JP2021531314A - ピリドンａ２ｒアンタゴニスト - Google Patents

ピリドンａ２ｒアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

Ａ2A及びＡ2Bアデノシン受容体の少なくとも１つを阻害する化合物、前記化合物を含む組成物、及び前記化合物を合成するための方法が、本明細書に記載される。少なくとも一部は、アデノシンＡ２Ａ受容体及び／又は／又はアデノシンＡ２Ｂ受容体により媒介される癌関連及び免疫関連障害を含む、多様な一連の疾患、障害、及び状態の治療のための、そのような化合物及び組成物の使用も記載される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年７月２７日に出願された米国仮出願第６２／７１１，２７３号に対する優先権の利益を主張し、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発のもとでなされた発明の権利に関する声明
該当なし。
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト
添付書類の参照
該当なし。
アデノシンは、アデニンとリボース糖分子（リボフラノース）との複合体を含むプリンヌクレオシド化合物である。アデノシンは哺乳類に天然に存在し、エネルギー伝達（アデノシン三リン酸及びアデノシン一リン酸として）及びシグナル伝達（環状アデノシン一リン酸として）を含むいくつかの生化学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。アデノシンはまた、心臓の血管拡張を含む血管拡張に関連するプロセスで機能し、神経調節物質として機能する（例えば睡眠の促進に関与していると考えられている）。これらの生化学的プロセスへの関与に加えて、アデノシンは、例えば上室性頻脈を治療するための抗不整脈治療薬として使用される。本明細書でさらに論じられるように、腫瘍は、免疫機能を阻害し寛容を促進することにより宿主応答を回避し、アデノシンは、腫瘍の免疫系回避を媒介することにおいて重要な役割を果たすことが示されている。さまざまな免疫細胞サブセット及び内皮細胞で発現されるＡ2AＲ及びＡ2BＲを介するアデノシンのシグナル伝達は、炎症応答中に組織を防御する上で重要な役割を有することが確立されている。そのため、特定の条件下では、アデノシンは腫瘍を免疫破壊から防御する（例えばFishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441を参照）。
アデノシン受容体は、内因性リガンドとしてアデノシンを有するプリン作動性Ｇタンパク質共役受容体のクラスである。ヒトの４種類のアデノシン受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B、及びＡ3と呼ばれている。Ａ1の調節が、例えば神経障害、喘息、心不全、及び腎不全の管理と治療のために提案されており、Ａ2Aアンタゴニストが、例えばパーキンソン病の管理と治療のために提案されており、Ａ2Bの調節が、例えば喘息を含む慢性肺疾患の管理と治療のために提案されており、そしてＡ3の調節が、例えば喘息及び慢性閉塞性肺疾患、緑内障、癌、及び脳卒中の管理及び治療のために提案されている。
歴史的に、アデノシン受容体の調節物質は非選択的である。これは特定の適応症では許容され、例えば心臓組織の４つのアデノシン受容体すべてに作用する内因性アゴニストであるアデノシンは、重度の頻脈の治療のために非経口的に投与される。しかし、サブタイプの選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニストの使用は、有害作用を最小化又は排除しながら、所望の結果を達成する可能性を提供する。
従って、当技術分野では、サブタイプ選択的アデノシン受容体アゴニストが必要とされている。本発明は、この必要性に対処し、関連する利点も提供する。
（発明の簡単な要約）
本発明は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）を調節する化合物、及びこれらの化合物を含む組成物（例えば医薬組成物）に関する。これらの合成方法を含むそのような化合物及び組成物は、以下に詳細に記載される。
本発明はまた、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により全体が又はその一部が媒介される多様な一連の疾患、障害、及び状態の治療及び／又は予防のための、上記化合物及び組成物の使用に関する。そのような疾患、障害、及び状態は、本明細書の別の場所で詳細に説明される。他に明記しない限り、本発明の化合物の使用が本明細書に記載される場合、そのような化合物は、組成物（例えば医薬組成物）の形態であり得ることを理解すべきである。
以下で考察されるように、本発明の化合物は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）の阻害によりそれらの活性に影響を与えると考えられるが、化合物の根底にあるメカニズムの正確な理解は、本発明を実施するために必須ではない。あるいは、本化合物は、アデニリルシクラーゼの直接的又は間接的な阻害を介して、それらの活性に影響を及ぼし得ることが想定される。また本化合物が、Ａ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）並びにアデニリルシクラーゼの両方の阻害を介して、それらの活性に影響を及ぼし得ることもまた想定される。本発明の化合物は、本明細書では一般にアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）阻害剤と呼ばれるが、「Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤」という用語は、Ａ2AＲ、Ａ2BＲ、又はアデニリルシクラーゼの阻害を介して個別に作用する化合物、及び／又はＡ2AＲ、Ａ2BＲ、及びアデニリルシクラーゼの阻害を介して作用する化合物を包含することを理解すべきである。
Ａ2A及びＡ2B細胞表面アデノシン受容体は、様々な腫瘍細胞においてアップレギュレートされていることが見出されている。すなわちＡ2A及び／又はＡ2Bアデノシン受容体のアンタゴニストは、新しいクラスの有望な腫瘍治療薬である。
Ａ2Aアデノシン受容体の活性化は、Ｔ制御性細胞機能の抑制、並びにナチュラルキラー細胞の細胞傷害性及び腫瘍特異的ＣＤ４＋／ＣＤ８＋活性の阻害を介して、腫瘍に対する免疫応答の阻害をもたらす。従って、特定のアンタゴニストによるこの受容体サブタイプの阻害は、癌治療における免疫療法を増強する可能性がある。Ａ2Bアデノシン受容体の活性化は、微小血管内皮細胞における血管新生因子の発現レベルのアップレギュレーションを介して、腫瘍の発生において役割を果たす［例えばP. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441を参照］。さらに、アデノシン受容体２Ａの遮断は、抗腫瘍Ｔ細胞応答の増強を介して、抗ＰＤ−１の有効性を高めることが示されている（P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211、２０１５年２月１１日公開）。Ａ2AＲとＡ2BＲの役割についてのより包括的な説明は、以下に記載されている。
アデノシン２Ａ受容体（Ａ2AＲ）
Ａ2AＲ（ＡＤＯＲＡ２Ａとも呼ばれる）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、そのファミリーメンバーは７つの膜貫通アルファらせんを保有する。その結晶構造に基づいて、Ａ2AＲは他の構造決定されたＧＰＣＲ（例えばベータ２アドレナリン受容体）とは異なるリガンド結合ポケットを含む。
本明細書の別の場所に記載されているように、アデノシンは、腫瘍の免疫系回避を媒介することに関与している。Ａ2AＲは、アデノシン誘発性の抗炎症応答を仲介する上で重要な非冗長的役割を果たす。Ａ2AＲは免疫応答を負に調節するため、Ａ2AＲ活性化の薬理学的阻害は、免疫療法を増強する現実的手段であることが証明されている。
上記のように、Ａ2AＲの活性化は、適応免疫応答に影響を与える。一例としてＡ2AＲは、Ｔ細胞機能を急激に阻害するだけでなく、制御性Ｔ細胞の発生を促進することにより、過剰な組織破壊から宿主を防御する。Ａ2AＲの活性化は適応免疫応答の強力な阻害剤であるため、腫瘍由来のアデノシンは抗腫瘍免疫の遮断に関与している。
他の役割に加えて、Ａ2AＲは、抗炎症性サイトカインを選択的に増強し、ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４のアップレギュレーションを促進し、ＬＡＧ−３及びＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の生成を促進し、そして制御性Ｔ細胞の阻害を媒介することに関係している。ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、及びその他の免疫チェックポイントについては、本書でさらに説明される。これらの免疫抑制特性はすべて、腫瘍が宿主の応答を回避するメカニズムとして特定されており、Ａ2AＲアンタゴニストを含む癌免疫療法レジメンは、腫瘍免疫療法の増強をもたらす可能性がある。一般的には、Naganuma, M., et al. (2006) J Immunol 177:2765-769を参照されたい。
Ａ2AＲアンタゴニストは、化学療法及び放射線療法において重要な役割を果たす可能性が高い。機構的には、化学療法又は放射線療法中のＡ2AＲアンタゴニストの同時投与は、腫瘍特異的Ｔ細胞の増殖をもたらすと同時に、腫瘍特異的制御性Ｔ細胞の誘導を防ぐことが考えられている。さらに、Ａ2AＲアンタゴニストと腫瘍ワクチンの組み合わせは、それらの異なる作用機序を考慮すると、少なくとも相加効果が得られると考えられる。最後に、Ａ2AＲアンタゴニストは、腫瘍ワクチンや他のチェックポイント遮断薬と組み合わせ最も効果的に使用することができる。例えばＰＤ−１の関与を遮断し、Ａ2AＲを阻害すると、腫瘍が腫瘍特異的エフェクターＴ細胞を働かなくする能力を低下させる可能性がある（例えばFishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441を参照）。さらに、Ａ2AＲ受容体を介するアデノシンシグナル伝達は有望なネガティブフィードバックループであることがわかっており、前臨床試験により、Ａ2AＲ活性化の遮断が抗腫瘍免疫を著しく増強できることが確認されている（Sitkovsky, MV, et al. (2014) Cancer Immun Res 2:598-605）。
アデノシン２Ｂ受容体（Ａ2BＲ）
Ａ2bＲ（ＡＤＯＲＡ２Ｂとも呼ばれる）は、多くの異なる細胞型に見られるＧＰＣＲである。これは、活性化のために、他のアデノシン受容体サブタイプ（例えばＡ1Ｒ、Ａ2AＲ、及びＡ3Ｒ）よりも高濃度のアデノシンを必要とする（Fredholm BB, et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448）。そのような状態は、例えば低酸素症が一般的に観察される腫瘍で見られる。他のアデノシン受容体サブタイプとは対照的に、Ａ2BＲは大量のアデノシン放出に関連する病態生理学的状態において重要な役割を果たす可能性がある。すなわちこのアデノシン受容体サブタイプの選択的遮断又は刺激は、他のアデノシン受容体サブタイプを介して媒介されるアデノシンの多くの重要な生理学的機能を妨害しない可能性がある。しかし、Ａ2BＲを介する阻害につながる経路は、完全には理解されていない。
血管新生は、腫瘍成長のための極めて重要なメカニズムである。血管新生プロセスは、一連の血管新生因子により高度に調節されており、低酸素症に関連する特定の状況下でアデノシンにより引き起こされる。Ａ2BＲはヒト微小血管内皮細胞で発現され、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生因子の発現調節に重要な役割を果たす。特定の腫瘍タイプでは、低酸素症がＡ2BＲのアップレギュレーションを引き起こすことが観察されており、Ａ2BＲが血管新生に対するアデノシンの効果を媒介する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。従って、Ａ2BＲの遮断は、腫瘍細胞への酸素供給を制限することにより腫瘍の増殖を制限する可能性がある。さらに、アデニル酸シクラーゼ活性化を含む実験は、Ａ2BＲが特定の腫瘍細胞における唯一のアデノシン受容体サブタイプであることを示し、Ａ2BＲアンタゴニストが特定の腫瘍タイプに影響を与える可能性があることを示唆している（例えばFeoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492を参照）。
最近のデータは、Ａ2BＲ調節物質の正確な役割の理解を複雑にしている。上記のように、データは、腫瘍の増殖と進行に対するアデノシンの効果を媒介する上で、Ａ2BＲが重要な役割を果たしていることを確認している。実際、血管新生の阻害とＥＲＫ１／２リン酸化の阻害は、標的としてＡ2BＲに基づく潜在的な抗癌治療について最も興味深い効果を表している。しかし、血管新生の阻害にはＡ2BＲアンタゴニストの使用が必要であるが、他の臨床的に関連する経路（例えばＭＡＰキナーゼ経路）を介する増殖シグナル伝達の阻害は、Ａ2BＲアゴニストを用いる治療により達成することができる（例えばGraham, S. et al. (2001) Eur J Pharmaol 420:19-26を参照）。追加の実験の結果は、疾患とその治療のさまざまな段階でアゴニストとアンタゴニストの両方が使用された場合、他の治療手段との併用療法の有用な選択肢を提供することを示しているかも知れない。
１つの特定の態様において式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2021531314
 又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物が本明細書で提供され、式中、
Ｇ1は、Ｎ又はＣＲ3aであり；
Ｇ2は、Ｎ又はＣＲ3bであり；
Ｒ3aとＲ3bは、それぞれ独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ1aとＲ1bは、それぞれ独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）１〜３個のＲ5置換基で任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、
ｉｉｉ）１〜３個のＲ5置換基で任意選択的に置換された−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、
ｖ）１〜３個のＲ7置換基で任意選択的に置換されたＹ、及び
ｖｉ）１〜３個のＲ7置換基で任意選択的に置換された−Ｘ1−Ｙからなる群から選択されるか；又は
ｖｉｉ）Ｒ1aとＲ1bは、それらが結合している窒素とともに、１〜３個のＲ8置換基で任意選択的に置換された５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子環頂点を有し；
各Ｙは、Ｃ3-8シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり：
Ｒ2とＲ4は、それぞれ独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり；
各Ｘ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
各Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及びオキソからなる群から独立して選択され；
各Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル又はＹであり、その各々は、ヒドロキシル、−Ｏ−フェニル、フェニル、及び−Ｏ−Ｃ1-8アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、オキソ、及びＣ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；
各Ｒ8は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなるから独立して選択され；
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、ハロゲン、シアノ、−ＮＲbＲc、Ｙ、−Ｘ1−Ｃ3-8シクロアルキル、及び−Ｘ2−Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘ2は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換され；
Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、及びＲ10dの各々は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｒ10a~d置換基の各々は、１〜３個のＲ12で任意選択的に置換されるか、又は隣接する環頂点上のＲ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、及びＲ10dのうちの２つは、任意選択的に組み合わさって、１〜２個のハロゲンで任意選択的に置換された５員複素環を形成し；
各Ｒ11は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲaで任意選択に置換されたＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；そして
各Ｒaは、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
各ＲbとＲcは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｘ1−Ｃ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；そして
各Ｒd及びＲeは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施態様において、被験体（例えばヒト）に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を投与することを含む、被験体の癌を治療又は予防するための方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施態様において、被験体に、Ａ2AＲ媒介免疫抑制の進行を逆転又は停止するのに有効な量の本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを投与することにより、被験体の癌を治療又は予防する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施態様において、Ａ2AＲ媒介性免疫抑制は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）により媒介される。
本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して治療することができる癌の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頚癌、胃癌、子宮内膜癌、脳癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌（黒色腫及び基底細胞癌を含む）、中皮内層癌、白血球の癌（リンパ腫及び白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、又は骨癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマ。本発明のいくつかの実施態様において、癌は、黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、子宮頚癌、又はカポジ肉腫である。本発明の化合物及び組成物による治療の候補である癌は、以下でさらに考察される。
腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を上昇させ、移植後の悪性腫瘍の再発までの時間を遅延させ、移植後の無再発生存期間を延長させ、及び／又は移植後の長期生存の延長させるのに十分な、治療有効量のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を投与することにより、骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受けている被験体を治療する方法も、本明細書に提供される。
特定の実施態様において、被験体（例えばヒト）に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤（例えば本発明の新規阻害剤）を投与することを含む、被験体の感染性被験体の感染性障害（例えばウイルス感染）を治療又は予防するための方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施態様において、感染性障害は、ウイルス感染症（例えば慢性ウイルス感染症）、細菌感染症、真菌感染症、又は寄生虫感染症である。特定の実施態様において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス又はサイトメガロウイルス感染である。
さらに別の実施態様において、被験体（例えばヒト）に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を投与することを含む、被験体の免疫関連の疾患、障害、又は状態を治療又は予防するための方法が、本明細書で提供される。免疫関連疾患、障害、及び状態の例を後述される。
Ａ2AＲ／Ａ2BＲ活性の調節により全体又は一部を治療又は予防することができる他の疾患、障害、及び状態は、本明細書で提供されるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤化合物の適応症候補である。
１種以上の追加の薬剤と組み合わせた上記Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の使用も、本明細書で提供される。１種以上の追加の薬剤は、いくらかのアデノシンＡ2A受容体及び／又はアデノシンＡ2B受容体調節活性を有し得るか、あるいは、これらは、異なる作用機序を通じて機能し得る。いくつかの実施態様において、そのような物質は、放射線（例えば局所放射線療法又は全身放射線療法）及び／又は非薬理学的性質の他の治療法を含む。併用療法が使用される場合、本明細書に記載の化合物及び１つの追加の薬剤は、単一の組成物又は複数の組成物の形態であってもよく、治療様式は、同時投与、連続投与、又は他のいくつかの方法を介して投与され得る。例として本発明は、放射線段階の後に化学療法段階が続く治療方法を企図している。併用療法は、相加効果又は相乗効果をもたらす可能性がある。併用療法の他の利点は後述される。
特定の実施態様において、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される方法が提供される。抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒトの癌治療において有望なアプローチであることが示されている。免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例は、そのいくつかはさまざまな種類の腫瘍細胞で選択的にアップレギュレートされ、遮断の候補は、ＰＤ１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）、ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテヌエーター）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）、ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、及びキラー阻害受容体を含む。免疫チェックポイント阻害剤及びそれとの併用療法は、本明細書の別の場所で詳細に考察される。
別の実施態様において、被験体に治療有効量の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及び少なくとも１種の化学療法剤を投与することを含む、被験体の癌を治療するための方法が提供され、そのような薬剤には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード；アジリジン、例えばチオテパ；メタンスルホン酸エステル、例えばブスルファン；ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばイリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン；生体還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン、及びアルトレタミン；アントラサイクリンベースの治療薬（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及びイダルビシン）；ＤＮＡ鎖切断剤（例えばブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばアムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、及びテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えばプリカマイシン）；代謝拮抗剤（例えば葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート、トリメトレキセート、ペメトレキセド；ピリミジンアンタゴニスト、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、及びフロクスウリジン；プリンアンタゴニスト、例えばメルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；アスパルギナーゼ；及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えばビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体、及びパクリタキセル）；ホルモン剤（例えばエストロゲン；結合型エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベステロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール；及びアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、及びメチルテストステロン）；副腎コルチコステロイド（例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出剤又はゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト（例えば酢酸ロイプロリド及び酢酸ゴセレリン）；及び抗ホルモン抗原（例えばタモキシフェン、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド；及び抗副腎剤、例えばミトタン及びアミノグルテチミド）。本発明はまた、当技術分野で公知の他の薬剤（例えば三酸化ヒ素）及び将来開発される他の化学療法剤と組み合わせた、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の使用を企図する。
いくつかの実施態様において、癌を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、治療有効量の本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤が、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与されることにより、いずれかを単独で投与することにより観察された癌生存率よりも高い癌生存率をもたらされる。癌を治療する方法に関するさらなる実施態様において、治療有効量の本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与すると、１つの薬剤のみの投与により観察された腫瘍サイズ又は腫瘍増殖の低減よりも、腫瘍サイズが小さくなり又は腫瘍増殖が遅くなる。
さらなる実施態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及び少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）を投与することを含む、被験体の癌を治療又は予防するための方法を企図する。特定の実施態様において、少なくとも１種のＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からなる群から選択される。他のＳＴＩ剤候補は、本明細書の別の場所に記載されている。
本発明はまた、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を少なくとも１種の化学療法剤及び／又は放射線療法と組み合わせて投与することを含む、被験体の腫瘍細胞の拒絶反応を増強する方法を企図し、ここで、その結果の腫瘍細胞の拒絶反応は、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤、化学療法剤、又は放射線療法のいずれかを単独で投与するこで得られるものより大きい。
さらなる実施態様において、本発明は、被験体に治療有効量の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及びＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤以外の少なくとも１種の免疫調節剤を投与することを含む、被験体の癌を治療するための方法を提供する。特定の実施態様において、少なくとも１種の免疫調節剤は、ＣＤ４ＯＬ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ−ａ／−１３、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、抗−ＩＬ−１０、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）から成る群から選択される。他の免疫調節剤の候補は、本明細書の別の場所に記載される。
