CN116848106A - 作为cbl-b抑制剂的酰胺 - Google Patents

作为cbl-b抑制剂的酰胺 Download PDF

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M·J·兰姆雷希特
R·拉鲁什-高蒂尔
M·休斯蒂斯
M·U·昂格
王晓晶
A·亚达夫
J·R·兹比埃格
F·布罗卡泰利
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Abstract

本发明涉及结合Cbl‑B的多种酰胺化合物，包括对C‑Cbl具有选择性的那些，以及其制备和使用方法。代表性的酰胺化合物包括属于下式的分子：

Description

作为CBL-B抑制剂的酰胺
优先权申明
本申请要求于2021年2月3日提交的美国临时专利申请号63/145,401的优先权的权益，该美国临时专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本文所述的技术一般涉及Cbl-B抑制剂，并且该抑制剂也具有针对C-Cbl的活性或可以对C-Cbl具有选择性，并且额外地涉及其制备和使用方法。
背景技术
Casitas B系淋巴瘤-b(Cbl-b)为RING E3泛素连接酶的Cbl家族成员。Cbl家族蛋白的常见功能为受体酪氨酸激酶信号传导的负调节。由于Cbl-b抑制会导致免疫活化，因此预期Cbl-b抑制剂可能在多种肿瘤学适应症中广泛具有活性。
Cbl蛋白包含三个主要结构域：保守的N末端酪氨酸激酶结合(TKB)结构域、短接头区域和RING指(RF)结构域。TKB结构域转而由三个子结构域组成：4螺旋束(4H)、具有EF手折叠的钙结合结构域和变体Src同源区2(SH2)结构域，所有这三个子结构域参与磷酸酪氨酸结合。TKB结构域结合含有磷酸酪氨酸基序的底物，诸如ZAP70。
保守的RF结构域具有内在的E3连接酶活性，可以招募E2泛素缀合酶，并且介导泛素至底物的转移。
接头结构域内在Y363处的Cbl-b的磷酸化通过移除TKB结构域对RF结构域的掩蔽来调节其E3泛素连接酶活性。
在T细胞中，Cbl-b为直接调节细胞活化的关键耐受因子。具体地，Cbl-b在鼠和人CD4+和CD8+T细胞中高度表达，其中其通过控制活化阈值和对共刺激的要求，充当T细胞活化的强效负调节因子。从机制上讲，Cbl-b通过泛素化T细胞受体(TCR)下游的多种底物(包括ZAP70)来发挥作用，从而导致TCR内化和信号传导终止。T细胞中Cbl-b的缺失会导致TCR表面表达延长，并且与TCR刺激的组合会导致活化标志物(诸如CD25)的表达增加、细胞因子产生和增殖。
小鼠模型已经令人惊讶地证明，Cbl-b的缺失会导致适应性和先天性抗肿瘤免疫增加，这由增强的T细胞效应子功能以及增加的自然杀伤(NK)细胞活性来进行介导。Cbl-b缺陷小鼠以CD8 T细胞依赖性方式自发地排斥多种癌症肿瘤，包括自发性实体瘤和造血系统恶性肿瘤。Cbl-b-/-CD8+T细胞的过继转移足以排斥肿瘤，这表明Cbl-b在调节T细胞介导的抗肿瘤活性方面具有非冗余作用。
因此，开发一种小分子方法以抑制Cbl-b是用于癌症免疫疗法的一个有前途但具有挑战性的目标。
尽管如此，c-Cbl为与Cbl-b密切相关的家族成员，在N末端处(包括在TKB和RING结构域中)与Cbl-b共享高度序列同源性。c-Cbl负调节多个生长因子受体(包括Flt3和c-Kit)的信号传导。除了其他缺陷外，c-Cbl缺陷小鼠表现出骨髓中造血干细胞和多能祖细胞的扩增。在条件性缺乏c-Cbl和Cbl-b两者的小鼠中，该缺陷会被放大，并且小鼠在约8周龄时会发展出快速进展且致命的骨髓增生性疾病且伴有脾肿大。鉴于c-Cbl在生长因子受体调节中的广谱功能，以及在c-Cbl和Cbl-b两者均不存在的情况下这些途径的失调的强烈放大，与c-Cbl相比，对Cbl-b具有选择性的化合物作为癌症免疫疗法药剂可能是高度期望的。针对Cbl-b和c-Cbl(可称为“pan-cbl”)两者均具有活性的化合物如果对Cbl-b的抑制作用足够强效，则可能证明是有益的。
因此，需要既抑制Cbl-b又表现出对与c-Cbl结合的选择性或具有已知的针对c-Cbl的活性的化合物。
包括本文背景的讨论以解释该技术的上下文。这不应被视为承认所提及的任何材料在所附任何权利要求的优先权日已公开、已知或成为公知常识的一部分。
在本申请的整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变型(诸如“包含”和“含有”)并不旨在排除其他添加剂、组分、整体或步骤。
发明内容
本公开涉及用于抑制Cbl-B受体的化合物，该化合物也表现出针对C-Cbl受体的抑制活性，并且在一些情况下对C-Cbl受体具有选择性。特别地，本公开包括多种此类化合物及其使用方法。
本公开进一步提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)和(II-F)化合物：
在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)和(II-F)中，Q为5元杂芳基基团，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代。
本公开包括一种用于制备式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)和(II-F)化合物的方法。
本公开进一步包括一种治疗方法，其包括向罹患癌症的患者施用式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)和(II-F)化合物，任选地与另一种药剂(诸如检查点抑制剂)的组合。
附图说明
图1示出了用于本文所述的化合物的示例性合成方案；
图2示出了用于本文所述的化合物的示例性合成方案；
图3示出了用于本文所述的化合物的示例性合成方案；
图4示出了用于本文所述的化合物的示例性合成方案；
图5A至图5H示出了本文公开的化合物的合成中的中间体化合物的示例性合成方案；
图6至图20示出了本文公开的各种示例性化合物的示例性合成方案。
各种附图中相似的附图标记指示相似的元件。
具体实施方式
本公开涉及与Cbl-b抑制剂结合并且对C-Cbl表现出选择性或对c-Cbl具有抑制活性的化合物。本文还描述了制备此类化合物的方法，以及用于评估其效力和选择性以及代谢特性和渗透特性的测定法。
结构
一种式(II-A)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基
团取代；
Y1为CH、CF或N；
R3、R4独立地选自：H、卤素、烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；
并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8，
其中：
L2为–C(H)R6–、或–C(＝O)–、或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基或卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，Z2＝H，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，经取代的饱和单环不为3-氟-吡咯烷-1-基或2-甲基吗啉-4-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，Z2＝H，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，经取代的饱和螺环不为5-氮杂螺[2.4]庚-5-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基，
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，所述稠合双环不为2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基或6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷
基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、环烷基、氨基烷基、卤代烷基或羧基烷基；
否则
Z1＝Z2＝H；
或其对映体、非对映体或药用盐。
如下还包括式(II-A)的多个实施例，其中应当理解，任何特定实施例可以额外地包含其他实施例中的任何一个或多个实施例的特征，除非其中此类特征会发生冲突。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中Z2＝X2＝H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中Q为2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中R5为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中Y1＝CH。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中X1＝CF3。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中Z1为–C(H)R6NR7R8，并且R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，该饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：甲基、氟甲基、羟基乙基、氯甲基、羟基、丙基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、二氟甲基、甲氧基乙基、乙烯基、甲磺酰基、2-氟乙基、乙酰基和1,1,1-三氟乙基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me，并且R7和R8以及它们两者所键合的氮形成哌嗪-1-基环，该环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：烷基、磺酰基、乙酰基、卤代烷基、环烷基和氧杂环丁烷基。
一种式(II-B)化合物，
其中：
Y1＝CH、CF或N；
R1、R2、R3、R4独立地选自：H、卤代、烷基、环烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；或者
R2和R3与它们分别键合的碳原子一起形成3元至6元环烷基、杂环基或杂芳基环，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、OH、烷氧基、烷基或氟烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基或氟烷基取代；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–C(H)(R6)NR7R8，其中：
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，Z2＝H，A为经取代的嘧啶基环，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，经取代的饱和单环不为3-氟-吡咯烷-1-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基或羧基烷基；
否则Z1＝Z2＝H；
或其对映体、或非对映体或药用盐。
如下还包括式(II-B)的多个实施例，其中应当理解，任何特定实施例可以额外地包含其他实施例中的任何一个或多个实施例的特征，除非其中此类特征会发生冲突。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中X2和Z2两者为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中Q为2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中R5为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中R5为H、烷基或环烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中Y1＝CH。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中X1＝CF3。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中Z1为–C(H)R6NR7R8，并且R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，该饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：甲基、氟甲基、羟基乙基、氯甲基、羟基、丙基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、二氟甲基、甲氧基乙基、乙烯基、甲磺酰基、2-氟乙基、乙酰基和1,1,1-三氟乙基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me，并且R7和R8以及它们两者所键合的氮形成哌嗪-1-基环，该环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：烷基、磺酰基、乙酰基、卤代烷基、环烷基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中A＝2-吡啶基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中R1为甲基或氟并且R2为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中R1为甲基，R2为氟，R3为氟，并且R4为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-B)，其中R3为氟并且R4为H。
一种式(II-C)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基环，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基
基团取代；
Y1为CH、CF或N；
R3、R4独立地选自：H、卤素、烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷
基，并且R3和R4中的至少一者为卤素；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；
并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8、–L2C(＝O)NR7R8或–L2CR7R8(OH)；
其中：
L2为–C(H)R6a–、–C(H)CH2(R6b)、或–C(＝O)–、或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；
R6b＝环烷基或卤代；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基或羧基烷基；
否则
Z1＝Z2＝H；
或其对映体、非对映体或药用盐。
如下还包括式(II-C)的多个实施例，其中应当理解，任何特定实施例可以额外地包含其他实施例中的任何一个或多个实施例的特征，除非其中此类特征会发生冲突。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中Z2＝X2＝H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中Q为2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中R5为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中Y1＝CH。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中X1＝CF3。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中Z1为–C(H)R6NR7R8，并且R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，该饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：甲基、氟甲基、羟基乙基、氯甲基、羟基、丙基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、二氟甲基、甲氧基乙基、乙烯基、甲磺酰基、2-氟乙基、乙酰基和1,1,1-三氟乙基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me，并且R7和R8以及它们两者所键合的氮形成哌嗪-1-基环，该环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：烷基、磺酰基、乙酰基、卤代烷基、环烷基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-C)，其中A＝2-吡啶基。
一种式(II-D)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基
团取代；
Y1为CH、CF或N；
T1和T2各自独立地为选自以下的基团：[–C(R1)(R2)–]n、–O–、
–C(R1)(R2)–O–、>C＝O、–C(R1)(R2)–C(＝O)–、–C(R1)(R2)–S(＝O)2–和>S(＝O)2，条件是T1和T2一起不为–CH2–O–、–O–O–或–O–C(＝O)–O–；
其中n＝0、1或2，并且R1和R2中的每一者独立地选自：H、卤代、烷基、烯基、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、羟基烷基和卤代烷基，条件是，当T1和T2一起为–CH2C(R1)(R2)CH2–时，R1和R2中无一者为氰基；
或者R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成环烷基或杂环基环；
R3和R4独立地选自：H和卤代、烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8，
其中：
L2为–C(H)R6–、–C(＝O)–或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、环烷基、氨基烷基、卤代烷基或羧基烷基；
否则
Z1＝Z2＝H；
或其对映体、非对映体或药用盐。
如下还包括式(II-D)的多个实施例，其中应当理解，任何特定实施例可以额外地包含其他实施例中的任何一个或多个实施例的特征，除非其中此类特征会发生冲突。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中X2＝Z2＝H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中Q为2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中R5为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中Y1＝CH。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中X1＝CF3。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中Z1为–C(H)R6NR7R8，并且R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，该饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：甲基、氟甲基、羟基乙基、氯甲基、羟基、丙基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、二氟甲基、甲氧基乙基、乙烯基、甲磺酰基、2-氟乙基、乙酰基和1,1,1-三氟乙基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me，并且R7和R8以及它们两者所键合的氮形成哌嗪-1-基环，该环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：烷基、磺酰基、乙酰基、卤代烷基、环烷基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中R10为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中A＝2-吡啶基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-D)，其中T1和T2与它们两者所键合的碳原子一起选自：3,3-二氟-1-环丁基；和3-氟-1-环丁基。
一种式(II-E)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基基团，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代；
Y1和Y2独立地为CH、CF或N；
R1、R2、R3、R4独立地选自：H、卤素、烷基、环烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；或者
R1和R2与它们两者所键合的碳原子一起形成3元至5元环烷基或杂环基，其任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、CN、OH、磺酰基、烷氧基、烷基、环烷基、羟基烷基或卤代烷基；或者
R2和R3与它们分别键合的两个碳原子一起形成3元至6元环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、OH、烷氧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基或烷氧基烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，但X1和X2中的至少一者不为H；并且
L2为–C(H)R17–、–C(＝O)–或键，其中R17＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；
R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自：H、磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基，其中，如果R12、R13、R14、R15或R16中的任一者为烷基、烯基或卤代烷基，则所述烷基、烯基或卤代烷基可以任选地被一个或多个环烷基或杂环基基团取代；
条件是，当Y1和Y2两者为CH，R1＝F，R2＝甲基，R3＝R4＝F，R5
＝H，R13＝R14＝R15＝H，X1＝CF3，X2＝H，Q为2-甲基三唑-1-基，
并且L1为键时，则R12不为甲基，并且R16不为H或甲基，
或其对映体、非对映体或药用盐。
如下还包括式(II-E)的多个实施例，其中应当理解，任何特定实施例可以额外地包含其他实施例中的任何一个或多个实施例的特征，除非其中此类特征会发生冲突。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中X2＝H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中Q为2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中R5为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中Y1＝CH。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中X1＝CF3。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中R10为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-E)，其中R1和R2与它们两者所键合的碳原子一起为氧杂环丁烷-3-基，并且R3为氟。
一种式(II-F)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基
团取代；
Y1为CH、CF或N；
R1为烷基并且R2为H，或者R1和R2一起为–CH2OCH2–；
R3为H或烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；
并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8，
其中：
L2为–C(H)R6–、–C(＝O)–或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、氨基烷基、卤代烷基或羧基烷基；
或其对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。
如下还包括式(II-F)的多个实施例，其中应当理解，任何特定实施例可以额外地包含其他实施例中的任何一个或多个实施例的特征，除非其中此类特征会发生冲突。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中Z2＝X2＝H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中Q为2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中R5为H。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中Y1＝CH。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中X1＝CF3。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中Z1为–L2NR7R8，并且L2为CH2或C(H)Me。
在一些实施例中，化合物具有式(II-F)，其中Z1为–C(H)R6NR7R8，并且R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，该饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：甲基、氟甲基、羟基乙基、氯甲基、羟基、丙基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、二氟甲基、甲氧基乙基、乙烯基、甲磺酰基、2-氟乙基、乙酰基和1,1,1-三氟乙基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)，或本文的那些式的前述实施例中的任何实施例，其中Q为4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-F)，或本文的那些式的前述实施例中的任何实施例，其中R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成选自以下的基团：氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、氟氮杂环丁烷-1-基和3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基。
在一些实施例中，化合物具有式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)或(II-E)，或本文的那些式的前述实施例中的任何实施例，其中A＝咪唑基并且R10＝甲基或H。
如本文明确确定的任何化合物也被认为在本发明的范围内，包括但不限于：
或其药用盐或溶剂化物。
本公开进一步包括一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)化合物，或其药用盐或溶剂化物。
定义
应当注意，术语“一”或“一个”对象可以是指该对象中的一个或多个对象。因此，术语“一个”(或一种)、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中互换使用。
除非本文另外具体定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域技术人员分别理解的相同含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但当阅读本公开时应考虑到一些实验误差和偏差。
在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”、“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应当理解，本文所述的实施例包括“由......组成”和/或“基本上由......组成”实施例是指排他性定义地某些方面。
如本文所用的术语“约”，当指的是数值时，是指包括从指定量起的变化，在一些实施例中为±50％，在一些实施例中为±20％，在一些实施例中为±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，在一些实施例中为±0.1％，因为此类变化适于执行所公开的方法或采用所公开的组合物。
在提供数值范围的情况下并且除非上下文另有明确规定，否则应当理解，也公开了介于该范围的上限和下限之间的每个中间值(以下限单位的十分之一为基准)，并且所述范围内的任何其它所述的或中间值均包括在本发明内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本发明之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。当所述范围包括一个或两个极限时，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
本文根据有机化学的常规显示原理来描绘化学结构：具体地，仅示出与非氢原子键合的碳原子；未示出与碳原子键合的氢原子(除非其中需要指定立体化学)。对应地，当考虑到在式中占据特定位置的可替代的取代基或基团时，应假设存在足够数量的氢原子(如果另外未指定)，从而满足普通价态。碳的普通价态为4。
“偕”是指连接至同一原子的两个部分之间的关系。例如，在部分–CH2-CRxRy–中，Rx和Ry彼此为偕基团，并且Rx可以称为Ry的偕R基团。
“邻位”是指连接至相邻原子的两个部分之间的关系。例如，在残基–CHRx-CHRy–中，Rx和Ry是邻位基团，且Rx可称为Ry的邻位R基团。
除非另外指明，否则“任选地被取代的”意指基团可以是未被取代的，或者它也可以被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)非氢原子或单价基团取代，使得取代基可以彼此相同或不同。在一个实施例中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，基团(其为任选地被取代的基团)具有三个取代基。在另一个实施例中，基团(其为任选地被取代的基团)具有四个取代基。在一些实施例中，基团(其为任选地被取代的基团)具有1个至2个、1个至3个、1个至4个或1个至5个取代基。当基团包括本身可以接受多于一个取代基的原子(例如，环碳原子或末端甲基基团)时，则应用于该基团的“任选地被取代的”包括：其中一个原子根据适用性被两个或更多个取代基取代的基团。
杂原子是指除碳或氢以外的任何原子。有机小分子中发现的典型杂原子选自：氮、氧、氟、磷、硫、氯和溴。应当理解，其中杂原子被指定为环的可能成员(或在另一个二价背景下)，则在该情况下排除单价原子(诸如卤素)。
如本文所用，“烷基”是指通过从母体烷烃的一个碳原子移除一个氢原子来衍生的饱和直链(即无支链)或支链一价烃官能团。具有n个碳原子的烷基基团作为自由基，具有式CnH2n+1。具有给定碳原子数的烷基基团可以如下进行指定：Cn-烷基指定为表示具有n个碳原子的任何烷基自由基，或Cn1–n2-烷基指定为表示具有n1个至n2个碳原子的任何烷基自由基。因此，C1-10意指具有一个至十个碳原子的任何烷基自由基。本文的目标特定烷基基团为具有1个至20个碳原子的基团(“C1-20-烷基”)、具有1个至12个碳原子的基团(“C1-12-烷基”)、具有1个至6个碳原子的基团(“C1-6-烷基”)、具有2个至6个碳原子的基团(“C2-6-烷基”)或具有1个至4个碳原子的基团(“C1-4-烷基”)。烷基基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基。应当理解，烷基基团可以在其结构中的任何碳原子处与另一个基团或部分键合：因此，例如，本文的定义考虑了丁烷-1-基(正丁基)和丁烷-2-基(仲丁基)。
烷基氨基是指具有至少一个烷基取代基的氨基基团。二烷基氨基为烷基氨基的特例。
如本文所用，“烯基”是指不饱和直链(即无支链)或支链一价烃官能团，其具有至少一个烯属不饱和位点，即具有碳-碳双键(由式C＝C表示)的至少一种情况，并且具有指定的碳原子数。具有n个碳原子和单个双键的烯基基团作为自由基，具有式CnH2n–1，并且通过从母体烯烃的一个碳原子移除一个氢原子来进行衍生。具有给定碳原子数的烯基基团可以如下进行指定：Cn-烯基指定为表示具有n个碳原子的任何烯基自由基，或Cn1-n2-烯基指定为表示具有n1个至n2个碳原子的任何烯基自由基。因此，C2-10-烯基意指具有两个至十个碳原子的烯基基团。烯基基团可以含有相对于给定双键呈“顺式”或“反式”构型、或“E”或“Z”构型的组成碳原子。特定的烯基基团为具有2个至20个碳原子(“C2-20-烯基”)、具有2个至8个碳原子(“C2-8-烯基”)、具有2个至6个碳原子(“C2-6-烯基”)或具有2个至4个碳原子(“C2-4-烯基”)的基团。优选的烯基基团具有一个双键。其他烯基基团可以具有两个双键(并且可以称为二烯基)。在具有多于一个双键的烯基基团中，一对双键可以由一个碳-碳单键分离，在该情况下，该排列称为“缀合的”，或者它们可以由多于一个碳-碳单键分离。烯基基团的实例包括但不限于以下基团：诸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“炔基”是指不饱和直链(即无支链)或支链一价烃，其具有至少一个炔属不饱和位点，即具有碳-碳三键(由式C≡C表示)的至少一种情况，并且具有指定的碳原子数。具有n个碳原子和单个三键的炔基基团作为自由基，具有式CnH2n–3，并且通过从母体炔烃的一个碳原子移除一个氢原子来进行衍生。具有给定碳原子数的炔基基团可以如下进行指定：Cn-炔基指定为表示具有n个碳原子的任何炔基自由基，或Cn1-n2-炔基指定为表示具有n1个至n2个碳原子的任何炔基自由基。特定的炔基基团为具有2个至20个碳原子(“C2-20-炔基”)、具有2个至8个碳原子(“C2-8-炔基”)、具有2个至6个碳原子(“C2-6-炔基”)、或具有2个至4个碳原子(“C2-4-炔基”)的基团。炔基基团的实例包括但不限于以下基团：诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“亚烷基(alkylenyl)”是指具有指定碳原子数的饱和直链(即无支链)或支链二价烃基团。具有n个碳原子的亚烷基基团作为自由基，具有式–CnH2n–。特定的亚烷基基团为具有1个至6个碳原子(“C1-6-亚烷基”)、1个至5个碳原子(“C1-5-亚烷基”)、具有1个至4个碳原子(“C1-4-亚烷基”)或2个至3个碳原子(“C2-3-亚烷基”)的基团。亚烷基自由基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、仲亚丁基(-CH(CH3)-CH2-CH2-)等。
