CN105492429A - Sumo活化酶的杂芳基抑制剂 - Google Patents

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CN105492429A CN201480046426.9A CN201480046426A CN105492429A CN 105492429 A CN105492429 A CN 105492429A CN 201480046426 A CN201480046426 A CN 201480046426A CN 105492429 A CN105492429 A CN 105492429A
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Abstract

本发明公开式(I)化合物；

Description

SUMO活化酶的杂芳基抑制剂
优先权主张
本申请主张2013年7月2日所提交的第61/842,097号美国临时申请的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
引言
小泛素样修饰物(Smallubiquitin-likemodifier，SUMO)是泛素样蛋白质(Ubl)家族的一员，其和细胞蛋白质共价结合的方式类似于Ub结合(克斯奇O.(Kerscher,O.)，费伯邦R.(Felberbaum,R.)，以及霍奇特拉瑟M.(Hochstrasser,M.)，2006，通过泛素和泛素样蛋白质来修饰蛋白质(Modificationofproteinsbyubiquitinandubiquitin-likeproteins)，细胞和发育生物学年鉴(AnnuRevCellDevBiol)22:159-80)。哺乳动物细胞表达三种主要的同功异型物：SUMO1、SUMO2以及SUMO3。SUMO2和SUMO3共有约95％的氨基酸序列同源性，但和SUMO1具有约45％的序列同源性(神谷T.(Kamitani,T.)，鬼头K.(Kito,K.)，阮H.P.(Nguyen,H.P.)，福田-神谷T.(Fukuda-Kamitani,T.)以及叶E.T.(Yeh,E.T.)，1998，泛素样蛋白质的生曲素家族中的第二成员的特征(Characterizationofasecondmemberofthesentrinfamilyofubiquitin-likeproteins)，生物化学杂志(JBiolChem.)273(18):11349-53)。SUMO蛋白质能与蛋白质的单一赖氨酸残基结合(单小泛素化)或与已和蛋白质结合的第二SUMO蛋白质结合，从而形成SUMO链(多小泛素化)。只有SUMO2/3能形成这些链，原因是它们具有内部共同的SUMO修饰位点(泰桑M.H.(Tatham,M.H.)，佳弗瑞E.(Jaffray,E.)，沃格汉O.A.(Vaughan,O.A.)，戴斯特罗J.M.(Desterro,J.M.)，鲍婷C.H.(Botting,C.H.)，雷斯米J.H.(Naismith,J.H.)，哈依R.T.(Hay,R.T.)，2001，SUMO-2和SUMO-3的聚合物链通过SAE1/SAE2和Ubc9与蛋白质底物结合(PolymericchainsofSUMO-2andSUMO-3areconjugatedtoproteinsubstratesbySAE1/SAE2andUbc9)，生物化学杂志(JBiolChem.)276(38):35368-74)。SUMO4是在肾脏、淋巴结以及脾细胞中发现的同功异型物，但不知SUMO4是否能和细胞蛋白质结合。
所有三种SUMO均按ATP依赖性方式，通过SUMO活化酶(SAE)活化。SAE是由SAE1(SUMO活化酶亚单元1)及SAE2(UBA2)组成的异质二聚体。SAE，如同其它E1活化酶，利用ATP使SUMO的C末端甘氨酸残基发生腺苷酸化。第二步，然后在SUMO的C末端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间形成硫酯中间体。接下来，SUMO从E1转移到SUMO结合酶(E2)接下来，SUMO从E1转移到SUMO结合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基。不同于含有多种E2酶的Ub路径，Ubc9是唯一已知的SUMO结合酶并且对所有3种SUMO蛋白质都起作用。SUMO蛋白质然后和靶蛋白直接结合，或配合E3连接酶、通过与靶蛋白上的赖氨酸侧链中的ε氨基形成异肽键而和靶蛋白结合。已经鉴别出若干种SUMOE3连接酶，包括PIAS(活化信号转导子和转录激活子蛋白质的蛋白质抑制剂)蛋白质和Ran结合蛋白2(RanBP2)，以及多蜂房蛋白2(Pc2)(约翰逊E.S.(Johnson,E.S.)，以及古普塔A.A.(Gupta,A.A.)，2001，促进SUMO与酵母胞裂蛋白结合的E3样因子(AnE3-likefactorthatpromotesSUMOconjugationtotheyeastseptins)，细胞(Cell)106(6):735-44；毕奇勒A.(Pichler,A.)，卡斯特A.(Gast,A.)，希勒J.S.(Seeler,J.S.)，德简A.(Dejean,A.)，密契勒F.(Melchior,F.)，2002，核孔蛋白RanBP2具有SUMO1E3连接酶活性(ThenucleoporinRanBP2hasSUMO1E3ligaseactivity)，细胞(Cell)108(1):109-20；卡戈M.H.(Kagey,M.H.)，美尔慧希T.A.(Melhuish,T.A.)及沃顿D.(Wotton,D.)2003，多梳蛋白Pc2是SUMOE3(ThepolycombproteinPc2isaSUMOE3)，细胞(Cell)113(1):127-37)。SUMO附着到细胞标靶后，调节底物蛋白质的功能、亚细胞局域化、复合物形成及/或稳定性(穆勒S.(Müller,S.)，侯吉C.(Hoege,C.)，皮喏沃拉G.(Pyrowolakis,G.)以及金次奇S.(Jentsch,S.)，2001，SUMO，泛素的神秘同类者(SUMO,ubiquitin'smysteriouscousin)，自然评论：分子细胞生物学(NatRevMolCellBiol)2(3):202-10)。SUMO结合是可逆的，这是通过脱小泛素化酶(称作SENP)的作用来发生(哈依R.T.(Hay,R.T.)，2007，SUMO特异性蛋白酶：扭曲的尾部(SUMO-specificproteases:atwistinthetail)，细胞生物学趋势(TrendsCellBiol)17(8):370-6)，并且SUMO蛋白质然后能参与额外的结合循环。
SAE启动的SUMO结合在调节多种细胞过程方面发挥主要作用，包括细胞周期调节、转录调节、细胞蛋白靶向、基因组完整性的维持、染色体隔离以及蛋白质稳定性(哈依R.T.(HayR.T.)，2005，SUMO：修饰史(SUMO:ahistoryofmodification)，分子细胞(MolCell)，18(1):1-12；吉尔G.(Gill,G.)，2004，细胞核中的SUMO与泛素：不同功能，类似机理？(SUMOandubiquitininthenucleus:differentfunctions,similarmechanisms？)，基因与发育(GenesDev.)18(17):2046-59)。举例来说，SUMO结合通过使其靶向核孔复合物而使得RanGAP1的亚细胞位置发生变化(马哈吉安R.(Mahajan,R.)，戴尔芬C.(Delphin,C.)，古安T.(Guan,T.)，格雷斯L.(Gerace,L.)以及密契勒F.(Melchior,F.)，1997，涉及使RanGAP1靶向核孔复合物蛋白质RanBP2的小泛素相关多肽(Asmallubiquitin-relatedpolypeptideinvolvedintargetingRanGAP1tonuclearporecomplexproteinRanBP2)，细胞(Cell)88(1):97-1070)。小泛素化抵消泛素化并且随后阻断IκB降解，借此负向调节NF-κB活化(戴斯特罗J.M.(Desterro,J.M.)，罗德里格斯M.S.(Rodriguez,M.S.)，哈依R.T.(Hay,R.T.)，1998，IκBα的SUMO-1修饰使NF-κB活化受到抑制(SUMO-1modificationofIkappaBalphainhibitsNF-kappaBactivation)，分子细胞(MolCell)2(2):233-9)。已报导小泛素化在转录中起重要作用，展现抑制和刺激作用。受到调节的许多转录节点在癌症中起重要作用。举例来说，小泛素化刺激转录因子的转录活性，例如p53和HSF2(罗德里格斯M.S.(Rodriguez,M.S.)，戴斯特罗J.M.(Desterro,J.M.)，雷恩S.(Lain,S.)，米吉雷C.A.(Midgley,C.A.)，纳恩D.P.(Lane,D.P.)以及哈依R.T.(Hay,R.T.)，1999，SUMO-1修饰使p53的转录反应活化(SUMO-1modificationactivatesthetranscriptionalresponseofp53)，欧洲分子生物学杂志(EMBOJ.)18(22):6455-61；古德森M.L.(Goodson,M.L.)，洪Y.(Hong,Y.)，罗格R.(Rogers,R.)，马屯斯M.J.(Matunis,M.J.)，帕克-萨格O.K.(Park-Sarge,O.K.)，萨格K.D.(Sarge,K.D.)，2001，Sumo-1修饰调节热休克转录因子2(一种前髓细胞性白血病核体相关转录因子)的DNA结合活性(Sumo-1modificationregulatestheDNAbindingactivityofheatshocktranscriptionfactor2,apromyelocyticleukemianuclearbodyassociatedtranscriptionfactor)，生物化学杂志(JBiolChem.)276(21):18513-8)。相比之下，SUMO结合抑制转录因子的转录活性，例如LEF(萨奇德夫S.(Sachdev,S.)，布鲁恩L.(Bruhn,L.)，西贝尔H.(Sieber,H.)，毕奇勒A.(Pichler,A.)，密契勒F.(Melchior,F.)，格罗斯切德R.(Grosschedl,R.)，2001，PIASy(一种与核基质相关的SUMOE3连接酶)通过封存入核体内来抑制LEF1活性(PIASy,anuclearmatrix-associatedSUMOE3ligase,repressesLEF1activitybysequestrationintonuclearbodies)，基因与发育(GenesDev.)15(23):3088-103)以及c-Myb(布叶斯J.(Bies,J.)，马库斯J.(Markus,J.)以及沃尔富L.(Wolff,L.)，2002，SUMO-1蛋白质共价连接到c-Myb转录因子的负调节域使其稳定性和转录活化能力改变(CovalentattachmentoftheSUMO-1proteintothenegativeregulatorydomainofthec-Mybtranscriptionfactormodifiesitsstabilityandtransactivationcapacity)，生物化学杂志(JBiolChem.)277(11):8999-9009)。因此，SUMO结合控制对于癌细胞存活来说重要的基因表达及生长控制路径。
SAE路径组分的表达改变已经在多种癌症类型中注意到：(莫斯乔思S.J.(Moschos,S.J.)，朱琪克D.M.(Jukic,D.M.)，阿桑丝秀C.(Athanassiou,C.)，巴伽瓦R.(Bhargava,R.)，达希克S.(Dacic,S.)，王X.(Wang,X.)，库安S.F.(Kuan,S.F.)，非维兹S.L.(Fayewicz,S.L.)，伽兰博斯C.(Galambos,C.)，阿夸方达M.(Acquafondata,M.)，德赫R.(Dhir,R.)以及贝克尔D.(Becker,D.)，2010，Ubc9(单一的小泛素样修饰物(SUMO)E2结合酶)在正常和恶性组织中的表达分析(ExpressionanalysisofUbc9,thesinglesmallubiquitin-likemodifier(SUMO)E2conjugatingenzyme,innormalandmalignanttissues)，人类病理学(HumPathol)41(9):1286-980)；包括多发性骨髓瘤(德利斯考J.J.(Driscoll,J.J.)，皮鲁鲁D.(Pelluru,D.)，莱福米替斯K.(Lefkimmiatis,K.)，法辛替M.(FulcinitiM.)，普拉哈拉R.H.(Prabhala,R.H.)，格雷普P.R.(Greipp,P.R.)，巴罗吉B.(Barlogie,B.)，泰伊Y.T.(Tai,Y.T.)，安德森K.C.(Anderson,K.C.)，肖夫莱希J.D.Jr.(Shaughnessy,J.D.Jr.)，安鲁兹C.M.(Annunziata,C.M.)以及文西N.C.(Munshi,N.C.)，2010，小泛素化路径在多发性骨髓瘤中受到异常调节并且与不良的患者结果相关(Thesumoylationpathwayisdysregulatedinmultiplemyelomaandisassociatedwithadversepatientoutcome)，血液(Blood)115(14):2827-34)；及乳癌(陈S.F.(Chen,S.F.)，龚C.(Gong,C.)，罗M.(Luo,M.)，姚H.R.(Yao,H.R.)，甄Y.J.(Zeng,Y.J.)以及苏F.X.(Su,F.X.)，2011，Ubc9表达预测乳癌的化学耐药性(Ubc9expressionpredictschemoresistanceinbreastcancer)，中国癌症杂志(ChinJCancer)30(9):638-44)。另外，临床前研究指明，Myc驱动型癌症可能对SAE抑制特别敏感(凯斯勒J.D.(Kessler,J.D.)，卡勒K.T.(Kahle,K.T.)，桑T.(Sun,T.)，米布瑞K.L.(Meerbrey,K.L.)，施拉巴赫M.R.(Schlabach,M.R.)，施密特E.M.(Schmitt,E.M.)，斯金勒S.O.(Skinner,S.O.)，许Q.(Xu,Q.)，李M.Z.(Li,M.Z.)，哈特曼Z.C.(Hartman,Z.C.)，拉奥M.(Rao,M.)，余P.(Yu,P.)，杜明贵-维达纳R.(Dominguez-Vidana,R.)，梁A.C.(Liang,A.C.)，索尼米N.L.(Solimini,N.L.)，博拉迪R.J.(Bernardi,R.J.)，余B.(Yu,B.)，许T.(Hsu,T.)，高鼎I.(Golding,I.)，罗J.(Luo,J.)，奥斯伯恩C.K.(Osborne,C.K.)，克赖顿C.J.(Creighton,C.J.)，赫森贝克S.G.(Hilsenbeck,S.G.)，希夫R.(Schiff,R.)，肖C.A.(Shaw,C.A.)，艾勒吉S.J.(Elledge,S.J.)以及维斯特布鲁克T.F.(Westbrook,T.F.)，2012，Myc驱动型肿瘤发生必需小泛素化依赖性转录子程式(ASUMOylation-dependenttranscriptionalsubprogramisrequiredforMyc-driventumorigenesis)，科学(Science)335(6066):348-53)。因为SUMO结合调节着有助于肿瘤细胞生长及存活的基本细胞功能，所以靶向SAE可以代表一种治疗增生性病症(例如癌症)的方法。
SAE抑制剂还可以适用于治疗除肿瘤外的其它疾病和病况。举例来说，SUMO修饰在神经退化性疾病中起重要作用的蛋白质(斯蒂凡J.S.(Steffan,J.S.)，阿格拉沃N.(Agrawal,N.)，帕罗斯J.(Pallos,J.)，洛克布兰德E.(Rockabrand,E.)，妥罗曼L.C.(Trotman,L.C.)，斯勒考N.(Slepko,N.)，伊勒斯K.(Illes,K.)，路卡索维奇T.(Lukacsovich,T.)，朱Y.Z.(Zhu,Y.Z.)，卡塔内奥E.(Cattaneo,E.)，潘多非P.P.(Pandolfi,P.P.)，汤普森L.M.(Thompson,L.M.)，马尔希J.L.(Marsh,J.L.)，2004，亨廷顿和亨廷顿氏病病理学的SUMO修饰(SUMOmodificationofHuntingtonandHuntington'sdiseasepathology)，科学(Science)304(5667):100-4)；多弗尔V.(Dorval,V.)以及弗雷泽P.E.(Fraser,P.E.)，2006，小泛素样修饰物(SUMO)对天然展开的蛋白质τ和α-突触核蛋白的修饰(Smallubiquitin-likemodifier(SUMO)modificationofnativelyunfoldedproteinstauandalpha-synuclein)，生物化学杂志(JBiolChem.)281(15):9919-24；波拉托C.(Ballatore,C.)，李V.M.(Lee,V.M.)，以及特罗佳洛斯基J.Q.(Trojanowski,J.Q.)，2007，τ在阿尔茨海默氏病和相关病症中介导神经退化(Tau-mediatedneurodegenerationinAlzheimer'sdiseaseandrelateddisorders)，自然神经科学评论(NatRevNeurosci)8(9):663-72)。又已经报导小泛素化在病原性病毒感染、炎症以及心脏功能中起重要作用(李H.R.(Lee,H.R.)，金D.J.(Kim,D.J.)，李J.M.(Lee,J.M.)，蔡C.Y.(Choi,C.Y.)，安B.Y.(Ahn,B.Y.)，哈沃德G.S.(Hayward,G.S.)以及安J.H.(Ahn,J.H.)，2004，人类细胞巨大病毒IE1蛋白质调节PML小泛素化的能力与其转录性调节和感染所培养纤维母细胞的的功能活性相关(AbilityofthehumancytomegalovirusIE1proteintomodulatesumoylationofPMLcorrelateswithitsfunctionalactivitiesintranscriptionalregulationandinfectivityinculturedfibroblastcells)，病毒学杂志(JVirol)78(12):6527-42；刘B.(Liu,B.)以及帅K.(Shuai,K.)，2009，召唤SUMO和炎症搏斗(SummonSUMOtowrestlewithinflammation)，分子细胞(MolCell)35(6):731-2；王J.(Wang,J.)以及施瓦兹R.J.(Schwartz,R.J.)，2010，小泛素化和心脏基因表达的调节(Sumoylationandregulationofcardiacgeneexpression)，循环研究(CircRes)107(1):19-29)。
因此，提供具有良好治疗特性、特别是用于治疗增生性、发炎性、心血管以及神经退化性病症的良好治疗特性的新颖SAE抑制剂将为有益的。
本申请提供作为SAE抑制剂并且因此适用于治疗增生性、发炎性、心血管及神经退化性病症的化合物。本发明的化合物是由式(I)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构；
Y是-O-、-CH2-、-N(H)-；
Ra是氢、氟、-NH2或-OH；
Ra'是氢或氟；其限制条件是，当Ra是-NH2或-OH时，Ra’是氢；
Rc是氢或C1-4烷基；
X1是C(H)、C(F)或N；
X2是C(Rd)-或N；
Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、C1-4脂族基或C1-4氟脂族基；
Rd'是氢、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟脂族基或-T2-R3；
T2是C1-C2亚烷基链，任选地被0到3次独立出现的R3c取代；
R3是-CN、-NO2、-N(R3a)2、-OR3a、-C(O)R3b、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)2或-S(O)2N(R3a)2；
R3a在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基；
R3b是C1-4烷基；
R3c在每次出现时独立地是C1-4烷基；
Re是氢或C1-4烷基；
Re'是氢或C1-4烷基；或Re和Re'一起形成3元到6元环脂防族环；
m是0-2；
Rf是氢、氯或C1-4烷基；
G是R1或-L1-R1；
L1是-C(O)-或-SO2-；其限制条件是，当L1是-SO2-时，m是零；
R1是任选地被取代的基团，其选自C1-6脂族基、3元到10元环脂防族、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，其中R1任选地被出现n次的R2取代；其中R2在每次出现时独立地是-R2a、-T1-R2d、-T1-R2a或-V1-T1-R2d；
n是1-5；
R2a在每次出现时独立地是卤素、-CN、-NO2、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-C(O)R2b、-C(O)OR2b、-C(O)N(R2b)2、-S(O)2N(R2b)2、-OC(O)N(R2b)2、-N(R2e)C(O)R2b、-N(R2e)SO2R2c、-N(R2e)C(O)OR2b、-N(R2e)C(O)N(R2b)2、-N(R2e)SO2N(R2b)2或Si(R2c)3，或任选地被取代的C1-C6脂族基或C1-C6卤脂族基；
R2b在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自C1-C6脂族基、C1-C6卤脂族基、3元到10元环脂防族、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，或出现两次的R2b与它们所结合的氮原子一起形成具有0到1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选地被取代的4元到7元杂环基环；
R2c在每次出现时独立地是任选地被取代的基团，其选自C1-C6脂族基、C1-C6卤脂族基、3元到10元环脂防族、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基；
R2d在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自3元到10元环脂防族、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基；
R2e在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的C1-6脂族基；
V1在每次出现时独立地是-N(R2e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R2e)-、-S(O)2N(R2e)-、-OC(O)N(R2e)-、-N(R2e)C(O)-、-N(R2e)SO2-、-N(R2e)C(O)O-、-N(R2e)C(O)N(R2e)-、-N(R2e)SO2N(R2e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R2e)-O-；并且
T1是任选地被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-、-OC(O)-或-C(O)N(R4)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选地被取代的3元到7元环脂防族或杂环基环的一部分，其中R4是氢或任选地被取代的C1-4脂族基。
具体实施方式
本发明的化合物包括上文针对式(I)一般性描述的化合物并且通过在此所公开的类别、子类以及物质进一步说明。应了解，在此针对每一变量描述的某些亚群也可以用于任何结构亚群。如在此所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。
如在此所述，本发明的化合物可以任选地被一或多个取代基取代，例如上文一般性所公开的取代基，或如通过在此公开的特定类别、子类以及物质所举例说明。应了解，短语“任选地被取代”可应了解，短语“任选地被取代”可以与短语“被取代或未被取代”互换使用。一般来说，术语“被取代”无论前面是否有术语“任选地”，均意谓指定部分中的氢基团被特定取代基中的基团置换，其限制条件是取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”当用于提及所指定原子时，意谓氢基团连接到所述原子，氢原子可以被适合取代基中的基团置换。除非另外指明，否则“任选地被取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何既定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自特定基团的取代基取代时，取代基在每一位置处可以是相同或不同的。本发明所预想的取代基组合是例如形成稳定或化学可行化合物的组合。
稳定化合物或化学上可行的化合物是其中当在水分缺乏或其它化学反应条件下、在约-80℃至约+40℃温度下保存至少一周时实质上不发生改变的化合物，或维持其完整性的时间长度足以适用于治疗性或预防性投与患者的化合物。
如在此所用，短语“一或多个取代基”是指取代基的数目等于一到基于可用键结位点数目而可能的最大数目个取代基数目，其限制条件是符合上述稳定性和化学可行性条件。
如在此所用，术语“独立地选择”意指在单一化合物中，可根据既定变量的多种情形选择相同或不同的值。
如在此所用，“具有0到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子之3到7元饱和、部分不饱和或芳香族单环，或具有0到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子之8到10元部分不饱和或芳香族双环环系统”包括环脂防族、杂环、芳基以及杂芳基环。
如在此所用，术语“芳香族”包括如下文及在此一般描述的芳基及杂芳基。
如在此所用，术语“脂族基”或“脂族基团”意谓任选地被取代的直链或分支链C1-12烃，或环状C1-12烃，其完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但其不是芳香族(在此也称作“碳环”、“环脂族”、“环烷基”或“环烯基”)。举例来说，适合的脂族基包括任选地被取代的直链、分支链或环状烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另外说明，否则在各种实施例中，脂族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳原子。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指任选地被取代的直链或分支链烃基，其具有1-1、1-10、1-8、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳原子。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指任选地被取代的直链或分支链烃基，其具有至少一个双键并且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-5、2-4或2-3个碳原子。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指任选地被取代的直链或分支链烃基，其具有至少一个三键并且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-5、2-4或2-3个碳原子。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环状”係指任选地被取代的具有3到约14个碳原子的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统。在一些实施例中，环脂族基是任选地被取代的具有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。环脂族基包括(但不限于)任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环状”包括任选地被取代的具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥接或稠合双环，其中双环系统中的任何个别环具有3-8个环碳原子。
术语“环烷基”是指任选地被取代的具有约3个到约10个环碳原子的饱和环系统。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
术语“环烯基”是指任选地被取代的含有至少一个碳碳双键且并且有约3个至约10个碳原子的非芳香族单环或多环系统。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。
术语“卤脂肪族”、“卤烷基”、“卤烯基”以及“卤烷氧基”是指视具体情况被一或多个卤素原子取代的脂族基、烷基、烯基或烷氧基。如在此所用，术语“卤素”或“卤基”意谓F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族”是指其中卤素是氟的卤脂肪族，包括全氟脂族基。氟脂族基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基以及五氟乙基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N上被取代的吡咯烷基中))。
单独或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的术语“芳基”以及“芳”係指任选地被取代的包含1到3个芳香族环的C6-14芳香族烃部分。在至少一个实施例中，芳基为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)任选地被取代的苯基、萘基或蒽基。如在此所用，术语“芳基”以及“芳”还包括其中芳环与一或多个环脂族环稠合而形成任选地被取代的环状结构的基团，例如四氢萘基、茚基或二氢茚基环。术语“芳基”与术语“芳基基团”、“芳基环”及“芳香族环”可以互换地使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，其中任一者独立地任选被取代。在至少一个实施例中，芳烷基是C6-10芳基C1-6烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基以及萘甲基。
单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到14个环原子(例如5、6、9或10个环原子)；在环阵列中具有6、10或14个π电子；并且除碳原子外还具有一到五个杂原子的基团。杂芳基可以是单环、双环、三环或多环，例如单环、双环或三环，例如单环或双环。在“杂芳”实体的情形下，术语“杂原子”是指氮、氧或硫并且包括氮或硫的任何氧化形式及碱性氮的任何季铵化形式。举例来说，杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子并且还可以任选地氧化成相应N-氧化物。当杂芳基被羟基取代时，其还包括其相应的互变异构体。如在此所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂族或杂环脂族环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基(heteroaryl)”与术语“杂芳基环(heteroarylring)”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳香族(heteroaromatic)”可以互换使用，这些术语中的任一个都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如在此所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”以及“杂环”可互换使用并且是指稳定的3到8元单环或7元到10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一或多个(例如一至四个)如上所定义的杂原子。当结合杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。作为一个实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N上被取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可以任选地被取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基以及噻吗啉基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环，例如单环、双环或三环，例如单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。另外，杂环还包括其中杂环与一或多个芳环稠合的基团。
如在此所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个介于环原子之间的双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非旨在包括如在此所定义的芳香族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，亦即-(CH2)n-，其中n为正整数，例如1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。任选地被取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子任选地被取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文针对被取代的脂族基所描述的取代基并且还包括本说明书中在此所描述的取代基。应了解，亚烷基的两个取代基可以一起形成环系统。在某些实施例中，两个取代基可以一起形成3元到7元环。取代基可以位于同一或不同原子上。
亚烷基链还可以任选地间杂有官能团。当内部亚甲基单元间杂有官能团时，亚烷基链“间杂有”所述官能团。适合的“间杂官能团”实例描述于说明书及随附权利要求书中，且包括烷基链中介于碳之间的双键及/或三键。
为了清楚起见，在此所述的所有二价基团，包括例如上述亚烷基链连接基团，希望从左向右阅读，其中出现变量的式或结构相应地从左向右阅读。若二价基团(例如X1)是芳香族系统(例如芳基或杂芳基)的一部分，则维持芳香族性并且所述二价基团的个别成员可以个别地描述为X1、-X1-或＝X1-；例如，当X1是N时，其可以描述为N、-N-或＝N-。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基及杂芳烷氧基等)可以含有一或多个取代基且因此可以“任选地被取代”。除上文及在此所定义的取代基外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基还包括并且一般选自-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地是氢或任选地被取代的脂族基、芳基、杂芳基、环脂族或杂环基，或独立出现两次的R+与其中间原子一起形成任选地被取代的5-7元芳基、杂芳基、环脂族或杂环基环。每个Ro是任选地被取代的脂族基、芳基、杂芳基、环脂族或杂环基。
脂族或杂脂族基或非芳香族碳环或杂环可以含有一或多个取代基且因此可以“任选地被取代”。除非上文及在此另外定义，否则脂族或杂脂族基或非芳香族碳环或杂环的饱和碳上的适合取代基是选自上文针对芳基或杂芳基的不饱和碳所列出的取代基并且另外包括以下∶＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中Ro如上文所定义并且每个R*独立地选自氢或任选地被取代的C1-6脂族基。
除上文及在此所定义的取代基外，非芳香族杂环的氮上的任选取代基还包括并且一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中每个R+如上文所定义。杂芳基或非芳香族杂环的环氮原子还可以被氧化而形成相应的N-羟基或N-氧化物化合物。具有所氧化的环氮原子的这种杂芳基的非限制性实例为N-氧离子基吡啶基。
如上文所详述，在一些实施例中，独立出现两次的R+(或说明书及随附权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其中间原子一起形成单环或双环，其选自3-13元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
当独立出现两次的R+(或说明书及随附权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其中间原子一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下∶a)独立出现两次的R+(或说明书及随附权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于同一原子并且与所述原子一起形成环，例如N(R+)2，其中出现两次的R+与所述氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)独立出现两次的R+(或说明书及随附权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于不同原子并且与那两个原子一起形成环，例如其中苯基被出现两次的OR+取代这两次出现的R+与它们所结合的氧原子一起形成稠合的6元含氧环∶应了解，多种其它环(例如螺及桥接环)可以在独立出现两次的R+(或说明书及随附权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其中间原子一起时形成并且上文详述的实例不希望具有限制性。
