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－０．９９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５００．３．

２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５．３ｍｇ、収率３．０％）、（４５）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４２．４，２２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－０．８７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５００．２．

２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４．５ｍｇ、収率２．５％）、（４６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝４２．４，２２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝２２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－０．９２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋または［Ｍ－Ｈ］^－＝５００．３．
実施例２２：化合物５０６

化合物５０６，４－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、スキーム２２、図１９に従って合成し得る。

第１の中間体、メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネートは、以下のように合成し得る。密閉管中、（（ビニルオキシ）メチル）ベンゼン（７０８．６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、１０－フェニルフェノチアジン（２９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５３２．４ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（６００．０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメルカプタン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中混合物に、窒素保護下、ファンからの冷却を行いながら（バイアル温度は３７℃に達した）、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（Ｋｅｓｓｉｌ ＫＳＨ １５０Ｂ ＬＥＤ Ｇｒｏｗ Ｌｉｇｈｔ）を１６時間照射した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～１５％）によって精製し、メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（３００．０ｍｇ、収率４２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１．

第２の中間体、４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸は、以下のように合成し得る。メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（３００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１１１．３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中混合物に。混合物を２５℃で４時間撹拌し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、未精製の４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２８０．０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２６．１．

第３の中間体、４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、以下のように合成し得る。４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２８０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）アニリン（２３１．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０％、０．９４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メチルアルコール／ジクロロメタン、勾配０％～６％）によって精製し、４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１７４．４ｍｇ、収率３７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．２．

次いで、化合物５０６を以下のようにして形成する。４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１５４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、パラジウム（炭素上１０％、２３４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（７７．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間水素化（１５ｐｓｉ）し、フィルタにかけた。その濾液を減圧濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０～５０／０．０５％ ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ水溶液）により精製して、４－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１３．８ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．２．
実施例２３：化合物５０７

化合物５０７，４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、スキーム２３、図２０に従って合成し得る。

第１の中間体、メチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネートは、以下のように合成し得る。メチル４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６，－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（３３６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中混合物を窒素保護下にて４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を飽和クエン酸水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル、勾配０％～１５％）によって精製し、メチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（８２８．０ｍｇ、収率７４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．１．

第２の中間体、２－（２－（メトキシカルボニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）酢酸は、以下のように合成し得る。メチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（８２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、０．６４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、未精製の２－（２－（メトキシカルボニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）酢酸（６７５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６４．０．

第３の中間体、メチル４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネートは、以下のように合成し得る。２－（２－（メトキシカルボニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）酢酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２６４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶媒勾配：酢酸エチル）によって精製し、メチル４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（７５ｍｇ、収率２５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６３．１．

第４の中間体、４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸は、以下のように合成し得る。メチル４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、塩酸（１Ｍ）の添加によってｐＨ＝６に調整した。次いで、混合物を減圧濃縮し、４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（６５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４９．１．

化合物５０７は、以下のようにして形成し得る。３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）アニリン（７０．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．２９ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（６５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０％～５０％ＡＣＮ／（０．０５％ＮＨ_３ Ｈ_２Ｏ水溶液））によって精製し、４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１５．４ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．００（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．１．
実施例２４：追加のピコリンアミド化合物の定量データ