环状(含环)部分包含在环中键合在一起的原子，并且具有除了与一个或多个环原子键合的氢原子之外的一个或多个取代基。环中的每个原子均限定多边形的一个顶点。环状自由基(表示为环基)通过从一个环原子移除一个氢原子来进行衍生。
环状部分可以为碳环的或杂环的。环状部分包括单环、稠环系统、螺环系统和桥环系统。
如果两个环原子在同一环中彼此键合，则它们在环中彼此相邻。在具有4个或更多个环原子的环中，相邻原子彼此键合，但不与同一环中的其他原子键合。在三元环中，每个原子必须与环中的其他原子彼此键合。两个相邻的环原子限定环的一个“边缘”。
两个或更多个环状部分可以以若干方式中的一种方式彼此接合，以形成包含多于一个环的环系统。双环系统为含有两个或更多个接合在一起的环的系统。
如果在两个环中，两个环原子彼此相邻并且是两个环共有的，则两个环彼此稠合。据说此类环共享一个“边缘”。
螺环系统包含一对共享单个顶点的环。此类系统含有一个环连接处，两个环在该环连接处共享单个环原子。螺环系统可以含有一个或多个杂原子作为环原子。
桥环系统含有至少一对环，其中两个或更多个不相邻的环原子由两个或更多个环共享。所讨论的两个不相邻的环原子称为“桥头”原子，并且一对桥头原子为三个不同环的成员，尽管最简单的此类环系统通常称为“桥接双环”。含有桥接双环的碳环自由基的实例为降冰片基和金刚烷基。桥接双环系统可以含有一个或多个杂原子作为环原子。
链环系统含有两个彼此接合但不共享任何共同环原子的环：一个环为另一个环的取代基，反之亦然。联苯为链环系统的实例。
环系统可以含有成对环，该成对环彼此稠合或链接、螺接或桥接，或者在三个或更多个环的情况下，以其多种组合方式接合。
如本文所用，“碳环”是指具有指定环形(即，环)碳原子数(即C3-10意指三个至十个环形碳原子)的芳族饱和或不饱和环状一价烃基团。碳环基团具有单个环(“单环”)或多于一个环(更一般地，“双环”、“三环”或多环)。两个或更多个碳环可以通过稠合、螺环、桥接或链接连接来彼此接合，如本文别处进一步描述的。
在本文中，术语碳环旨在涵盖具有一对或多对相邻环原子(其间存在双键)的自由基，并且当存在多于一个此类双键时，双键可以或可以不在环内形成缀合体系。因此，碳环可以根据它们是否完全饱和(“环烷基”)、至少部分不饱和(“环烯基”)或完全缀合(“芳族”或“芳基”)来更具体地进行指定。环烷基基团为完全饱和的自由基，并且通过从母体环烷烃的一个碳原子移除一个氢原子来进行衍生。特定的环烷基基团为具有3个至12个环形碳原子的基团(C3-12-环烷基)。优选的环烷基为具有3至8个环形碳原子(“C3-8-环烷基”)或具有3个至6个碳原子(“C3-6-环烷基”)的单环烃。单环环烷基自由基具有式CnH2n-1。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烯基基团在相邻环碳原子之间具有一个或多个双键。环烯基基团的实例包括1-环己-1-烯基和1-环己-3-烯基。
如本文所用，“芳基”是指具有芳族单环(例如，苯基)或彼此稠合的多个芳族环(例如，萘基)的碳环基团。优选地，芳基基团包含6个至20个碳原子，更优选地6个至12个之间的碳原子。特定优选的芳基基团为具有6个至14个环形碳原子的基团(“C6-14-芳基”)。本文中使用术语芳族(如其通常在有机化学中使用)，除了少数理解的例外之外，意指环和环系统，其中环形原子向一组离域分子轨道贡献总共(4n+2)个π电子，其中n为非零正整数。
典型的芳基基团包括但不限于衍生自包含一个或多个芳族环的稠环系统、或缀合环系统的基团，诸如但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、屈、晕苯、荧蒽、庚芬、并六苯、己芬、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚、萘(己二烯(hexalene))、十八烯(octacene)、八苯(octaphene)、艾氏剂、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、迫苯并萘、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽、荭、四伸苯、三亚苯和三萘。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”基团是指具有一个或多个环的饱和或不饱和但非芳族的环状基团，该一个或多个环包含至少一个碳原子和一个或多个杂原子。通常，此类环具有1个至14个环碳原子和1个至6个可以彼此相同或不同的环杂原子。此类基团通常通过从母体杂环的一个环原子移除一个氢原子来进行衍生。因此，杂环基基团可以通过环碳原子或环杂原子(诸如氮原子)来键合至支架上的位置。在本文中，术语杂环基旨在涵盖在相邻环原子之间具有一个或多个双键的自由基，并且在存在多于一个此类双键的情况下，双键不在环内形成缀合体系。
特别优选的杂环基基团为：具有1个至13个环形碳原子和1个至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至14元环；具有1个至11个环形碳原子和1个至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至12元环；具有1个至9个环形碳原子和1个至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至10元环；具有1个至7个环形碳原子和1个至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至8元环；以及具有1个至5个环形碳原子和1个至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至6元环。在一个变体中，杂环基包括具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环形碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一变体中，杂环基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环非芳香环。示例性杂环包括：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃和吗啉。
杂环可以与一个或多个其他环形成稠合、螺环或桥接连接或形成此类连接的任意组合。
如本文所用，“杂芳基”或“杂芳族”是指具有1个至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于杂原子，诸如氮、磷、氧和硫)的芳族环状基团。该术语是指通过从母体杂芳环系统的单个环原子移除一个氢原子来衍生的单价杂芳自由基。杂芳基基团可以具有单环(例如吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基、苯并噻吩基(benzothienyl))。特定的杂芳基基团为具有1至12个环形(即，环)碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形(即，环)杂原子的5元至14元环；具有1至8个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的5元至10元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的5元、6元或7元环。在一个变体中，杂芳基包含具有1至6个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一变体中，杂芳基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环芳香环。
典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、伯啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。优选的杂芳基基团为衍生自以下的那些杂芳基基团：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪。
不同类别的环可以彼此连接，诸如通过稠合、螺环或桥接、或通过它们的组合。此类环系统可以称为“混合”环系统。
例如，多环系统中的至少一个环本身可以为芳族的，而剩余稠环中的一个或多个环可以不为芳族的。含有至少一个芳族环和至少一个部分饱和的环的稠环系统的实例包括芴、茚满和亚联苯基。
具有多于一个环(其中至少一个环为芳族的并且至少一个环为非芳族的)的混合环系统可以通过与芳族环原子或非芳族环原子键合来连接至另一个结构。
具有多于一个环(其中至少一个环为非芳族的)的杂芳基基团可在芳族环位置或在非芳族环位置连接至另一个结构。
类似地，碳环和杂环基团可以以若干方式中的一种方式彼此接合，以形成包含多于一个环的环系统。
“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。术语“卤化物”或“卤代”是指作为取代基的卤素，其中各自单独称为氟、氯、溴和/或碘，或称为“氟化物”、“氯化物”、“溴化物”或“碘化物”。其中一个或多个氢原子各自被卤素原子取代的烷基基团称为“卤代烷基”。例如，“C1-6-卤代烷基”是指具有1个至6个碳原子的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素原子取代。当一个部分被给定卤素原子的多于一个实例取代时，该部分可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如二卤代芳基、三卤代芳基分别是指被两个(“di”)或三个(“tri”)卤代基团取代的芳基基团。应当理解，在存在多于一个卤代基团的情况下，它们不一定彼此相同。因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中的每个氢均被卤素原子取代的烷基基团称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基基团为三氟甲基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中卤素替代了构成烷氧基基团的烷基部分的烃中的每个H。全卤代烷氧基基团的实例为三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指基团C＝O。
“硫代羰基”是指基团C＝S。
“氧代”是指部分＝O，即与除氧以外的第二原子双键键合的氧原子。链或环中与氧代部分键合的碳原子也称为羰基基团。链或环中的硫原子可以接受两个氧代取代基。
“前药”是指药物分子的药理学上非活性的衍生物，其需要在体内转化，通常是代谢转化，以释放活性药物。
“前部分”是指保护基团的一种形式，当其用于掩蔽药物分子内的官能团时，将药物转化为前药。通常，前部分将经由键来连接至药物，该键在体内通过酶促或非酶促方式来进行裂解。理想地，前部分在从前药裂解后迅速从体内清除。
“保护基团”是指当连接至分子掩蔽中的反应性基团时，减少或预防该反应性的原子的分组。保护基团的实例可见于Green等人，“Protective Groups in OrganicChemistry”，(Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，“Compendium of Synthetic OrganicMethods”，第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和经取代的三苯甲基基团、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基酰氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基基团被酰化或烷基化的那些羟基保护基团，诸如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
本文所述的式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)和(II-F)化合物(统称为“式(II-A)至(II-F)”)，或其盐或溶剂化物，可以以立体异构形式存在(例如，此类化合物含有一个或多个不对称碳原子)。各种立体异构体(诸如经纯化的对映体和非对映体)以及这些立体异构体的混合物或对映体/非对映体富集的混合物包括在本文所公开的主题范围内。
还应当理解，式(II-A)至(II-F)化合物或盐可以以该式中所示以外的互变异构形式存在，并且这些也包括在本文所公开的主题范围内。
本文所公开的主题还包括本文所述的化合物的同位素标记的形式，即具有本文所示式子的化合物，但事实上，一个或多个组成原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子和/或丰度并非自然界通常中发现的原子所取代。可掺入本文所述的化合物及其药用盐的同位素的实例(其含量不同于此类同位素的天然分布)包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
本文所公开主题进一步包括式(II-A)至(II-F)化合物的前药、代谢物和药用盐。式(II-A)至(II-F)化合物的代谢物包括通过以下方法而产生的化合物：该方法包括将式(II-A)至(II-F)化合物与哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物的时间。
在一些实施例中，本发明化合物的盐为药用盐。“药用盐”是指那些保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并可作为药物或药品施用于受试者的盐。此类盐例如包括：(1)酸加成盐；(2)当酸性质子被金属离子取代时形成的盐；或(3)酸性质子与有机碱配位。药用盐可以在生产过程中原位制备，或通过将纯化的本发明化合物以其游离酸或游离碱的形式分别与合适的有机或无机碱或有机或无机酸单独反应，并在随后的纯化过程中分离出如此形成的盐来制备。
如果式(II-A)至(II-F)化合物为碱，则期望的药用盐可通过本技术领域中可获得的任何合适的方法制备为酸加成盐，例如，用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸和其他类似特性的酸，或用有机酸诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、甘醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)和其他类似特性的酸来处理游离碱。
如果式(II-A)至(II-F)化合物为酸，则存在的一个或多个酸性质子可以由金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)来取代。然后期望的药用盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的实例包括但不限于从氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨和环胺(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)、醇胺(诸如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)衍生的有机盐，以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
本文的化合物也可以作为溶剂化物存在，诸如与对应量的溶剂分子以可以是或可以不是化学计量的比例结晶。在优选的实施例中，溶剂为水，在该情况下溶剂化物为水合物。在优选的实施例中，一种或多种溶剂分子以相对于化合物的分子的化学计量比存在。
式(II-A)至(II-F)化合物可以呈“前药”的形式，其包括具有可在体内代谢的部分的化合物。通常，前药在体内通过酯酶或其他机制代谢，以在患者体内形成活性药物。前药的实例及其用途在本领域中是众所周知的(参见，例如，Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.,66:1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过将纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂单独反应来制备。羟基基团可以通过用羧酸处理转化为酯。前药基团的实例包括被取代的和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如，苄基酯)、被取代的(例如，被甲基、卤代或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺以及羟基酰胺。还包括通过其他机制在体内转化为活性形式的前药。在各方面，本发明的化合物为本文任何式的前药。
还应当理解，本文所公开的主题包括本文所述的特定类别(例如盐形式、互变异构体、立体异构体形式)的组合和子集。
术语“治疗”和“处理”是指治疗性处理，其中目的是减慢、减轻或减弱不期望的生理变化或疾患，诸如关节炎或癌症的发展或扩散。为了本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的一种或多种症状缓解、疾病程度降低、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可能意味着患者的生存期延长。需要治疗的那些人包括患有病症或疾患的那些人，并且进一步包括仅经历疾患或疾病的早期阶段的那些人，其中一种或多种典型症状可能尚未显现。
短语“治疗有效量”意指足以产生期望治疗结果的本发明的化合物或其盐的量。此类量足以(i)治疗特定疾病、病症或疾患；(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状(诸如生化症状、组织学症状和/或行为症状)；(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作；或(iv)降低疾病、病症或疾患的一种或多种症状的严重性或持续时间，稳定其严重性，或将其消除。治疗用途的其他有益或期望结果包括例如：减少由疾病引起的一种或多种症状，包括其并发症和在疾病发展期间中出现的中间病理表型，改善罹患该疾病的患者的生活质量，减小治疗该疾病所需的其他药物的剂量，增强另一种药物的效应，延缓疾病的进展，和/或延长患者的生存期。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞数；减小肿瘤大小或抑制其生长速度；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润周围器官；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解癌症相关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞，它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症治疗，例如，可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定缓解率(RR)来衡量疗效。在各种实施例中，该量足以改善、缓解、减轻和/或延迟癌症症状中的一种或多种。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物的生理状况，其典型特征在于不受调节的细胞生长和浸润性，其中癌细胞能够局部浸润和/或转移至非邻接部位。如本文所用，“癌症细胞”、“癌细胞”或“肿瘤细胞”是指以这种不受调节的细胞生长和浸润特性为特征的细胞。“肿瘤”包含多于一个癌细胞。癌症可以进一步分为液体类型或固体类型。如本文所用，术语“癌症”通常涵盖所有类型的癌症，视具体情况而定。癌症的实例包括但不限于癌、黑色素瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更多特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠道癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝脏癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、食道癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾脏或肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、尤文氏肉瘤、髓母细胞瘤以及头颈癌。
“化疗剂”是指用于治疗癌症化学化合物或生物制剂。化疗剂可以为免疫治疗剂。如本文所用，“免疫治疗剂”为增强免疫系统以帮助特异性或非特异性地对抗癌症的化合物。免疫治疗剂包括单克隆抗体和增强免疫系统的非特异性免疫疗法，
如本文所用，“组合疗法”为包括两种或更多种不同化合物(同时或同期施用)的疗法。通常，两种或更多种不同化合物中的每种化合物具有不同的作用机制。因此，在一个方面，提供了包含本文所详述的化合物和另一种化合物的联合疗法。在一些变体中，联合疗法任选地包括一种或多种药用载体或赋形剂、非药用活性化合物、和/或惰性物质。组合疗法可以包含在单一递送媒介物(诸如片剂)中的两种以上化合物，或可以包含在单独制剂中的剂量，诸如不同的片剂，或片剂和可注射溶液。
如本文所用，术语“有效量”意指本发明的化合物的量组合其功效和毒性参数，应在给定的施用形式中有效。如本技术领域中所理解的，有效量可以呈一种或多种剂量，即，为了达到期望的治疗终点，可能需要单剂量或多剂量。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以获得或达到期望的或有益结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。由于化合物的联合作用(例如，加成或协同作用)，可以任选地降低共给化合物中任何化合物的合适剂量。
“预防有效量”是指当给易患疾病或疾患和/或可能发展成疾病或疾患的受试者施用化合物或其药用盐时，施用量足以预防或降低疾病或疾患的一种或多种未来症状的严重程度的量。对于预防用途，有益的或预期的结果包括例如诸如消除或降低风险；减轻未来疾病的严重程度；或延迟疾病发作(例如，延迟疾病的生化、组织学和/或行为学症状、其并发症以及在将来的疾病发展过程中出现的中间病理表型)。
可以理解的是，可在辅助环境中给予受试者有效量的如本文所公开的化合物或其药用盐，包括预防有效量，辅助环境是指受试者有疾病或疾患史，并且通常(但不一定)已对疗法有反应的临床环境，该疗法包括但不限于手术(例如手术切除)、放疗和化疗。然而，由于受试者或其家族的疾病或疾患史，这些受试者被认为有发展成癌症的风险。“辅助环境”中的治疗或施用是指后续的治疗模式。
如本文所用，“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为单位剂量，每个单位含有经计算以与所需药物载体或赋形剂结合产生所需治疗效果的预定数量的活性成分。单位剂型可以含有单一化合物或组合疗法。
如本文所用，术语“控释”是指含有活性药物成分的制剂或其分数，其中药物的释放不是立即的。因此，对于“控释”制剂，向受试者施用不会导致将药物立即释放至受试者的循环中。该术语包括设计成在较长时间内逐渐释放药物化合物的长效制剂。控释制剂可包括多种药物递送系统，一般涉及将药物化合物与载体、聚合物或具有期望释放特性(例如，pH依赖性或非pH依赖性溶解度、不同程度的水溶性等)的其他化合物混合，并根据期望的递送途径(例如，包衣胶囊、植入式贮器、含有可生物降解胶囊的可注射溶液等)配制混合物。
如本文所用，所谓“药用的”或“药理学上可接受的”是指在生物学上或其他方面没有不良性的材料，例如，该材料可并入到向患者施用的药物组合物中，而不会引起任何显著的不良生物学效应或以有害的方式与组合物中所含的任何其他成分相互作用。药用载体或赋形剂优选地符合所需的毒理学和生产测试标准，并且/或者包含在美国食品药品监督管理局编写并更新的《非活性成分指南》中。
如本文所用的术语“赋形剂”是指可用于生产药物或药品的惰性或非活性物质，诸如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。赋形剂一词可涵盖各种物质，包括但不限于用作粘结剂、崩解剂、包衣、压缩/封装助剂、乳膏或乳液、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂、或湿法制粒剂的任何物质。粘结剂包括例如卡波姆、聚维酮或黄原胶。包衣包括例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶包衣。压缩/封装助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc意指“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖。崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠。乳膏或乳液包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶。润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠。用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)。悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶。甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。在一些情况下，术语“赋形剂”和“载体”可以互换使用。
术语“受试者”或“患者”是指人类，无论是成人、青少年还是婴儿，但也可以涵盖其他高等动物，诸如哺乳动物，在该情况下，该术语可以包括但不限于灵长类动物、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠。
根据式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)和(II-F)的代表性酰胺化合物在表1中示出。实例中提供了属于式I-A至I-G的附加的化合物。应当理解，根据适用性，各种对映体和非对映体包括在下表中。还应当理解，包含特定分子的单一特定对映体或非对映体并不排除其配对对映体或另一种立体异构体被本公开涵盖。本文的化合物的编号(诸如在表1的第一列中)，包括特定数字或数字序列的使用或省略，是任意的。
表1
包含吡啶酰胺和其他支架的酰胺
药物组合物和制剂
当前公开的化合物可与药用载体或赋形剂一起配制成药物组合物。根据这一方面，提供一种药物组合物，其包含与药用赋形剂、稀释剂或载体结合的式(II-A)至(II-F)化合物。
式(II-A)至(II-F)化合物的制剂包括适用于本文所详述的施用途径的那些制剂。它们可以方便地以单位剂型存在并且可以根据标准制药实践配制为药物组合物。一般适用于本文的技术和制剂可见于Remington'sPharmaceutical Sciences(第16版，Osol,A.编辑(1980)；Mack PublishingCo.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅料成分的赋形剂或载体结合的步骤。一般而言，所述制剂的制备方法是使活性成分与液态赋形剂或载体或细微分散的固体赋形剂或载体或二者均匀而紧密地结合，并且然后，如有必要，将产物成型。
通过混合式(II-A)至(II-F)化合物和载体、稀释剂或赋形剂来制备通常的制剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于式(II-A)至(II-F)化合物被施用的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，诸如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，式(II-A)至(II-F)化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(即，药物)的制备。
可使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述赋形剂中的一种或多种赋形剂的存在下，将原料药(即，式(II-A)至(II-F)化合物或式(II-A)至(II-F)化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知的络合剂的复合物))溶解在合适的溶剂中。式(II-A)至(II-F)化合物通常配制成药用剂型，以提供易于控制的药物剂量，并使患者能遵从处方方案。
根据用于施用药物的方法，可以以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等之类的材料。容器还可以包括干预防护组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可能包括适当的警告。
药物制剂可经制备用于各种施用途径和类型。例如，具有期望纯度的式(II-A)至(II-F)化合物可以任选地与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington'sPharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol,A.编辑)以冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式进行混合。可通过在环境温度下以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的赋形剂或载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的赋形剂或载体)混合以进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施例。
式(II-A)至(II-F)化合物可以为无菌的。特别地，待用于体内施用的制剂通常是无菌的。此类灭菌通过无菌过滤膜过滤很容易实现。
式(II-A)至(II-F)化合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。
包含式(II-A)至(II-F)化合物的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式，即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。待施用的化合物的“治疗有效量”将受此类考虑因素的约束，并且是预防、改善或治疗凝血因子介导的疾患所需的最小量。在一些实施例中，该量低于对宿主有毒性或使宿主更易出血的量。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分可以包裹于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包裹于胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗滴乳液中。此类技术公开于Remington'sPharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编辑(1980)。
可以制备式(II-A)至(II-F)化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式(II-A)至(II-F)化合物的固态疏水聚合物的半透性基质，这些基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
适合口服施用的式(II-A)至(II-F)化合物的制剂可制备成离散的单位，诸如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个单位均包含预定量的式(II-A)至(II-F)化合物。
可通过在合适的机器中压缩以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分而制备压缩片剂。模制片剂可通过在合适的机器中塑模用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物而制成。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕，并任选地经配制使得可从中缓释或控释活性成分。
可制备供口服使用的片剂、含片、含水或含油悬浮剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊例如明胶胶囊、糖浆或酏剂。用于口服使用的式(II-A)至(II-F)化合物的制剂可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种药剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。包含与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包括微胶囊化在内的已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时段内提供持续作用。例如，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯单独使用或与蜡一起使用。
为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，该制剂优选以局部软膏或霜剂剂的形式施用，其含有例如0.075％w/w至20％w/w含量的活性成分。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水溶性软膏基质一起使用。另选地，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。
