KR20210038642A - 피리돈 a2r 길항제 - Google Patents

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데바시스 만달
딜런 하딩 마일스
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브랜던 레이드 로센
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Abstract

A2A 및 A2B 아데노신 수용체 중 적어도 하나 이상를 억제하는 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물 합성 방법이 본원에 기재되어 있다. 또한, 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 암- 및 면역-관련 장애를 포함하는 다양한 질병, 장애 및 질환의 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도가 기술된다.

Description

피리돈 A2R 길항제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/711,273에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구 및 개발에 따라 만들어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 사항 없음
콤팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급
해당 사항 없음
발명의 배경
아데노신은 아데닌과 리보스 당 분자(리보푸라노스)의 복합체를 포함하는 퓨린 뉴클레오시드 화합물이다. 아데노신은 포유동물에서 자연적으로 발생하며 에너지 전달(아데노신 트리포스페이트 및 아데노신 모노포스페이트로서)과 신호 변환(사이클릭 아데노신 모노포스페이트로서)을 포함하는 여러 생화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 아데노신은 또한 심장 혈관확장을 포함하여, 혈관확장과 관련된 과정을 담당하고 신경조절제 역할을 한다(예를 들어, 이것은 수면 촉진에 관여하는 것으로 생각된다). 이러한 생화학적 과정에 관여하는 것 외에도, 아데노신은, 예를 들어, 상심실성 빈맥을 치료하기 위한 치료용 항부정맥제로 사용된다. 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, 종양은 면역 기능을 억제하고 관용성을 촉진함으로써 숙주 반응을 회피하고, 아데노신은 면역 시스템의 종양 회피를 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 다양한 면역 세포 서브세트 및 내피 세포 상에서 발현되는 A2AR 및 A2BR을 통한 아데노신 신호전달은 염증성 반응 동안 조직을 보호하는데 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 이와 같이, 특정 조건 하에 아데노신은 종양을 면역 파괴로부터 보호한다(예를 들어, Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441 참조).
아데노신 수용체는 내인성 리간드로서 아데노신과 함께 퓨린성 G 단백질-커플링된 수용체의 부류이다. 인간의 4개 유형의 아데노신 수용체는 A1, A2A, A2B 및 A3으로 지칭된다. A1의 조절은, 예를 들어, 신경계 장애, 천식, 및 심부전 및 신부전의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다; A2A 길항제는, 예를 들어, 파킨슨병의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다; A2B의 조절은 천식을 포함하는, 예를 들어, 만성 폐 질환의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다; A3의 조절은, 예를 들어, 천식 및 만성폐쇄폐질환, 녹내장, 암, 및 뇌졸중의 관리 및 치료를 위해 제안되어 왔다.
역사적으로, 아데노신 수용체의 조절제는 비선택적이었다. 이는 심장 조직에서 4개 모두의 아데노신 수용체에 작용하는 내인성 효능제 아데노신이 중증 빈맥의 치료를 위해 비경구적으로 투여되는 경우와 같이, 특정 적응증에서 허용될 수 있다. 그러나, 서브-타입 선택적 아데노신 수용체 효능제 및 길항제의 사용은 부작용을 최소화하거나 제거하면서 요망되는 결과를 달성할 가능성을 제공한다.
이와 같이, 서브타입 선택적 아데노신 수용체 효능제에 대한 당업계의 요구가 있다. 본 발명은 이러한 요구를 해결하고 또한 관련 이점도 제공한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)를 조절하는 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)에 관한 것이다. 그러한 화합물의 합성 방법을 포함하여 상기 화합물 및 조성물이 하기에서 상세히 기술된다.
본 발명은 또한 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 다양한 질병, 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병, 장애 및 질환은 본원의 다른 곳에서 자세히 설명된다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 용도가 본원에 기술된 경우, 이러한 화합물은 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)의 형태로 있을 수 있음을 이해해야 한다.
이후 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)의 억제에 의해 이의 활성에 영향을 미치는 것으로 여겨지지만, 화합물의 기본 작용 메커니즘에 대한 정확한 이해는 본 발명을 실행하는데 필요한 것은 아니다. 화합물은 아데닐릴 사이클라제의 직접 또는 간접 억제를 통해 대안적으로 이의 활성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 화합물은 아데닐릴 사이클라제뿐만 아니라 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 둘 모두의 억제를 통해 이들의 활성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 본원에서 일반적으로 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 억제제로 지칭되지만, 용어 "A2AR/A2BR 억제제"는 A2AR, A2BR 또는 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 개별적으로 작용하는 화합물, 및/또는 A2AR, A2BR 및 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야한다.
A2A 및 A2B 세포 표면 아데노신 수용체는 다양한 종양 세포에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, A2A 및/또는 A2B 아데노신 수용체의 길항제는 새로운 부류의 유망한 종양 치료제를 나타낸다.
A2A 아데노신 수용체의 활성화는 T 조절 세포 기능의 억제와 자연 살해 세포 세포독성 및 종양-특이적 CD4+/CD8+ 활성의 억제를 통해 종양에 대한 면역 반응 억제를 발생시킨다. 따라서, 특정 길항제에 의한 이러한 수용체 서브타입의 억제는 암 치료에서 면역요법을 강화시킬 수 있다. A2B 아데노신 수용체의 활성화는 미세혈관 내피 세포에서 혈관신생 인자의 발현 수준의 상향 조절을 통해 종양 발생에서 역할을 담당한다. [예를 들어, P. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol(2009); 193:399-441 참조]. 또한, 아데노신 수용체 2A 차단은 향상된 항-종양 T 세포 반응을 통해 항-PD-1의 효능을 증가시키는 것으로 나타났다(P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI:10.1158/2326-6066. 2015년 2월 11일 발행된 CIR-14 -0211). A2AR 및 A2BR의 역할에 대한 보다 포괄적인 논의는 이후에 제시된다.
아데노신 2A 수용체(A2AR)
A2AR(ADORA2A로도 칭해짐)은 G 단백질-결합 수용체(GPCR)로서, 이의 패밀리 구성원은 7개의 막횡단 알파 나선을 보유한다. 이의 결정학적 구조에 기초하여, A2AR은 구조적으로 결정된 다른 GPCR(예를 들어, 베타-2 아드레날린 수용체)과는 상이한 리간드 결합 포켓을 포함한다.
본원의 다른 곳에 제시된 바와 같이, 아데노신은 면역계의 종양 회피 매개에 관여한다. A2AR은 아데노신-유도된 항-염증 반응을 매개하는데 중요하고 중복되지 않는 역할을 담당한다. A2AR은 면역 반응을 부정적으로 조절하며, 따라서 A2AR 활성화의 약리학적 억제는 면역 요법을 강화하는 실용적 수단으로 입증되었다.
상기 언급된 바와 같이, A2AR의 활성화는 적응 면역 반응에 영향을 끼친다; 예를 들어, A2AR은 T-세포 기능을 급격히 억제할뿐만 아니라 조절성 T 세포의 발달을 촉진함으로써 과도한 조직 파괴로부터 숙주를 보호한다. A2AR 활성화는 적응 면역 반응의 강력한 억제제이기 때문에 종양-유래 아데노신은 항종양 면역을 차단하는 것과 관련이 있다.
이의 다른 역할 외에도, A2AR은 항-염증 사이토카인을 선택적으로 강화하고, PD-1 및 CTLA-4의 상향조절을 촉진하고, LAG-3 및 Foxp3+ 조절성 T 세포의 생성을 촉진하고, 조절성 T 세포의 억제를 매개하는데 관련이 있다. PD-1, CTLA-4 및 기타 면역 체크포인트는 본원에서 추가로 논의된다. 이러한 모든 면역억제 특성은 종양이 숙주 반응을 회피하는 메커니즘으로 확인되었기 때문에, A2AR 길항제를 포함하는 암 면역치료 요법은 강화된 종양 면역요법을 발생시킬 수 있다. 일반적으로 Naganuma, M., et al.(2006) J Immunol177:2765-769 참조.
A2AR 길항제는 화학 요법 및 방사선 요법에서 아마도 중요한 역할을 담당한다. 기계적으로, 화학 요법 또는 방사선 요법 동안 A2AR 길항제의 병행 투여는 종양-특이적 T 세포의 확장을 유도하는 동시에 종양-특이적 조절성 T 세포의 유도를 예방하는 것으로 제안되었다. 게다가, A2AR 길항제와 종양 백신을 조합하는 것은 이들의 다양한 작용 메커니즘을 고려하여 적어도 추가 효과를 제공하는 것으로 생각된다. 마지막으로, A2AR 길항제는 종양 백신 및 기타 체크포인트 차단제와 함께 가장 효과적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, PD-1 맞물림을 차단하고 A2AR을 억제하는 것은 종양-특이적 이펙터 T 세포를 끊는 종양의 능력을 완화시킬 수 있다(예를 들어, Fishman, P, et al.(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441 참조). 또한, A2AR 수용체를 통한 아데노신 신호전달은 유망한 음성 피드백 루프인 것으로 밝혀졌으며, 전임상 연구에서 A2AR 활성화의 차단이 항-종양 면역을 현저하게 강화시킬 수 있음을 확인하였다(Sitkovsky, MV, et al.(2014) Cancer Immun Res 2:598-605).
아데노신 2B 수용체(A2BR)
A2bR(ADORA2B로도 칭해짐)은 많은 다양한 세포 유형에서 발견되는 GPCR이다. 다른 아데노신 수용체 서브타입(예를 들어, A1R, A2AR 및 A3R)보다 더 높은 농도의 아데노신이 활성화를 위해 필요하다(Fredholm BB, et al.(2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). 이러한 조건은 예를 들어, 저산소증이 일반적으로 관찰되는 종양에서 관찰되었다. 다른 아데노신 수용체 서브타입과는 달리, A2BR은 다량의 아데노신 방출과 관련된 병태생리학적 병태에서 중요한 역할을 담당할 수 있다. 따라서, 이 아데노신 수용체 서브타입의 선택적 차단 또는 자극은 다른 아데노신 수용체 서브타입을 통해 매개되는 아데노신의 수많은 중요한 생리적 기능을 방해하지 않을 수 있다. 그러나, A2BR-매개된 억제로 이어지는 경로는 완전히 이해되지 않았다.
혈관신생은 종양 성장의 중추적인 메커니즘을 나타낸다. 혈관신생 과정은 일련의 혈관신생 인자에 의해 고도로 조절되며, 저산소증과 관련된 특정 상황에서 아데노신에 의해 촉발된다. A2BR은 인간 미세혈관 내피 세포에서 발현되며, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 혈관신생 인자의 발현 조절에 중요한 역할을 담당한다. 특정 종양 유형에서, 저산소증은 A2BR의 상향조절을 유발하는 것으로 관찰되었으며, 이는 A2BR이 혈관신생에 대한 아데노신의 효과를 매개하는데 중요한 역할을 담당함을 시사한다. 따라서, A2BR의 차단은 종양 세포에 대한 산소 공급을 제한함으로써 종양 성장을 제한할 수 있다. 게다가, 아데닐레이트 사이클라제 활성화를 포함하는 실험은 A2BR이 특정 종양 세포에서 유일한 아데노신 수용체 서브타입이라는 것을 나타내며, 이는 A2BR 길항제가 특정 종양 유형에 대한 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다(예를 들어, Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492 참조).
최근 데이터는 A2BR 조절제의 정확한 역할에 대한 이해를 복잡하게 한다. 상기 논의된 바와 같이, 데이터는 A2BR이 종양 성장 및 진행에 대한 아데노신의 효과를 매개하는데 중요한 역할을 담당한다는 것을 확인시켜준다. 실제로, 혈관신생의 억제와 ERK 1/2 인산화의 억제는 표적으로서 A2BR을 기반으로 하는 잠재적 항암 치료에 대한 가장 흥미로운 효과를 나타낸다. 그러나, 혈관신생의 억제는 A2BR 길항제의 사용을 필요로 하지만, 다른 임상적으로 관련된 경로(예를 들어, MAP 키나제 경로)를 통한 성장 신호전달의 억제는 A2BR 효능제로의 치료를 통해 달성될 수 있다(예를 들어, Graham, S. et al.(2001) Eur J Pharmaol 420:19-26 참조). 추가 실험의 결과는 효능제와 길항제 둘 모두가 다양한 질병 상태 및 이의 치료에 사용될 경우 다른 치료 방법과 함께 치료에 유용한 옵션을 제공할 것임을 나타낼 수 있다.
한 특정 양태에서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
G1은 N 또는 CR3a이며;
G2는 N 또는 CR3b이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로
i) H
ii) 1-3개의 R5 치환기로 치환되거나 비치환되는 C1-8 알킬,
iii) 1-3개의 R5 치환기로 치환되거나 비치환되는 -X1-O-C1-8 알킬,
iv) -C(O)-R6,
v) 1-3개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환되는 Y, 및
vi) 1-3개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환되는 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
vii) R1a와 R1b는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-3개의 R8 치환기로 치환되거나 비치환되는 5-6원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 가지며;
각각의 Y는 C3-8 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
각각의 X1은 C1-6 알킬렌이며;
각각의 R5는 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이며, 이들 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R7은 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소, 및 C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8는 C1-8 알킬, 하이드록실 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R9는 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며, Z는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 치환되거나 비치환되며;
R10a, R10b, R10c 및 R10d 각각은 H, C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4-6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R10a-d 치환기 각각은 1-3개의 R12로 치환되거나 비치환되거나, 인접한 고리 꼭짓점 상의 R10a, R10b, R10c 및 R10d 중 2개는 임의적으로 조합되어 1-2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 5원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 조합되거나 비조합되며;
각각의 R11은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 -C(O)ORa로 치환되거나 비치환되는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R12는 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 Rb 및 Rc는 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rd 및 Re는 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, A2AR-매개된 면역억제의 진행을 역전시키거나 중단시키는데 효과적인 양으로 본원에 기재된 화합물 중 적어도 하나를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, A2AR-매개된 면역억제는 항원-제시 세포(APC)에 의해 매개된다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 비제한적으로, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두경부암, 피부암(흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내막 암, 백혈구 암(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암(소세포 폐 암종 및 비소세포 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 뼈암; 아교모세포종, 중피종, 신장 세포 암종, 위암종, 육종, 융모막암종, 세포 기저세포 암종(cutaneous basocellular carcinoma) 및 피부 기저 세포 암종 및 고환 정상피종을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 육종, 난소암, 두경부암, 자궁경부암 또는 카포시 육종이다. 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료하기 위한 후보인 암은 이후 추가로 논의된다.
또한, 종양 항원에 대한 지연형 과민 반응을 증가시키고/거나, 이식 후 악성 종양의 재발 시간을 지연시키고/거나, 이식 후 무재발 생존 시간을 증가시키고/거나, 이식 후 생존 기간을 증가시키기에 충분한 치료적 유효량의 A2AR/A2BR 억제제를 투여함으로써 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받은 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 구체예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제(예를 들어, 본 발명의 신규한 억제제)를 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체(예를 들어, 인간)에서 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 감염성 장애는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염), 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염이다. 특정 구체예에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 또는 사이토메갈로바이러스이다.
여전히 다른 구체예에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제를 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 면역-관련 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 면역-관련 질병, 장애 및 질환의 예는 이후에 설명된다.
A2AR/A2BR 활성의 조절에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치료 또는 예방될 수 있는 다른 질병, 장애 및 질환은 본원에 제공된 A2AR/A2BR 억제제 화합물에 대한 후보 징후이다.
또한, 하나 이상의 추가 제제와 조합된 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 용도가 본원에 제공된다. 하나 이상의 추가 제제는 일부 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체 조절 활성을 가질 수 있으며; 대안적으로, 이들은 별개의 작용 메커니즘을 통해 기능할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 제제는 방사선(예를 들어, 국소화된 방사선 요법 또는 전신 방사선 요법) 및/또는 비-약리학적 성질의 다른 치료 방식을 포함한다. 조합 요법이 사용되는 경우, 본원에 기재된 화합물(들) 및 하나의 추가 제제(들)는 단일 조성물 또는 다중 조성물의 형태일 수 있으며, 치료 방식은 동시에, 순차적으로 또는 일부 다른 요법을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 방사선 단계 후 화학 요법 단계가 뒤 따르는 치료 요법을 고려한다. 조합 요법은 추가 또는 상승작용적 효과를 가질 수 있다. 병용 요법의 다른 이점은 이후에 설명된다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제가 면역 체크포인트 억제제와 함께 사용되는 방법이 본원에 제공된다. 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 초래하는 면역 체크포인트의 차단은 인간 암 치료에서 유망한 접근 방식인 것으로 보였다. 차단 후보인 면역 체크포인트(리간드 및 수용체)로서, 이들 중 일부가 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되는 면역 체크포인트의 예는 PD1(프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1); PDL1(PD1 리간드); BTLA(B 및 T 림프구 감쇠인자); CTLA4(세포 독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3(T-세포막 단백질 3); LAG3(림프구 활성화 유전자 3); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체); 및 킬러 억제 수용체를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제 및 이와의 조합 요법은 본원의 다른 곳에서 자세히 논의된다.
다른 구체예에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 화학 요법제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 제제는 비제한적으로, 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란 및 우라실 머스타드; 아지리딘, 예컨대 티오테파; 메탄설포네이트 에스테르, 예컨대 부술판; 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 젬시타빈); 니트로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신; 토포아이소머라제 1 억제제(예를 들어, 이리노테칸); 백금 복합체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생체환원성 알킬화제, 예컨대 미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민); 안트라사이클린-기반 요법제(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신); DNA 가닥 파괴제(예를 들어, 블레오마이신); 토포아이소머라제 II 억제제(예를 들어, 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 독소루비신, 에토포시드 및 테니포시드); DNA 마이너 그루브 결합제(예를 들어, 플리카마이딘); 항대사산물(예를 들어, 폴레이트 길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트 및 페메트렉시드; 피리미딘 길항제, 예컨대 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈 및 플록수리딘; 퓨린 길항제, 예컨대 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 아스파라기나제; 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예컨대 하이드록시우레아); 튜불린 상호 작용제(예를 들어, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈블라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체 및 파클리탁셀); 호르몬 제제(예를 들어, 에스트로겐; 컨쥬게이션된 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 이데네스트롤; 프로게스틴, 예컨대 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 및 메게스트롤; 및 안드로겐, 예컨대 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론 및 메틸테스토스테론); 부신 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론); 류틴화 호르몬 방출제 또는 성선 자극 호르몬-방출 호르몬 길항제(예를 들어, 류프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원(예를 들어, 타목시펜, 항안드로겐 제제, 예컨대 플루타미드; 및 항아드레날린제, 예컨대 미토탄 및 아미노글루테티미드)을 포함하는, 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 또한 당업계에 공지된 다른 제제(예를 들어, 삼산화 비소) 및 미래에 개발될 다른 화학 치료제와 조합된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다.