本発明は、被験体に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と治療有効量の抗感染剤とを投与することを含む、被験体（例えばヒト）の感染性障害（例えばウイルス感染）を治療又は予防するための方法を含む実施態様を企図する。
本発明のいくつかの実施態様において、追加の治療薬は、サイトカイン、例えば顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）又はｆｌｔ３−リガンドである。本発明はまた、特に限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（例えばＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルスの感染症を治療又は予防するための方法も企図する。感染症を治療するための本明細書に記載の化合物の使用（単独で又は併用療法の成分として）は、以下でさらに考察される。
さらなる実施態様において、感染性障害の治療は、治療有効量の本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの同時投与により行われる。いくつかの実施態様においてワクチンは、例えば抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。別の実施態様において、ワクチンは結核又はマラリアに対して有効である。さらに別の実施態様において、ワクチンは腫瘍ワクチン（例えば黒色腫に対して有効なワクチン）であり、腫瘍ワクチンは、遺伝子改変された腫瘍細胞又は遺伝子改変された細胞株を含むことができ、これは、遺伝子改変腫瘍細胞又は顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクションされた遺伝子改変細胞株を含む。特定の実施態様において、ワクチンは、１種以上の免疫原性ペプチド及び／又は樹状細胞を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を１種以上の抗菌剤と組み合わせて使用する方法を企図する。
Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬を投与することによる感染症の治療に関する特定の実施態様において、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及び追加の治療薬の両方を投与した後に観察される感染症の症状は、いずれかを単独で投与した後に観察される感染症の同じ症状より改善されている。いくつかの実施態様において、観察される感染症の症状は、ウイルス量の減少、ＣＤ４+Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存期間の延長、慢性感染症の根絶、又はそれらの組み合わせであり得る。
該当なし。
発明の詳細な説明
本発明をさらに説明する前に、本発明が本明細書に記載の特定の実施態様に限定されず、本明細書で使用される用語が、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、決して本発明を現地することを意図したものではないことを理解されたい。
値の範囲が提供される場合、間にある値は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限及び下限の間であり、その記載された範囲の他の記載された値及び間にある値は、本発明に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してより小さな範囲に含まれることができ、また、記載された範囲において特に除外された限界を条件として、本発明に含まれる。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。他に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に他に明記しない限り、複数の指示対象を含む。請求項は、任意の要素を除外するために記載される場合があることにさらに留意されたい。従ってこの記載は、請求項の要素の列記に関連して「単独」、「のみ」などの排他的な用語の使用の、又は「否定的な」制限の使用のための先行する基礎として機能することを目的としている。
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日の前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、提供される発行日は実際の発行日と異なる場合があり、個別に確認が必要な場合がある。
概要
本明細書において、例えばアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）を阻害するための化合物及び組成物、並びにこれらを含む医薬組成物が提供される。また本明細書において、例えばアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）の阻害により媒介される、疾患、障害、若しくは状態、又はこれらの症状を治療又は予防するための方法が提供される。
定義
他に明記しない限り、以下の用語は、以下に記載される意味を有することを意図している。その他の用語は、本明細書の別の場所で定義されている。
「アルキル」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、他に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ1-8は１から８個の炭素を意味する）。アルキルには、例えばＣ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ1-6、Ｃ1-7、Ｃ1-8、Ｃ1-9、Ｃ1-10、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6、及びＣ5-6などの任意の数の炭素を含むことができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
「アルキレン」という用語は、示された数の炭素原子を有し、少なくとも２つの他の基を連結している直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ラジカル、すなわち二価の炭化水素ラジカルを指す。アルキレンに結合した２つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に結合することができる。例えば直鎖アルキレンは、（ＣＨ2）n−の二価ラジカルでもよく、ここで、ｎは、１、２、３、４、５、又は６である。代表的なアルキレン基には、特に限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが含まれる。本出願においてしばしばＸ1又はＸ2基と呼ばれるアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。Ｘ1又はＸ2を含む基が任意選択的に置換される場合、任意選択的置換が、成分のアルキレン部分にあり得ることを理解されたい。
「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子（例えばＣ3-6シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点間に１つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。いくつかの実施態様において、本開示のシクロアルキル化合物は、単環式Ｃ3-6シクロアルキル成分である。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、示された数の環頂点（又はメンバー）を有し、の１〜５個の炭素頂点を置換する、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有するシクロアルキル環を指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式の環系であり得る。シクロヘテロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。
本明細書中で使用される場合、本明細書に示された任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線
Figure 2021531314
 は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環（例えばフェニル環）の中心まで延びる結合は、利用可能な環頂点のいずれかでの結合を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基が、安定な化合物を提供するか、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解するであろう。例えば二価成分の場合、表示は方向（順方向又は逆方向）のいずれかを含むことを意味する。例えば基「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−のいずれかの方向の結合を含むことを意味し、同様に、「−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−」は、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−と−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の両方を含むことを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、他に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば「Ｃ1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、他に明記しない限り、一緒に縮合又は共有結合している単一の環又は複数の環（最大３つの環）であり得る多価不飽和、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、ここで窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。ヘテロアリール環の置換基は、以下に記載される許容し得る置換基の群から選択することができる。
上記用語（例えば「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施態様において、任意選択的に置換される。ラジカルの種類ごとに選択された置換基が以下に提供される。
アルキルラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、及びアルキニルと呼ばれる基を含む）の任意の置換基は、以下から選択される様々な基であり得る：０〜（２ｍ'＋１）（ここで、ｍ'はそのようなラジカルの炭素原子の総数である）の範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'''、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−ＣＮ（シアノ）、−ＮＯ2、アリール、アリールオキシ、オキソ、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル。Ｒ'、Ｒ"、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ1-8アルコキシ、又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ'とＲ"が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わせて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば−ＮＲ'Ｒ"は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルラジカルの任意の置換基は、以下から選択される様々な基であり得る：Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'''、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−ＣＮ（シアノ）、−ＮＯ2、アリール、アリールオキシ、及びオキソで任意選択的に置換されたアルキル。Ｒ'、Ｒ"、及びＲ'''はそれぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ1-8アルコキシ、又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ1-4アルキル基を指す。
同様に、アリール及びヘテロアリール基の任意の置換基は多様であり、一般に以下から選択される：ゼロから芳香環系の開原子価の総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−Ｎ3、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル。ここで、Ｒ'、Ｒ"、及びＲ'''は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、及びＣ２−８アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基には、１〜６個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合した上記のアリール置換基の各々が含まれる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で任意選択的に置換することができ、ここで、Ｔ及びＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＲfＲg）r−Ｂ−の置換基で任意選択的に置換することができ、ここで、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−、又は単結合であり、ｒは１〜３の整数であり、ＲfとＲgはそれぞれ独立してＨ又はハロゲンである。こうして形成された新しい環の単結合の１つは、任意選択的に二重結合で置換することができる。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で置換することができ、ここで、ｓ及びｔは、独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−である。−ＮＲ'−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−の置換基Ｒ'は、水素又は非置換Ｃ1-6アルキルから選択される。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかの中の十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩が得られる。医薬的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得る有機塩基に由来する塩には、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩が含まれ、例えば置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態をニートの又は適切な不活性溶媒のいずれかの中の十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はリン酸などの無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えばBerge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明の特定の化合物は、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性及び酸性の両方を含む。
中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、本来、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに配置された場合、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。プロドラッグは、本明細書の別の場所でより詳細に説明されている。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらにプロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに配置された場合、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明により企図される使用について同等であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の特定の化合物は、特定の条件下で、多形として存在し得る。多形とは、固体材料が複数の結晶構造形態又は相で存在する能力を指し、結晶格子内の分子は異なる配置又はコンフォメーションを有する。パッキングによりこのようなタイプの違いが存在する場合は「パッキング多形」と呼ばれ、コンフォメーションの違いにより存在する場合は「コンフォメーション多形」と呼ばれる。同じ化合物の異なる多形は、しばしば異なる物理的特性、例えばパッキング特性、分光学的特性、熱力学的特性、溶解度、融点；速度論的特性、例えば溶解速度及び安定性；及び機械的特性、例えば硬度及び引張強度を示す。
多形は、さまざまな温度と圧力での安定性に応じて、２つのタイプのいずれかに分類できる。モノトロピックシステムでは、１つの多形（すなわちモノトロープ）のみが安定しており、融点より低いすべての温度と圧力で、より低い自由エネルギー含量と溶解度を示す。エナンチオトロピックシステムでは、１つの多形は特定の温度と圧力では安定であるが、他の多形はさまざまな温度と圧力で安定である。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば個別の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。立体化学的描写が示される場合、それは、異性体の１つが存在し、別の異性体を実質的に含まない化合物を指すことを意味する。別の異性体を「実質的に含まない」とは、２つの異性体の比率が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、又は９５／５以上であることを示す。いくつかの実施態様において、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在するであろう。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に、不自然な割合の原子同位体を含むことがある。同位体の不自然な比率は、問題の原子の自然界に見られる量から１００％の量までの範囲として定義できる。例えば化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、若しくは炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）若しくは炭素−１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を組み込んでもよい。このような同位体の変化は、本出願内の別の場所で説明されているものに追加の有用性を提供できる。例えば本発明の化合物の同位体変種は、特に限定されるものではないが、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞毒性／放射線毒性治療薬として追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変種は、治療中の安全性、耐容性、又は有効性の向上に寄与することができる薬物動態学的及び薬力学的特性を変化させることができる。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
「患者」又は「被験体」という用語は、ヒト又は非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために同義で使用される。
「投与」、「投与する」などの用語は、例えば被験体、細胞、組織、器官、又は生体液に適用される場合、例えばＡ2AＲ／Ａ2BＲの阻害剤、これを含む医薬組成物、又は診断薬の、被験体、細胞、組織、器官、又は生体液への接触を指す。細胞との関連で、投与は、細胞への試薬の接触（例えばインビトロ又はエクスビボ）、並びに流体が細胞と接触している流体への試薬の接触を含む。
「治療する」、「治療している」、「治療」などの用語は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの症状が、診断、観察などされた後に、被験体を苦しめる疾患、障害、又は状態の根本的な原因の少なくとも１つを、又は被験体を苦しめる疾患、障害、又は状態に関連する症状の少なくとも１つを、一時的又は恒久的に、排除、低減、抑制、軽減、又は改善するように、開始される一連の作用（例えば、Ａ2AＲ／Ａ2BＲの阻害剤又はこれを含む医薬組成物の投与）を指す。従って、治療は、活動性疾患の阻害（例えば疾患、障害、又は状態、又はそれらに関連する臨床症状の発症又はさらなる進行の阻止）を含む。
本明細書で使用される「治療を必要とする」という用語は、被験体が治療を必要とするか、又は治療から利益を得るであろうという、医師又は他の医療提供者によりなされる判断を指す。この判断は、医師又は医療提供者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われる。
「予防する」、「予防している」、「予防」などの用語は、一般に特定の疾患、障害、又は状態（例えば臨床症状の欠如により決定される）を有する素因のある被験体において、被験体が疾患、障害、状態などを発症するリスクを、一時的又は恒久的に、予防、抑制、阻害、又は低減するか、又はその発症の遅延するために、開始される（例えば疾患、障害、状態又はその症状の発症の前に）一連の作用（例えば、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。特定の例において、これらの用語はまた、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせること、又はそれらの有害な又は望ましくない状態への進行を阻害することを指す。
本明細書で使用される「予防を必要とする」という用語は、被験体が予防的ケアを必要とし、又はそこから恩恵を受けるであろうという、医師又は他の医療提供者によりなされる判断を指す。この判断は、医師又は医療提供者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われる。
「治療有効量」という用語は、薬剤を被験体に、単独で又は医薬組成物の一部として、及び単回投与で又は一連の投与の一部として、被験体に投与された場合、疾患、障害、又は状態の任意の症状、側面、又は特徴に対して検出可能な正の効果を有する量で、薬剤を投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与計画及び被験体の状態の診断分析などに関連して調整することができる。例えば投与後の特定の時間におけるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤（又は、例えばその代謝産物）の血清レベルの測定は、治療的に有効な量が使用されたかどうかを示し得る。
「変化をもたらすのに十分な量で」という用語は、特定の治療を施す前（例えばベースラインレベル）と施した後に測定された指標のレベルの間に、検出可能な差異があることを意味する。指標には、任意の客観的パラメーター（例えば血清濃度）又は主観的パラメーター（例えば被験体の健康感）が含まれる。
「小分子」という用語は、約１０ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満の分子量を有する化合物を指す。小分子には、特に限定されるものではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子が含まれる。治療的には、小分子は細胞に対してより透過性があり、分解を受けにくく、大きい分子よりも免疫応答を誘発する可能性が低い可能性がある。
「リガンド」という用語は、例えば受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、膜関連若しくは膜結合分子、又はこれらの複合体を指す。リガンドは、天然及び合成リガンド、例えばサイトカイン、サイトカイン変種、類似体、ムテイン、及び抗体に由来する結合組成物、並びに小分子を包含する。この用語はまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えばシグナル伝達又は接着に有意に影響を与えることなく、受容体に結合することができる薬剤を包含する。さらにこの用語は、例えば化学的又は組換え的方法により、膜結合リガンドの可溶性バージョンに変更された膜結合リガンドを含む。リガンド又は受容体は完全に細胞内にある可能性があり、すなわち、これはサイトゾル、核、又は他のいくつかの細胞内区画に存在し得る。リガンドと受容体の複合体は「リガンド−受容体複合体」と呼ばれる。
「阻害剤」及び「アンタゴニスト」、又は「アクチベーター」及び「アゴニスト」という用語は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化のための阻害性又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、活性化低下、遮断、防止、遅延し、不活性化、脱感作、又はダウンレギュレートする分子である。活性化因子は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を増加、活性化、促進、活性化増強、感作、又はアップレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を低下、遮断、又は不活性化する分子として定義され得る。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の上昇を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、又は中和することができ、アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストがない場合でも、標的、例えば標的受容体の構成的活性を防止、阻害、又は低減することができる。
「調節する」、「調節」などの用語は、直接的又は間接的に、Ａ2AＲ／Ａ2BＲの機能又は活性を上昇又は低下させる分子（例えば活性化因子又は阻害剤）の能力を指す。調節物質は、単独で作用する場合もあれば、補助因子、例えばタンパク質、金属イオン、又は小分子を使用する場合もある。調節物質の例には、小分子化合物及び他の生物有機分子が含まれる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えばコンビナトリアルライブラリー）が市販されており、調節物質を同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する１つ以上の化合物を同定するための、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる１つ以上のアッセイ（例えば生化学的又は細胞ベースのアッセイ）を開発することができ、次に、医化学系の当業者は、例えば１種以上の化合物の類似体及び誘導体を合成及び評価することにより、そのような化合物を最適化することができる。合成及び／又は分子モデル化研究は、アクチベーターの同定にも利用できる。
分子の「活性」は、リガンド又は受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現又は細胞のシグナル伝達、分化、又は成熟を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性の調節、などを説明又はこれらを指すことができる。「増殖活性」という用語は、例えば正常な細胞分裂、並びに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移、及び血管新生を促進するか、これらに必要であるか、又は特異的に関連している活性を包含する。
本明細書で使用される「同等の」、「同等の活性」、「と同等の活性」、「同等の効果」、「と同等の効果」などは、定量的及び／又は定性的に見ることができる相対的な用語である。用語の意味は、しばしばそれらが使用される文脈に依存する。例えば両方とも受容体を活性化する２つの薬剤は、定性的な観点からは同等の効果があると見なすことができるが、１つの薬剤が、当技術分野で認められたアッセイ（例えば用量応答アッセイ）又は当技術分野で認められた動物モデルで測定された他の薬剤の活性の２０％しか達成できない場合、２つの薬剤は定量的な観点から同等の効果が無いと見なすことができる。ある結果を別の結果と比較する場合（例えば、ある結果を参照標準と比較する場合）、「同等」とは、頻繁に（常にではないが）、ある結果の参照標準からの偏差が３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２未満％、又は１％未満であることを意味する。特定の実施態様において、１つの結果が、参照標準からの偏差が１５％未満、１０％未満、又は５％未満の場合、その結果は参照標準と同等である。例えば、特に限定されるものではないが、活性又は効果は、有効性、安定性、溶解性、又は免疫原性を指し得る。
「実質的に純粋」は、ある成分が組成物の総含有量の約５０％超、典型的には総ポリペプチド含有量の約６０％超を構成することを示す。より典型的には、「実質的に純粋」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又はそれ以上が目的の成分である組成物を指す。場合により、ポリペプチドは、組成物の全含有量の約９０％超、又は約９５％超を構成するであろう。