如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)、及其混合物。外用制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
乳剂的油性相可由已知成分以已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂，但也可以包含至少一种乳化剂及脂肪或油或者脂肪和油两者的混合物。与亲脂性乳化剂一起包含的亲水性乳化剂可作为稳定剂。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，形成霜剂制剂的油性分散相。适合在配方中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式(II-A)至(II-F)化合物的水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
式(II-A)至(II-F)化合物的药物组合物可为无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无菌注射液或悬浮液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)中。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上可用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备可注射物。
可与赋形剂或载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所处理的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于口服施用于人类的缓释制剂可含有大约1mg至1000mg与适当且实用的量的赋形剂或载体材料复配的活性材料，该量可占总组合物(重量:重量)的约5％至约95％不等。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可每毫升溶液包含约3μg至500μg活性成分，以便可以约30mL/h的速率输注合适的体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。
适用于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的赋形剂或载体中，尤其是在用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5％w/w至20％w/w，例如约0.5％w/w至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口腔内局部施用的制剂包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基料(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的含片；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
用于直肠施用的制剂可以以含有例如可可脂或水杨酸盐的合适基质的栓剂形式呈现。
适于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括以0.5微米、1微米、30微米、35微米等增量在0.1微米至500微米的范围内的粒径)，可通过鼻腔快速吸入或通过嘴部吸入达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉剂施用的制剂可按常规方法制备，并可与其他治疗剂，诸如用于治疗或预防下述疾患的前述化合物一起递送。
适于阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除活性成分外还含有本技术领域中已知的适当的赋形剂或载体。
所述制剂可包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可在冷冻干燥(冻干)状态下储存，只需在即将使用前加入无菌液体赋形剂或载体，例如水，以用于注射。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。
本主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用赋形剂或载体。兽用赋形剂或载体为可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的且与所述活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外地、口服地或通过任何其他预期途径施用。
在特定实施例中，包含当前公开的化合物的药物组合物还包含化疗剂。在其中一些实施例中，化疗剂为免疫治疗剂。
试剂盒
进一步提供用于执行本文详述的方法的试剂盒，其中试剂盒包含一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物。试剂盒可以采用本文所公开的任何化合物。在一个变体中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药用盐。试剂盒可用于本文所述用途中的任何一种或多种用途，并且相应地，可包含用于治疗疾患诸如癌症的使用说明书。在一些实施例中，试剂盒包含用于治疗癌症的使用说明书。
试剂盒一般包括合适的包装。该试剂盒可包括一个或多个包含本文所述任何化合物的容器。每种组分(如果有一个以上的组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。试剂盒的一种或多种组分可以是无菌的且/或可以装在无菌容器内。
试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文所公开的化合物(例如，治疗有效量)和/或可用于疾患(例如，癌症)的第二药用活性化合物的试剂盒，为个体提供长时间(诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间)的有效治疗。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且可以以足以在药房(例如医院药房和配制药房)中储存和使用的数量进行包装。
试剂盒可以任选地包括一套说明书，一般为书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可以接受的，其中涉及本发明方法的组分的使用。试剂盒附附的说明书一般包括关于组分及将其施用于受试者的信息。
使用方法
当前公开的化合物可用于抑制Cbl-B的活性。许多化合物额外地也可用于抑制并且具有比C-cbl更强的抑制作用。
在一个实施例中，本文所公开的主题涉及一种抑制Cbl-B的方法，该方法包括将含有活性Cbl-B蛋白的一个或多个细胞与有效量的式(II-A)至(II-F)化合物或本文所述的药物组合物接触。所谓“接触”是指使内部的化合物足够接近分离的Cbl-B酶或表达Cbl-B的细胞(例如，T细胞、B细胞、树突状细胞)，使得化合物能够结合并且抑制Cbl-B的活性。化合物可以经由向受试者施用该化合物来在体外或体内与Cbl-B接触。
在一个实施例中，本文所公开的主题涉及一种用于增强有此需要的受试者体内的免疫应答的方法，其中该方法包括向所述受试者施用有效量的式(II-A)至(II-F)化合物、或本文所述的药物组合物。在本实施例的某些方面，受试者中的T细胞相对于施用该化合物或药物组合物之前具有增强的引发、增强的活化、增强的迁移、增强的增殖、提高的存活率和增强的细胞溶解活性中的至少一种。在该实施例的某些方面，T细胞活化的特征在于相对于施用该化合物或药物组合物之前，y-IFN+CDS T细胞的频率升高、y-IFN+CD4 T细胞的频率升高或T细胞产生IL-2或颗粒酶B的水平提高。在本实施例的某些方面，T细胞的数量相对于施用该化合物或药物组合物之前有所升高。在本实施例的某些方面，T细胞为抗原特异性CDS T细胞。在本实施例的某些方面，T细胞为抗原特异性CD4 T细胞。在本实施例的某些方面，受试者中的抗原呈递细胞相对于施用该化合物或药物组合物之前具有增强的成熟和活化作用。在本实施例的某些方面，抗原呈递细胞为树突状细胞。在本实施例的某些方面，抗原呈递细胞的成熟特征在于CD83+树突状细胞的频率增加。在本实施例的某些方面，抗原呈递细胞的活化特征在于树突状细胞上CD80和CD86的表达升高。在一些方面，式(II-A)至(II-F)化合物或其变体、或其药物组合物提供对肿瘤或病毒的免疫应答(即疫苗)的常规引发，以提高/产生抗病毒/肿瘤免疫力。
在另一个实施例中，本文所公开的主题涉及一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式(II-A)至(II-F)化合物、或本文进一步描述的药物组合物。应当理解，该化合物通过以一种方式抑制Cbl-B来发挥作用，该方式产生能够杀伤癌细胞的活化T细胞，无论其在体内的来源如何。在本实施例的某些方面，所述癌症包括选自由以下组成的组的至少一种癌症：结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。在本实施例的某些方面，所述癌症具有升高的T细胞浸润水平。在本实施例的某些方面，受试者的癌症细胞相对于施用该化合物或组合物之前，选择性地具有升高的MHC I类抗原表达。
在本文所述的方法中，该方法可以进一步包括向所述受试者施用治疗剂或化疗剂。例如，此类药剂可以为PD-L1/PD-1的抑制剂。在本实施例的某些方面，向受试者同时施用治疗剂或化疗剂与该化合物或组合物。在本实施例的某些方面，在施用该化合物或组合物之前向受试者施用治疗剂或化疗剂。在本实施例的某些方面，在施用该化合物或所述组合物之后向受试者施用治疗剂或化疗剂。
如本文所用，“增强免疫应答”是指对抗原的任何免疫原性应答的改善。对抗原的免疫原性应答的改善的非限制性实例包括树突状细胞的成熟或迁移增强、T细胞(例如，CD4T细胞、CDS T细胞)的活化增强、T细胞(例如，CD4 T细胞、CDS T细胞)增殖增强、B细胞增殖增强、T细胞和/或B细胞的存活率提高、抗原呈递细胞(例如，树突状细胞)的抗原呈递改善、抗原清除改善、增加T细胞产生的细胞因子(例如，白细胞介素-2)、增加对前列腺素E2诱导的免疫抑制的抵抗力以及增强CDS T细胞的引发和/或细胞溶解活性。
在一些实施例中，受试者中的CDS T细胞相对于施用式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药用盐、前药、代谢物或衍生物之前具有增强的引发、活化、增殖和/或细胞溶解活性。在一些实施例中，CDS T细胞引发的特征在于CDS T细胞中的CD44表达升高和/或细胞溶解活性增强。在一些实施例中，CDS T细胞活化的特征在于γ-IFN+CDS T细胞的频率升高。在一些实施例中，CDS T细胞为抗原特异性T细胞。
在一些实施例中，受试者中的CD4 T细胞相对于施用式(II-A)至(II-F)化合物、或其药用盐、前药、代谢物或衍生物之前具有增强的引发、活化、增殖和/或细胞溶解活性。在一些实施例中，CD4 T细胞引发特征在于CD4 T细胞中的CD44表达升高和/或细胞溶解活性增强。在一些实施例中，CD4 T细胞活化的特征在于y-IFN+CD4 T细胞的频率升高。在一些实施例中，CD4 T细胞为抗原特异性T细胞。
因此，当前公开的式(II-A)至(II-F)化合物、或其药用盐、前药、代谢物或衍生物在治疗T细胞功能障碍性疾患中是有用的。“T细胞功能障碍性疾患”是指以对抗原刺激的应答性降低为特征的T细胞相关的疾患或病症。
因此，当前公开的化合物可用于治疗期望增强免疫原性的病症，诸如增加用于治疗癌症的肿瘤免疫原性。
“免疫原性”是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且提高肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。病毒也可以是免疫原性的，并且增强/活化免疫原性可有助于通过免疫应答清除病毒颗粒。
“肿瘤免疫”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为治疗概念，当此类逃避行为减弱时，肿瘤免疫得到“治疗”，并且肿瘤被免疫系统识别并且攻击。肿瘤识别的示例包括肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除。
本文的化合物可以在治疗患者的过程中与一种或多种化疗剂结合使用。“化疗剂”是指可用于治疗癌症的化学化合物或生物制剂。化疗剂的实例包括烷基化剂，诸如噻替派和环磷酰胺烷基磺酸酯类，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟基甲基蜜胺；多聚乙酰(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙素；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康CPT-11(伊立替康，)、乙酰基喜树碱、东莨菪内酯和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；培美曲塞；卡利司他丁(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CBl-TMl)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；TLK-286；CDP323，口服α4整联蛋白抑制剂；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，特别是卡奇霉素γll和卡奇霉素ωll(参见，例如，Nicolaou等人，Angew.ChemIntl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素(dynemicinA)；埃斯佩拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤、吉西他滨替加氟卡培他滨埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；抗肾上腺素类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地佛法明(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfornithine)；醋酸羟吡咔唑(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素类化合物，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitraceine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；甲苄肼(procarbazine)；多糖络合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(trichothecene)(特别是T-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛( )；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；三胺硫磷；紫杉烷类，例如紫杉醇紫杉醇的白蛋白工程纳米颗粒制剂和(ABRAXANETM)和多西他赛苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物,诸如顺铂和卡铂；长春花碱铂；依托泊苷(VP-16)；异磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱奥沙利铂(oxaliplatin)；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨诺消灵(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素(retinoids)，诸如视黄酸；上述任何化疗剂的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种化疗剂的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。
在涉及本文Cbl-B抑制剂化合物的治疗方案中可利用的化疗剂的其他实例包括抗激素剂，其用来调节、减少、阻断或抑制可促进癌症的生长的激素的作用，并且通常呈系统性或全身治疗的形式。它们可能是激素本身。实例包括：抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LYll 7018、奥那司酮和托瑞米芬抗孕酮药物；雌激素受体下调剂(ERD)；雌激素受体拮抗剂，诸如氟维司群对于卵巢抑制或关闭有作用的药物，例如促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂，诸如醋酸亮丙瑞林(和)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及可抑制芳香酶进而调节肾上腺中雌激素产生的芳香酶抑制剂，诸如，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮依西美坦福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑来曲唑和阿那曲唑此外，化疗剂的此类定义还包括二磷盐酸类，诸如氯膦酸盐(例如，或)、依替膦酸盐NE-58095、唑来磷酸/唑来膦酸盐阿仑膦酸盐帕米膦酸盐替鲁膦酸盐或利塞膦酸盐以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸类，特别是那些抑制牵涉到异常细胞增殖的信号通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如疫苗和基因治疗疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如，)；抗雌激素，诸如氟维司群；EGFR抑制剂，诸如厄洛替尼或西妥昔单抗；抗VEGF抑制剂，诸如贝伐单抗；伊立替康；rmRH(例如，)；17AAG(热休克蛋白(Hsp)90毒素的格尔德霉素衍生物)，以及上述任何一者的药用盐、酸或衍生物。
“化疗剂”的定义中还包括：调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOL V枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LYll 7018、奥那司酮和(枸橼酸托瑞米芬(toremifine citrate))；抑制芳香酶进而调节肾上腺中雌激素产生的芳香酶抑制剂，诸如，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、(伏氯唑)、(来曲唑，Novartis)和(阿那曲唑；AstraZeneca)；抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环胞嘧啶核苷类似物)；蛋白激酶抑制剂；脂质激酶抑制剂(lipid kinase inhibitor)；反义寡核苷酸，特别是抑制细胞异常增殖中牵涉的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；疫苗诸如基因治疗疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如rmRH；抗血管生成剂，诸如贝伐单抗(AVGenentech)；以及上述任何化疗剂的药用盐、酸和衍生物。
在一些实施例中，化疗剂为免疫治疗剂。如本文所用，“免疫治疗剂”为增强免疫系统以帮助特异性或非特异性地对抗癌症的化合物。免疫治疗剂包括单克隆抗体和增强免疫系统的非特异性免疫疗法，诸如细胞因子、白细胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21)、干扰素(例如，IFN-a、IFN-～、IFN-y)、GMCSF、沙利度胺(thalidomide)(Celgene)、来那度胺(Celgene)、泊马度胺(pomalidomide)(Celgene)、咪喹莫特(Valeant)。可用作化疗剂的单克隆抗体的非限制性实例包括曲妥珠单抗(Genentech)、贝伐单抗(AVGenentech)、西妥昔单抗(Bristol-Myers Squibb)、帕尼单抗(Amgen)、易普利姆玛(Bristol-Myers Squibb)、利妥昔单抗(Genentech)、阿仑单抗(Genzyme)、奥法木单抗(Genmab)、吉妥珠单抗奥唑米星(Wyeth)、本妥昔单抗(Seattle Genetics)、90Y标记的替伊莫单抗(Biogen Idec)、131I标记的托西莫单抗(GlaxoSmithKline)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Genentech)博纳吐单抗(Amgen)、帕妥珠单抗(Genentech)、奥滨尤妥珠单抗(Genentech)、纳武单抗Bristol-Myers Squibb)、派姆单抗(Merck)、匹地利珠单抗(CureTech)、替瑞利尤单抗(Roche/Genentech，描述于WHO药物信息(国际非专有药名)，命名为INN：清单117，第31卷，第2期，2017年6月9日(第343页))、MPDL3280A(阿特珠单抗，Roche/Genentech)、MDX-1105(描述于WO2007/005874)和MEDI4736(德瓦鲁单抗，Medarex)。另一种可用的免疫治疗剂为AMP-224(描述于WO2010/027827和WO2011/066342)。
在一些实施例中，向受试者施用剂量介于约0.001μg/kg与约1000mg/kg之间，包括但不限于约0.001μg/kg、约0.01μg/kg、约0.05μg/kg、约0.1μg/kg、约0.5μg/kg、约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg和约200mg/kg的该化合物。
示例性合成方法
式(II-A)至(II-F)化合物可以经由一般合成方案A至D中的一种或多种方案来单独合成。熟练的有机化学家应当理解，也可以设计其他合成途径并且本文所述的合成方法既不是排他性的也不是限制性的。
方案A(图1)示出了合成式II-A、II-B、II-C和II-D化合物的第一方法。在方案A中，Y1和Y2如本文别处所述；X、X1、Z、Z1和Z2如本文别处所述；R1、R2和R5如本文别处所述。R'为H或甲基，并且Y3为N或CH。
醛A1与当用nBuLi处理A2时生成的芳基锂进行反应，得到中间体A3。随后，A3转化为苯胺A4。随后进行A4的氟化反应，其得到中间体A5。中间体A5可以与酸(A8)偶联，以得到化合物A9。
方案B(图2)示出了合成属于式II-A、II-B、II-C和II-D化合物的第二方法。在方案B中，Y1和Y2如本文别处所述；X、X1、Z、Z1和Z2如本文别处所述；R1、R2、R3、R4和R5如本文别处所述。R'为H或甲基，并且Y3为N或CH。
在方案B中，中间体A3可以被氧化以得到酮B1。用氟化试剂处理B1从而得到二氟中间体B2，随后将其转换为苯胺B3。中间体B3可以与酸(A8)偶联，以得到酰胺B5。
方案C(图3)示出了合成式II-A、II-B、II-C和II-D化合物的第三方法。在方案C中，Y1和Y2如本文别处所述；X、X1、Z、Z1和Z2如本文别处所述；R1、R2和R5如本文别处所述。R'为H或甲基，并且Y3为N或CH。
在方案C中，中间体A3可以脱氧以得到中间体C1，其可以转换为苯胺C2。C2与酸(A8)进行酰胺偶联反应从而产生化合物C4。
方案D示出了合成式II-A、II-B、II-C、II-D和II-E化合物的第四方法。在方案D中，Y1和Y2如本文别处所述；X、X1、Z、Z1和Z2如本文别处所述；R1、R2、R3、R4和R5如本文别处所述。R'为H或甲基，并且Y3为N或CH。
在方案D中，中间体D1可以与酸(D0)偶联，以得到中间体D2。随后，Br中间体D2可以经由过渡金属催化的偶联反应(与D4)或光氧化还原反应来转换为化合物D3。
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。
实例
本发明的各种化合物的合成可以通过利用各种中间体来实现，如实例1至15所公开的。
实例1：中间体A(5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯)
中间体A可以根据方案1，图5A合成。
步骤A-1涉及2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成。向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，49.0mmol)在甲醇(196mL)中的溶液添加硫酸(5.0mL，93.1mmol)，并且将所得混合物加热至65℃持续23h。将反应冷却至室温，浓缩，用水(250mL)/饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)稀释，并且用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，以得到2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10.3g，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),3.92(s,3H),2.64(q,J＝1.4Hz,3H)。
步骤A-2涉及5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成。向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10.3g，47.3mmol)在乙酸(65mL)中的溶液添加70％ HNO3在水(21.1mL，473mmol)和溴(2.67mL，52.0mmol)中的溶液，然后使用加料漏斗逐滴添加2.5M硝酸银在水中的溶液(24.6mL，61.5mmol)。然后将混合物在室温下搅拌17h。然后将反应混合物倒在冰上，用1N NaOH(200mL)稀释并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机物合并，用水(3x100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(5x100mL)和饱和Na2CO3(2x100mL)洗涤，以除去AcOH。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，以得到5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(14.4g，100％产率)。产物无需任何进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),3.93(s,3H),2.58(q,J＝1.5Hz,3H)。
步骤A-3涉及制备5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。将5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(9.87g，33.2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(17.7g，99.7mmol)和过氧化苯甲酰(3.22g，13.3mmol)在四氯化碳中的混合物(111mL)加热至75℃并且搅拌20h。将混合物冷却至室温，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100％庚烷)来进行纯化，以得到5-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(11.29g，90％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
实例2：中间体B(6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸)
中间体B可以根据方案2，图5B合成。
在步骤B-1中，6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸乙酯如下进行制备。向2-环丙基-6-甲酰基嘧啶-4-羧酸乙酯(300mg，1.36mmol)在甲醇(6.8mL)中的溶液添加5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(310mg，2.32mmol)和乙酸钠(340mg，4.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(858mg，4.09mmol)。将反应在室温下搅拌16h。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释并且用DCM(3x25mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸乙酯，其无需进一步纯化即可使用。
在步骤B-2中，6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸如下进行制备。向先前获得的6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸乙酯在甲醇(10mL)中的溶液添加1M氢氧化锂(10mL，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌50min。将反应用1M HCl稀释直到达到pH 7，并且将混合物浓缩至约2mL总体积。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-60％乙腈在碳酸氢铵中的溶液，pH＝10)来进行纯化，以得到6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸(246mg，66％)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:274.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.66(s,1H),3.75(s,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),2.61(s,2H),2.37-2.18(m,1H),1.85(t,J＝6.9Hz,2H),1.27-1.13(m,2H),1.12-0.96(m,2H),0.65-0.45(m,4H)。
实例3：中间体C(2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸)
中间体C可以根据方案3，图5C合成。
在步骤C-1中，2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸乙酯如下进行制备。向2-环丙基-6-甲酰基嘧啶-4-羧酸乙酯(300mg，1.36mmol)在甲醇(6.8mL)中的溶液添加3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(288mg，2.32mmol)和三乙胺(0.32mL，2.32mmol)。在100℃下将反应混合物在微波中搅拌1min，并且冷却至室温。添加氰基硼氢化钠(171mg，2.72mmol)，并且在100℃下将反应在微波中搅拌2h。将反应混合物直接带到下一步骤。
在步骤C-2中，2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸如下进行制备。将含有先前获得的2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸乙酯的混合物用甲醇(4mL)稀释，并且添加1M氢氧化锂(12mL，12.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌50min。将反应用1M HCl稀释直到pH 7浓缩至约2mL总体积。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-70％乙腈在碳酸氢铵中的溶液，pH＝10)来进行纯化，以得到2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸(90mg，25％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:266.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)7.57(s,1H),3.79(s,2H),3.59-3.37(m,4H),2.33-2.17(m,1H),1.62(t,J＝26.3Hz,3H),1.23-1.13(m,2H),1.08-1.00(m,2H)。
实例4：中间体D(3-(1-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丙基)苯胺)
中间体D可以根据方案4，图5D合成。
在步骤D-1中，1-(3-溴苯基)环丙烷甲腈如下进行制备。在50℃下将2-(3-溴苯基)乙腈(6.00g，30.6mmol)、1-溴-2-氯乙烷(3.82mL，45.9mmol)和苄基三乙基氯化铵(139mg，0.61mmol)在6N氢氧化钠水溶液(38.3mL，223mmol)中的混合物搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释。将各层分离，将水相用EtOAc(200mL)萃取，将合并的有机相用1N HCl(100mL)洗涤，用1N碳酸钾水溶液(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到1-(3-溴苯基)环丙烷甲腈(6.57g，97％产率)，其为深棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.44-7.40(m,2H),7.27-7.20(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.43-1.39(m,2H)。