일부 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제가 적어도 하나의 화학요법제와 함께 투여되어 암 생존율이 어느 하나의 단독 투여에 의해 관찰된 암 생존율보다 큰, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 암 치료 방법에 대한 추가 구체예에서, 적어도 하나의 화학 요법제와 조합된 본원에 기재된 치료적 유효량의 A2AR/A2BR 억제제의 투여는 하나의 제제의 단독 투여에 의해 관찰된 종양 크기 또는 종양 성장의 감소보다 더 큰 종양 크기 감소 또는 종양 성장 감속을 발생시킨다.
추가 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 신호 전달 억제제(STI)를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 STI는 bcr/abl 키나제 억제제, 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제 및 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(FTI)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 후보 STI 제제는 본원의 다른 곳에 제시된다.
본 발명은, 또한 적어도 하나의 화학 요법제 및/또는 방사선 요법과 함께 A2AR/A2BR 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 거부를 증가시키는 방법으로서, 여기서 발생되는 종양 세포 거부는 A2AR/A2BR 억제제, 화학 요법제 또는 방사선 요법 단독 투여에 의해 수득된 것 보다 큰, 방법을 고려한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 A2AR/A2BR 억제제 이외의 적어도 하나의 면역조절제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 면역조절제는 CD4OL, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포 암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 항-IL-10 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 후보 면역조절제는 본원의 다른 곳에 제시된다.
본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제 및 치료적 유효량의 항-감염제(들)를 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함하는 구체예를 고려한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 추가 치료제는 예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 flt3-리간드를 포함하는 사이토카인이다. 본 발명은 또한 비제한적으로 C 형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스테인-바 바이러스(EBV), 수두 대상 포진 바이러스, 콕사키 바이러스 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함하는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 고려한다. (단독으로 또는 조합 요법의 성분으로서) 감염을 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도는 이후 추가로 논의된다.
추가 구체예에서, 감염성 장애의 치료는 치료적 유효량의 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제의 투여와 함께 백신의 공동-투여를 통해 수행된다. 일부 구체예에서, 백신은 예를 들어, 항-HIV 백신을 포함하는 항-바이러스 백신이다. 다른 구체예에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대해 효과적이다. 여전히 다른 구체예에서, 백신은 종양 백신(예를 들어, 흑색종에 대해 효과적인 백신)이며; 종양 백신은 유전자 변형된 종양 세포 또는 과립구-대식세포 자극 인자(GM-C SF)를 발현하도록 형질감염된 유전자 변형된 세포주를 포함하는 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 백신은 하나 이상의 면역원성 펩티드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 항균제와 조합된 본원에 기재된 화합물을 사용하는 방법을 고려한다.
A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 투여함으로써 감염을 치료하는 특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제 및 추가 치료제 둘 모두를 투여한 후 관찰된 감염 증상은 단독 투여 후 관찰된 동일한 감염 증상 대비 개선된다. 일부 구체예에서, 관찰된 감염 증상은 바이러스 부하 감소, CD4+ T 세포 수 증가, 기회 감염 감소, 생존 시간 증가, 만성 감염 근절 또는 이들의 조합일 수 있다.
도면의 간단한 설명
해당 사항 없음.
발명의 상세한 설명
본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예들로 한정되지 않음이 이해되어야 하고, 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하는 것이 목적이고, 한정하려는 의도는 없음이 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에 있는 하한 단위의 1/10까지의 각 개재된 값 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 언급된 범위 내에서 특별히 배제된 임의의 한계에 따라, 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제시킨 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것이 또한 주목된다. 이와 같이, 상기 진술은 청구범위 요소의 설명과 관련하여 "오로지," "단지" 등과 같은 배타적 용어의 사용, 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 근거의 역할을 하도록 의도된다.
본원에서 논의된 간행물들은 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 또한, 제공된 공개 일자는 실제 공개 일자와는 상이할 수 있고, 이는 독립적으로 확증되어야 할 수 있다.
개괄
예를 들어, 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 예를 들어 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)의 억제에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 질환 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에서 제공된다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 아래에 기술되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 다른 용어들은 명세서 전반에 걸쳐 다른 곳에서 정의된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬은 임의의 탄소 수, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖고 적어도 2개의 다른 기, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 출원에서 종종 X1 또는 X2 기로 지칭되는 알킬렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. X1 또는 X2를 포함하는 기가 임의로 치환되는 경우, 모이어티의 알킬렌 부분에 선택적 치환이 일어날 수 있음이 이해된다.
용어 "사이클로알킬"은 표시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3-6 사이클로알킬)를 가지며, 완전히 포화되거나 고리 꼭짓점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 나타낸다. "사이클로알킬"은 또한 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 나타냄을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 개시 내용의 사이클로알킬 화합물은 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 모이어티이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 표시된 수의 고리 꼭짓점(또는 구성원)을 갖고 1 내지 5개의 탄소 꼭짓점을 대체하는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 사이클로헤테로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 사이클로헤테로알킬기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 사이클로헤테로알킬기는 고리 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 묘사된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 물결 선 "
Figure pct00002
"는 분자의 나머지 부분에 대한 단일, 이중 또는 삼중 결합의 점 부착을 나타낸다. 추가로, 고리(예를 들어, 페닐 고리)의 중심에 연장되는 결합은 임의의 이용가능한 고리 꼭짓점에서의 부착을 나타내는 것을 의미한다. 당업자는 고리에 부착된 것으로 나타낸 다중 치환기가 안정한 화합물을 제공하고 그렇지 않으면 입체적으로 양립할 수 있는 고리 꼭짓점을 차지할 것임을 이해할 것이다. 이가 구성요소에 있어서, 표현은 방향(정방향 또는 역방향)을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 기 "-C(O)NH-"는 어느 한 방향의 연결을 포함하는 것을 의미한다: -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 및 유사하게는, "-O-CH2CH2-"는 -O-CH2CH2- 및 -CH2CH2-O- 둘 모두를 포함함을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(최대 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된 전형적으로 방향족인 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비 제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 치환기는 하기 기술된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서 상기 용어(예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 임의적으로 치환될 것이다. 각 유형의 라디칼에 대해 선택된 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 라디칼에 대한 선택적 치환기(종종 알킬렌, 알케닐 및 알키닐로 지칭되는 기 포함)는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: 0 내지 (2m'+1) 범위의 수(여기에서, m'는 해당 라디칼에서 총 탄소 원자수임)의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN(시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시, 옥소, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 나타낸다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대한 선택적인 치환기는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: C(O)OR', 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN(시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시 및 옥소로 선택적으로 치환되는 알킬. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 나타낸다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 선택적 치환기는 다양하며 일반적으로 하기로부터 선택된다: 방향족 고리계에서 0 내지 총 개방 원자가 수 범위의 수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬; 여기에서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1-6개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CRfRg)rB-의 치환기로 임의적으로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 할로겐의 H이다. 이렇게 형성된 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기에서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 중 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 실리콘(Si)을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 때, 염기 부가염은 순수한 상태 또는 적합한 불활성 용매에서, 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 페릭, 페로스, 리튬, 마그네슘, 망가닉(manganic), 망가노스(manganous), 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연-발생 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 때, 산 부가염은 순수한 상태 또는 적합한 불활성 용매에서, 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 비교적 무독성 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산, 예를 들어, 아르기네이트 등의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는, 상기 염은 본 발명의 목적을 위하여 모 형태의 화합물과 동등하다. 염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 겪는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 경우 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 전구약물은 본원의 다른 곳에서 더 자세히 설명된다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 겪는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 경우 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 조건 하에서 다형체로서 존재할 수 있다. 다형성은 고체 물질이 하나 초과의 결정 구조 형태 또는 상으로 존재하는 능력을 지칭하며, 여기에서 결정 격자의 분자는 상이한 배열 또는 형태를 갖는다. 이러한 유형의 차이가 패킹으로 인해 존재하는 경우 이는 "패킹 다형성"으로서 언급되며, 형태 차이로 인해 존재하는 경우 "구조적 다형성"으로서 언급된다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 종종 패킹 특성, 분광 특성, 열역학적 특성, 용해도 및 용융점을 포함하는 다양한 물리적 특성; 용해 속도 및 안정성과 같은 운동 특성; 및 경도 및 인장 강도와 같은 기계적 특성을 나타낸다. 다형체는 상이한 온도 및 압력 범위에 대한 이들의 안정성에 따라 두 가지 유형 중 하나로 분류될 수 있다. 단방성 시스템에서 단지 하나의 다형체(즉, 모노트로프)만이 안정적이며, 용융점 미만의 모든 온도와 압력에서 더 낮은 자유 에너지 함량과 용해도를 나타낸다. 거울상유발(enantiotropic) 시스템에서, 하나의 다형체는 특정 온도 및 압력에서 안정적인 반면, 다른 다형체(들)는 다양한 온도 및 압력에서 안정적이다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 별도의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체 화학적 묘사가 제시될 때, 이는 이성질체 중 하나가 존재하고 다른 이성질체가 실질적으로 없는 화합물을 나타냄을 의미한다. 또 다른 이성질체가 '실질적으로 없다'는 것은 두 이성질체의 적어도 80/20 비율, 더욱 바람직하게는 90/10 또는 95/5 이상을 나타낸다. 일부 구체예에서, 이성질체 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연 비율의 동위원소는 자연에서 발견되는 양 내지 100%의 해당 원자로 구성된 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 이를 테면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비-방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)을 혼입할 수 있다. 그러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기술된 것들에 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제와 같은 것을 비제한적으로 포함하는 추가적인 유용성을 발견할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 치료 동안 향상된 안전성, 관용성 또는 효능에 기여할 수 있는 변형된 약동학적 및 약역학적 특징을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭한다.
용어 "투여", "투여하다" 등은, 예를 들어, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 상기 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 대한, 예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물, 또는 진단제의 접촉을 지칭한다. 세포의 맥락에서, 투여는 상기 세포에 대한 시약의 접촉(예를 들어, 시험관내 또는 생체외) 뿐만 아니라, 상기 유체가 세포와 접촉하는 경우, 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 대상체를 괴롭히는 질병, 장애, 또는 질환의 근본적인 원인 중 적어도 하나, 또는 대상체를 괴롭히는 질병, 장애, 또는 질환과 연관된 증상 중 적어도 하나를 일시적으로 또는 영구적으로 제거, 감소, 억제, 완화 또는 개선시키기 위해, 상기 질병, 장애, 또는 질환, 또는 이의 증상이 진단, 관찰(기타 등등)된 후에 개시된 실행 과정(예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여)을 지칭한다, 따라서, 치료는 활성 질병을 억제(예를 들어, 질병, 장애 또는 질환 또는 이들과 연관된 임상적 증상의 발병 또는 추가 발병 억제)하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료가 필요한"은 대상체가 치료를 필요로 하거나 치료로 인해 이익을 얻을 것이라는 의사 또는 다른 간병인이 내린 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 요인에 기반하여 이루어진다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 (예를 들어, 질병, 장애, 질환 또는 이의 증상의 개시 전에) 대상체의 질병, 장애, 질환 등의 발병 위험을 일시적으로 또는 영구적으로 예방, 저해, 억제 또는 감소시키거나(예를 들어, 임상적 증상의 부재에 의해 결정됨) 일반적으로 특정 질병, 장애, 또는 질환을 갖는 성향이 있는 대상체에 관해, 이의 발병을 지연시키는 방식으로 개시된 실행 과정(예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여)을 지칭한다. 특정 경우에, 상기 용어는 또한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 늦추거나 유해하거나 달리 바람직하지 않은 상태로의 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방이 필요한"은 대상체가 예방적 조치를 필요로 하거나 예방적 조치로 인해 이익을 얻을 것이라는 의사 또는 다른 간병인이 내린 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 요인에 기반하여 이루어진다.
어구 "치료적 유효량"은 대상체에 투여시 질병, 장애 또는 질환의 임의의 증상, 양태, 또는 특성에 대한 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로, 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서 및 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로서, 제제의 대상체로의 투여를 지칭한다. 치료적 유효량은 적절한 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 투여 요법 및 대상체 상태의 진단적 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예로서, 투여 후 특정 시간에 A2AR/A2BR 억제제(또는, 예를 들어, 이의 대사산물)의 혈청 수준의 측정은 치료적 유효량이 사용되었는지 여부를 나타낼 수 있다.
어구 "변화를 일으키기에 충분한 양"은 특정 요법의 투여 전(예를 들어, 기준선 수준)과 후에 측정된 지표 수준 사이에 검출가능한 차이가 있음을 의미한다. 지표는 모든 객관적 매개변수(예를 들어, 혈청 농도) 또는 주관적 매개변수(예를 들어, 대상체의 웰빙 느낌)를 포함한다.
용어 "소분자"는 약 10kDa 미만, 약 2kDa 미만 또는 약 1kDa 미만인 분자량을 갖는 화학적 화합물을 나타낸다. 소분자는 비제한적으로, 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원자를 포함하는 분자 및 합성 분자를 포함한다. 치료학적으로 소분자는 세포에 더 잘 침투하고, 분해에 덜 민감하며, 큰 분자보다 면역 반응을 유발할 가능성이 적을 수 있다.
용어 "리간드"는 예를 들어, 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는 펩티드, 폴리펩티드, 막-회합 또는 막-결합 분자, 또는 이들의 복합체를 나타낸다. 리간드는 천연 및 합성 리간드, 예를 들어, 사이토카인, 사이토카인 변이체, 유사체, 뮤테인, 및 항체는 물론 소분자로부터 유래된 결합 조성물을 포함한다. 이 용어는 또한 효능제도 길항제도 아니지만 생물학적 특성, 예를 들어 신호전달 또는 접착에 크게 영향을 주지 않으면서 수용체에 결합할 수 있는 제제를 포함한다. 또한 이 용어는 예를 들어, 화학적 또는 재조합 방법에 의해 막-결합 리간드의 가용성 버전으로 변화된 막-결합 리간드를 포함한다. 리간드 또는 수용체는 완전히 세포내일 수 있으며, 즉, 세포질, 핵 또는 일부 다른 세포내 구획에 존재할 수 있다. 리간드와 수용체의 복합체는 "리간드-수용체 복합체"라고 한다.
용어 "억제제" 및 "길항제", 또는 "활성화제" 및 "효능제"는 예를 들어, 이를 테면, 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직, 또는 기관의 활성화를 위한 억제성 또는 활성화 분자를 각각 지칭한다. 억제제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 감소, 차단, 방지, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작화, 또는 하향-조절하는 분자이다. 활성화제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 증진, 감작화, 또는 상향-조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성적 활성을 감소, 차단, 또는 불활성화시키는 분자로서 정의될 수 있다. "효능제"는 표적과 상호작용하여 표적의 활성화 증가를 일으키거나 촉진시키는 분자이다. "길항제"는 효능제의 작용(들)에 반대하는 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 방지, 감소, 억제, 또는 중화시키고, 길항제는 또한 확인된 효능제가 없는 경우에도 표적 수용체와 같은 표적의 구성적 활성을 방지, 억제, 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "조절하다", "조절" 등은 A2AR/A2BR의 기능 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가 또는 감소시키는 분자(예를 들어, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조절제는 단독으로 작용할 수 있거나, 이는 보조인자, 예를 들어, 단백질, 금속 이온, 또는 소분자를 사용할 수 있다. 조절제의 예는 소분자 화합물 또는 다른 생물유기 분자를 포함한다. 소분자 화합물의 다수의 라이브러리(예를 들어, 조합 라이브러리)는 상업적으로 입수 가능하고 조절제를 식별하기 위한 출발점으로서의 역할을 할 수 있다. 당업자는 하나 이상의 검정(예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정)을 개발할 수 있고, 여기서 상기 화합물 라이브러리는 요망되는 성질을 갖는 하나 이상의 화합물을 식별하기 위해 스크리닝될 수 있으며; 이후에, 숙련된 의학 화학자는, 예를 들어, 이의 유사체 및 유도체를 합성하고 평가함으로써 그러한 하나 이상의 화합물을 최적화할 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 연구가 또한 활성화제의 확인에 사용될 수 있다.
분자의 "활성"은 리간드 또는 수용체에 대한 분자의 결합; 촉매 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호전달, 분화, 또는 성숙을 자극하는 능력; 항원 활성; 다른 분자의 활성의 조절; 및 기타 등등을 설명하거나 지칭할 수 있다. 용어 "증식 활성"은, 예를 들어, 정상적인 세포 분열 뿐만 아니라 암, 종양, 이형성증, 세포 형질전환, 전이, 및 혈관신생을 촉진하거나, 이에 필요하거나, 또는 구체적으로 이와 관련된 활성을 포함한다.
본원에 사용된 "유사한", "유사한 활성", "에 유사한 활성", "유사한 효과", "에 유사한 효과" 등은 정량적으로 및/또는 정성적으로 볼 수 있는 상대적인 용어이다. 이 용어의 의미는 종종 이들이 사용되는 문맥에 의존적이다. 예를 들어, 수용체를 활성화하는 두 가지 제제는 정성적 관점에서 유사한 효과를 갖는 것으로 볼 수 있지만, 한 제제가 당업계에서 허용되는 검정(예를 들어, 용량-반응 검정) 또는 당업계에서 허용되는 동물 모델에서 결정된 바와 같은 다른 제제의 활성의 단지 20%만을 달성하는 경우, 두 제제는 정량적 관점에서 유사한 효과가 없는 것으로 볼 수 있다. 한 결과를 다른 결과와 비교할 경우(예를 들어, 한 결과를 참조 표준과 비교할 경우), "유사한"은 종종(항상 그런 것은 아니지만) 한 결과가 참조 표준으로부터 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만으로 벗어남을 의미한다. 특정 구체예에서, 한 결과가 참조 표준으로부터 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만만큼 벗어나는 경우 참조 표준과 유사하다. 예를 들어, 비제한적으로, 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 용해도 또는 면역원성을 나타낼 수 있다.
"실질적으로 순수한"은 성분이 조성물의 총 함량의 약 50% 초과 및 전형적으로 총 폴리펩티드 함량의 약 60% 초과를 구성함을 나타낸다. 보다 전형적으로, "실질적으로 순수한"은 총 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 이상이 관심 성분인 조성물을 나타낸다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과 또는 약 95% 초과를 구성할 것이다.
리간드/수용체, 항체/항원 또는 다른 결합 쌍을 언급할 경우 용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "선택적으로 결합한다"는 단백질 및 기타 바이오로직스의 이종 집단에서 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 나타낸다. 따라서, 지정된 조건 하에서 지정된 리간드는 특정 수용체에 결합하고, 샘플에 존재하는 다른 단백질에는 상당한 양으로 결합하지 않는다. 고려되는 방법의 항체 또는 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 조성물은 임의의 다른 항체 또는 이로부터 유래된 결합 조성물과의 친화도보다 적어도 2배 초과, 적어도 10배 초과, 적어도 20배 초과 또는 적어도 100배 초과의 친화도로 이의 항원, 또는 이의 변이체 또는 무테인에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체는 예를 들어, Scatchard 분석(Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)에 의해 결정된 바와 같이 약 109 리터/몰보다 큰 친화도를 가질 것이다.