追加のアミド（ピコリンアミドなど）化合物は、本明細書の方法に従って合成し得る。このような化合物の例の定量的データを表２に示す。

実施例２５：Ｃｂｌ－ｂおよびＣ－ｃｂｌ ＬＣＫ Ｕｂ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ

化合物を３８４ウェルのポリプロピレンプレート（＃Ｐ－０５５２５－ＢＣ；Ｌａｂｃｙｔｅ）中ＤＭＳＯで３倍段階希釈して、各化合物の１０種の濃度、最高濃度＝２ｍＭのソースプレートを作製した。８０ｎＬのＤＭＳＯまたは化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して黒色の３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（＃６００８２６０；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の各ウェルに移した。１×アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００、１ｍＭ ＤＴＴ）、２×酵素溶液（１×アッセイ緩衝液中１６ｎＭビオチン－Ｃｂｌ－ｂまたは１２ｎＭビオチン－ｃ－Ｃｂｌ）、２×キナーゼ混合物（アッセイ緩衝液中１２０ｎＭ Ｈｉｓ－ＬＣＫ、１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２）および２．３３×検出混合物（４．６６ ｘ溶液１：１６３ｎＭの抗ＨＡ－Ｄ２抗体（＃６１０ ＨＡＤＡＢ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、２７．９６ｎＭストレプトアビジン－ＥＵ（＃ＡＤ ００６２；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、１ｘアッセイ緩衝液中１．３９８ｍＭ ＥＤＴＡ＋４．６６ｘ溶液２：１ｘアッセイ緩衝液中２．７９６μＭ ＵＢＥ２Ｄ２／メチル化ＨＡ－ユビキチンチオエステル付加物（ＢｏｓｔｏｎＢｉｏｃｈｅｍ））を調製した。４μＬの２×酵素溶液を、化合物を含有する各ウェルに添加し、短時間遠心分離して混合し、室温で６０分間インキュベートした。４μＬの２×キナーゼ混合物を添加し、短時間遠心分離して混合し、室温で９０分間インキュベートした。６μＬの検出混合物を全てのウェルに添加し、短時間遠心分離した後、室温で２０分間インキュベートした。励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ、ウェルあたり４回のフラッシュでＥｎｖｉｓｉｏｎを使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴについてプレートを読み取った。ＩＣ_５０は、低対照としてＬＣＫを使用せず、高対照としてＤＭＳＯを使用して生成した。
実施例２６：ＰＢＭＣ ＩＬ－２アッセイ

本明細書に記載の化合物に対する免疫応答は、以下のプロトコルに従って行われるＰＢＭＣ ＩＬ－２アッセイによって評価し得る。ＰＢＭＣ（＃Ａ１９Ｋ３７９０５３、Ａ１９Ｋ２６１０２２；ＴＰＣＳ）を解凍して完全培地：１６４０培地（＃２０８５５６８；Ｇｉｂｃｏ）、１０％ ＦＢＳ（＃ＳＨ３００８４．０３；ＨｙＣｌｏｎｅ）、および１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐとした。Ｔｅｃａｎ ＥＶＯを使用して化合物を３８４ウェルのポリプロピレンプレート（＃Ｐ－０５５２５－ＢＣ；Ｌａｂｃｙｔｅ）中ＤＭＳＯで３倍段階希釈して、１０種の濃度の各化合物、最高濃度＝４ｍＭを含むソースプレートを生成する。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して、化合物を９６ウェルプレート（＃６００５６８０；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に分注し、各対照および化合物の最終分配量は１０００ｎＬとした（最終ＤＭＳＯ＝０．５％）。一晩回収した後、細胞を、化合物を含有する９６ウェルプレートに２×１０^５細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ ＣＯ_２で３０分間インキュベートする。細胞を、完全培地で希釈した２０μＬ／ウェルの１／１０ ＴｒａｎｓＡｃｔ（＃１３０－１１１－１６０；Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を添加することによって刺激し、６００ｒｐｍで２分間シェーカーにかけ、３７℃、５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１２０μＬの細胞上清を回収する。上清を１０倍希釈し、ＩＬ－２ ＭＳＤキット（＃Ｋ１５１ＡＨＢ－４；ＭＳＤ）を製造者の説明書に従って使用して、各サンプルのＩＬ－２濃度を測定する。
実施例２７：肝ミクロソーム代謝安定性アッセイ

試験化合物の代謝安定性を、プールされたラット、マウス、イヌおよびカニクイザルの肝臓ミクロソーム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州サンノゼ）で評価した。インキュベーション条件は以下の通りであった：０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中１μＭの試験化合物、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、０．５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質。５分間のプレインキュベーション期間後、ＮＡＤＰＨおよび試験化合物をリン酸緩衝生理食塩水で希釈したミクロソームに添加することによって酵素反応を開始した。混合物を３７℃で０、２０、４０および６０分間インキュベートした。

化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって評価した。ミクロソーム安定性データに基づく固有クリアランスを基質枯渇法を用いて測定し、十分撹拌したモデルを用いて肝クリアランスにスケーリングした（Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．；Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｌｉｓｔｏｎ，Ｔ．Ｅ．；Ｓｉｌｂｅｒ，Ｂ．Ｍ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ；ＭａｃＩｎｔｙｒｅ，Ｆ．；Ｒａｎｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｗａｓｔａｌｌ，Ｐ．，”Ｔｈｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｒｏｍ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄａｔａ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（１９９７），２８３（１），４６－５８）。
実施例２８：肝細胞代謝安定性アッセイ