在步骤D-2中，1-(3-溴苯基)环丙烷甲醛如下进行制备。在-78℃下将1.0M DIBAL-H在己烷中的溶液(51.6mL，51.6mmol)缓慢添加至1-(3-溴苯基)环丙烷甲腈(7.64g，34.4mmol)在二乙醚(115mL)中的溶液。在相同温度下将所得混合物搅拌2h。将反应小心地用50mL 10％ HCl水溶液猝灭并且允许将其温热至室温。将反应混合物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释。将各层分离，将水相用EtOAc(200mL)萃取，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，用水(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到1-(3-溴苯基)环丙烷甲醛(7.62g，98％产率)，其为橙色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.48(s,1H),9.91(s,1H),8.77–8.75(m,1H),8.09–8.05(m,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),6.54(s,1H)。
在步骤D-3中，(1-(3-溴苯基)环丙基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇如下进行制备。在-50℃下将2.64M正丁基锂在己烷(12.7mL，33.6mmol)中的溶液逐滴添加至4-甲基-1,2,4-三唑(2.79g，33.6mmol)在无水DME(600mL)中的溶液。在-50℃下将所得混合物搅拌1h，之后逐滴添加1-(3-溴苯基)环丙烷甲醛(6.88g，30.6mmol)在DME(25mL)中的溶液。在1h内允许将反应逐渐温热至0℃。将反应用水(100mL)猝灭并且将DME在减压下蒸发。将残余物用4:1CHCl3/IPA(200mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(4x200mL)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(2-12％MeOH在DCM中的溶液)来进行纯化，以得到(1-(3-溴苯基)环丙基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(4.82g，51％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:308.2/310.2[M+H]+(Br模式)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.81(s,1H),7.37–7.33(m,2H),7.11–7.04(m,2H),5.83(s,1H),4.70(s,1H),3.07(s,3H),1.22–1.16(m,1H),1.15–1.10(m,1H),0.93–0.87(m,1H),0.84–0.78(m,1H)。
在步骤D-4中，(1-(3-氨基苯基)环丙基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇如下进行制备。在氮气下，在微波小瓶中将氧化铜(I)(278mg，1.95mmol)添加至(1-(3-溴苯基)环丙基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(1.00g，3.25mmol)和浓氨水(6.0mL)在乙腈(6.5mL)中的混合物。将小瓶密封并且将反应在100℃下搅拌18h。将反应用4:1CHCl3/IPA(50mL)、水(25mL)和浓氨水(25mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(10x50mL)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-50％乙腈在碳酸氢铵中的溶液，pH＝10)来进行纯化，以得到(1-(3-氨基苯基)环丙基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(472mg，60％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z:245.2[M+H]+。
在步骤D-5中，3-(1-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丙基)苯胺如下进行制备。在0℃下(监测内部温度<5℃)向(1-(3-氨基苯基)环丙基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(652mg，2.67mmol)在DCM(27mL)中的溶液逐滴添加Deoxo-Fluor(50％w/w在甲苯中的溶液)(3.91mL，8.84mmol)。允许将反应温热至室温，并且搅拌1h。将反应冷却至0℃，并且通过缓慢添加水(25mL)来猝灭。将反应混合物用4:1CHCl3/IPA(6x50mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-50％乙腈在甲酸铵中的溶液，pH＝4)来进行纯化，以得到3-(1-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丙基)苯胺(393mg，60％产率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:247.3[M+H]+。
实例5：中间体E(3-(1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺)
中间体E可以根据方案5，图5E合成。
在步骤E-1中，1-溴-3-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)苯如下进行制备。在0℃下向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(111g，324mmol)在二乙醚(1.1L)中的搅拌悬浮液分批添加叔丁醇钾(38.8g，346mmol)。在30min后，将3'-溴苯乙酮(28.6mL，216mmol)在二乙醚(150mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物，然后允许将其温热至室温并且搅拌17h。将反应混合物在减压下浓缩至约600mL，并且用饱和氯化铵水溶液(200mL)洗涤。将有机层分离并且在减压下浓缩，以得到和固体悬浮液。该固体悬浮液用庚烷(300mL)稀释并且搅拌30min。沉淀通过沙来进行过滤并且用庚烷洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且通过硅胶垫，用5％乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱，以得到1-溴-3-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)苯(47.0g，96％产率)。
在步骤E-2中，2-(3-溴苯基)丙醛如下进行制备。将48％ HBr在水(25.8mL，228mmol)中的溶液逐滴添加至冷却至0℃的1-溴-3-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)苯(47.0g，207mmol)在丙酮(200mL)和水(51mL)中的溶液。然后允许将反应温热至室温并且搅拌3天。然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并且将丙酮蒸发。将所得水性混合物用DCM(3x200mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-30％ DCM在庚烷中的溶液)来进行纯化，以得到2-(3-溴苯基)丙醛(32.0g，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.0,1.9,1.0Hz,1H),7.37(t,J＝1.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),3.61(qd,J＝7.1,1.1Hz,1H),1.45(t,J＝8.0Hz,1H)。
在步骤E-3中，2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇如下进行制备。在-50℃下将2.5M正丁基锂在己烷(16.5mL，41.3mmol)中的溶液逐滴添加至4-甲基-1,2,4-三唑(3.43g，41.3mmol)在无水DME(375mL)中的溶液。在-50℃下将所得混合物搅拌1h，之后逐滴添加2-(3-溴苯基)丙醛(8.0g，37.6mmol)在DME(30mL)中的溶液。在1h内允许将反应逐渐温热至0℃。将反应用水(100mL)猝灭并且将DME在减压下蒸发。将残余物用4:1CHCl3/IPA(200mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(4x200mL)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-15％ MeOH在DCM中的溶液)来进行纯化，以得到2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇(6.20g，56％产率)。LCMS(ESI)m/z:296.1/298.2[M+H]+(Br模式)。
在步骤E-4中，2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-酮如下进行制备。在室温下将DMP(17.8g，42mmol)一次性添加至2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇(6.22g，21.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌20h。将反应用水(100mL)猝灭，并且用4:1CHCl3/IPA(100mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(3x100mL)萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc在DCM中的溶液)来进行纯化，以得到2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-酮(5.20g，84％产率)。LCMS(ESI)m/z:294.2/296.1[M+H]+(Br模式)。
在步骤E-5中，3-(2-(3-溴苯基)-1,1-二氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑如下进行制备。在60℃下将DAST(25mL，189mmol)和2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-酮(2.70g，9.18mmol)的混合物搅拌60h。将反应冷却至0℃，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到达到pH 8，并且用DCM(100mL)稀释。将各层分离，将水相用DCM(2x100mL)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc在DCM中的溶液)来进行纯化，以得到3-(2-(3-溴苯基)-1,1-二氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(900mg，31％产率)。LCMS(ESI)m/z:316.1/318.12[M+H]+(Br模式)。
在步骤E-6中，3-(1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺如下进行制备。在氮气下，在密封管中将氧化铜(I)(462mg，3.23mmol)添加至3-(2-(3-溴苯基)-1,1-二氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(1.70g，5.38mmol)和浓氨水(35mL)在乙腈(15mL)中的混合物。将管密封并且将反应在100℃下搅拌18h。将反应用4:1CHCl3/IPA(100mL)、水(50mL)和浓氨水(50mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(4x100mL)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到3-(1,1-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺(1.20g，88％产率)。LCMS(ESI)m/z:253.3[M+H]+。
实例6：中间体F(3-(1-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺)
中间体F可以根据方案6，图5F合成。
在步骤F-1中，3-(2-(3-溴苯基)-1-氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑如下进行制备。在0℃下(监测内部温度<5℃)向2-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇(3.13g，10.6mmol)(先前在中间体E的合成中制备)在DCM(151mL)中的溶液逐滴添加Deoxo-Fluor(50％w/w在甲苯中的溶液)(10.2mL，23.3mmol)。允许将反应温热至室温，并且搅拌1h。将反应冷却至0℃，并且通过缓慢添加水(100mL)来猝灭。将反应混合物用DCM(3x100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥。将残余物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH在DCM中的溶液)来进行纯化，以得到3-(2-(3-溴苯基)-1-氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(2.09g，66％产率)。LCMS(ESI)m/z:298.2/300.1[M+H]+(Br模式)。
在步骤F-2中，3-(1-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺如下进行制备。在氮气下，在密封管中将氧化铜(I)(602mg，4.21mmol)添加至3-(2-(3-溴苯基)-1-氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(2.09g，7.00mmol)和浓氨水(35mL)在乙腈(14mL)中的混合物。将管密封并且将反应在100℃下搅拌18h。将反应用4:1CHCl3/IPA(100mL)、水(50mL)和浓氨水(50mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(5x100mL)萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到3-(1-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺(1.82g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z:235.3[M+H]+。
实例7：中间体G((S)-3-(2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺)
中间体G可以根据方案7，图5G合成。
在步骤G-1中，(R)-2-(3-溴苯基)-2-氟丙烷-1-醇如下进行制备。在室温下将碳酸氢钠(840mg，10.0mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(3.15g，10.0mmol)依次添加至2-(3-溴苯基)丙醛(2.13g，10.0mmol)、N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]-2,6-二苯基-苯甲酰胺(741mg，2.00mmol)和三氟乙酸(154uL，2.00mmol)在THF(30mL)中的混合物。在室温下将所得混合物搅拌4h，用MeOH(100mL)稀释并且冷却至0℃。在10min的过程内分3份添加硼氢化钠(3.78g，100mmol)，允许将反应温热至室温并且搅拌90min。将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(250mL)稀释，并且将所得混合物搅拌30min。将各层分离，并且将水相用EtOAc(4x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-60％ EtOAc在庚烷中的溶液)来进行纯化，以得到(R)-2-(3-溴苯基)-2-氟丙烷-1-醇(1.89g，81％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.58-7.52(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.31-7.23(m,2H),3.86-3.68(m,2H),1.67(d,J＝22.6Hz,3H)。％ee确定为80％(分析柱：ChiralPak IA，250mmx4.6mm ID，5μm；流动相：5:95EtOH:己烷(0.1％DEA)；等度流：1mL/min(压力为54.4bar)；柱温：约26℃；运行时间：18min；波长：220nm；室温峰值#1＝室温1＝8.3min。(中间高度处的宽度＝W1＝0.1469min)；室温峰值#2＝室温2＝14.6min。(中间高度处的宽度＝W2＝0.2974min))。
在步骤G-2中，(R)-2-(3-溴苯基)-2-氟丙醛如下进行制备。在室温下将DMP(3.78g，8.92mmol)一次性添加至(R)-2-(3-溴苯基)-2-氟丙烷-1-醇(1.89g，8.11mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌1h。将反应通过硅胶垫来进行过滤(用100mL DCM洗脱)，并且将滤液在减压下浓缩，以得到(R)-2-(3-溴苯基)-2-氟丙醛(1.72g，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.70(d,J＝4.7Hz,1H),7.58(t,J＝1.8Hz,1H),7.50(dt,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.31(ddd,J＝14.2,9.6,4.8Hz,2H),1.77(d,J＝22.7Hz,3H)。
在步骤G-3中，(2R)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇如下进行制备。在-50℃下将2.5M正丁基锂在己烷(1.90mL，4.76mmol)中的溶液逐滴添加至4-甲基-1,2,4-三唑(396mg，4.76mmol)在无水DME(60mL)中的溶液。在-50℃下将所得混合物搅拌1h，之后逐滴添加(R)-2-(3-溴苯基)-2-氟丙醛(1.00g，4.33mmol)在DME(5mL)中的溶液。在1h内允许将反应逐渐温热至0℃。将反应用水(25mL)猝灭并且将DME在减压下蒸发。将残余物用4:1CHCl3/IPA(50mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(4x50mL)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-15％MeOH在DCM中的溶液)来进行纯化，以得到(2R)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇(675mg，50％产率)。LCMS(ESI)m/z:314.0/316.0[M+H]+(Br模式)。
在步骤G-4中，O-((2R)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯如下进行制备。在20℃下将1,1'-硫代羰基二咪唑(82uL，0.61mmol)和缓慢添加至(2R)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇(160mg，0.51mmol)和DMAP(3.1mg，0.030mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液。在20℃下将所得混合物搅拌1h。将反应通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH在DCM中的溶液)来直接进行纯化，以得到O-((2R)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯(200mg，93％产率)。LCMS(ESI)m/z:424.0/426.0(Br模式)。
在步骤G-5中，(S)-3-(2-(3-溴苯基)-2-氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑如下进行制备。在80℃下将O-((2R)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯(260mg，0.61mmol)、三丁基氢化锡(1.65mL，6.13mmol)和AIBN(15.1mg，0.090mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物搅拌1h。向反应混合物添加氟化钾(2g)和硅胶(20g)，并且将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-20％MeOH在DCM中的溶液)来直接进行纯化，以得到(S)-3-(2-(3-溴苯基)-2-氟丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(98mg，54％产率)。LCMS(ESI)m/z:298.0/300.0(Br模式)。
在步骤G-6中，(S)-3-(2-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺如下进行制备。在氮气下，在耐压烧瓶中将氧化铜(I)(28.22mg，0.2000mmol)添加至4-甲基-3-[(2S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-丙基]-1,2,4-三唑(98mg，0.3300mmol)在浓NH3水溶液(5mL)/MeCN(2mL)中的溶液。将烧瓶密封，并且在110℃下将反应搅拌5h。LCMS示出了完全转化，其中存在消除副产物。将反应用EtOAc/水(20mL/5mL)稀释。将有机层分离，将水相用EtOAc(4x20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，用TEA预处理，从0％ MeOH在DCM(0.5％ TEA)中的溶液至15％MeOH在DCM(0.5％ TEA)中的溶液)来进行纯化，以得到4-甲基-3-[(2S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-丙基]-1,2,4-三唑(98mg，99％产率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝235.2。
实例8：中间体N(6-环丙基-N-(3-(1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-甲酰基吡啶酰胺)
中间体N可以根据方案8，图5H合成。
在单一步骤1中，中间体N如下进行制备。将类似于方案4(图6D)中概述的化学方法制备的3-[1,2-二氟-1-甲基-2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯胺(220mg，0.87mmol)、6-环丙基-4-甲酰基-吡啶-2-羧酸(167mg，0.87mmol)和丙基膦酸酐溶液(50％在EtOAc中的溶液)(1.23mL，1.74mmol)溶解在乙腈(4.4mL)中，之后添加吡啶(0.14mL，1.74mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18h。将反应用水(15mL)稀释并且用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-10％甲醇在CH2Cl2中的溶液)来进行纯化，以得到6-环丙基-N-[3-[1,2-二氟-1-甲基-2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-4-甲酰基-吡啶-2-甲酰胺(64mg，17％产率)，其为粉色固体。LCMS(ESI)m/z:465.0[M+H]+。
实例9至28描述了根据本发明的各种示例性吡啶酰胺化合物的合成。
实例9：化合物1和2
化合物1((S)-4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)和化合物2((R)-4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)可以根据方案9(图6)来进行合成，其中各种中间体如下进行合成。
第一中间体(1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙烷-1-酮)如下进行制备。向2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(5.00g，16.26mmol；CAS号：205444-22-0)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(570.8mg，0.81mmol)在甲苯(90mL)中的混合物添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.6mL，19.38mmol)。在110℃下，将反应混合物在氮气保护下搅拌16h，并且然后冷却至室温。向混合物添加HCl溶液(4.0M水溶液，20.33mL，81.32mmol)，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，将其用水(2x100mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至40％)来进行纯化，以得到1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙烷-1-酮(3.10g，85％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝223.7。
第二中间体4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯如下进行制备。向1-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙烷-1-酮(2.70g，12.08mmol)在甲醇(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(441.8mg，0.60mmol)和三乙胺(5.0mL，36.23mmol)。在80℃下，将反应混合物在CO(2.0MPa)气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫来进行过滤，并且用水(100mL)进行稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(1.25g，42％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.71(s,1H),8.40(d,J＝1.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.31(s,3H)。
又一种中间体4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸如下进行制备。向4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.25g，5.06mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的溶液添加水合氢氧化锂(193.8mg，8.09mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16h，并且然后用水(20mL)稀释。通过小心地添加1M HCl溶液，将混合物调节至pH＝6。将残余物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层合并并且在减压下浓缩，以得到粗制4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.03g，88％产率)，其为白色固体。
最终中间体，4-乙酰基-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺如下进行制备。向4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.03g，4.42mmol)和3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯胺(如WO2019148005所示来进行合成；1.18g，4.86mmol)在乙腈(40mL)中的溶液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(4.21g，6.63mmol，50％在乙酸乙酯中的溶液)和吡啶(2.23mL，22.09mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至20％)来进行纯化，以得到4-乙酰基-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(1.30g，63％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.94(d,J＝6.0Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),3.50(s,2H),2.93(s,3H),2.77(s,3H)。LCMS[M+H]+＝459.9。
向4-乙酰基-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(250.0mg，0.54mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(309.6mg，2.78mmol)和三乙胺(0.37mL，2.67mmol)。在100℃下，将反应混合物在微波辐照下加热1分钟，并且冷却至室温。然后向混合物添加氰基硼氢化钠(61.5mg，0.98mmol)，并且在80℃下在微波辐照下再加热30分钟。将反应用1M HCl溶液猝灭，并且通过添加饱和NaHCO3溶液来调节至pH＝7。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(150.0mg，53％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+H]+＝519.3。
上述外消旋体通过手性SFC(柱＝Phenomenex-Cellulose-2；柱尺寸＝250mm×30mm×5μm；检测波长＝220nm；流速＝55mL/min；运行时间＝10min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–35％甲醇–二氧化碳)来进一步纯化，以得到1和2。
(S)-4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(峰2，保留时间＝7.657min)(48.5mg，32％产率)，其为白色固体(1)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.12(m,2H),6.75-6.51(m,1H),5.26-4.97(m,5H),3.80-3.67(m,2H),3.64(s,2H),3.58-3.47(m,1H),3.30-3.11(m,2H),2.87(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：519.1。
(R)-4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(峰1，保留时间＝7.267min)(50.4mg，32.2％产率)，其为白色固体(2)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.40(s,1H),8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.73–7.69(m,1H),7.35-7.30(m,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.23–5.02(m,5H),3.76-3.70(m,2H),3.63(s,2H),3.57-3.46(m,1H),3.30-3.25(m,2H),2.86(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：519.1。
实例10化合物3和4
化合物3((S)-4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)和化合物4((R)-4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)可以根据图7中的方案10来进行合成。
向可以如实例16所制备的4-乙酰基-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(300.0mg，0.65mmol)在甲醇(4mL)中的溶液添加5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(445.0mg，3.33mmol)和三乙胺(0.44mL，3.20mmol)。在100℃下，将混合物在微波辐照下加热1分钟，并且冷却至室温。然后向反应混合物添加氰基硼氢化钠(73.9mg，1.18mmol)，并且在80℃下在微波辐照下再加热30分钟。将反应用1MHCl溶液猝灭，并且通过添加饱和NaHCO3溶液来调节至pH＝7。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(130.0mg，37％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+H]+＝541.3。
上述外消旋体(150.0mg，0.28mmol)通过手性SFC(柱＝Daicel Chiralpak IC；柱尺寸＝250mm×30mm×10μm；检测波长＝220nm；流速＝80mL/min；运行时间＝14min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–55％甲醇–二氧化碳)来进一步纯化，以得到：