除非另有说明，否则在此所描绘的结构也希望包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构以及几何异构(或构形))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体以及几何异构体(或构形异构体)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则在此公开的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则在此所描绘的结构还希望包括不同之处仅在于存在一或多个同位素增浓原子的化合物。举例来说，具有本发明结构的化合物(其中氢被氘或氚置换或碳被13C或14C增浓的碳置换)在本发明的范围内。作为非限制性实例，这些化合物适用作生物学分析中的分析工具或探针。
应了解，当所公开化合物具有至少一个手性中心时，本发明涵盖抑制剂的一种对映异构体(不含相应光学异构体)、抑制剂的外消旋混合物以及富含一种对映异构体(相对于其相应光学异构体)的混合物。当混合物富含一种对映异构体(相对于其光学异构体)时，混合物含有例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体过量。
本发明的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的方法拆分，例如形成可以通过例如结晶分离的非对映异构体盐；形成可以通过例如结晶、气液或液相色谱分离的非对映异构体衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体专用试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或手性环境中的气液或液相色谱，例如在手性载体上，例如结合有手性配位体或存在手性溶剂的二氧化硅。在所需对映异构体通过上述分离程序之一转化为另一种化学实体的情况下，需要另一步骤来释放所需对映异构体形式。或者，特定对映异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成。
当所公开化合物具有至少两个手性中心时，本发明涵盖不含另一种非对映异构体的非对映异构体、不含另一对非对映异构体的非对映异构体对、非对映异构体混合物、非对映异构体对的混合物、富含一种非对映异构体(相对于另一种非对映异构体)的非对映异构体混合物，以及富含一对非对映异构体(相对于另一对非对映异构体)的非对映异构体对的混合物。当混合物富含一种非对映异构体或非对映异构体对(相对于其它非对映异构体或非对映异构体对)时，混合物富含的化合物的所绘或所提及非对映异构体或非对映异构体对相对于其它非对映异构体或非对映异构体对来说为莫耳浓度过量至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％。
非对映异构体对可以通过所属领域的技术人员已知的方法分离，例如色谱或结晶，且每一对内的个别对映异构体可以如上所述分离。以色谱方式分离用于制备在此公开的化合物时所用的前驱物的非对映异构体对的特定程序提供于本文实例中。
为了避免疑问，对于在此所述的化合物，在化合物是单一非对映异构体并且手性的中心的绝对构型已知的情况下，化合物名称反映每一立体化学中心的指定构型；例如化合物I-16∶氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲基酯。在化合物是单一非对映异构体并且一些手性中心的绝对构型已知、但一个手性中心的绝对构型未知的情况下，名称反映通过“或”分隔开的两种可能性；例如化合物I-10：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基酯。在化合物是两种或超过两种非对映异构体的混合物的情况下，名称通过使用组成混合物的个别非对映异构体的名称之间的“与”来反映两种或超过两种可能性；例如化合物I-250：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{[(2R)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲基酯与氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{[(2S)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲基酯。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(II-a)或(II-b)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rc、Rf、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(II-a)表示，其中Ra、Ra'、Rc、Rf、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(II-b)表示，其中Ra、Ra'、Rc、Rf、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(III)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、X1、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、X1、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(III-a)表示，其中Ra、Ra'、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(III-b)表示，其中Ra、Ra'、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(III-c)表示，其中Ra、Ra'、X1、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(III-d)表示，其中Ra、Ra'、X1、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(IV-a)、(IV-b)或(IV-c)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中X1、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(IV-a)表示，其中X1、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(IV-b)表示，其中X1、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。在一些实施例中，式(I)化合物是由式(IV-c)表示，其中X1、X2、Rd、Rd'、Re、Re'、m以及G具有在此所述的值并且在星号位置描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构。
以下值针对式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(IV-a)、(IV-b)或(IV-c)中的任一者描述。
在一些实施例中，Y是-O-、-CH2-或-N(H)-。在一些实施例中，Y是-O-。在一些实施例中，Y是-CH2-。在一些实施例中，Y是-N(H)-。
在一些实施例中，Ra是氢、氟、-NH2或-OH。在一些实施例中，Ra是氢、氟或-OH。在一些实施例中，Ra是氢或-OH。在一些实施例中，Ra是氢。在一些实施例中，Ra是-OH。
在一些实施例中，Ra'是氢或氟；其限制条件是，当Ra是-NH2或-OH时，Ra'是氢。在一些实施例中，Ra'是氟。在一些实施例中，Ra'是氢。
在一些实施例中，Ra是氢并且Ra'是氢。在一些实施例中，Ra是氟并且Ra'是氟。在一些实施例中，Ra是-NH2并且Ra'是氢。在一些实施例中，Ra是氢并且Ra'是氟。在一些实施例中，Ra是-OH并且Ra'是氢。
在一些实施例中，Rc是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，Rc是氢或甲基。在一些实施例中，Rc是氢。
在一些实施例中，X1是C(H)、C(F)或N。在一些实施例中，X1是C(H)或N。在一些实施例中，X1是C(H)。在一些实施例中，X1是N。
在一些实施例中，X2是C(Rd)或N，其中Rd具有在此所述的值。在一些实施例中，X2是N。在一些实施例中，X2是C(Rd)，其中Rd具有在此所述的值。
在一些实施例中，Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、C1-4脂族基或C1-4氟脂肪族。在一些实施例中，Rd在每次出现时独立地是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基。在一些实施例中，Rd是氢。
在一些实施例中，Rd'是氢、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟脂族基或-T2-R3，其中T2和R3具有在此所述的值。在一些实施例中，Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、-CH2-OR3a、CH2-N(H)R3a或-CH2-C(O)-R3b，其中R3a和R3b具有在此所述的值。在一些实施例中，Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2-N(H)CH3或-CH2-C(O)-CH3。在一些实施例中，Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基。在一些实施例中，Rd'是氢或甲基。
在一些实施例中，T2是任选地被取代的C1-C2亚烷基链。在一些实施例中，T2是C1-C2亚烷基链，其任选地被独立出现0-3次的R3c取代。在一些实施例中，T2是-CH2-CH2-。在一些实施例中，T2是-C(CH3)2-。在一些实施例中，T2是-CH2-。
在一些实施例中，R3是-CN、-NO2、-N(R3a)2、-OR3a、-C(O)R3b、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)2或-S(O)2N(R3a)2，其中R3a和R3b具有在此所述的值。在一些实施例中，R3是-N(R3a)2、-OR3a或-C(O)R3b，其中R3a和R3b具有在此所述的值。在一些实施例中，R3是-N(R3a)2，其中R3a具有在此所述的值。在一些实施例中，R3是-OR3a，其中R3a具有在此所述的值。在一些实施例中，R3是-C(O)R3b，其中R3b具有在此所述的值。
在一些实施例中，R3a在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，R3a在每次出现时独立地是氢或甲基。在一些实施例中，R3a是氢。在一些实施例中，R3a是甲基。
在一些实施例中，R3b是C1-4烷基。在一些实施例中，R3b是甲基或乙基。在一些实施例中，R3b是甲基。
在一些实施例中，R3c在每次出现时独立地是C1-4烷基。在一些实施例中，R3c在每次出现时独立地是甲基或乙基。在一些实施例中，R3c是甲基。
在一些实施例中，Re是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，Re是氢、甲基或乙基。在一些实施例中，Re是氢。
在一些实施例中，Re'是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，Re'是氢、甲基或乙基。在一些实施例中，Re'是氢。
在一些实施例中，Re与Re'一起形成3-6元环脂族环。在一些实施例中，Re与Re'一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。在一些实施例中，Re与Re'一起形成环丙基环。
在一些实施例中，m是0-2。在一些实施例中，m是1-2。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，Rf是氢、氯或C1-4烷基。在一些实施例中，Rf是氢、氯、甲基或乙基。在一些实施例中，Rf是氢。
在一些实施例中，G是R1或-L1-R1。在一些实施例中，G是R1。在一些实施例中，G是-L1-R1。
在一些实施例中，L1是-C(O)-或-SO2-；其限制条件是，当L1是-SO2-时，m是零。在一些实施例中，L1是或-C(O)-。在一些实施例中，L1是
在一些实施例中，R1是C1-6脂族基、3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代，其中n和R2具有在此所述的值。在一些实施例中，R1是3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，其中R1任选地被出现n次的R2取代，其中n和R2具有在此所述的值。
在一些实施例中，R1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢萘啶基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、喋啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢茚基、四氢吲唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基、硫代吗啉基、奎宁环基、啡啶基、四氢萘基、氧代二氢吡啶基、吲哚啉基、苯并二噁烷基、色满基、氧杂环丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二环庚基、氮杂双环辛基、氧杂双环辛基、双环壬基、双环辛基或金刚烷基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代，其中n和R2具在此所述的值。在一些实施例中，R1是呋喃基、噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环己基或环己烯基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代，其中n和R2具有在此所述的值。
在一些实施例中，R1是：
其中R2具有在此所述的值。
在一些实施例中，R1是(a-i)、(a-iii)、(a-iv)、(a-v)、(a-viii)或(a-xi)，其中R2具有在此所述的值。
在一些实施例中，n是1-5。在一些实施例中，n是1-4。在一些实施例中，n是1-3。在一些实施例中，n是1-2。在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是-R2a、-T1-R2d、-T1-R2a或-V1-T1-R2d，其中R2a、T1、R2d、V1和T1具有在此所述的值。在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是-R2a或-T1-R2a，其中R2a和T1具有在此所述的值。在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是-R2a，其中R2a具有在此所述的值。在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟脂肪族，其中R2b和R2c具有在此所述的值。
在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、二甲基胺基、二乙胺基、乙炔、环丙基或苯基。在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔、环丙基或苯基。在一些实施例中，R2在每次出现时独立地是氯、溴、碘或甲基。
在一些实施例中，R2a在每次出现时独立地是卤素、-CN、-NO2、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-C(O)R2b、-C(O)OR2b、-C(O)N(R2b)2、-S(O)2N(R2b)2、-OC(O)N(R2b)2、-N(R2e)C(O)R2b、-N(R2e)SO2R2c、-N(R2e)C(O)OR2b、-N(R2e)C(O)N(R2b)2、-N(R2e)SO2N(R2b)2或Si(R2c)3，或任选地被取代的C1-C6脂族基或C1-C6卤脂肪族，其中R2b、R2c和R2e具有在此所述的值。在一些实施例中，R2a在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-N(R2e)C(O)R2b、-OR2b、-SR2c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c，或任选地被取代的C1-6脂肪族，或C1-6氟脂肪族，其中R2b和R2c具有在此所述的值。在一些实施例中，R2a在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟脂肪族，其中R2b和R2c具有在此所述的值。在一些实施例中，R2a在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三甲基硅烷基、二甲基氨基、二乙基氨基、2-甲氧基2-甲基丙基、2-羟基2-甲基丙基或乙炔。在一些实施例中，R2a在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、二甲基氨基、二乙基氨基或乙炔。在一些实施例中，R2a在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔。
在一些实施例中，R2b在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自C1-C6脂族基、C1-C6卤脂族基、3元到10元环脂族基、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，或出现两次的R2b与它们所结合的氮原子一起形成具有0到1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选地被取代的4元到7元杂环基环。在一些实施例中，R2b在每次出现时独立地是氢、C1-6脂族基或C1-6氟脂肪族。在一些实施例中，R2b在每次出现时独立地是C1-6脂族基或C1-6氟脂肪族。在一些实施例中，R2b在每次出现时独立地是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R2b在每次出现时独立地是甲基、乙基、乙烯基、苯基、4-氟苯基、-CH2Cl、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施例中，R2c在每次出现时独立地是任选地被取代的基团，其选自C1-C6脂族基、C1-C6卤脂族基、3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基。在一些实施例中，R2c在每次出现时独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、第三丁基、乙烯基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施例中，R2c在每次出现时独立地是环丙基或苯基。
在一些实施例中，R2d在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基。
在一些实施例中，R2e在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R2e在每次出现时独立地是氢或甲基。
在一些实施例中，V1在每次出现时独立地是-N(R2e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R2e)-、-S(O)2N(R2e)-、-OC(O)N(R2e)-、-N(R2e)C(O)-、-N(R2e)SO2-、-N(R2e)C(O)O-、-N(R2e)C(O)N(R2e)-、-N(R2e)SO2N(R2e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R2e)-O-，其中R2e具有在此所述的值。
在一些实施例中，T1在每次出现时是任选地被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-、-OC(O)-或-C(O)N(R4)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选地被取代的3元到7元环脂族或杂环基环的一部分，其中R4是氢或任选地被取代的C1-4脂族基。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(V)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构；
Ra是氢并且Ra'是氢；或Ra是氢并且Ra'是氟；或Ra是OH并且Ra'是氢；
X2是C(Rd)或N；
Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基；
R1是呋喃基、噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环己基或环己烯基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代；
n是1-2；并且
R2在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟脂族基；
其中R2b和R2c具有在此所述的值。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(VI-a)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构；
Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基；
R1是呋喃基、噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环己基或环己烯基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代；
n是1-2；并且
R2在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟脂族基；
其中R2b和R2c具有在此所述的值。
在上文直接描述的一些这类实施例中：
R2在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔、环丙基或苯基。
在上文直接描述的一些这类实施例中：
Rd'是氢或甲基；
R1为(a-i)、(a-iii)、(a-iv)、(a-v)、(a-viii)或(a-xi)；并且
R2在每次出现时独立地是氯、溴、碘或甲基。
在一些实施例中，式(I)化合物是由式(VI-b)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指明绝对立体化学结构；
Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基；
R1是呋喃基、噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环己基或环己烯基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代；
n是1-2；并且
R2在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟脂族基；
其中R2b和R2c具有在此所述的值。
在上文直接描述的一些这类实施例中：
R2在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔、环丙基或苯基。
在上文直接描述的一些这类实施例中：
Rd'是氢或甲基；
R1为(a-i)、(a-iii)、(a-iv)、(a-v)、(a-viii)或(a-xi)；并且
R2在每次出现时独立地是氯、溴、碘或甲基。
其中R2b和R2c具有在此所述的值。
式(I)化合物的代表性实例展示于下文表格1中。
表格1中的化合物还可以通过以下化学名称鉴别：
如上文所论述本发明提供适用作SAE抑制剂的化合物，并且因此本发明化合物可以适用于治疗增生性、发炎性、心血管和神经退化性病症。
本发明的化合物和医药组合物可以适用于治疗癌症。如本文中所用，术语“癌症”是指一种细胞病症，其特征在于细胞增殖失控或不受调节、细胞分化减少、能够不适当地侵入周围组织和/或能够在异位点建立新生长。术语“癌症”包括(但不限于)实体肿瘤及血源性肿瘤(血液科恶性疾病)。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步涵盖原发性和转移性癌症。
在一些实施例中，因此本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，用于治疗癌症。在一些实施例中，本发明提供包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物(如在此所述)，其用于治疗癌症。在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，用于制备供治疗癌症用的医药组合物(如在此所述)。在一些实施例中，本发明提供有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，用于治疗癌症。在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，用于制备供治疗癌症用的药剂。
可用所公开抑制剂治疗的实体肿瘤的非限制性实例包括胰脏癌；膀胱癌，包括侵入性膀胱癌；结肠直肠癌；甲状腺癌、胃癌、乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性及雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌，包括例如肝细胞癌及肝内胆管；肺癌及支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌及小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括例如渐进性上皮或原发性腹膜癌；子宫颈癌；子宫癌，包括例如子宫体及子宫颈；子宫内膜癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部的鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔及咽；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括例如神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、多形性寡树突状神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤及成人多形性星形细胞瘤；神经内分泌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；以及软组织肉瘤。
可用所公开抑制剂治疗的血液科恶性疾病的非限制性实例包括急性骨髓白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML和急变期CML(CML-BP)；急性淋巴母细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(Hodgkin'sdisease，HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性病；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓发育不良综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)、母细胞过多性难治性贫血(RAEB)和转型中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生性综合症。
在一些实施例中，本发明的化合物适合于治疗乳癌、肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病或急性淋巴母细胞白血病。
在其它实施例中，本发明化合物适于治疗发炎性、心血管和神经退化性病症，包括(但不限于)过敏症/全身性过敏反应、急性及/或慢性炎症、类风湿性关节炎、自身免疫性病症、血栓、高血压、心肥大、心力衰竭、亨廷顿病(Huntington’sdisease)和阿尔茨海默症(Alzheimers)。
因此，在本发明的另一个方面中，提供医药组合物，其中这些组合物包含如在此所述的任何化合物，并且任选地包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包含一或多种另外的治疗剂。
还应理解，某些本发明化合物可以按游离形式存在用于治疗或在适当时以其医药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在投与有需要的患者后能够直接或间接提供如在此另外所述的化合物或其代谢物或残余物。
如在此所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等哺乳动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的那些盐。“医药学上可接受的盐”意指本发明化合物的任何无毒盐或酯的盐，其在投与接受者后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。如在此所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也是SAE抑制剂的其代谢物或残余物。
医药学上可接受的盐在本领域中已熟知。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在医药科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)1977,66,1-19中详细描述了医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由适当的碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想了在此公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或分散性产物可以通过这季铵化来获得。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如上文所述，本发明的医药学上可接受的组合物另外包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，如在此所用，其包括任何及所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于所需特定剂型。雷明顿氏医药科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(MackPublishingCo.,Easton,Pa)，1980)公开了用于配制医药学上可接受的组合物的各种载剂和用于制备其的已知技术。除非任何习知载剂介质与本发明化合物不相容，诸如产生任何不良生物作用或以有害的方式与医药学上可接受的组合物中的任何其它组分另外交互作用，否则其用途涵盖于本发明范围内。可以充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝、硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人类血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐(包括(但不限于)磷酸盐缓冲溶液)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠以及锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张生理食盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇和无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断而存在于组合物中。
在又另一个方面中，提供治疗增生性、发炎性、心血管或神经退化性病症的方法，包含向有需要的个体投与有效量的化合物或医药组合物。在本发明的某些实施例中，化合物或医药组合物的“有效量”是有效治疗增生性、发炎性、感染性、神经或心血管病症的量或是有效治疗癌症的量。在其它实施例中，化合物的“有效量”是抑制SAE结合的量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以使用有效治疗疾病的任何量和任何投药途径来投与。所需的确切量将因个体而异，这取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。为了便于投药和剂量均一性，本发明的化合物频繁地配制成单位剂型。如在此所用，表述“单位剂型”是指适于所治疗患者的实体上离散药剂单元。然而，应了解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投与时间、投与途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。如在此所用，术语“患者”意谓动物，例如哺乳动物，例如人类。
本发明的医药学上可接受的组合物可以经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏、乳液或滴剂)、经颊、口服或鼻喷雾等等投与人类及其它动物，这取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物可以经口或肠胃外投与，投与的剂量水平是每天每公斤个体体重约0.01毫克到约50毫克，例如每天每公斤个体体重约1毫克到约25毫克，一天投与一或多次，以获得所要治疗效果。
口服液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是存在于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液，U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，使用脂肪酸(例如油酸)制备可注射剂。
可注射调配物可以通过例如经由细菌截留过滤器过滤，或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈无菌固体组合物形式，其在使用前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，往往需要减缓吸收皮下或肌肉内注射的化合物。这可以通过使用水溶性不良的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。依据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射配制物。
用于直肠或阴道投与的组合物是例如栓剂，其可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备；栓剂蜡在环境温度下是固体，但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解迟延剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
也可以使用相似类型的固体组合物作为填充剂用于使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。可以用包衣和外壳(例如肠溶衣和医药配制领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地以延迟方式仅释放活性成分或例如在肠道某一部分中释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用相似类型的固体组合物作为填充剂用于使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所提及的赋形剂形成的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶衣、释放控制包衣以及医药配制领域中众所周知的其它包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按惯例，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地以延迟方式仅释放活性成分或例如在肠道某一部分中释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。需要时，将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂在无菌条件下混合。还预期眼科配制物、滴耳剂和滴眼剂处于本发明的范围内。另外，本发明涵盖了使用透皮贴片，其具有使化合物可控制地递送到身体的的附加优点。这些剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来提高化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施例中，本发明的化合物或其医药组合物联合抗癌剂一起投与。如在此所用，术语“抗癌剂”是指出于治疗癌症的目的而投与患有癌症的个体的的任何药剂。组合疗法包括同时或依序投与治疗剂。或者，可以将治疗剂合并成一种组合物投与患者。
在一些实施例中，本发明的化合物与其它治疗剂组合使用。在一些实施例中，本发明的化合物联合另外的治疗剂投与，其中治疗剂是细胞毒性剂、放射疗法或免疫疗法。