試験化合物の代謝安定性アッセイを、凍結保存したプールされたラット、マウス、イヌおよびカニクイザル肝細胞（ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ；米国ノースカロライナ州ダーラム）において評価した。細胞の膜完全性をトリパンブルー排除によって評価した。試験化合物（０．１％ジメチルスルホキシドを含む１．０μＭ）を、細胞（５００，０００個細胞／ｍＬ）と共に３７℃、９５％空気／５％ＣＯ_２雰囲気で０、２０、４０、または６０分間インキュベートした。肝細胞インキュベーションにおける試験化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。内因性クリアランスを、基質枯渇法を使用して測定し、肝臓ミクロソーム代謝安定性アッセイについて上記のように十分撹拌したモデルを使用して肝臓クリアランスにスケーリングした。
実施例２９：インビトロ血漿タンパク質結合

インビトロ血漿タンパク質結合（ｎ＝２）を、８０００ダルトンの分子量カットオフを有する迅速平衡透析（ＲＥＤ）装置（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；イリノイ州ロックフォード）を使用した平衡透析によって、プールされたマウス、ラット、およびヒト血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州、ヒックスヴィル）において測定した。試験化合物を血漿に添加した。血漿サンプルをリン酸緩衝生理食塩水を用いて３７℃で４時間平衡化した。透析後の血漿および緩衝液サンプル中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。各化合物の血漿中の未結合画分割合は、透析後緩衝液中の化合物濃度を透析後血漿中で測定した化合物濃度で除し、１００％を乗じることによって算出した。
実施例３０：ｇＭＤＣＫ（Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓）細胞におけるインビトロ透過性アッセイ

試験化合物の透過性は、ｇＭＤＣＫ細胞（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関；バージニア州、マナッサス）で測定し得る。使用の４日前に、ＭＤＣＫ細胞を２４ウェルプレートに２．５×１０^５細胞／ｍＬの密度で播種した。化合物を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス平衡塩溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニューヨーク州、グランドアイランド）からなる輸送緩衝液に１０μＭの濃度で溶解し、３時間のインキュベーション後に、頂端から基底外側（Ａ－Ｂ）および基底外側から頂端（Ｂ－Ａ）方向の透過性を評価した。ルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）を細胞単層完全性マーカーとして使用した。ドナー区画および受容区画における試験化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。試験化合物の見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）を以下のように測定した：
Ｐ_ａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）＊（１／ＡＣ_０）
式中、ｄＱ／ｄｔは受容区画内の化合物の出現率であり、Ｑは化合物の量であり、Ｃ_０はドナーコンパートメント内の濃度であり、Ａは挿入物の表面積である。流出比は、Ｐ_{ａｐｐ、Ｂ－Ａ}／Ｐ_{ａｐｐ、Ａ－Ｂ}として計算した。
実施例３１：可逆的ＣＹＰ阻害

本明細書に記載の化合物による可逆的ＣＹＰ阻害は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｈａｌｌａｄａｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｄｅｌａｒｏｓａ，Ｅ．Ｍ．；Ｔｒａｎ，Ｄ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｗｏｎｇ，Ｓ．；Ｋｈｏｊａｓｔｅｈ，Ｓ．Ｃ．，”Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ，３８４－Ｗｅｌｌ，ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ ＣＹＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｕｓｉｎｇ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｃａｓｓｅｔｔｅ－Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ａｎｄ Ｓｔｒｅａｍｌｉｎｅｄ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｌｅｔｔ．２０１１，５（３），２２０－２３０に記載されたプロトコルによる測定し得る。
実施例３２：ＣＹＰ３Ａ時間依存性阻害（ＴＤＩ）

本明細書に記載の化合物による時間依存性阻害は、様々な方法によって測定し得る。ＣＹＰ３Ａ自動化ＡＵＣシフト希釈ＴＤＩアッセイおよび最終的なＫ_Ｉ／Ｋ_{ｉｎａｃｔ} ＴＤＩアッセイのための例示的なプロトコルは、Ｋｅｎｎｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｍｕｋａｄａｍ，Ｓ．；Ｚｈａｎｇ，Ｃ．；Ｔａｙ，Ｓ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．；Ｇａｌｅｔｉｎ，Ａ．；Ｋｈｏｊａｓｔｅｈ，Ｓ．Ｃ．，”Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｍａｒｋｅｔｅｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｄｒｕｇｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｉｍｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０１２，２９（７），１９６０－１９７６によって記載されている。
実施例３３：インビボ薬物動態（ＰＫ）