(S)-4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(峰2，保留时间＝9.089min)(68.9mg，45％产率)，其为白色固体(3)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.08(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.22(m,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),5.12-4.97(m,4H),3.71-3.54(m,3H),2.93-2.77(m,4H),2.71-2.55(m,2H),2.44(d,J＝9.2Hz,1H),1.97-1.79(m,2H),1.45-1.43(m,3H),0.64-0.49(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：541.1。
(R)-4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(峰1，保留时间＝7.828min)(56.9mg，36.8％产率)，其为白色固体(4)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.08(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),5.08–5.03(m,4H),3.64-3.57(m,3H),2.88-2.82(m,4H),2.65-2.60(m,2H),2.44(d,J＝9.2Hz,1H),1.89-1.83(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),0.62-0.54(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：541.2。
实例11：化合物5和6
化合物5((R)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺)和化合物6((S)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺)可以根据图8中的方案11来进行合成。
中间体(6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-甲酰基吡啶酰胺)可以如下进行合成。向3-[3-[氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯胺(如WO2019148005所示来进行合成；500mg，1.91mmol)和6-环丙基-4-甲酰基-吡啶-2-羧酸(380mg，2.00mmol)在乙腈(18mL)中的混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(1.82g，2.86mmol，50％在乙酸乙酯中的溶液)和吡啶(0.46mL，5.72mmol)。在25℃下将反应混合物搅拌12h，然后过滤。将所收集的固体用石油醚(15mL)洗涤并且干燥，以得到6-环丙基-N-[3-[3-[氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-4-甲酰基-吡啶-2-甲酰胺(470.0mg，57％产率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝436.2。
在25℃下将6-环丙基-N-[3-[3-[氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-4-甲酰基-吡啶-2-甲酰胺(180mg，0.41mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(175mg，0.83mmol)、三乙胺(0.09mL，0.62mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(66.3mg，0.50mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(130mg，61％产率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝517.2。
上述外消旋体(130mg，0.25mmol)通过手性SFC(柱＝Daicel Chiralpak OD-H；柱尺寸＝250mm×30mm×5μm；检测波长＝220nm；流速＝60mL/min；运行时间＝4min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–40％甲醇–二氧化碳)来进一步纯化，以得到化合物5和6。
(R)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(峰1，保留时间＝1.719min)(25.5mg，20％产率)，其为白色固体(5)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.28(s,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝45.2Hz,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.30(d,J＝6.4Hz,1H),5.19(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),5.01(dd,J＝4.0,6.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.07(s,3H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.55(s,2H),2.27-2.18(m,1H),1.87(t,J＝6.8Hz,2H),1.18-1.06(m,4H),0.58(d,J＝6.4Hz,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：517.2。
(S)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(峰2，保留时间＝1.918min)(30.7mg，24％产率)，其为白色固体(6)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.28(s,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.43(t,J＝2.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝45.2Hz,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.30(d,J＝6.4Hz,1H),5.19(dd,J＝1.6,6.4Hz,1H),5.01(dd,J＝4.0,6.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.07(s,3H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),2.57(s,2H),2.27-2.18(m,1H),1.88(t,J＝6.8Hz,2H),1.18-1.06(m,4H),0.58(d,J＝6.4Hz,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：517.2。
实例12：化合物7和8
化合物7((R)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺)和化合物8((S)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺)可以根据方案12(图9)来进行制备。
在25℃下将可以如实例18所合成的6-环丙基-N-[3-[3-[氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-4-甲酰基-吡啶-2-甲酰胺(180.0mg，0.41mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(175.2mg，0.83mmol)、三乙胺(0.09mL，0.62mmol)和3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(62.3mg，0.50mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的混合物搅拌12h。将反应用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将有机物用盐水(2x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(溶剂梯度:0％至6％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-甲酰基吡啶酰胺(120.0mg，57.1％产率)，其为无色油状物。
上述外消旋体(120mg，0.28mmol)通过SFC(柱＝Phenomenex-Cellulose-2；柱尺寸＝250mm×30mm×5μm；检测波长＝220nm；流速＝50mL/min；运行时间＝7min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–40％乙醇–二氧化碳)来进行纯化，以得到：
(R)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺(峰1，保留时间＝3.095min)(28.27mg，20％产率)，其为白色固体(7)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.28(s,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.43(t,J＝2.0Hz,1H),7.38(br.s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝45.2Hz,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.30(d,J＝6.4Hz,1H),5.19(dd,J＝1.6,6.4Hz,1H),5.01(dd,J＝3.6,6.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.48-3.36(m,4H),3.07(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.59(d,J＝22.0Hz,3H),1.18-1.12(m,2H),1.12-1.06(m,2H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：509.2。
(S)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺(峰2，保留时间＝4.599min)(39.6mg，28％产率)，其为白色固体(8)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.28(s,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.43(t,J＝2.0Hz,1H),7.38(br.s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(d,J＝45.2Hz,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.30(d,J＝6.4Hz,1H),5.19(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),5.01(dd,J＝4.0,6.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.48-3.36(m,4H),3.07(s,3H),2.26-2.17(m,1H),1.59(d,J＝22.4Hz,3H),1.18-1.12(m,2H),1.12-1.06(m,2H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：509.2。
实例13：化合物16
化合物16(N-(3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)已经根据方案13(图10)来进行合成，其中各种中间体如下进行制备。
第一中间体2-(3-(苄基氧基)亚环丁基)乙酸乙酯可以如下进行制备。在0℃下向3-(苄基氧基)环丁烷-1-酮(10.0g，56.75mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液添加2-(三苯基-膦)乙酸乙酯(19.8g，56.75mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，并且用水(2x100mL)洗涤。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至5％)来进行纯化，以得到2-(3-苄基氧基亚环丁基)乙酸乙酯(10.0g，72％产率)，其为无色油状物。
第二中间体2-(3-(苄基氧基)-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯如下进行制备。向(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(900.9mg，1.83mmol)在1,4-二噁烷(36mL)中的溶液添加氢氧化钾水溶液(1.5M，3.7mL，5.48mmol)。在20℃下将混合物搅拌30分钟，并且添加(3-硝基苯基)硼酸(9.39g，56.23mmol)在1,4-二噁烷(90mL)和水(18mL)中的溶液。在20℃下将所得混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加2-(3-苄基氧基亚环丁基)乙酸乙酯(9.0g，36.54mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液。在添加后，在25℃下将混合物搅拌1h，并且添加另一份(3-硝基苯基)硼酸(9.39g，56.23mmol)。在20℃下将所得混合物搅拌16h，并且用水(200mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到2-[3-苄基氧基-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(1.8g，13％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09-8.03(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.35-7.31(m,5H),4.45(s,2H),3.97-3.93(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.74(s,2H),2.44-2.41(m,2H),1.11-1.06(m,3H)。
第三中间体2-(3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯可以在以下步骤中进行制备。在-40℃下向2-[3-苄基氧基-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(1.5g，4.06mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物添加三溴硼烷(1.5mL，15.57mmol)。将混合物搅拌3h并且通过添加甲醇(10mL)来缓慢猝灭。将溶液在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(流动相：20％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)来进行纯化，以得到2-[3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(550mg，49％产率)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.08-8.01(m,2H),7.52-7.47(m,2H),4.56-4.50(m,1H),3.97-3.92(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.73(s,2H),2.34-2.29(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
第四中间体2-(1-(3-硝基苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯可以在以下步骤中进行制备。在0℃下向2-[3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(550.0mg，1.97mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物添加Dess-Martin氧化剂(1.67g，3.94mmol)。在0℃下将混合物搅拌2h，并且通过添加饱和Na2SO3(5mL)水溶液来进行猝灭。将溶液用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至20％)来进行纯化，以得到2-[1-(3-硝基苯基)-3-氧代-环丁基]乙酸乙酯(500.0mg，92％产率)，其为黄色油状物。
第五中间体2-(3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯可以在以下步骤中进行制备。在18℃下向2-[1-(3-硝基苯基)-3-氧代-环丁基]乙酸乙酯(400.0mg，1.44mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物添加DAST(697.6mg，4.33mmol)。将混合物搅拌16h，并且通过添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)来进行猝灭。将溶液用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(流动相：20％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)来进行纯化，以得到2-[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(300mg，70％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14-8.09(m,2H),7.64-7.48(m,2H),4.02-3.96(m,2H),3.16-3.02(m,4H),2.91(s,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
第六中间体(2-(3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰肼)如下进行制备。向2-[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(300.0mg，1.0mmol)在乙醇(5mL)中的溶液添加一水合肼(3.0mL，52.0mmol)。在80℃下将混合物加热16h，并且然后在减压下浓缩，以得到粗制2-[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酰肼(285.0mg，99％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝286.1。
第七中间体(2-(2-(3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺)可以如下进行制备。在25℃下向2-[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酰肼(285.0mg，1.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物添加异硫氰酸甲酯(146.1mg，2mmol)。在25℃下将混合物搅拌4h，并且在减压下浓缩，以得到粗制2-(2-(3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺(356mg，99％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝359.1。
第八中间体5-((3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇可以如下进行制备。在25℃下将1-[[2-[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(358.0mg，1.0mmol)在氢氧化钠水溶液(1M，20.0mL，20.0mmol)中的混合物搅拌1h。通过添加1M HCl来将反应混合物调节至pH＝5并且在减压下浓缩，以得到粗制5-[[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(335mg，99％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝341.1。
第九中间体3-((3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑如下进行制备。向5-((3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(340.0mg，1.00mmol)在水(10mL)和乙腈(9mL)中的溶液添加亚硝酸钠(689.3mg，9.99mmol)，然后在0℃下逐滴添加1M硝酸(10.0mL，10.0mmol)。在添加后，在20℃下将混合物搅拌1h，并且通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)来进行猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到3-((3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(250.0mg，81％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.20(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.90(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.43-7.42(m,1H),3.40(s,2H),3.36-3.33(m,2H),3.12-2.88(m,2H),2.87(s,3H)。LCMS[M+H]+＝309.1。
最终中间体3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯胺如下进行制备。向3-[[3,3-二氟-1-(3-硝基苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(60.0mg，0.19mmol)在乙醇(3mL)和水(3mL)中的混合物添加铁粉(195.7mg，3.50mmol)和氯化铵(155mg，2.92mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。在冷却后，将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇(10/1，30mL)中并且过滤。将滤饼用二氯甲烷(2x10mL)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(流动相：10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到粗制3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯胺(50mg，92％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝279.1。
化合物16如下由最终中间体在单一步骤中制备。向3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯胺(50.0mg,0.18mmol)和2-三氟甲基-6-吡啶羧酸(68.7mg，0.36mmol)在乙腈(3mL)中的溶液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50重量％在乙酸乙酯中的溶液，0.25mL，0.36mmol)和吡啶(0.07mL，0.90mmol)。在20℃下将反应搅拌3h，并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN 35％至65％)来进行纯化，以得到N-(3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(19.6mg，24％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.32-8.27(m,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.48(s,1H),7.35-7.31(m,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.35(s,2H),3.28-3.24(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.76(s,3H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：452.2。
实例14：化合物18和19
化合物18(N-(3-((1R,3S)-3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)和化合物19(N-(3-((1S,3R)-3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺)根据方案14(图11)来进行合成。
第一中间体2-((1S,3S)-3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯可以如下进行制备。在-40℃下向2-[3-苄基氧基-1-(3-硝基苯基)环丁基]乙酸乙酯(3.00g，8.12mmol)在二氯甲烷(115mL)中的混合物添加三溴硼烷(3.0mL，31.14mmol)。在-40℃下将混合物搅拌3h，并且通过缓慢添加甲醇(10mL)来猝灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至20％)来进行纯化，以得到2-(3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯(1.80g，79％产率)，其为黄色固体。上述外消旋体(1.80g，6.45mmol)通过手性SFC(柱＝Daicel Chiralcel OJ-H；柱尺寸＝250mm×30mm×5μm；检测波长＝250nM；流速＝60mL/min；运行时间＝4min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–30％乙醇–二氧化碳)来进一步纯化，以得到2-((1S,3S)-3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯(峰1，保留时间＝2.122min)(900.0mg，50％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.02(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.50-7.43(m,2H),4.54-4.45(m,1H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.89(m,2H),2.71(s,2H),2.32-2.26(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。
第二中间体2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯可以如下进行制备。在25℃下向2-((1S,3S)-3-羟基-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯(300.0mg，1.07mmol)和全氟丁磺酰氟(486.7mg，1.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(331.2mg，1.93mmol)。将混合物搅拌16h，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至20％)来进行纯化，以得到2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯(200mg，66％产率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),5.11-4.85(m,1H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-2.94(m,2H),2.92(s,2H),2.81-2.58(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。结构由NOE分配。
第三中间体2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰肼如下进行制备。向2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酸乙酯(490.0mg，1.74mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加一水合肼(0.64mL，17.42mmol)。在80℃下将混合物加热12h，并且在减压下浓缩，以得到粗制2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰肼(465.0mg，99％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝268.0。
第四中间体2-(2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺可以在以下步骤中由第三中间体制备。在25℃下向乙基2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰肼(465.0mg，1.74mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物添加异硫氰酸甲酯(152.7mg，2.09mmol)。在25℃下将混合物搅拌16h，并且在减压下浓缩，以得到粗制2-(2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺(590.0mg，99％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝341.1。
第五中间体5-(((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇可以按以下方式由第四中间体制备。在25℃下将2-(2-((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)乙酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺(590.0mg，1.73mmol)在氢氧化钠水溶液(1M，5.0mL，5.0mmol)中的混合物搅拌1h，并且然后通过添加1M HCl溶液来调节至pH＝5。所形成的固体通过过滤来进行收集并且干燥，以得到粗制5-(((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(555mg，99％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝323.0。
第六中间体3-((3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑可以按以下方式由第五中间体制备。向5-(((1R,3S)-3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(555.0mg，1.72mmol)在水(5mL)和乙腈(2mL)中的溶液添加亚硝酸钠(590mg，8.61mmol)，然后在0℃下逐滴添加1M硝酸(8.6mL，8.6mmol)。在添加后，在20℃下将混合物再搅拌1h，并且通过添加饱和NaHCO3水溶液(13mL)来进行猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到3-((3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(400mg，80％产率)，其为黄色固体。1H NMR指示该阶段处的产物为顺式/反式混合物的2/3混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10-7.88(m,3H),7.50-7.39(m,1H),7.37-7.35(m,0.6H),7.16-7.14(m,0.4H),5.47-5.26(m,0.4H),5.10-4.90(m,0.6H),3.34-3.09(m,3H),3.09-2.78(m,6H),2.68-2.57(m,1H)。