DNA损伤化学治疗剂的非限制性实例包括拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)以及其类似物或代谢物，以及阿霉素(doxorubicin))；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)以及道诺霉素(daunorubicin))；烷基化剂(例如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)、甲胺喋呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycinC)以及环磷酰胺(cyclophosphamide))；DNA嵌入剂(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)以及卡铂(carboplatin))；DNA嵌入剂以及自由基产生剂，例如博莱霉素(bleomycin)；以及核苷模拟物(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉宾(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他汀(pentostatin)以及羟脲(hydroxyurea))。
中断细胞复制的化学治疗剂包括：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)和相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastin)和相关类似物；沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和相关类似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；与癌症中过度表达的蛋白质结合并且借此下调细胞复制的抗体(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab))；和已知在癌症中上调、过度表达或活化、其抑制下调细胞复制的蛋白质或酶的其它抑制剂。在某些实施例中，本发明的化合物联合蛋白酶体抑制剂投与。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中的SAE活性，方法包含向患者投与式(I)化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品与式(I)化合物或包含所述化合物的组合物接触。如在此所用，术语“生物样品”一般包括活体内、活体外及离体材料，并且还包括(但不限于)细胞培养物或其萃取物；自哺乳动物获得的活组织检查材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、泪液或其它体液或其萃取物。
本发明的另一方面是提供一种试剂盒，其在单一封装包含单独的容器，其中在此公开的医药化合物或组合物及/或其盐是与一或多种医药学上可接受的载剂组合提供，用于治疗其中SAE起作用的一或多种病症、症状和疾病。
通用合成方法和中间体
本发明化合物可以通过本领域的普通技术人员已知的方法及/或参考下文展示的流程及合成实例来制备。示例性合成路线阐述于下文流程中及实例中。
流程1：用于制备吡唑和吡咯醛iii的通用方法
流程1描述被取代的吡唑和吡咯醛iii以及韦因莱酰胺iv(Weinrebamideiv)的通用路线。i烷基化能通过在溶剂(例如DMF或THF)中、在适当亲电子剂存在下用碱(例如DIEA、Cs2CO3或K2CO3)处理起始物质(方法A)来提供化合物ii。在m＝0的某些情况下，标准铜辅助式交叉偶合反应(CuI、K3PO4)也将实现所要的转化。随后使酯还原并且再氧化成醛，得到iii。某些被取代的吡咯可以转化成相应的韦因莱酰胺iv，这是通过使用碱(例如LiOH、KOH或NaOH)使其转化成羧酸，随后形成酰胺。
流程2：用于制备被取代的吡咯vi的通用方法
流程2说明N上被取代的吡咯vi可以通过2,5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛v与被适当取代的叔胺在乙酸存在下发生反应来产生，如吉田M.(Yoshida,M.)等人(PCT申请公开WO2009/148004)所述。
流程3∶用于制备二芳基酮ix的通用方法
流程3描绘二芳基酮中间体ix的合成。吡唑和吡咯醛vii可以使用所要亲电子剂、经由方法A发生N烷基化。在这个流程中，方法A还可以是vii与芳基碘化物之间的芳基偶合以产生iii。随后可以通过醛iii的加成来使双卤代嘧啶或吡啶发生锂化，以得到仲醇viii(方法B)。流程1中所产生的醛iii也可以插入步骤2中，以经由方法B得到viii。可以使用氧化条件(方法C：氧化锰(IV)或戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane))获得二芳基酮ix。
流程4∶用于制备二芳基酮ix的通用方法
流程4说明方法B按类似方式，也可以通过采用方法B，从韦因莱酰胺iv产生二芳基酮ix。
流程5：用于合成酮基芳基胺xii的通用方法
流程5展示用于制备式xii化合物的合成路线。在方法D中，二芳基酮ix可以在碱(K2CO3、DIEA、TEA)存在下、在极性溶剂(iPrOH、PrOH、nBuOH、DMF)中用(1R,2S,3R,4R)-1-胺基-2,3-(亚异丙基)二羟基-4-羟甲基环戊烷x(根据克雷伯恩C.F.(Claiborne,C.F.)等人的PCT申请公开WO2008/019124制备)处理。由缩丙酮化物在酸性条件下的胺基磺酰化和脱除保护基组成的两步骤程序(方法E)能够完成酮基嘧啶xii的合成。
流程6：用于制备酮基芳基胺xv的通用方法
流程6说明具有通用结构xv的化合物的合成。二芳基酮ix可以与环戊胺xiii的TFA盐在方法D的条件下偶合以得到化合物xiv。然后可以采用方法E(胺基磺酰化，随后脱除TIPS)产生化合物xv。
流程7：用于制备酮基芳基胺xviii的通用方法
流程7说明磺酰胺xviii也可以通过类似路线构建。二芳基酮ix可以与环戊胺xvi偶合以得到式xvii化合物(方法D)。脱除仲醇上的TIPS保护基完成xviii的合成。
流程8：用于制备酮基芳基胺xxii的通用方法
流程8描述制备式xxii化合物的路线。通过使用方法D，可以使二芳基酮ix与环戊胺xix偶合以得到相应的芳基胺xx。第二步，可以使这些芳基胺在乙醇中暴露于稀酸溶液，以在TIPS保护基存在下选择性地脱除TBS保护基(方法F)。使新展现的伯醇发生胺基磺酰化，随后在酸性条件下脱除TIPS保护基(方法E)，得到式xxii化合物。
流程9：用于制备酮基芳基胺xxv的通用方法
流程9说明式xxv的氟化化合物的合成。(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐xxiii(彼格达克K.(Biggadike,K.)等人，化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，珀金学报(PerkinTrans.)1988.3,549-554.；伯士韦克A.D.(Borthwick,A.D.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990,33,179-186.)与ix的加成可以形成芳基胺xxiv。然后可以通过用经修饰的柏杰士试剂(Burgessreagent)处理伯醇来进行选择性胺基磺酰化(阿米蒂奇I.(Armitage,I.)等人，有机化学通讯(Org.Lett.)2012,14,2626-2629.)，随后用酸处理以脱除氨基磺酸酯上的Boc基团(方法G)，并且实现氟化化合物xxv的合成。
流程10：用于制备酮基芳基胺xxx的通用方法
流程10说明通用结构xxx的化合物的合成。方法D可以用于通用结构xxvi的环戊基胺与二芳基酮ix的加成。在这个程序中，xxvi可以是环戊基胺xxxi、xxxii、xxiii、、xxxiv和xxxv中的任一者(对于xxxi，参见：奥伯M.(Ober,M.)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)2005,127,18143-18149.；对于xxxii，参见：阿米蒂奇I.(Armitage,I.)的美国专利申请公开2009/0036678；对于xxiii、xxxiii、xxxv，参见：彼格达克K.(Biggadike,K.)等人，化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，珀金学报(PerkinTrans.)1988,3,549-554.；伯士韦克A.D.(Borthwick,A.D.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990,33,179-186.)。游离醇的保护可以通过在DMF中用TBSCl延长处理(方法H)来完成，得到化合物xxviii，然后通过使用方法F，使其在低温(<4℃)下经历伯矽烷基醚的选择性保护基脱除。随后对化合物xxix中的仲矽烷基醚进行胺基磺酰化/酸保护基脱除(方法E)，可以得到类似物xxx。
流程11：用于制备酮基芳基胺xlii的通用方法
流程11描绘在环戊胺的2'位置具有氨基的酮基芳基胺的合成。类似于流程10，含有叠氮基的环戊胺xxxvi可以是与二芳基酮ix偶合而得到xxxvii。(关于xxxvi的建构，可使用以下出版物中所报道的那些物质的经改编的合成：彼格达克K.(Biggadike,K.)等人，化学学会杂志(J.Chem.Soc)，珀金学报(PerkinTrans.)1988,3,549-554.；伯士韦克A.D.(Borthwick,A.D.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990,33,179-186.)。标准的保护基操作之后，使xxxix发生胺基磺酰化，可以得到中间体。然后可以经由施陶丁格还原(Staudingerreduction)将2'叠氮基还原为相应胺，随后在酸性条件下脱除残余保护基团以产生化合物xlii。
流程12：用于制备酮基芳基胺xlvi的通用方法
流程12展示使用高级中间体制备吡唑类似物xlvi。高级中间体xliii(P＝H或TBS)可以是通过流程3和5中所概述的路线，使用经适当Boc保护的吡唑中间体产生。脱除Boc保护基可以通过在乙醇中用K3PO4处理来完成(方法I)，以产生中间体xliv。然后可以通过使用方法A使中间体xliv发生烷基化。若P＝TBS，则用适当的氟化物源(TASF、TBAF)处理xlv可以脱除TBS保护基。这个程序中的最后步骤是方法E，其可以实现胺基磺酰化和缩丙酮化物脱除以产生化合物xlvi。
流程13：用于替代性合成酮基芳基胺xlvi的通用方法
流程13说明化合物xlvi的替代性合成程序。中间体xliii(P＝H)可以通过经Boc保护的氯磺酰胺的加成(方法J)而转化成经Boc保护的氨基磺酸酯xlvii。脱除吡唑Boc保护基(方法I)，随后可以使中间体xlviii发生烷基化以得到中间体xlix(方法A)。最后脱除保护基Boc和缩丙酮化物基团可以通过用TFA处理中间体xlix来实现，以产生通用结构xlvi的类似物。
流程14：用于制备酮基芳基胺liv的通用方法
流程14以类似方式展示使用高级中间体合成类似物liv。高级中间体l可以通过流程3和6或流程3和8中概述的路线，通过使用经适当保护的吡唑和吡咯中间体来产生。化合物l中的P可以是TBS或H，而P1可以是Boc(吡唑、吡咯)或甲苯磺酰基(吡咯)。这个程序中的第一步骤(脱除杂环上的氮保护基)可以通过方法I来实现，以产生化合物li。在这个程序中，方法I是指脱除Boc保护基(吡唑：K3PO4/EtOH；吡咯：K2CO3/MeOH)或脱除甲苯磺酰基(吡咯：K2CO3/MeOH)。方法A的采用然后可以用于使中间体li发生烷基化以得到化合物lii。若P＝TBS，则对lii执行方法F，可以移除TBS保护基，产生中间体liii。使用方法E(胺基磺酰化，随后脱除保护基TIPS醚)可以完成化合物liv的合成。
流程15：用于制备酮基芳基胺lix的通用方法
流程15提供用于合成吡唑类似物lix的替代方法。中间体lv可以经由方法J转化成经Boc保护的氨基磺酸酯lvi。方法I可以用于脱除吡唑Boc保护基并且随后可以通过方法A使中间体lvii发生烷基化，形成化合物lviii。通过用酸处理来脱除Boc和TIPS保护基团，可以完成通用结构lix的类似物的建构。
流程16：用于合成酮基芳基胺lxv的通用方法
流程16也概述使用高级中间体建构类似物。在这种情况下，中间体lx可用于合成氟化类似物lxv。高级中间体lx可以通过使用流程3和9中所概述的路线来产生，从而建构经适当保护的吡唑和吡咯中间体。脱除杂环上的氮保护基可以通过方法I来实现，以产生化合物lxi。方法I可以指，若杂环是吡唑(K3PO4/EtOH)，则脱除Boc保护基；或若杂环是吡咯(K2CO3/MeOH)，则脱除甲苯磺酰基。使用方法H可以促进醇以TBS醚的形式受到保护以产生中间体lxii。可以脱除伯矽烷基保护基(方法F)，随后使氮杂环发生烷基化(方法A)以获得中间体lxiv。这两个步骤也可以按反向次序进行(烷基化，随后脱除保护基)。再次，这个程序中的最后步骤是采用方法E(胺基磺酰化、TBS脱除)，从而可以产生化合物lxv。
流程17：用于替代性合成酮基芳基胺lxv的通用方法
或者，流程17说明中间体lxi可以发生烷基化(方法A)以得到中间体lxvi。然后可以通过使用方法G，按选择性方式使lxvi的伯醇发生氨基磺酸化并且完成氟化类似物lxv的建构。
制备示例性化合物
定义
AA使用乙酸铵的LCMS方法
aq.水溶液
Boc叔丁氧基羰基
C摄氏度
DCM二氯甲烷
DIBAl-H二异丁基氢化铝
DIEA二异丙基乙胺
DMA二甲基乙酰胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
FA使用甲酸的LCMS方法
h小时
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
IC5050％抑制浓度
LAH氢化锂铝
LCMS液相色谱-质谱
LDA二异丙基酰胺锂
m/z质荷比
min分钟
NBSN-溴丁二酰亚胺
NMPN-甲基吡咯烷
PPTS吡啶鎓对甲苯磺酸盐
RBF圆底烧瓶
rt室温
TBS叔丁基二甲基硅烷基
TBAF氟化四正丁基铵
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TIPS三异丙基硅烷基
TLC薄层色谱
Tosyl对甲苯磺酰基
分析方法
NMR条件：
除非另有说明，否则在300MHz或400MHz布鲁克仪器(Brukerinstrument)上运作1HNMR谱。
LCMS条件：
在连接至WatersZQ质谱仪的Agilent1100系列HPLC系统或WatersAcquityUPLC系统上获取LCMS数据。按次序使用不同梯度和运作时间，以在使用C18管柱的逆相条件下最佳地表征化合物。移动相组成是基于含有以下两种调节剂之一的水/MeCN混合物：0.1％甲酸(方法标示为FA)或10mM乙酸铵(方法标示为AA)。所应用的HPLCFA梯度程序的一个实例是以1mL/min的流速从100％A运作到100％B，历时16.5分钟，其中A＝99％水+1％MeCN+0.1％甲酸并且B＝95％MeCN+5％水+0.1％甲酸。
本领域的普通技术人员将认识到，梯度、管柱长度及流速可以修改且与其它条件相比，有些条件可能更适合于表征化合物，这根据所分析的化学物质而定。
所述起始物质可商购或通过文献路线(若展示有引用)制备。
实例1：1-(1-溴乙基)-3-氯苯Int-1
步骤1：1-(1-溴乙基)-3-氯苯Int-1
在-75℃，向间氯苯基甲基甲醇(0.50g，3.2mmol)和吡啶(0.052mL，0.64mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加三溴化磷(0.30mL，3.2mmol)。搅拌混合物10分钟并且在-25℃冰箱中静置整夜。然后将混合物放置于冰浴中并且缓慢添加3mL水。将混合物在DCM与水之间分溶。依次用水、1MNaHCO3和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩，得到1-(1-溴乙基)-3-氯苯(700mg，100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.43(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,2H),5.13(q,J＝6.9Hz,1H),2.03(d,J＝6.9Hz,3H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备。在有些情况下，使用标准溴化条件(使用含有NBS/PPh3的DCM或含有CBr4/PPh3的DCM)代替实例1中的所述反应条件。
实例2：4-(溴甲基)-1-氟-2-碘苯Int-10
步骤1：4-(溴甲基)-1-氟-2-碘苯Int-10
4-氟-3-碘甲苯(5g，21mmol)、NBS(3.77g，21mmol)和偶氮二异丁腈(35mg，0.21mmol)于CCl4(30mL)中的混合物加热到回流维持4小时。将反应物冷却至室温并且浓缩。残余物在硅胶上纯化，获得4-(溴甲基)-1-氟-2-碘苯(1.7g，26％)。1HNMR(CDCl3)δ7.78-7.80(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.00-7.05(m,1H),4.41(s,2H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例3：2-[3-(溴甲基)苯基]丙-2-醇Int-13
步骤1：3-羟甲基-苯甲酸甲酯
将3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.64g，10.0mmol)溶解于乙酸(30mL)中,并且在室温下向这个溶液中添加锌(3.9g，60mmol)。然后在室温下搅拌2小时。过滤所得固体并且倒入1NHCl(100mL)中。用DCM(2次)萃取混合物。合并的有机层然后浓缩并且在硅胶上纯化粗产物，得到3-羟甲基-苯甲酸甲酯(0.94g，57％)。
步骤2：2-[3-(羟甲基)苯基]丙-2-醇
将3-羟甲基-苯甲酸甲酯(0.94g，5.7mmol)溶解于THF(70mL)中并且将溶液冷却到0℃。向这个溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3.0M存于乙醚中的溶液；9.4mL，28mmol)。允许反应物升温到室温并且然后搅拌4小时。然后用饱和NH4Cl溶液(水溶液)淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到2-[3-(羟甲基)苯基]丙-2-醇(0.82g，87％)。
步骤3：2-[3-(溴甲基)苯基]丙-2-醇Int-13
将2-[3-(羟甲基)苯基]丙-2-醇(0.82g，4.9mmol)和四溴化碳(0.49g，1.5mmol)溶解于DCM(30mL)中。在室温下向这个溶液中添加三苯膦(0.39g，1.5mmol)并且将反应物搅拌16小时。然后浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗混合物，得到2-[3-(溴甲基)苯基]丙-2-醇(0.40g，36％)。1HNMR(CDCl3)δ7.56(s,1H),7.35(m,2H),7.31(dt,J＝3.5,1Hz,1H),4.54(s,2H),1.61(s,6H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤2中的所列起始物质开始制备：
实例4：2-(溴甲基)-3-氯苯并[b]噻吩Int-15
步骤1：(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)甲醇
向RBF中添加含有3-氯-1-苯并噻吩-2-甲酸(1.0g，4.7mmol)的THF(15mL)并且冷却到0℃。然后缓慢添加氢化铝锂(2.0M存于THF中的溶液；2.35mL，4.70mmol)并且所得混合物在0℃搅拌1小时。然后添加额外的氢化铝锂(2.0M存于THF中的溶液；2.0mL，4.0mmol)并且在室温下搅拌反应物2小时。然后用水缓慢淬灭反应物并且添加罗谢尔盐(Rochelle'ssalt)饱和溶液并且搅拌混合物30分钟。接下来用EtOAc(3次)萃取反应物。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(0.53g，56％)。
步骤2：2-(溴甲基)-3-氯苯并[b]噻吩Int-15
在-75℃，向(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(0.25g，1.26mmol)和吡啶(0.020mL，0.25mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加三溴化磷(0.13mL，1.38mmol)。在-75℃搅拌混合物1小时。允许混合物在冰箱(-25℃)中静置2小时。将混合物冷却到0℃并且缓慢地用水(3ml)淬灭。然后将混合物在DCM与水之间分溶。所分离的有机层依次用水、1MNaHCO3和盐水洗涤。溶液然后经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-(溴甲基)-3-氯苯并[b]噻吩(0.33g，100％)。粗产物不经纯化即用于下一步骤(参见实例88)。
使用与上文所述类似的方法，从第一步骤中的所列起始物质开始来制备下文表格中所列的化合物。在有些情况下，步骤2中使用标准溴化条件(使用含有CBr4/PPh3的DCM)代替所述反应条件。
实例5：2-溴-5-(溴甲基)呋喃Int-21
步骤1：5-溴-呋喃-2-基-甲醇
向RBF中添加硼氢化锂(0.052g，2.4mmol)和THF(18mL)。所得反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后添加5-溴-2-糠醛(0.42g，2.4mmol)并且允许混合物升温到室温并且搅拌16小时。小心地添加1MHCl(aq.)以淬灭反应物。然后添加固体NaCl直到溶液饱和并且用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到5-溴-呋喃-2-基-甲醇(0.38g，90％)。1HNMR(CDCl3)δ6.16(s,1H),6.15(s,1H),4.44(s,2H)。
步骤2：2-溴-5-(溴甲基)呋喃Int-21
向RBF中添加5-溴-呋喃-2-基-甲醇(0.38g，2.1mmol)、乙醚(15mL)和三溴化磷(0.20mL，2.2mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌18小时。然后添加水并且用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到2-溴-5-(溴甲基)呋喃(0.45g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ6.28(d,J＝3.3Hz,1H),6.19(d,J＝3.3Hz,1H),4.37(s,2H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备。
实例6：2-(氯甲基)-5-甲基呋喃Int-24
步骤1：5-甲基-2-呋喃甲醇
向RBF中添加硼氢化锂(0.10g，4.5mmol)和乙醚(10mL)。所得反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后添加5-甲基-2-呋喃甲醛(0.50g，4.5mmol)并且允许混合物升温到室温并且搅拌16小时。小心地添加1MHCl(aq.)以淬灭反应物。然后添加固体NaCl直到溶液饱和并且用乙醚(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到5-甲基-2-呋喃甲醇(0.38g，90％)。1HNMR(CDCl3)δ6.18(d,J＝3.0Hz,1H),5.93(d,J＝2.9Hz,1H),4.56(s,2H),2.30(s,3H)。
步骤2：2-(氯甲基)-5-甲基呋喃Int-24
向RBF中添加5-甲基-2-呋喃甲醇(0.13g，1.1mmol)、DCM(15mL)和TEA(0.16mL，1.1mmol)。所得反应混合物在冰浴中冷却并且逐滴添加亚硫酰氯(0.10mL，1.4mmol)。允许混合物在0℃搅拌45分钟，之后添加水。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-(氯甲基)-5-甲基呋喃(0.15g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ6.31-6.25(m,1H),5.95(m,1H),4.59(s,2H),2.33(s,3H)。
实例7：2-氯-5-(1-氯乙基)呋喃Int-25
步骤1：1-(5-氯-2-呋喃基)乙醇
向RBF中添加5-氯-2-糠醛(0.74g，5.7mmol)和THF(35mL)。将所得反应混合物冷却到0℃并且逐滴添加甲基溴化镁(3.0M存于乙醚中的溶液；3.5mL，10.50mmol)。混合物然后在0℃搅拌25分钟并且通过添加NH4Cl饱和溶液来淬灭反应物。用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到1-(5-氯-2-呋喃基)乙醇(0.82g，99％)。1HNMR(CDCl3)δ6.13(dd,J＝3.3,0.7Hz,1H),6.01(d,J＝3.3Hz,1H),4.71(q,J＝6.4Hz,1H),2.56(s,1H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2：2-氯-5-(1-氯乙基)呋喃Int-25
在0℃，向1-(5-氯-2-呋喃基)乙醇(0.49g，3.3mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.49mL，6.7mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，接着在室温下搅拌整夜。添加水(20ml)和NaHCO3饱和溶液(30ml)。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-氯-5-(1-氯乙基)呋喃(0.55g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ6.33(dd,J＝3.3,0.7Hz,1H),6.14(d,J＝3.3Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),1.87(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例8：2-(溴甲基)-5-(二氟甲基)呋喃Int-26
步骤1：乙酸[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲酯
将5-乙酰氧基甲基-2-糠醛(3.0g，18mmol)溶解于DCM(50mL)中并且在0℃向溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(4.3g，27mmol)。然后使反应混合物升温到室温且搅拌16小时。混合物然后用水淬灭并且用DCM(50mL)萃取。浓缩有机层并且所得残余物在硅胶上纯化，得到乙酸[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲酯(2.2g，66％)。
步骤2：[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲醇
将乙酸[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲酯(2.2g，11.8mmol)溶解于甲醇(30mL)中并且在室温下添加氢氧化锂(0.85g，35mmol)于水(10mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌4小时。浓缩混合物以脱除甲醇并且通过添加1NHCl(50mL)来中和残余的含水混合物。用DCM(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲醇(1.1g，61％)。
步骤3：2-(溴甲基)-5-(二氟甲基)呋喃Int-26
将[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲醇(1.1g，7.2mmol)和三溴化磷(1.0mL，10.8mmol)溶解于DCM(30mL)中并且将反应物搅拌16小时。然后浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗混合物，产生2-(溴甲基)-5-(二氟甲基)呋喃(0.98g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ6.65-6.62(m,1H),6.45-6.50(m,2H),4.50(s,2H)。
实例9：3-[6-(溴甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇Int-27
步骤1：6-溴-2-(羟甲基)吡啶
将6-溴-2-吡啶甲醛(2.8g，15mmol)溶解于甲醇(30mL)中并且冷却到0℃。历时5分钟逐份添加四氢硼酸钠(0.87g，23mmol)。在0℃搅拌1小时。然后将溶液倒入水(80mL)中，并且用DCM(3次)萃取混合物。合并的有机层用水洗涤并且然后浓缩，产生6-溴-2-(羟甲基)吡啶(2.5g，88％)。
步骤2：2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶
将6-溴-2-(羟甲基)吡啶(2.5g，13.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.4g，16mmol)溶解于DCM(80mL)中。然后在室温下向这个溶液中添加1H-咪唑(1.2g，17mmol)并且搅拌4小时。然后用水洗涤反应物并且浓缩有机层并且在硅胶上纯化，得到呈透明液体状的2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶(2.2g，55％)。
步骤3：3-[6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇
将2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基吡啶(2.2g，7.2mmol)溶解于THF(50mL)中并且然后冷却到-78℃。然后向溶液中逐滴注射正丁基锂(2.0M存于THF中的溶液；4.7mL，9.4mmol)。所得深褐色溶液在-78℃搅拌30分钟。接下来将3-氧杂环丁酮(0.54g，7.6mmol)于THF(5mL)中的溶液添加到反应物中并且所得淡黄色溶液在-78℃搅拌2小时。然后通过添加饱和NH4Cl溶液(水溶液)来淬灭反应物，然后用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机层浓缩并且在硅胶上纯化，得到3-[6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(1.6g，75％)。
步骤4：3-[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇
将3-[6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(1.6g，5.4mmol)溶解于乙酸(30mL)与水(10mL)的溶液中。然后在35℃搅拌反应物16小时。将混合物浓缩到几乎干燥并且然后添加NaHCO3饱和溶液以碱化(pH>8)。用EtOAc(5次)萃取混合物。将合并的有机层干燥、过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(0.64g，65％)。
步骤5：3-[6-(溴甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇Int-27
在室温下，将3-[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(0.64g，3.5mmol)和四溴化碳(1.4g，4.2mmol)溶解于DCM(30mL)中。添加三苯膦(1.1g，4.2mmol)并且搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化残余物，产生3-[6-(溴甲基)吡啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(0.68g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ7.87-7.99(m,2H),7.45-7.51(m,1H),5.90(s,1H),5.03-5.22(d,2H),4.68-4.84(d,2H),4.57(s,2H)。
实例10：3-(3-溴基丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇Int-28
步骤1：3-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇
将叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(2.0g，11.7mmol)溶解于THF(40mL)中并且冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M存于己烷中的溶液；5.15mL，12.9mmol)并且然后使溶液升温到-30℃维持20分钟。将反应物再次冷却到-78℃并且添加3-氧杂环丁酮(0.84g，11.7mmol)。在-78℃搅拌30分钟之后，升温到室温并且搅拌30分钟。将反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中并且然后用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机层浓缩并且在硅胶上纯化，得到3-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇(2.3g，81％)。
步骤2：3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇
将3-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇(2.3g，9.5mmol)溶解于DCM(50mL)中，随后添加水(0.86mL，48mmol)与TFA(5.4g，48mmol)的溶液。在室温下搅拌混合物4小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化，得到3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇(0.98g，81％)。
步骤3：3-(3-溴基丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇Int-28
在室温下，将3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇(0.98g，7.7mmol)和四溴化碳(2.8g，8.4mmol)溶解于DCM(30mL)中。添加三苯膦(2.3g，8.8mmol)并且搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化残余物，得到3-(3-溴基丙-1-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇(1.05g，72％)。1HNMR(CDCl3)δ4.85(d,J＝6.7,0.9Hz,2H),4.76-4.67(d,2H),3.99(s,2H)。
实例11：甲磺酸3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔-1-基酯Int-29
步骤1：4-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(1.6g，9.3mmol)溶解于THF(40mL)中并且冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M存于己烷中的溶液；4.1mL，10.2mmol)并且然后使溶液升温到-30℃维持20分钟。再次将反应物冷却到-78℃并且添加四氢-4H-吡喃-4-酮(0.93g，9.3mmol)。在-78℃搅拌30分钟之后，升温到室温并且搅拌30分钟。将反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中并且然后用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机层浓缩并且在硅胶上纯化，得到4-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.9g，75％)。
步骤2：4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将4-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.9g，7.0mmol)溶解于水(2mL)与TFA(18mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物4小时，然后浓缩。将残余物溶解于水(30mL)中并且用DCM(2次)洗涤混合物。收集水层并且浓缩，产生4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.56g，51％)。
步骤3：甲磺酸3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔-1-基酯Int-29
将4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.56g，3.6mmol)溶解于THF(20mL)中并且向这个溶液中添加DIEA(1.4g，11mmol)。将溶液冷却到0℃并且添加甲磺酸酐(0.81g，4.7mmol)。然后升温到室温并且搅拌2小时。浓缩溶液并且在硅胶上纯化粗残余物，得到甲磺酸3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔-1-基酯(0.52g，62％)。1HNMR(CDCl3)δ4.85(s,2H),3.84(m,2H),3.58(m,2H),3.05(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.76(m,2H)。