試験化合物の薬物動態は、並行試験デザインを使用して、雄カニクイザル、ビーグル犬、またはスプラーグドーリーラットに０．２～１ｍｇ／ｋｇの用量の溶液を単回静脈内ボーラス投与（ＩＶ）し、１～５ｍｇ／ｋｇの用量の溶液／懸濁液を経口投与（ＰＯ）した後に評価した。ＩＶ用量群の血液サンプルを、投与前（投与前）ならびに投与後０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、３、６、９および２４時間に採取した。ＰＯ用量群の血液サンプルを、投与前（投与前）ならびに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、３、６、９および２４時間に収集した。ＩＶ群については、投与前ならびに投与後０～６および６～２４時間に各動物から尿を収集した。ＩＶ用量群に使用したビヒクルは、ＰＥＧ４００とクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）またはＰＥＧ４００／ＣｒｅｍｐｈｏｒとＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏとの組み合わせであり、ＰＯ群はＭＣＴであった。

血漿濃度および尿濃度を、検証されていないＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用してＧｅｎｅｎｔｅｃｈＩｎｃ．で定量した。血漿および尿アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は０．００５μＭであった。ＰＫパラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州マウンテンビュー））を使用する非コンパートメント法によって測定した。
実施例３４：薬力学（ＰＤ）試験；Ｃｂｌ－ｂ阻害剤の存在下での全身抗ＣＤ３投与に応答したＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞活性化の増強

雌のＣ５７ＢＬ／６またはＢａｌｂ／ｃマウスに抗ＣＤ３抗体（２ｕｇ／マウス、クローン２Ｃ１１）を投与するか、またはアイソタイプ対照（２μｇ／マウス、ハムスターＩｇＧ）を尾静脈注射によって投与する。Ｃｂｌ－ｂ阻害剤を、時間０（抗ＣＤ３投与の直前）から開始して、再び８時間後にＰＯ投与する。抗ＣＤ３投与の４時間後、マウスから採血し、Ｌｕｍｉｎｅｘを介して血清中のサイトカインを定量する。抗ＣＤ３投与の２４時間後、マウスを安楽死させ、脾臓および血液中のＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の活性化を定量する。４－１ＢＢ、ＣＤ２５、ＣＤ４０ＬおよびＣＤ６９の発現ならびに細胞表面ＴＣＲレベルをフローサイトメトリーによって定量する。Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン分析のために血清を収集する。
実施例３５：腫瘍ＰＤ／有効性試験；Ｃｂｌ－ｂ阻害剤で予防的または治療的に治療した同系腫瘍を有するマウスにおける腫瘍成長および免疫細胞浸潤の評価

６週齢～１２週齢の雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスの第５の乳房脂肪体に、手動拘束下で１００マイクロリットルのＨＢＳＳ＋マトリゲル中の１００，０００個のＥＯ７７１細胞を皮下接種する。予防的研究では、Ｃｂｌ－ｂ阻害剤を、腫瘍接種の１時間前から開始して３週間にわたって経口投与する。腫瘍接種の３週間後、マウスを安楽死させ、腫瘍、脾臓、血液および排出リンパ節を採取し、免疫細胞浸潤および表現型をフローサイトメトリーによって評価する。Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン分析のために様々な時点で血清を取得する。治療有効性評価のために、腫瘍を上記のように接種し、腫瘍が中央値で１２０～２５０ｍｍ^３の体積に達するまで成長させる。次いで、Ｃｂｌ－ｂ阻害剤の投与を上記のように開始し、試験の終了まで継続する。腫瘍体積ならびにマウスの体重および状態を、試験の終了まで必要に応じて週２回またはそれ以上記録する。Ｃｂｌ－ｂ阻害剤の有効性は、ＣＴ２６およびＴＣ－１を含む追加の同系腫瘍モデルでも評価し得る。