예를 들어, 세포, 조직, 기관 또는 유기체의 용어 "반응"은 생화학적 또는 생리학적 거동, 예를 들어 생물학적 구획 내에서의 농도, 밀도, 부착 또는 이동, 유전자 발현 속도 또는 분화 상태의 변화를 포함하며, 여기에서 변화는 활성화, 자극 또는 치료, 또는 유전자 프로그래밍과 같은 내부 메커니즘과 상관관계가 있다. 특정 맥락에서, 용어 "활성화", "자극" 및 기타 등등은 외부 또는 환경 요인뿐만 아니라 내부 메커니즘에 의해 조절되는 세포 활성화를 나타내며; "억제", "하향-조절" 및 기타 등등의 용어는 반대 효과를 나타낸다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 나타내며, 이는 유전자 코딩된 아미노산 및 비-유전자 코딩된 아미노산, 화학적 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 폴리펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 용어는 비제한적으로, 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종성 및 상동성 리더 서열을 갖는 융합 단백질을 포함하는, N-말단 메티오닌 잔기가 있거나 없는 융합 단백질; 면역학적으로 태깅된 단백질; 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "변이체" 및 "상동체"는 각각 참조 아미노산 또는 핵산 서열과 유사한 아미노산 또는 DNA 서열을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 자연-발생 변이체 및 비-자연-발생 변이체를 포함한다. 자연-발생 변이체는 상동체(각 종마다 서로 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 서로 각각 상이한 폴리펩티드 및 핵산) 및 대립유전자 변이체(한 종 내에서 개체마다 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 각각 서로 상이한 폴리펩티드 및 핵산)를 포함한다. 따라서, 변이체 및 상동체는 단백질 또는 유전자의 스플라이스 변이체뿐만 아니라 자연 발생 DNA 서열 및 이에 의해 인코딩되는 단백질 및 이들의 아이소형을 포함한다. 이 용어는 또한 자연 발생 DNA 서열에서 하나 이상의 염기가 상이하나 유전자 코드의 퇴화로 인해 자연 발생 단백질에 해당하는 아미노산 서열로 여전히 번역되는 핵산 서열을 포함한다. 비-자연-발생 변이체 및 상동체는 각각 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 변화를 포함하는 폴리펩티드 및 핵산을 포함하며, 여기서 서열의 변화는 인공적으로 도입되며(예를 들어, 무테인); 예를 들어, 인간의 개입("인간의 손")에 의해 실험실에서 변화를 발생시킨다. 따라서, 비-자연 발생 변이체 및 상동체는 또한 하나 이상의 보존적 치환 및/또는 태그 및/또는 컨쥬게이트에 의해 자연-발생 서열과 상이한 것들을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "무테인"은 광범위하게 변이된 재조합 단백질을 나타낸다. 이러한 단백질은 일반적으로 단일 또는 다중 아미노산 치환을 가지고 있으며, 종종 부위-지정 또는 무작위 돌연변이 유발 처리된 클로닝된 유전자, 또는 완전 합성 유전자로부터 유래된다.
용어 "DNA", "핵산", "핵산 분자", "폴리 뉴클레오티드" 등은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태로서 데옥시리보뉴클레오티 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이의 유사체 중 어느 하나를 나타내기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예는 선형 및 원형 핵산, 메신저 RNA(mRNA), 상보적 DNA(cDNA), 재조합 폴리뉴클레오티드, 벡터, 프로브, 프라이머 등을 포함한다.
아데노신 A 2A 수용체 및 아데노신 A 2B 수용체 및 이의 억제
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물이 활성에 영향을 미치는 근본적인 작용 메커니즘에 대한 정확한 이해가 본 발명을 실행하는데 필요하지는 않지만, 화합물(또는 이의 서브세트)은 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)를 억제하는 것으로 여겨진다. 대안적으로, 화합물(또는 이의 서브세트)은 아데닐릴 사이클라제 기능을 억제할 수 있다. 화합물(또는 이의 서브세트)은 또한 A2A 수용체(A2AR), 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 및 아데닐릴 사이클라제에 대한 억제제 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에서 일반적으로 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR) 억제제로 지칭되지만, 용어 "A2AR/A2BR 억제제"는 A2AR, A2BR 또는 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 개별적으로 작용하는 화합물, 및/또는 A2AR, A2BR 및 아데닐릴 사이클라제의 억제를 통해 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야한다.
바람직한 특성을 보유하는 아데노신 A 2A 수용체 및 아데노신 A 2B 수용체 억제제의 식별
부분적으로 본 발명은 치료적 관련성이 있는 적어도 하나의 특성 또는 특징을 갖는 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체의 억제제의 식별에 관한 것이다. 후보 억제제는 예를 들어 당업계에서 허용되는 검정 또는 모델을 사용하여 식별될 수 있으며, 그 예는 본원에 설명되어 있다.
식별 후, 억제제의 특성(예를 들어, 약동학적 매개변수, 용해도 또는 안정성 결정 수단)에 관한 데이터를 제공하는 기술을 사용하여 후보 억제제를 추가로 평가할 수 있다. 참조 표준(현재 억제제의 "동급 최고"일 수 있음)에 대한 후보 억제제의 비교는 이러한 후보의 잠재적 생존 가능성의 지표이다.
발명의 화합물
한 특정 양태에서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
G1은 N 또는 CR3a이며;
G2는 N 또는 CR3b이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로
i) H
ii) 1-3개의 R5 치환기로 치환되거나 비치환되는 C1-8 알킬,
iii) 1-3개의 R5 치환기로 치환되거나 비치환되는 -X1-O-C1-8 알킬,
iv) -C(O)-R6,
v) 1-3개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환되는 Y, 및
vi) 1-3개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환되는 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되거나;
vii) R1a와 R1b는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-3개의 R8 치환기로 치환되거나 비치환되는 5-6원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 가지며;
각각의 Y는 C3-8 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
각각의 X1은 C1-6 알킬렌이며;
각각의 R5는 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이며, 이들 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R7은 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소, 및 C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8는 C1-8 알킬, 하이드록실 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R9는 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며, Z는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 치환되거나 비치환되며;
R10a, R10b, R10c 및 R10d 각각은 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4-6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R10a-d 치환기 각각은 1-3개의 R12로 치환되거나 비치환되거나, 인접한 고리 꼭짓점 상의 R10a, R10b, R10c 및 R10d 중 2개는 1-2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 5원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 조합되거나 비조합되며;
각각의 R11은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 -C(O)ORa로 치환되거나 비치환되는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R12는 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 Rb 및 Rc는 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rd 및 Re는 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 표시된다:
Figure pct00004
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)로 표시된다:
Figure pct00005
일부 선택된 구체예에서, 적어도 하나의 R10이 메톡시인 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)로 표시된다:
Figure pct00006
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Id)로 표시된다:
Figure pct00007
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물이 제공되며, 여기서 각각의 R9는 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11으로 치환되거나 비치환된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물이 제공되며, 여기서 각각의 R9는 -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 임의로 치환된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ie)로 표시된다:
Figure pct00008
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (If)로 표시된다:
Figure pct00009
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ig)로 표시된다:
Figure pct00010
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ih)로 표시된다:
Figure pct00011
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ii)로 표시된다:
Figure pct00012
일부 선택된 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
일부 선택된 구체예에서, 표 1의 임의의 하나의 화합물이 제공된다.
합성 방법
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
전구약물 및 기타 약물 전달 및/또는 반감기 연장 수단
본 발명의 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 투여된다.
치료 활성의 연장에 영향을 끼치기 위해 약물 분자는 전달을 위한 운반체를 사용하도록 조작될 수 있다. 이러한 담체는 약물 모이어티가 용매-담체 혼합물 내로 물리화학적으로 제형화되는 비공유 방식으로 사용되거나, 약물 모이어티의 작용기 중 하나에 담체 시약의 영구 공유 부착에 의해 사용된다(일반적으로 WO 20150202317 참조).
몇 가지 비공유 방식이 선호된다. 비제한적인 예로서, 특정 구체예에서 중합체 담체로의 비공유 약물 캡슐화를 포함하는 데포 제형이 사용된다. 이러한 제형에서 약물 분자는 담체 물질과 조합되고, 약물 분자가 벌크 담체 내부에 분포되도록 처리된다. 예는 주사 가능한 현탁액으로 투여되는 마이크로입자 중합체-약물 응집체(예를 들어, Degradex® Microspheres(Phosphorex, Inc.)); 단일 볼루스 주사로 투여되는 겔로 제형화된 중합체-약물 분자 응집체(예를 들어, Lupron Depot®(AbbVie Inc.)); 및 리포솜 제형(예를 들어, DepoCyt®(Pacira Pharmaceuticals))를 포함하며, 여기서 담체는 약물을 가용화할 수 있는 중합체성 또는 비중합체성 존재물일 수 있다. 이러한 제형에서 약물 분자의 방출은 담체가 팽창하거나 물리적으로 악화될 때 발생할 수 있다. 다른 경우에는 화학적 분해로 인해 약물이 생물학적 환경으로 확산될 수 있으며; 이러한 화학적 분해 과정은 자가가수분해 또는 효소-촉매화될 수 있다. 다른 제한 중에서 비-공유 약물 캡슐화는 약물의 제어되지 않은 방출을 방지해야하며, 생분해시 약물의 방출 메커니즘에 대한 의존성은 환자간 변동성을 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, 소분자와 대분자 둘 모두를 포함하는 약물 분자는 영구 공유 결합을 통해 담체에 컨쥬게이션된다. 수성 유체에서 낮은 용해도를 나타내는 특정 소분자 치료제는 친수성 중합체에 대한 컨쥬게이션에 의해 용해될 수 있으며, 이의 예는 본원의 다른 곳에 기술된다. 대분자 단백질과 관련하여, 반감기 연장은 예를 들어, 팔미토일 모이어티를 사용한 영구적 공유 변형에 의해 및 자체로 연장된 반감기를 갖는 또 다른 단백질과의 영구적 공유 변형에 의해 달성될 수 있다(예를 들어, Albuferon®). 일반적으로, 약물 분자는 담체가 약물에 공유적으로 컨쥬게이션될 경우 감소된 생물학적 활성을 나타낸다.
특정 예에서, 비-공유 중합체 혼합물을 포함하는 약물 분자 또는 영구적인 공유 부착과 관련된 제한은 중합체 담체에 대한 약물의 화학적 컨쥬게이션을 위한 전구약물 접근법을 사용함으로써 성공적으로 해결될 수 있다. 이러한 맥락에서, 약물 모이어티 자체보다 비활성이거나 덜 활성인 치료제는 활성 분자 존재물로 예측가능하게 변형된다. 방출된 약물과 비교하여 전구약물의 감소된 생물학적 활성은 약물의 느리거나 제어된 방출이 요구되는 경우 유리하다. 이러한 경우, 약물의 방출은 시간이 지남에 따라 발생하므로 약물의 반복적이고 빈번한 투여의 필요성을 감소시킨다. 전구약물 접근법은 또한 약물 모이어티 자체가 위장관에서 흡수되지 않거나 최적 흡수 미만일 때 유리할 수 있다; 이러한 경우, 전구약물은 약물 모이어티의 흡수를 촉진하며, 약간 후에 절단된다(예를 들어, 첫 번째 통과 대사를 통해). 생물학적 활성 약물 분자는 전형적으로 약물 분자의 하이드록시, 아미노 또는 카르복시 기와 담체 모이어티 사이에 형성된 임시 결합에 의해 중합체 담체 모이어티에 연결된다.
위에서 설명한 접근 방식은 몇 가지 제한과 관련이 있다. 전구약물 활성화는 담체와 약물 분자 간의 일시적 결합의 효소 또는 비-효소 절단, 또는 이 둘 모두의 순차적 조합(예를 들어, 효소적 단계에 이어 비-효소적 변형)에 의해 발생할 수 있다. 효소가 없는 시험관내 환경(예를 들어, 수성 완충 용액)에서 에스테르 또는 아미드와 같은 일시적 결합은 가수분해를 겪을 수 있지만, 상응하는 가수분해 속도는 치료적으로 유용한 범위를 벗어나게 할 수 있다. 대조적으로, 생체내 환경에서 에스테라제 또는 아미다제가 일반적으로 존재하며, 에스테라제 및 아미다제는 가수분해 속도를 두배에서 수십배까지 상당한 촉매적 가속을 유발할 수 있다(예를 들어, Greenwald et al. ,(1999) J Med Chem 42(18):3857-67) 참조).
본원에 기재된 바와 같이, 전구약물은 i) 생체전구체(bioprecursor) 및 ii) 캐리어-연결된 전구약물로서 분류될 수 있다. 생체전구체는 담체 기를 함유하지 않으며, 작용기의 대사 생성에 의해 활성화된다. 대조적으로, 담체-연결된 전구약물에서, 활성 물질은 생물활성 존재물의 작용기에서 일시적 결합을 통해 담체 모이어티에 컨쥬게이션된다. 바람직한 작용기는 하이드록실 또는 아미노 기이다. 부착 화학 및 가수분해 조건 둘 모두는 사용되는 작용기의 유형에 의존적이다. 담체는 생물학적으로 불활성일 수 있거나(예를 들어, PEG), 표적화 특성(예를 들어, 항체)을 가질 수 있다. 담체-연결된 전구약물의 담체 모이어티의 절단은 관심있는 생물활성 존재물을 발생시키며, 생물활성 존재물의 탈보호된 작용기의 특성은 종종 이의 생물활성에 기여한다.
특허 및 과학 문헌은 일시적인 결합이 불안정한 에스테르 결합인 많은 거대분자 전구약물을 설명한다. 이러한 경우, 생물활성 존재물의 작용기는 하이드록실 기 또는 카르복실산이다(예를 들어, Cheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17 참조). 또한, 생체거대분자 및 특정 소분자 약물이 담체를 생물활성 존재물의 아미노 기(들)(예를 들어, 단백질의 N-말단 또는 리신 아미노 기)에 연결하는 것이 종종 유리하다. 전구약물의 제조 동안, 아미노기는 하이드록실기 또는 페놀기에 비해 친핵성이 더 크기 때문에 화학 선택적으로 더 많이 처리될 수 있다. 이것은 비-선택적 컨쥬게이션 반응이 광범위한 특성화 또는 정제를 필요로 하는 원치 않는 생성물 혼합물로 이어져 활성 모이어티의 반응 수율 및 치료 효율을 감소시키는 매우 다양한 상이한 반응성 기능을 함유하는 단백질 및 펩티드와 특히 관련이 있다.
일반적으로, 아미드 결합은 에스테르 결합보다 가수분해에 대해 더 안정적이며, 아미드 결합의 절단 속도는 담체-결합된 전구약물의 치료적 유용성에 있어서 너무 느릴 수 있다. 결과적으로, 전구약물 아미드 결합의 절단 가능성을 제어하기 위해 구조 화학 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 담체 존재물 또는 약물에 의해서도 제공되지 않는 이러한 추가 절단-제어 화학 성분은 일반적으로 "링커"로 지칭된다. 전구약물 링커는 일시적인 결합의 가수분해 속도에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 링커의 화학적 성질의 변화는 종종 특정 특성을 초래한다. 표적화된 방출을 위한 특정 효소에 의한 아민-함유 생물학적 활성 모이어티의 전구약물 활성화는 링커의 구조가 상응하는 내인성 효소에 의해 기질로 인식되는 구조적 모티프를 나타내야 한다. 이러한 경우, 일시적 결합의 절단은 효소에 의해 촉매되는 1-단계 과정으로 발생한다. 예를 들어, 시타라빈의 효소적 방출은 다양한 종류의 종양 덩어리에서 상대적으로 높은 농도인 프로테아제 플라스민에 의해 영향을 받는다.
환자간 가변성은 우세한 효소 절단의 주요 단점이다. 효소 수준은 대상체간에 현저하게 상이할 수 있어 효소 절단에 의한 전구약물 활성화의 생물학적 변화를 초래할 수 있다. 효소 수준은 또한 투여 부위에 따라 달라질 수 있다(예를 들어, 피하주사의 경우 신체의 특정 부위가 다른 부위보다 더욱 예측가능한 치료 효과를 생성함). 또한, 효소-의존적 담체-결합 전구약물에 대한 약동학적 특성의 생체내-시험관내 상관 관계를 설정하는 것은 어렵다.
약물 모이어티에서 아미노 기에 대한 일시적 연결을 사용하는 다른 담체 전구약물은 캐스케이드 메커니즘을 기반으로 한다. 캐스케이드 절단은 차폐 기와 활성화 기의 구조적 조합으로 구성되는 링커 화합물에 의해 가능하다. 차폐 기는 에스테르 또는 카르바메이트와 같은 제1 일시적 결합에 의해 활성화기에 부착된다. 활성화 기는 제2 일시적 결합(예를 들어, 카르바메이트)을 통해 약물 분자의 아미노 기에 부착된다. 제2 일시적 결합의 가수분해에 대한 안정성 또는 감수성은 차폐 기의 존재 또는 부재에 의존적이다. 차폐 기의 존재하에, 제2 일시적 결합은 매우 안정적이며 치료학적으로 유용한 동역학으로 약물 분자를 방출할 가능성이 낮은 반면, 차폐 기의 부재하에 이러한 결합은 매우 불안정하여, 약물 모이어티의 신속한 절단 및 방출을 발생시킨다.
제1 일시적 결합의 절단은 캐스케이드 메커니즘의 속도-제한 단계이다. 제1 단계는 활성화 기의 분자 재배열(예를 들어, Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42:3657-67에 기술된 바와 같은 1,6-제거)을 유도할 수 있으며, 재배열은 제2 일시적 결합을 이의 절단이 유도되도록 훨씬 더욱 불안정하게 한다. 이상적으로, 제1 일시적 결합의 절단 속도는 주어진 치료 시나리오에서 약물 분자에 대한 원하는 방출 속도와 동일한다. 또한, 제2 일시적 결합의 절단은 제1 일시적 결합의 절단에 의해 불안정성이 유도된 후 실질적으로 즉각적인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예는 트리메틸 락(lock) 락톤화에 기초한 중합체성 아미노-함유 전구약물을 포함한다(예를 들어, Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3):457-87 참조). 이러한 전구약물 시스템에서, 치환된 o-하이드록시페닐-디메틸프로피온산은 에스테르, 카르보네이트 또는 카르바메이트 기에 의해 제1 일시적 결합으로서 PEG에 연결되고, 아미드 결합에 의해 제2 일시적 결합으로서 약물 분자의 아미노 기에 연결된다. 약물 방출의 속도-결정 단계는 제1 결합의 효소적 절단이며, 이어서 락톤화에 의한 빠른 아미드 절단이 뒤따르고, 방향족 락톤 부산물이 방출된다. 그린왈드(Greenwald) 등에 의해 설명된 전구약물 시스템의 주요 단점은 일시적 결합의 절단 후 퀴논 메티드 또는 방향족 락톤과 같은 반응성이 높고 잠재적으로 독성이 있는 방향족 소분자 부산물의 방출이다. 잠재적인 독성 존재물은 약물과 함께 1:1 화학양론으로 방출되며 높은 생체내 농도로 충전될 수 있다.