リガンド／受容体、抗体／抗原、又は他の結合対を指す場合、「特異的に結合する」又は「選択的に結合する」という用語は、タンパク質及びその他の生物物質の不均一な集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を示す。従って、指定された条件下で、指定されたリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質には有意な量で結合しない。企図される方法の抗体又は抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、その抗原、又はその変種若しくはムテインに、他の抗体又はそれに由来する結合組成物との親和性よりも、少なくとも２倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、又は少なくとも１００倍大きい親和性で結合する。特定の実施態様において、抗体は、例えばスキャッチャード分析（Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239）により測定すると、約１０9リットル／モルを超える親和性を有するであろう。
例えば細胞、組織、器官、又は生物の「応答」という用語は、生化学的又は生理学的挙動の変化、例えば生物学的区画内の濃度、密度、接着、又は遊走、遺伝子の発現速度、又は分化の状態を包含し、ここで変化は、活性化、刺激、又は治療、あるいは遺伝子プログラミングなどの内部メカニズムと相関している。特定の状況において、「活性化」、「刺激」などの用語は、内部メカニズム、並びに外部又は環境要因により調節される細胞活性化を指す。一方、「阻害」、「ダウンレギュレーション」などの用語は、反対の効果を指す。
本明細書において同義で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、これは、遺伝的にコードされた及び非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、及び修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る。これらの用語には、特に限定されるものではないが、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、Ｎ末端メチオニン残基を伴うか又は伴わない異種及び同種リーダー配列を有する融合タンパク質、免疫学的にタグ付けされたタンパク質などの融合タンパク質が含まれる。
本明細書で使用される「変種」及び「ホモログ」という用語は、それぞれ参照アミノ酸又は核酸配列に類似しているアミノ酸又はＤＮＡ配列を指すために同義で使用される。この用語は、天然に存在する変種と天然に存在しない変種とを含む。天然に存在する変種には、ホモログ（種ごとに、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列が異なるポリペプチド及び核酸）、及び対立遺伝子変種（種内で個体毎に、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列が異なるポリペプチド及び核酸）が含まれる。従って、変種及びホモログは、それによりコードされる天然に存在するＤＮＡ配列及びタンパク質、及びこれらのアイソフォーム、並びにタンパク質又は遺伝子のスプライス変種を包含する。これらの用語はまた、天然に存在するＤＮＡ配列とは１つ以上の塩基が異なるが、遺伝コードの縮重のために、天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列も包含する。天然に存在しない変種及びホモログには、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列の変化を含むポリペプチド及び核酸が含まれ、配列変化は人工的に導入される（例えばムテイン）。例えばその変化は人間の介入（「人間の手」）により実験室で生成される。従って、天然に存在しない変種及びホモログはまた、１つ以上の保存的置換及び／又はタグ及び／又は結合体により、天然に存在する配列とは異なるものも指し得る。
本明細書で使用される「ムテイン」という用語は、変異した組換えタンパク質を広く指す。これらのタンパク質は通常、単一または複数のアミノ酸置換を有し、しばしば、部位特異的突然変異誘発またはランダム突然変異誘発を受けたクローン化遺伝子から、または完全に合成された遺伝子から得られる。
「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などの用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド、又はこれらの類似体のポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドの非限定例には、線状及び環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが含まれる。
アデノシンＡ2A受容体及びアデノシンＡ2B受容体とその阻害
上記のように、本発明の化合物がその活性を示す根本的な作用機序の正確な理解は、本発明を実施するために必要とされないが、化合物（又はそのサブセット）は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）を阻害すると考えられる。あるいは、化合物（又はそのサブセット）は、アデニル酸シクラーゼ機能を阻害し得る。化合物（又はそのサブセット）はまた、Ａ2A受容体（Ａ2AＲ）、アデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）、並びにアデニル酸シクラーゼに対して阻害活性を有し得る。本発明の化合物は、本明細書では一般にアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）阻害剤及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）阻害剤と呼ばれるが、「Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤」という用語は、Ａ2AＲ、Ａ2BＲ、又はアデニリルシクラーゼの阻害を介して個別に作用する化合物、及び／又はＡ2AＲ、Ａ2BＲ、及びアデニリルシクラーゼの阻害を介して作用する化合物を包含することを理解されたい。
所望の特性を有するアデノシンＡ2A受容体及びアデノシンＡ2B受容体阻害剤の同定
本発明は、一部は、治療に関連する少なくとも１つの特性又は特徴を有するアデノシンＡ2A受容体及び／又はアデノシンＡ2B受容体の阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば当技術分野で認められたアッセイ又はモデルを使用することにより同定することができ、その例は本明細書に記載されている。
同定後、候補阻害剤は、阻害剤の特徴に関するデータを提供する技術（例えば薬物動態パラメーター、溶解度、又は安定性を決定する手段）を使用することによりさらに評価することができる。候補阻害剤と参照標準（現在の阻害剤の「クラス最高」であり得る）との比較は、そのような候補の潜在的な有効性を示している。
本発明の化合物
１つの特定の態様において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2021531314
 又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、
Ｇ1は、Ｎ又はＣＲ3aであり；
Ｇ2は、Ｎ又はＣＲ3bであり；
Ｒ3aとＲ3bは、それぞれ独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ1aとＲ1bは、それぞれ独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）１〜３個のＲ5置換基で任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、
ｉｉｉ）１〜３個のＲ5置換基で任意選択的に置換された−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、
ｖ）１〜３個のＲ7置換基で任意選択的に置換されたＹ、及び
ｖｉ）１〜３個のＲ7置換基で任意選択的に置換された−Ｘ1−Ｙから成る群から選択されるか；又は
ｖｉｉ）Ｒ1aとＲ1bは、それらが結合している窒素とともに、１〜３個のＲ8置換基で任意選択的に置換された５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子環頂点を有し；
各Ｙは、Ｃ3-8シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり：
Ｒ2とＲ4は、それぞれ独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり；
各Ｘ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
各Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及びオキソからなる群から独立して選択され；
各Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル又はＹであり、その各々は、ヒドロキシル、−Ｏ−フェニル、フェニル、及び−Ｏ−Ｃ1-8アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、オキソ、及びＣ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；
各Ｒ8は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなるから独立して選択され；
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、ハロゲン、シアノ、−ＮＲbＲc、Ｙ、−Ｘ1−Ｃ3-8シクロアルキル、及び−Ｘ2−Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘ2は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換され；
Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、及びＲ10dの各々は、Ｃ1-8アルキル、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｒ10a~d置換基の各々は、１〜３個のＲ12で任意選択的に置換されるか、又は隣接する環頂点上のＲ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、及びＲ10dのうち２つは、任意選択的に組み合わさって、１〜２個のハロゲンで任意選択的に置換された５員複素環を形成し；
各Ｒ11は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲaで任意選択に置換されたＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；そして
各Ｒaは、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
各ＲbとＲcは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｘ1−Ｃ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；そして
各Ｒd及びＲeは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルからなる群から独立して選択される］。
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物が提供され、ここで、少なくとも１つのＲ10はメトキシである。
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物が提供され、ここで、各Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換されている。
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物が提供され、ここで、各Ｒ9は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、Ｙ、−Ｘ1−Ｃ3-8シクロアルキル、及び−Ｘ2−Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘ2は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換されている。
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）により表される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、本明細書で提供される化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2021531314
いくつかの選択された実施態様において、表１の任意の１つの化合物が提供される。
合成方法
一般に、本明細書で提供される化合物は、以下の実施例に記載されるような従来の方法により調製することができる。
プロドラッグ及びその他のドラッグデリバリーの手段、及び／又は半減期延長
本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグの形態で投与される。
治療活性の延長をもたらすために、薬物分子は、送達のために担体を利用するように作成することができる。このような担体は、非共有結合方式で使用され、薬物成分が物理化学的に溶媒−担体混合物に配合されるか、又は担体試薬が薬物成分の官能基の１つに永続的に共有結合することにより使用される（一般に国際公開第２０１５０２０２３１７号を参照）。
いくつかの非共有結合的アプローチが好ましい。限定されるものではないが、例として特定の実施態様において、ポリマー担体への非共有結合性薬物カプセル化を含むデポ製剤が使用される。このような製剤では、薬物分子は担体材料と組み合わされ、薬物分子がバルク担体内に分布するように処理される。例には、注射可能な懸濁液として投与される、微粒子ポリマー−薬物凝集体（例えばDegradex（登録商標）Microspheres (Phosphorex, Inc.)）；単一のボーラス注射として投与される、ゲルとして配合されたポリマー−薬物分子凝集体（例えばLupron Depot（登録商標）(AbbVie Inc.)）：及び、担体が、薬物を可溶化することができるポリマー又は非ポリマー実体であり得る、リポソーム製剤（例えばDepoCyt（登録商標）(Pacira Pharmaceuticals)）が含まれる。これらの製剤では、担体が膨潤するか物理的に劣化すると、薬物分子の放出が起こる可能性がある。他の例では、化学的分解により、薬物が生物学的環境に拡散することが可能になる。そのような化学的分解プロセスは、自己加水分解又は酵素触媒作用であり得る。他の制限の中では、非共有結合薬物カプセル化は、薬物の制御されない放出の防止を必要とし、生分解への薬物の放出メカニズムの依存性は、患者間の変動を引き起こす可能性がある。
特定の実施態様において、小分子及び大分子の両方を含む薬物分子は、永久的な共有結合を介して担体に結合される。水性流体への溶解度が低い特定の小分子治療薬は、親水性ポリマーへの結合により可溶化することができ、その例は本明細書の別の場所に記載されている。巨大分子タンパク質に関して、半減期の延長は、例えばパルミトイル成分による永久的な共有結合修飾により、及びそれ自体が延長された半減期を有する別のタンパク質（例えばAlbuferon（登録商標））との永久的な共有結合修飾により達成され得る。一般に、担体が薬物に共有結合している場合、薬物分子は生物活性の低下を示す。
特定の例において、非共有結合ポリマー混合物を含む薬物分子又は永久的な共有結合のいずれかに関連する制限は、ポリマー担体への薬物の化学的結合のためのプロドラッグアプローチを採用することによりうまく対処され得る。これに関連して、薬物成分自体よりも不活性であるか又は活性が低い治療薬は、予想通り、活性な分子実体に変換される。薬物の徐放又は制御放出が望まれる場合、放出された薬物と比較してプロドラッグの生物学的活性が低いことが有利である。そのような場合、薬物の放出は経時的に起き、従って薬物の反復的かつ頻繁な投与の必要性が減少する。プロドラッグアプローチはまた、薬物成分自体が消化管で吸収されないか、又は最適な吸収に満たない場合にも、有利である可能性がある。これらの例では、プロドラッグは薬物成分の吸収を促進し、その後しばらくして（例えば初回通過代謝を介して）切断される。生物活性のある薬物分子は、典型的には、担体部分と薬物分子のヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基との間に形成される一時的結合により、ポリマー担体成分に連結される。
上記のアプローチには、いくつかの制限が関連している。プロドラッグの活性化は、担体と薬物分子との一時的結合の酵素的又は非酵素的切断、あるいは両方の連続的な組み合わせ（例えば酵素的段階とそれに続く非酵素的修飾）により起こり得る。酵素を含まないインビトロ環境（例えば緩衝水溶液）では、エステル又はアミドなどの一時的結合が加水分解を受ける可能性があるが、対応する加水分解速度は、治療上有用な範囲の外である可能性がある。対照的に、インビボ環境では、典型的にはエステラーゼ又はアミダーゼが存在し、エステラーゼ及びアミダーゼは、加水分解の動力学の２倍から数桁倍までの有意な触媒加速を引き起こし得る（例えばGreenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18): 3857-67を参照）。
本明細書に記載されるように、プロドラッグは、ｉ）バイオ前駆体、及びｉｉ）担体結合プロドラッグとして分類することができる。バイオ前駆体は、担体基を含まず、官能基の代謝的生成により活性化される。対照的に、担体結合プロドラッグでは、活性物質は、生物活性実体の官能基での一時的結合を介して担体部分に結合している。好ましい官能基は、ヒドロキシル基又はアミノ基である。付着化学と加水分解条件の両方は、使用される官能基のタイプに依存する。担体は、生物学的に不活性（例えばＰＥＧ）であり得るか、又は標的化特性（例えば抗体）を有し得る。担体結合プロドラッグの担体部分の切断は、目的の生物活性実体をもたらし、生物活性実体の脱保護された官能基の性質は、しばしばその生物活性に寄与する。
特許及び科学文献は、一時的結合が不安定なエステル結合である多くの巨大分子プロドラッグを記載している。これらの場合、生物活性実体の官能基は、ヒドロキシル基又はカルボン酸のいずれかである（例えばCheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17を参照）。さらに、生体巨大分子及び特定の小分子薬物が、担体を生物活性実体のアミノ基（例えばタンパク質のＮ末端又はリジンアミノ基）に連結することは、しばしば有利である。プロドラッグの調製中、アミノ基は、ヒドロキシル基又はフェノール基と比較して求核性が高いため、より化学選択的に対処される可能性がある。これは、多種多様な異なる反応性官能基を含むタンパク質及びペプチドに特に関係があり、非選択的結合反応は、広範な特性評価又は精製を必要とする望ましくない生成物混合物をもたらし、従って、活性成分の反応収率及び治療効率を低下させる。
一般に、アミド結合は、加水分解に対してエステル結合よりも安定であり、そしてアミド結合の開裂速度は、担体結合プロドラッグにおける治療的有用性には遅すぎる可能性がある。結果として、プロドラッグアミド結合の切断性を制御するために、構造化学成分を加えることが有利となり得る。担体実体によっても薬物によっても提供されないこれらの追加の開裂制御化学成分は、一般に「リンカー」と呼ばれる。プロドラッグリンカーは、一時的結合の加水分解速度に大きな影響を与える可能性があり、リンカーの化学的性質の変化は、しばしば具体的な特性をもたらす。標的放出のための特定の酵素によるアミン含有生物活性成分のプロドラッグ活性化は、リンカーの構造が、対応する内因性酵素により基質として認識される構造モチーフを示すことを必要とする。これらの場合、一時的結合の切断は、酵素により触媒される１工程プロセスで発生する。例えばシタラビンの酵素的放出はプロテアーゼプラスミンにより行われ、その濃度は、様々な種類の腫瘍塊において比較的高い。
患者間の変動は、優勢な酵素的切断の主要な欠点である。酵素レベルは被験体間で大幅に異なる可能性があり、その結果、酵素的切断によるプロドラッグ活性化の生物学的変動が生じる。酵素レベルはまた、投与部位によりも異なる場合がある（例えば皮下注射の場合、体の特定の領域が他の領域よりも予測可能な治療効果をもたらす）。さらに、酵素依存性の担体結合プロドラッグの薬物動態特性のインビボ−インビトロ相関を確立することは困難である。
薬物成分のアミノ基への一時的結合を使用する他の担体プロドラッグは、カスケードメカニズムに基づく。カスケード切断は、マスキング基と活性化基の構造的組み合わせで構成されるリンカー化合物により可能になる。マスキング基は、エステル又はカルバメートなどの第１の一時的結合により活性化基に結合している。活性化基は、第２の一時的結合（例えばカルバメート）を介して薬物分子のアミノ基に結合している。第２の一時的結合の加水分解に対する安定性又は感受性は、マスキング基の有無に依存する。マスキング基の存在下では、第２の一時的結合は非常に安定しており、治療上有用な反応速度で薬物分子を放出する可能性は低いが、マスキング基が存在しない場合は、この結合は非常に不安定になり、薬物成分の急速な切断と放出をもたらす。
第１の一時的結合の切断は、カスケードメカニズムにおける律速段階である。第一の工程は、活性化基の分子再配列を誘発する可能性があり（例えばGreenwald et al. (1999) J Med Chem 42:3657-67に記載されている１，６−脱離）、再配列は、第２の一時的結合をより不安定にし、従ってその切断が誘発される。理想的には、第１の一時的結合の切断速度は、所定の治療シナリオにおける薬物分子の所望の放出速度と同一である。さらに、第２の一時的結合の切断は、その不安定性が第１の一時的結合の切断により誘導された後、実質的に瞬間的であることが望ましい。
別の実施態様は、トリメチルロックラクトン化に基づくポリマー性アミノ含有プロドラッグを含む（例えばGreenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3):457-87を参照のこと）。このプロドラッグシステムでは、置換されたｏ−ヒドロキシフェニル−ジメチルプロピオン酸は、第１の一時的結合としてエステル、炭酸塩、又はカルバメート基によりＰＥＧに結合され、２番目の一時的結合としてアミド結合により薬物分子のアミノ基に結合される。薬物放出の律速段階は、第１の結合の酵素的切断であり、その後、ラクトン化による高速アミド切断が続き、芳香族ラクトン副産物が放出される。Greenwald et al.により記載されたプロドラッグシステムの主な欠点は、一時的結合が切断された後、キノンメチドや芳香族ラクトンなどの、反応性が高く潜在的毒性のある芳香族小分子副産物が放出されることである。潜在的に毒性のある実体は、薬物と１：１の化学量論で放出され、高いインビボ濃度を想定し得る。
１，６−脱離に基づく芳香族活性化基を含むカスケードプロドラッグの特定の実施態様において、マスキング基は、担体から構造的に分離されている。これは、ポリマー担体と活性化基との間に安定した結合を使用することにより達成することができ、安定した結合はカスケード開裂メカニズムに関与しない。担体がマスキング基として機能しておらず、活性化基が安定した結合により担体に結合している場合、潜在的に毒性のある副産物（例えば活性化基）の放出が回避される。活性化基とポリマーの安定した結合はまた、薬理学的には不明確な薬物リンカー中間体の放出を抑制する。
前の段落に記載されたアプローチの第１の例は、マンデル酸活性化基に基づくポリマー性プロドラッグシステムを含む（例えばShabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34を参照）。このアプローチでは、マスキング基はカルバメート結合により活性化基に連結されている。活性化基は、アミド結合を介してポリアクリルアミドポリマーに恒久的に結合している。触媒抗体によるマスキング基の酵素活性化の後、マスキング基は環化により切断され、薬物が放出される。活性化基は、薬物放出後もポリアクリルアミドポリマーに結合している。同様のプロドラッグシステムは、マンデル酸活性化基と酵素的に切断可能なエステル結合マスキング基とに基づいている（例えばLee et al. (2004) Angew Chem 116:1707-10を参照）。
前述のリンカーが使用される場合、１，６−脱離工程は依然として反応性の高い芳香族中間体を生成する。芳香族成分がポリマー担体に恒久的に付着したままであっても、潜在的に毒性のある副産物又は免疫原性作用を伴う副作用が生じる可能性がある。従って、酵素依存性ではなく、開裂中に反応性芳香族中間体を生成しない脂肪族プロドラッグリンカーを使用して、アミン含有活性物質のポリマープロドラッグを形成するためのリンカー技術を作成することが有利である。そのような例の１つは、組織型プラスミノーゲン活性化因子及びウロキナーゼのアミノ基の可逆的修飾にＰＥＧ５０００−無水マレイン酸を使用する（例えば(1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2):361-65を参照）。マレアミド酸結合の切断によるｐＨ７．４緩衝液でのインキュベーション時のＰＥＧ−ｕＰＡ結合体からの機能性酵素の再生は、約６時間の半減期を有する一次反応速度式に従う。マレアミド酸結合の欠点は、より低いｐＨ値での結合体の安定性の欠如である。
さらなるアプローチは、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（ビシン）リンカーに基づくＰＥＧカスケードプロドラッグシステムを含む（例えば(2004) J Med Chem 47:726-34を参照）。このシステムでは、２つのＰＥＧ担体分子が、薬物分子のアミノ基に結合したビシン分子に、一時的結合を介して結合される。プロドラッグ活性化の第１の工程は、両方のＰＥＧ担体分子をビシン活性化基のヒドロキシ基と接続する第１の一時的結合の酵素的切断を含む。ＰＥＧとビシンの間の異なる結合は、異なるプロドラッグ活性化動態をもたらす。プロドラッグ活性化の第２の工程は、ビシン活性化基を薬物分子のアミノ基に接続する第２の一時的結合の切断を含む。このシステムの欠点は、この２番目の一時的なビシンアミド結合の加水分解速度が遅いことであり、これは、未変性の親薬物分子と比較して、異なる薬物動態、免疫原性、毒性、及び薬力学的特性を示す可能性のあるビシン修飾プロドラッグ中間体を放出する。
特定の実施態様において、ジペプチドは、酵素又は生物輸送システムの基質であるため、標的化又は標的化輸送のためのプロドラッグ開発に利用される。ジペプチドプロドラッグ形成の非酵素的経路、すなわち分子内環化を受けて対応するジケトピペラジン（ＤＫＰ）を形成し、活性薬物を放出する能力は、十分に定義されていない。
いくつかの実施態様において、ジペプチドは、薬物パラセタモールのジペプチドエステルについて記載されたように、エステル結合を介して薬物成分に結合される（Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett）。この場合、環化反応は、エステル炭素原子上のペプチドのＮ末端アミンの求核攻撃で構成されて四面体中間体を形成し、次に、アミンから脱離基オキシアニオンへのプロトン移動が起き、同時にペプチド結合が形成されて、環状ＤＫＰ生成物と遊離薬物が得られる。この方法は、インビトロでヒドロキシル含有薬物に適用できるが、対応するジペプチドエステルが緩衝液中よりもはるかに速い速度でパラセタモールを放出するため、インビボでのエステル結合の酵素的加水分解と競合することがわかっている（Gomes et al., Molecules 12 (2007) 2484-2506）。ジペプチドベースのプロドラッグのペプチダーゼに対する感受性は、少なくとも１つの非天然アミノ酸をジペプチドモチーフに組み込むことにより対処できる。しかし、エステル結合を切断できる内因性酵素はペプチダーゼに限定されず、そのようなプロドラッグ切断の酵素依存性は、依然として予測できないインビボ性能を生じさせる。
いくつかの実施態様において、ＤＫＰプロドラッグに酵素依存性が意図的に作成され、例えばジペプチドエステルプロドラッグがジペプチドのアミノ末端でホルミル化され、酵素的脱ホルミル化を使用して、ジケトピペラジン生成及びその後のエステル−ジペプチドの切断が開始され、続いて薬物分子が放出される（例えば米国特許第７，１６３，９２３号を参照）。さらなる例として、オクタペプチドは、ビンブラスチンの４−ヒドロキシル基にエステル結合により結合され、Ｎ末端ヘキサペプチドの特異的酵素的除去後にＤＫＰ形成によるエステル結合開裂を受ける（Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15を参照）。
ＤＫＰ生成反応の範囲は、アミドプロドラッグにも拡大されている。例えば米国特許第５，９５２，２９４号は、シタラビンのジペプチジルアミドプロドラッグのジケトピペラジン生成を使用したプロドラッグ活性化について説明している。この場合、ジペプチドのカルボニルとシタラビンの芳香族アミノ基との間に、一時的結合が形成される。しかしながら、担体又は他の半減期延長成分若しくは機能性が存在しないため、そのような結合体に対して徐放作用が達成される可能性は低い。
ジペプチド伸長のジケトピペラジン生成を介してペプチドを放出することができるＧＬＰ−１などの生物活性ペプチドを含むジペプチドプロドラッグも記載されている（例えば国際公開第２００９／０９９７６３号を参照のこと）。この生物活性ペプチド成分は、そのアミノ酸側鎖残基の１つに追加のＰＥＧ鎖を含んで、生物活性ペプチドの循環の延長を達成することができる。しかし、このアプローチにはいくつかの重大な欠点がある。第１に、ＰＥＧ鎖はその生物活性を失うことなくペプチドに結合する必要があり、これは、多くのペプチドベースの生物活性物質では達成が難しい場合がある。第２に、ペグ化ペプチド自体が生物活性であるため、ジペプチド性プロ成分はペプチドの生物活性に影響を及ぼし、その受容体結合特性に悪影響を与える可能性がある。