表３のＣｂｌ－ｂ Ｌｃｋ ＨＴＲＦデータは、本明細書の実施例２５に従って測定され、Ｃ－ｃｂｌ Ｌｃｋ ＨＴＲＦデータは、本明細書の実施例２５に従って測定される。
実施例３６：Ｃｂｌ－ｂおよびｃ－ｃｂｌ ＳＰＲアッセイ

本明細書に記載の化合物のＣｂｌ－ｂおよびｃ－Ｃｂｌへの結合の親和性は、以下のプロトコルに従って表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって評価し得る。全ての実験は、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）８ＫまたはＢｉａｃｏｒｅ（商標）８Ｋ＋（Ｃｙｔｉｖａ）で記録し、表面処理および実験測定は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．００１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．２ｍＭトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン、０．０２５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチル化デキストラン（平均ＭＷ １０ｋＤａ）、０．２％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ３３５０および２％ＤＭＳＯからなるアッセイ緩衝液中、２０℃で行った。

ヒトＣｂｌ－ｂ（残基４０～４２６）またはｃ－Ｃｂｌ（残基４７～４３５）を、ＢｉｒＡによる大腸菌での共発現によってビオチン化されたＮ末端アビタグを介して、ＳｅｒｉｅｓＳセンサチップＳＡ（Ｃｙｔｉｖａ２９１０４９９２）に不可逆的に捕捉した。１３００～１５００ＲＵのタンパク質の表面捕捉範囲を両方のアイソフォームに使用した。

ＳＰＲ測定では、２倍連続希釈を有する６種の濃度を、二重参照のために各シリーズに隣接するブランクで測定した。試験化合物の予想される親和性に応じて、２０Ｍ～０．５μＭの初期濃度を使用した。ＳＰＲセンサーグラムはマルチサイクル・キネティクス形式で記録され、接触時間は６０秒、流速は４０μｌ／ｍｉｎで、解離時間は測定された相互作用の半減期が４－５回になるように１２０－１２００秒の間で変化させた。

Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｉｎｃｙｔｅ評価ソフトウェア（Ｃｙｔｉｖａ）を使用して、１：１結合モデルに適合するマルチサイクル速度論データから速度論パラメータおよび親和性パラメータを抽出した。
マルチポイントチェーサーＳＰＲアッセイのバリエーション

この種の実験の目的のために、「チェイサー化合物」という用語は、使用される濃度で飽和近くまで結合し、１２０秒以内に完全に解離する、調査中の化合物の低親和性類似体を指す。本明細書に提示される試験では、チェイサー化合物は（（Ｓ）－６－（（２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２－（３－（３－（（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１－オン）である。

本明細書に記載の強力な化合物（１０ｎＭ未満のＫｄ）に対するＣｂｌ－ｂおよびｃ－Ｃｂｌへの結合の親和性を、「Ｃｈａｓｅｒ」アッセイフォーマットを使用して表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって評価した。

「Ｃｈａｓｅｒ」アッセイは、１２０秒の接触時間、５０μｌ／分の流速および４５０秒の解離時間を有する単一サイクル速度論ＳＰＲ実験を利用する。単一サイクル速度論滴定は、最初のブランク注入と、最大濃度５００ｎＭの２倍段階希釈を有する５種の濃度を利用し、二重参照のために先行する６ポイントのブランク単一サイクル速度論注入にブランクをかけた。

強力な化合物の場合、タンパク質－化合物半減期は、単一サイクル滴定データの日常的フィッティングを使用して正確に測定できない。ｋ_ｄは、ＳＰＲによって測定されたチェイサー化合物の結合を測定することによって、非占有化合物結合部位の割合を経時的に決定することによって独立して測定される。

チェイサー結合を、２０秒の接触時間、３０μｌ／分の流速および１２０秒の解離時間を使用して、多サイクル速度論ＳＰＲ実験によって測定した。直前のブランク注入による１５μＭの単一チェーサー濃度の７回の注入を、最後の単一サイクル速度論滴定注入の６７４秒後から３０，２６３秒後の間で間隔を空けて記録した。所与の時間で結合した化合物の％は、以下に定義する単一サイクル速度論滴定に先行するチェーサーの単回注射との比較によって決定した。
結合した化合物の％＝（１－（ＲＵＴ／ＲＵＴ０））＊１００

式中、ＲＵＴは、時間Ｔにおけるチェイサー注入について観察されたＳＰＲシグナルであり、ＲＵＴ０は、調査中の化合物の滴定前に注入されたチェイサーについて観察されたＳＰＲシグナルである。