1,6-제거에 기초한 방향족 활성화 기를 포함하는 캐스케이드 전구약물의 특정 구체예에서, 차폐 기는 담체와 구조적으로 분리된다. 이는 중합체 담체와 활성화 기 사이의 안정한 결합을 사용함으로써 수행될 수 있으며, 여기에서 안정한 결합은 캐스케이드 절단 메커니즘에 관여하지 않는다. 담체가 차폐 기로서 작용하지 않고, 활성화 기가 안정한 결합에 의해 담체에 결합되는 경우, 잠재적으로 독성인 부산물(예컨대, 활성화 기)의 방출이 회피된다. 활성화 기와 중합체의 안정적인 부착은 또한 정의되지 않은 약리학으로 약물-링커 중간체의 방출을 억제한다.
상기 단락에 기술된 접근법의 첫 번째 예는 만델산 활성화 기를 기반으로 하는 중합체 전구약물 시스템을 포함한다(예를 들어, Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34 참조). 이러한 접근법에서, 차폐 기는 카르바메이트 결합에 의해 활성화 기에 연결된다. 활성화 기는 아미드 결합을 통해 폴리아크릴아미드 중합체에 영구적으로 컨쥬게이션된다. 촉매 항체에 의한 차폐 기의 효소 활성화 후, 차폐 기는 고리화에 의해 절단되고 약물이 방출된다; 활성화 기는 약물 절단 후 여전히 폴리아크릴아미드 중합체에 연결된다. 유사한 전구약물 시스템은 만델산 활성화 기 및 효소적으로 절단가능한 에스테르-연결된 차폐 기를 기반으로 한다(예를 들어, Lee et al. (2004) Angew Chem 116:1707-10 참조).
상기 언급된 링커가 사용되는 경우, 1,6-제거 단계는 여전히 반응성이 높은 방향족 중간체를 생성한다. 방향족 모이어티가 중합체 담체에 영구적으로 부착된채 유지되는 경우에도, 잠재적으로 독성인 부산물과의 부반응 또는 면역원성 효과가 발생할 수 있다. 따라서, 효소-의존적이지 않으며, 절단 동안 반응성 방향족 중간체를 발생시키지 않는 지방족 전구약물 링커를 사용하여 아민-함유 활성제의 중합체 전구약물을 형성하기 위한 링커 기술을 생성하는 것이 유리하다. 그러한 한 예는 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 및 유로키나제에서 아미노 기의 가역적 변형을 위한 PEG5000-말레산 무수물을 사용한다(예를 들어, (1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2):361-65 참조). 말레아믹산 결합의 절단에 의한 pH 7.4 완충액에서 인큐베이션시 PEG-uPA 컨쥬게이트로부터의 기능성 효소의 재생은 대략 6시간의 반감기를 갖는 1차 동역학을 따른다. 말레아믹산 결합의 단점은 낮은 pH 값에서 컨쥬게이트의 안정성이 부족하다는 것이다.
추가 접근법은 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)글리신 아미드(비신) 링커에 기초한 PEG 캐스케이드 전구약물 시스템을 포함한다(예를 들어, (2004) J Med Chem 47:726-34 참조). 이 시스템에서 두 개의 PEG 담체 분자는 약물 분자의 아미노 기에 결합된 비신 분자에 일시적 결합을 통해 연결된다. 전구약물 활성화의 제1 단계는 두 PEG 담체 분자를 비신 활성화 기의 하이드록시 기와 연결하는 제1 일시적 연결의 효소 절단을 포함한다. PEG와 비신 사이의 서로 다른 연결은 서로 다른 전구약물 활성화 역학을 초래한다. 전구약물 활성화의 제2 단계는 비신 활성화 기를 약물 분자의 아미노 기에 연결하는 제2 일시적 연결의 절단을 포함한다. 이 시스템의 단점은 이러한 제2 일시적 비신 아미드 결합의 느린 가수분해 속도로, 이는 천연 모 약물 분자와 비교하여 상이한 약동학, 면역원성, 독성 및 약력학적 특성을 나타낼 수 있는 비신-변형된 전구약물 중간체의 방출을 초래한다.
특정 구체예에서, 디펩티드는 효소 또는 생체수송 시스템을 위한 기질이기 때문에 표적화 또는 표적화 수송을 위한 전구약물 개발에 사용된다. 디펩티드 전구약물 형성을 위한 비-효소 경로, 즉 분자 내 고리화를 거쳐 상응하는 디케토피페라진(DKP)을 형성하고 활성 약물을 방출하는 능력은 잘 규정되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 디펩티드는 약물 파라세타몰의 디펩티드 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 에스테르 결합을 통해 약물 모이어티에 부착된다(Gomes et al.(2005) Bio & Med Chem Lett). 이러한 경우, 고리화 반응은 에스테르 탄소 원자에 대한 펩티드의 N-말단 아민의 친핵성 공격으로 구성되어 사면체 중간체를 형성하고, 이어서 아민으로부터 이탈기 옥시음이온으로의 양성자 전달과 동시에 펩티드 결합을 형성하여 사이클릭 DKP 생성물 및 유리 약물을 제공한다. 이 방법은 시험관내 하이드록실-함유 약물에 적용할 수 있지만, 상응하는 디펩티드 에스테르가 완충액에서보다 훨씬 빠른 속도로 파라세타몰을 방출하기 때문에 생체내 에스테르 결합의 효소 가수분해와 경쟁하는 것으로 밝혀졌다(Gomes et al.(Molecules 12 2007) 2484-2506). 펩티다제에 대한 디펩티드-기반 전구약물의 감수성은 디펩티드 모티프에 적어도 하나의 비-천연 아미노산을 혼입시킴으로써 해결할 수 있다. 그러나, 에스테르 결합을 절단할 수 있는 내인성 효소는 펩티다제에 제한되지 않으며, 이러한 전구약물 절단의 효소-의존성은 여전히 예측할 수 없는 생체내 성능을 발생시킨다.
일부 구체예에서, 효소-의존성은 디펩티드 에스테르 전구약물이 디펩티드의 아미노 말단에서 포르밀화되고, 효소적 탈포르밀화는 디케토피페라진 형성 및 에스테르-디펩티드 결합의 후속 절단을 개시하고 이어서 약물 분자를 방출시키는데 사용되는 경우와 같이 의도적으로 DKP 전구약물 내로 조작된다(예를 들어, USP 7,163,923 참조). 추가 예로서, 옥타펩티드는 에스테르 결합에 의해 빈블라스틴의 4-하이드록실기에 부착되고 N-말단 헥사펩티드의 특정 효소 제거 후 DKP 형성에 의해 에스테르 결합 절단을 겪는다(예를 들어, Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15 참조).
DKP 형성 반응의 범위 또한 아미드 전구약물로 확장되었다. 예를 들어, USP 5,952,294는 시타라빈의 디펩티딜 아미드 전구약물에 대한 디케토피페라진 형성을 사용한 전구약물 활성화를 설명한다. 이 경우, 디펩티드의 카르보닐과 시타라빈의 방향족 아미노 기 사이에 일시적인 연결이 형성된다. 그러나, 담체 또는 다른 반감기 연장 모이어티 또는 작용기가 존재하지 않기 때문에 그러한 컨쥬게이트에 대해 서방형 효과가 달성될 수 있을 것 같지 않다.
디펩티드 연장의 디케토피페라진 형성을 통해 펩티드를 방출할 수 있는 GLP-1과 같은 생체활성 펩티드를 포함하는 디펩티드 전구약물이 또한 기술되었다(예를 들어, WO 2009/099763 참조). 생체활성 펩티드 모이어티는 생체활성 펩티드의 연장된 순환을 달성하기 위해 아미노산 측쇄 잔기 중 하나에 추가 PEG 사슬을 포함할 수 있다. 그러나, 이 접근법은 몇 가지 중요한 단점과 관련이 있다. 첫 번째, PEG 사슬은 이의 생물활성을 손상시키지 않고 펩티드에 연결되어야 하는데, 이는 많은 펩티드-기반 생물활성 제제에 있어서 달성하기 어려울 수 있다. 두 번째, 페길화된 펩티드 자체가 생체활성이기 때문에, 디펩티드 프로모이어티는 펩티드의 생체활성에 영향을 미치고 이의 수용체 결합 특성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 특정 예시적인 기술은 ProLynx(San Francisco, CA) 및 Ascendis Pharma (Palo Alto, CA)에 의해 개발된 기술을 포함한다. ProLynx 기술 플랫폼은 순환하는 반고체 거대분자 컨쥬게이트로부터 소분자 및 펩티드의 제어되고 예측가능하며 지속적인 방출을 허용하기 위해 서로 다른 속도로 절단하도록 사전-프로그래밍된 신규한 링커 세트를 활용한다. 이 기술을 사용하면 몇 주에서 몇 달 동안 치료제의 원하는 정상 상태 혈청 수준을 유지할 수 있다.
Ascendis 기술 플랫폼은 전구약물과 지속 방출 기술의 이점을 결합하여 소분자와 펩티드의 특성을 향상시킨다. 순환되는 동안 독점적 전구약물은 생리학적 pH 및 온도 조건에 따라 미리 결정된 속도로 변형되지 않은 활성 모 치료제를 방출한다. 치료제는 비변형된 형태로 방출되기 때문에 원래의 작용 메커니즘을 유지한다.
억제제 특성을 향상시키기 위한 변형
본원에 개시된 치료 양식 및/또는 이들이 투여되는 방식의 하나 이상의 물리적 특성 중 하나를 개선하는 것은 종종 유익하고 때로는 필수적이다. 물리적 특성의 개선은 예를 들어, 수용성, 생체이용률, 혈청 반감기 및/또는 치료 반감기를 증가시키고/거나 생물학적 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
당업계에 공지된 변형은 페길화, Fc-융합 및 알부민 융합을 포함한다. 일반적으로 대분자 제제(예를 들어, 폴리펩티드)와 관련이 있지만, 이러한 변형은 최근 특정 소분자에 대해 평가되었다. 예를 들어, 치앙 엠 등(Chiang, M. et al.(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73))은 면역글로불린 Fc 도메인에 컨쥬게이션된 아데노신 2a 수용체의 소분자 효능제를 설명한다. 소분자-Fc 컨쥬게이트는 강력한 Fc 수용체 및 아데노신 2a 수용체 상호작용을 유지하고, 비컨쥬게이션되지 않은 소분자에 비해 우수한 특성을 나타내었다. PEG 분자의 소분자 치료제에 대한 공유 부착 또한 설명되었다(Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
다른 알려진 변형은 약물동태학, 약동학 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 중수소화를 포함한다. 중수소의 원자 질량이 더 크기 때문에, 탄소-중수소 결합의 절단은 탄소-수소 결합보다 더 많은 에너지를 필요로 한다. 이러한 더 강한 결합은 파괴되기 더 어렵기 때문에, 약물 대사의 속도는 중수소화되지 않은 형태와 비교하여 더 느리며, 이는 덜 빈번한 투여 횟수를 허용하여 독성을 추가로 감소시킬 수 있다. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
치료 및 예방 용도
본 발명은 광범위한 질병, 장애 및/또는 질환, 및/또는 이들의 증상의 치료 또는 예방에서 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 특정 용도가 이하에서 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한, 특정 질병, 장애 및 질환의 일반적인 범주가 이하에 개시되지만, 질병, 장애 및 질환 중 일부는 하나 초과의 범주의 구성원일 수 있고, 다른 것들은 기재된 임의의 범주의 구성원이 아닐 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 질병, 장애 및/또는 질환은 적어도 부분적으로 아데노신 A2A 수용체(A2AR)에 의해 매개된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질병, 장애 및/또는 질환은 적어도 부분적으로 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 의해 매개된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질병, 장애 및/또는 질환은 적어도 부분적으로 A2AR 및 A2BR 둘 모두에 의해 매개된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제는 A2AR-매개 면역억제의 진행을 역전 또는 중단시키는데 효과적인 양으로 투여된다.
종양-관련 장애. 본원의 다른 곳에서 나타낸 바와 같이, 종양 발병 및 진행에 적합한 면역-내성 미세환경의 생성에 관여하는 것 외에도, 아데노신은 신생물 세포에서 발현되는 수용체의 맞물림을 통해 또한 암 세포 증식, 아폽토시스 및 전이에 대해 직접 작용하여 종양 덩어리의 성장 및 전파를 조절한다. 아데노신은 또한 A2A 및 A2B 수용체의 활성화를 통해 세포 증식을 촉진할 수 있다.
A2A 수용체의 약리학적 차단은 CD8+ T 세포의 항종양 작용의 향상뿐만 아니라 종양 혈관 신생, 성장 및 전이 가능성의 억제를 통해 암 발생 및 확산을 감소시킨다. 마찬가지로, A2B 수용체의 약리학적 차단은 종양 성장을 지연시키고 전이성 전파를 감소시킨다. 예를 들어, Antonioli, L. et al., Expert Op on Ther Targets 18(9):973-77 (2014) 참조.
본 발명에 따르면, A2AR/A2BR 억제제는 암, 예를 들어, 자궁, 자궁경부, 유방, 전립선, 고환, 위장관(예를 들어, 식도, 인두, 위, 소장 또는 대장, 결장, 또는 직장), 신장, 신장 세포, 방광, 뼈, 골수, 피부, 두경부, 간, 담낭, 심장, 폐, 췌장, 타액 샘, 부신, 갑상선, 뇌(예를 들어, 신경아교종), 신경절, 중추신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)의 암, 및 조혈계 및 면역계(예를 들어, 비장 또는 흉선)의 암을 포함하는 증식성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 면역원성 종양, 비면역원성 종양, 휴면성 종양, 바이러스-유도 암(예를 들어, 상피 세포 암, 내피 세포 암, 편평 세포 암종 및 유두종 바이러스), 선암종, 림프종, 암종, 흑색종, 백혈병, 골수종, 육종, 기형암종, 화학적-유도 암, 전이, 및 혈관신생을 포함하는 다른 암-관련 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은, 예를 들어, 조절성 T-세포 및/또는 CD8+ T-세포의 활성을 조절함으로써 종양 세포 또는 암 세포 항원에 대한 관용성을 감소시키는 것을 고려한다(예를 들어, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09 참조). 특정 구체예에서, 종양 또는 암은 결장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 폐암, 아교모세포종, 또는 백혈병이다. 암-관련 질병, 장애 및 질환이라는 용어(들)의 사용은 암과 직접 또는 간접적으로 관련된 상태를 광범위하게 지칭하는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈관신생 및 이형성증과 같은 전암성 상태를 포함한다.
특정 구체예에서, 암은 전이성이거나 전이될 위험이 있거나, 혈액 또는 골수의 암(예를 들어, 백혈병)을 포함하여, 광범위 조직에서 발생할 수 있다. 일부 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T-세포 관용성을 극복하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 증식성 질환, 암, 종양, 또는 전암성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이의 예는 본원의 다른 곳에 제시되어 있다.
면역- 및 염증-관련 장애. 본원에서 사용되는 "면역 질병", "면역 질환", "면역 장애", "염증성 질병", "염증성 질환", "염증성 장애" 등과 같은 용어는 일부 치료 이점이 달성되도록 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제에 의해 치료될 수 있는 염증 요소를 갖는 임의의 면역-관련 질환(예를 들어, 자가면역 질환) 또는 장애를 광범위하게 포함하는 것을 의미한다. 그러한 상태는 종종 다른 질병, 장애 및 질환과 불가분의 관계에 있다. 예로서, "면역 질환"은 면역 시스템에 의한 근절에 저항하는 감염(급성 및 만성), 종양, 및 암을 포함하는; 암, 종양, 및 혈관신생과 같은 증식성 질환을 지칭할 수 있다.
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 면역 반응을 증가 또는 향상시키고; 백신 효능 증가를 포함하여, 면역화를 개선시키고; 염증을 증가시키는데 사용될 수 있다. 면역 결핍 질환, 면역억제성 의학 치료, 급성 및/또는 만성 감염, 및 노화와 관련된 면역 결핍증은 본원에 기재된 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. A2AR/A2BR 억제제는 또한 골수 이식, 화학요법, 또는 방사선요법을 받은 환자를 포함하여, 의인성-유도 면역 억제로 고통받는 환자의 면역 시스템을 자극하는데 사용될 수 있다.
본 개시의 특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 애쥬번트 활성을 제공함으로써 항원에 대한 면역 반응을 증가 또는 향상시키는데 사용된다. 특정 구체예에서, 항원 또는 백신에 대한 면역 반응을 연장시키기 위해 적어도 하나의 항원 또는 백신은 본 발명의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제와 함께 대상체에 투여된다. 본 발명의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제와 함께, 바이러스, 박테리아, 및 진균, 또는 이들의 일부, 단백질, 펩티드, 종양-특이적 항원, 및 핵산 백신을 비제한적으로 포함하는 적어도 하나의 항원성 제제 또는 백신 성분을 포함하는 치료 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역- 및 염증-관련 질병, 장애 및 질환의 비제한적인 목록은 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염), 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 수술 합병증(예를 들어, 염증성 사이토카인이 치유를 막는 경우), 빈혈, 및 섬유근육통을 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 다른 질병 및 장애는 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 알레르기 접촉 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발성 경화증을 포함한다.
다른 면역-관련 장애 중에서도, A2AR/A2BR 기능의 억제는 또한 자궁 내에서 태아 거부의 면역학적 관용성 및 예방에 역할을 할 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제는 면역억제제와 조합되어 면역 이펙터 세포의 수를 감소시킬 수 있다.
A2AR/A2BR 억제제가 특히 효과적일 수 있는(예를 들어, 현재 요법의 한계로 인해) 상기 언급된 질병, 장애 및 질환의 일부는 이하에 보다 상세하게 기술된다.
일반적으로 관절의 막 내층(윤활막)에서의 만성 염증을 특징으로 하는 류마티스 관절염(RA)은 미국 인구의 약 1%(-210만 명)에서 발생한다. 염증 과정에서 TNF-a 및 IL-1을 포함하는 사이토카인의 역할에 대한 추가 이해는 새로운 부류의 질병-조절 항류마티스 약물(DMARD)의 개발 및 도입을 가능하게 하였다. 제제(그 중 일부는 RA의 치료 방식과 겹침)는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙), HUMIRA(아달리무맙) 및 KINERET(아나킨라)를 포함한다. 이들 제제 중 일부는 증상을 완화시키고, 구조적 손상의 진행을 억제하고, 특정 환자 집단에서 신체 기능을 개선시키지만, 개선된 효능, 보완적인 작용 메커니즘, 및 적은/덜한 중증 부작용을 갖는 대안적인 제제가 여전히 필요하다.
일반적인 면역-매개 만성 피부 질환의 부류인 건선은 미국에서 450만 명 이상에서 발생하며, 그 중 150만 명은 중등도-내지 중증의 질병 형태를 갖는 것으로 간주된다. 또한, 건선 환자의 10% 이상에서 관절 주변의 뼈 및 결합 조직을 손상시키는 건선성 관절염이 발생한다. 건선의 기본 생리학에 대한 이해가 향상되면서, 예를 들어, 질병의 염증 특성을 담당하는 T 림프구 및 사이토카인의 활성을 표적화하는 제제가 도입되었다. 그러한 제제는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙) 및 HUMIRA(아달리무맙)를 포함하는 TNF-α 억제제(류마티스 관절염(RA)의 치료에도 사용됨), 및 T-세포 억제제, 예를 들어, AMEVIVE(알레파셉트) 및 RAPTIVA(에팔리주맙)을 포함한다. 이들 제제 중 몇몇은 특정 환자 집단에서 어느 정도 효과적이지만, 모든 환자를 효과적으로 치료한다고 밝혀진 것은 없다.