本発明の化合物と共に使用することができる技術の具体例には、ProLynx (San Francisco, CA) 及び Ascendis Pharma (Palo Alto, CA) により開発されたものが含まれる。ProLynx 技術プラットフォームは、異なる速度で切断するように事前にプログラムされた一連の新規リンカーを利用して、循環する半固体巨大分子結合体からの、小分子及びペプチドの制御された、予測可能な、持続放出を可能にする。この技術により、治療薬の所望の定常状態の血清レベルを数週間から数ヶ月間維持することが可能になる。
Ascendis 技術プラットフォームは、プロドラッグと持続放出技術の利点を組み合わせて、小分子及びペプチドの特性を増強する。循環している間、独自のプロドラッグは、非修飾の活性な親治療薬を、生理学的ｐＨ及び温度条件により支配される所定の速度で放出する。治療薬は非修飾型で放出されるため、これは元の作用機序を保持している。
阻害剤の特性を増強するための修飾
本明細書に開示される治療様式及び／又はそれらが施される方法の１つ以上の物理的特性を改善することは、しばしば有益であり、時には必須である。物理的特性の改善には、例えば水溶性、生物学的利用能、血清半減期、及び／又は治療的半減期を増加させるか、及び／又は生物活性を調節する方法が含まれる。
当技術分野で公知の修飾には、ペグ化、Ｆｃ融合、及びアルブミン融合が含まれる。そのような修飾は一般に巨大分子物質（例えばポリペプチド）に関連しているが、最近、特定の小分子で評価されている。例えばChiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) は、免疫グロブリンＦｃドメインに結合したアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストについて説明している。小分子−Ｆｃ結合体は、Ｆｃ受容体とアデノシン２ａ受容体間の強力な相互作用を保持し、結合されていない小分子と比較して優れた特性を示した。小分子治療薬へのＰＥＧ分子の共有結合も記載されている（Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44）。
他の既知の修飾には、薬物動態、薬物動力学、及び毒性プロファイルを改善するための重水素化が含まれる。重水素の原子量が大きいため、炭素−重水素結合の開裂には、炭素−水素結合よりも多くのエネルギーが必要である。これらのより強い結合は破壊するのがより困難であるため、薬物代謝の速度は重水素化されていない形態と比較して遅く、これはより低頻度の投薬が可能になり、毒性をさらに低下させる（Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22）。
治療的及び予防的使用
本発明は、広範囲の疾患、障害、及び／又は状態、及び／又はこれらの症状の治療又は予防における、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の使用を企図する。以下、特定の使用について詳細に説明するが、本発明はそれらにより限定されないことを理解されたい。さらに、特定の疾患、障害、及び状態の一般的なカテゴリーが以下に記載されているが、いくつかの疾患、障害、及び状態は、複数のカテゴリーのメンバーであり、他は、開示されたカテゴリーのいずれのメンバーでもない可能性がある。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の疾患、障害、及び／又は状態は、少なくとも一部は、アデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）により媒介される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の疾患、障害、及び／又は状態は、少なくとも一部は、アデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により媒介される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の疾患、障害、及び／又は状態は、少なくとも一部は、Ａ2AＲ及びＡ2BＲの両方により媒介される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、Ａ2AＲ媒介免疫抑制の進行を逆転又は停止するのに有効な量で投与される。
腫瘍学関連障害。本明細書の別の場所に示されるように、アデノシンは、腫瘍の発症及び進行に適した免疫耐性微小環境の生成への関与に加えて、新生物細胞上に発現される受容体の関与を通じて、癌細胞の増殖、アポトーシス、及び転移に対する直接作用により、腫瘍塊の増殖及び拡散を調節する。アデノシンはまた、Ａ2A及びＡ2B受容体の活性化を介して細胞増殖を促進することもできる。
Ａ2A受容体の薬理学的遮断は、ＣＤ８+Ｔ細胞の抗腫瘍作用の増強を通して、並びに腫瘍の血管新生、増殖、及び転移能の阻害を介して、癌の発生及び拡散の減少をもたらす。同様に、Ａ2B受容体の薬理学的遮断は、腫瘍増殖の遅延と転移性拡散の減少をもたらす。例えばAntonioli, L. et al., Expert Op on Ther Targets 18(9):973-77 (2014) を参照されたい。
本発明によれば、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を使用して、癌を含む増殖状態又は障害を治療又は予防することができ、癌には、例えば子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、消化器（例えば食道、中咽頭、胃、小腸又は大腸、結腸、又は直腸）癌、腎臓癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝臓癌、胆嚢癌、心臓癌、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、副腎癌、甲状腺癌、脳癌（例えば神経膠腫）、神経節癌、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の癌、並びに造血系及び免疫系（例えば脾臓又は胸腺）の癌が含まれる。本発明はまた、他の癌関連疾患、障害、又は状態、例えば免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休眠腫瘍、ウイルス誘発性癌（例えば上皮細胞癌、内皮細胞癌。、扁平上皮癌、及び乳頭腫ウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学的誘発癌、転移、及び血管新生を、治療又は予防する方法を提供する。本発明は、例えば制御性Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋ Ｔ細胞の活性を調節することにより、腫瘍細胞又は癌細胞抗原に対する耐性を低下させることを企図している（例えばRamirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09を参照）。特定の実施態様において、腫瘍又は癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽細胞腫、又は白血病である。癌関連疾患、障害、及び状態という用語の使用は、直接的又は間接的に癌に関連する状態を広く指すことを意味し、例えば血管新生及び異形成などの前癌性状態を含む。
特定の実施態様において、癌は、転移性であるか若しくは転移性になるリスクがあり、又は血液又は骨髄の癌（例えば白血病）を含むびまん性組織で発生し得る。いくつかのさらなる実施態様において、本発明の化合物を使用してＴ細胞耐性を克服することができる。
いくつかの実施態様において、本発明は、増殖状態、癌、腫瘍、又は前癌状態を、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬（その例は本明細書の別の場所に記載される）で治療するための方法を提供する。
免疫及び炎症関連の障害。本明細書で使用される「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症性状態」、「炎症性障害」などの用語は、あらゆる免疫関連状態（例えば自己免疫疾患）を、又は、何らかの治療上の利益が得られるように、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤により治療可能な炎症性成分を伴う障害を、広く包含することを意味する。そのような状態は、しばしば他の疾患、障害、及び状態と密接に絡み合っている。例えば「免疫状態」は、癌、腫瘍、及び血管新生などの増殖状態を指す場合があり、感染症（急性及び慢性）、腫瘍、及び免疫系による根絶に抵抗する癌を含む。
本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を使用して、免疫応答を上昇させるか又は増強し、ワクチンの有効性を高めることを含む、免疫化を改善し、そして炎症を上昇させることができる。免疫不全症、免疫抑制医療、急性及び／又は慢性感染症、及び老化に関連する免疫不全は、本明細書に開示される化合物を使用して治療することができる。Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を使用して、骨髄移植、化学療法、又は放射線療法を受けた患者を含む、医原性誘発免疫抑制に苦しむ患者の免疫系を刺激することもできる。
本開示の特定の実施態様において、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を使用して、アジュバント活性を提供することにより、抗原に対する免疫応答を増加又は増強することができる。特定の実施態様において、少なくとも１種の抗原又はワクチンを、被験体に、本発明の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と組み合わせて投与して、抗原又はワクチンに対する免疫応答を延長することができる。少なくとも１種の抗原剤又はワクチン成分、例えば、特に限定されるものではないが、ウイルス、細菌、及び真菌、又はこれらの一部、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、及び核酸ワクチンを含む少なくとも１種の抗原性物質又はワクチン成分を、本発明の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と組合せて含む、治療組成物も提供される。
本発明の化合物及び組成物で治療又は予防され得る免疫及び炎症関連疾患、障害、及び状態の非限定的なリストには、関節炎（例えば関節リウマチ）、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵臓炎、アレルギー、線維症、外科的合併症（例えば炎症性サイトカインが治癒を妨げる場合）、貧血、及び線維筋痛症が含まれる。慢性炎症に関連し得る他の疾患及び障害には、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、アレルギー性接触皮膚炎及び他の湿疹、全身性硬化症、移植、及び多発性硬化症が含まれる。
他の免疫関連障害の中で、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害はまた、免疫寛容及び子宮内での胎児拒絶の予防において役割を果たし得ることが企図される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は免疫抑制剤と組み合わせて、免疫エフェクター細胞の数を減らすことができる。
Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤が特に有効である可能性がある（例えば現在の治療法の制限のために）前述の疾患、障害、及び状態のいくつかは、以下により詳細に記載される。
一般に関節の膜内層（滑膜）の慢性炎症を特徴とする関節リウマチ（ＲＡ）は、米国人口の約１％（約２１０万人）に影響を与える。炎症過程におけるＴＮＦ−ａやＩＬ−１などのサイトカインの役割をさらに理解することで、新しいクラスの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の開発と導入が可能になった。薬剤（ＲＡの治療法と重複するものもある）には、エンブレル（エタネルセプト）、レミカデ（インフリキシマブ）、フミラ（アダリムマブ）、及びキネレット（アナキンラ）が含まれる。これらの薬剤の一部は症状を緩和し、構造的損傷の進行を抑制し、患者集団における身体機能を改善するが、改善された有効性と、補完的な作用メカニズムとを有し、重症の副作用がより少ない／小さい代替薬剤が依然として必要とされている。
一般的な免疫介在性慢性皮膚疾患の集合である乾癬は、米国において４５０万人以上に影響を及ぼし、そのうち１５０万人が中等度から重度の疾患を有すると考えられている。さらに、乾癬患者の１０％超が乾癬性関節炎を発症し、これは関節周辺の骨や結合組織に損傷を与える。乾癬の根底にある生理学の理解が深まったことにより、例えば疾患の炎症性の原因となるＴリンパ球及びサイトカインの活性を標的とする薬剤が導入された。このような薬剤には、ＴＮＦ−α阻害剤（関節リウマチ（ＲＡ）の治療にも使用される）、例えばエンブレル（エタネルセプト）、レミカデ（インフリキシマブ）、及びフミラ（アダリムマブ）、並びにアメビブ（アレファセプト）、及びラプチバ（エファリズマブ）などのＴ細胞阻害剤が含まれる。これらの薬剤のいくつかは特定の患者集団においてある程度効果的であるが、すべての患者を効果的に治療できることは証明されていない。
微生物関連障害。本発明は、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療が有益である可能性があるウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫性、又は他の感染性疾患、障害、若しくは状態の治療及び／又は予防における、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の使用を企図する。
企図されるウイルス性疾患、障害、及び状態の例には、特に限定されるものではないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症、下痢などの症状を含む）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）が含まれる。
このような疾患及び障害のさらなる例には、ブドウ球菌及び連鎖球菌感染症（例えば、それぞれ黄色ブドウ球菌及びストレプトコッカス・サンギス）、リーシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダ・アルビカンス、炭疽菌、及び緑膿菌が含まれる。いくつかの実施態様において、疾患又は障害には、マイコバクテリウム感染症（例えばらい菌又は結核菌）、又はリステリア・モノサイトゲネス又はトキソプラズマ原虫により引き起こされる感染症が含まれる。本発明の化合物を使用して、敗血症を治療し、細菌増殖を低減又は阻害し、そして炎症性サイトカインを低減又は阻害することができる。
さらなる実施態様は、特に限定されるものではないが、リーシュマニア・ドノバニ、リーシュマニアトロピカ、リーシュマニア・メジャー、リーシュマニア・エチオピカ、リーシュマニア・メキシカーナ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、又は四日熱マラリア原虫を含む寄生虫感染症の治療を企図する。多くの場合、抗寄生虫療法は予防的に（例えば、被験体が寄生虫感染の頻度が高い地域に移動する前に）施される。
ＣＮＳ関連及び神経学的障害。Ａ2AＲ／Ａ2BＲの阻害はまた、認知機能及び運動機能の障害に関連する障害を含む、中枢神経系に何らかの関連がある神経学的、神経精神医学的、神経変性、又は他の疾患、障害、及び状態の患者にとっても、重要な治療戦略であり得る。例としては、パーキンソン病、錐体外症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、着座不能症、遅発性運動障害、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、てんかん、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、注意欠陥障害、うつ病、不安症、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、及び外傷性脳損傷が含まれる。
脳及び脊髄におけるミエリンの炎症及び瘢痕化の複数の領域を含む重篤な衰弱性自己免疫疾患である多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している被験体は、現在の治療では、症状を緩和するか、障害の進行を遅らせるだけであるため、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤により特に助けられるであろう。
同様に、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、神経変性障害、例えば患者の思考、記憶、及び言語プロセスを深刻に損なう脳障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）、及び、例えば異常な動き、硬直、振戦などを特徴とする中枢神経系の進行性障害であるパーキンソン病（ＰＤ）に苦しむ被験体にとって、特に有利である可能性がある。これらの障害は進行性で衰弱性であり、利用可能な治療薬は存在しない。
他の障害。本発明の実施態様は、少なくともあるレベルのＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害から利益を得る可能性がある他の任意の障害の治療又は予防のために、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を被験体に投与することを企図する。そのような疾患、障害、及び状態には、例えば心血管障害（例えば心臓虚血）、消化管障害（例えばクローン病）、代謝障害（例えば糖尿病）、肝臓障害（例えば肝線維症、ＮＡＳＨ、及びＮＡＦＬＤ）、肺障害（例えばＣＯＰＤ及び喘息）、眼科障害（例えば糖尿病性網膜症）、及び腎障害（例えば腎不全）が含まれる。
医薬組成物
本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、被験体への投与に適した組成物の形態であり得る。一般にそのような組成物は、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と、１種以上の医薬的に許容し得るか又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む「医薬組成物」である。特定の実施態様において、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、治療的に許容し得る量で存在する。医薬組成物は、本発明の方法で使用することができる。すなわち、例えば医薬組成物は、エクスビボ又はインビボで被験体に投与して、本明細書に記載の治療的及び予防的方法及び使用を実施することができる。
本発明の医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路と適合性があるように配合することができ、例示的な投与経路が本明細書に記載されている。さらに医薬組成物は、本明細書に記載される他の治療活性のある薬剤又は化合物と組み合わせて使用して、本発明により企図されるような疾患、障害、及び状態を治療又は予防することができる。
有効成分（例えばＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤）を含む医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ、溶液、マイクロビーズ、又はエリキシルとして、経口使用に適した形態であり得る。経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤などの１種以上の薬剤を含んで、医薬的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供することができる。錠剤、カプセルなどは、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。
経口投与に適した錠剤やカプセルなどは、コーティングされていないか又は公知の技術によりコーティングされて、消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより持続的な作用を提供することができる。例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、当技術分野で公知の技術によりコーティングして、制御放出のための浸透圧治療錠剤を生成することができる。追加の薬剤には、投与された組成物の送達を制御するための、生分解性又は生体適合性粒子又は高分子物質、例えばポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド／グリコリド共重合体、ポリラクチド／グリコリド共重合体、又はエチレンビニルアセテートコポリマーが含まれる。例えば経口薬剤は、コアセルベーション技術により、又は界面重合により、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル又はポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルを使用することにより、又はコロイド薬物送達システムにおいて調製されたマイクロカプセルに、閉じ込めることができる。コロイド分散システムには、巨大分子複合体、ナノカプセル、微小球、マイクロビーズ、及び脂質ベースのシステム、例えば水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームが含まれる。上記製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、又は微結晶性セルロースと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が、水又は油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして、提示することもできる。
水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、又は、エチレンオキシドと,脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトール無水物の縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤を含み得る。
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナッツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィンに、懸濁することにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。上記のような甘味剤及び香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は本明細書に例示されている。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム；天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル；ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート；部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
医薬組成物は典型的には、本発明により企図される治療有効量のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と、１種以上の医薬的及び生理学的に許容し得る配合薬剤とを含む。適切な医薬的に許容し得る又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤には、特に限定されるものではないが、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、洗剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、及び／又は補助剤が含まれる。例えば適切なビヒクルは、生理食塩水又はクエン酸緩衝化生理食塩水でもよく、おそらくは非経口投与用の医薬組成物において一般的な他の材料で補足される。中性緩衝化食塩水又は血清アルブミンと混合された食塩水は、さらなるビヒクルの例である。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形で使用することができる様々な緩衝液を容易に認識しているであろう。典型的な緩衝液には、特に限定されるものではないが、医薬的に許容し得る弱酸、弱塩基、又はこれらの混合物が含まれる。例えば緩衝液成分は、水溶性材料、例えばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びこれらの塩であり得る。許容し得る緩衝剤には、例えばトリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、及びＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。
医薬組成物は製剤化された後、滅菌バイアルに、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として保存することができる。このような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に復元が必要な凍結乾燥形態、使用前に希釈が必要な液体形態、又は他の許容される形態のいずれかで保存することができる。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、単回使用容器（例えば単回使用バイアル、アンプル、注射器、又は自動注入器（例えばEpiPen（登録商標）と同様のもの）で提供されるが、多用途容器（例えば多用途バイアル）が別の実施態様で提供される。
製剤はまた、例えばリポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、身体からの急速な分解又は排除から組成物を防御するための担体を含み得る。例えばモノステアリン酸グリセリル又はステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又はワックスと組み合わせて使用することができる。Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を送達するために、インプラント（例えば埋め込み型ポンプ）及びカテーテルシステム、低速注入ポンプ及びデバイスを含む任意の薬物送達装置を使用することができ、これらはすべて当業者によく知られている。
一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポ注射もまた、定義された期間にわたって本明細書に開示されるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を放出するために利用され得る。デポ注射は、通常、固体ベース又は油ベースのいずれかであり、一般に、本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１種を含む。当業者は、デポ注射の可能な処方及び使用に精通している。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に記載の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該分野の技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射溶液又は懸濁液であり得る。使用できる許容し得る希釈剤、溶媒、及び分散媒体には、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL（登録商標）（BASF, Parsippany, NJ）、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びこれらの適切な混合物が含まれる。さらに、無菌の固定油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。吸収を遅らせる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることにより、特定の注射製剤の長期吸収を達成することができる。
本発明は、直腸投与用の坐剤の形態のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の投与を企図する。坐剤は、薬物に、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、特に限定されるものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明により企図されるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、現在知られているか又は将来開発される任意の他の適切な医薬組成物（例えば鼻又は吸入用のスプレー）の形態であり得る。
投与経路
本発明は、任意の適切な方法によるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及びその組成物の投与を企図する。適切な投与経路には、経口、非経口（例えば筋肉内、静脈内、皮下（例えば注射又はインプラント）、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）及び脳室内）、鼻内、膣内、舌下、眼内、直腸内、局所（例えば皮下）、頬、及び吸入が含まれる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポ注射もまた、定義された期間にわたって、本明細書に開示されるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を放出するために利用し得る。
本発明の特定の実施態様は、経口投与を企図する。
併用療法