結合した化合物の％を秒単位で時間に対してプロットし、単一指数に当てはめ、指数は化合物－タンパク質複合体のｋｄを表す。次いで、化合物の単一サイクル動態実験を、チェイサーを使用して決定された固定ｋｄに当てはめる。

ＳＰＲおよびＬＣＫ生化学アッセイは直交アッセイである。ＳＰＲはタンパク質結合アッセイであり、ＬＣＫアッセイは酵素活性アッセイである。ＳＰＲはＣＢＬ－Ｂ／Ｃ－ＣＢＬに対する化合物結合親和性を測定し、ＬＣＫアッセイはＣＢＬ－Ｂ／Ｃ－ＣＢＬユビキチン転移活性の化合物阻害を測定する。
実施例３７：ＬＣＭＳ方法

以下のＬＣＭＳ方法を使用して、本明細書の他の箇所に記載されている化合物の質量分析データを得た。
ＬＣ－ＭＳ法Ａ：５－９５ＡＢ＿１．５ｍｉｎ＿２２０および２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ

説明
移動相：水中の１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）、およびアセトニトリル中の０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）、溶出勾配５％～９５％（溶媒Ｂ）を用いて０．７分間、９５％で０．４分間、流速１．５ｍＬ／分を保持；
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ－１８ｅ ２５－３ｍｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｂ：１０－８０ ＣＤ＿３ＭＩＮ＿２２０および２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ

説明
移動相：水中の０．８ｍＬ／４ＬのＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）、溶出勾配１０％～８０％（溶媒Ｂ）を２分間使用し、８０％で０．４８分間、流速１ｍｌ／分を保持；
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、２．１＊５０ｍｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；
カラム温度：５０°Ｃ；ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｃ：５－９５ＡＢ＿１分＿２２０および２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔ

説明
移動相：水中の１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ），溶出勾配５％～９５％（溶媒Ｂ）を０．４分間使用し、９５％で０．３分間、流速２．０ｍｌ／分を保持；
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ２．７ｕｍ ３．０＊３０ｍｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；
カラム温度：５０°Ｃ；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ
ＬＣ－ＭＳ法Ｄ：５－９５ＡＢ＿２２０および２５４＿Ａｇｉｌｅｎｔ

説明
移動相：水中の１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ），溶出勾配５％～９５％（溶媒Ｂ）を０．７分間使用し、９５％で０．４分間、流速１．５ｍｌ／分を保持。
カラム：ＭＥＲＣＫ，ＲＰ－１８ｅ ２５－２ｍｍ；
波長：ＵＶ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；
カラム温度：５０°Ｃ；
ＭＳイオン化：ＥＳＩ。
ＬＣ－ＭＳ法Ｅ：１０－８０ＡＢ＿７分＿２２０および２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ

説明
移動相：水中の１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ），溶出勾配１０％～８０％を６分間使用し、８０％で０．５分間、流速０．８ｍｌ／ｍｉｎを保持；
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ；
波長ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃；
ＭＳイオン化ＥＳＩ
実施例３８：比較活性および物理化学的データ

表４は、当技術分野で公知の化合物と比較した、本明細書の様々な化合物の比較効力および選択性のデータを示す。一態様では、本開示の化合物は、当技術分野の化合物よりも高いヒト肝臓ミクロソーム安定性（ＬＭ（Ｈ））を有する。

表４において、ｅＰＢＰＫ（ヒト）データは、５ｇ用量における、ＰＢＭＣ細胞ＥＣ_５０を超える１２時間における、予測されるヒトの非結合濃度である。

ＣＹＰ３Ａ４測定では、効力はあまり望ましくない。本実施例の化合物は、当技術分野における参照化合物よりも効力が低い。

本明細書で引用されているすべての参照文献は、その全体が参照により援用される。

前述の説明および関連する図面は、本技術の様々な態様を例示することを意図している。本明細書に提示される例は、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。本発明は完全に説明されたが、添付の特許請求の範囲の主旨または範囲から逸脱することなく、多くの変更および修正を行うことができることが当業者には明らかであろう。

Claims (9)

1. 式（ＩＩ－Ａ）、
   

   