미생물-관련 장애. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제로의 치료가 유리할 수 있는 임의의 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충 또는 다른 감염성 질병, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에서 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다.
고려되는 바이러스 질병, 장애 및 질환의 예는 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), HIV, AIDS(악액질, 치매, 및 설사와 같은 이의 증상 포함), 단순 포진 바이러스(HSV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 사이토메갈로바이러스(CMV)를 비제한적으로 포함한다.
그러한 질병 및 장애의 추가의 예는 스태필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스 감염(예를 들어, 각각 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스 상귀니스(streptococcus sanguinis)), 리슈마니아, 톡소플라스마, 트리코모나스, 지아르디아, 캔디다 알비칸스(candida albicans), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 및 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa)를 포함한다. 일부 구체예에서, 질병 또는 장애는 마이코박테리움 감염(예를 들어, 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)) 또는 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 또는 톡소플라스마 곤디이(Toxplasma gondii)에 의해 야기된 감염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 패혈증을 치료하고, 박테리아 성장을 감소 또는 억제하며, 염증성 사이토카인을 감소 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
추가 구체예는 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 아에티오피카(Leishmania aethiopica), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale), 또는 플라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae)를 비제한적으로 포함하는 기생충 감염의 치료를 고려한다. 종종, 항-기생충 치료는 예방적으로 투여된다(예를 들어, 대상체가 기생충 감염 빈도가 높은 지역으로 여행하기 전에).
CNS-관련 및 신경계 장애. A2AR/A2BR의 억제는 또한 인지 기능 및 운동 기능 손상과 관련된 장애를 포함하는, 신경계, 신경정신병학, 신경퇴행성 또는 중추신경계와 일부 관련이 있는 다른 질병, 장애 및 질환을 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략일 수 있다. 예는 파킨슨병, 추체 외로 증후군(EPS), 근긴장이상, 정좌불능, 지연성 이상운동증, 하지불안증후군(RLS), 뇌전증, 수면 중 주기적 팔다리 움직임(PLMS), 주의력 결핍 장애, 우울증, 불안, 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 대뇌허혈, 출혈성 뇌졸중, 거미막하 출혈, 및 외상성 뇌손상을 포함한다.
뇌 및 척수에서 다수의 염증 영역 및 미엘린의 흉터형성을 포함하는 심각한 쇠약성 자가면역 질환인 다발성 경화증(MS)으로 고통받는 대상체는, 현행 치료가 단지 증상을 완화시키거나 장애의 진행을 지연시킬 뿐이므로, 본원에 기재된 A2AR/A2BR의 억제제의 고체 형태에 의해 특히 도움을 받을 수 있다.
유사하게, A2AR/A2BR의 억제제는 신형퇴행성 장애, 예를 들어, 환자의 사고, 기억, 및 언어 과정을 심각하게 손상시키는 뇌 장애인 알츠하이머병(AD); 및 예를 들어, 비정상적 움직임, 강성 및 진전을 특징으로 하는 CNS의 진행성 장애인 파킨슨병(PD)으로 고통받는 대상체에 특히 유리할 수 있다. 이러한 장애는 진행성 및 쇠약성이며, 이용 가능한 치료제가 없다.
다른 장애. 본 발명의 구체예는 적어도 일부 수준의 A2AR/A2BR 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 다른 장애의 치료 또는 예방을 위해 대상체에 본원에 기재된 A2AR/A2BR의 억제제의 투여를 고려한다. 그러한 질병, 장애 및 질환은, 예를 들어, 심혈관(예를 들어, 심장 허혈), 위장(예를 들어, 크론병), 대사(예를 들어, 당뇨병), 간(예를 들어, 간 섬유증, NASH, 및 NAFLD), 폐(예를 들어, COPD 및 천식), 안과(예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 및 신장(예를 들어, 신부전) 장애를 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 대상체에 투여하기에 적합한 조성물의 형태일 수 있다. 일반적으로, 그러한 조성물은 A2AR/A2BR 억제제(들) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "약학적 조성물"이다. 특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 치료적으로 허용되는 양으로 존재한다. 약학적 조성물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있으므로; 예를 들어, 약학적 조성물은 본원에 기재된 치료적 및 예방적 방법 및 용도를 실시하기 위해 대상체에 생체외 또는 생체내 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도된 방법 또는 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화될 수 있고; 예시적인 투여 경로는 본원에 기재되어 있다. 또한, 약학적 조성물은 본 발명에 의해 고려되는 질병, 장애 및 질환을 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료적 활성제 또는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
활성 성분(예를 들어, A2AR/A2BR 기능의 억제제)을 함유하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭서로서, 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약학적으로 균형 잡힌 구미에 맞는 제조물을 제공하기 위해, 예를 들어, 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크일 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 등은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 위한 삼투 치료용 정제를 형성하기 위해 당 분야에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제는 투여된 조성물의 전달을 제어하기 위한 생물분해성 또는 생체적합성 입자 또는 중합성 물질, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아민산, 하이드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 설페이트, 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 경구 제제는 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템에 포획될 수 있다. 콜로이드 분산 시스템은 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 마이크로구체, 마이크로비드, 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포솜을 포함하는 지질-기반 시스템을 포함한다. 상기 언급된 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 카올린 또는 미세결정질 셀룰로스와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 이의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거칸트 및 검 아카시아; 분산 또는 습윤제, 예를 들어, 자연-발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 경우), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 비스왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 개시된 것들과 같은 감미제, 및 착향제는 구미에 맞는 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 본원에 예시된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거칸트; 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 안하이드라이드, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
약학적 조성물은 전형적으로 본 발명에 의해 고려되는 치료적 유효량의 A2AR/A2BR 억제제 및 하나 이상의 약학적 및 생리학적으로 허용되는 제형화제를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 바이설페이트), 보존제(예를 들어, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 용매, 충전제, 증량제, 세제, 완충제, 비히클, 희석제, 및/또는 애쥬번트를 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 적합한 비히클은, 아마도 비경구 투여를 위해 약학적 조성물에 공통인 다른 물질이 보충된 생리학적 염수 용액 또는 시트레이트 완충된 염수일 수 있다. 중성 완충된 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 당업자는 본원에서 고려되는 약학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 다양한 완충제를 쉽게 인지할 것이다. 전형적인 완충제는 약학적으로 허용되는 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 예로서, 완충제 성분은 인산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 및 이들의 염과 같은 수용성 물질일 수 있다. 허용되는 완충용 제제는, 예를 들어, 트리스 완충제, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 소듐 염(MES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), 및 N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS)을 포함한다.
약학적 조성물을 제형화한 후, 이것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 그러한 제형은 즉시-사용 가능한 형태, 사용 전에 재구성을 필요로 하는 동결건조된 형태, 사용 전에 희석이 필요한 액체 형태, 또는 다른 허용되는 형태로 저장될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 단일-용량 용기(예를 들어, 단일-사용 바이알, 앰풀, 주사기, 또는 자가주사기(예를 들어, EpiPen®과 유사함))에 제공되는 반면, 다른 구체예에서, 다중-용량 용기(예를 들어, 다회-사용 바이알)가 제공된다.
제형은 또한 리포솜, 하이드로겔, 프로드럭 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같은, 조성물을 신체로부터의 빠른 분해 또는 제거에 대해 보호하는 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다. 임플란트(예를 들어, 이식 가능한 펌프) 및 카테터 시스템, 저속 주입 펌프 및 장치를 포함하는 임의의 약물 전달 장치가 A2AR/A2BR 억제제를 전달하는데 사용될 수 있고, 이들 모두는 당업자에게 잘 알려져 있다.
일반적으로 피하 또는 근내 투여되는 데포 주사가 또한 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제를 소정의 기간 동안 방출하기 위해 이용될 수 있다. 데포 주사는 대개 고체- 또는 오일-기반이며 일반적으로 본원에 개시된 제형 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 당업자는 데포 주사의 가능한 제형 및 사용에 익숙하다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄 디올의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 희석제, 용매 및 분산 매질은 물, 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS), 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다. 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함시킴으로써 특정 주사용 제형의 연장된 흡수가 달성될 수 있다.
본 발명은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 A2AR/A2BR 억제제의 투여를 고려한다. 좌제는 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출시킬 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 A2AR/A2BR 억제제는 현재 알려져 있거나 향후 개발될 임의의 다른 적합한 약학적 조성물의 형태(예를 들어, 비강 또는 흡입용 스프레이)일 수 있다.
투여 경로
본 발명은 임의의 적절한 방식으로 A2AR/A2BR 억제제 및 이의 조성물의 투여를 고려한다. 적합한 투여 경로는 경구, 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내, 피하(예를 들어, 주사 또는 임플란트), 복강내, 수조내, 관절내, 복강내, 뇌내(실질내) 및 뇌실내), 비내, 질내, 설하, 안내, 직장, 국소(예를 들어, 경피), 협측 및 흡입을 포함한다. 일반적으로 피하 또는 근내 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제를 소정의 기간 동안 방출하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 경구 투여를 고려한다.
조합 요법
본 발명은 하나 이상의 활성 치료제(예를 들어, 화학치료제) 또는 다른 예방 또는 치료 방식(예를 들어, 방사선)과 조합된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 추가 활성 치료제는 작은 화학 분자; 거대분자 예컨대, 단백질, 항체, 펩티바디, 펩티드, DNA, RNA 또는 이러한 거대분자의 단편; 또는 세포 또는 유전자 치료제일 수 있다. 이러한 조합 요법에서 다양한 활성제는 종종 상이한 보완 작용 메커니즘을 갖는다. 이러한 조합 요법은 하나 이상의 제제의 용량 감소를 허용하여 하나 이상의 제제와 관련된 부작용을 감소 또는 제거함으로써 특히 유리할 수 있다. 더욱이, 이러한 병합 요법은 기저 질환, 장애 또는 질병에 대해 상승작용적인 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "조합"은 개별적으로 투여될 수 있는 요법, 예를 들어 개별 투여를 위해 별도로 제형화될 수 있는 요법(예를 들어, 키트로 제공될 수 있음) 및 단일 제형으로 함께 투여될 수 있는 요법(즉, "복합-제형")을 포함함을 의미한다.
특정 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 순차적으로 투여되거나 적용되는데, 예를 들어, 한 제제가 하나 이상의 다른 제제보다 먼저 투여된다. 다른 구체예에서, A2AR/A2BR 억제제는 동시에 투여될 수 있고, 예를 들어, 2개 이상의 제제는 동시에 또는 대략 동시에 투여되고; 2개 이상의 제제는 2개 이상의 별도 제형에 존재하거나 단일 제형(즉, 공동-제형)으로 조합될 수 있다. 2개 이상의 제제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는지 여부와 무관하게, 이들은 본 발명의 목적을 위해 함께 투여되는 것으로 간주된다.
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 상황에 적절한 임의의 방식으로 적어도 하나의 다른 (활성) 제제와 함께 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 활성제 및 본 발명의 적어도 하나의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 일정 기간 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료가 일정한 투여 요법으로 유지되는 동안, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 대상체가 안정한 경우). 추가 구체예에서, 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료가 감소되는 동안(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 투여 요법), 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 대상체가 안정한 경우). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단되고(예를 들어, 대상체가 안정한 경우) 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 증가한다(예를 들어, 고 용량, 보다 빈번한 투여 또는 더 긴 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 유지되고 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료 및 본 발명의 A2AR/A2BR로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법).
종양학-관련 장애. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 증식성 질환, 암, 종양, 또는 전암성 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 추가 치료제 또는 진단제는 방사선, 면역조절성 제제 또는 화학치료제, 또는 진단제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 면역조절성 제제는 CD4OL, B7, 및 B7RP1; 자극성 수용체에 대한 활성화 모노클로날 항체(mAb), 예를 들어, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 부하(시험관내 또는 생체내); 항암 백신, 예를 들어, 수지상 세포 암 백신; 사이토카인/케모카인, 예를 들어, ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10; 박테리아 지질다당류(LPS); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제 및 면역-자극성 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 종양 성장의 부가적 또는 상승적 억제를 달성하기 위해 신호 변환 억제제(STI)와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제의 투여를 포함하는 종양 성장의 종양 억제 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "신호 변환 억제제"는 신호전달 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 제제를 지칭한다. 본 발명의 신호 변환 억제제(STI)는 (i) bcr/abl 키나제 억제제(예를 들어, GLEEVEC); (ii) 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, 예를 들어, 키나제 억제제 및 항체; (iii) her-2/neu 수용체 억제제(예를 들어, HERCEPTIN); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제(예를 들어, 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제(예를 들어, 플라보피리돌); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제를 포함한다. 면역조절에 관여하는 제제는 또한 암 환자에서 종양 성장의 억제를 위해 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용될 수 있다.
화학치료제의 예는 비제한적으로 알킬화제, 예를 들어, 티오테파(thiotepa) 및 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들어, 부술판(busulfan), 임프로술판(improsulfan) 및 피포술판(piposulfan); 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa); 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라밈; 질소 머스터드, 예를 들어, 클로르암부실(chiorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예를 들어, 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신, 오트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycins), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 유베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 대사길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예를 들어, 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine), 5-FU; 안드로겐, 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스탄올(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항-부신제, 예를 들어, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄(trilostane); 폴산 보충물, 예를 들어, 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트라세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티니움(elliptinium) 아세테이트; 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴; 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 라족산(razoxane); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄; 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로르암부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 및 백금 배위 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈(navelbine); 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT11; 토포아이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 에스퍼아미신(esperamicins); 카페시타빈; 안트라사이클린; 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
화학치료제는 또한, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제성 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜을 포함하는 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체과 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬 제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 조합 요법은 하나 이상의 화학치료제를 포함하는 화학치료 요법을 포함한다. 특정 구체예에서, 조합 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬 제제의 투여를 포함한다.
A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용될 수 있는 추가 치료 방식은 방사선요법, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 모노클로날 항체와 독소의 복합체, T-세포 애쥬번트, 골수 이식, 또는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포 치료)를 포함하며, 상기 항원 제시 세포를 자극하는데 사용되는 TLR 효능제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 항-종양 활성을 갖는 면역 세포가 암 환자에게 투여되는 새롭고 유망한 형태의 개인화된 면역요법인 입양 세포 요법과 조합하여 본원에 기재된 화합물의 사용을 고려한다. 입양 세포 요법은 종양-침윤 림프구(TIL) 및 예를 들어, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 발현하도록 조작된 T 세포를 사용하여 탐구되고 있다. 입양 세포 요법은 일반적으로 개체로부터 T 세포를 수집하고, 특정 항원을 표적으로 하거나 항-종양 효과를 향상시키기 위해 유전자 변형시키고, 충분한 수로 증폭시키고, 유전자 변형된 T 세포를 암 환자에게 주입하는 것을 포함한다. T 세포는 확장된 세포가 나중에 재주입되는(예를 들어, 자가) 환자로부터 수집될 수 있거나 공여체 환자(예를 들어, 동종이계)로부터 수집될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 유전자 발현을 침묵시키기 위해 RNA 간섭-기반 요법과 조합하여 본원에 기재된 화합물의 사용을 고려한다. RNAi는 더 긴 이중-가닥 RNA를 작은 간섭 RNA(siRNA)로 절단하는 것으로 시작된다. siRNA의 한 가닥은 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)로 알려진 리보핵단백질 복합체에 혼입되며, 이는 그 후 혼입된 siRNA 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 mRNA 분자를 확인하는데 사용된다. RISC는 mRNA에 결합하거나 절단할 수 있으며, 둘 다 번역을 억제한다.
면역 체크포인트 억제제. 본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다.
모든 암의 특징인 엄청난 수의 유전적 및 후성적 변경은 면역 시스템이 종양 세포를 이들의 정상 대응부와 구별하는데 사용할 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체(TCR)에 의한 항원 인지를 통해 개시되는 반응의 최대 진폭(예를 들어, 사이토카인 생산 또는 증식의 수준) 및 품질(예를 들어, 생성된 면역 반응의 유형, 예를 들어, 사이토카인 생산의 패턴)은 보조-자극성 및 억제성 신호(면역 체크포인트) 사이의 균형에 의해 조절된다. 정상적인 생리학적 조건하에서, 면역 체크포인트는 자가면역의 예방(즉, 자기-관용성의 유지) 및 또한 면역 시스템이 병원성 감염에 반응할 때 손상으로부터 조직을 보호하는데 중요하다. 면역 체크포인트 단백질의 발현은 중요한 면역 내성 메커니즘으로서 종양에 의해 이상조절될 수 있다.
T-세포는 i) 모든 세포 구획에서 단백질로부터 유래된 펩티드의 선택적인 인지에 대한 능력; ii) 항원-발현 세포(CD8+ 이펙터 T 세포에 의해; 또한 세포독성 T 림프구(CTL)로도 공지됨)를 직접 인지하고 사멸하는 능력; 및 iii) 적응 및 선천 이펙터 메커니즘을 통합하는 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의해 다양한 면역 반응을 조율하는 능력 때문에 내인성 항종양 면역을 치료적으로 조작하기 위한 노력의 주요 초점이 되어 왔다.
항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시키는 면역 체크포인트의 차단은 인간 암 치료법에서 유망한 접근법인 것으로 나타났다.