本発明は、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を単独で、又は１種以上の活性治療薬と組み合わせて使用することを企図している。追加の活性治療薬は、小さな化学分子；タンパク質、抗体、ペプチド体、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子、又はそのような巨大分子の断片；又は細胞又は遺伝子治療薬でもよい。このような併用療法では、さまざまな活性薬剤が、異なる補完的な作用機序を持っていることがよくある。そのような併用療法は、１種以上の薬剤の用量を減らすことを可能にし、それにより１種以上の薬剤に関連する有害作用を低減又は排除するため、特に有利であり得る。さらに、そのような併用療法は、基礎疾患、障害、又は状態に対して相乗的な治療又は予防効果をもたらす可能性がある。
本明細書で使用される「組み合わせ」は、別々に行われる治療、例えば別々の投与のために別々に調製されること（例えばキットで提供され得る）、及び単一の製剤で一緒に行われる（すなわち「同時調製」）治療を含むことを意味する。
特定の実施態様において、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は連続して投与又は適用され、例えば１つの薬剤が１種以上の他の薬剤の前に投与される。別の実施態様において、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は同時に投与され、例えば２種以上の薬剤が同時に又はほぼ同時に投与される。２種以上の薬剤は、２種以上の個別の製剤中に存在するか、又は単一の製剤（すなわち、同時製剤）中に組み合わされ得る。２種以上の薬剤が連続して投与されるか同時に投与されるかに関係なく、これらは、本発明の目的のために組み合わせて投与されると見なされる。
本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、状況に適切な任意の方法で、少なくとも１種の他の（活性）薬剤と組み合わせて使用することができる。１つの実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤と本発明の少なくとも１種のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療は、ある期間にわたって維持される。別の実施態様において、本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療が一定の投与計画で維持されている間、少なくとも１種の活性薬剤による治療は減少又は中止される（例えば被験体が安定している場合）。さらなる実施態様において、本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療が減少している（例えばより少ない用量、より少ない頻度の投薬、又はより短い治療レジメン）間、少なくとも１種の活性薬剤による治療は減少又は中止される（例えば被験体が安定している場合）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性薬剤による治療は減少又は中止され（例えば被験体が安定している場合）、本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療は増強される（例えばより高い用量、より頻繁な投薬、又はより長い治療レジメン）。さらに別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は維持され、本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療は減少又は中止される（例えばより少ない用量、より少ない頻度の投薬、又はより短い治療レジメン）。さらに別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療と本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤による治療は、減少又は中止される（例えばより少ない用量、より少ない頻度の投薬、又はより短い治療レジメン）。
腫瘍学関連の障害。本発明は、増殖状態、癌、腫瘍、若しくは前癌性疾患、障害、又は状態を、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬で治療及び／又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様において、追加の治療薬又は診断薬は、放射線、免疫調節剤、化学療法剤、又は診断薬である。本発明で使用することができる適切な免疫調節剤には、ＣＤ４ＯＬ、Ｂ７、及びＢ７ＲＰ１；刺激性受容体に対する活性化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えば抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ３８、抗−ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド；樹状細胞抗原負荷（インビトロ又はインビボ）；抗癌ワクチン、例えば樹状細胞癌ワクチン；サイトカイン／ケモカイン、例えばＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＩＬ１８、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮａ／ｂ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、及び抗ＩＬ−１０；細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）；インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤、及び免疫刺激オリゴヌクレオチドが含まれる。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤をシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて投与して、腫瘍増殖の相加的又は相乗的抑制を達成することを含む、腫瘍増殖の腫瘍抑制のための方法を提供する。本明細書で使用される「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１つ以上の工程を選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）には、以下が含まれる：（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えばグリベック）；（ｉｉ）キナーゼ阻害剤及び抗体を含む、表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えばハーセプチン）；（ｉｖ）Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えばラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えばフラボピリドール）；（ｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤。免疫調節に関与する薬剤もまた本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と組み合わせて、癌患者の腫瘍増殖の抑制のために使用することができる。
化学療法剤の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロスホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン類及びメチルアメラミン類、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスフォラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチロロメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばキオランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２'，２''−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル及びドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金及び白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；アントラサイクリン類；及び上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体。
化学療法剤はまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤を含む：抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストーン、及びトレミフェン；及び、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；及び、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体。特定の実施態様において、併用療法は、１種以上の化学療法剤を含む化学療法レジメンを含む。特定の実施態様において、併用療法は、ホルモン又は関連するホルモン剤の投与を含む。
Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と組み合わせて使用できる追加の治療法には、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植、又は提示細胞（例えば樹状細胞療法）、例えばそのような抗原提示細胞を刺激するために使用されるＴＬＲアゴニストを含む。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を、抗腫瘍活性を有する免疫細胞が癌患者に投与される新しい有望な形態の個別化免疫療法である養子細胞療法と組み合わせて使用することを企図する。養子細胞療法は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）とＴ細胞（例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように設計されている）とを使用して検討されている。養子細胞療法は一般に、個体からＴ細胞を採取し、これらを遺伝子改変して特異抗原を標的とするか又は抗腫瘍効果を高め、これらを十分な数まで増幅し、遺伝子改変Ｔ細胞を癌患者に注入することを含む。Ｔ細胞は、増殖した細胞が後で再注入（例えば自家）される患者から採取するか、又はドナー患者から採取することができる（例えば同種異系）。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物をＲＮＡ干渉ベースの療法と併用して、遺伝子発現をサイレンス化することを企図する。ＲＮＡｉは、より長い２本鎖ＲＮＡを低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）に切断することから始まる。ｓｉＲＮＡの１本の鎖は、ＲＮＡ誘導サイレンス化複合体（ＲＩＳＣ）として知られるリボ核タンパク質複合体に組み込まれ、次に、これを使用して、組み込まれたｓｉＲＮＡ鎖に少なくとも部分的に相補的なｍＲＮＡ分子が同定される。ＲＩＳＣはｍＲＮＡに結合又はこれを切断することができ、どちらも翻訳を阻害する。
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することを企図する。
すべての癌に特徴的な膨大な数の遺伝的及び後成的変化は、腫瘍細胞をそれらの正常な対応物から区別するために免疫系が使用できる多様な抗原のセットを提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識によって開始される応答の最終的な強度（例えばサイトカイン産生レベル又は増殖レベル）及び性質（例えばサイトカイン産生のパターンなどの生成される免疫応答のタイプ）は、同時刺激シグナルと抑制シグナル（免疫チェックポイント）のバランスにより調節される。通常の生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防（すなわち、自己寛容の維持）と、免疫系が病原性感染に応答しているときの損傷から組織を防御するために、重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗メカニズムとしての腫瘍により調節不全になる可能性がある。
Ｔ細胞は、ｉ）すべての細胞区画におけるタンパク質に由来するペプチドの選択的認識のための能力、ｉｉ）抗原発現細胞を直接認識して死滅させる能力（ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞による；細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）としても知られている）と、ｉｉｉ）適応型及び先天性のエフェクターメカニズムを統合するＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞による多様な免疫応答を調整する能力のために、内因性抗腫瘍免疫を治療的に操作するための努力の主要な焦点であった。
臨床の場において、免疫チェックポイントの遮断（これは、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす）は、ヒトの癌治療において有望なアプローチであることが証明されている。
Ｔ細胞媒介性免疫は、複数の連続した工程を含み、それらの各々は、刺激性及び抑制性シグナルを拮抗させて応答を最適化することにより、調節される。免疫応答におけるほぼすべての抑制シグナルは最終的に細胞内シグナル伝達経路を調節するが、多くは膜受容体を介して開始され、そのリガンドは膜結合型であるか又は可溶性（サイトカイン）のいずれかである。Ｔ細胞の活性化を調節する同時刺激及び抑制性受容体及びリガンドは、正常組織と比較して、癌でしばしば過剰発現されることはないが、組織におけるＴ細胞エフェクター機能を調節する抑制性ガンド及び受容体は、一般に腫瘍細胞又は非腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞では過剰発現される。可溶性及び膜結合型受容体−リガンド免疫チェックポイントの機能は、アゴニスト抗体（同時刺激経路の場合）又はアンタゴニスト抗体（抑制経路の場合）を使用して調節することができる。すなわち、現在癌治療に承認されているほとんどの抗体とは対照的に、免疫チェックポイントを阻止する抗体は腫瘍細胞を直接標的にするのではなく、リンパ球受容体又はそのリガンドを標的化して、内因性の抗腫瘍活性を増強する［Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 を参照］。
そのいくつかが様々なタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされ、遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例は、ＰＤ１（プログラムされた細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）；キラー阻害受容体（その構造的特徴に基づいて２つのクラスに分類できる）、ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、及びｉｉ）Ｃ型レクチン受容体（ＩＩ型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）を含む。他のあまり明確に定義されていない免疫チェックポイントは文献に記載されており、例えば受容体（例えば２Ｂ４（ＣＤ２４４としても知られる）受容体）とリガンド（例えばＢ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）及びＢ７−Ｈ４（Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘ、ＶＣＴＮ１とも呼ばれる）などの特定のＢ７ファミリー阻害リガンド）の両方がある［Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 を参照］。
本発明は、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤を、前述の免疫チェックポイント受容体及びリガンドと、並びにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤と、組み合わせて使用することを企図する。免疫チェックポイントのいくつかの調節物質が現在承認されており、他の多くは開発中である。２０１１年にこれが黒色腫の治療に承認されたとき、完全にヒト化されたＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ（YERVOY; Bristol-Myers Squibb）は、米国で規制当局の承認を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤になった。ＣＴＬＡ４と抗体（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバトセプト（ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)）を含む融合タンパク質は、関節リウマチの治療に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタインバーウイルスに感作された腎移植患者に有効であることが示されている。規制当局の承認を受けた次のクラスの免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に対するものであった。承認された抗ＰＤ１抗体には、扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌などのさまざまな癌に対するニボルマブ（OPDIVO; Bristol-Myers Squibb）及びペンブロリズマブ（KEYTRUDA; Merck）が含まれる。承認された抗ＰＤＬ１抗体には、尿路上皮癌を含む特定の癌に対するアベルマブ（BAVENCIO, EMD Serono & Pfizer）、アテゾリズマブ（TECENTRIQ; Roche/Genentech）、及びデュルバルマブ（IMFINZI; AstraZeneca)）が含まれる。ＴＩＧＩＴ又はそのリガンドであるＣＤ１５５及びＣＤ１１２を標的とする承認された治療薬はないが、開発中の治療薬には、ＢＭＳ−９８６２０７（Bristol-Myers Squibb）、ＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ６０５８（Roche/Genentech）、及びＯＭＰ−３１Ｍ３２（OncoMed）がある。
本発明の１つの態様において、特許請求されたＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、（ｉ）刺激性（同時刺激性を含む）受容体のアゴニスト、又は（ｉｉ）Ｔ細胞に対する抑制性（同時抑制性を含む）シグナルのアンタゴニスト（どちらも抗原特異的Ｔ細胞応答を増幅する）である免疫腫瘍学薬剤と組み合わされる。特定の刺激性及び抑制性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。同時刺激性又は同時抑制性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ７−Ｈ６、及びＢ７−Ｈ７（ＨＨＬＡ２）を含む。同時刺激性又は同時抑制性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０及びＣＤ４ＯＬ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３ＯＬ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴ１３Ｒ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンａ／ＴＮＦ１３、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴ１３Ｒ、リンホトキシンａ１１３２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、免疫反応を刺激するために、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えばＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ、及び他の免疫抑制性サイトカイン）、又はＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
１つの態様において、Ｔ細胞応答は、開示されたＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、及びＴＩＭ−４、及び／又は（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４ＯＬ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２の１つ以上との、組み合わせにより刺激することができる。癌の治療のために本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と組み合わせることができる他の薬剤には、ＮＫ細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、又はＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば本明細書の化合物は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに別の薬剤には、マクロファージ又は単球を阻害するか又は枯渇させる薬剤、例えば、特に限定されるものではないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体、例えばＲＧ７１５５（国際公開第１１／７００２４号、国際公開第１１／１０７５５３号、国際公開第１１／３１４０７号、国際公開第１３／８７６９９号、国際公開第１３／１１９７１６号、国際公開第１３／１３２０４４号）、又はＦＰＡ−００８（国際公開第１１／１４０２４９号；国際公開第１３／１６９２６４号；国際公開第１４／０３６３５７号）を含むＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含む。
別の態様において、開示されたＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、正の同時刺激性受容体を連結する１種以上のアゴニスト剤、抑制性受容体を介するシグナル伝達を減衰させる遮断剤、アンタゴニスト、及び抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる１種以上の薬剤、腫瘍微小環境内の明確な免疫抑制経路を克服する薬剤｛例えば抑制性受容体の関与を遮断する［例えばＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用］、Ｔｒｅｇを枯渇又は阻害する薬剤［例えば抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ）の使用する、又はエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により］、又はＴ細胞アネルギー若しくは枯渇を逆転／防止する｝、及び腫瘍部位で自然免疫活性化及び／又は炎症を誘発する薬剤とともに使用することができる。
１つの態様において、免疫腫瘍薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば拮抗性ＣＴＬＡ−４抗体である。適切なＣＴＬＡ−４抗体には、例えばヤーボイ（イピリムマブ）又はトレメリムマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば拮抗性ＰＤ−１抗体である。適切なＰＤ−１抗体には、例えばオプジーボ（ニボルマブ）、キートルーダ（ペンブロリズマブ）、又はＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；国際公開第２０１２／１４５４９３号）が含まれる。免疫腫瘍薬にはピジリズマブ（ＣＴ−０１１）も含む場合があるが、ＰＤ−１結合に対する特異性は疑問視されている。ＰＤ−１受容体を標的とする別のアプローチは、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインで構成される組換えタンパク質である。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば拮抗性ＰＤ−Ｌ１抗体である。適切なＰＤ−Ｌ１抗体には、例えばテセントリク（アテゾリズマブ；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；国際公開第２０１０／０７７６３４号）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（国際公開第２００７／００５８７４号）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（国際公開第２０１３／７９１７４号）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば拮抗性ＬＡＧ−３抗体である。適切なＬＡＧ３抗体には、例えばＢＭＳ−９８６０１６（国際公開第１０／１９５７０号、国際公開第１４／０８２１８号）、又はＩＭＰ−７３１若しくはＩＭＰ−３２１（国際公開第０８／１３２６０１号、国際公開第０９／４４２７３号）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えばアゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。適切なＣＤ１３７抗体には、例えばウレルマブ及びＰＦ−０５０８２５６６（国際公開第１２／３２４３３号）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えばアゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。適切なＧＩＴＲ抗体には、例えばＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（国際公開第０６／１０５０２１号、国際公開第０９／００９１１６号）、及びＭＫ−４１６６（国際公開第１１／０２８６８３号）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＯＸ４０アゴニスト、例えばアゴニスト性ＯＸ４０抗体である。適切なＯＸ４０抗体には、例えばＭＥＤＩ−６３８３又はＭＥＤＩ−６４６９が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＯＸ４ＯＬアンタゴニスト、例えば拮抗性ＯＸ４０抗体である。適切なＯＸ４ＯＬアンタゴニストには、例えばＲＧ−７８８８（国際公開第０６／０２９８７９号）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えばアゴニスト性ＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、免疫腫瘍薬は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば拮抗性ＣＤ４０抗体である。適切なＣＤ４０抗体には、例えばルカツムマブ又はダセツズマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えばアゴニスト性ＣＤ２７抗体である。適切なＣＤ２７抗体には、例えばバルリルマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（国際公開第１１／１０９４００号）である。
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
代謝性及び心血管疾患。本発明は、特定の心血管及び／又は代謝関連の疾患、障害、及び状態、並びにそれらに関連する障害を、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬とを用いて、治療及び／又は予防するための方法を提供する。
高コレステロール血症（及びアテローム性動脈硬化症も同様）の治療のための併用療法に有用な治療薬の例には、スタチン類（例えばクレストール、レスコール、リピトール、メバコール、プラバコール、及びゾコール）、これらはコレステロールの酵素的合成を阻害する；胆汁酸樹脂（例えコレスチド、ローコレスト、プレバライト、ケストラン、及びウェルコール）、これらはコレステロールを隔離し、その吸収を防ぐ；エゼチミブ（ゼチーア）、これはコレステロール吸収を阻止する；フィブリン酸（例えばトリコール）、これはトリグリセリドを低下させ、ＨＤＬを適度に上昇させる；ナイアシン（例えばニアコール）、これはＬＤＬコレステロールとトリグリセリドを適度に低下させる；及び／又は、前述の組み合わせ（例えばビトリン（エゼチミブとシンバスタチン））が含まれる。本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤との併用候補となり得る代替コレステロール治療には、様々なサプリメント及びハーブ（例えばニンニク、ポリコサノール、及びグッグル）が含まれる。
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
免疫及び炎症関連の障害。本発明は、免疫関連の疾患、障害、及び状態；及び炎症性要素を有する疾患、障害、及び状態を、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、治療及び／又は予防するための方法を提供する。