   ここで、
   Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
   Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
   Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルから選択され；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
   Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
   ならびに
   Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、
   ここで、
   Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、または－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
   Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
   ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和単環式環を形成し；
   ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   ただし、
   Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｚ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、置換された飽和単環式環は、３－フルオロ－ピロリジン－１－イルまたは２－メチルモルホリン－４－イルではなく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
   ここで、飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   ただし、
   Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｚ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、置換された飽和スピロ環式環は５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イルではなく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
   ここで、飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキルおよびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
   ただし、
   Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、縮合二環式環は２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－イル、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル、または６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イルではなく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
   ここで、飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が
   

   

   であり、
   ここで、
   Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
   Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ハロアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
   また、
   Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 式（ＩＩ－Ｂ）、
   

   

   ここで、
   

   

   であり；
   Ｙ_１＝ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルから選択され；
   Ｒ_２およびＲ_３は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、アルキルまたはフルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
   Ｑは、１つ以上のアルキルまたはフルオロアルキルによって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
   Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
   Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｃ（Ｈ）（Ｒ_６）ＮＲ_７Ｒ_８であり、ここで、
   Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和単環式環を形成し；
   ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   ただし、
   Ｙ_１がＣＨであり、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｈであり、Ｌ_２がＣＨ_２であり、Ｘ_１＝ＣＦ_３であり、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｚ_２＝Ｈであり、Ａが置換ピリミジニル環であり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルである場合、置換された飽和単環式環は３－フルオロ－ピロリジン－１－イルではなく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
   ここで、飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
   ここで、飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキルおよびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
   ここで、飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が
   

   

   であり、
   ここで、
   Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
   Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_９＝Ｈ、アルキルまたはカルボキシアルキルであり；
   または、Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
3. 式（ＩＩ－Ｃ）、
   

   

   ここで、
   Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリール環であり；
   

   

   であり；
   Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
   Ｒ_３、Ｒ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、およびハロアルキルから選択され、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも一方はハロゲンであり；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
   Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
   ならびに
   Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｌ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、または－Ｌ_２ＣＲ_７Ｒ_８（ＯＨ）であり；
   ここで、
   Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６ａ－、－Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２（Ｒ_６ｂ）、または－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
   Ｒ_６ａ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ_６ｂ＝シクロアルキルまたはハロであり；
   Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
   ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和単環式環を形成し；
   ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
   ここで、飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
   ここで、飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキルおよびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
   ここで、飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が
   

   

   であり、
   ここで、
   Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
   Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
   また、
   Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
4. 式（ＩＩ－Ｄ）、
   

   

   ここで、
   

   

   であり；
   Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
   Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
   Ｔ_１およびＴ_２は、それぞれ独立して、［－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－］_ｎ、－Ｏ－、
   独立して、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－Ｓ（＝Ｏ）_２－、および＞Ｓ（＝Ｏ）_２から選択される基であり、ただし、Ｔ_１およびＴ_２は一緒になって、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｏ－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ではなく；
   ここで、ｎ＝０、１または２であり、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルから選択され、ただし、Ｔ_１およびＴ_２が一緒になって－ＣＨ_２Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）ＣＨ_２－である場合、Ｒ_１およびＲ_２はいずれもシアノではなく；
   または、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
   Ｒ_３およびＲ_４は、独立してＨ、およびハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、およびハロアルキルから選択され；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
   Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
   Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、
   ここで、
   Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
   Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
   ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和単環式環を形成し；
   ここで、飽和単環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和スピロ環式環を形成し、
   ここで、飽和スピロ環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和縮合二環式環を形成し、
   ここで、飽和縮合二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキルおよびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、
   ３～８員の飽和架橋二環式環を形成し、
   ここで、飽和架橋二環式環は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは、Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が
   

   

   であり、
   ここで、
   Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
   Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ハロアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
   また、
   Ｚ_１＝Ｚ_２＝Ｈである）
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
5. （ＩＩ－Ｅ）、
   

   