实例12：甲磺酸3-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯甲基酯Int-30
步骤1：[(3-溴苯甲基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷
向3-溴苯甲醇(1.9g，10.0mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.96g，13.0mmol)和TEA(2.0g，20.0mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。通过添加水(5mL)来淬灭反应物。添加EtOAc(50mL)并且用水(3x10mL)洗涤这个溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到[(3-溴苯甲基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(3.5g，100％)。
步骤2：3-[3-(羟甲基)苯基]氧杂环丁-3-醇
将[(3-溴苯甲基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(3.5g，11.6mmol)溶解于THF(60mL)中并且冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M存于己烷中的溶液；7.6mL，15.1mmol)并且然后使溶液升温到-30℃维持20分钟。将反应物再次冷却到-78℃并且添加3-氧杂环丁酮(0.84g，11.7mmol)。在-78℃搅拌30分钟之后，升温到室温并且搅拌30分钟。将反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中并且然后用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机层浓缩并且在硅胶上纯化，得到无保护的醇，然后将其溶解于水(4mL)与TFA(16mL)的溶液中。在0℃搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化，得到3-[3-(羟甲基)苯基]氧杂环丁-3-醇(0.53g，25％)。
步骤3：甲磺酸3-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯甲基酯Int-30
将3-[3-(羟甲基)苯基]氧杂环丁-3-醇(0.53g，2.9mmol)溶解于THF(20mL)中并且向这个溶液中添加DIEA(1.4g，11mmol)。将溶液冷却到0℃并且添加甲磺酸酐(0.67g，3.8mmol)。然后升温到室温并且搅拌2小时。浓缩溶液并且在硅胶上纯化粗残余物，得到甲磺酸3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔-1-基酯(0.33g，44％)。1HNMR(CDCl3)δ7.70(d,J＝7.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.36-7.47(m,1H),5.29(s,2H),4.92(m,4H),2.98(s,3H)。
实例13：2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)呋喃Int-31
步骤1：2-甲基-4-(三氟甲基)-3-糠酸乙酯
将3-溴-1,1,1-三氟丙酮(8.7g，46mmol)溶解于乙醇钠(6.2g，91mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中并且然后冷却到0℃。向这个溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(5.9g，46mmol)，同时保持温度低于10℃。然后使反应物升温到室温并且搅拌16小时。通过添加NH4Cl饱和水溶液(50mL)来淬灭反应物混合物并且然后用DCM(3次)萃取。将合并的有机层浓缩并且将剩余的残余物溶解于甲苯(100mL)中，随后添加甲苯磺酸(1.6g，9.1mmol)。此混合物加热到回流维持4小时。然后使混合物冷却到室温并且用水(10mL)洗涤。浓缩有机层并且在硅胶上纯化粗产物，得到2-甲基-4-(三氟甲基)-3-糠酸乙酯(3.2g，31％)。
步骤2：2-甲基-4-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸
将2-甲基-4-(三氟甲基)-3-糠酸乙酯(3.2g，14mmol)溶解于THF(30mL)中，然后添加到氢氧化锂(1.0g，43mmol)于水(20mL)中的溶液中。然后在室温下搅拌16小时。然后添加1NHCl(60mL)并且用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层浓缩并且在硅胶上纯化，产生2-甲基-4-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸(1.0g，37％)。
步骤3：2-甲基-4-(三氟甲基)呋喃
将2-甲基-4-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸(1.0g，5.2mmol)溶解于喹啉(15mL)中并且添加硫酸铜(II)(0.25g，1.5mmol)。反应烧瓶装配有蒸馏设备并且在搅拌下、在250℃加热反应物。收集呈液体状的2-甲基-4-(三氟甲基)呋喃(0.34g，44％)(bp：72-74℃)。
步骤4：2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)呋喃Int-31
将2-甲基-4-(三氟甲基)呋喃(0.34g，2.3mmol)和2,2'-偶氮-双-异丁腈(0.019g，0.11mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中。添加NBS(0.40g，2.3mmol)并且在室温下搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗产物，得到2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)(0.27g，52％)。1HNMR(CDCl3)δ7.71(s,1H),6.50(s,1H),4.35(s,2H)。
实例14：5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲醇Int-32
步骤1：5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲醇
将5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛(0.49g，4.4mmol)溶解于甲醇(20mL)中并且冷却到0℃。历时15分钟逐份添加四氢硼酸钠(0.33g，8.7mmol)。在0℃搅拌2小时。然后将溶液倒入水(30mL)中，并且用DCM(3次)萃取混合物。合并的有机层用水洗涤并且然后浓缩，产生5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲醇(0.27g，55％)。
步骤2：甲磺酸5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基酯Int-32
将5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲醇(0.27g，2.4mmol)溶解于DCM(20mL)中并且向这个溶液中添加DIEA(0.9g，7.1mmol)。将溶液冷却到0℃并且添加甲磺酸酐(0.62g，3.6mmol)。然后升温到室温并且搅拌2小时。用DCM(100mL)稀释反应物且用水(2次)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到甲磺酸5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲酯(0.40g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ6.10(s,1H),4.65(s,2H),4.20(s,2H),3.75(m,2H),3.0(s,3H),2.25(m,2H)。
实例15：甲磺酸[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲酯Int-33
步骤1：1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在室温下，将硼烷(1M于THF中；9.0mL，9.0mmol)添加到1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(350mg，1.8mmol)于THF(10mL)中的溶液中。搅拌混合物3小时。然后冷却到0℃并且用水淬灭。用EtOAc(3次)萃取混合物并且合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(188mg；58％)。LCMS(FA):m/z＝181(M+H)。
步骤2：甲磺酸[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲酯Int-33
向[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(79mg，0.44mmol)和甲磺酰氯(0.037mL，0.47mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加TEA(0.091mL，0.65mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。用水淬灭混合物且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，产生甲磺酸[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲酯(112mg，100％)。LCMS(FA):m/z＝259.1(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例16：3-(氯甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮Int-35
步骤1：N-甲基-3-甲酰基-2(1H)-吡啶酮
在室温下，向2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(1.0g，8.1mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.2g，9.8mmol)并且搅拌混合物15分钟。向混合物中添加碘甲烷(0.61mL，9.8mmol)并且在室温下搅拌3小时。混合物用NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到呈黄色粉末状的甲基-3-甲酰基-2(1H)-吡啶酮(0.57g，51％)。LCMS(FA):m/z＝138(M+H)。
步骤2：3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向N-甲基-3-甲酰基-2(1H)-吡啶酮(570mg，4.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(160mg，4.2mmol)并且搅拌混合物2小时。用水淬灭混合物且用EtOAc(3次)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(613mg，100％)。
步骤3：3-(氯甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮Int-35
在室温下，向3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(459mg，3.30mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.29mL，4.0mmol)并且搅拌混合物2小时。在减压下脱除挥发物并且残余物用NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-(氯甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(370mg，71％)。LCMS(FA):m/z＝158(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤2中的所列起始物质开始制备：
实例17：3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶Int-37
步骤1：(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
在室温下，向2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(2.03g，14.8mmol)于THF(35mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(617mg，16.3mmol)并且搅拌混合物1小时。用水淬灭混合物且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到呈透明油状的(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2.05g，99％)。LCMS(FA):m/z＝140(M+H)。
步骤2：3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶Int-37
在室温下，向(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(811mg，5.8mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(1.24g，7.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三苯膦(1.8g，7.0mmol)并且搅拌混合物2小时。用水淬灭混合物且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到呈透明油状的3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(829mg，70％)。1HNMR(CDCl3)8.14(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.63(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),6.89(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),4.51(s,2H),4.04(s,3H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例18：甲磺酸咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基酯Int-39
步骤1：甲磺酸咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯Int-39
向咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲醇(54mg，0.37mmol)和甲磺酰氯(32uL，0.41mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(66uL，0.47mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。过滤混合物并且浓缩滤液，得到甲磺酸咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯(84mg，100％)。LCMS(FA):m/z＝227(M+H)。
实例19：4-甲基苯磺酸(3-甲基异噁唑-5-基)甲酯Int-40
步骤1：4-甲基苯磺酸(3-甲基异噁唑-5-基)甲酯Int-40
在室温下，在氩气氛围下，将TEA(1.2mL，8.8mmol)添加到(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇(0.5g，4mmol)和对甲苯磺酰氯(1.3g，6.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中。添加催化量的DMAP并且在室温下搅拌反应物。24小时之后，通过添加盐水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，产生4-甲基苯磺酸(3-甲基异噁唑-5-基)甲酯(130mg，10％)。LCMS(FA):m/z＝268(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例20：甲磺酸3-乙炔基-4-氟苯甲基酯Int-43
步骤1：{4-氟-3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}甲醇
将(3-溴-4-氟苯基)甲醇(1.0g，4.9mmol)、(PPh3)2PdCl2(68mg，0.10mmol)、CuI(37mg，0.20mmol)和TEA(5.0mL，36mmol)装入反应瓶中。用氩气吹扫瓶并且然后用盖子密封。声波处理之后，向混合物中添加(三甲基硅烷基)乙炔(1.0mL，7.3mmol)，并且所得混合物在100℃加热48小时。用EtOAc(100mL)稀释反应物并且用1MHCl(60mLx2)、水(60mL)和盐水(60mL)洗涤EtOAc层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到{4-氟-3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}甲醇(287mg，26％)。
步骤2：(3-乙炔基-4-氟苯基)甲醇
在室温下，向{4-氟-3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}甲醇(280mg，1.20mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(0.87g，6.30mmol)，并且搅拌混合物1小时。真空浓缩反应物。向残余物中添加水(50mL)并且用Et2O(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶管柱色谱来纯化残余物，得到呈浅褐色油状的(3-乙炔基-4-氟苯基)甲醇(178mg，94％)。
步骤3：甲磺酸3-乙炔基-4-氟苯甲酯Int-43
在0℃，在氩气氛围下，向(3-乙炔基-4-氟苯基)甲醇(180mg，1.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.24mL，1.8mmol)，随后添加甲磺酰氯(95uL，1.2mmol)。搅拌混合物4小时。通过添加水(50mL)和DCM(50mL)来淬灭反应物。分离之后，DCM层用水(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤并且然后经Na2SO4干燥。过滤混合物并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的甲磺酸3-乙炔基-4-氟苯甲酯(145mg，55％)。1HNMR(CDCl3)δ7.55(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.13(t,J＝8.7Hz,1H),5.18(s,2H),3.34(s,1H),2.98(s,3H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例21：甲磺酸3-(丙-1-炔-1-基)苯甲基酯Int-45
步骤1：[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]甲醇
用氩气吹扫装备有三通旋塞阀和隔膜的100mL2颈RBF并且然后将烧瓶冷却到-78℃。将与丙炔气缸连通的针附接到烧瓶。冷凝液体丙炔(1.7mL，30mmol)并且收集于烧瓶中。向烧瓶中添加TEA(5.0mL，36mmol)，随后在-78℃添加三苯膦)氯化钯(II)(30mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和3-碘苯甲醇(700mg，3.0mmol)于TEA(2.00mL，14.3mmol)中的溶液，并且所得混合物在50℃加热2小时。将反应物冷却到室温并且用EtOAc(70mL)稀释。混合物通过硅藻土垫过滤并且残余固体用EtOAc冲洗若干次。滤液用1MHCl(x2)、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]甲醇(380mg，87％)。
步骤2：甲磺酸3-(丙-1-炔-1-基)苯甲酯Int-45
在0℃，向[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]甲醇(100mg，0.68mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加TEA(0.19mL，1.4mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.06mL，0.72mmol)，并且在室温下搅拌混合物6小时。通过添加水(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的甲磺酸3-(丙-1-炔-1-基)苯甲酯(61mg，40％)。1HNMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.36-7.29(m,2H),5.20(s,2H),2.93(s,3H),2.05(s,3H)。
实例22：甲磺酸3-环丙基-4-氟苯甲酯Int-46
步骤1：(3-环丙基-4-氟苯基)甲醇
将(3-溴-4-氟苯基)甲醇(530mg，2.6mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.77g，5.2mmol)、Cs2CO3(2.5g，7.8mmol)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)(95mg，0.13mmol)、THF(10.6mL)和水(1.1mL)装入微波反应瓶中。在氩气氛围下用盖子密封之后，在100℃加热混合物4小时。用EtOAc稀释反应物并且通过硅藻土垫过滤混合物。用EtOAc和水冲洗残余固体。将两个层转移到分液漏斗中并且然后分离。用EtOAc(x2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈淡黄色油状的(3-环丙基-4-氟苯基)甲醇(309mg，72％)。
步骤2：甲磺酸3-环丙基-4-氟苯甲酯Int-46
在0℃，向(3-环丙基-4-氟苯基)甲醇(300mg，1.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.38mL，2.7mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.15mL，1.9mmol)，并且在室温下搅拌混合物3小时。通过添加水(50mL)来淬灭反应物并且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的甲磺酸3-环丙基-4-氟苯甲酯(215mg，49％)。1HNMR(CDCl3)δ7.20-7.15(m,1H),7.03(dd,J＝9.9,8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),5.15(s,2H),2.91(s,3H),2.09(tt,J＝8.5,5.2Hz,1H),1.01(ddd,J＝8.5,6.4,4.6Hz,2H),0.74(dt,J＝6.5,4.7Hz,2H)。
实例23：2-(3-溴基丙-1-炔-1-基)呋喃Int-47
步骤1：叔丁基{[3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]氧基}二甲基硅烷
将溶解于TEA(3.5mL，25mmol)中的2-溴呋喃(0.50g，3.4mmol)添加到RBF中。接下来添加碘化铜(I)(26mg，0.14mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(48mg，0.07mmol)并且用氩气吹扫混合物。然后添加叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(0.90mL，4.4mmol)并且在70℃加热混合物整夜。将粗混合物冷却到室温并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到叔丁基{[3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]氧基}二甲基硅烷(0.91g，100％)。
步骤2：3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-醇
将HCl(3M于水中的溶液；0.13mL，0.38mmol)添加到叔丁基{[3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]氧基}二甲基硅烷(0.91g，3.8mmol)于THF(20mL)中的溶液中并且在室温下搅拌反应物整夜。然后用NaHCO3饱和溶液淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-醇(0.48g，100％)。
步骤3：2-(3-溴基丙-1-炔-1-基)呋喃Int-47
向在0℃冷却的3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-醇(0.48g，3.9mmol)于DCM(15mL)中的混合物中添加三苯膦(1.2g，4.7mmol)，随后添加四溴化碳(1.96g，5.90mmol)。然后在0℃搅拌反应物15分钟并且然后浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到2-(3-溴基丙-1-炔-1-基)呋喃(0.57g，78％)。1HNMR(CDCl3)δ7.40(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),6.64(d,J＝3.4Hz,1H),6.40(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.17(s,2H)。
实例24：4-(3-溴基丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑Int-48
步骤1：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-醇
2-丙炔-1-醇(0.25mL，4.2mmol)、1-甲基-4-碘-1H-吡唑(0.80g，3.9mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.13g，0.19mmol)、碘化铜(I)(0.073g，0.38mmol)和TEA(1.1mL，7.7mmol)于DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。在硅胶上纯化混合物(直接装到管柱上)，得到3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-醇(403mg；77％)。LCMS(FA):m/z＝137(M+H)。
步骤2：4-(3-溴基丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑Int-48
在室温下，将三苯膦(550mg，2.1mmol)添加到3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-醇(258mg，1.9mmol)和NBS(370mg，2.1mmol)的DCM(5mL)溶液中并且搅拌混合物整夜。在硅胶上纯化混合物(直接装到管柱上)，得到呈无色油状的4-(3-溴基丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(297mg；79％)。LCMS(FA):m/z＝199(M+H)。
实例25：甲磺酸4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基酯Int-50
步骤1：5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-甲基戊-3-炔-2-醇Int-49
将叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(2.4mL，12mmol)溶解于THF(40mL)中，然后冷却到-78℃。添加正丁基锂(2.50M于己烷中；5.2mL，12.9mmol)并且所得溶液在-78℃搅拌30分钟。然后将丙酮(1.0mL，14mmol)添加到反应物中，然后在-78℃搅拌30分钟，随后在室温下搅拌30分钟。然后通过添加NH4Cl饱和水溶液来淬灭反应物。用乙醚萃取混合物(2次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-甲基戊-3-炔-2-醇(2.7g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ4.25(s,2H),3.60(m,1H),1.30(s,6H),0.80(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤2：叔丁基[(4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷
在氩气氛围下，将5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-甲基戊-3-炔-2-醇(1.0g，4.4mmol)溶解于THF(20mL)中并且在冰浴中冷却到0℃。添加氢化钠(0.21g，5.2mmol)并且所得悬浮液在0℃搅拌30分钟。然后添加碘甲烷(0.54mL，8.8mmol)并且允许反应物缓慢升温到室温。在那个温度下搅拌整夜之后，TLC显示反应完成。通过添加饱和NH4Cl溶液(水溶液)淬灭反应物，然后用EtOAc(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到叔丁基[(4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷(0.95g，90％)。1HNMR(CDCl3)δ4.25(s,2H),3.23(s,3H),1.30(s,6H),0.80(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤3：4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-醇
在室温下，将HCl(3.0M于水中的溶液；0.13mL，0.39mmol)添加到叔丁基[(4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷(0.95g，3.9mmol)于THF(20mL)中的溶液中。搅拌溶液整夜。浓缩反应物，然后在硅胶上纯化，产生4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-醇(0.33g，66％)。1HNMR(CDCl3)δ4.30(s,2H),3.30(s,3H),1.45(s,6H)。
步骤4：甲磺酸4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基酯Int-50
在0℃，在氩气氛围下，将甲磺酰氯(0.20mL，2.6mmol)添加到4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-醇(0.32g，2.5mmol)和TEA(0.52mL，3.7mmol)于DCM(9mL)中的溶液中。然后在0℃搅拌反应物1小时并且通过添加水来淬灭反应物。用DCM(3次)萃取这种混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到甲磺酸4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基酯(380mg，74％)。1HNMR(CDCl3)δ4.90(s,2H),3.30(s,3H),3.15(s,3H),1.50(s,6H)。
实例26：甲磺酸4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基酯Int-51
步骤1：4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇
在室温下，将HCl(3.0M于水中的溶液；0.14mL，0.44mmol)添加到5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-甲基戊-3-炔-2-醇(1.0g，4.4mmol)于THF(20mL)中的溶液中。搅拌整夜之后，浓缩反应物并且在硅胶上纯化，得到4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(0.35g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ4.30(s,2H),1.55(s,6H)。
步骤2：甲磺酸4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基酯Int-51
在0℃，在氩气氛围下，将甲磺酰氯(0.23mL，3.0mmol)添加到4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇(0.33g，2.9mmol)和TEA(0.60mL，4.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。在0℃搅拌反应物1小时。然后通过添加水来淬灭反应物并且所得混合物用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到甲磺酸4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基酯(340mg，61％)。1HNMR(CDCl3)δ4.90(s,2H),3.15(s,3H),1.60(s,6H)。
实例27：4-甲基苯磺酸4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-基酯Int-52
步骤1：(四氢-吡喃-4-基)-乙醛
在氮气下，将装有DCM(96mL)何乙二酰氯(3.6mL，42mmol)的500mLRBF冷却到-60℃。逐滴添加二甲亚砜(6.5mL，92mmol)并且搅拌混合物10分钟。缓慢添加2-四氢吡喃-4-基乙醇(5g，40mmol)于DCM(40mL)中的溶液并且搅拌这种混合物15分钟。随后缓慢添加TEA(30mL，200mmol)并且使温度上升到-30℃。然后移走冷却浴并且将反应物温热到室温。用水淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取水层。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗油，得到(四氢-吡喃-4-基)-乙醛(3.7g，72％)。
步骤2：4-(3,3-二溴丙-2-烯-1-基)四氢-2H-吡喃
在氮气下，将(四氢-吡喃-4-基)-乙醛(3.7g，29mmol)、DCM(10mL)和三苯膦(19g，71mmol)装入RBF中并且然后冷却到0℃。逐滴添加四溴化碳(11.8g，36mmol)于DCM中的溶液，保持内部温度低于30℃。形成沉淀物。搅拌30分钟之后，经由过滤脱除固体。浓缩滤液并且所得残余物在硅胶上纯化，得到4-(3,3-二溴丙-2-烯-1-基)四氢-2H-吡喃(6.04g，74％)。
步骤3：4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-醇
在氮气下，将装有4-(3,3-二溴丙-2-烯-1-基)四氢-2H-吡喃(3.0g，10.6mmol)和THF(33mL)的500mL烘干2颈RBF冷却到-10℃。历经10分钟缓慢添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液；8.4mL，21.0mmol)，保持内部温度为0℃。此混合物在相同温度下保存并且搅拌30分钟。一次性添加多聚甲醛(0.79g，26mmol)并且允许混合物缓慢升温到室温并且搅拌18小时。然后在冰浴中冷却并且通过缓慢添加饱和氯化铵(10mL)来淬灭。真空脱除有机溶剂并且添加水。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-醇(593mg，36％)。
步骤4：4-甲基苯磺酸4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-基酯Int-52