併用療法に有用な治療薬の例には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、及び他のプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フイロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、及びピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）。他の組み合わせには、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。
組み合わせのための他の活性薬剤には、ステロイド、例えばプレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾンが含まれる。そのような組み合わせは、必要なステロイド用量を漸減することにより、ステロイドの１つ以上の悪影響を低減又は排除することができるため、特に有利であり得る。
例えば関節リウマチを治療するために併用することができる活性薬剤の追加の例には、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、又はＰＤＧＦに対する抗体又はアンタゴニストが含まれる。
活性薬剤の特定の組み合わせは、自己免疫及びその後の炎症カスケードの異なる点で干渉することができ、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばキメラ、ヒト化、又はヒトＴＮＦ抗体、レミケード、抗ＴＮＦ抗体断片（例えばＣＤＰ８７０）、及び可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、それらの誘導体、ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル）又はｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、及びＴＮＦａ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤を含む。同様に、ＩＬ−１阻害剤（例えばインターロイキン−１変換酵素阻害剤）も有効であり得る。他の組み合わせには、インターロイキン１１、抗Ｐ７、及びｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）が含まれる。本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と組み合わせて有用な薬剤の他の例には、インターフェロン−１３１ａ（アボネクス）；インターフェロン−１３１ｂ（ベタセロン）；コパキソン；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；及び他のヒトサイトカイン又は成長因子に対する抗体又はアンタゴニスト（例えばＣＤ４０リガンド及びＣＤ８０に対する抗体）がある。
微生物性疾患。本発明は、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫疾患、障害、及び状態を、並びにそれらに関連する障害を、Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬（例えば１種以上の他の抗ウイルス剤、及び／又はウイルス療法に関連しない１種以上の薬剤）を用いて、治療及び／又は予防するための方法を提供する。
このような併用療法には、ウイルスの様々なライフサイクル段階を標的とし、異なる作用機序を有する抗ウイルス剤が含まれ、これらには、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：ウイルス脱コーティングの阻害剤（例えばアマンタジン及びリマンタジン）；逆転写酵素阻害剤（例えばアシクロビル、ジドブジン、及びラミブジン）；インテグラーゼを標的とする薬剤；ウイルスＤＮＡへの転写因子の付着を遮断する薬剤；翻訳に影響を与える薬剤（例えばアンチセンス分子）（例えばホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス集合調節物質（例えばリファンピシン）；抗レトロウイルス薬、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えばアジドチミジン（ＡＺＴ）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えばエファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；及びウイルス粒子の放出を防止する薬剤（例えばザナミビル及びオセルタミビル）。特定のウイルス感染症（例えばＨＩＶ）の治療及び／又は予防は、しばしば抗ウイルス剤の群（「カクテル」）を必要とする。
Ａ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤との併用が企図される他の抗ウイルス剤には、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビレルテット、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、種々のインターフェロン（例えばペグインターフェロンアルファ−２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、及びザルシタビン。
本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせた、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ機能の阻害剤の使用を企図する。このような薬剤には、特に限定されるものではないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、及びニトロイミダゾールが含まれる。当業者は、寄生虫障害の治療に有用性を見出す可能性のある他の薬剤を周知している。
本発明の実施態様は、細菌性障害の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の使用を企図している。抗細菌剤は、作用機序、化学構造、活性スペクトルなどを含む、さまざまな方法で分類できる。抗細菌剤の例には、細菌の細胞壁を標的とするもの（例えばセファロスポリン類及びペニシリン類）又は細胞膜を標的とするもの（例えばポリミキシン）、又は必須の細菌酵素を妨害するもの（例えばスルホンアミド類、リファマイシン類、及びキノリン類）が含まれる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌剤（例えばテトラサイクリン類及びマクロライド類）は静菌性であるが、アミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗細菌剤を分類する別の手段は、それらの標的特異性に基づいている；「狭スペクトル」薬剤は特定の種類の細菌（例えば連鎖球菌などのグラム陽性菌）を標的とし、一方「広域スペクトル」薬剤は、より広範囲の細菌に対して活性を示す。当業者は、特定の細菌感染症での使用に適した抗菌剤の種類を周知している。
本発明の実施態様は、真菌性障害の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の使用を企図している。抗真菌剤には、ポリエン類（例えばアンホテリシン、ナイスタチン、及びピマリシン）；アゾール類（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、及びケトコナゾール）；アリルアミン類（例えばナフチフィン、テルビナフィン）、及びモルホリン類（例えばアモロルフィン）；及び代謝拮抗剤（例えば５−フルオロシトシン）が含まれる。
本発明は、上記の薬剤（及び薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
投薬
本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、例えば投与の目的（例えば所望の治療程度）；製剤が投与される被験体の年齢、体重、性別、及び健康と体調；投与経路；及びその疾患、障害、状態、又は症状の性質に依存する量で、被験体に投与することができる。投薬計画はまた、投与されている薬剤に関連する副作用の存在、性質、及び程度を考慮に入れる場合がある。有効な投与量及び投与計画は、例えば安全性及び用量漸増試験、インビボ試験（例えば動物モデル）、及び当業者に知られている他の方法から容易に決定することができる。
一般に、投薬パラメーターは、投薬量が、被験体に対して不可逆的に毒性の可能性のある量（最大耐量（ＭＴＤ））より少なく、被験体に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であることを指示する。そのような量は、例えば投与経路及び他の要因を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的及び薬力学的パラメーターにより決定される。
有効量（ＥＤ）は、それを服用しているある割合の被験体において、治療応答又は所望の効果を発生する薬剤の用量又は量である。薬剤の「中央値有効量」又はＥＤ５０は、それが投与される集団の５０％において治療応答又は所望の効果を発生する薬剤の用量又は量である。ＥＤ５０は通常、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として使用されるが、臨床医が、関連するすべての要因を考慮して適切と見なす可能性のある用量ではない。従って、いくつかの状況では、有効量は計算されたＥＤ５０よりも多く、他の状況では、有効量が計算されたＥＤ５０よりも小さく、さらに他の状況では、有効量は、計算されたＥＤ５０と同じである。
さらに、本発明のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の有効用量は、被験体に１回以上投与された場合に、健康な被験体と比較して所望の結果をもたらす量であり得る。例えば特定の障害を経験している被験体について、有効用量は、その障害の診断パラメーター、測定値、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて改善するものであることができ、ここで１００％は、正常な被験体が示す診断パラメーター、測定値、マーカーなどとして定義される。
特定の実施態様において、本発明により企図されるＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤は、所望の治療効果を得るために、１日に被験体の体重あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで（例えば経口的に）、１日に１回以上投与され得る。
経口剤の投与のために、組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの有効成分を含む錠剤、カプセルなどの形態で提供することができる。
特定の実施態様において、所望のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤の投与量は、「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という用語は、物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の効果を生み出すのに十分な、単独で、又は１種以上の追加の薬剤と組み合わせて、所定量のＡ2AＲ／Ａ2BＲ阻害剤を含む。単位剤形のパラメーターは、特定の薬剤及び達成される効果に依存することを理解されたい。
キット
本発明はまた、本明細書に記載の化合物及びその医薬組成物を含むキットを企図する。キットは、一般に、以下に説明するように、様々な成分を収容する物理的構造物の形態であり、例えば上記の方法を実施する際に利用することができる。
キットは、被験体への投与に適した医薬組成物の形態であり得る、本明細書に開示される化合物の１つ以上を含む（例えば無菌容器で提供される）ことができる。本明細書に記載の化合物は、すぐに使用できる形態（例えば錠剤又はカプセル）で、又は投与前に、例えば復元又は希釈を必要とする形態（例えば粉末）で提供することができる。本明細書に記載の化合物がユーザーにより復元又は希釈する必要がある形態の場合、キットはまた、本明細書に記載されている化合物と共に又は化合物とは別に包装された希釈剤（例えば滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容し得る賦形剤などを含み得る。併用療法が考えられる場合、キットはいくつかの薬剤を別々に含むか、又はそれらはキット内ですでに組み合わされていることができる。キットの各成分は個別の容器に収めることができ、さまざまな容器のすべてを１つのパッケージに収めることができる。本発明のキットは、そこに収容される成分を適切に維持するために必要な条件（例えば冷蔵又は冷凍）について設計され得る。
キットは、ラベル又は、その中の成分の識別情報及びそれらの使用説明書（例えば投薬パラメーター、作用機序を含む有効成分の臨床薬理学、薬物動態、及び薬力学、有害作用、禁忌など）を含む添付文書を含み得る。ラベル又は添付文書には、ロット番号や有効期限などのメーカー情報を含めることができる。ラベル又は添付文書は、例えば成分を収容する物理的構造物に統合されるか、物理的構造物内に別個に含まれるか、又はキットの成分（例えばアンプル、チューブ、又はバイアル）に貼り付けることができる。
ラベル又は添付文書はさらに、コンピュータ可読媒体、例えばディスク（例えばハードディスク、カード、メモリディスク）、光学的ディスク、例えばＣＤ又はＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、又は電気的保存媒体、例えばＲＡＭやＲＯＭ、又はこれらのハイブリッド、例えば磁気／光学保存媒体、ＦＬＡＳＨ媒体、メモリタイプのカード含むか、又はこれらに組み込むことができる。いくつかの実施態様において、実際の指示はキットに存在せず、例えばインターネットを介して遠隔ソースから指示を取得するための手段が提供される。
実験
以下の実施例は、当業者に、本発明の製造及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するために提示されており、本発明者らが本発明者らの発明であると考える範囲を限定することを意図するものではなく、それらは、以下の実験が実行されたこと、又は実行され得るすべての実験であることを示すことを意図するものでもない。現在形で書かれた例示的な記述は、必ずしも実行されたわけではなく、記述は、本明細書に記述された性質のデータなどを生成するために実行され得ることを、理解されたい。使用される数値（量、温度など）に関して正確さを確保するための努力が払われているが、いくつかの実験誤差と偏差は考慮しなければならない。
他に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度（℃）であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。以下を含む標準的な略語が使用される：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基；ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓ又はｓｅｃ＝秒（ｓ）；ｍｉｎ＝分；ｈ又はｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌ又はｄＬ＝デシリットル；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル；ｌ又はＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモル；ｍＭ＝ミリモル；Ｍ＝モル；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣ又はＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝毎日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的に有意ではない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコー改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。
材料及び方法
示された場合には、以下の一般的な材料及び方法が使用されたか、又は以下の実施例で使用され得る：
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えば、Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; 及び Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.を参照, これは、細菌細胞におけるクローニングと突然変異誘発（第１巻）、哺乳類細胞及び酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質とタンパク質の発現（第３巻）、及びバイオインフォマティクス（第４巻）を説明している）。
科学文献は、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化を含むタンパク質精製方法、並びに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、及びタンパク質のグリコシル化の方法を記載している（例えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY を参照）。
例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えばＧＣＧウィスコンシンパッケージ（Accelrys, Inc., San Diego, CA）；及びＤｅＣｙｐｈｅｒＴＭ（TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV を参照）。
文献は、本明細書に記載の化合物の評価の基礎として役立つことができるアッセイ及び他の実験技術を豊富に備えている。
請求項の化合物を調製するための一般的な方法
当業者は、特許請求の範囲に示される分子を調製するために種々の方法が利用可能であることを認識するであろう。一般に、特許請求の範囲に示される化合物を合成するための有用な方法は４つの部分からなり、これらは任意の順序で行うことができる：
ａ断片とｂ断片の接続（又は、ｂ環の環化を介するａ−ｂ−ｃ成分の形成）、ｂ断片とｃ断片の接続（又はｂ環の環化を介するａ−ｂ−ｃ成分の形成）、及びすべての断片中に存在する官能基の修飾。化合物の構築に有用な断片ａ〜ｃへの本発明の化合物の逆合成切断を以下に示す：
Figure 2021531314
特許請求された化合物を調製するためのいくつかの方法は例示である（式１〜５）。式１は、適切に官能基化された断片ｃを合成する１つの方法を示す。式１の場合、容易に入手可能な２−アミノ安息香酸は、尿素との縮合とそれに続く塩化ホスホリルを用いる処理によりキナゾリンに変換される。
Figure 2021531314
あるいは、キナゾリン及びキノリン環を形成するための多種多様な方法が当技術分野で公知である（例えば、Joule et al., “Heterocyclic Chemistry", Chapman & Hall, New York, 又は “Synthesis of Quinazolines" in http://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/benzo-fused/quinazolines.shtm を参照）。
式２は、Suzuki反応を介して断片ｂと断片ｃとの結合を形成する１つの方法を示す。式２の場合、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの適切な基から選択することができ、そして−Ｂ（ＯＲ）２はボロン酸又はエステルであり、カップリングは遷移金属触媒、好ましくはパラジウムと適切なリガンドにより媒介される。
Figure 2021531314
カップリングは、有機又は無機塩基の使用により支援することができ、Suzukiカップリングを容易にするための多種多様な条件が当技術分野で公知である。カップリングパートナーの官能基化は、式３に例示されているように逆にすることもできる。当業者は、所望の生成物をもたらす他の可能な組み合わせが存在することも認識するであろう。ｂ断片とｃ断片との結合の形成は、ａ断片とｂ断片との接続の形成の前又は後に起きることができ、そして基は、ｃ断片とｂ断片との接続の前又は後にさらに修飾することができる。
Figure 2021531314
あるいは、ｂ断片は、アジド−アルキンHuisgen １，３−双極子環化付加を介するａ断片とｃ断片との環化付加により形成され得る（式４）。式４の場合、適切に官能基化されたａ断片とｃ断片は、アジドとアルキンとの間の環化付加反応において一緒に組み合わせることができる。反応は、銅触媒又は他の触媒の使用を介して促進することができる。
Figure 2021531314
断片ｂがトリアゾールである場合、環はまた、ハロゲン化アルケニルへのパラジウムに媒介されるアジ化ナトリウムの付加（Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896）により、ニトロアルケンへのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５に触媒されるアジドの付加（Zhang et. al., Synthesis, 2016, 48, 131-135）により、アニリンを用いるＩ2／ＴＢＰＢを介するＮ−トシルヒドロゾンの酸化的環化付加（Cai et. al., Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111）により、及び他の多くの方法（www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm 中の「Synthesisof1,2,3-triazoles」を参照）により、合成することができる。当業者は、この変換を達成するために利用可能な多種多様な方法があることを理解するであろう。
式５は、アルキル化を介して断片ａと断片ｂの間に結合を形成する１つの方法を示す。式５の場合、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの適切な求電子試薬であり、カップリングは、有機又は無機塩基により媒介される。本発明の任意の特定の化合物の最も効率的な調製のために、当業者は、断片の接続のタイミングと順序、並びに任意の断片に存在する官能基の修飾が、任意の所定の化合物の調製において変化し得ることを認識するであろう。
Figure 2021531314
上記の様々な方法が、本発明の化合物を調製するために使用されており、それらのいくつかは、実施例に例示されている。
実施例１
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：キナゾリンジクロリド（１００ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を８８０ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁した。ここに、ＴＩＰＳ−アセチレン（９８ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１８３ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１５分間脱気した。脱気後、混合物を０℃に冷却し、続いてＣｕＩ（２．５ｇ、１３ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．６ｇ、６．６ミリモル）を加えた。次に、反応物を窒素下で８時間撹拌し、ゆっくり室温に上げた（注：氷浴を取り外さず、代わりに溶かして室温まで温めた）。固体を濾別し、１００ｍＬのＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を１：１ ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程に進めた。
工程２：工程１からの粗生成物を、１００ｍＬのＴＨＦとＰＭＢ−ＮＨ2（１４４ｍＬ、１．１ｍｏｌ）の混合物に溶解し、８０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、６００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１５０ｍＬのＨ2Ｏを加えた。有機層を分離し、続いて５％クエン酸水溶液（２×４００ｍＬ）及び２００ｍＬの食塩水で洗浄した。こうして得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程に進めた。
工程３：工程２からの粗物質を３３５ｍＬのＴＦＡに懸濁し、１２時間加熱還流した。最初に約２５０ｍＬのＴＦＡを留去し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（２×３００ｍＬ）により共蒸留した。室温まで冷却した後、１ＬのＣＨ2Ｃｌ2と１Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3を加え、１時間撹拌した。有機層を分離し、５０ｇの活性炭で１時間撹拌し、セライトのパッドで濾過した。溶媒を３００ｍＬに減らし、２．７Ｌヘプタンを滴加した。微細な沈殿物が得られ、これを濾過して１２８ｇの生成物を得た。母液からの第２の収穫物から、さらに１２ｇの生成物を得た。こうして得られた総生成物１４０ｇは、いくらかの未知の不純物（おそらくＰＭＢポリマー）を含んでいた。（注：沈殿は１０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンで行われる。例えば１ｇの粗製物を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ヘプタンを追加して１０％に調整する）。
工程４：工程３からの粗生成物（１４０ｇ、３９４．４ｍｍｏｌ）を７９０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ここに２０ｍＬのＨ2Ｏを加え、０℃に冷却した。Ｂｕ4ＮＯＨの１．０Ｍ水溶液（１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、室温で３０分間撹拌した。反応物に２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌと８．０ＬのＨ2Ｏを加え、さらに４５分間撹拌した。こうして形成された沈殿物を濾過し、５００ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、乾燥した。粗物質を５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（７９０ｍＬ）で粉砕して、純粋な生成物５０．４ｇ（４段階で５８％）、純度９９％を得た。
工程５：２−ヒドロキシニコチンアルデヒド（１．８９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（４５ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（４．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２当量）及び２−ヨードプロパン（２．３ｍＬ、２３．ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、ＬＣ−ＭＳにより測定して出発物質が消費されるまで７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程６：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアルデヒド（１．０５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を氷水浴で冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１５分後、０．２４ｍＬのＨ2Ｏ、続いて０．２４ｍＬの１０％ＮａＯＨを加えることにより、反応をクエンチした。反応混合物を５分間撹拌し、０．７２ｍＬのＨ2Ｏを加えた。Ｎａ2ＳＯ4を加え、反応混合物を濾過し濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程７：トルエン（８ｍＬ）中のアルコール（１．０３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＢＵ（１．１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、アジドをオレンジ色の油として得た。
工程８：２：１のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１．２ｍＬ）中の、工程７からのアジド（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）、工程４からのキナゾリンアルキン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）５水和物（３．３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄褐色の固体（６５ｍｇ、６６％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C20H21N7O2の計算値 392.2, 実測値 392.2。
実施例２
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、４１ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 (ddd, J = 6.0, 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.29 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.47 (d, J = 1.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ C18H17N7O2の計算値 364.2, 実測値 364.1。
実施例３