在图12到化合物18和19的途径上的最终中间体3-(3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯胺可以如下进行制备。向3-((3-氟-1-(3-硝基苯基)环丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(200.0mg，0.69mmol)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的混合物添加铁粉(384.8mg，6.89mmol)和氯化铵(368.5mg，6.89mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。在冷却后，将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1，30mL)中并且过滤，将滤饼用二氯甲烷(2x10mL)洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(流动相：10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到3-(3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯胺(140mg，78％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.04-6.99(m,1H),6.54-6.49(m,1H),6.38-6.24(m,1H),6.18-6.04(m,1H),5.45-5.24(m,0.5H),5.03-4.85(m,0.5H),3.21(s,1H),3.16-3.10(m,1H),3.01(s,1H),2.88-2.77(m,2H),2.69-2.61(m,3H),2.58-2.43(m,1H)。LCMS[M+H]+＝261.1。
化合物18和19可以按以下方式由最终中间体制备。向3-(3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯胺(70.0mg,0.27mmol)和2-三氟甲基-6-吡啶羧酸(102.8mg，0.54mmol)在乙腈(10mL)中的混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50重量％在乙酸乙酯中的溶液，0.38mL，0.54mmol)和吡啶(0.1mL，1.34mmol)。在20℃下将混合物搅拌16h，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(流动相：10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到N-(3-(3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(90mg，77％产率)，其为黄色固体。
上述外消旋体通过手性SFC(柱＝Daicel Chiralpak OJ-H；柱尺寸＝250mm×30mm×10μm；检测波长＝220nm；流速＝70mL/min；运行时间＝7min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–40％乙醇–二氧化碳)来进一步纯化，以得到如下化合物18和19。
N-(3-((1S,3R)-3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(峰1，保留时间＝3.518min)(28mg，24％产率)，其为黄色固体(18)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.47-8.45(m,1H),8.31-8.30(m,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.71-6.69(m,1H),5.48-5.27(m,1H),3.22(s,2H),3.19-3.14(m,2H),2.76(s,3H),2.74-2.54(m,2H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：434.1。
N-(3-((1R,3S)-3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(峰2，保留时间＝3.773min)(38.0mg，33％产率)，其为黄色固体(19)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(t,J＝7.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8Hz,1H),7.57(s,1H),7.34-7.30(m,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),3.35(s,2H),3.03-2.92(m,2H),2.83(s,3H),2.82-2.70(m,2H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–：434.1。
实例15：化合物20和21
化合物20((R)-2-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺)和化合物21(2-环丙基-6-[(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-N-[3-[3-[(S)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]嘧啶-4-甲酰胺)可以根据在图12中示出的方案15来进行制备。
第一中间体2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸甲酯可以如下进行制备。向2-环丙基-6-甲酰基嘧啶-4-羧酸乙酯(150.0mg，0.68mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(128.3mg，1.02mmol)和三乙胺(142.0μL，1.02mmol)。在100℃下，将混合物在微波辐照下加热1分钟，并且冷却至室温。然后向混合物添加氰基硼氢化钠(64.2mg，1.02mmol)，并且在80℃下在微波辐照下再加热45分钟。将反应用1M HCl溶液猝灭，并且通过添加饱和NaHCO3溶液来调节至pH＝7。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(流动相：10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸甲酯(170mg，89.4％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝280.1。
第二中间体2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸可以如下进行制备。向2-环丙基-6-[(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]嘧啶-4-羧酸甲酯(170.0mg，0.61mmol)在甲醇(3mL)和水(3mL)中的溶液添加水合氢氧化锂(38.3mg，0.91mmol)。在25℃下将反应混合物搅拌16h，并且然后通过添加饱和KHSO4溶液来调节至pH＝6。将混合物在减压下浓缩，以得到粗制2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸(160mg，99.1％产率)，其为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝266.1。
化合物20和21可以如下从第二中间体开始进行制备。
向(R)-3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯胺(如WO2019148005所示来进行合成)(50.0mg，0.19mmol)和2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸(55.63mg，0.21mmol)在乙腈(3mL)中的混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50重量％在乙酸乙酯中的溶液，0.27mL，0.38mmol)和吡啶(0.05mL，0.57mmol)。在25℃下将反应混合物搅拌2h，并且在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.2％甲酸)-ACN 12％至42％)来进行纯化，以得到(R)-2-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(5.6mg，5.7％产率)，其为白色固体(20)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.80(s,1H),7.91(s,2H),7.77-7.69(m,1H),7.35-7.28(m,2H),6.71-6.68(m,1H),6.47(d,J＝45.6Hz,1H),5.30-5.20(m,3H),5.00-4.96(m,1H),4.18-3.84(m,4H),3.76-3.59(m,2H),3.00(s,3H),2.40-2.35(m,1H),1.70(d,J＝22.0Hz,3H),1.23-1.15(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝510.1。
向3-[3-[(S)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯胺(如WO2019148005所示来进行合成)(50.0mg，0.19mmol)和2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸(55.63mg，0.21mmol)在乙腈(3mL)中的混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50重量％在乙酸乙酯中的溶液，0.27mL，0.38mmol)和吡啶(0.05mL，0.57mmol)。在25℃下将反应混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.2％甲酸)-ACN 12％至42％)来进行纯化，以得到2-环丙基-6-[(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-N-[3-[3-[(S)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]嘧啶-4-甲酰胺(21)，(4.93mg，5％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.81(s,1H),7.92(s,2H),7.74-7.71(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.72-6.70(m,1H),6.48(d,J＝46Hz,1H),5.32-5.22(m,3H),5.02-4.98(m,1H),4.19-3.90(m,4H),3.81-3.63(m,2H),3.00(s,3H),2.42-2.36(m,1H),1.72(d,J＝22.0Hz,3H),1.27-1.18(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝510.1。
实例16：化合物22和23
化合物22：4-((S)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺和化合物23：4-((R)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺可以根据图13中的方案16来进行合成。
第一中间体2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺可以如下形成。向2,6-二氯异烟酸(5.0g，26.04mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(12.4g，32.55mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(12.9mL，78.13mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.2g，32.55mmol)。在25℃下，将混合物在氮气下搅拌1h，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至2％)来进行纯化，以得到2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(5.5g，89.8％产率)，其为无色油状物。
第二中间体1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮可以如下由第一中间体制备。在–78℃下向2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(3.3g，14.04mmol)在四氢呋喃(60.0mL)中的溶液添加甲基溴化镁(3.0M在四氢呋喃中的溶液，6.3mL，18.95mmol)。在–78℃下将所得混合物搅拌1h，并且通过添加水(100mL)来进行猝灭。将溶液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至8％)来进行纯化，以得到1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮(2.5g，93.7％产率)，其为无色油状物。
第四中间体1-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)乙酮如下进行制备。向第二中间体(1-(2,6-二氯-4-吡啶基)乙酮)(500.0mg，2.63mmol)和环丙基硼酸(248.6mg，2.89mmol)在甲苯(30mL)和水(3mL)中的混合物添加乙酸钯(II)(59.1mg，0.26mmol)、三环己基膦(147.6mg，0.53mmol)和焦磷酸钾(2.0g，9.47mmol)。在100℃下将混合物搅拌8h并且过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至5％)来进行纯化，以得到1-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)乙酮(250.0mg，48.6％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+H]+＝196.1。
第四中间体4-乙酰基-6-环丙基吡啶甲酸甲酯可以如下进行制备。向1-(2-氯-6-环丙基-4-吡啶基)乙酮(1.5g，7.67mmol)在甲醇(20.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(561.0mg，0.77mmol)和三甲胺(3.2mL，230mmol)。在80℃下将混合物在CO(45psi)下搅拌16h，并且冷却。将混合物用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至10％)来进行纯化，以得到4-乙酰基-6-环丙基吡啶甲酸甲酯(1.1g，65.4％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝220.1。
第五中间体4-乙酰基-6-环丙基吡啶甲酸可以如下由第四中间体制备。在25℃下将4-乙酰基-6-环丙基-吡啶-2-羧酸甲酯(290.0mg，1.32mmol)和水合氢氧化锂(126.7mg，5.29mmol)在甲醇(10mL)和水(1mL)中的混合物搅拌12h，并且在减压下浓缩。将残余物用水(15mL)稀释，并且通过添加1M HCl水溶液来调节至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到4-乙酰基-6-环丙基吡啶甲酸(160.0mg，58.9％产率)，其为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝206.1。
第六中间体(R)-4-乙酰基-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺可以按以下方式合成。向4-乙酰基-6-环丙基-吡啶-2-羧酸(150.0mg，0.73mmol)和3-[3-[(R)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯胺(如WO2019148005所述来进行合成，200.0mg，0.76mmol)在乙腈(40mL)中的溶液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50重量％在乙酸乙酯中的溶液，606.6mg，0.95mmol)和吡啶(153.4uL，1.91mmol)。将反应在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至5％)来进行纯化，以得到(R)-4-乙酰基-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(220.0mg，64.2％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝450.1。
最后，化合物22和23的外消旋混合物可以如下进行制备。向第六中间体4-乙酰基-6-环丙基-N-[3-[3-[外消旋-(R)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(100.0mg，0.22mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(53.5mg，0.40mmol)和三乙胺(0.12mL，0.89mmol)。在100℃下，将混合物在微波辐照下加热1分钟，并且冷却至室温。然后向混合物添加氰基硼氢化钠(55.9mg，0.89mmol)，并且在80℃下在微波辐照下再加热30分钟。将反应用1M HCl溶液猝灭，并且将所得溶液通过添加饱和NaHCO3溶液来调节至pH＝7。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(流动相：10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)来进行纯化，以得到4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(100.0mg，84.7％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝531.2。
上述外消旋体(130mg，0.25mmol)通过手性SFC[(柱＝Daicel Chiralpak IC；柱尺寸＝250mm×30mm×5μm；检测波长＝250nM；流速＝60mL/min；运行时间＝12min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–45％ EtOH–二氧化碳]来进一步纯化，以得到如下化合物22和23。
6-环丙基-4-[(1S)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基]-N-[3-[3-[(R)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(峰1，保留时间＝8.39min)(11.27mg，11％产率)，其为白色固体(22)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.30(d,J＝40.0Hz,1H),5.48-5.00(m,4H),3.42-3.40(m,1H),3.07(s,3H),2.66-2.62(m,1H),2.60-2.59(m,2H),2.43-2.40(m,1H),2.23-2.22(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.41(d,J＝8.0Hz,3H),1.15-1.09(m,4H),0.58-0.54(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝531.2。
6-环丙基-4-[(1R)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基]-N-[3-[3-[(R)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(峰2，保留时间＝9.678min)(11.93mg，11.6％产率)，其为白色固体(23)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.30(d,J＝40Hz,1H),5.48-5.00(m,4H),3.42-3.40(m,1H),3.07(s,3H),2.66-2.62(m,1H),2.60-2.59(m,2H),2.43-2.40(m,1H),2.23-2.22(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.41(d,J＝8.0Hz,3H),1.15-1.09(m,4H),0.60-0.57(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝531.2。
实例17：化合物24和25
化合物24：4-((S)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺和化合物25：4-((R)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺可以根据图14中的方案17来进行制备。
方案23的第六中间体的(S)异构体(如由氟化碳处的手性所定义)(S)-4-乙酰基-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺可以如下进行制备。向4-乙酰基-6-环丙基-吡啶-2-羧酸(300.0mg，1.46mmol)和3-[3-[(S)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯胺(WO2019148005，383.4mg，1.46mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50重量％在乙酸乙酯中的溶液，1.4g，2.19mmol)和吡啶(443.06uL，4.39mmol)。在25℃下将反应搅拌16h，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至8％)来进行纯化，以得到(S)-4-乙酰基-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(600mg，91.3％产率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝450.1。
化合物24和25的外消旋体可以如下进行制备。向4-乙酰基-6-环丙基-N-[3-[3-[外消旋-(S)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(180.0mg，0.40mmol)在甲醇(4mL)中的溶液添加5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(160.5mg，1.2mmol)和三乙胺(101.3mg，1.0mmol)。在100℃下，将混合物在微波辐照下加热1分钟，并且冷却至室温。然后向混合物添加氰基硼氢化钠(45.3mg，0.72mmol)，并且在80℃下在微波辐照下再加热30分钟。将反应用1M HCl溶液猝灭，并且通过添加饱和NaHCO3溶液来调节至pH＝7。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至8％)来进行纯化，以得到4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(160.0mg，75.3％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝531.2。
上述外消旋体(130mg，0.25mmol)通过手性SFC[(柱＝Daicel Chiralcel OD；柱尺寸＝250mm×30mm×5μm；检测波长＝220nm；流速＝60mL/min；运行时间＝8min；柱温＝25℃)，其中0.1％氢氧化铵–40％ EtOH–二氧化碳]来进一步纯化，以得到如下化合物24和25。
4-((S)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(峰1，保留时间＝3.986min)(35.0mg，21.9％产率)，其为白色固体(24)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.61(br d,J＝8.0Hz,1H),7.43(br s,1H),7.33-7.28(m,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝45.6Hz,1H),5.30-5.21(m,3H),4.98(t,J＝6.0Hz,1H),3.35(br s,1H),2.94(s,3H),2.79(br s,1H),2.70-2.50(m,2H),2.43(br s,1H),2.15(br d,J＝6.8Hz,1H),1.86-1.83(m,2H),1.40(br d,J＝6.0Hz,3H),1.12-1.10(m,4H),0.55(s,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝531.2。
4-((R)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺(峰2，保留时间＝4.140min)(30.0mg，18.8％产率)，其为白色固体(25)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.90(s,1H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.62(br d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.34-7.28(m,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝45.6Hz,1H),5.30-5.21(m,3H),4.98(t,J＝6.0Hz,1H),3.35(br d,J＝6.0Hz,1H),2.94(s,3H),2.81(br d,J＝7.6Hz,1H),2.63(br d,J＝7.2Hz,1H),2.55(br d,J＝8.8Hz,1H),2.42(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.83(br d,J＝6.0Hz,2H),1.40(br d,J＝6.4Hz,3H),1.12-1.09(m,4H),0.55(s,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝531.2。
实例18：化合物26
化合物26：(R)-5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺可以根据方案18、图15来进行合成。
第一中间体4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯由4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸(5.50g，30.54mmol)合成，悬浮在乙醇(150mL)中，在水浴下小心地向其逐滴添加亚硫酰氯(22.16mL，305.42mmol)。在90℃下将所得混合物加热16h，并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并且在减压下浓缩，以得到粗制4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(6.30g，99.1％产率)，其为白色固体。
第二中间体5-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯如下进行制备。在25℃下向4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(4.00g，19.22mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的溶液添加1-溴-2,5-吡咯烷二酮(6.84g，38.44mmol)。在25℃下将反应搅拌16h并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥并且浓缩，以得到粗制5-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(5.5g，99.7％产量)，其为淡黄色油状物。
第三中间体4-(三氟甲基)-5-乙烯基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯如下由第二中间体制备。向5-溴-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.60g，5.57mmol)在1,4-二噁烷(32mL)和水(8mL)中的混合物添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(407.9mg，0.56mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.34g，10.03mmol)和碳酸钾(1.54g，11.15mmol)。在90℃下，将反应混合物在氮气保护下搅拌16h，并且通过硅藻土垫来进行过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至8％)来进行纯化，以得到4-(三氟甲基)-5-乙烯基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(330.0mg，25.3％产率)，其为深黄色油状物。
第四中间体5-甲酰基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯如下进行制备。向4-(三氟甲基)-5-乙烯基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(400.0mg，1.71mmol)在水(6mL)和四氢呋喃(12mL)中的溶液添加四氧化锇(173.7mg，0.68mmol)。在25℃下将反应混合物搅拌16h，并且用乙酸乙酯(25mL)稀释。将溶液通过硅藻土垫来进行过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至30％)来进行纯化，以得到5-甲酰基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(110mg，27.3％产率)，其为淡黄色油状物。
第五中间体5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯如下由第四中间体制备。向5-甲酰基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(110.0mg，0.47mmol)在甲醇(4mL)中的溶液添加三乙胺(188.3uL，1.35mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(193.0mg，1.44mmol)。在100℃下，将反应混合物在微波刺激下加热1分钟，并且然后添加氰基硼氢化钠(32.2mg，0.51mmol)。在80℃下，将反应混合物在微波刺激下加热45分钟并且冷却。将混合物通过添加1M HCl来进行猝灭，并且通过添加饱和碳酸氢钠溶液来调节至pH＝7。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(流动相：70％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)来进行纯化，以得到5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(30.0mg，21.2％产率)和5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(20.0mg，13.5％产率)，两者均为无色油状物。
向含有双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(50.7mg，0.20mmol)的小瓶添加3-[(1R)-1-甲基-2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯胺(42.8mg，0.20mmol)在四氢呋喃(0.3mL)中的溶液。在40℃下将反应混合物搅拌1h，然后添加第五中间体5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(20.0mg，0.06mmol)和5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(20.0mg，0.07mmol)在四氢呋喃(0.3mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌16h，并且用甲醇(10mL)稀释。将溶液通过硅藻土垫来进行过滤，并且用甲醇(20mL)冲洗。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN 26％至49％)来进行纯化，以得到(R)-5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺，化合物26(3.7mg，11.4％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(br s,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),3.88(s,2H),3.47-3.33(m,1H),3.24(s,3H),3.10(dd,J＝6.8Hz,14.8Hz,1H),2.93(dd,J＝6.8Hz,14.8Hz,1H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,2H),1.87(t,J＝6.8Hz,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),0.59(s,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝488.2。