在氮气下，装有4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-醇(0.59g，3.8mmol)、乙醚(10mL)和对甲苯磺酰氯(0.84g，4.4mmol)的50mLRBF在冰浴中冷却到0℃。然后以小份添加氢氧化钾(2.8g，50mmol)。使反应混合物保持在0℃并且搅拌1小时。用水淬灭反应物并且用乙醚(3次)萃取水层。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到4-甲基苯磺酸4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-基酯(520mg，44％)。LCMS(FA):m/z＝309(M+H)。
实例28：(4-溴丁-2-炔-1-基)环戊烷Int-53
步骤1：4-环戊基丁-2-炔-1-醇
用氩气吹扫装备有隔膜和三通旋塞阀的250mL2颈圆底烧瓶。经由注射器将THF(12mL)和3-环戊基-1-丙炔(1mL，9mmol)添加到反应容器中并且将溶液冷却到-78℃。向溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液；3.5mL，8.8mmol)，并且在-78℃搅拌混合物30分钟。到这种混合物添加1,3,5-三噁烷(0.83g，9.2mmol)于THF(3.1mL)中的悬浮液，并且所得悬浮液在-78℃搅拌30分钟，然后逐渐温热到室温。然后通过添加水(5mL)来淬灭反应物并且用乙醚(8mL)萃取。乙醚层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩(在低温及低真空下，原因为产物的挥发性)。在硅胶上纯化残余物，得到4-环戊基丁-2-炔-1-醇(785mg，63％)。
步骤2：(4-溴丁-2-炔-1-基)环戊烷Int-53
向50mLRBF中添加DCM(13mL)，随后添加4-环戊基丁-2-炔-1-醇(780mg，5.6mmol)和四溴化碳(2.8g，8.5mmol)。将反应物冷却到0℃并且添加三苯膦(2.2g，8.5mmol)。反应物在搅拌的同时，在此温度下保持2小时。反应物然后用饱和NaHCO3溶液、随后用水淬灭，并且用EtOAc(2次)萃取混合物。合并有机层并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-溴丁-2-炔-1-基)环戊烷(1.0g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ3.87(s,2H),2.25-2.11(m,2H),2.04-1.90(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.64-1.41(m,4H),1.28-1.10(m,2H)。
实例29：甲磺酸3-环丙基丙-2-炔-1-基酯Int-54
步骤1：3-环丙基丙-2-炔-1-醇
用氩气吹扫装备有隔膜和三通旋塞阀的250mL2颈圆底烧瓶。向反应容器中添加THF(40mL)和环丙基乙炔(2.5mL，30mmol)并且将溶液冷却到-78℃。向溶液中添加正丁基锂(2.50M于己烷中的溶液；11.5mL，28.7mmol)，并且在-78℃搅拌混合物30分钟。向混合物中添加1,3,5-三噁烷(2.7g，30mmol)于THF(10mL)中的悬浮液，并且所得悬浮液在-78℃搅拌30分钟，然后逐渐温热到室温。通过添加水(50mL)淬灭反应物并且用Et2O(80mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的3-环丙基丙-2-炔-1-醇(2.61g，81％)。
步骤2：甲磺酸3-环丙基丙-2-炔-1-基酯Int-54
在0℃，在氩气氛围下，向3-环丙基丙-2-炔-1-醇(300mg，3.1mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(0.65mL，4.7mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.25mL，3.3mmol)。搅拌混合物2小时并且然后通过添加水(80mL)来淬灭，随后用DCM(100mL)萃取。DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的甲磺酸3-环丙基丙-2-炔-1-基酯(265mg，49％)。1HNMR(CDCl3)δ4.82(d,J＝2.1Hz,2H),3.10(s,3H),1.34-1.24(m,1H),0.87-0.81(m,2H),0.76-0.70(m,2H)。
实例30：4-甲基苯磺酸4,4-二甲基戊-2-炔-1-基酯Int-55
步骤1：4,4-二甲基戊-2-炔-1-醇
将3,3-二甲基-1-丁炔(3.0mL，25mmol)溶解于THF(86mL)中并且冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液；11.1mL，27.6mmol)并且然后搅拌溶液30分钟。然后添加甲醛(0.80mL，29mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。然后升温到室温并且搅拌30分钟。将反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中并且然后用乙醚(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到4,4-二甲基戊-2-炔-1-醇(2.8g，98％)。
步骤2：4-甲基苯磺酸4,4-二甲基戊-2-炔-1-基酯Int-55
向RBF中4,4-二甲基戊-2-炔-1-醇(0.28g，2.5mmol)、对甲苯磺酰氯(0.57g，3.0mmol)以及THF(20mL)。所得反应混合物在0℃搅拌并且添加叔丁醇钠(0.72g，7.5mmol)。然后在0℃搅拌混合物30分钟，随后添加饱和NaHCO3(10mL)和水(10mL)。用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物，在硅胶上纯化，得到4-甲基苯磺酸4,4-二甲基戊-2-炔-1-基酯(0.37g，56％)。1HNMR(CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.70(s,2H),2.45(s,3H),1.20(s,9H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例31：4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁-2-炔-1-基酯Int-57
步骤1：4-甲氧基丁-2-炔-1-醇
向RBF中添加2-丁炔-1,4-二醇(30g，350mmol)和50％NaOH水溶液(5.6mL)。所得反应混合物加热到60℃并且逐滴添加碘甲烷(4.3mL，70mmol)。添加完成之后，在60℃搅拌混合物3小时。然后蒸馏混合物，以分离4-甲氧基丁-2-炔-1-醇(0.53g，8％)。1HNMR(CDCl3)δ4.38-4.31(m,2H),4.16(t,J＝1.8Hz,2H),3.41(s,3H),1.88-1.79(m,1H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁-2-炔-1-基酯Int-57
向RBF中添加4-甲氧基丁-2-炔-1-醇(0.50g，5.0mmol)、对甲苯磺酰氯(2.0g，11mmol)、THF(12mL)和碳酸铯(8.1g，25mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩混合物并且将水添加到粗残余物中。用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁-2-炔-1-基酯(0.11g，9％)。1HNMR(CDCl3)δ7.87-7.78(m,2H),7.36(dd,J＝8.5,0.6Hz,2H),4.76(t,J＝1.8Hz,2H),4.01(t,J＝1.8Hz,2H),3.29(s,3H),2.46(s,3H)。
实例32：2-(氯甲基)-5-氯呋喃Int-58
步骤1：(5-氟-2-呋喃基)甲醇
向RBF中添加5-氟-2-糠酸苯甲酯(0.40g，1.8mmol；关于制备，参见：宋R.(Song,R.)，林W.(Lin,W.)，江Q.(Jiang,Q.)，四面体通讯(TetrahedronLett.)2011,52,4965-4966.)和DCM(20mL)。所得反应混合物在0℃搅拌并且逐滴添加DIBAl-H(1.0M于DCM中的溶液；4.6mL，4.6mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟，接着温热到室温并且搅拌30分钟。随后将混合物冷却到0℃并且添加1MHCl以淬灭反应物。用DCM(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(5-氟-2-呋喃基)甲醇(0.24g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.42(s,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),7.31(s,1H),4.78-4.70(s,2H)。
步骤2：2-(氯甲基)-5-氯呋喃Int-58
在0℃，向(5-氟-2-呋喃基)甲醇(0.20g，1.7mmol)和TEA(0.24mL，1.7mmol)于DCM(23mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.15mL，2.1mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌1小时。为了淬灭，添加水(20ml)并且分离出有机层，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-氯-5-(1-氯乙基)呋喃(0.55g，100％)。产物不经纯化即以粗物质状态用于下一个反应(参见实例92)。
实例33：2-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)呋喃Int-59
步骤1：5-(三氟甲基)-2-糠醛
向圆底烧瓶中添加5-(三氟甲基)-2-糠酸(2.5g，14mmol)和THF(50mL)。将溶液冷却到0℃。然后缓慢添加氢化铝锂于THF(9.0mL，18mmol)中的2.0M溶液并且所得混合物在室温下搅拌整夜。缓慢添加水(1mL)以淬灭反应物混合物。添加Na2SO4固体并且在室温下搅拌混合物1小时。通过硅藻土垫过滤混合物并且浓缩滤液。然后将醇中间体溶解于DCM(50mL)中。添加戴斯-马丁高碘烷(7.1g，16.7mmol)并且所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过添加饱和Na2S2O3来淬灭反应物，并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到5-(三氟甲基)-2-糠醛(0.80g，38％)。
步骤2：1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙醇
向RBF中添加溶解于THF(12mL)中的5-(三氟甲基)-2-糠醛(0.80g，4.9mmol)。将溶液冷却到0℃并且历经30分钟逐滴添加甲基溴化镁于乙醚(3.25mL，9.75mmol)中的3.0M溶液。所得混合物然后在0℃搅拌1小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙醇(0.92g，100％)。
步骤3：2-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)呋喃Int-59
在-75℃，向1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙醇(0.27g，1.5mmol)和吡啶(0.024mL，0.30mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加三溴化磷(0.14mL，1.5mmol)。搅拌混合物10分钟并且然后在冰箱(-25℃)中静置整夜。混合物然后在冰浴中冷却并且缓慢添加水(3mL)。然后将混合物在DCM与水之间分溶。所分离的有机层依次用水、1MNaHCO3和盐水洗涤。然后经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，产生2-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)呋喃(0.36g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ6.73(dd,J＝3.3,1.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.4Hz,1H),5.18(q,J＝7.0Hz,1H),2.05(d,J＝7.0Hz,3H)。
实例34：1-(溴甲基)环己烯Int-60
步骤1：环己-1-烯-1-基甲醇
在-78℃，向1-环己烯-1-甲酸甲酯(1.50mL，11.0mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M于甲苯中的溶液；25mL，25mmol)并且搅拌混合物1小时。TLC(3:1hex:EtOAc)展示反应于是完成。用甲醇(10mL)和1NNaOH(10mL)淬灭混合物并且然后在室温下搅拌2.5小时。用DCM(3次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到环己-1-烯-1-基甲醇(1.3g，100％)。
步骤2：1-(溴甲基)环己烯Int-60
在0℃，将三苯膦(3.2g，12.3mmol)添加到环己-1-烯-1-基甲醇(1.25g，11.1mmol)和四溴化碳(4.4g，13.4mmol)于DCM(25mL)中的溶液中。然后允许混合物缓慢升温到室温并且搅拌整夜。16小时之后，浓缩混合物并且在硅胶上纯化。产物具有很强的非极性并且用三溴化碳辅助洗提。在减压下脱除三溴化碳，产生1-(溴甲基)环己烯(1.8g，92％)。1HNMR(CDCl3)δ5.90(s,1H),3.97(s,2H),2.18-2.11(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.65-1.52(m,2H)。
实例35：1-[(2-溴乙基)硫基]-3-(溴甲基)苯2-溴乙基3-(溴甲基)苯基硫化物Int-112
步骤1：3-[(2-羟乙基)硫基]苯甲酸
在室温下，将氢化钠(0.45g，19mmol)缓慢添加到间巯基苯甲酸(0.97g，6.3mmol)于乙醇(25.0mL)中的溶液中。然后在室温下将2-溴乙醇(0.79g，6.3mmol)添加到这个溶液中并且所得混合物在室温下搅拌2小时。将乙酸(5mL)添加到溶液中并且浓缩混合物。添加水(30mL)以溶解粗残余物并且用DCM(2次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到3-[(2-羟乙基)硫基]苯甲酸(1.2g，94％)。
步骤2：1-[(2-溴乙基)硫基]-3-(溴甲基)苯2-溴乙基3-(溴甲基)苯基硫化物Int-112
将硼烷-THF复合物(1.04mL，10.6mmol)逐滴添加到3-[(2-羟乙基)硫基]苯甲酸(1.05g，5.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应物6小时。然后用乙酸乙酯(80mL)稀释反应物并且用水(2次)洗涤溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗醇中间体。此中间体然后在室温下，以2-{[3-(羟甲基)苯基]硫基}乙醇(0.60g，3.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液形式搅拌。向这个混合物中逐滴添加三溴化磷(1.8g，6.5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时并且然后用DCM(50mL)稀释。用水洗涤混合物。有机层然后经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，产生1-[(2-溴乙基)硫基]-3-(溴甲基)苯2-溴乙基3-(溴甲基)苯基硫化物(0.79g，78％)。1HNMR(CDCl3)δ7.40(s,1H),7.23-7.31(m,3H),4.45(s,2H),3.40-3.50(m,2H),3.25-3.35(m,2H)。
实例36：1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛Int-61
步骤1：1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛Int-61
将吡唑-3-甲醛(250mg，2.60mmol)、Cs2CO3(2.12g，6.50mmol)和DMF(10mL)装入100mL圆底烧瓶中。向悬浮液中添加溴化苄(325uL，2.7mmol)，并且搅拌反应物1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛(372mg，77％)。1HNMR(CDCl3)δ10.01-9.98(m,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.28-7.23(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.40(s,2H)。
下文表格中所列出的化合物是以与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例37：1-苯甲基-4-氯-1H-吡唑-3-甲醛Int-69
步骤1：1-苯甲基-4-氯-1H-吡唑-3-甲醛Int-69
在室温下，向4-氯-3-甲酰基吡唑(500mg，3.8mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.1g，9.6mmol)，随后添加溴化苄(0.50mL，4.2mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加水(100mL)来淬灭反应物并且用Et2O(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-苯甲基-4-氯-1H-吡唑-3-甲醛(570mg，67％)。1HNMR(DMSO)δ9.87(d,J＝0.6Hz,1H),8.35(d,J＝0.5Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),5.44(s,2H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例38：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-142
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
称取4-氯-5-碘嘧啶(300mg，1.25mmol)置于100mL2颈RBF中并且用氩气吹扫烧瓶。将这种起始物质溶解于THF(10mL)中并且将溶液冷却到-78℃。在-78℃向溶液中添加正丁基锂(2.50M于己烷中；1.0mL,2.5mmol)并且然后搅拌混合物30分钟。向此混合物中逐滴添加1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛(211mg，1.1mmol)于THF(4mL)中的溶液，并且所得混合物搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mLx4)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈淡黄色油状的(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(304mg，85％)。LCMS(FA):m/z＝301.4(M+H)。
步骤2：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-71
向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(285mg，0.95mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(0.82g，9.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物15小时。通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶管柱上纯化残余物，得到呈无色固体状的(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(257mg，91％)。LCMS(FA):m/z＝299.4(M+H)。
步骤3：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(120mg，0.40mmol)和(1R,2S,3R,4R)-1-胺基-2,3-(亚异丙基)二羟基-4-羟甲基环戊烷(A)(90mg，0.48mmol)(关于这种起始物质的合成，参见：克雷伯恩C.F.(Claiborne,C.F.)等人，PCT申请公开WO2008/019124)置于反应容器中。向这种混合物中添加1-BuOH(2.4mL)和DIEA(0.14mL，0.80mmol)，并且在氩气氛围下将试管密封。所得混合物在105℃搅拌2小时。冷却到室温之后，真空浓缩反应物。向这种残余物中添加水(30mL)并且所得混合物用EtOAc(50mLx4)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，制得呈无色固体状的(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(175mg，92％)。LCMS(FA):m/z＝450.5(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-142
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(162mg，0.36mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(83mg，0.72mmol)，并且搅拌混合物10分钟。通过添加饱和NaHCO3(30mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(162mg，81％)；LCMS(FA):m/z＝529.5(M+H).]，然后将其溶解于THF(2.0mL)中。在室温下，向这个溶液中添加水(2mL)和浓HCl(0.35mL，4.2mmol)，并且搅拌混合物2小时。通过添加饱和NaHCO3(30mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(128mg，89％)。1HNMR(DMSO)δ9.47(s,1H),9.07(d,J＝7.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.41-7.26(m,5H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.51(s,2H),4.92(d,J＝6.0Hz,1H),4.74(d,J＝4.8Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.07(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.98(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),3.79(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),3.71(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.15(dt,J＝12.9,8.7Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝489.5(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从适当起始物质开始制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤2：戴斯-马丁氧化替代二氧化锰氧化。步骤3：K2CO3/DMF；DIEA/1-丙醇替代DIEA/1-丁醇。步骤5：TFA水溶液和H3PO4水溶液替代HCl水溶液。I-351/I-361和I-323/I-353(苯甲基中心)是以非对映异构体混合物形式制得并且经由HPLC(手性管柱)分离。未定义立体中心的绝对构型未知。
实例39：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({3-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-56
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯吡啶-3-基)甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(15mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(0.69g，2.9mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；2.3mL，5.8mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(6mL)中的1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.49g，2.6mmol)。在-78℃搅拌反应物1小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯吡啶-3-基)甲醇(0.57g，66％)。LCMS(FA):m/z＝300.4(M+H)。
步骤2：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯吡啶-3-基)甲酮
向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯吡啶-3-基)甲醇(0.57g，1.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(1.66g，19.1mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯吡啶-3-基)甲酮(0.53g，94％)。LCMS(FA):m/z＝298.3(M+H)。
步骤3：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酮
称取(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯吡啶-3-基)甲酮(0.26g，0.87mmol)和A(0.18g，0.96mmol)置于20mL反应容器中。向这种混合物中添加1-丙醇(5mL)和DIEA(0.30mL，1.7mmol)。将所得混合物密封并且在110℃搅拌4小时。反应物然后在微波反应器中、在160℃加热90分钟。然后冷却到室温并且用水淬灭。然后用EtOAc(3次)萃取反应物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酮(0.17g，43％)；LCMS(FA):m/z＝449.5(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({3-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-56
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酮(0.17g，0.37mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(86mg，0.74mmol)，并且搅拌混合物2小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(3mL)和水(3mL)中。向溶液中添加浓HCl(0.47mL，5.6mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({3-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(0.075g，41％)。1HNMR(DMSO)δ9.34(s,1H),8.91(d,J＝6.7Hz,1H),8.20(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.41-7.25(m,5H),6.91-6.84(m,2H),5.49(s,2H),4.12(dd,J＝9.7,5.3Hz,1H),4.00(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.72-3.66(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.21-1.10(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝488.4(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例40：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮Int-75
步骤1：3-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯Int-72
将吡唑-3-甲醛(6.2g，65mmol)和DMAP(0.79g，6.5mmol)溶解于DMF(50.0mL)中，向这个溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(21g，97mmol)。冷却到0℃并且添加TEA(4.5mL，32mmol)。允许在0℃搅拌1小时。添加DCM(80mL)以稀释反应物,并且用水(2次)洗涤。浓缩有机层并且在硅胶上纯化，得到3-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.1g，71％)。
步骤2：3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(200mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(12.3g，51mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-95℃。在-95℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；43mL，107mmol)并且搅拌混合物10分钟。在-95℃，向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(30mL)中的3-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.1g，46mmol)。在-78℃搅拌反应物30分钟。用乙酸(7.9mL)于THF(15mL)中的溶液淬灭反应物并且然后允许升温到室温。添加水(80mL)并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(10.2g，64％)。LCMS(AA):m/z＝311(M+H)。
步骤3：3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯Int-73
将3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)溶解于DCM(30mL)中并且向这个溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.1g，4.9mmol)。然后在40℃搅拌混合物2小时。TLC展示反应完成。浓缩反应物并且在硅胶上纯化，得到3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.92，90％)。LCMS(AA):m/z＝309(M+H)。
步骤4：3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯Int-74
称取A(1.9g，9.9mmol)和3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.8g，9.0mmol)置于具有搅拌棒的50mLRBF中。向此混合物中添加1-丁醇(5mL)，随后添加DIEA(3.1mL,18mmol)并且所得混合物在室温下搅拌16小时。然后添加水(50mL)并且用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯](2.5g，61％)。LCMS(AA):m/z＝460(M+H)。
步骤5：3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.31g，0.66mmol)和1H-咪唑(0.14g，2.0mmol)溶解于DCM(15mL)中。向这个溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.15g，1.0mmol)并且在室温下搅拌6小时。浓缩反应溶液并且在硅胶上纯化残余物，得到3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.33g，86％)。LCMS(AA):m/z＝575(M+H)。
步骤6：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮Int-75
将3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.4g，4.1mmol)溶解于甲醇(25mL)中并且添加磷酸钾(0.44g，2.1mmol)于水(3mL)中的溶液。允许在室温下搅拌3小时。浓缩反应物并且用EtOAc(100mL)稀释。用水(2次)洗涤这种混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，产生(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(1.8g，90％)。LCMS(AA):m/z＝475(M+H)。
实例41：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲基酯I-40
步骤1：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.13g，0.26mmol)溶解于THF(15mL)中。在室温下将氢化钠(0.025g，1.0mmol)添加到这个溶液中并且在室温下搅拌1小时。向这个溶液中添加1-(溴甲基)-3-氯-苯(0.11g，0.52mmol)并且在室温下搅拌6小时。接下来添加乙酸(1mL)与甲醇(2mL)的溶液以淬灭反应物。浓缩混合物并且在硅胶上纯化粗产物，产生(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.053g，34％)。LCMS(AA):m/z＝598(M+H)。
步骤2：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲基酯I-40
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.053g，0.09mmol)溶解于DMF(1mL)中。在室温下向这个溶液中添加存在于DMF中的三(二甲氨基)硫鎓三甲基硅烷基二氟化物(TASF)(0.25M存于DMF中的溶液；1.8mL，0.44mmol)并且搅拌20分钟。接下来向这个溶液中添加氯磺酰胺(0.051g，0.44mmol)并且搅拌20分钟。然后向反应混合物中添加水且用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机层浓缩并且溶解于TFA(5.0mL)与水(0.50mL)的溶液中。在室温下搅拌溶液30分钟，然后浓缩并且通过制备型HPLC来纯化粗残余物，得氨基磺酸到{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯(25mg，50％)。1HNMR(MeOD)δ9.62(s,1H),8.56(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.23(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.64-4.51(m,1H),4.18(dd,J＝8.3,7.2Hz,2H),3.94(dd,2H),2.59-2.45(m,1H),2.45-2.27(m,1H),1.44-1.30(m,1H).LCMS(AA):m/z＝523.1(M+H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤1：Cs2CO3替代NaH。步骤2：HF/吡啶替代TASF；HCl水溶液是TFA水溶液的可接受替代物。
实例42：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-(丙烯酰基氨基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-313
步骤1：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