T 세포-매개 면역은 다수의 순차적인 단계를 포함하며, 이들 각각은 반응을 최적화하기 위해 자극성 및 억제성 신호의 균형을 잡음으로써 조절된다. 면역 반응의 거의 모든 억제성 신호가 궁극적으로 세포내 신호전달 경로를 조절하는 동안, 다수는 막 수용체를 통해 개시되는데, 이의 리간드는 막-결합 또는 가용성 (사이토카인)이다. T-세포 활성화를 조절하는 공동-자극성 및 억제성 수용체 및 리간드는 정상 조직에 비해 암에서 종종 과발현되지 않지만, 조직에서의 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제성 리간드 및 수용체는 종양 세포 또는 종양 미세환경과 관련된 형질전환되지 않은 세포에서 일반적으로 과발현된다. 가용성 및 막-결합 수용체 - 리간드 면역 체크포인트의 기능은 효능제 항체(공동-자극성 경로의 경우) 또는 길항제 항체(억제성 경로의 경우)를 사용하여 조절될 수 있다. 따라서, 암 치료를 위해 현재 승인된 대부분의 항체와 달리, 면역 체크포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않고, 오히려 림프구 수용체 또는 이들의 리간드를 표적화하여 내인성 항종양 활성을 향상시킨다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
차단을 위한 후보인, 그 중 일부가 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되는 면역 체크포인트 (리간드 및 수용체)의 예는 PD1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1); PDL1(PD1 리간드); BTLA(B 및 T 림프구 감쇠기); CTLA4(세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3(T-세포 막 단백질 3); LAG3(림프구 활성화 유전자 3); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 구조적 특징에 기반하여 두 부류로 구분될 수 있는 킬러 억제성 수용체: i) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR), 및 ii) C-타입 렉틴 수용체(타입 II 막횡단 수용체 패밀리의 막)를 포함한다. 잘 정의되지 않은 다른 면역 체크포인트는 문헌에 기재되어 있고, 수용체(예를 들어, 2B4(CD244로도 공지됨) 수용체) 및 리간드(예를 들어, B7-H3(CD276으로도 공지됨) 및 B7-H4(B7-S1, B7x 및 VCTN1으로도 공지됨)와 같은 특정 B7 패밀리 억제성 리간드) 둘 모두를 포함한다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
본 발명은 전술한 면역-체크포인트 수용체 및 리간드 뿐만 아니라 아직 설명되지 않은 면역-체크포인트 수용체 및 리간드의 억제제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 면역 체크포인트의 특정 조절제는 현재 승인되었으며, 많은 다른 것들이 개발 중이다. 예를 들어, 2011년에 흑색종 치료를 위해 승인되었을 때, 완전히 인간화된 CTLA4 모노클로날 항체 이필리무맙(YERVOY; Bristol-Myers Squibb)은 미국에서 규정상 승인을 받은 첫 번째 면역 체크포인트 억제제가 되었다. CTLA4 및 항체를 포함하는 융합 단백질(CTLA4-Ig; 아바타셉트(abatacept)(ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))은 류마티스 관절염의 치료에 이용되었고, 다른 융합 단백질은 엡스타인 바 바이러스에 감작화된 신장 이식 환자에서 효과적인 것으로 나타났다. 규제 승인을 받기 위한 다음 부류의 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 및 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 대한 것이었다. 승인된 항-PD1 항체는 편평 세포 암종, 고전적 호지킨 림프종 및 요로상피세포 암종을 포함하는 다양한 암에 대한 니볼루맙(OPDIVO; Bristol-Myers Squibb) 및 펨브롤리주맙(KEYTRUDA; Merck)을 포함한다. 승인된 항-PDL1 항체는 요로상피세포 암종을 포함하는 특정 암에 대한 아벨루맙(BAVENCIO, EMD Serono & Pfizer), 아테졸리주맙(TECENTRIQ; Roche/Genentech) 및 두르발루맙(IMFINZI; AstraZeneca)을 포함한다. TIGIT 또는 이의 리간드 CD155 및 CD112를 표적으로 하는 승인된 치료제는 없지만, 개발중인 치료제로는 BMS-986207(Bristol-Myers Squibb), MTIG7192A/RG6058(Roche/Genentech) 및 OMP-31M32(OncoMed)를 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 청구된 A2AR/A2BR 억제제는 (i) 자극성(공동-자극성 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제성(공동-억제성 포함) 신호의 길항제인 면역-종양학 제제와 조합되며, 상기 둘 모두는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다. 자극성 및 억제성 분자의 일부는 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극성 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 한 중요한 패밀리는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA), B7-H6 및 B7-H7(HHLA2)를 포함하는 B7 패밀리이다. 공동-자극성 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 CD40 및 CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, 림포톡신 a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함하는, 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 TNF 패밀리의 분자이다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인(예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
한 양태에서, T 세포 반응은 개시된 A2AR/A2BR 억제제 및 하기 중 하나 이상의 조합물에 의해 자극될 수 있다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예를 들어, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2. 암의 치료를 위해 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제와 조합될 수 있는 다른 제제는 NK 세포 상의 억제성 수용체의 길항제 및 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 KIR의 길항제, 예를 들어, 릴리루맙(lirilumab)과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 제제는 RG7155(W011/70024, W011/107553, W011/131407, W013/87699, W013/119716, W013/132044) 또는 FPA-008(W011/140249; W013169264; W014/036357)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 비제한적으로 포함하는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 개시된 A2AR/A2BR 억제제는 양성 보조자극성 수용체를 라이게이션하는 효능성 제제, 억제성 수용체를 통해 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 전신적으로 항-종양 T 세포의 빈도를 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 억제성 경로를 극복하는 제제(예를 들어, 억제성 수용체 진입 차단(예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용), Treg를 고갈 또는 억제(예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 사용(예를 들어, 다클리주맙(daclizumab) 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 또는 T-세포 에너지 또는 고갈의 역전/방지) 및 선천성 면역 활성화 및/또는 종양 부위의 염증을 유발하는 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 양태에서, 면역-종양학 제제는 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 길항성 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 PD-1 길항제, 예를 들어, 길항성 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680(AMP-514; W02012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 제제는 또한 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 이의 특이성은 의문의 여지가 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224라고 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질(B7-DC)이다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 PD-Ll 길항제, 예를 들어, 길항성 PD-Ll 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어, TECENTRIC(아테졸리주맙; MPDL3280A; W02010/077634), 두르발루맙(durvalumab)(MEDI4736), BMS-936559(W02007/005874), 및 MSB0010718C(W02013/79174)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 LAG-3 길항제, 예를 들어, 길항성 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016(W010/19570, W014/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(W008/132601, W009/44273)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD137(4-1BB) 효능제, 예를 들어, 효능성 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어, 우레루맙(urelumab) 및 PF-05082566(W012/32433)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 GITR 효능제, 예를 들어, 효능성 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(W006/105021, W009/009116) 및 MK-4166(W011/028683)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 OX40 효능제, 예를 들어, 효능성 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 OX40L 길항제, 예를 들어, 길항성 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는 예를 들어 RG-7888(W006/029879)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD40 효능제, 예를 들어, 효능성 CD40 항체이다. 또 다른 구체예에서, 면역-종양학 제제는 CD40 길항제, 예를 들어, 길항성 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙(lucatumumab) 또는 다세투주맙(dacetuzumab)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD27 효능제, 예를 들어, 효능성 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 바를리루맙(varlilumab)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 MGA271(B7H3에 대한)(W011/109400)이다.
본 발명은 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
대사 및 심혈관 질환. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 특정 심혈관- 및/또는 대사-관련 질병, 장애 및 질환 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
고콜레스테롤혈증(및 또한 죽상동맥경화증)의 치료를 위한 조합 요법에 유용한 치료제의 예는 콜레스테롤의 효소적 합성을 억제하는 스타틴(예를 들어, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, 및 ZOCOR); 콜레스테롤을 격리시키고 이의 흡수를 막는 담즙산 수지(예를 들어, COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, QUESTRAN, 및 WELCHOL); 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브(ezetimibe)(ZETIA); 트리글리세라이드를 감소시키고 HDL을 적당히 증가시킬 수 있는 피브린산(예를 들어, TRICOR); LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 적당히 낮추는 니아신(예를 들어, NIACOR); 및/또는 상기 언급된 것의 조합물(예를 들어, VYTORIN(심바스타틴(simvastatin)과 함께 에제티미브)을 포함한다. 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용하기 위한 후보일 수 있는 대안적인 콜레스테롤 치료제는 다양한 보충제 및 허브(예를 들어, 마늘, 폴리코사놀, 및 구굴(guggul))를 포함한다.
본 발명은 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
면역- 및 염증-관련 장애. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 면역-관련 질병, 장애 및 질환; 및 염증 성분을 갖는 질병, 장애 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
조합 요법에 유용한 치료제의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID), 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 및 다른 프로피온산 유도체(아미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로진산, 펜티아작, 푸이로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존). 다른 조합물은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제를 포함한다.
조합을 위한 다른 활성제는 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 또는 하이드로코르티손과 같은 스테로이드를 포함한다. 그러한 조합물은 필요한 스테로이드 용량을 감소시킴으로써 스테로이드의 하나 이상의 부작용이 감소되거나 심지어 제거될 수 있기 때문에 특히 유리할 수 있다.
예를 들어, 류마티스 관절염의 치료를 위해 조합하여 사용될 수 있는 활성제의 추가적인 예는 사이토카인 억제성 항-염증 약물(CSAID); 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 길항제, 예를 들어, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF를 포함한다.
활성제의 특정 조합은 자가면역 및 후속 염증 캐스케이드의 상이한 시점에 간섭할 수 있고 TNF 길항제, 예를 들어, 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체, REMICADE, 항-TNF 항체 단편(예를 들어, CDP870), 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, p75TNFRIgG(ENBREL.) 또는 p55TNFR1gG(LENERCEPT), 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 또한 TNFa-전환 효소(TACE) 억제제를 포함하며; 유사하게, IL-1 억제제(예를 들어, 인터루킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 다른 조합물은 인터루킨 11, 항-P7 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL)를 포함한다. 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제와 함께 유용한 제제의 다른 예는 인터페론-131a(AVONEX); 인터페론-13lb(BETASERON); 코팍손(copaxone); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈(clabribine); 및 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자의 항체 또는 길항제(예를 들어, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.
미생물 질환. 본 발명은 A2AR/A2BR 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제(예를 들어, 하나 이상의 다른 항바이러스제 및/또는 바이러스 요법과 관련이 없는 하나 이상의 제제)로 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 질병, 장애 및 질환 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
그러한 조합 요법은 다음을 비제한적으로 포함하는 다양한 바이러스 생명-주기 단계를 표적화하고 상이한 작용 메커니즘을 갖는 항바이러스제를 포함한다: 바이러스 탈외피의 억제제(예를 들어, 아만타딘 및 리만티딘); 역전사효소 억제제(예를 들어, 아시클로버, 지도부딘, 및 라미부딘); 인테그라제를 표적화하는 제제; 바이러스 DNA에 전사 인자의 부착을 차단하는 제제; 번역에 영향을 주는 제제(예를 들어, 포미비르센); 번역/리보자임 기능을 조절하는 제제; 프로테아제 억제제; 바이러스 어셈블리 조절제(예를 들어, 리팜피신); 항레트로바이러스제, 이를 테면, 예컨대, 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(예를 들어, 아지도티미딘(AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예를 들어, 에파비렌즈, 네비라핀); 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제; 및 바이러스 입자의 방출을 막는 제제(예를 들어, 자나미버 및 오셀타미버). 특정 바이러스 감염(예를 들어, HIV)의 치료 및/또는 예방은 종종 항바이러스제의 그룹("칵테일")을 수반한다.
A2AR/A2BR 억제제와 함께 사용하기 위해 고려되는 다른 항바이러스제는 비제한적으로 다음을 포함한다: 아바카버, 아데포버, 아만타딘, 암프레나버, 암플리겐, 아르비돌, 아타자나버, 아트리플라, 보세프레버레르테트, 시도포버, 콤비버, 다루나버, 델라버딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 엠트리시타빈, 엔푸버타이드, 엔테카버, 팜시클로버, 포삼프레나버, 포스카르네트, 포스포네트, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor 간시클로버, 이바시타빈, 이무노버, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나버, 이노신, 다양한 인터페론(예를 들어, 페그인터페론 알파-2a), 로피나버, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나버, 넥사버, 펜시클로버, 페라미버, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라버, 리바비린, 리토나버, 피라미딘, 사퀴나버, 스타부딘, 텔라프레버, 테노포버, 티프라나버, 트리플루리딘, 트리지버, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로버, 발간시클로버, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 및 잘시타빈.
본 발명은 항기생충제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 그러한 제제는 비제한적으로 티아벤다졸, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 프라지퀀텔, 니클로사미드, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 이베르멕틴, 알벤다졸, 에플로르니틴, 멜라르소프롤, 펜타미딘, 벤즈니다졸, 니푸르티목스, 및 니트로이미다졸을 포함한다. 당업자는 기생충 장애의 치료를 위한 유용성을 발견할 수 있는 다른 제제를 알고 있다.
본 발명의 구체예는 박테리아 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 함께 본원에 기술된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 항박테리아제는 작용 메커니즘에 기반하고, 화학 구조에 기반하고, 활성 스펙트럼에 기반하는 것을 포함하는 다양한 방식으로 분류될 수 있다. 항박테리아제의 예는 박테리아 세포 벽(예를 들어, 세팔로스포린 및 페니실린) 또는 세포 막(예를 들어, 폴리믹신)을 표적화하거나, 필수 박테리아 효소를 방해하는(예를 들어, 설폰아미드, 리파마이신, 및 퀴놀린) 것들을 포함한다. 단백질 합성을 표적화하는 대부분의 항박테리아제(예를 들어, 테트라사이클린 및 매크롤리드)는 정균성인 반면, 아미노글리코시드와 같은 제제는 살균성이다. 항박테리아제를 분류하는 또 다른 방법은 이들의 표적 특이성에 기반한다; "좁은-스펙트럼" 제제는 특정 유형의 박테리아(예를 들어, 스트렙토코쿠스와 같은 그람-양성 박테리아)를 표적화하는 반면, "넓은-스펙트럼" 제제는 광범위한 박테리아 범위에 대한 활성을 갖는다. 당업자는 특정 박테리아 감염에 사용하기에 적합한 항박테리아제의 유형을 알고 있다.
본 발명의 구체예는 진균 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 함께 본원에 기재된 A2AR/A2BR 억제제의 사용을 고려한다. 항진균제는 폴리엔(예를 들어, 암포테리신, 니스타틴, 및 피마리신); 아졸(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 및 케토코나졸); 알릴아민(예를 들어, 나프티핀, 및 테르비나핀) 및 모르폴린(예를 들어, 아모롤핀); 및 대사길항제(예를 들어, 5-플루오로시토신)을 포함한다.
본 발명은 상기 개시된 제제(및 제제 부류의 구성원)의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
투여
본 발명의 A2AR/A2BR 억제제는 투여 목표(예를 들어, 요망되는 해소 정도); 제형이 투여되는 대상체의 연령, 체중, 성별, 및 건강 및 신체 상태; 투여 경로; 및 질병, 장애, 질환 또는 이들의 증상의 특성에 의존하는 양으로 대상체에 투여될 수 있다. 투여 요법은 또한 투여되는 제제(들)와 관련된 임의의 부작용의 존재, 특성, 및 정도를 고려할 수 있다. 효과적인 투여량 및 투여 요법은, 예를 들어, 안전성 및 용량-증가 시험, 생체내 연구(예를 들어, 동물 모델), 및 당업자에게 공지된 다른 방법으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투여 파라미터는 투여량이 대상체에 비가역적으로 독성일 수 있는 양(최대 관용 용량(MTD)) 보다 적고 대상체에 대해 측정 가능한 효과를 생성하는데 필요한 양 이상이어야 한다는 것을 지시한다. 그러한 양은 투여 경로 및 다른 요인을 고려하여, 예를 들어, ADME와 관련된 약동학적 및 약역학적 파라미터에 의해 결정된다.
유효 용량(ED)은 제제를 복용한 대상체의 일부에서 치료 반응 또는 요망되는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중간 유효 용량" 또는 ED50은 이것이 투여된 집단의 50%에서 치료 반응 또는 요망되는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. ED50은 일반적으로 제제의 효과에 대한 합리적인 기대의 척도로 사용되지만, 이것이 반드시 임상의가 모든 관련 요인을 고려하여 적절하다고 간주할 수 있는 용량인 것은 아니다. 따라서, 어떤 상황에서는 유효량은 계산된 ED50 보다 크고, 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50 보다 작으며, 또 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50과 같다.
또한, 본 발명의 A2AR/A2BR 억제제의 유효 용량은 1회 이상의 용량으로 대상체에 투여될 때 건강한 대상체와 비교하여 요망되는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들어, 특정 장애를 겪고 있는 대상체에 대해, 유효 용량은 그 장애의 진단 파라미터, 측정치, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과만큼 개선시키는 용량일 수 있고, 여기서 100%는 정상 대상체에 의해 나타나는 진단 파라미터, 측정치, 마커 등으로 정의된다.
특정 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 A2AR/A2BR 억제제는 요망되는 치료 효과를 얻기 위해, 하루에 1회 이상, 일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 대상체 체중의 투여 수준으로 투여될 수 있다(예를 들어, 경구).
경구 제제의 투여를 위해, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다.
특정 구체예에서, 요망되는 A2AR/A2BR 억제제의 투여량은 "단위 투여 형태"에 포함된다. 어구 "단위 투여 형태"는 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 A2AR/A2BR 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 함께 함유한다. 단위 투여 형태의 파라미터는 특정 제제 및 달성되는 효과에 의존할 것임이 이해될 것이다.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 키트는 일반적으로 아래에 기술된 바와 같이 다양한 구성요소를 수용하는 물리적 구조의 형태이고, 예를 들어, 상술한 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
키트는 대상체에 투여하기에 적합한 약학적 조성물의 형태일 수 있는 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 멸균 용기에 제공됨)을 하나 이상 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 고체 형태는 즉시-사용 가능한 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 투여 전에, 예를 들어, 재구성 또는 희석을 요구하는 형태(예를 들어, 분말)로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 사용자에 의해 재구성되거나 희석될 필요가 있는 형태인 경우, 키트는 또한 본원에 기재된 화합물과 함께 또는 별도로 패키징된 희석제(예를 들어, 멸균수), 완충제, 약학적으로 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 조합 요법이 고려될 때, 키트는 여러 제제를 별도로 함유할 수 있거나 이들은 키트에서 이미 조합될 수 있다. 키트의 각 구성요소는 개별 용기 내에 포함될 수 있고, 다양한 용기 모두는 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 그 안에 수용된 구성요소를 적절히 유지하는데 필요한 조건(예를 들어, 냉장 또는 냉동)을 위해 설계될 수 있다.
키트는 그 안의 구성요소에 대한 식별 정보 및 이들의 사용을 위한 설명서(예를 들어, 투여 파라미터, 활성 성분(들)의 임상 약리학, 예를 들어, 작용 메커니즘, 약동학 및 약역학, 부작용, 금기 등)를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 함유할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 로트 번호 및 유효 기간과 같은 제조업체 정보를 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 예를 들어, 구성요소를 수용하는 물리적 구조에 통합되거나, 물리적 구조 내에 별도로 함유되거나, 키트의 구성요소(예를 들어, 앰풀, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 추가로 디스크(예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크, 예를 들어, CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테입, 또는 전기 저장 매체, 예를 들어, RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예를 들어, 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리-타입 카드와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하거나, 이에 혼입될 수 있다. 일부 구체예에서, 실제 설명서는 키트에 존재하지 않지만, 예를 들어, 인터넷을 통해, 원격 소스로부터 설명서를 얻기 위한 수단이 제공된다.