实例19：化合物35、化合物36、化合物37和化合物38
化合物35、36、37和38、彼此的立体异构体可以根据方案19、图16来进行合成。
在第一步骤中，在室温下将乙酸钠(37mg，0.451mmol)添加至6-环丙基-N-(3-(1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-甲酰基吡啶酰胺(中间体N，来自方案14，图6N；64mg，0.150mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(40mg，0.301mmol)在甲醇(1.5mL)中的混合物。将反应搅拌15min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.451mmol)，并且在室温下将所得混合物搅拌16h。添加三滴饱和碳酸氢钠水溶液，并且将反应在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-100％乙腈在碳酸氢铵中的溶液，pH＝10来进行纯化。手性分离后[第一遍-2个主峰的分离：分析柱：ChiralPak IA，250mmx4.6mmID，5μm。流动相：5:20:75MeOH:DCM:己烷(0.1％ DEA)。等度流：1mL/min(压力为54.5bar)；柱温：约26℃。运行时间：14min][第二遍-2个小峰的分离)：分析柱：ChiralPak IA，250mmx4.6mm ID，5μm。流动相：15:5:80MeOH:DCM:己烷(0.1％ DEA)。等度流：0.8mL/min(压力为45.5bar)；柱温：约26℃。运行时间：18min]，获得了期望产物，并且表征如下。
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺(5.2mg，6.8％产率)，化合物35。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.50(s,1H),7.97–7.77(m,3H),7.61–7.36(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(dd,J＝43.6,21.1Hz,1H),3.68(s,2H),3.49(s,3H),2.74–2.64(m,2H),2.30–2.21(m,1H),1.87–1.71(m,5H),1.22–1.13(m,5H),1.08–1.00(m,2H),0.52(d,J＝6.7Hz,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝507.3。
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1S,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺(4.4mg，5.8％产率)。(36)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.50(s,1H),8.01–7.73(m,3H),7.55–7.34(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.32(dd,J＝43.6,21.1Hz,1H),3.68(s,2H),3.49(s,3H),2.74–2.63(m,2H),2.32–2.21(m,1H),1.87–1.69(m,5H),1.32–1.15(m,5H),1.10–1.00(m,2H),0.52(d,J＝6.8Hz,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝507.3。
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1R,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺(8.5mg，11％产率)。(37)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.41(s,1H),7.98–7.65(m,2H),7.62–7.30(m,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.28(dd,J＝42.5,22.3Hz,1H),3.66(s,2H),3.51(s,3H),2.95–2.82(m,1H),2.78–2.55(m,1H),2.31–2.17(m,1H),1.90(dd,J＝23.4,1.7Hz,3H),1.83–1.65(m,1H),1.40–0.92(m,7H),0.61–0.43(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝507.3。
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺(6.5mg，8.5％产率)。(38)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.43(s,1H),7.97–7.65(m,3H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(dd,J＝42.5,22.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.53(s,3H),2.96–2.89(m,1H),2.81–2.61(m,2H),2.30–2.18(m,1H),1.92(d,J＝23.4Hz,3H),1.87–1.74(m,2H),1.25–1.09(m,5H),1.09–0.95(m,2H),0.65–0.44(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝507.3。
实例20：化合物39、化合物40、化合物41和化合物42
化合物39、40、41和42、立体异构体可以根据方案20、图17来进行合成。
在第一步骤中，在室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.24mmol)添加至3-(1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺(110mg，0.434mmol)、6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基嘧啶-4-羧酸(中间体B，方案2，图6B；113mg，0.413mmol)和HATU(314mg，0.827mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液，并且在室温下将所得混合物搅拌16h。将反应用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。将各层分离，将水相用DCM(2x10mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-100％乙腈在甲酸铵中的溶液，pH＝4来进行纯化。手性分离后[分析柱：ChiralPak IA，250mmx4.6mm ID，5μm。流动相：5:15:80MeOH:DCM:己烷(0.1％ DEA)。等度流：1mL/min(压力为40.5bar)；柱温：约26℃。运行时间：25min]，获得了期望产物，并且表征如下。
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(15mg，7.0％产率)，(39)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.51(s,1H),7.98–7.83(m,3H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.31(dd,J＝43.7,21.0Hz,1H),3.78(ap s,2H),3.51–3.45(m,3H),2.77(ap s,2H),2.54(ap s,2H),2.40–2.30(m,1H),1.86–1.69(m,5H),1.28–1.17(m,2H),1.17–1.07(m,2H),0.53(d,J＝5.9Hz,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝508.3。
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1S,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(12mg，5.7％产率)，(40)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.99(s,1H),7.93–7.75(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(dd,J＝43.2,20.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.58(s,3H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H),2.68(s,2H),2.48–2.35(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.84–1.70(m,3H),1.32–1.22(m,3H),1.22–1.05(m,2H),0.63–0.53(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝508.3。
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1R,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(16mg，7.4％产率)，(41)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.43(s,1H),7.93–7.79(m,3H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),6.29(dd,J＝42.5,22.1Hz,1H),3.76(ap s,2H),3.53(s,3H),2.75(ap s,2H),2.39–2.30(m,1H),1.92(dd,J＝23.4,1.7Hz,3H),1.78(t,J＝6.8Hz,2H),1.28–1.04(m,5H),0.53(d,J＝6.0Hz,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝508.3。
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(12mg，5.7％产率)，(42)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.43(s,1H),7.94–7.71(m,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(dd,J＝42.5,22.1Hz,1H),3.76(s,2H),3.53(s,3H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(s,2H),2.41–2.25(m,1H),1.92(dd,J＝23.4,1.9Hz,3H),1.78(t,J＝6.8Hz,2H),1.26–1.03(m,5H),0.56–0.48(m,4H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝508.3。实例21：化合物43、化合物44、化合物45和化合物46
化合物43、44、45和46、立体异构体可以根据图18中的方案21来进行合成。
在第一步骤中，在室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.01mmol)添加至3-(1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯胺(90.0mg，0.357mmol)、2-环丙基-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-羧酸(中间体C，图6C，方案3；89.7mg，0.340mmol)和HATU(257mg，0.680mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液，并且在室温下将所得混合物搅拌16h。将反应用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。将各层分离，将水相用4:1CHCl3/IPA(3x10mL)萃取，将有机层合并，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶色谱法(0-100％乙腈在甲酸铵中的溶液，pH＝4来进行纯化。手性分离后[分析柱：ChiralPakIA，250mmx4.6mm ID，5μm。流动相：10:15:75MeOH:DCM:己烷(0.1％ DEA)。等度流：0.8mL/min(压力为48.5bar)；柱温：约26℃。运行时间：18min]，获得了期望产物，并且表征如下。
2-环丙基-N-(3-((1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(5.4mg，3.0％产率)，(43)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.31(dd,J＝43.7,21.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.54–3.38(m,6H),2.39–2.29(m,1H),1.81(d,J＝23.6Hz,3H),1.56(d,J＝22.3Hz,3H),1.31–0.89(m,5H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝500.3。
2-环丙基-N-(3-((1S,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(4.5mg，2.5％产率)，(44)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.48(s,1H),7.95(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.29(dd,J＝43.6,20.9Hz,1H),3.80(s,2H),3.52–3.33(m,6H),2.37–2.29(m,1H),1.79(d,J＝23.4Hz,3H),1.54(d,J＝22.4Hz,3H),1.25–0.99(m,5H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝500.3。
2-环丙基-N-(3-((1R,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(5.3mg，3.0％产率)，(45)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.43(s,1H),7.98–7.79(m,1H),7.74(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(dd,J＝42.4,22.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.53–3.36(m,6H),2.45–2.29(m,1H),1.91(dd,J＝23.4,1.9Hz,3H),1.56(d,J＝22.4Hz,3H),1.26–0.87(m,5H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝500.2。
2-环丙基-N-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(4.5mg，2.5％产率)，(46)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.41(s,1H),7.87–7.76(m,2H),7.72(s,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(dd,J＝42.4,22.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.53–3.34(m,6H),2.35–2.27(m,1H),1.89(dd,J＝23.5,1.9Hz,3H),1.54(d,J＝22.4Hz,3H),1.18–0.92(m,5H)。LCMS[M+H]+或[M-H]–＝500.3。
实例22：化合物506
化合物506：4-(2-羟基乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺可以根据方案22、图19来进行合成。
第一中间体4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯可以如下进行合成。在氮气保护下，将在密封管中的((乙烯基氧基)甲基)苯(708.6mg，5.28mmol)、10-苯基吩噻嗪(29.1mg，0.11mmol)、碳酸氢钠(532.4mg，6.34mmol)、4-溴-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(600.0mg，2.11mmol)和环己基硫醇(0.01mL，0.11mmol)在二甲基亚砜(6mL)和水(0.3mL)中的混合物用34W蓝色LED灯(Kessil KSH150B LED生长灯)照射16h，其中由风扇进行冷却(小瓶温度达到37℃)。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至15％)来进行纯化，以得到4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(300.0mg，42％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝340.1。
第二中间体4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸可以如下进行合成。向4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(300.0mg，0.88mmol)和氢氧化锂(111.3mg，2.65mmol)在水(1mL)和甲醇(2mL)中的混合物。在25℃下将混合物搅拌4h，并且用盐酸(1M)调节至pH＝6。将固体通过过滤来进行收集并且干燥，以得到粗制4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(280.0mg，97％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝326.1。
第三中间体4-(2-(苄基氧基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺可以如下进行合成。向4-(2-(苄基氧基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(280.0mg，0.86mmol)和3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯胺(231.6mg，0.95mmol)在乙腈(7mL)中的溶液添加吡啶(0.21mL，2.6mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(50％在乙酸乙酯中的溶液，0.94mL，1.34mmol)。在25℃下将混合物搅拌12h，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：甲醇/二氯甲烷，梯度0％至6％)来进行纯化，以得到4-(2-(苄基氧基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(174.4mg，37％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝552.2。
然后化合物506如下形成。在25℃下将4-(2-(苄基氧基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(154.0mg，0.28mmol)、钯(10％碳载，234.9mg，0.03mmol)和氢氧化钯(77.7mg，0.03mmol)在甲醇(10mL)中的混合物氢化(15psi)2h并且过滤。在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过RP-HPLC(乙腈20-50/0.05％ NH3·H2O在水中的溶液)来进行纯化，以得到4-(2-羟基乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(13.8mg，10％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.75–7.69(m,1H),7.39–7.30(m,1H),6.67–6.61(m,1H),5.10–5.01(m,1H),4.62(s,1H),3.95–3.86(m,1H),3.65(s,1H),3.07(t,J＝6.0Hz,1H),2.87(s,1H)。LCMS[M+H]+＝462.2。
实例23：化合物507
化合物507：4-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺可以根据方案23、图20来进行合成。
第一中间体4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯可以如下进行合成。在40℃下，将4-溴-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(1.0g，3.52mmol)、(叔丁氧基羰基)溴化锌(II)(1.0M在四氢呋喃中的溶液，5.28mL，5.28mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(336mg，0.70mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(322mg，0.35mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物在氮气保护下搅拌16h。将反应溶液通过添加饱和柠檬酸水溶液(5mL)来进行猝灭，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％至15％)来进行纯化，以得到4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(828.0mg，74％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝320.1。
第二中间体2-(2-(甲氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙酸可以如下进行合成。在25℃下将4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(820mg，2.57mmol)和氯化氢(4M在乙酸乙酯中的溶液，0.64mL，2.57mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物搅拌12h并且在减压下浓缩，以得到粗制2-(2-(甲氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙酸(675mg，99％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝264.0。
第三中间体4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯可以如下进行合成。向2-(2-(甲氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙酸(300mg，1.14mmol)、HATU(650mg，1.71mmol)和乙酸铵(264mg，3.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.6mL，3.42mmol)。在25℃下将混合物搅拌16h。将所得混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(溶剂梯度：乙酸乙酯)来进行纯化，以得到4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(75mg，25％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝263.1。
第四中间体4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸可以如下进行合成。向4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(70mg，0.23mmol)在水(1mL)和甲醇(2mL)中的混合物添加氢氧化锂(34mg，0.69mmol)。在25℃下将混合物搅拌4h，并且通过添加盐酸(1M)来调节至pH＝6。然后将混合物在减压下浓缩，以得到4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(65mg，99％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+H]+＝249.1。
化合物507可以如下形成。向3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯胺(70.5mg，0.29mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.29mL，0.41mmol，50％在乙酸乙酯中的溶液)在乙腈(3mL)中的溶液添加4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(65.0mg，0.26mmol)和吡啶(0.06mL，0.79mmol)。在25℃下将混合物搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC(20％至50％ ACN/(0.05％ NH3H2O在水中的溶液))来进行纯化，以得到4-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(15.4mg，12％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.27(m,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.12–5.00(m,4H),3.82(s,2H),3.64(s,2H),2.86(s,3H)。LCMS[M+H]+＝475.1。
实例24：用于附加的吡啶酰胺化合物的定量数据
附加的酰胺(诸如吡啶酰胺)化合物可以根据本文的方法来进行合成。用于此类化合物的实例的定量数据在表2中示出。
表2代表性酰胺(诸如吡啶酰胺)化合物上的定量分析数据
实例25：Cbl-b和C-cbl LCK Ub TR-FRET测定
将化合物在384孔聚丙烯板(#P-05525-BC；Labcyte)中的DMSO中连续稀释3倍，以生成具有10个浓度的每种化合物的源板，最高浓度＝2mM。使用Labcyte Echo将80nL DMSO或化合物转移至黑色384孔ProxiPlate(#6008260；PerkinElmer)的每个孔。制备1x测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.0、100mM NaCl、0.01％ BSA、0.01％ Triton-X100、1mM DTT)、2x酶溶液(16nM生物素-Cbl-b或12nM生物素-c-Cbl在1x测定缓冲液中的溶液)、2x激酶混合物(120nM His-LCK、1mM ATP、10mM MgCl2在测定缓冲液中的溶液)和2.33x检测混合物(4.66x溶液1：163nM抗HA-D2抗体(#610HADAB；PerkinElmer)、27.96nM链霉亲和素-EU(#AD0062；PerkinElmer)、1.398mM EDTA在1x测定缓冲液中的溶液+4.66x溶液2：2.796μM UBE2D2/甲基化-HA-泛素硫酯加合物(BostonBiochem)在1x测定缓冲液中的溶液)。将4μL 2x酶溶液添加至含有化合物的每个孔，短暂离心以进行混合，并且在室温下孵育60min。添加4μL 2x激酶混合物，短暂离心以进行混合，并且在室温下孵育90min。将6μL检测混合物添加至所有孔并且短暂离心，之后在室温下孵育20min。使用Envision在340nm处激发、在615nm和665nm处发射、每孔4次闪烁下读取板的TR-FRET。IC50使用无LCK作为低对照和DMSO作为高对照来进行生成。
实例26：PBMC IL-2测定
对本文所述的化合物的免疫应答可以经由根据以下方案进行的PBMC IL-2测定来评估。将PBMC(#A19K379053、A19K261022；TPCS)解冻至完全培养基中，该完全培养基为：1640培养基(#2085568；Gibco)、10％ FBS(#SH30084.03；HyClone)和1x青霉素/链霉素(pen/strep)。使用Tecan EVO将化合物在384孔聚丙烯板(#P-05525-BC；Labcyte)中的DMSO中连续稀释3倍，以生成具有10个浓度的每种化合物的源板，最高浓度＝4mM。使用LabcyteEcho将化合物分配至96孔板(#6005680；PerkinElmer)中；每个对照和化合物的最终分配体积为1000nL(最终DMSO＝0.5％)。回收过夜后，将细胞以2x105个细胞/孔接种至含有化合物的96孔板中，并且在37℃、5％ CO2下孵育30min。细胞通过添加在完全培养基中稀释的20μL/孔1/10TransAct(#130-111-160；Miltenyi)来进行刺激，将该细胞放置在振动器上以600rpm持续2min，并且在37℃、5％CO2下孵育24h。将板以1200rpm离心5min，并且收集120μL细胞上清液。将上清液稀释10倍，并且根据制造商的说明使用IL-2MSD试剂盒(#K151AHB-4；MSD)来确定每个样品的IL-2浓度。
实例27：肝微粒体代谢稳定性测定
在经汇集的大鼠、小鼠、狗和食蟹猴肝微粒体(BD Biosciences,San Jose,CA)中评估了测试化合物的代谢稳定性。孵育条件如下：1μM经测试的化合物、1mM NADPH、0.5mg/mL微粒体蛋白在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的溶液。在5分钟预孵育期后，通过将NADPH和测试化合物添加至稀释在磷酸盐缓冲盐水中的微粒体中来引发酶促反应。在37℃下将混合物孵育0min、20min、40min和60min。
通过LC-MS/MS来评估化合物浓度。使用底物耗尽方法来确定基于微粒体稳定性数据的内在清除率，并且使用充分搅拌的模型将其缩放至肝脏清除率(Obach,R.S.；Baxter,J.G.；Liston,T.E.；Silber,B.M.；Jones,B.C.；MacIntyre,F.；Rance,D.J.；Wastall,P.,“The Prediction of Human Pharmacokinetic Parameters from Preclinical and invitro Metabolism Data”,J.Pharmacol.Exp.Ther.,(1997),283(1),46–58)。
实例28：肝细胞代谢稳定性测定
在冷藏保存的经汇集的大鼠、小鼠、狗和食蟹猴肝细胞(CellzDirect；Durham,NC,USA)中评估测试化合物的代谢稳定性测定。通过台盼蓝排斥法来评估细胞膜完整性。将测试化合物(1.0μM，具有0.1％二甲基亚砜)与细胞(50万个细胞/mL)在37℃下、95％空气/5％CO2气氛中孵育0分钟、20分钟、40分钟或60分钟。通过LC/MS/MS来确定肝细胞孵育物中测试化合物的浓度。使用底物耗尽方法来确定内在清除率，并且使用如上所述的充分搅拌模型来将其缩放至肝脏清除率，以用于肝微粒体代谢稳定性测定。
实例29：体外血浆蛋白结合
在经汇集的小鼠、大鼠和人血浆(Bioreclamation,Inc.,Hicksville,NY)中，通过平衡透析使用快速平衡透析(RED)设备(Pierce Biotechnology/Thermo FisherScientific；Rockford,IL)来确定体外血浆蛋白结合(n＝2)，其中截留分子量为8000道尔顿。将测试化合物添加至血浆。在37℃下血浆样品用磷酸盐缓冲盐水平衡4小时。通过LC-MS/MS来测量透析后血浆和缓冲液样品中的化合物浓度。通过将透析后缓冲液中的化合物浓度除以在透析后血浆中测量的化合物浓度并且乘以100％，计算每种化合物在血浆中的未结合分数百分比。
实例30：gMDCK(Madin-Darby犬肾)细胞中的体外渗透性测定
测试化合物的渗透性可以在gMDCK细胞(American Type Culture Collection；Manassas,VA)中进行确定。使用前四天，将MDCK细胞以2.5×105个细胞/mL的密度接种在24孔板中。将化合物以10μM的浓度溶解在由具有10mM HEPES的Hank氏平衡盐溶液(Invitrogen Corporation,Grand Island,NY)组成的运输缓冲液中，并且在3小时孵育后，评估顶端至基底外侧(A-B)方向和基底外侧至顶端(B-A)方向上的渗透性。荧光黄(SigmaAldrich,St.Louis,MO)用作细胞单层完整性标志物。通过LC-MS/MS来确定供体室和接收室中的测试化合物浓度。测试化合物的表观渗透性(Papp)如下进行确定：
Papp＝(dQ/dt)*(1/AC0)
其中dQ/dt为化合物在接收室中出现的速率，Q为化合物的数量)，C0为供体室中的浓度，并且A为插入物的表面积。外排比计算为Papp,B-A/Papp,A-B。
实例31：可逆的CYP抑制
本文所述的化合物的可逆CYP抑制可以通过以下文献描述的方案来进行测量：Halladay,J.S.；Delarosa,E.M.；Tran,D.；Wang,L.；Wong,S.；Khojasteh,S.C.,“High-Throughput,384-Well,LC-MS/MS CYP Inhibition Assay Using Automation,Cassette-Analysis Technique,and Streamlined Data Analysis”,Drug.Metab.Lett.2011,5(3),220–230，该文献内容通过引用并入本文。