在室温下，将氢化钠(0.030g，1.3mmol)添加到(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.18g，0.39mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将这种混合物在室温下搅拌1小时，然后添加1-(溴甲基)-3-硝基-苯(0.14g，0.65mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。为了淬灭，添加乙酸(1mL)与甲醇(2mL)的溶液，并且浓缩所得溶液。在硅胶上纯化残余物，产生(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(192mg，81％)。LCMS(FA):m/z＝609.3(M+H)。
步骤2：[1-(3-氨基苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.20g，0.33mmol)溶解于绝对乙醇(20mL)中。向这个溶液中添加二氯化锡(0.63g，3.3mmol)并且所得混合物在室温下搅拌16小时。添加TEA(1mL)并且过滤所得固体并且用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到[1-(3-氨基苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.16g，80％)。LCMS(FA):m/z＝579.5(M+H)。
步骤3：N-[3-({3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙烯酰胺
[1-(3-氨基苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.053g，0.092mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.053g，0.28mmol)是以溶于THF(10mL)中的溶液形式搅拌。向这个溶液中添加TEA(0.047g，0.46mmol)和丙烯酸(0.013g，0.18mmol)并且在室温下搅拌3小时。浓缩反应物并且在硅胶上纯化残余物，得到N-[3-({3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙烯酰胺(38mg，65％)。LCMS(FA):m/z＝633.5(M+H)。
步骤4：N-[3-({3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙烯酰胺
将N-[3-({3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙烯酰胺(0.037g，0.058mmol)添加到0.05MHCl于甲醇(8.0mL，0.40mmol)中的溶液中并且所得溶液在室温下搅拌1小时。此时，LCMS分析展示TBS基团脱除完成，但缩丙酮化物保护基也脱除。浓缩反应混合物并且添加甲醇(10mL)、2,2-二甲氧基丙烷(0.069g，0.66mmol)和对甲苯磺酸(0.017g，0.099mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化残余物，得到N-[3-({3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙烯酰胺(18mg，60％)。LCMS(FA):m/z＝519.5(M+H)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-(丙烯酰基氨基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-313
在室温下，向N-[3-({3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]丙烯酰胺(0.015g，0.028mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(10mg，0.084mmol)，并且搅拌混合物2小时。向反应混合物中添加TFA(1mL)和水(1mL)并且在室温下搅拌1小时。然后通过添加NaHCO3和水淬灭反应物混合物。用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗物质，得到氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-(丙烯酰基氨基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯(7mg，43％)。1HNMR(MeOD)δ9.66(s,1H),8.57(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.46-6.29(m,2H),5.75(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),5.47(s,2H),4.65-4.53(m,1H),4.27-4.14(m,2H),4.00-3.85(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.42-2.27(m,1H),1.43-1.32(m,1H).LCMS(FA):m/z＝558.2(M+H)。
下文表格中列出的化合物是使用上文所述的类似方法，从步骤3中的所列起始物质开始制备。
实例43：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲基酯I-125
步骤1：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮Int-113
将3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.9mmol)溶解于2-丙醇(50mL)中并且添加磷酸钾(1.2g，5.7mmol)于水(5mL)中的溶液。在室温下搅拌3小时。然后向反应物中添加水(20mL)并且用DCM(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，产生(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.82g，80％)。LCMS(FA):m/z＝360.2(M+H)。
步骤2：2-{3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-苯基乙酮
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.10g，0.28mmol)、2-溴苯乙酮(68mg，0.34mmol)和碳酸钾(48mg，0.35mmol)的混合物在乙腈(4mL)中、在室温下搅拌30分钟。然后向反应混合物中添加水且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到2-{3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}1-苯基乙酮(0.075g，56％)。LCMS(FA):m/z＝476.5(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲基酯I-125
在室温下，向2-{3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-苯基乙酮(0.075g，0.16mmol)和TEA(0.066mL，0.47mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(54mg，0.47mmol)，并且搅拌混合物2小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于DMF(2mL)中并且向溶液中添加HCl(3.0M于水中；2mL，6mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲基酯(41mg，50％)。1HNMR(DMSO)δ9.49(s,1H),9.11(d,J＝7.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.07(d,J＝7.3Hz,2H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(s,2H),6.96(s,1H),6.10(s,2H),4.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.52-4.40(m,1H),4.12-4.05(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.77-3.66(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.27-2.14(m,1H),1.22-1.11(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝517.2(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤2中的所列起始物质开始制备。DMF和THF也是可接受用于步骤2中替代乙腈的溶剂。
实例44：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-(乙烯磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-321
步骤1：(1-{3-[(2-溴乙基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向具有搅拌棒的圆底烧瓶中添加(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.12g，0.35mmol)、1-[(2-溴乙基)硫基]-3-(溴甲基)苯2-溴乙基3-(溴甲基)苯基硫化物(0.16g，0.52mmol)、碳酸铯(0.23g，0.69mmol)和THF(10mL)。在室温下搅拌所得反应混合物4小时。过滤混合物以脱除碳酸铯并且浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，产生(1-{3-[(2-溴乙基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.15g，73％)。LCMS(FA):m/z＝590.5(M+H)。
步骤2：氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({5-[(1-{3-[(2-溴乙基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯
向(1-{3-[(2-溴乙基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.081g，0.14mmol)和DIEA(0.071g，0.55mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(0.032g，0.28mmol)并且在那个温度夏搅拌反应物30分钟。在硅胶上直接纯化反应混合物，得到氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({5-[(1-{3-[(2-溴乙基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(60mg，66％)。LCMS(FA):m/z＝669.5(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-{[5-({1-[3-(乙烯磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯和氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({5-[(1-{3-[(2-溴乙基)亚砜基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯Int-114
在室温下，将间氯过苯甲酸(0.051g，0.30mmol)添加到氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({5-[(1-{3-[(2-溴乙基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(0.13g，0.19mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌6小时。然后向这个溶液中添加DIEA(0.098g，0.76mmol)并且所得混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-{[5-({1-[3-(乙烯磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(13mg，11％).LCMS(FA):m/z＝619.5(M+H)，和氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({5-[(1-{3-[(2-溴乙基)亚砜基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯Int-x(29mg，23％).LCMS(FA):m/z＝683.3(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-(乙烯磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-321
氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-{[5-({1-[3-(乙烯磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(0.014g，0.023mmol)于TFA(4.5mL)和水(0.50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-(乙烯磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-编号(6mg，47％)。1HNMR(MeOD)δ9.53(s,1H),8.53(d,J＝19.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.87-7.82(m,1H),7.82(s,1H),7.64-7.60(m,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(m,J＝30.5,15.3Hz,1H),6.37(d,J＝15.1Hz,1H),6.09(d,J＝10.9Hz,1H),5.56(s,2H),4.60-4.49(m,1H),4.27-4.06(m,2H),3.98-3.83(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.42-1.31(m,1H).LCMS(AA):m/z＝579.1(M+H)。
实例45：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((R)-乙烯基亚砜基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((S)-乙烯基亚砜基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-74
步骤1：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((R)-乙烯基亚砜基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((S)-乙烯基亚砜基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-74
在室温下，将碳酸铯(0.14g，0.43mmol)添加到氨基磺酸[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({5-[(1-{3-[(2-溴乙基)亚砜基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(0.029g，0.043mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌1小时并且然后浓缩。添加水(10ml)并且然后用DCM(2次)萃取这种混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗中间体溶解于TFA(4.5mL)与水(0.5mL)的混合物中。在室温下搅拌1小时之后，浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC来纯化粗产物，产生氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((R)-乙烯基亚砜基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((S)-乙烯基亚砜基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯，其呈非对映异构体的混合物形式(5mg，21％)。1HNMR(MeOD)δ9.60(s,1H),8.55(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.68-7.54(m,3H),7.54-7.45(m,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝16.4,9.6Hz,1H),6.16(d,1H),5.97(d,1H),5.56(s,2H),4.63-4.50(m,1H),4.24-4.12(m,2H),3.97-3.90(m,2H),2.59-2.44(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.43-1.33(m,1H).LCMS(AA):m/z＝563.1(M+H)。
实例46：氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-((5-(1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二羟基环戊基)甲酯I-193
步骤1：3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(7,7-二甲基-3,3-二氧离子基-5-氧代-2,6-二氧杂-3λ～6～-硫杂-4-氮杂辛-1-基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.8g，6.0mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加DIEA(1.8g，14mmol)。将溶液冷却到0℃并且添加(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.9mmol)。所得混合物然后在0℃搅拌4小时。然后浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗产物，得到3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(7,7-二甲基-3,3-二氧离子基-5-氧代-2,6-二氧杂-3λ～6～-硫杂-4-氮杂辛-1-基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.9g，75％)。LCMS(AA):m/z＝639(M+H)。
步骤2：[({[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-{[5-(1H-吡唑-3-基羰基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯]
将3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(7,7-二甲基-3,3-二氧离子基-5-氧代-2,6-二氧杂-3λ～6～-硫杂-4-氮杂辛-1-基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.9g，4.5mmol)溶解于甲醇(80mL)中，并且添加磷酸钾(1.3g，6.0mmol)于水(15mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物1小时。浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC来纯化，得到[({[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-{[5-(1H-吡唑-3-基羰基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯](1.9g，77％)。LCMS(AA):m/z＝539(M+H)。
步骤3：氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-((5-(1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二羟基环戊基)甲酯I-193
向3打兰瓶(3-dramvial)中添加({[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-{[5-(1H-吡唑-3-基羰基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3H-环戊并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.022g，0.041mmol)、THF(1.5mL)、2-氯苯甲基溴化物(0.017g，0.082mmol)和碳酸铯(0.13g，0.41mmol)。在室温下振荡反应物6小时，然后通过注射器垫过滤以脱除固体。向粗THF溶液中添加TFA(3.0mL)和水(0.2mL)。然后在室温下搅拌反应物4小时之后，完全蒸发溶剂。向粗产物中添加DMSO(1.2mL)、碳酸钾(0.07g，0.50mmol)和水(3滴)。在室温下振荡这种混合物1小时，过滤以脱除固体，然后通过制备型HPLC来纯化，得到氨基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-((5-(1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二羟基环戊基)甲酯(6.0mg，27％)。LCMS(AA):m/z＝523(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤3中的所列起始物质开始制备：
实例47：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯I-138
步骤1：3-甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(5.4g，49mmol)溶解于乙腈(200mL)中并且在搅拌下冷却到0℃。添加DMAP(0.60g，4.9mmol)和二碳酸二-叔丁酯(12.9g，59.qmmol)并且将溶液升温到室温并且搅拌16小时。用EtOAc(200mL)稀释反应物。然后用1NHCl(水溶液)(2x100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)洗涤混合物，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈透明油状的3-甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.9g，38％)。1HNMR(CDCl3)δ10.10(s,1H),6.65(s,1H),2.60(s,3H),1.72(s,9H)。
步骤2：3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(40mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(4.9g，20mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；17.1mL，42.8mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(15mL)中的3-甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.9g，18.6mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。用乙酸(3.2mL)于THF(10mL)中的溶液淬灭反应物。然后向混合物中添加水并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，16％)。LCMS(FA):m/z＝325.2(M+H)。
步骤3：3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯Int-76
向3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(2.6g，30mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.81g，83％)。LCMS(FA):m/z＝323.3(M+H)。
步骤4：3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
称取A(0.069g，0.31mmol)和3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.090g，0.28mmol)置于20mL反应容器中。向此混合物中添加1-丙醇(4mL)和DIEA(0.10mL，0.56mmol)。将所得混合物密封并且允许容器搅拌、同时在50℃加热3小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩反应物。在硅胶上得到粗产物，得到3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.13g，98％)。LCMS(FA):m/z＝474(M+H)。
步骤5：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
将叔丁基3-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.27mmol)溶解于甲醇(2mL)中并且添加磷酸钾(29mg，0.14mmol)于水(0.20mL)中的溶液。在室温下搅拌15小时。然后浓缩反应物并且用EtOAc和水稀释。用EtOAc(3次)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，产生(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(91mg，89％)。LCMS(FA):m/z＝374(M+H)。
步骤6：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲酮
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(90mg，0.24mmol)溶解于THF(10mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(0.16g，0.48mmol)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(0.063g，0.28mmol)并且在室温下搅拌反应物45小时。然后通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲酮(110mg，88％)。LCMS(FA):m/z＝523(M+H)。
步骤7：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯I-138
向(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.11g，0.21mmol)和TEA(0.09mL，0.63mmol)于DMF(3.3mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(61mg，0.53mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(3.1mL)中。向溶液中添加水(3.1mL)和浓HCl(0.54mL，6.5mmol)。在室温下搅拌反应物4小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。残余物用DCM湿磨并且过滤，得到氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(65mg，54％)。1HNMR(DMSO)δ9.45(s,1H),9.09(d,J＝7.4Hz,1H),8.62(s,1H),7.46(s,2H),7.23(s,1H),6.71(s,2H),5.61(s,2H),4.93(d,J＝5.8Hz,1H),4.75(d,J＝4.5Hz,1H),4.53-4.39(m,1H),4.14-4.04(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.76-3.65(m,1H),2.40(s,3H),2.37-2.26(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.23-1.05(m,1H)；LCMS(AA):m/z＝561.4(M+H)。
实例48：N-({(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲基)硫二酰胺I-136
步骤1：甲磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}甲酯
将[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(关于合成，参见实例41)(0.26g，0.55mmol)为溶解于THF(15mL)中。然后添加DIEA(0.28g，2.2mmol)和甲磺酸酐(0.19g，1.1mmol)并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加DCM(50mL)并且用水(2次)洗涤混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，产生甲磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}甲酯(0.30g，97％)。LCMS(AA):m/z＝561(M+H)。
步骤2：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
将甲磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基}甲酯(0.30g，0.54mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加叠氮化钠(0.14g，2.1mmol)并且将反应混合物在40℃搅拌16小时。添加水(60mL)并且用DCM(2次)萃取混合物。浓缩有机层并且在硅胶上纯化，得到(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮。洗提剂是40-90％EtOAc/己烷(0.17g，63％)。LCMS(AA):m/z＝509(M+H)。
步骤3：(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.17g，0.34mmol)溶解于THF(15mL)和水(1.0mL)的溶液中。添加三苯膦(0.18g，0.68mmol)并且在室温下搅拌溶液3天。真空蒸发反应溶剂并且在硅胶上纯化粗物质，得到(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.12g，74％)。LCMS(AA):m/z＝483(M+H)。
步骤4：N-({(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲基)硫二酰胺I-136
将(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.12g，0.25mmol)溶解于THF(20mL)中。然后在室温下向溶液中添加DIEA(0.10g，0.76mmol)和(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.51mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化，得到经Boc保护的中间体[52mg，66％；LCMS(AA):m/z＝662(M+H).]，然后溶解于TFA(7.2mL)与水(0.80mL)的溶液中。在室温下搅拌30分钟。然后蒸发溶剂并且将残余物溶解于甲醇(5mL)中。添加TEA(0.5mL)以中和溶液并且将所得混合物浓缩并且随后溶解于EtOAc(20mL)中。用水(2次)洗涤这种混合物。浓缩有机层，产生N-({(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲基)硫二酰胺(0.025g，61％)。1HNMR(MeOD)δ9.64(s,1H),8.58(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.29-7.20(m,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.58(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),4.00-3.93(m,1H),3.90(t,J＝5.3Hz,1H),3.28-3.17(m,1H),3.10(dd,J＝12.8,7.2Hz,1H),2.52(dt,J＝13.3,8.3Hz,1H),2.32-2.16(m,1H),1.31-1.25(m,1H).LCMS(AA):m/z＝522.2(M+H)。
实例49：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-135
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(1.00g，3.35mmol)和(1R,2S,3R,5R)-3-胺基-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇盐酸盐(0.68g，3.68mmol)置于装配有回流冷凝器的250mlRBF中。向这种混合物中添加1-丙醇(48mL)和DIEA(1.75mL，10.0mmol)。所得混合物在50℃搅拌18小时。允许反应物冷却到室温并且浓缩溶液。在硅胶上纯化残余物，产生(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(1.3g，100％)。
步骤2：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(6aR,8R,9S,9aR)-9-羟基-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在氮气下，将(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(1.3g，3.2mmol)、DMF(13mL)和咪唑(0.87g，12.7mmol)装入100mLRBF中。历经1小时逐滴添加1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(1.1mL，3.5mmol)于DMF(10mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌整夜。16小时之后，将反应物倒入饱和NaHCO3溶液中并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(6aR,8R,9S,9aR)-9-羟基-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(1.9g，92％)。LCMS(FA):m/z＝652(M+H)。
步骤3：甲磺酸(6aR,8R,9S,9aR)-8-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯
在氮气下，将(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(6aR,8R,9S,9aR)-9-羟基-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(1.8g，2.8mmol)、DCM(8mL)、TEA(0.42mL，3.0mmol)和DMAP(0.37g，3.0mmol)装入500mLRBF中。反应物在冰浴中冷却并且逐滴添加甲磺酰氯(0.24mL，3.0mmol)于DCM(6mL)中的溶液。然后允许反应物缓慢升温到室温并且搅拌整夜。搅拌15小时之后，通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到甲磺酸(6aR,8R,9S,9aR)-8-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯(2g，100％)。LCMS(FA):m/z＝731(M+H).