실험
하기 실시예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시된 것이고, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 아래의 실험이 수행되었거나 수행될 수 있는 모든 실험임을 나타내려는 의도도 아니다. 현재 시제로 기술된 예시적인 설명은 반드시 수행될 필요는 없었고, 오히려 상기 설명은 그 안에 기술된 특성의 데이터 등을 생성하기 위해 수행될 수 있는 것임이 이해되어야 한다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험적 오류 및 편차가 고려되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 부는 중량 기준의 부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도(℃)이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 다음을 포함하는 표준 약어가 사용된다: wt = 야생형; bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스(들); nt = 뉴클레오티드(들); aa = 아미노산(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시간(들); ng = 나노그램; μg = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; μl 또는 μL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달튼; i.m. = 근내(로); i.p. = 복강내(로); SC 또는 SQ = 피하(로); QD = 매일; BID = 매일 2회; QW = 매주; QM = 매달; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 포스페이트-완충된 염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코의 변형된 이글 배지; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
재료 및 방법
지시된 경우, 하기 일반적인 재료 및 방법이 사용되었거나, 아래의 실시예에서 사용될 수 있다:
분자 생물학의 표준 방법은 과학 문헌에 설명되어 있다(예를 들어, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; and Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., which describes cloning in bacterial cells and DNA mutagenesis (Vol. 1), cloning in mammalian cells and yeast (Vol. 2), glycoconjugates and protein expression (Vol. 3), and bioinformatics (Vol. 4) 참조).
과학 문헌은 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화는 물론, 화학 분석, 화학적 변형, 번역 후 변형, 융합 단백질 생산 및 단백질의 글리코실화를 포함하는 단백질 정제 방법을 기술한다(예를 들어, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY 참조).
예를 들어, 항원성 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다(예를 들어, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); 및 DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV 참조).
문헌에는 본원에 기재된 화합물의 평가를 위한 기초로서 작용할 수 있는 검정 및 다른 실험 기술이 충분하다.
실시예
청구 범위의 화합물의 일반적인 제조 방법
당업자는 청구범위에 나타난 분자를 제조하기 위해 이용 가능한 다양한 방법이 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 청구 범위에 표시된 화합물을 합성하는 유용한 방법은 4개 부분으로 구성되며, 이는 임의의 순서로 수행될 수 있다:
a 및 b 단편의 연결(또는 b 고리 고리화를 통한 a-b-c 모이어티의 형성), b 및 c 단편의 연결(또는 b 고리 고리화를 통한 a-b-c 모이어티의 형성) 및 모든 단편에 존재하는 작용기의 변형. 화합물의 구성에 유용한 단편 a-c로의 본 발명의 화합물의 역합성 분리는 하기 제시된다:
Figure pct00014
청구된 화합물의 제조를 위한 몇 가지 방법이 예시된다(식 1-5). 식 1은 적절하게 작용기화된 단편 c를 합성하는 한 방법을 입증한다. 식 1의 경우, 용이하게 입수가능한 2-아미노벤조산은 우레아와의 축합을 통해 퀴나졸린으로 전환된 후 포스포릴 클로라이드로 처리된다.
Figure pct00015
대안적으로, 퀴나졸린 및 퀴놀린 고리의 형성을 위한 다양한 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Joule et al., “Heterocyclic Chemistry”, Chapman & Hall, New York, or “Synthesis of Quinazolines” in http://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/benzo-fused/quinazolines.shtm 참조).
식 2는 스즈키 반응을 통해 단편 b와 c 사이에 결합을 형성하는 한 방법을 입증한다. 식 2의 경우, Z는 Cl, Br, I, OTf 등과 같은 적절한 기로부터 선택될 수 있으며, -B(OR)2는 보론산 또는 에스테르이고, 커플링은 전이 금속 촉매, 바람직하게는 적절한 리간드를 갖는 팔라듐에 의해 매개된다.
Figure pct00016
결합은 유기 또는 무기 염기의 사용에 의해 지원될 수 있으며, 스즈키 커플링을 용이하게 하는 다양한 조건이 당업계에 공지되어 있다. 커플링 파트너의 작용기화는 또한 식 3에 예시된 바와 같이 역전될 수 있다. 당업자는 원하는 생성물을 또한 발생시킬 다른 가능한 조합이 있음을 인지할 것이다. b 및 c 단편 사이의 결합 형성은 a 및 b 단편 사이의 연결 형성 전 또는 후에 발생할 수 있으며, 기는 c 및 b 단편의 연결 전 또는 후에 추가로 변형될 수 있다.
Figure pct00017
대안적으로, b 단편은 아지드-알킨 휘스겐 1,3-이극성 고리화첨가를 통해 a와 c 단편 사이의 고리화첨가에 의해 형성될 수 있다(식 4). 식 4의 경우에, 적절하게 작용기화된 a 및 c 단편은 아지드와 알킨 사이의 고리화 첨가 반응으로 함께 조합될 수 있다. 반응은 구리 촉매 또는 다른 촉매를 사용하여 촉진될 수 있다.
Figure pct00018
단편 b가 트리아졸인 경우, 고리는 또한 알케닐 할라이드에 소듐 아지드의 팔라듐 매개 첨가(Barluenga et. al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6893-6896), 아지드의 니트로알켄으로의 Amberlyst-15 촉매 첨가(Zhang et. al., Synthesis, 2016, 48, 131-135), N-토실하이드로존과 아닐린의 I2/TBPB 매개된 산화 고리화첨가(Cai et. al. ., Org. Lett., 2014, 16, 5108-5111) 및 기타 여러 방법(www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm의 "1,2,3-트리아졸 합성" 참조)을 통해 합성될 수 있다. 당업자는 이러한 변환을 수행하기 위해 광범위한 이용가능한 방법이 있음을 이해할 것이다.
식 5는 알킬화를 통해 단편 a와 b 사이에 결합을 형성하는 한 방법을 입증한다. 식 5의 경우, Z는 Cl, Br, I, OTf 등과 같은 적절한 친전자체이고, 커플링은 유기 또는 무기 염기를 통해 매개된다. 본 발명의 임의의 특정 화합물의 가장 효율적인 제조를 위해, 당업자는 단편의 연결 시점과 순서 및 임의의 단편에 존재하는 관능성의 변형이 주어진 임의의 화합물의 제조에서 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
Figure pct00019
상기 기술된 다양한 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되었으며, 이 중 일부는 실시예에 예시되어 있다.
실시예 1: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00020
단계 1: 퀴나졸린 디클로라이드(100 g, 437 mmol)를 건조 THF 880 mL에 현탁시켰다. 여기에 TIPS-아세틸렌(98 mL, 437 mmol) 및 Et3N(183 mL, 1.3 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 탈기시켰다. 탈기 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 CuI(2.5 g, 13 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(4.6 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 8시간 동안 교반하고, 질소 하에서 실온으로 서서히 상승시켰다(참고: 빙욕은 제거하지 않고 대신 녹여 실온으로 가온시켰다). 고형물을 여과하고 100 mL THF로 세척하였다. 합친된 여과물을 1:1 NH4Cl/NH4OH(3 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 미정제 생성물을 100 mL THF 및 PMB-NH2(144 mL, 1.1 mol)의 혼합물에 용해시키고, 2.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 600 mL EtOAc 및 150 mL H2O를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 후속하여 5% 수성 시트르산(2 x 400 mL) 및 200 mL 염수로 세척하였다. 이렇게 수득된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 단계 2의 미정제 물질을 335 mL의 TFA에 현탁시키고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 약 250 mL의 TFA를 먼저 증류시키고, 이어서 CH2Cl2(2 x 300 mL)로 공동-증류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 1L의 CH2Cl2 및 1L의 포화 NaHCO3를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 활성탄 50g과 함께 1시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 300 mL로 줄이고 2.7 L 헵탄을 적가하였다. 미세한 침전물이 얻어졌고, 이를 여과하여 128 g의 생성물을 얻었다. 모액의 두 번째 수확은 추가로 12 g의 생성물을 제공하였다. 이렇게 수득된 총 생성물 140 g은 일부 알려지지 않은 불순물(아마도 PMB-중합체)을 함유하였다. (참고: 침전은 10% CH2Cl2/헵탄으로 수행된다. 예를 들어, 2 mL의 CH2Cl2에 1 g의 미정제물을 용해시키고, 헵탄을 추가하여 10%로 조정한다).
단계 4: 단계 3의 미정제 생성물(140 g, 394.4 mmol)을 THF 790 mL에 용해시켰다. 여기에 20 mL H2O를 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 1.0 M Bu4NOH 수용액(19.7 mL, 19.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 20 mL의 포화된 NH4Cl 및 8.0 L의 H2O를 첨가하고 추가 45분 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 침전물을 여과하고, 500 mL H2O로 세척하고 건조시켰다. 미정제 물질을 50% CH2Cl2/헥산(790 mL)으로 분쇄하여 순수한 생성물 50.4 g(4 단계에 걸쳐 58%), 순도 99%를 얻었다.
단계 5: 2-하이드록시니코틴알데하이드(1.89 g, 15.4 mmol, 1 당량)를 MeCN(45 mL)에 용해시키고, K2CO3(4.3 g, 30.8 mmol, 2 당량) 및 2-요오도프로판(2.3 mL, 23.1 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. LC-MS에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 생성된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 6: THF(30 mL) 중의 알데하이드(1.05 g, 6.4 mmol, 1 당량) 용액을 빙수조에서 냉각하고 LAH(THF 중 2 M, 3.2 mL, 6.4 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 15분 후, 0.24 mL H2O에 이어 0.24 mL 10% NaOH를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 0.72 mL H2O를 첨가하였다. Na2SO4를 첨가하고 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 7: 톨루엔(8 mL) 중 알콜(1.03 g, 6.2 mmol, 1 당량) 용액에 DPPA(1.6 mL, 7.4 mmol, 1.2 당량) 및 DBU(1.1 mL, 7.4 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 직접 정제하여 아지드를 주황색 오일로서 얻었다.
단계 8: 2:1 t-BuOH/H2O(1.2 mL) 중의 단계 7의 아지드(96 mg, 0.5 mmol, 2 당량), 단계 4의 퀴나졸린 알킨(50 mg, 0.25 mmol), 구리(II) 설페이트 펜타하이드레이트(3.3 mg, 0.0125 mmol) 및 나트륨 아스코르베이트(10 mg, 0.050 mmol)를 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축하고 실리카 겔 크로마토 그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다(65 mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 6H). C20H21N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 392.2, 실측치 392.2.
실시예 2: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00021
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 41 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 (ddd, J = 6.0, 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.29 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.47 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C18H17N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 364.2, 실측치 364.1.
실시예 3: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-에틸-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00022
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 65 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 5.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 5H), 1.47 - 1.32 (m, 3H). C19H19N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 378.2, 실측치 378.2.
실시예 4: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(사이클로프로필메틸)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00023
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 64 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 5.4, 3.9, 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.30 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.88 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H). C21H21N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 404.2, 실측치 404.2.
실시예 5: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(-2-하이드록시-2-메틸프로필)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00024
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 33 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.28 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.05 (d, J = 2.4 Hz, 6H). C21H23N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 422.2, 실측치 422.2.
실시예 6: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(2-메톡시-1-메틸에틸)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00025
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 25 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H). C21H23N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 422.2, 실측치 422.2.
실시예 7: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(2-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00026
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 56 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). C22H25N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 436.2, 실측치 436.2.
실시예 8: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-사이클로프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00027
단계 1: 2-하이드록시-3-메틸피리딘(2.18 g, 20.0 mmol), 구리(II) 아세테이트(3.63 g, 20.0 mmol), 피리딘(4.85 mL, 60.0 mmol), 사이클로프로필보론산 피나콜 에스테르(6.72 g, 40.0 mmol), 탄산 세슘(3.86 g, 10.0 mmol) 및 톨루엔(40 mL)의 혼합물을 공기 하에서 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(100 mL)/물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 모든 고형물을 제거하고, 여과 케이크를 EtOAc/물로 세척하였다. 생성된 이상 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(1.93 g; 65 %)로 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(1.93 g, 12.9 mmol), 과산화벤조일(418 mg, 1.29 mmol, 물 중 75%), NBS(2.53 g, 14.2 mmol) 및 사염화탄소(250 mL)의 탈기된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토 그래피(헥산 중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 석신이미드와 1:1 혼합물로 수득하였다. 황색 오일(1.87 g; 64%(숙신이미드로 보정됨)).
단계 3: 단계 2의 생성물(1.14 g, 5.00 mmol(숙신이미드로 보정 됨)), 소듐 아지드(360 mg, 6.00 mmol) 및 DMSO(10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 물(4 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(500 mg; 53 %)로서 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물(86 mg, 0.45 mmol), 퀴나졸린 알킨(60 mg, 0.30 mmol), 구리(II) 설페이트 펜타하이드레이트(4 mg, 0.015 mmol), 소듐 아스코르베이트(12 mg, 0.060 mmol) 및 2:1 t-BuOH/H2O(1.2 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 요망되는 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(66 mg, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H). C20H20N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 390.2, 실측치 390.2.
실시예 9: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00028
단계 1: 생성물을 실시예 1, 단계 5와 유사한 방식으로 합성하였다: 수득된 황색 고형물(316 mg, 10%).
단계 2: 0℃에서 단계 1의 생성물(316 mg, 1.52 mmol) 및 THF(7.6 mL)의 용액에 LAH(762 μL, 1.52 mmol, THF 중 2M)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 1M NaOH(aq)(380 μL)를 0℃에서 적가하였다. EtOAc(10 mL) 및 MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 요망되는 생성물을 황색 오일(299 mg; 94%)로서 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 단계 2의 생성물(299 mg, 1.43 mmol), DPPA(339 μL, 1.57 mmol) 및 DCE(1.4 mL)의 용액에 DBU(235 μL, 1.57 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 요망되는 생성물을 백색 고형물(24 mg; 7%)로서 수득하였다.
단계 4: 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다: 수득된 황색 고형물(22 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H). C22H24N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 434.2, 실측치 434.2.
실시예 10: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00029
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.40 - 6.19 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). C20H21N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 408.2, 실측치 408.2.
실시예 11: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00030
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.73 (m, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.59 - 5.41 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 2H). C23H25N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+ , 계산치 448.2, 실측치 448.2.
실시예 12: 3-{[4-(2-아미노-8-에톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00031
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C21H24N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 406.2, 실측치 406.2.
실시예 13: 3-{[4-(2-아미노-8-메틸-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00032
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 80 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.35 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.39 - 1.18 (m, 6H). C20H21N7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 376.2, 실측치 376.2.
실시예 14: 3-{[4-(2-아미노-8-플루오로-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00033
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.38 - 6.23 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.07 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). C19H18FN7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 380.2, 실측치 380.1.
실시예 15: 3-{[4-(2-아미노-8-클로로-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00034
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 6.40 - 6.27 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 - 4.96 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). C19H18ClN7O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 396.1, 실측치 396.1.
실시예 16: 3-{[4-(2-아미노-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00035
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 54 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 3.1, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.35 (td, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.23 - 4.95 (m, 1H), 3.88 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H). C20H21N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 392.2, 실측치 392.2.
실시예 17: 3-{[4-(2-아미노-7-플루오로-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00036
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 100 mg의 주황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 - 8.87 (m, 1H), 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 6H). C20H20FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 410.2, 실측치 410.1.
실시예 18: 3-{[4-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온
Figure pct00037
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.74 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 6.35 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3 H), 1.28 (d, J = 8 Hz, 6 H). C20H21FN7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 410.2, 실측치 410.3.
실시예 19: 1-[( R )-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸}-1H-피리딘-2-온
Figure pct00038
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 18g의 4Å MS를 충전시켰다. 이 플라스크에 테트라하이드로피란-4-카르브알데하이드(6.0 g, 52.3 mmol), (R)-(-)-t-부틸설핀아미드(7.65 g, 63.2 mmol) 및 75 mL 디클로로에탄을 첨가하고, N2하에서 10분 동안 교반한 다음 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(661.3 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 N-설피닐 이민(7.5 g, 65%)을 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄 중의 단계 1에서 얻은 N-설피닐 이민(7.5 g, 34.4 mmol)의 용액에 0℃에서 Et2O(22.9 mL, 68.8 mmol) 중의 3.0 M MeMgBr 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 N2 하에서 16시간 동안 교반하여 천천히 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl(25 mL)를 사용하여 반응물을 켄칭하고 수성 층을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 요망되는 α-메틸-테트라하이드로피란 유도체를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 처리하였다. 참고: 그리냐르 첨가 후 α-메틸-입체중심의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
단계 3: 단계 2에서 얻은 미정제 설폰아미드를 50 mL MeOH에 용해시키고 40 mL HCl 용액(디옥산 중 4.0 M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고형물을 200 mL MTBE에 현탁시키고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 백색 고형물을 여과하고 50 mL MTBE로 빠르게 세척하여 HCl 염으로서 요망되는 생성물을 수득하였다(5.0 g, 2 단계에 대해 89%). 참고: HCl 염은 흡습성이 매우 높아 밀봉된 바이알에서 N2 하에 보관하였다.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에서 메틸 2-피론-3-카르복실레이트(3.1 g, 20.0 mmol)를 40mL CH2Cl2에 용해시켰다. 이 용액에 단계 3에서 얻은 아민의 HCl-염(3.3 g, 20.0 mmol) 및 i-Pr2NEt(3.7 mL, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 교반한 후, EDCIㆍHCl(4.6 g, 24.0 mmol) 및 DMAP(1.2 g, 10 mmol)를 첨가하고 N2 하에서 16시간 동안 다시 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 피라디논(1.9 g, 35%)을 수득하였다.
단계 5: 단계 4에서 얻은 피라디논(1.5 g, 5.6 mmol)을 11.0 mL 건조 THF에 용해시켰다. -78℃로 냉각한 후 THF(12.3 mL, 12.3 mmol) 중의 1.0M DIBAL-H 용액을 적가하였다. 첨가 후 빙욕을 제거하고 천천히 상온으로 증가시켰다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 0℃로 다시 냉각하고 3.0 mL의 건조 MeOH를 적가한 다음 NaBH4(253.8 mg, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 20 mL의 10% 시트르산 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 알콜(626 g, 47%)을 수득하였다.
단계 6: 실시예 1의 단계 7에서 수행된 것과 유사한 방식으로 단계 5에서 수득된 알콜로부터 피라돈-아 지드 유도체를 합성하였다.
단계 7: 표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (m, 3H). C24H27N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 462.2, 실측치 462.2.
실시예 20: 1-[( S )-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00039
표제 화합물을 (S)-(-)-t-부틸설핀아미드로부터 시작하여 실시예 19와 유사하게 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (m, 3H). C24H27N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 462.2, 실측치 462.2.
실시예 21: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1 H- 피리딘-2-온
Figure pct00040
단계 1: 자석 교반 막대가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 아미노 알콜(3.0 g, 19.78 mmol) 및 CH2Cl2(37.3 mL)를 연속적으로 충전시켰다. TBSCl(4.48 g, 29.67 mmol)에 이어 이미다졸(2.43 g, 35.80 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 탈이온수(50 mL)에 이어 염수(50 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(9:1)(150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 구배 100% 내지 70%)로 정제하였다. 요망되는 생성물을 백색 고형물(2.5 g)로서 수득하였다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에서 2.23 g(10 mmol)의 아민과 iPr2NEt(1.74 mL, 10 mmol)를 20mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. 이 용액에 1.54 g(10 mmol)의 피론 유도체를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, EDCI·HCl(2.3 g, 12 mmol) 및 DMAP(245 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2에서 추가로 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고 미정제 물질을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 구배 0% 내지 60%)로 정제하였다. 요망되는 생성물을 연갈색 고형물(1.03g)로서 수득하였다.