实例32：CYP3A时间依赖性抑制(TDI)
由本文所述的化合物进行的时间依赖性抑制可以通过各种方法来进行测量。由以下文献描述了用于CYP3A自动化AUC偏移稀释TDI测定和最终KI/Kinact TDI测定的此类示例性方案；Kenny,J.R.；Mukadam,S.；Zhang,C.；Tay,S.；Collins,C.；Galetin,A.；Khojasteh,S.C.,“Drug-Drug Interaction Potential of Marketed Oncology Drugs:in vitroAssessment of Time-Dependent Cytochrome P450 Inhibition,Reactive MetaboliteFormation and Drug-Drug Interaction Prediction,”Pharm.Res.2012,29(7),1960–1976。
实例33：体内药代动力学(PK)
使用平行研究设计，在雄性食蟹猴、比格犬或Sprague Dawley大鼠中以0.2mg/kg至1mg/kg剂量单次静脉内推注(IV)溶液并且以1mg/kg至5mg/kg剂量口服施用(PO)溶液/悬浮液后，评估测试化合物的药代动力学。在施用前(给药前)并且在给药后0.033小时、0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、3小时、6小时、9小时和24小时处，收集用于IV剂量组的血液样品。在施用前(给药前)并且在给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、3小时、6小时、9小时和24小时处，收集用于PO剂量组的血液样品。对于IV组，在给药前以及给药后0小时至6小时和6小时至24小时处，从每只动物收集尿液。用于IV剂量组的媒介物为PEG400与柠檬酸盐缓冲液(pH 5.0)或PEG400/Cremphor与DMSO/H2O的组合，并且用于PO组的媒介物为MCT。
在Genentech Inc.处使用未经验证的LC/MS/MS方法来对血浆和尿液浓度进行定量。血浆和尿液测定的定量下限(LLOQ)为0.005μM。使用WinNonlin(版本5.2，PharsightCorporation,Mountain View,CA)通过非房室方法来确定PK参数。
实例34：药效学(PD)研究；在Cbl-b抑制剂存在的情况下，响应于系统性抗CD3施用的CD4和CD8 T细胞活化的增强
向雌性C57BL/6或Balb/c小鼠施用抗CD3抗体(2ug/只小鼠，克隆2C11)，或通过尾静脉注射来施用同种型对照(2μg/只小鼠，仓鼠IgG)。Cbl-b抑制剂在时间0处开始PO施用(紧接在施用抗CD3之前)，并且在8小时后再次施用。在施用抗CD3后四小时，对小鼠进行放血并且经由Luminex对血清中的细胞因子进行定量。施用抗CD3后二十四小时，对小鼠实施安乐死，并且对脾脏和血液中CD4和CD8 T细胞的活化进行定量。4-1BB、CD25、CD40L和CD69的表达以及细胞表面TCR水平将通过流式细胞术来进行定量。收集血清，以用于经由Luminex进行细胞因子分析。
实例35：肿瘤PD/功效研究；用Cbl-b抑制剂预防性或治疗性治疗的患有同基因肿瘤的小鼠中的肿瘤生长和免疫细胞浸润的评估
在人工束缚下，在第5乳腺脂肪垫中向6周龄至12周龄雌性C57Bl/6小鼠皮下接种10万个EO771细胞在100微升HBSS+基质胶中的溶液。对于预防性研究，在肿瘤接种前1小时开始，Cbl-b抑制剂PO BID施用3周。在肿瘤接种后三周，对小鼠实施安乐死，并且收获肿瘤、脾脏、血液和引流淋巴结，并且通过流式细胞术评估免疫细胞浸润和表型。在不同时间点处获得血清，以用于经由Luminex进行细胞因子分析。为了治疗功效评估，如上所述接种肿瘤并且允许其生长，直到肿瘤达到120-250mm3的中值体积。然后如上开始给药Cbl-b抑制剂并且持续直到研究结束。根据需要每周两次或更多次记录肿瘤体积以及小鼠体重和状况，直到研究结束。Cbl-b抑制剂的功效还可以在附加的同基因肿瘤模型(包括CT26和TC-1)中进行评估。
表3吡啶酰胺化合物的Cbl-b和C-Cbl选择性
表3中的Cbl-b Lck HTRF数据根据本文实例25来进行测量；C-cbl Lck HTRF数据根据本文实例25来进行测量。
实例36：Cbl-b和c-cbl SPR测定
用于本文所述的化合物的与Cbl-b和c-Cbl的结合亲和力可以根据以下方案通过表面等离子共振(SPR)来进行评估。所有实验均在BiacoreTM 8K或BiacoreTM 8K+(Cytiva)上记录，其中在20℃下在测定缓冲液中执行表面处理和实验测量两者，该测定缓冲液由50mM HEPES(pH 7.5)、0.15M NaCl、0.001％(v/v)20、0.2mM三(2-羧乙基)膦、0.025％(w/v)羧甲基化葡聚糖(平均MW 10kDa)、0.2％(w/v)PEG 3350和2％DMSO组成。
人Cbl-b(残基40-426)或c-Cbl(残基47-435)经由N末端avi标签不可逆地捕获至Series S传感器芯片SA(Cytiva 29104992)，通过在大肠杆菌中与BirA共表达来进行生物素化。将1300-1500RU的表面捕获范围的蛋白质用于两种亚型。
对于SPR测量，对具有2倍系列稀释的6个浓度进行测量，其中每个系列侧面有空白以用于进行双重参考。取决于经测试的化合物的预期亲和力，使用20与0.5μM之间的初始浓度。SPR传感图以多循环动力学格式进行记录，其中接触时间为60秒并且流速为40μl/min，解离时间在120-1200秒之间变化，目标是所测量的相互作用的半衰期为4-5个。
使用BiacoreTM Incyte评估软件(Cytiva)从拟合至1:1结合模型的多循环动力学数据中提取动力学参数和亲和力参数。
多点追踪剂(Chaser)SPR测定变化
为了该类型的实验的目的，术语“追踪剂化合物”是指所研究的化合物的低亲和力类似物，其在所用浓度下接近饱和来进行结合，并且在120秒内完全解离。对于本文提供的研究，追踪剂化合物为((S)-6-((2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-(3-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)异二氢吲哚-1-酮)。
用于本文所述的强效化合物的与Cbl-b和c-Cbl的结合亲和力(Kd<10nM)通过表面等离子共振(SPR)使用“追踪剂”测定格式来进行评估。
“追踪剂”测定利用单循环动力学SPR实验，其中接触时间为120秒，流速为50μl/min，并且解离时间为450秒。单循环动力学滴定利用初始空白注射和具有2倍系列稀释的5个浓度(其中最大浓度为500nM)，其空白至前面的6点空白单循环动力学注射以用于进行双重参考。
在强效化合物的情况下，无法使用单循环滴定数据的常规拟合来准确地测量蛋白质-化合物半衰期。kd通过确定随时间变化的未占据的化合物结合位点的百分比来独立测量，该百分比通过由SPR测量的追踪剂化合物的结合来进行测量。
追踪剂结合通过多循环动力学SPR实验，使用20秒的接触时间、30μl/min的流速和120秒的解离时间来进行测量。在最后一次单循环动力学滴定注射后，间隔开674秒与30,263秒之间记录了单一追踪剂浓度为15μM的7次注射以及先前的空白注射。通过与下面限定的单循环动力学滴定之前的追踪剂单次注射进行比较，确定在给定时间结合的化合物％。
结合的化合物％＝(1-(RUT/RUT0))*100
其中RUT为在时间T处观察到的追踪剂注射的SPR信号，并且RUT0为在滴定所研究的化合物之前注射的追踪剂的观察到的SPR信号。
结合的化合物％相对于时间(以秒为单位)进行绘制并且拟合单个指数，其中指数代表化合物-蛋白质复合物的kd。然后将化合物的单循环动力学实验与使用追踪剂确定的固定kd进行拟合。
SPR和LCK生化测定为正交测定：SPR为蛋白质结合测定，而LCK测定为酶活性测定。SPR测量化合物与CBL-B/C-CBL的结合亲和力，而LCK测定测量CBL-B/C-CBL泛素转移活性的化合物抑制。
实例37：LCMS方法
使用以下LCMS方法以获得本文别处描述的化合物的质谱数据。LC-MS方法A：5-95AB_1.5min_220和254_Shimadzu
说明：
流动相：用水(溶剂A)中的1.5mL/4L TFA和乙腈(溶剂B)中的0.75mL/4L TFA，在0.7分钟内使用5％-95％(溶剂B)的洗脱梯度，并且以1.5ml/min的流速在95％下保持0.4分钟；
柱：MERCK，RP-18e 25-3mm；
波长：UV 220nm，254nm；
柱温：50℃；MS电离：ESI
LC-MS方法B：10-80CD_3MIN_220和254_Shimadzu
说明：
流动相：用水(溶剂A)中和乙腈(溶剂B)中的0.8mL/4LNH3·H2O，在2分钟内使用10％-80％(溶剂B)的洗脱梯度，并且
以1ml/min的流速在80％下保持0.48分钟；
柱：XBridge C18 5um，2.1*50mm；
波长：UV 220nm和254nm；
柱温：50℃；MS电离：ESI
LC-MS方法C：5-95AB_1min_220和254_Agilent
说明：
流动相：用水(溶剂A)中的1.5mL/4L TFA和乙腈(溶剂B)中的0.75mL/4L TFA，在0.4分钟内使用5％-95％(溶剂B)的洗脱梯度，并且以2.0ml/min的流速在95％下保持0.3分钟；
柱：Agilent Poroshell 120EC-C18 2.7um 3.0*30mm；
波长：UV 220nm和254nm；
柱温：50℃；
MS电离：ESI
LC-MS方法D：5-95AB_220和254_Agilent
说明：
流动相：用水(溶剂A)中的1.5mL/4L TFA和乙腈(溶剂B)中的0.75mL/4L TFA，在0.7分钟内使用5％-95％(溶剂B)的洗脱梯度，并且以1.5ml/min的流速在95％下保持0.4分钟；
柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；
波长：UV 220nm和254nm；
柱温：50℃；
MS电离：ESI。
LC-MS方法E：10-80AB_7min_220和254_Shimadzu
说明：
流动相：用水(溶剂A)中的1.5mL/4L，TFA和乙腈(溶剂B)中的0.75mL/4L TFA，在6分钟内使用10％-80％(溶剂B)的洗脱梯度，并且以0.8ml/min的流速在80％下保持0.5分钟；
柱：Xtimate C18 2.1*30mm，3um；
波长：UV 220nm，254nm；
柱温：50℃；
MS电离：ESI
实例38：比较活性和物理化学数据
表4示出了与本领域已知的化合物相比，用于本文的各种化合物的比较效力和选择性数据。在一方面，本公开的化合物具有比本领域的化合物更高的人肝微粒体稳定性(LM(H))。
表4
比较数据
在表4中，ePBPK(人)数据为5g剂量下超过PBMC细胞EC50，在12小时处的所预测的人未结合浓度。
在CYP3A4测量中，效力不太理想。本实例的化合物的效力小于本领域的参考化合物。
本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
前面的描述和相关联的附图旨在说明本技术的多个方面。本文提供的实例无意限制所附权利要求书的范围。现在对本发明进行全面描述，对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离所附权利要求书的实质或范围的情况下，可以对其进行许多改变和修改。

Claims (9)

1.一种式(II-A)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代；
Y1为CH、CF或N；
R3、R4独立地选自：H、卤素、烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；
并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8，
其中：
L2为–C(H)R6–、或–C(＝O)–、或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中所述饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，Z2＝H，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，经取代的饱和单环不为3-氟-吡咯烷-1-基或2-甲基吗啉-4-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中所述饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，Z2＝H，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，经取代的饱和螺环不为5-氮杂螺[2.4]庚-5-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中所述饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基，
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，稠合双环不为2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基或6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中所述饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、环烷基、氨基烷基、卤代烷基或羧基烷基；
否则
Z1＝Z2＝H；
或其对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。
2.一种式(II-B)化合物，
其中：
Y1＝CH、CF或N；
R1、R2、R3、R4独立地选自：H、卤代、烷基、环烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；或者
R2和R3与它们分别键合的碳原子一起形成3元至6元环烷基、杂环基或杂芳基环，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、OH、烷氧基、烷基或氟烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基或氟烷基取代；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–C(H)(R6)NR7R8，其中：
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中所述饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
条件是：
当Y1为CH，R3＝R4＝R5＝H，L2为CH2，X1＝CF3，X2＝H，Z2＝H，A为经取代的嘧啶基环，并且Q为2-甲基三唑-1-基时，经取代的饱和单环不为3-氟-吡咯烷-1-基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中所述饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中所述饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中所述饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基或羧基烷基；
否则Z1＝Z2＝H；
或其对映体、或非对映体或药用盐或溶剂化物。
3.一种式(II-C)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基环，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代；
Y1为CH、CF或N；
R3、R4独立地选自：H、卤素、烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基，并且R3和R4中的至少一者为卤素；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；
并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8、–L2C(＝O)NR7R8或–L2CR7R8(OH)；
其中：
L2为–C(H)R6a–、–C(H)CH2(R6b)、或–C(＝O)–、或键；
R6a＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；
R6b＝环烷基或卤代；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中所述饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中所述饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中所述饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中所述饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、环烷基、卤代烷基、氨基烷基或羧基烷基；
否则
Z1＝Z2＝H；
或其对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。
4.一种式(II-D)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代；
Y1为CH、CF或N；
T1和T2各自独立地为选自以下的基团：[–C(R1)(R2)–]n、–O–、–C(R1)(R2)–O–、>C＝O、–C(R1)(R2)–C(＝O)–、–C(R1)(R2)–S(＝O)2–和>S(＝O)2，条件是T1和T2一起不为–CH2–O–、–O–O–或–O–C(＝O)–O–；
其中n＝0、1或2，并且R1和R2中的每一者独立地选自：H、卤代、烷基、烯基、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、羟基烷基和卤代烷基，条件是，当T1和T2一起为–CH2C(R1)(R2)CH2–时，R1和R2中无一者为氰基；
或者R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成环烷基或杂环基环；
R3和R4独立地选自：H和卤代、烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8，
其中：
L2为–C(H)R6–、–C(＝O)–或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和单环，
其中所述饱和单环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和螺环，
其中所述饱和螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和稠合双环，
其中所述饱和稠合双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成：
3元至8元饱和桥接双环，
其中所述饱和桥接双环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基；
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、环烷基、氨基烷基、卤代烷基或羧基烷基；
否则
Z1＝Z2＝H；
或其对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。
5.一种式(II-E)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基基团，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代；
Y1和Y2独立地为CH、CF或N；
R1、R2、R3、R4独立地选自：H、卤素、烷基、环烷基、CN、OH、烷氧基和卤代烷基；或者
R1和R2与它们两者所键合的碳原子一起形成3元至5元环烷基或杂环基，其任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、CN、OH、磺酰基、烷氧基、烷基、环烷基、羟基烷基或卤代烷基；或者
R2和R3与它们分别键合的两个碳原子一起形成3元至6元环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、OH、烷氧基、氰基、磺酰基、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基或烷氧基烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，但X1和X2中的至少一者不为H；并且
L2为–C(H)R17–、–C(＝O)–或键，其中R17＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；
R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自：H、磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基和卤代烷基，其中，如果R12、R13、R14、R15或R16中的任一者为烷基、烯基或卤代烷基，则所述烷基、烯基或卤代烷基可以任选地被一个或多个环烷基或杂环基基团取代；
条件是，当Y1和Y2两者为CH，R1＝F，R2＝甲基，R3＝R4＝F，R5＝H，R13＝R14＝R15＝H，X1＝CF3，X2＝H，Q为2-甲基三唑-1-基，并且L1为键时，则R12不为甲基，并且R16不为H或甲基，
或其对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。
6.一种式(II-F)化合物，
其中：
Q为5元杂芳基，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代；
Y1为CH、CF或N；
R1为烷基并且R2为H，或者R1和R2一起为–CH2OCH2–；
R3为H或烷基；
R5选自：H、卤代或L1–R10，其中L1为–N(R11)–、–C(＝O)N(R11)–、O、S、羰基或键，其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R10和R11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、CN、氨基、羰基、OH、烷氧基、烷基或卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1和X2独立地为H、卤代、卤代烷基或环烷基，其中X1和X2中的至少一者不为H；
并且
Z1和Z2中的一者为H并且另一者为–L2NR7R8，
其中：
L2为–C(H)R6–、–C(＝O)–或键；
R6＝H、烷基、环烷基或卤代烷基；并且
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基和卤代烷基，
其中，如果R7或R8中的任一者为环烷基或杂环基，则所述环烷基或杂环基基团任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
R7和R8与它们两者所键合的氮原子一起形成3元至8元饱和单环，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、氨基烷基、羟基烷基、羧基烷基和卤代烷基；
或者
或者Z1和Z2中的一者为H并且另一者为
其中：
L3为–C(H)R6–、–N(R6)–、O、S或键；
J为饱和3元至10元单环、螺环、桥接双环或稠合双环、5元或6元杂芳环、或3元至10元稠合杂芳环系统，并且J任选地被一个或多个磺酰基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、羧基烷基或卤代烷基基团取代；并且
R9＝H、烷基、氨基烷基、卤代烷基或羧基烷基；
或其对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。
7.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(S)-4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(R)-4-(1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(S)-4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(R)-4-(1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(R)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺
(S)-4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺
(R)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺
(S)-6-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺
N-(3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
N-(3-((1R,3S)-3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
N-(3-((1S,3R)-3-氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(R)-2-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
2-环丙基-6-[(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-N-[3-[3-[(S)-氟-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]嘧啶-4-甲酰胺
4-((S)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-吡啶酰胺
4-((R)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-吡啶酰胺
4-((S)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-吡啶酰胺
4-((R)-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺
(R)-5-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1S,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1R,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺
4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-6-环丙基-N-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)吡啶酰胺
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1S,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1R,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基)-2-环丙基-N-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
2-环丙基-N-(3-((1S,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
2-环丙基-N-(3-((1S,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
2-环丙基-N-(3-((1R,2S)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
2-环丙基-N-(3-((1R,2R)-1,2-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-6-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(R)-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(S)-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
(R)-6-((5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
(S)-6-((5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-2-环丙基-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
(R)-4-(氨基甲基)-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺甲酸酯
(S)-4-(氨基甲基)-N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺甲酸酯
4-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
4-((5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((S)-1-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((R)-1-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((S)-1-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-((R)-1-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶酰胺
(R)-1-甲基-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
(R)-4-环丙基-N-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
N-(3-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
6-环丙基-N-(3-(3,3-二氟-1-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-4-(((S)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺
(S)-6-环丙基-N-(3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-4-((2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3,3-二氟-1-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-4-(((S)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3,3-二氟-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-4-((3-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺
(R)-6-环丙基-N-(3-(3,3-二氟-1-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-4-((3-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶酰胺
(S)-6-环丙基-4-((2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(((S)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺
6-环丙基-N-(3-(3-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(((S)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶酰胺
N-(3-((S)-2-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
N-(3-((S)-2-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
N-(3-((R)-2-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
N-(3-((R)-2-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
4-(2-环丙基-1-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
4-(2-羟基乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-吡啶酰胺；以及
4-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺；
或其药用盐或溶剂化物。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物与一种或多种药用赋形剂的组合。
9.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或组合物。
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