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、６５ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 5.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 5H), 1.47 - 1.32 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ C19H19N7O2の計算値 378.2, 実測値 378.2。
実施例４
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピリジン− ２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、６４ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 5.4, 3.9, 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.30 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H). ESI MS [M+H]+ C21H21N7O2の計算値 404.2, 実測値 404.2。
実施例５
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、３３ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.28 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.05 (d, J = 2.4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C21H23N7O3の計算値 422.2, 実測値 422.2。
実施例６
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、２５ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ C21H23N7O3の計算値 422.2, 実測値 422.2。
実施例７
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、５６ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C22H25N7O3の計算値 436.2, 実測値 436.2。
実施例８
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（２．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３．６３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．８５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（６．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（４０ｍＬ）の混合物を、空気中１１０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過して固体をすべて除去し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ／水で洗浄した。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の生成物を黄色の油（１．９３ｇ；６５％）として得た。
工程２：工程１の生成物（１．９３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（４１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、水中７５％）、ＮＢＳ（２．５３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及び四塩化炭素（２５０ｍＬ）の脱気混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物をスクシンイミドとの１：１混合物として得た。黄色の油（１．８７ｇ；６４％（スクシンイミドについて補正））。
工程３：工程２の生成物（１．１４ｇ、５．０ｍｍｏｌ（スクシンイミドについて補正））、アジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を黄色の油（５００ｍｇ；５３％）として得た。
工程４：工程３の生成物（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、キナゾリンアルキン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）５水和物（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及び２：１のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１．２ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を黄色の固体（６６ｍｇ；５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C20H20N7O2の計算値 390.2, 実測値 390.2。
実施例９
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：生成物を、実施例１の工程５と同様の方法で合成して、黄色の固体を得た（３１６ｍｇ、１０％）。
工程２：工程１の生成物（３１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７．６ｍＬ）の０℃の溶液に、ＬＡＨ（７６２μＬ、１．５２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（３８０μＬ）を０℃で滴加した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｇＳＯ4を加えた。混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色の油（２９９ｍｇ；９４％）として得た。
工程３：工程２の生成物（２９９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３３９μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（１．４ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＢＵ（２３５μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（２４ｍｇ；７％）として得た。
工程４：標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した：黄色の固体が得られた（２２ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C22H24N7O3の計算値 434.2, 実測値 434.2。
実施例１０
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.40 - 6.19 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ for C20H21N7O3の計算値 408.2, 実測値 408.2。
実施例１１
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.73 (m, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.59 - 5.41 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C23H25N7O3の計算値 448.2, 実測値 448.2。
実施例１２
３−｛［４−（２−アミノ−８−エトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C21H24N7O2の計算値 406.2, 実測値 406.2。
実施例１３
３−｛［４−（２−アミノ−８−メチル−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、８０ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.35 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.39 - 1.18 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ C20H21N7Oの計算値 376.2, 実測値 376.2。
実施例１４
３−｛［４−（２−アミノ−８−フルオロ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.38 - 6.23 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.07 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C19H18FN7Oの計算値 380.2, 実測値 380.1。
実施例１５
３−｛［４−（２−アミノ−８−クロロ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 6.40 - 6.27 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 - 4.96 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C19H18ClN7Oの計算値 396.1, 実測値 396.1。
実施例１６
３−｛［４−（２−アミノ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、５４ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.35 (td, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.23 - 4.95 (m, 1H), 3.88 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C20H21N7O2の計算値 392.2, 実測値 392.2。
実施例１７
３−｛［４−（２−アミノ−７−フルオロ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、１００ｍｇのオレンジ色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.87 (m, 1H), 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C20H20FN7O2の計算値 410.2, 実測値 410.1。
実施例１８
３−｛［４−（２−アミノ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.74 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 6.35 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3 H), 1.28 (d, J = 8 Hz, 6 H). ESI MS [M+H]+ C20H21FN7O2の計算値 410.2, 実測値 410.3。
実施例１９
１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：丸底フラスコに１８ｇの４ÅのＭＳを充填した。このフラスコにテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（６．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（７．６５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、及び７５ｍＬのジクロロエタンを加え、Ｎ2下で１０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６６１．３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。形成された固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−スルフィニルイミン（７．５ｇ、６５％）を得た。
工程２：ジクロロメタン中の工程１から得られたＮ−スルフィニルイミン（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ2Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍ溶液（２２．９ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、反応物をＮ2下で１６時間撹拌し、ゆっくり室温に温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）を使用して反応をクエンチし、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）で抽出した。プールした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的のα−メチルテトラヒドロピラン誘導体を得て、これをさらに精製することなく次の工程に供した。注：グリニャール添加後のα−メチル−立体中心の絶対立体化学は決定されていない。
工程３：工程２から得られた粗スルホンアミドを５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４０ｍＬのＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を２００ｍＬ ＭＴＢＥに懸濁し、室温で１０分間撹拌した。こうして形成された白色固体を濾過し、５０ｍＬのＭＴＢＥで迅速に洗浄して、所望の生成物をＨＣｌ塩（５．０ｇ、２段階で８９％）として得た。注：ＨＣｌ塩は非常に吸湿性があるため、Ｎ2下で密閉バイアルに保存した。
工程４：丸底フラスコ中で、２−ピロン−３−カルボン酸メチル（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液に、工程３から得られたアミンのＨＣｌ塩（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（３．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物を８時間撹拌した後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2下で再び１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のピラジノン（１．９ｇ、３５％）を得た。
工程５：工程４から得られたピラジノン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１１．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０ Ｍ溶液（１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、氷浴を取り除き、ゆっくり室温まで上げた。室温で１時間後、反応物を０℃に冷却し、３．０ｍＬの無水ＭｅＯＨを滴加し、続いてＮａＢＨ4（２５３．８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２０ｍＬの１０％クエン酸溶液を加えて反応をクエンチし、室温で３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。プールした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のアルコール（６２６ｇ、４７％）を得た。
工程６：ピラドン−アジド誘導体を、実施例１の工程７で実施したものと同様の方法で、工程５から得られたアルコールから合成した。
工程７：標題化合物を、実施例１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ C24H27N7O3の計算値 462.2, 実測値 462.2。
実施例２０
１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１９と同様に、（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミドから出発して合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ C24H27N7O3の計算値 462.2, 実測値 462.2。
実施例２１
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：磁気攪拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、アミノアルコール（３．０ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３７．３ｍＬ）を連続的に充填した。ＴＢＳＣｌ（４．４８ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（２．４３ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。上記の混合物に脱イオン水（５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ勾配１００％〜７０％）により精製した。所望の生成物が白色固体として得られた（２．５ｇ）。
工程２：丸底フラスコにおいて、２．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のアミン及びｉＰｒ2ＮＥｔ（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液に、１．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のピロン誘導体を加え、室温で１５分間撹拌し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でＮ2下でさらに２０時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を除去し、粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、勾配０％〜６０％）により精製した。所望の生成物を淡褐色の固体（１．０３ｇ）として得た。
工程３：−７８℃でＴＨＦ（２８ｍＬ）中のカルボン酸メチル（１．０３７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。次に、溶液を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物を１時間かけて２３℃に温め、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ3（１：２）（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 勾配０％〜１００％）により精製した。所望のアルコールを淡黄色の固体（０．４ｇ）として得た。
工程４：所望のアジドを、実施例１９の手順に従って、液体（０．２ｇ）として得た。
工程５：所望のトリアゾールを、実施例１に従って、対応するアジド及びアルキン誘導体から固体（０．１４ｇ）として得た。
工程６：ＣＨ2Ｃｌ2（０．６４ｍＬ）中のトリアゾール（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジオキサン中の４（Ｍ）ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を１５分かけて２３℃に温め、同じ温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を黄色の固体（８２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 8.98 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2H), 4.67 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.07 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.99-1.90 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.58-1.46 (m, 4 H). ESI MS [M+H]+ C23H26N7O3の計算値 448.2, 実測値 448.3。
実施例２２
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.34-6.29 (m, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 4.69-4.63 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.47 (bs, 1 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.73-1.65 (m,. 4 H), 1.35-1.25 (m, 2 H). ESI MS [M+H]+ C23H26N7O3の計算値 448.2, 実測値 448.4。
実施例２３
１−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ C21H24N7O3の計算値 422.2, 実測値 422.2。
実施例２４
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 3H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 4H). ESI MS [M+H]+ C22H24N7O2の計算値 418.2, 実測値 418.2。
実施例２５
１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］−３−｛［４−（２−アミノ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１２と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C22H25FN7O3の計算値 454.2, 実測値 454.2。
実施例２６
１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、２５ｍｇの黄褐色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C22H25N7O3の計算値 436.2, 実測値 436.2。
実施例２７
１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、２０ｍｇの黄褐色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C22H25N7O3の計算値 436.2, 実測値 436.2。
実施例２８
１−［（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、６２ｍｇのオレンジ色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.15 (s, 1H). ESI MS [M+H]+ C22H23N7O2の計算値 418.2, 実測値 418.2。
実施例２９
１−［（Ｒ）−テトラヒドロフル−３−イル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ C21H22N7O3の計算値 420.2, 実測値 420.2。
実施例３０
１−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ C21H23N7O3の計算値 422.2, 実測値 422.2。
実施例３１
１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−｛［４−（２−アミノ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例１９と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.61 - 5.44 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C24H26N7O3の計算値 480.2, 実測値 480.2。
実施例３２
１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.67 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.41 - 6.19 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C22H23N7O3の計算値 434.2, 実測値 434.2。
実施例３３
１−［（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.67 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.41 - 6.19 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C22H23N7O3の計算値 434.2, 実測値 434.2。
実施例３４
１−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−３−ピロリジニル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例２１と同様に、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.90 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.39-6.36 (m, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 4.13-4.11 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.99-3.77 (m, 3 H), 3.55-3.45 (m, 2 H), 2.29-2.07 (m, 2 H), 1.29-1.17 (m, 6 H). ESI MS [M+H]+ C25H29N8O4の計算値 505.2, 実測値 505.3。
実施例３５
１−［（Ｓ）−テトラヒドロフル−３−イル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：磁気攪拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、不飽和マロン酸ジメチル（１７ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、及びｉＰｒ2ＮＥｔ（１７．３ｍＬ、９７．１ｍｍｏｌ）を連続的に充填した。溶液を６０℃に加熱し、同じ温度で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、不飽和マロン酸ジメチルへのアミンの添加の完了を示した。次に、反応混合物を２３℃に冷却した。上記の冷却溶液に、ＲＮＨ2・ＨＣｌ、続いてＤＢＵ（１２ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を６０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、続いてＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）を上記粗混合物に加えた。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出して戻した。水層を２（Ｍ）ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、続いてＮａＨＣＯ3水溶液を使用してｐＨ＝８にした。塩基性水層をＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ（２：１、３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて粗ピリドン（１１．７ｇ、６５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：生成物を、実施例１９と同様の方法で、対応するエステル誘導体から合成して、黄色の油（７６９ｍｇ、５７％）を得た。
工程３：生成物を、実施例１と同様の方法で合成した：無色の油（１１８ｍｇ、３５％）。
工程４：生成物を、実施例１と同様の方法で合成した：黄色の固体が得られた（５４ｍｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ C21H22N7O3の計算値 420.2, 実測値 420.2。
実施例３６
１−［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例３５と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、６１ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.37 (s, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.68 (s, 2H), 0.58 (s, 2H). ESI MS [M+H]+ C22H23N7O3の計算値 434.2, 実測値 434.2。