단계 3: -78℃에서 THF(28 mL) 중의 메틸 카르복실레이트(1.037 g, 2.82 mmol) 용액에 DIBAL-H(6.2 mL, 6.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 용액을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 23℃로 가온하고 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액(30 mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 iPrOH/CHCl3(1:2)(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(헥산/에틸 아세테이트 구배 0% 내지 100%). 요망되는 알콜을 담황색 고형물(0.4g)로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 19 절차에 따라 요망되는 아지드를 액(0.2 g)으로서 수득하였다.
단계 5: 요망되는 트리아졸을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1에 따라 고형물(0.14 g)로서 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 CH2Cl2(0.64 mL) 중 트리아졸(0.14 g, 0.25 mmol)의 용액에 디옥산(0.25 mL, 1.1 mmol) 중의 4(M) HCl을 적가하였다. 용액을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(82 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) 8.98 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2H), 4.67 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.07 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.99-1.90 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 8 Hz, 2 H), 1.58-1.46 (m, 4 H). C23H26N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 448.2, 실측치 448.3.
실시예 22: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-( 트랜스 -4-하이드록시사이클로헥실)-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00041
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.70 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.34-6.29 (m, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 4.69-4.63 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.47 (bs, 1 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.73-1.65 (m,. 4 H), 1.35-1.25 (m, 2 H). C23H26N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 448.2, 실측치 448.4.
실시예 23: 1-[( R )-2-메톡시-1-메틸에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00042
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H). C21H24N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 422.2, 실측치 422.2.
실시예 24: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-사이클로펜틸-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00043
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 3H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 4H). C22H24N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 418.2, 실측치 418.2.
실시예 25: 1-[( S )-2-하이드록시-1,2-디메틸프로필]-3-{[4-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00044
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). C22H25FN7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 454.2, 실측치 454.2.
실시예 26: 1-[( S )-2-하이드록시-1,2-디메틸프로필]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00045
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사한 방식으로 합성하여 25 mg의 황갈색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). C22H25N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 436.2, 실측치 436.2.
실시예 27: 1-[( R )-2-하이드록시-1,2-디메틸프로필]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00046
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사한 방식으로 합성하여 20 mg의 황갈색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). C22H25N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 436.2, 실측치 436.2.
실시예 28: 1-[( S )-1-사이클로프로필에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00047
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사한 방식으로 합성하여 62 mg의 주황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.15 (s, 1H). C22H23N7O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 418.2, 실측치 418.2.
실시예 29: 1-[( R )-테트라하이드로푸르-3-일]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00048
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H). C21H22N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 420.2, 실측치 420.2.
실시예 30: 1-[( S )-2-메톡시-1-메틸에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00049
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H). C21H23N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 422.2, 실측치 422.2.
실시예 31: 1-[( R )-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-3-{[4-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00050
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 19와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.61 - 5.44 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 2H). C24H26N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 480.2, 실측치 480.2.
실시예 32: 1-[( S )-1-(테트라하이드로-2 H -피란-3-일)에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸}}-1 H- 피리딘-2-온
Figure pct00051
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.67 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.41 - 6.19 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). C22H23N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 434.2, 실측치 434.2.
실시예 33: 1-[( R )-테트라하이드로-2 H -피란-3-일)에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸}}-1 H- 피리딘-2-온
Figure pct00052
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.67 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.41 - 6.19 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). C22H23N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 434.2, 실측치 434.2.
실시예 34: 1-[( R )-1-(2-하이드록시-2-메틸프로피오닐)-3-피롤리디닐]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00053
표제 화합물은 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 21과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.90 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.39-6.36 (m, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 4.13-4.11 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.99-3.77 (m, 3 H), 3.55-3.45 (m, 2 H), 2.29-2.07 (m, 2 H), 1.29-1.17 (m, 6 H). C25H29N8O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 505.2, 실측치 505.3.
실시예 35: 1-[( S )-테트라하이드로푸르-3-일]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00054
단계 1: 자석 교반 막대가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 불포화된 디메틸 말로네이트(17 g, 84.9 mmol), MeOH(40 mL) 및 iPr2NEt(17.3 mL, 97.1 mmol)를 연속적으로 충전시켰다. 용액을 60℃로 가열하고, 질소 분위기 하에서 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. LCMS 분석은 불포화된 디메틸 말로네이트에 아민 첨가가 완료되었음을 보여주었다. 그 후 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 RNH2ㆍHCl에 이어 DBU(12 mL, 97.7 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 용액을 60℃로 가열하고 그 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 감압하에 제거하였다. MTBE(200 mL)에 이어 H2O(150 mL)를 상기 미정제 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(150 mL)로 다시 추출하였다. 수성 층을 2(M) 수성 HCl로 pH = 4로 산성화시키고, 이어서 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8이 되게 하였다. 염기성 수성 층을 CH2Cl2/iPrOH(2:1, 300 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 피리돈(11.7 g, 65%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 생성물을 상응하는 에스테르 유도체로부터 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하여 황색 오일(769 mg, 57%)을 수득하였다.
단계 3: 생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: 무색 오일(118 mg, 35%).
단계 4: 생성물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: 수득된 황색 고형물(54 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H). C21H22N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 420.2, 실측치 420.2.
실시예 36: 1-[( S )-1-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00055
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 35와 유사한 방식으로 합성하여 61 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.37 (s, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.68 (s, 2H), 0.58 (s, 2H). C22H23N7O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 434.2, 실측치 434.2.
실시예 37: 1-[( S )-1-(2-하이드록시-2-메틸프로피오닐)-3-피롤리디닐]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00056
1-3 단계: 실시예 35와 유사
단계 4: CH2Cl2(3.8 mL) 중의 N-Boc 화합물(0.4 g, 0.77 mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산(TFA, 1.92 mL, 25.1 mmol)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 TFA 염을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
THF:DMF(1:2, 0.9 mL) 중의 상기 TFA 염(0.16 g, 0.39 mmol) 용액에 23℃에서 Et3N(0.17 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 새로 준비한 미정제 산 염화물(0.82 g, 6.7 mmol)을 첨가하고 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 구배 100% 내지 80%) 이어서 역상 HPLC로 정제하여 최종 알콜(30 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.90 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.39-6.36 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 4.13-4.11 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.98-3.74 (m, 2 H), 3.55-3.46 (m, 2 H), 2.29-2.08 (m, 3 H), 1.30-1.23 (m, 6 H). C25H29N8O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 505.2, 실측치 505.4.
실시예 38: 3-{[4-(2-아미노-8-플루오로-4-퀴노닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온
Figure pct00057
단계 1: m-CPBA(75%, 4.61 g, 20 mmol, 2 당량)를 CH2Cl2(20 mL) 중의 플루오로퀴놀린(1.82 g, 10 mmol, 1당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고 10% 수성 KOH에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 건조, 여과 및 농축하여 황갈색 고형물로서 퀴놀린 N-옥사이드를 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 퀴놀린 N-옥사이드(1.54 g, 7.8 mmol, 1 당량) 및 t-BuNH2(4.1 mL, 39 mmol, 5 당량)를 CH2Cl2에 용해시키고 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. Ts2O(5.1 g, 15.6 mmol, 2 당량)를 10분에 걸쳐 세 부분으로 첨가하였다. TFA(19.5 mL)를 첨가하고 LCMS에 의해 생성물로의 완전한 전환이 관찰될 때까지 혼합물을 70℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 10% 수성 KOH로 pH ~10으로 염기성화하고, 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 아미노퀴놀린을 어두운 고형물로서 수득하였다.
단계 3: 아미노퀴놀린(1.50 g, 7.6 mmol, 1 당량), 트리메틸실릴아세틸렌(5.3 mL, 38 mmol, 5 당량), Cs2CO3(7.4 g, 22.8 mmol, 3 당량), Pd(OAc)2(86 mg, 0.38 mmol, 5 mol %) 및 XPhos(340 mg, 0.76 mmol, 10 mol %)를 N2 분위기 하에서 디옥산에 용해시키고, 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실릴-보호된 알킨을 어두운 오일로서 수득하였다.
단계 4: 보호된 알킨(123 mg, 0.48 mmol)을 ~2 mL의 MeOH에 용해시키고 NH3(MeOH 중 7M, 0.12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고 농축하여 상응하는 알킨을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5: 표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하여 39 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.34 (ddd, J = 7.9, 6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 6H). C20H19FN6O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 379.2, 실측치 379.2.
실시예 39: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -피라졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00058
단계 1: 2,4-디클로로-8-메톡시퀴나졸린(61.8 g, 270 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(25.0 g, 90.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(6.58 g, 9.00 mmol), 트리에틸아민(75.3 mL, 540 mmol), DME(450 mL) 및 물(11 mL)의 탈기된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 요망되는 생성물을 황색 포말(6.94 g; 22%)로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(1.69 g, 4.90 mmol), 4-메톡시벤질아민(1.23 mL) 및 THF(2.5 mL)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL) 및 10%(w/w) 시트르산(aq)(200 mL)을 첨가하였다. 생성된 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물과 EtOAc로 세척하고, 건조하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(2.18 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물(890 mg, 2.00 mmol) 및 TFA(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)의 교반 플라스크에 첨가하고 1M NaOH(aq)로 pH 10으로 염기성화하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, MTBE(10 mL, 60℃)로 30분 동안 분쇄하여 요망되는 생성물을 연황색 고형물(308 mg; 64%)로서 수득하였다.
단계 4: 2-하이드록시-3-메틸피리딘(2.73 g, 25.0 mmol), 2-요오도프로판(5.00 mL, 50.0 mmol), 탄산칼륨(6.90 g, 50.0 mmol) 및 아세토니트릴(50 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 및 70℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 임의의 고형물을 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 요망되는 생성물을 황색 오일(977 mg; 26%)로서 수득하였다.
단계 5: 생성물을 실시예 8, 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: 수득된 황색 고형물(859 mg, 58%).
단계 6: 단계 3의 생성물(41 mg, 0.17 mmol), 단계 5의 생성물(39 mg, 0.17 mmol), 탄산세슘(78 mg, 0.20 mmol) 및 DMSO(0.7 mL)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1:1 염수/물 용액(10 mL)에 첨가하고 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 요망되는 생성물을 황색 필름(6.7 mg; 10%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.08 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H). C21H23N6O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 391.2, 실측치 391.2.
실시예 40: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -피라졸-1-일]메틸}-1-에틸-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00059
표제 화합물을 상응하는 브로마이드 및 피라졸 유도체로부터 실시예 39와 유사한 방식으로 합성하여 43 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H). C20H20N6O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 377.2, 실측치 377.2.
실시예 41: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -피라졸-1-일]메틸}-1-사이클로프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00060
표제 화합물은 상응하는 브로마이드 및 피라졸 유도체로부터 실시예 39와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H). C21H21N6O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 389.2, 실측치 389.2.
실시예 42: 1-[( R )-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸]-3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1 H -피라졸-1-일] 메틸}-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00061
표제 화합물은 상응하는 브로마이드 및 피라졸 유도체로부터 실시예 39와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.04 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.03 (m, 2H). C25H28N6O3에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 461.2, 실측치 461.2.
실시예 43: 3-{[4-(2-아미노-8-메톡시-4-퀴놀릴)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1-이소프로필-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00062
표제 화합물을 상응하는 아지드 및 알킨 유도체로부터 실시예 38과 유사한 방식으로 합성하여 100 mg의 주황색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.34 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). C21H22N6O2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 391.2, 실측치 391.2.
분석 방법:
LC: Agilent 1100 시리즈; 질량 분광계: Agilent G6120BA, 단일 쿼드
LC-MS 방법: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, 4.6 × 100mm, 3.5mM, 35℃, 1.5mL/분 유속, 0%에서 100% B로의 2.5분 구배와 100% B에서 0.5분 세척; A = 0.1%의 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물; B = 0.1% 포름산/5% 물/94.9% 아세토니트릴
플래시 칼럼: ISCO Rf+
역상 HPLC: ISCO-EZ 또는 Agilent 1260; 칼럼: Kinetex 5μm EVO C18 100 A; 250 × 21.2mm (Phenomenex)
생물학적 실시예
인간 2A 아데노신 수용체(A 2a R) CHO-TREx cAMP 기능 분석을 사용한 화합물의 아데노신 수용체 활성의 측정
인간 A2AR를 발현하도록 유도된 CHO-T-REx 세포에 대해 cAMP 길항제 기능 검정(Perkin Elmer)을 수행하였다. 세포를 웰당 1,000 내지 2,500개 세포의 밀도로 흰색 384-웰 Opti 플레이트에 시딩한 다음 37℃에서 1시간 동안 다양한 농도의 화합물(1μM 내지 0μM 범위)과 함께 인큐베이션하였다.
1 μM 내지 0 μM의 NECA(Sigma Aldrich)의 1:2 연속 희석액을 세포 자극 혼합물에 첨가하고 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30분 인큐베이션 후, 5μL의 Ulight-항-cAMP(Perkin Elmer에서 제공하는 컨쥬게이트 및 용해 완충액으로 1:150 희석) 및 5 μL의 Eu-cAMP 추적인자(Perkin Elmer에서 제공하는 컨쥬게이트 및 용해 완충액으로 1:50 희석)를 세포에 첨가하고 한 시간 동안 인큐베이션하였다. FRET 신호는 615 nm 여기 필터 및 665 nm 방출 필터가 장착된 Envision 다중라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 감지하였다.
GraphPad Prism(버전 7.02)을 사용하여 데이터 분석을 수행하여 테스트 화합물의 KB를 결정하였다.
인간 2B 아데노신 수용체 CHO-K1 cAMP 기능 검정을 사용한 화합물의 아데노신 수용체 활성의 측정
인간 아데노신 2B 수용체(A2BR: Cat. No. M000329, GenScript)를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포는 GenScript Inc.(Piscataway, NJ 08854, USA)에서 구입하였다.
인간 A2BR을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포에 대해 cAMP 길항제 기능 검정(Perkin Elmer)을 수행하였다. 1 x 106 세포를 T75 플라스크에 시딩하고 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 2,000 - 4,000개 세포/웰의 안정적으로 발현된 A2bR CHO-K1 세포를 흰색 384-웰 Opti 플레이트에 시딩한 다음 다양한 농도(1 μM 내지 0 μM 범위)의 화합물 1과 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
1 μM 내지 0 μM의 NECA(Sigma Aldrich)의 1:2 연속 희석액을 세포 자극 혼합물에 첨가하고 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30분 인큐베이션 후, 5μL의 Ulight-항-cAMP(Perkin Elmer에서 제공하는 컨쥬게이트 및 용해 완충액으로 1:150 희석) 및 5μL의 Eu-cAMP 추적인자(Perkin Elmer에서 제공하는 컨쥬게이트 및 용해 완충액으로 1:50 희석)를 세포에 첨가하고 한 시간 동안 인큐베이션하였다. FRET 신호는 615 nm 여기 필터 및 665 nm 방출 필터가 장착된 Envision 다중라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 감지하였다.
GraphPad Prism(버전 7.02)을 사용하여 데이터 분석을 수행하여 테스트 화합물의 KB를 결정하였다.
표 1: 특정 예(효능: A2AR 및 A2BR KB: +는 >1 μM을 의미하며, ++는 100 nM 내지 1 μM를 의미하며, +++는 <100 nM을 의미함)
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여, 본 발명의 특정 구체예가 본원에 기재되어 있다. 전술한 설명을 읽음으로써, 개시된 구체예의 변형이 당업자에게 명백해질 수 있으며, 당업자는 그러한 변형을 적절하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시되고, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구 범위에 열거된 요지의 모든 수정 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 모든 가능한 변형의 상기 기재된 요소의 임의의 조합이 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호 및 다른 참고문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 지시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00070

    상기 식에서,
    G1은 N 또는 CR3a이며;
    G2는 N 또는 CR3b이며;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로
    i) H
    ii) 1-3개의 R5 치환기로 치환되거나 비치환되는 C1-8 알킬,
    iii) 1-3개의 R5 치환기로 치환되거나 비치환되는 -X1-O-C1-8 알킬,
    iv) -C(O)-R6,
    v) 1-3개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환되는 Y,
    vi) 1-3개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환되는 -X1-Y로 구성된 군으로부터 선택되며;
    vii) R1a와 R1b는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-3개의 R8 치환기로 치환되거나 비치환되는 5-6원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 가지며;
    각각의 Y는 C3-8 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
    각각의 X1은 C1-6 알킬렌이며;
    각각의 R5는 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이며, 이들 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    각각의 R7은 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소, 및 C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8는 C1-8 알킬, 하이드록실 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    각각의 R9는 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며, Z는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 치환되거나 비치환되며;
    R10a, R10b, R10c 및 R10d 각각은 H, C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4-6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R10a-d 치환기 각각은 1-3개의 R12로 치환되거나 비치환되거나, 인접한 고리 꼭짓점 상의 R10a, R10b, R10c 및 R10d 중 2개는 1-2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 5원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 조합되거나 비조합되며;
    각각의 R11은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 -C(O)ORa로 치환되거나 비치환되는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R12는 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 Rb 및 Rc는 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Rd 및 Re는 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00071
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00072
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R10a, R10b 및 R10c 중 적어도 하나가 메톡시인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00073
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00074
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 치환되거나 비치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 -C(O)ORa, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬 및 -X2-Z로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며, Z는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 갖는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 R9 치환기 각각은 1-3개의 R11로 치환되거나 비치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00075
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (If)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00076
    .
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ig)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00077
    .
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ih)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00078
    .
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ii)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00079
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00080
    .
  15. 제1항에 있어서, 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적으로 허용되는 양의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 질환이 A2AR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 질환이 A2BR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 질환이 A2AR 및 A2BR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 화합물이 A2AR-매개된 면역억제의 진행을 역전시키거나 중지시키는데 효과적인 양으로 투여되는, 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 질환이 암인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두경부암, 피부암(흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내막(mesothelial lining) 암, 백혈구 암(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암(소세포 폐 암종 및 비소세포 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 뼈암이거나; 아교모세포종, 중피종, 신장 세포 암종, 위암종, 육종(카포시 육종 포함), 융모막암종, 피부 기저세포 암종(cutaneous basocellular carcinoma) 또는 고환 정상피종인, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 두경부의 편평 세포 암종, 방광암, 자궁내막암, 메르켈 세포 암종 또는 위 식도암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 질환이 면역-관련 질병, 장애 또는 질환인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 면역-관련 질병, 장애 또는 질환이 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물.
  28. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학요법제, 면역- 및/또는 염증-조절제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-감염제 또는 방사선인, 조합물.
  29. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 체크포인트 억제제인, 조합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1, PDL1, BTLA, LAG3, TIM-3, TIGIT, B7 패밀리 구성원 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는, 조합물.
  31. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학요법제, 면역- 및/또는 염증-조절제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-감염제 또는 방사선인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1, PDL1, BTLA, LAG3, TIM-3, TIGIT, B7 패밀리 구성원 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 화학요법제가 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 및 페메트렉시드로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제가 조합되어 투여되는, 방법.
  38. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제가 동시이나 각각 투여되는, 방법.
  39. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제가 순차적으로 투여되는, 방법.
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