步骤4：乙酸(6aR,8R,9R,9aR)-8-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯
在氮气下，将甲磺酸(6aR,8R,9S,9aR)-8-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯(1.1g，1.5mmol)、苯(20mL)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(0.21g，0.78mmol)和乙酸铯(0.91g，4.7mmol)装入500mLRBF中。然后在搅拌的同时，在80℃加热反应物。7小时之后，添加额外的乙酸铯(0.91g，4.7mmol)并且反应物在80℃持续搅拌整夜。然后LCMS展示所要产物、起始物质和较多极性副产物的混合物。随后通过添加水来淬灭反应物，然后用EtOAc(3次)萃取。将合并的萃取物浓缩并且在硅胶上纯化粗物质，得到乙酸(6aR,8R,9R,9aR)-8-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯(0.25g，24％)。LCMS(FA):m/z＝694(M+H)。
步骤5：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(6aR,8R,9R,9aR)-9-羟基-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
乙酸(6aR,8R,9R,9aR)-8-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯(0.15g，0.22mmol)、甲醇(7mL)和碳酸钾(90mg，0.6mmol)于20mL闪烁瓶中，在室温下搅拌20小时。然后浓缩反应混合物并且添加饱和碳酸氢钠溶液(水溶液)(20mL)。用EtOAc(3次)萃取所得混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，产生(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(6aR,8R,9R,9aR)-9-羟基-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.14g，99％)。LCMS(FA):m/z＝652(M+H)。
步骤6：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
将(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(6aR,8R,9R,9aR)-9-羟基-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.36g，0.55mmol)溶解于THF(5mL)中。添加TBAF(1.0M于THF中的溶液；0.58mL，0.58mmol)并且在室温下搅拌溶液。搅拌1小时之后，添加额外的TBAF(1.0M于THF中的溶液；0.2mL，0.2mmol)并且搅拌反应物额外4小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.19g，84％)。LCMS(FA):m/z＝410(M+H)。
步骤7：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-双{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.19g，0.45mmol)于DMF(8.0mL)中的溶液中添加咪唑(0.22g，3.2mmol)和DMAP(0.0055g，0.045mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.34g，2.3mmol)，并且搅拌混合物3天。添加额外的咪唑(0.092g，1.4mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.14g，0.90mmol)并且在室温下持续搅拌反应物。5小时之后，TLC和LCMS展示无起始物质，而是双硅烷化和三硅烷化所要产物的混合物。通过添加水淬灭反应物且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-双{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.090g，26％)。LCMS(FA):m/z＝752(M+H)。
步骤8：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-双{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-双{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.090g，0.12mmol)于EtOH(3.0mL)中的溶液中添加1％HCl于EtOH(3.0mL，0.36mmol)中的溶液。将反应混合物密封并且在冰箱(4℃)中放置2小时，然后移到-20℃冰箱中维持60小时。然后通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)来淬灭反应物。将水(20mL)添加至残余物中，且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，产生(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-双{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.06g，79％)。
步骤9：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-135
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2,3-双{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.060g，0.094mmol)于DMF(1.5mL)和TEA(0.079mL，0.56mmol)中的溶液中添加氯磺酰胺(0.049g，0.42mmol)，并且搅拌混合物1小时。然后添加额外的氯磺酰胺(0.025g，0.21mmol)并且在室温下搅拌反应物额外1小时。用饱和NaHCO3淬灭反应物，并且然后用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗氨基磺酸酯中间体，紧接着将溶解于THF(4mL)中。向溶液中添加HCl(3.0M于水中的溶液，1mL，3mmol)。反应烧瓶装配有回流冷凝器并且在60℃搅拌反应物7小时。然后用饱和NaHCO3淬灭反应物，并且然后用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用DCM湿磨粗产物并且收集白色固体，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(40mg，61％)。1HNMR(DMSO)δ9.50(s,1H),9.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(s,2H),7.41-7.27(m,5H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(d,J＝4.4Hz,1H),5.51(s,2H),5.12(d,J＝4.7Hz,1H),4.67-4.53(m,1H),4.13(dd,J＝9.4,6.5Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.66(dd,J＝6.7,4.4Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.40-1.25(m,1H).LCMS(FA):m/z＝489(M+H)。
实例50：{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2HInt-79
步骤1：[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，17mmol)(关于起始物质的合成，参见：奥伯M.(Ober,M.)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)2005,127,18143-18149.)和咪唑(1.4g，21mmol)于DMF(40mL)中的溶液用DCM(200mL)稀释并且在冰/水浴中冷却。添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.9g，19mmol)于DCM(40mL)中的溶液。使反应物升温到环境温度并且搅拌整夜。通过添加水(150mL)来淬灭反应物并且将混合物转移到分液漏斗中。收集有机层并且用DCM(150mLx2)萃取残余水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(5.21g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ4.73(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.81(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),3.54(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.33-2.10(m,2H),2.05-1.79(m,3H),1.43(s,9H),1.20-1.08(m,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯Int-77
在氩气氛围下，向[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.8g，11mmol)于DMF(57mL)中的溶液中添加咪唑(2.25g，33mmol)，随后在室温下添加三异丙基氯硅烷(4.7mL，22mmol)，并且搅拌混合物61小时。通过添加饱和NH4Cl(150mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(200mLx5)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(5.13g，93％)。1HNMR(CDCl3)δ4.90(s,1H),4.35-4.20(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.75-3.44(m,2H),2.37-2.17(m,1H),2.03(s,1H),1.96-1.69(m,2H),1.43(s,9H),1.31-1.13(m,1H),1.04(s,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤3：{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯Int-78
在室温下，向{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(535mg，0.91mmol)于EtOH(9.7mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(9.7mL，1.2mmol)，并且允许混合物在4℃静置13小时。然后在室温下搅拌反应物4小时。通过添加饱和NaHCO3(50mL)来淬灭反应物并且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(327mg，93％)。1HNMR(CDCl3)δ4.65(s,1H),4.22(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),4.19-4.05(m,1H),3.72-3.58(m,2H),2.41-2.27(m,1H),2.13-2.04(m,1H),2.00(m,1H),1.80-1.63(m,2H),1.44(s,9H),1.23-1.09(m,1H),1.06(s,21H)。
步骤4：{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2HInt-79
将{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)装入250mLRBF中。在室温下，向反应容器中添加TFA(6.5mL，84mmol)，并且搅拌混合物5分钟。向混合物中添加甲苯(50mL)并且真空浓缩混合物。此操作重复两次以上以脱除水并且所得残余物在高真空下干燥，得到呈无色油状的{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H(1.31g，100％)。LCMS(FA):m/z＝288.6(M+H)。
实例51：(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺Int-80
步骤1：(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺
在室温下，向{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加EtOH(0.38mL，6.6mmol)，随后添加溴化锌(5.4g，24mmol)，并且搅拌混合物37小时。通过添加1NNaOH(100mL)来淬灭反应物并且用DCM(100mLx5)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且然后经Na2SO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(1.09g，91％)。LCMS(FA):m/z＝402.6(M+H)。
实例52：(1S,2R,4R)-4-胺基-2-(羟甲基)环戊醇Int-81
步骤1：(1S,2R,4R)-4-胺基-2-(羟甲基)环戊醇Int-81
称取[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸酯(450mg，1.90mmol)(关于合成，参见：奥伯M.(Ober,M.)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)2005,127,18143-18149.)置于100mLRBF中并且添加水(10mL)。这种混合物在100℃搅拌48小时。真空浓缩反应混合物并且将残余物与甲苯一起共沸两次。所得残余物在高真空下干燥16小时，得到呈无色油状的(1S,2R,4R)-4-胺基-2-(羟甲基)环戊醇(268mg，99％)。LCMS(FA):m/z＝132.2(M+H)。
实例53：2-{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺·CF3CO2HInt-82
步骤1：{(1R,3S,4S)-3-甲酰基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
将{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.4mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(332mg，2.8mmol)和3埃(angstrom)分子筛(在220℃，在高真空下活化2小时)装入100mLRBF中。然后用氩气吹扫烧瓶。添加DCM(22mL)并且搅拌混合物10分钟。向这种混合物中添加四丙基铵高钌酸盐(TPAP)(50mg，0.14mmol)，并且所得混合物在室温下搅拌30分钟。用EtOAc稀释反应物并且通过硅藻土垫上的矽胶垫(两层；硅藻土在底部并且矽胶在顶部)过滤混合物。残余分子筛用EtOAc冲洗若干次。真空浓缩有机层并且在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的{(1R,3S,4S)-3-甲酰基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(380mg，69％)。1HNMR(CDCl3)δ9.81(s,1H),4.70-4.42(m,2H),4.36-4.20(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.44(s,9H),1.14-0.96(m,21H)。
步骤2：{[(E)-2-{(1R,2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙烯基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向{[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.5mmol)于DMF(9.3mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(363.0mg，9.1mmol)，并且搅拌混合物90分钟。向淡黄色溶液中添加{(1R,3S,4S)-3-甲酰基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.82mmol)于DMF中的溶液并且所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应物冷却到0℃并且然后通过添加水(150mL)来淬灭。用EtOAc:己烷(1:1)(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的{[(E)-2-{(1R,2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙烯基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(565mg，53％)。1HNMR(CDCl3)δ7.06-6.94(m,1H),6.93(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),6.48(dd,J＝15.1,1.0Hz,1H),4.60-4.40(m,1H),4.30-4.14(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.52-2.39(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.73(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.48(s,9H),1.44(s,9H),1.37-1.26(m,1H),1.03(m,21H)。
步骤3：[(2-{(1R,2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
在帕尔振荡烧瓶(parrshakerflask)中，向{[(E)-2-{(1R,2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙烯基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(520mg，0.92mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加10％氢氧化钯/碳(50mg，0.36mmol)，并且在氢气氛围(50psi)下，搅拌混合物4小时。使反应物通过硅藻土垫过滤并且残余固体用MeOH冲洗若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到呈无色非晶形固体状的[(2-{(1R,2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(443mg，85％)。LCMS(FA):m/z＝565.5(M+H)。
步骤4：2-{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺.CF3CO2HInt-82
称取[(2-{(1R,2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)置于100mLRBF中并且将TFA(2.0mL，26mmol)添加到反应容器中。搅拌混合物15分钟，然后用甲苯稀释并且真空浓缩。将残余物与甲苯一起共沸两次并且然后在高真空下干燥18小时，得到呈无色油状的2-{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺·CF3CO2H(127mg，100％)。LCMS(FA):m/z＝365.4(M+H)。
实例54：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯I-158
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
在室温下，向{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H(1.04g，2.58mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.1g，7.7mmol)，随后添加(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.85g，2.8mmol)，并且搅拌混合物13小时。然后真空浓缩反应物。向残余物中添加水(100mL)并且然后用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(1.08g，75％)。LCMS(FA):m/z＝550.7(M+H)。
步骤2：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯I-158
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(1.0g，1.8mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(650mg，5.6mmol)，并且搅拌混合物20分钟。通过添加饱和NaHCO3(100mL)和水(50mL)来淬灭反应物。用EtOAc(150mL×3)萃取混合物，并且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(0.91g，80％)；LCMS(FA):m/z＝629.7(M+H).]，然后将其溶解于THF(20mL)中并且在室温下添加HCl(4M于水中；20mL，80mmol)。这种混合物搅拌1小时并且然后通过添加饱和NaHCO3(150mL)来淬灭并且用EtOAc(200mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物中添加DCM并且所得悬浮液通过玻璃料漏斗过滤并且用DCM洗涤残余固体两次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物。将纯化产物和过滤所得的固体合并，得到呈无色固体状的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(652mg，95％)。1HNMR(DMSO)δ9.46(s,1H),9.00(d,J＝7.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.41-7.25(m,5H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),5.50(s,2H),4.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.76-4.64(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.01-3.92(m,2H),2.41-2.30(m,1H),2.19-2.07(m,1H),2.00(ddd,J＝11.7,7.7,3.8Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),1.28(dt,J＝12.9,9.2Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝473.5(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤1中所用的适当起始物质开始制备。I-133和I-360以非对映异构体混合物(苯甲基的甲基立体中心)形式制备并且然后经由HPLC(手性管柱)分离。未定义立体中心的绝对构型未知。
实例55：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-210
步骤1：3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯Int-83
将3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.2g，7.1mmol)溶解于异丙醇(80mL)中。向溶液中添加DIEA(2.8g，21mmol)和溶于iPrOH(20mL)中的{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·TFA(2.9g，7.1mmol)并且在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗产物，产生3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.5g，625)。LCMS(AA):m/z＝560(M+H)。
步骤2：[({(1R,2S,4R)-4-{[5-(1H-吡唑-3-基羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲氧基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.4mmol)和DIEA(2.3g，18mmol)于THF(40mL)中的溶液添加(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，8.8mmol)。然后在0℃搅拌4小时。蒸发反应溶剂并且将残余物溶解于EtOH(60mL)中。然后添加磷酸钾(0.47g，2.2mmol)于水(4mL)中的溶液并且所得混合物在室温下搅拌2小时。蒸发反应溶剂并且在硅胶上纯化粗产物，得到[[({(1R,2S,4R)-4-{[5-(1H-吡唑-3-基羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲氧基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯](1.6g，56％)。LCMS(AA):m/z＝639(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲基酯I-210
向3打兰瓶中添加3-氟-4-甲基苯甲基溴化物(0.020g，0.10mmol)、[({(1R,2S,4R)-4-{[5-(1H-吡唑-3-基羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲氧基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(0.032g，0.050mmol)于THF(1.00mL)中的溶液，随后添加碳酸铯(0.16g，0.50mmol)。混合物在室温下振荡4小时，然后过滤混合物以脱除固体。向透明的THF溶液中添加TFA(3.0mL)、水(0.30mL)。这种混合物然后在室温下振荡16小时。然后蒸发溶剂并且向残余物中添加DMSO(1.2mL)、碳酸钾(0.069g，0.50mmol)和水(3滴)。在室温下振荡1小时之后，过滤溶液并且通过制备型HPLC来纯化，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(2.1mg，8％)。LCMS(FA):m/z＝505.6(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤3中所用的所列起始物质开始制备：
实例56：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-152
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮Int-84
向3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.7g，3.1mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加磷酸钾(1.4g，6.5mmol)于水(4.5mL)中的溶液。这种混合物在室温下搅拌2小时。添加水到混合物中且用DCM(2x50mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(1.13g，79％)。LCMS(FA):m/z＝460.4(M+H)。
步骤2：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-152
向50mL反应瓶中添加[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.14g，0.31mmol)、4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基溴化物(0.11g，0.39mmol)、碳酸铯(0.41g，1.25mmol)和THF(4.0mL)。在室温下搅拌混合物2小时。向瓶中添加盐水(1mL)、水(1mL)和EtOAc(20mL)。分离之后，用EtOAc(5mL)萃取水层。将合并的有机相浓缩。然后向瓶中添加氯磺酰胺(0.15g，1.25mmol)、TEA(0.17mL，1.25mmol)和乙腈(2mL)。在室温下搅拌反应物1小时之后，添加饱和NaHCO3(2mL)和EtOAc(20mL)。分离各相之后，用EtOAc(5mL)萃取水层。然后将合并的有机相浓缩。将TFA(5.0mL)和水(0.5mL)添加到反应瓶中的所得固体中。在室温下搅拌这种混合物16小时之后，完全蒸发溶剂。将这种残余物溶解于MeOH(10mL)中并且向其中添加MPPL-CO3树脂(3g)。在室温下搅拌这种混合物2小时之后，过滤树脂并且用MeOH(10mL)冲洗。然后蒸发滤液并且所得残余物通过制备型HPLC来纯化，得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(0.122g，66％)。1HNMR(MeOD)δ9.61(s,1H),8.57(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝8.4,1H),6.98(s,1H),5.53(s,2H),4.82(m,1H),4.21(m,3H),2.55(m,1H),2.31(m,1H),2.17(m,1H),1.92(m,1H),1.45(m,1H).LCMS(FA):m/z＝592(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤2中所用的所列起始物质开始制备：
实例57：[氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲基酯]I-292
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
将[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.64g，1.4mmol)溶解于THF(25mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(1.6g，4.9mmol)和3-碘苯甲基溴化物(0.62g，2.1mmol)并且在室温下搅拌反应物20小时。过滤反应物并且浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.79g，83％)。LCMS(FA):m/z＝677.3(M+H)。
步骤2：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯I-292
在室温下，向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.79g，1.16mmol)和TEA(0.5mL,2.4mmol)于中DMF(10mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(400mg，3.3mmol)，并且搅拌混合物2小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(830mg，95％)；LCMS(FA):m/z＝755.2(M+H).]，将其溶解于THF(7mL)中并且向溶液中添加HCl(4.0M于水中；7mL，28mmol)。在40℃搅拌反应物5小时。将反应物冷却到室温并且通过添加NaHCO3饱和溶液来淬灭并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过添加DCM来湿磨残余物。收集到白色固体氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(0.40g，61％)。1HNMR(DMSO)δ9.45(s,1H),9.01(d,J＝7.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.45(s,2H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.92(d,J＝4.5Hz,1H),4.76-4.63(m,1H),4.14-4.06(m,1H),4.00-3.93(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.34-1.21(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝599.3(M+H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤1：K2CO3替代Cs2CO3；DMF替代THF。步骤3：TFA水溶液和H3PO4水溶液替代HCl水溶液。制得呈非对映异构体混合物(反式环丙基)形式的I-55。以下组是以非对映异构体混合物形式制得并且然后经由HPLC(手性管柱)分离：I-315/I-358(苯甲基中的甲基)，I-86/I-362(炔丙基中的甲基)；I-79/I-354(呋喃基中的甲基)；I-65/I-366(吡啶基中的甲基)。未定义立体中心的绝对构型未知。
实例58：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-11
步骤1：1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醛
在室温下，向吡唑-3-甲醛(10.0g，104mmol)于DMF(333mL)中的溶液中添加K2CO3(43g，312mmol)，随后添加3-溴苯甲基溴化物(27.3g，109mmol)，并且搅拌混合物14小时。通过硅藻土垫过滤反应物并且用EtOAc冲洗残余固体。真空浓缩滤液。向残余物中添加水(200mL)并且用己烷:EtOAc(1:1，200mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅石上纯化残余物，得到呈无色固体状的1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(21.1g，76％)。LCMS(FA):m/z＝267.1(M+H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
将4-氯-5-碘嘧啶(20.0g，83.0mmol)添加到3颈RBF中，所述RBF装备有额外的漏斗、三通旋塞阀、隔膜和内部温度探针。用氩气吹扫反应容器。将内容物溶解于THF(500mL)中，并且使用干冰浴将溶液冷却到-78℃。向溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M于己烷中；66.4mL，166mmol)，并且搅拌混合物30分钟。在-78℃，向混合物中逐滴添加1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(20.0g，75mmol)于THF(80mL)中的溶液，并且反应物在相同温度下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl(300mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈橙色油状的[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(20.4g，71％)。LCMS(FA):m/z＝381.0(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-85
向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(20.4g，53.7mmol)于DCM(474mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(46.7g，537mmol)并且在室温下搅拌混合物12小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM和EtOAc洗涤若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到呈灰白色固体状的[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(16.7g，82％)。LCMS(FA):m/z＝379.1(M+H)。
步骤4：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
称取(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(40.0g，100mmol)和[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(34.2g，90.5mmol)置于反应容器中并且将内容物溶解于DMF(400mL)中。在室温下，向溶液中添加K2CO3(37.5g，271mmol)，并且所得混合物搅拌整夜。真空浓缩反应物。向残余物中添加水并且然后用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈浅褐色油状的[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(63.2g，94％)。LCMS(FA):m/z＝744.2(M+H)。
步骤5：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(63.0g，80.6mmol)于EtOH(630mL)中的冷却到0℃的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(1.33L，161.1mmol)。将反应物密封并且在室温下静置6小时，然后在4℃静置14小时。然后将混合物升温到室温并且搅拌9小时。通过添加饱和NaHCO3(200mL)来淬灭反应物并且浓缩混合物以脱除EtOH。向残余物中添加水(150mL)并且然后用EtOAc(400mLx4)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈淡黄色油状的[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(45.6g，90％)。LCMS(FA):m/z＝630.5(M+H)。
步骤6：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲基酯I-11
在0℃，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(45.5g，69mmol)于DMF(396mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(12.7g，110mmol)，并且在相同温度下搅拌混合物20分钟。通过添加NaHCO3饱和水溶液(600mL)来淬灭反应物并且所得混合物用EtOAc(400mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(42.0g,86％)；LCMS(FA):m/z＝630.5(M+H).]，然后将其溶解于THF(200mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于水中；200mL，800mmol)，并且搅拌混合物14小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物中添加少量DCM并且通过玻璃料漏斗过滤悬浮液。残余固体用Et2O冲洗并且在高真空下干燥16小时，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(29.6g，90％)。1HNMR(DMSO)δ9.44(s,1H),9.00(d,J＝7.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.43(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),5.52(s,2H),4.91(d,J＝4.3Hz,1H),4.77-4.65(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.78(ddd,J＝13.2,8.4,6.9Hz,1H),1.28(dt,J＝12.8,9.2Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝553.3(M+H)。
实例59：2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}乙磺酰胺I-38
步骤1：2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺
在室温下，向含有2-{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺·CF3CO2H(127mg，0.27mmol)的烧瓶中添加DMF(2mL)、K2CO3(110mg，0.80mmol)和[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(120mg，0.32mmol)。搅拌混合物1小时并且然后通过添加水(50mL)来淬灭。然后用EtOAc(60mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺(164mg，83％)。％).LCMS(AA):m/z＝707.4(M+H)。
步骤2：2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}乙磺酰胺I-38
向2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}乙磺酰胺(155mg，0.22mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加HCl(4M于水中的溶液；2.0mL，8.9mmol)，并且在45℃搅拌混合物1小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应物并且用EtOAc(x3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余固体中添加Et2O并且所得悬浮液通过玻璃料漏斗过滤。残余白色固体用Et2O冲洗并且在高真空下干燥，得到呈无色固体状的2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}乙磺酰胺(114mg，95％)。1HNMR(DMSO)δ9.44(s,1H),9.00(d,J＝7.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(s,2H),5.52(s,2H),4.83(d,J＝5.0Hz,1H),4.69-4.57(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.10-2.91(m,2H),2.39-2.29(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.85-1.61(m,3H),1.20-1.10(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝551.3(M+H)。
实例60：氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-2
步骤1：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
将[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(200mg，0.53mmol)、(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羟甲基)环戊醇氢溴酸盐(b)(135mg，0.64mmol)(关于合成，参见：阿米蒂奇I.(Armitage,I.)等人，美国申请公开2009/0036678)和K2CO3(183mg，1.32mmol)装入RBF中。将内容物溶解于DMF(4mL)中并且在80℃搅拌混合物1小时。然后将反应物冷却到室温并且用EtOAc稀释。悬浮液通过硅藻土垫过滤并且残余固体用EtOAc冲洗若干次。真空浓缩滤液并且将残余物溶解于EtOAc(80mL)中，然后用水(30mL)、随后用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(167mg，60％)。LCMS(FA):m/z＝474.3(M+H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(144mg，0.31mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DMAP(1.9mg，0.02mmol)、咪唑(100mg、1.5mmol)以及TBSCl(115mg，0.76mmol)。所得混合物搅拌12小时。然后真空浓缩反应物。向残余物中添加水(40mL)并且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(168mg，79％)。LCMS(FA):m/z＝702.4(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(160mg，0.23mmol)于EtOH(3.0mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(3.0mL，0.36mmol)并且在室温下搅拌混合物2小时。通过添加饱和NaHCO3(30mL)来淬灭反应物并且浓缩混合物以脱除EtOH。向残余物中添加水(20mL)并且用EtOAc(50mLx4)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(113mg，84％)。LCMS(FA):m/z＝588.4(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-2
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(105mg，0.18mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(41mg，0.36mmol)，并且搅拌混合物20分钟。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应物混合物并且然后用EtOAc(x3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(91mg,76％)；LCMS(FA):m/z＝667.4(M+H).]，将其溶解于THF(2.0mL)中。向这个溶液中添加HCl(4M于水中的溶液；2.0mL，8.9mmol)，并且在室温下搅拌混合物14小时。通过添加饱和NaHCO3(30mL)来淬灭反应物并且所得混合物用EtOAc(50mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(69mg，94％)。1HNMR(DMSO)δ9.45(s,1H),9.05(d,J＝6.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.10(s,1H),7.53(s,2H),7.48-7.19(m,4H),6.92(s,1H),5.53(s,2H),4.97-4.56(m,2H),4.29-4.15(m,2H),4.05-3.95(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.85-1.61(m,2H)；LCMS(FA):m/z＝553.3(M+H)。
实例61：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-157
步骤1：{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁基酯(150mg，0.30mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(35.9mg，0.90mmol)，随后添加MeI(55.8uL，0.90mmol)，并且搅拌混合物14小时。通过添加水(40mL)来淬灭反应物并且用己烷(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶管柱色谱纯化，得到{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲基氨基甲酸叔丁酯(145mg，80％)。1HNMR(CDCl3)δ4.87-4.66(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.62(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),2.71(s,3H),2.07-1.86(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.46(s,9H),1.41-1.31(m,1H),1.10-0.99(m,21H),0.89(s,9H),0.03(s,6H)。
步骤2：(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺
在室温下，向{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲基氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.24mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加EtOH(0.07mL，1.19mmol)，随后添加ZnBr2(538mg，2.39mmol)，并且搅拌混合物63小时。通过添加1M饱和NaOH淬灭反应物并且用DCM(x3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱来纯化，得到呈浅褐色油状的(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(82mg，82％)。LCMS(FA):m/z＝416.6(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]{4-[{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}(甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮
在室温下，向(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(80mg，0.19mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加K2CO3(80mg，0.58mmol)，随后添加[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(73mg，0.19mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加水(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc:己烷(1:1)(50mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]{4-[{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}(甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮(121mg，83％)。LCMS(FA):m/z＝758.6(M+H)。
步骤4：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]{4-[{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}(甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]{4-[{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}(甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮(115mg，0.15mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(4.0mL，0.32mmol)，并且允许混合物在4℃静置16小时。通过添加饱和NaHCO3(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]{4-[{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}(甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮(91mg，93％)。LCMS(FA):m/z＝644.6(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-157
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]{4-[{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}(甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮(88.0mg，0.14mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(31.6mg，0.27mmol)，并且搅拌混合物10分钟。通过添加饱和NaHCO3(40mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(95mg,91％)；LCMS(FA):m/z＝723.6(M+H).]，将其溶解于THF(2mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于水中的溶液；2.0mL，8.0mmol)，并且允许混合物在4℃静置14小时并且然后温热到室温维持4小时。通过添加饱和NaHCO3(60mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2-羟基环戊基}甲基酯(59mg，86％)。1HNMR(DMSO)δ8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(s,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.47(s,2H),5.23-5.09(m,1H),4.88(d,J＝4.5Hz,1H),4.12-4.04(m,1H),3.99-3.85(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.96-1.75(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.35-1.22(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝567.3(M+H)。
实例62：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-170
步骤1：1-(3-氯苯甲基)-3-(2-呋喃基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
在室温下，将DIEA(0.90mL，5.2mmol)添加到2-呋喃甲酰基三氟丙酮(0.71g，3.4mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中。然后以多份添加(3-氯苯甲基)肼盐酸盐(1.0g，5.2mmol)。所得浅橙色溶液在室温下搅拌14小时。然后浓缩反应混合物并且将残余物溶解于EtOAc中。然后用水和盐水洗涤这个溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到吡唑啉醇中间体(0.90g，76％)。LCMS(FA):m/z＝345(M+H)。将吡唑啉醇中间体溶解于THF(11mL)中并且添加HCl(3.0M于水中的溶液；2.6mL，7.8mmol)。所得溶液在搅拌下加热到回流。45分钟之后，LCMS展示反应完成。允许反应物冷却到室温并且通过添加饱和NaHCO3溶液来淬灭。用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到1-(3-氯苯甲基)-3-(2-呋喃基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.76g，89％)。LCMS(FA):m/z＝327(M+H)。
步骤2：1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
向1-(3-氯苯甲基)-3-(2-呋喃基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.75g，2.3mmol)于乙腈(7mL)中的溶液中添加四氯化碳(7mL)和水(9.8mL)。向这种混合物中添加偏高碘酸钠(2.7g，12mmol)和水合氯化钌(III)(0.052g，0.23mmol)。在室温下搅拌20分钟之后，TLC展示反应完成。向反应混合物中添加1NNaOH(10mL)，用EtOAc(2次)萃取。丢弃有机萃取物。将水层酸化并且用萃取EtOAc(3次)。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，产生1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.37g，53％)。LCMS(FA):m/z＝182(M+H)。