実施例３７
１−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−３−ピロリジニル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１〜３：実施例３５と同様。
工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（３．８ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ化合物（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１．９２ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。反応混合物を２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させてＴＦＡ塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：２、０．９ｍＬ）中の上記ＴＦＡ塩（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、５分間撹拌した。この溶液に、新たに調製した粗酸塩化物（０．８２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ 勾配１００％〜８０％）、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、最終アルコール（３０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.90 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.39-6.36 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 4.13-4.11 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.98-3.74 (m, 2 H), 3.55-3.46 (m, 2 H), 2.29-2.08 (m, 3 H), 1.30-1.23 (m, 6 H). ESI MS [M+H]+ C25H29N8O4の計算値 505.2, 実測値 505.4。
実施例３８
３−｛［４−（２−アミノ−８−フルオロ−４−キノリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：ｍ−ＣＰＢＡ（７５％、４．６１ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のフルオロキノリン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を２４時間撹拌し、１０％ＫＯＨ水溶液に注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を乾燥、濾過、及び濃縮して、キノリンＮ−オキシドを黄褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：キノリンＮ−オキシド（１．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ−ＢｕＮＨ2（４．１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、５当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、混合物を氷−水浴中で冷却した。Ｔｓ2Ｏ（５．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を３回に分けて１０分かけて加えた。ＴＦＡ（１９．５ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳにより生成物への完全な変換が観察されるまで、混合物を７０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液でｐＨ約１０に塩基性化し、抽出、乾燥、濃縮した。残留物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミノキノリンを暗色の固体として得た。
工程３：アミノキノリン（１．５０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）、トリメチルシリルアセチレン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（７．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、及びＸＰｈｏｓ（３４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）をＮ2雰囲気下でジオキサンに溶解し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、Celite（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シリル保護されたアルキンを暗色の油として得た。
工程４：保護されたアルキン（１２３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を約２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、濃縮して、対応するアルキンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程５：標題化合物を、実施例１と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、３９ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.34 (ddd, J = 7.9, 6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ C20H19FN6Oの計算値 379.2, 実測値 379.2。
実施例３９
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
工程１：２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（６１．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．５８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４５０ｍＬ）、及び水（１１ｍＬ）の脱気混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色の泡状物（６．９４ｇ；２２％）として得た。
工程２：工程１の生成物（１．６９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１．２３ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、７０℃で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％（ｗ／ｗ）クエン酸（水溶液）（２００ｍＬ）を加えた。得られた生成された沈殿物を濾過して回収し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を黄色の固体（２．１８ｇ、１００％）として得た。
工程３：工程２の生成物（８９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）の撹拌フラスコに加え、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１０に塩基性化した。固体を濾過して回収し、水で洗浄し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ、６０℃）で３０分間粉砕して、所望の生成物を淡黄色の固体（３０８ｍｇ；６４％）として得た。
工程４：２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（２．７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（５．００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間及び７０℃で１３時間撹拌した。混合物を濾過して固体をすべて除去した。濾液をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を黄色の油（９７７ｍｇ；２６％）として得た。
工程５：生成物を、実施例８の工程２と同様の方法で合成した：黄色の固体（８５９ｍｇ、５８％）が得られた。
工程６：工程３の生成物（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、工程５の生成物（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。混合物を１：１の食塩水／水溶液（１０ｍＬ）に加え、固体を濾過により回収した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色のフィルム（６．７ｍｇ；１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.08 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C21H23N6O2の計算値 391.2, 実測値 391.2。
実施例４０
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例３９と同様の方法で、対応する臭化物及びピラゾール誘導体から合成して、４３ｍｇの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ C20H20N6O2の計算値 377.2, 実測値 377.2。
実施例４１
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例３９と同様に、対応する臭化物及びピラゾール誘導体から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C21H21N6O2の計算値 389.2, 実測値 389.2。
実施例４２
１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キナゾリニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例３９と同様に、対応する臭化物及びピラゾール誘導体から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.04 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.03 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ C25H28N6O3の計算値 461.2, 実測値 461.2。
実施例４３
３−｛［４−（２−アミノ−８−メトキシ−４−キノリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021531314
標題化合物を、実施例３８と同様の方法で、対応するアジド及びアルキン誘導体から合成して、１００ｍｇのオレンジ色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.34 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ C21H22N6O2の計算値 391.2, 実測値 391.2。
分析方法：
ＬＣ：Agilent 1100シリーズ；質量分析計：Agilent G6120BA、シングルクワッド
ＬＣ−ＭＳ法：Agilent Zorbax Ecrips Plus C18、４．６×１００ｍｍ、３．５μＭ、３５℃、１．５ｍＬ／分の流速、０％から１００％Ｂまで２．５分の勾配で、１００％Ｂで０．５分の洗浄を含む；Ａ＝０．１％ギ酸／５％アセトニトリル／９４．９％水；Ｂ＝０．１％ギ酸／５％水／９４．９％アセトニトリル。
フラッシュカラム：ＩＳＣＯ Ｒｆ＋。
逆相ＨＰＬＣ：ISCO-EZ又はAgilent 1260；カラム：Kinetex ５μｍ EVOC18 １００Ａ；２５０×２１．２ｍｍ（Phenomenex）
生物学的例
ヒト２Ａアデノシン受容体（Ａ2aＲ）ＣＨＯ−ＴＲＥｘ ｃＡＭＰ機能アッセイを使用する化合物のアデノシン受容体活性の測定
ｃＡＭＰアンタゴニスト機能アッセイ（Perkin Elmer）を、ヒトＡ2AＲを発現するように誘導されたＣＨＯ−Ｔ−ＲＥｘ細胞で実施した。細胞を白色の３８４ウェルＯｐｔｉプレートに、ウェルあたり１，０００〜２，５００細胞の密度で接種した後、さまざまな濃度の化合物（１μＭ〜０μＭの範囲）と３７℃で１時間インキュベートした。
１μＭから０μＭへのＮＥＣＡ（Sigma Aldrich）の１：２連続希釈物を細胞刺激混合物に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベーション後、５μＬのUlight-anti-cAMP（Perkin Elmerが提供する結合体と溶解緩衝液を用いて１：１５０希釈）と５μＬのEu-cAMPトレーサー（Perkin Elmerが提供する結合体と溶解緩衝液を用いて１：５０希釈）を細胞を加え、１時間インキュベートした。６１５ｎｍの励起フィルターと６６５ｎｍの発光フィルターを搭載したEnvisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin Elmer）で、ＦＲＥＴシグナルを検出した。
GlafPad Prism（バージョン７．０２）を使用してデータ分析を実施して、試験化合物のＫBを決定した。
ヒト２Ｂアデノシン受容体ＣＨＯ−Ｋ１ ｃＡＭＰ機能アッセイを使用する化合物のアデノシン受容体活性の測定
ヒトアデノシン２Ｂ受容体（Ａ2BＲ：カタログ番号Ｍ０００３２９、GenScript）を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、GenScript Inc., Piscataway, NJ 08854, USA から購入した。
ｃＡＭＰアンタゴニスト機能アッセイ（Perkin Elmer）を、ヒトＡ2BＲを安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞で実施した。１×１０6個の細胞をＴ７５フラスコに接種し、３７℃及び５％ＣＯ2で一晩培養した。次に、２，０００〜４，０００細胞／ウェルの安定して発現されたＡ2bＲ ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、白色の３８４ウェルＯｐｔｉプレートに接種した後、化合物１をさまざまな濃度（１μＭ〜０μＭの範囲）で３７℃で１時間インキュベートした。
１μＭから０μＭへのＮＥＣＡ（Sigma Aldrich）の１：２連続希釈物を細胞刺激混合物に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベーション後、５μＬのUlight-anti-cAMP（Perkin Elmerが提供する結合体と溶解緩衝液を用いて１：１５０希釈）と５μＬのEu-cAMPトレーサー（Perkin Elmerが提供する結合体と溶解緩衝液を用いて１：５０希釈）を細胞を加え、１時間インキュベートした。６１５ｎｍの励起フィルターと６６５ｎｍの発光フィルターを搭載したEnvisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin Elmer）で、ＦＲＥＴシグナルは検出した。
GlafPad Prism（バージョン７．０２）を使用してデータ分析を実施して、試験化合物のＫBを決定した。
Figure 2021531314
Figure 2021531314
Figure 2021531314
Figure 2021531314
Figure 2021531314
Figure 2021531314
本発明を実施するために本発明者らが知っている最良の形態を含む、本発明の特定の実施態様が本明細書に記載されている。前述の説明を読むことにより、開示された実施態様の変更態様が当業者に明らかになり、それらの当業者は、必要に応じてそのような変更態様を使用できると予想される。従って、本発明は、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法で実施され、本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正物及び同等物を含むことが意図される。さらに、そのすべての可能な変更態様における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に参照により組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物［式中、
    Ｇ1は、Ｎ又はＣＲ3aであり；
    Ｇ2は、Ｎ又はＣＲ3bであり；
    Ｒ3aとＲ3bは、それぞれ独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ1aとＲ1bは、それぞれ独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）１〜３個のＲ5置換基で任意選択的に置換されたＣ1-8アルキル、
    ｉｉｉ）１〜３個のＲ5置換基で任意選択的に置換された−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、
    ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、
    ｖ）１〜３個のＲ7置換基で任意選択的に置換されたＹ、
    ｖｉ）１〜３個のＲ7置換基で任意選択的に置換された−Ｘ1−Ｙから成る群から選択され；かつ
    ｖｉｉ）Ｒ1aとＲ1bは、それらが結合している窒素とともに、１〜３個のＲ8置換基で任意選択的に置換された５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子環頂点を有し；
    各Ｙは、Ｃ3-8シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり：
    Ｒ2とＲ4は、それぞれ独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり；
    各Ｘ1は、Ｃ1-6アルキレンであり；
    各Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及びオキソからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル又はＹであり、その各々は、ヒドロキシル、−Ｏ−フェニル、フェニル、及び−Ｏ−Ｃ1-8アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
    各Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、オキソ、及びＣ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ8は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなるから独立して選択され；
    下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり；
    各Ｒ9は、Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、ハロゲン、シアノ、−ＮＲbＲc、Ｙ、−Ｘ1−Ｃ3-8シクロアルキル、及び−Ｘ2−Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘ2は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換され；
    Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、及びＲ10dの各々は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｒ10a~d置換基の各々は、１〜３個のＲ12で任意選択的に置換されるか、又は隣接する環頂点上のＲ10a、Ｒ10b、Ｒ10c、及びＲ10dのうちの２つは、任意選択的に組み合わさって、１〜２個のハロゲンで任意選択的に置換された５員複素環を形成し；
    各Ｒ11は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＲaで任意選択に置換されたＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；そして
    各Ｒaは、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
    各ＲbとＲcは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、及び−Ｘ1−Ｃ（Ｏ）ＯＲaからなる群から独立して選択され；そして
    各Ｒd及びＲeは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルからなる群から独立して選択される］。
  2. 式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  3. 式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  4. Ｒ10a、Ｒ10b、及びＲ10cのうちの少なくとも１つがメトキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式（Ｉｃ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  6. 式（Ｉｄ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  7. 各Ｒ9が、Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキル、−Ｘ1−Ｏ−Ｘ1−Ｏ−Ｃ1-8アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  8. 各Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、Ｙ、−Ｘ1−Ｃ3-8シクロアルキル、及び−Ｘ2−Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘ2は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環頂点を有する４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｒ9置換基の各々は、１〜３個のＲ11で任意選択的に置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  9. 式（Ｉｅ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
    又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  10. 式（Ｉｆ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  11. 式（Ｉｇ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  12. 式（Ｉｈ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  13. 式（Ｉｉ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  14. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021531314
     又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  15. 表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  17. 少なくとも一部はアデノシンＡ2A受容体（Ａ2AＲ）及び／又はアデノシンＡ2B受容体（Ａ2BＲ）により媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む上記方法。
  18. 前記疾患、障害、又は状態が、少なくとも一部はＡ2AＲにより媒介される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記疾患、障害、又は状態が、少なくとも一部はＡ2BＲにより媒介される、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記疾患、障害、又は状態が、少なくとも一部はＡ2AＲ及びＡ2BＲにより媒介される、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記化合物が、Ａ2AＲ媒介免疫抑制の進行を逆転又は停止するのに有効な量で投与される、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記疾患、障害、又は状態が癌である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 請求項２２に記載の方法であって、前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、子宮頚癌、胃癌、子宮内膜癌、脳癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌（黒色腫及び基底細胞癌を含む）、中皮内層癌、白血球の癌（リンパ腫及び白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、又は骨癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマである、上記方法。
  24. 請求項２２に記載の方法であって、前記癌が、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、カポシ肉腫、頭頸部の扁平上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、又は胃食道癌からなる群から選択される、上記方法。
  25. 前記疾患、障害、又は状態が、免疫関連の疾患、障害、又は状態である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  26. 請求項２５に記載の方法であって、前記免疫関連疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵臓炎、アレルギー、線維症、貧血線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎及びその他の湿疹、全身性硬化症、並びに多発性硬化症からなる群から選択される、上記方法。
  27. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と少なくとも１種の追加の治療薬とを含む組み合わせ。
  28. 前記少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫及び／又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染剤、又は放射線である、請求項２７に記載の組み合わせ。
  29. 前記少なくとも１種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２７に記載の組み合わせ。
  30. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、Ｂ７ファミリーメンバー、又はＣＴＬＡ４の少なくとも１つの活性を阻止する、請求項２９に記載の組み合わせ。
  31. 被験体の癌を治療する方法であって、前記被験体に、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と少なくとも１種の追加の治療薬との有効量を投与することを含む、上記方法。
  32. 前記少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫及び／又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染剤、又は放射線である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記少なくとも１種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、Ｂ７ファミリーメンバー、又はＣＴＬＡ４のうちの少なくとも１つの活性を阻止する、請求項３３に記載の方法。
  35. 化学療法剤をさらに含む、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びペメトレキセドからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療薬が組み合わせて投与される、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療薬が、同時に、しかし別々に投与される、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記化合物及び前記少なくとも１種の追加の治療薬が連続して投与される、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
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