   ここで、
   Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリール基であり；
   Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルから独立して選択され；あるいは
   Ｒ_１およびＲ_２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、スルホニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；あるいは
   Ｒ_２およびＲ_３は、それらがそれぞれ結合している２個の炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環を形成し；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
   Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであるが、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
   Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_１７－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり、Ｒ_１７＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり；
   Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ：独立して、Ｈ、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシルアルキルおよびハロアルキルから選択され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５またはＲ_１６のいずれかがアルキル、アルケニルまたはハロアルキルである場合、前記アルキル、アルケニルまたはハロアルキルは、１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基によって置換されていてもよく；
   ただし、Ｙ_１およびＹ_２がいずれもＣＨであり、Ｒ_１＝Ｆ、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｒ_１３＝Ｒ_１４＝Ｒ_１５＝Ｈ、Ｘ_１＝ＣＦ_３、Ｘ_２＝Ｈであり、Ｑが２－メチルトリアゾール－１－イルであり、Ｌ_１が結合である場合、Ｒ_１２はメチルではなく、Ｒ_１６はＨまたはメチルではない）
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
6. 式（ＩＩ－Ｆ）、
   

   

   ここで、
   Ｑは、１つ以上のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロアルキル基によって置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり；
   Ｙ_１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり；
   Ｒ_１はアルキルであり、Ｒ_２はＨであるか、またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－であり；
   Ｒ_３は、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ_５は、Ｈ、ハロ、またはＬ_１－Ｒ_１０（Ｌ_１は、－Ｎ（Ｒ_１１）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）－、Ｏ、Ｓ、カルボニル、または結合であり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ_１０およびＲ_１１は、ハロ、ＣＮ、アミノ、カルボニル、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい）から選択され；
   Ｘ_１およびＸ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも一方は、Ｈではなく；
   ならびに
   Ｚ_１およびＺ_２の一方はＨであり、他方は－Ｌ_２ＮＲ_７Ｒ_８であり、
   ここで、
   Ｌ_２は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または結合であり；
   Ｒ_６＝Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｒ_７およびＲ_８は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルおよびハロアルキルから選択され、
   ここで、Ｒ_７またはＲ_８のいずれかがシクロアルキルまたはヘテロシクリルである場合、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
   あるいは
   Ｒ_７およびＲ_８は、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、スルホニル、ハロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルアルキル、およびハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい３～８員の飽和単環式環を形成し；
   あるいは
   Ｚ_１およびＺ_２の一方がＨであり、他方が
   

   

   であり、
   ここで、
   Ｌ_３は、－Ｃ（Ｈ）Ｒ_６－、－Ｎ（Ｒ_６）－、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
   Ｊは、飽和３～１０員の単環式環、スピロ環式環、架橋二環式環、もしくは縮合二環式環、５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または３員～１０員の縮合ヘテロ芳香環系であり、Ｊは、スルホニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、またはハロアルキル基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_９＝Ｈ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキルまたはカルボキシアルキルである）
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
7. 以下からなる群から選択される化合物：
   （Ｓ）－４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－４－（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｓ）－４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－４－（１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド
   （Ｓ）－４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   （Ｓ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ２－シクロプロピル－６－［（３－フルオロ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）メチル］－Ｎ－［３－［３－［（Ｓ）－フルオロ－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］オキセタン－３－イル］フェニル］ピリミジン－４－カルボキサミド
   ４－（（Ｓ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－ピコリンアミド
   ４－（（Ｒ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－ピコリンアミド
   ４－（（Ｓ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－ピコリンアミド
   ４－（（Ｒ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－５－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－Ｎ－（３－（１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
   ４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド
   ４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド
   ４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド
   ４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピコリンアミド
   ６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ６－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イルメチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   ２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフルオロ－１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－６－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   （Ｒ）－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－６－（（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   （Ｓ）－６－（（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－２－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
   （Ｒ）－４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルメート
   （Ｓ）－４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルメート
   ４－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   ４－（（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（Ｓ）－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（Ｒ）－１－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（３－（１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
   （Ｒ）－４－シクロプロピル－Ｎ－（３－（１－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
   Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
   Ｎ－（３－（３－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－４－（（（Ｓ）－２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   （Ｓ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－４－（（２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－４－（（（Ｓ）－２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－４－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   （Ｒ）－６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）シクロブチル）フェニル）－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   （Ｓ）－６－シクロプロピル－４－（（２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（（Ｓ）－２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   ６－シクロプロピル－Ｎ－（３－（３－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－４－（（（Ｓ）－２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－２－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－２－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－２－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   Ｎ－（３－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－フルオロ（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－２－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   ４－（２－シクロプロピル－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
   ４－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－ピコリンアミド；および
   ４－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（３－（３－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）オキセタン－３－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
   またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される添加物と組み合わせて含む医薬組成物。
9. がんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または組成物を、がんの治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。

Images