步骤3：1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将浓硫酸(0.1mL，2mmol)添加到1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.36g，1.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中。所得溶液在搅拌下、在60℃加热3小时。然后浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化，得到1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.30g，80％)。LCMS(FA):m/z＝319(M+H)。
步骤4：1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醛
将氢化铝锂(1.0M于THF中的溶液；0.94mL，0.94mmol)添加到1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸酯(0.30g，0.94mmol)于乙醚(4.9mL)中的冰浴冷却溶液中。所得溶液在0℃搅拌30分钟。在0℃用水(约1mL)淬灭反应物。添加Na2SO4十二水合物(约2g)以及EtOAc(15mL)并且允许混合物升温到室温并且搅拌18小时。过滤混合物并且用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液，得到醇中间体[LCMS(FA):m/z＝291(M+H).]，然后将其溶解于DCM(15mL)中。添加戴斯-马丁高碘烷(0.73g，1.72mmol)并且将反应物在室温下搅拌1小时。然后浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗物质，得到1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(226mg，83％)。LCMS(FA):m/z＝289(M+H)。
步骤5：[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
在氩气下，称取4-氯-5-碘嘧啶(167mg，0.69mmol)置于经火焰干燥的100mLRBF中。将固体溶解于THF(4.9mL)中并且将溶液在干冰-丙酮浴中冷却到-78℃。向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液；0.55mL，1.39mmol)并且所得混合物在-78℃搅拌45分钟。在-78℃，向混合物中逐滴添加1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.22g，0.76mmol)于THF(2.4mL)中的溶液，并且所得混合物搅拌30分钟。使反应物升温到室温并且随后通过添加饱和NH4Cl(10mL)来淬灭。用水稀释之后，用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，产生[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(240mg，86％)。LCMS(FA):m/z＝403(M+H)。
步骤6：[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.24g，0.60mmol)于DCM(7.2mL)中添加氧化锰(IV)(0.62g，7.1mmol)，并且在室温下搅拌混合物16小时。然后添加额外的氧化锰(IV)(0.21g，2.4mmol)并且混合物在室温下持续搅拌额外的24小时。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用DCM和EtOAc洗涤残余固体若干次。浓缩滤液，得到[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(220mg，92％)。LCMS(FA):m/z＝401(M+H)。
步骤7：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮Int-86
称取[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(110mg，0.27mmol)和(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(0.13g，0.33mmol)置于具有搅拌棒的反应容器中。向这种混合物中添加1-丙醇(3.3mL)和DIEA(0.14mL，0.82mmol)。将所得混合物密封并且将容器搅拌、同时在35℃加热。16小时之后，将反应物冷却到室温并且浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.15g，73％)。
步骤8：[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
在室温下，向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.15g，0.20mmol)于EtOH(4.7mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(4.9mL，0.59mmol)。将反应容器密封并且放置于冰箱(4℃)中维持22小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.12g，94％)。LCMS(FA):m/z＝653(M+H)。
步骤9：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-170
在室温下，向[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.11g，0.17mmol)于DMF(2.6mL)和TEA(0.071mL，0.51mmol)中的溶液中添加氯磺酰胺(0.049g，0.42mmol)，并且将混合物搅拌10分钟。用饱和NaHCO3淬灭反应物，并且然后用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗氨基磺酸酯中间体，紧接着将溶解于THF(5.5mL)中。向溶液中添加HCl(3.0M于水中的溶液，1.1mL，3.2mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时，然后在40-45℃搅拌6小时。然后用饱和NaHCO3淬灭反应物，并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-编号(68mg，72％)。1HNMR(DMSO)δ9.36(d,J＝4.9Hz,1H),8.96(d,J＝7.4Hz,1H),8.67(s,1H),7.54(s,1H),7.45(s,2H),7.43-7.40(m,2H),7.34(s,1H),7.18-7.08(m,1H),5.70(s,2H),4.93(d,J＝4.5Hz,1H),4.82-4.67(m,1H),4.12(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.04-3.93(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.37-1.25(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝575.5(M+H)。
实例63：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-309
步骤1：1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
将5-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(0.99g，9.0mmol)溶解于DMF(35mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(7.3g，22.5mmol)和3-溴苯甲基溴化物(2.5g，9.9mmol)并且在室温下搅拌反应物1小时。通过添加水来淬灭反应物。然后用EtOAc(3次)萃取这种混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.7g，68％)。LCMS(FA):m/z＝281.0(M+H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(23mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(1.6g，6.7mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；5.6mL，14.0mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(4.3mL)中的1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.7g，6.1mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(2.0g，82％)。LCMS(FA):m/z＝395.2(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-87
向[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(2.0g，5.0mmol)于DCM(32mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(4.34g，50mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(1.44g，74％)。LCMS(FA):m/z＝393.1(M+H)。
步骤4：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.77g，2.0mmol)和(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(0.79g，2.0mmol)于2-丙醇(22mL)和DIEA(1.0mL，5.9mmol)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应物并且在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(1.17g，78％)。
步骤5：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(1.17g，1.5mmol)于EtOH(11mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(15.3mL，1.9mmol)。在室温下搅拌溶液3小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.68g，69％)。LCMS(FA):m/z＝644.5(M+H)。
步骤6：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-309
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.68g，1.1mmol)和TEA(0.44mL，3.2mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(0.36g，3.2mmol)，并且搅拌混合物2小时。然后向溶液中添加HCl(3.0M于水中；10mL，30mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟并且然后通过添加NaHCO3饱和溶液来淬灭并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(0.35g，59％)。1HNMR(DMSO)δ9.48(s,1H),9.02(d,J＝7.3Hz,1H),8.63(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,2H),7.41(s,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d,J＝0.7Hz,1H),5.50(s,2H),4.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.78-4.63(m,1H),4.14-4.05(m,1H),4.04-3.91(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.30(s,3H),2.18-2.06(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.86-1.71(m,1H),1.34-1.24(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝568.1(M+H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从适当起始物质开始制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤1：K2CO3替代Cs2CO3；THF替代DMF。步骤3：戴斯-马丁氧化替代二氧化锰。步骤4：K2CO3/DMF；DIEA/2-丙醇替代DIEA/1-丙醇。步骤5：TFA水溶液和H3PO4水溶液替代HCl水溶液。I-172和I-365以非对映异构体(苯甲基中的甲基)混合物形式制得，然后经由HPLC(手性管柱)分离。未定义立体异构中心的绝对构型未知。
实例64：氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环戊基]甲酯I-6
步骤1：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取B(0.14g，0.68mmol)和[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.22g，0.56mmol)置于具有搅拌棒的圆底烧瓶中。将混合物溶解于DMF(4mL)中。在室温下，将碳酸钾(0.2g，1.4mmol)添加到反应容器中并且所得混合物在80℃搅拌1小时。然后用EtOAc稀释反应物并且通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液。将所得残余物溶解于EtOAc中并且用水和盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.17g，63％)。LCMS(FA):m/z＝488(M+H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(170mg，0.35mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加DMAP(2.2mg，0.02mmol)、咪唑(0.12g，1.8mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.13g，0.88mmol)，并且搅拌混合物12小时。然后通过添加水淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.20g，79％)。LCMS(FA):m/z＝716(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.20g，0.28mmol)于EtOH(3.5mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(4.6mL，0.56mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中静置16小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(136mg，81％)。LCMS(FA):m/z＝602(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-6
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(136mg，0.23mmol)于DMF(2mL)中添加氯磺酰胺(39mg，0.34mmol)，并且搅拌混合物30分钟。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(4mL)中并且向溶液中添加HCl(4.0M于水中；1mL，4mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(89mg，74％)。1HNMR(MeOD)δ9.63(s,1H),8.57(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝0.7Hz,1H),5.47(s,2H),4.46-4.39(m,1H),4.35(dd,J＝9.7,7.7Hz,1H),4.18(dd,J＝9.7,7.3Hz,1H),2.69-2.50(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.33(s,3H),2.23-2.08(m,1H),1.96-1.75(m,2H).LCMS(FA):m/z＝567.1(M+H)。
实例65：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-10/I-355
步骤1：{1-[1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向烧瓶中添加[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.32g，0.70mmol)和DMF(12mL)。向这个溶液中添加碳酸铯(0.68g，2.1mmol)，随后添加1-溴-3-(1-溴乙基)苯(0.28g，1.04mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。反应物用水淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到{1-[1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(467mg，100％)。LCMS(FA):m/z＝644.3(M+H)。
步骤2：{1-[1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向rel-{1-[1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(500mg，0.78mmol)于TEA(2.0mL)中的溶液中添加双(三苯膦)氯化钯(II)(27mg，0.039mmol)和碘化铜(I)(59mg，0.31mmol)，随后添加(三甲基硅烷基)乙炔(660uL，4.7mmol)。在100℃加热反应物3小时。再次分别添加双(三苯膦)氯化钯(II)(27mg，0.039mmol)、碘化铜(I)(59mg，0.31mmol)和(三甲基硅烷基)乙炔(660uL，4.7mmol)并且在100℃加热反应物18小时。第三次分别添加双(三苯膦)氯化钯(II)(27mg，0.039mmol)、碘化铜(I)(59mg，0.31mmol)和(三甲基硅烷基)乙炔(660uL，4.7mmol)并且在100℃加热反应物额外24小时。将反应混合物冷却并且通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。此滤液用0.1NHCl(水溶液)和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到硅烷基中间体(150mg，29％)[LCMS(FA):m/z＝660.6(M+H).]，接下来将其溶解于甲醇(1.0mL)中。添加碳酸钾(150mg，1.1mmol)并且搅拌反应物15分钟。过滤反应物并且浓缩滤液。在硅胶上纯化，得到{1-[1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(100mg，77％)。LCMS(FA):m/z＝588.6(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-10/I-355
向rel-{1-[1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(100mg，0.17mmol)于DMF(1.5mL)中添加氯磺酰胺(39mg，0.34mmol)并且在室温下搅拌反应物30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应物并且然后用EtOAc萃取混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发[LCMS(FA):m/z＝667.2(M+H).]。接下来将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(1.0mL)中。添加水(1.0mL)，随后添加浓HCl(0.4mL，5mmol)并且将反应物搅拌3小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，然后浓缩。使用制备型HPLC(手性管柱)纯化粗产物以分离非对映异构体并且得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯，每种非对映异构体的量相等(20mg，20％)。所分离的每种特定非对映异构体的苯甲基中的甲基的绝对构型未知。第一溶离峰:1HNMR(MeOD)δ9.56(s,1H),8.46(s,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.14(m,4H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(q,J＝7.0Hz,1H),4.76-4.65(m,1H),4.16-4.00(m,3H),3.40(s,1H),2.49-2.37(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.82-1.75(m,1H),1.41-1.27(m,1H).LCMS(FA):m/z＝511.2(M+H).；第二溶离峰:1HNMR(MeOD)δ9.56(s,1H),8.46(s,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.16(m,4H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(q,J＝7.0Hz,1H),4.74-4.65(m,1H),4.17-3.95(m,3H),3.40(s,1H),2.49-2.35(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.82-1.76(m,1H),1.41-1.25(m,1H).LCMS(FA):m/z＝511.2(M+H)。
实例66：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯I-111
步骤1：1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲醛
在室温下，向4-氯-3-甲酰基吡唑(300mg，2.3mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.9g，5.8mmol)，随后添加3-溴苯甲基溴化物(630mg，2.5mmol)，并且搅拌混合物15小时。通过添加水(100mL)来淬灭反应物并且用1:1EtOAc:己烷(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲醛(314mg，46％)。1HNMR(CDCl3)δ10.00(s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31-7.22(m,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.30(s,2H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
将4-氯-5-碘嘧啶(279mg，1.16mmol)装入100mL2颈RBF中，所述RBF装备有隔膜和接有氩气气球的三通旋塞阀；并且用氩气吹扫反应容器。将内容物溶解于THF(8mL)中并且将溶液冷却到-78℃。向溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M于己烷中；0.93mL，2.3mmol)，并且搅拌混合物30分钟。在-78℃，向混合物中逐滴添加1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲醛(290mg，0.97mmol)于THF(4mL)中的溶液并且所得混合物搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl(40mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(175mg，44％)。LCMS(FA):m/z＝414.8(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(170mg，0.41mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(360mg，4.1mmol)，并且在室温下搅拌混合物16小时。通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM冲洗若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(135mg，76％)。LCMS(FA):m/z＝412.8(M+H)。
步骤4：[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
将{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H(150mg，0.38mmol)和K2CO3(130mg，0.95mmol)装入100mL反应容器中。在室温下，向混合物中添加[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(130mg，0.32mmol)于DMF(3mL)中的溶液并且所得混合物在室温下搅拌18小时。通过添加水(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(185mg，88％)。LCMS(FA):m/z＝664.1(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-111
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(130mg，0.20mmol)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(45.3mg，0.39mmol)，并且搅拌混合物15分钟。通过添加饱和NaHCO3(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(155mg,96％)；LCMS(FA):m/z＝743.0(M+H).]，将其溶解于THF(2mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于H2O中；3.0mL，12mmol)，并且搅拌混合物3小时。通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过ISCO硅胶管柱色谱来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(102mg，93％)。1HNMR(DMSO)δ9.00(s,1H),8.90(d,J＝7.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.43(s,2H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),5.46(s,2H),4.91(d,J＝4.5Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),4.10(dt,J＝8.3,5.7Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),2.41-2.28(m,1H),2.20-2.07(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.87-1.73(m,1H),1.30(dt,J＝12.5,9.3Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝587.2(M+H)。
实例67：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(6-氯-5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-54
步骤1：[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4,6-二氯嘧啶-5-基)甲醇
N,N-二异丙基胺(0.36mL，2.6mmol)于THF(10mL)中的溶液在氩气氛围下冷却到-78℃。向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M于己烷中的溶液；1.0mL，2.5mmol)，并且在0℃搅拌混合物30分钟。将这个LDA溶液冷却到-78℃并且然后向LDA溶液中逐滴添加4,6-二氯嘧啶(350mg，2.35mmol)于THF(3mL)中的溶液。将深色的红褐色溶液搅拌30分钟。在-78℃，向这种混合物中添加1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(518mg，2.35mmol)于THF(3mL)中的溶液，并且所得混合物搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4,6-二氯嘧啶-5-基)甲醇(174mg，16％)。1HNMR(CDCl3)δ8.72(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.12(s,1H),7.06-7.03(m,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.1Hz,1H),5.25(s,2H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2：[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4,6-二氯嘧啶-5-基)甲酮
向[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4,6-二氯嘧啶-5-基)甲醇(140mg，0.37mmol)于DCM(4.4mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(0.32g，3.7mmol)并且在室温下搅拌混合物12小时。通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM冲洗若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4,6-二氯嘧啶-5-基)甲酮(86mg，64％)。LCMS(FA):m/z＝368.9(M+H)。
步骤3：[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-氯-6-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
将{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H(96mg，0.24mmol)和K2CO3(0.10g，0.69mmol)装入100mL反应容器中。向混合物中添加[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4,6-二氯嘧啶-5-基)甲酮(85mg，0.23mmol)于DMF(3mL)中的溶液并且所得混合物在室温下搅拌2小时。通过添加水(40mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-氯-6-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(132mg，88％)。LCMS(FA):m/z＝618.1(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(6-氯-5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-54
在室温下，向[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基][4-氯-6-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(120mg，0.20mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(45mg，0.39mmol)，并且搅拌混合物10分钟。通过添加饱和NaHCO3(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(116mg,80％)；LCMS(FA):m/z＝697.5(M+H).]，将其溶解于THF(2mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于水中的溶液；2.0mL，8.0mmol)，并且搅拌混合物5小时。通过添加饱和NaHCO3(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过ISCO硅胶管柱色谱来纯化残余物，得到呈无色固体状的氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(6-氯-5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(65mg，77％)。1HNMR(DMSO)δ8.34(s,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,3H),7.22(s,1H),7.17-7.10(m,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),5.48(s,2H),4.78(d,J＝4.5Hz,1H),4.71-4.59(m,1H),4.02(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),2.14-1.96(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.20(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝541.2(M+H)。
实例68：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯I-205
步骤1：1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1H-吡唑-3-甲酸乙酯(300mg，2.1mmol)、碘苯(0.57g，2.8mmol)、碘化铜(I)(20mg，0.10mmol)、反式-1,2-双(甲基胺基)环己烷(0.06g，0.42mmol)和磷酸钾(0.96g，4.5mmol)装入可密封的大反应容器中。向反应容器中添加甲苯(10mL)并且用氮气吹扫是5分钟。将容器密封并且在110℃加热16小时。将反应物冷却到室温并且通过硅藻土垫过滤。残余固体用EtOAc冲洗若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到呈无色油状的1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(320mg，69％)。LCMS(FA):m/z＝217.1(M+H)。
步骤2：(4-氯嘧啶-5-基)(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮
将4-氯-5-碘嘧啶(360mg，1.5mmol)装入圆底烧瓶中并且用氩气吹扫反应容器。将内容物溶解于THF(12mL)中并且将溶液冷却到-78℃。向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M于己烷中的溶液；1.2mL，3.0mmol)，并且在-78℃搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.4mmol)于THF(6mL)中的溶液，并且所得混合物搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的(4-氯嘧啶-5-基)(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮(210mg，54％)。LCMS(FA):m/z＝285.1(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮
将{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H(293mg，0.73mmol)和K2CO3(277mg，2.00mmol)装入反应容器中。向混合物中添加(4-氯嘧啶-5-基)(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮(190mg，0.67mmol)于DMF(6mL)中的溶液，并且所得混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应物。向残余物中添加水(40mL)并且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈黄色粘性油状的[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮(311mg，83％)。LCMS(FA):m/z＝536.4(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯I-205
在室温下，向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮(300mg，0.56mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(129mg，1.12mmol)，并且搅拌混合物30分钟。LC/MS展示反应完成。通过添加饱和NaHCO3(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(267mg,78％)；LCMS(FA):m/z＝615.2(M+H).]，将其溶解于THF(2mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于水中的溶液；2.0mL，8.0mmol)，并且在室温下搅拌混合物5小时。通过添加饱和NaHCO3和固体NaCl来淬灭反应物。用9:1EtOAc:MeOH溶液(60mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物中添加少量DCM并且通过玻璃料漏斗过滤所得悬浮液。残余固体用DCM冲洗两次并且在高真空下干燥整夜，得到呈无色固体状的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(168mg，88％)。1HNMR(DMSO)δ9.61(s,1H),9.05(d,J＝7.3Hz,1H),8.69(m,2H),7.98-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.47-7.39(m,3H),7.14(s,1H),4.91(d,J＝4.5Hz,1H),4.81-4.69(m,1H),4.12(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),4.03-3.95(m,2H),2.44-2.34(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.32(dd,J＝21.8,9.3Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝459.2(M+H)。
实例69：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-52
步骤1：[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯吡啶-3-基)甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(15mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(0.72g，3.0mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；2.39mL，5.78mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(6mL)中的1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.60g，2.7mmol)。反应物在-78℃搅拌2小时，然后缓慢升温到室温并且搅拌额外12小时。用NH4Cl饱和溶液淬灭反应物并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯吡啶-3-基)甲醇(0.44g,46％)；LCMS(FA):m/z＝334.4(M+H)。
步骤2：[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯吡啶-3-基)甲酮
向[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯吡啶-3-基)甲醇(0.42g，1.3mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(1.1g，12.6mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-3-基)甲酮(0.39g，91％)。LCMS(FA):m/z＝332.4(M+H)。
步骤3：[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)甲酮
称取[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯吡啶-3-基)甲酮(0.38g，1.1mmol)和(1S,2R,4R)-4-胺基-2-(羟甲基)环戊醇(0.18g，1.4mmol)置于20mL反应容器中。向这种混合物中添加1-丙醇(5mL)和DIEA(0.40mL，2.3mmol)。将所得混合物密封并且在微波反应器中在180℃加热2小时。然后冷却到室温并且用水淬灭。然后用EtOAc(3次)萃取反应物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)甲酮(0.18g，39％)。LCMS(FA):m/z＝427.5(M+H)。
步骤4：(4-{[(1R,3S,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
在室温下，向[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)甲酮(0.18g，0.43mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加咪唑(0.12g，1.7mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.16g，1.1mmol)，并且搅拌混合物2天。然后通过添加水淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶管柱上纯化残余物，得到(4-{[(1R,3S,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.23g，81％)。LCMS(FA):m/z＝655.7(M+H)。
步骤5：(4-{[(1R,3S,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,3S,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.23g，0.35mmol)于EtOH(16mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(11.5mL，1.4mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中放置5小时并且然后允许在-20℃静置16小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,3S,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.072g，38％)。LCMS(FA):m/z＝541.6(M+H)。
步骤6：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-52
在室温下，向(4-{[(1R,3S,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基)[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酮(0.072g，0.13mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(31mg，0.27mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(3mL)中并且向溶液中添加HCl(3.0M于水中；1.5mL，4.5mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(0.018g，27％)。1HNMR(DMSO)δ9.31(s,1H),8.89(d,J＝6.9Hz,1H),8.20(d,J＝6.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.45-7.34(m,4H),7.26-7.19(m,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(d,J＝6.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.97(s,1H),4.20-4.08(m,2H),4.02-3.93(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.31-1.17(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝506.5(M+H)。
实例70：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-97
步骤1：3-[(4-氟吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(200mL)中的3-溴-4-氟吡啶(4.5g，25mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-95℃。在-95℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；23mL，58mmol)并且搅拌混合物15分钟。在-90℃，向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(35mL)中的3-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.8g，25mmol)。反应物在-90℃搅拌30分钟，然后升温到-60℃。用乙酸(4.3mL)于THF(20mL)中的溶液淬灭反应物并且升温到室温。浓缩混合物并且在硅胶上纯化粗产物，得到3-[(4-氟吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.1g，29％)。LCMS(AA):m/z＝294(M+H)。
步骤2：3-[(4-氟吡啶-3-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向3-[(4-氟吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.48g，1.6mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(2.0g，23mmol)。在室温下搅拌悬浮液3小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到3-[(4-氟吡啶-3-基)羰基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.36g，76％)。LCMS(AA):m/z＝292(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)吡啶-3-基](1H-吡唑-3-基)甲酮
将{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁基酯(0.48g，1.2mmol)溶解于TFA(10.0mL)中并且然后紧接着浓缩混合物。然后添加DIEA(1.7mL，9.9mmol)于1-丙醇(10.0mL)中的溶液并且将溶液转移到微波反应容器中。将3-[(4-氟吡啶-3-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.2mmol)添加到反应混合物中并且在微波反应器中、在120℃加热90分钟。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)吡啶-3-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.17g，31％)。LCMS(AA):m/z＝459(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-97
向3打兰瓶中添加3-氯-4-氟苯甲基溴化物(0.024g，0.11mmol)和碳酸铯(0.17g，0.52mmol)，随后添加含有[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)吡啶-3-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.04g，0.087mmol)的THF(1.0mL)。在室温下振荡溶液1小时。过滤固体碳酸盐并且用THF(1mL)冲洗。在另一个3打兰瓶中，向合并的THF透明溶液(约2mL)中添加DMF(0.50mL)，随后添加氯磺酰胺(0.040g，0.35mmol)。在室温下振荡溶液1小时，然后添加饱和NaHCO3溶液(0.5ml)、水(1mL)和EtOAc(3mL)。分离各层之后，用EtOAc(3mL)萃取水层。将合并的有机相浓缩成固体残余物。向20mL瓶中的残余物中添加TFA(2.0mL)和水(0.2mL)。在室温下振荡混合物2小时并且然后蒸发溶剂。向残余物中添加甲醇(2.0mL)和MPPL-CO3树脂(0.5g)。在室温下振荡1小时之后，过滤固体并且用MeOH(5mL)冲洗树脂。将MeOH溶液浓缩成固体残余物，通过制备型HPLC来纯化，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4yl)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(7mg，15％)。LCMS(FA):m/z＝524.4(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤4中所用的所列起始物质开始制备：
实例71：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-317
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.30g，1.0mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(C)(0.21g，1.11mmol)(用于合成，参见：彼格达克K.(Biggadike,K.)等人，化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，珀金学报(PerkinTrans.)1988,3,549-554；伯士韦克A.D.(Borthwick,A.D.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990,33,179-186.)置于20mL反应容器中。向这种混合物中添加1-丙醇(14mL)和DIEA(0.52mL，3.0mmol)。将所得混合物密封并且允许容器搅拌、同时在50℃加热2小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.38g，94％)。LCMS(FA):m/z＝412(M+H)。
步骤2：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.37g，0.90mmol)于DMF(14.8mL)中的溶液中添加咪唑(0.24g，3.6mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.34g，2.2mmol)，并且搅拌混合物3天。然后通过添加水淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶管柱上纯化残余物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.53g，92％)。
步骤3：(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向[A](1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.50g，0.78mmol)于EtOH(51mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(25.9mL，3.12mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中放置22小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。将水添加至残余物中，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.29g，71％)。LCMS(FA):m/z＝412(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-317
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.28g，0.53mmol)于DMF(4.1mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(123mg，1.1mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(11mL)中并且向溶液中添加HCl(3.0M于水中；5.50mL，16.5mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。通过添加NaHCO3饱和溶液(30mL)淬灭反应物且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯(115mg，44％)。1HNMR(DMSO)δ9.56(d,J＝1.1Hz,1H),9.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.07(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),7.50(s,2H),7.43-7.22(m,5H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.57(s,1H),5.51(s,2H),4.93-4.70(m,2H),4.12(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),4.03(dd,J＝9.8,6.9Hz,1H),3.94(dd,J＝21.9,4.7Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.47(dd,J＝22.4,11.4Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝491.5(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：(关于这个表格中的C、D和E的合成，分别参见彼格达克K.(Biggadike,K.)，化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，珀金学报(PerkinTrans.)1988,3,549-554.；伯士韦克A.D.(Borthwick,A.D.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990,33,179-186)
实例72：氨基磺酸((1R,2R,3R,4R)-4-((5-(1-(3-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3羰基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-2-羟基环戊基)甲酯I-177
步骤1：3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯Int-88
称取3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.9mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(1.08g，5.83mmol)置于具有搅拌棒的反应容器中。向此混合物中添加2-丙醇(20mL)和DIEA(3mL，17mmol)。将所得混合物密封并且允许容器在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应物，得到3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.1g，100％)。LCMS(AA):m/z＝422.5(M+H)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮Int-89
向RBF中添加3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.47g，1.1mmol)、DCM(6mL)和HCl(4.0M于二噁烷中的溶液；10mL，40mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩反应混合物并且添加咪唑(0.38g，5.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.5g，3.3mmol)和DCM(10mL)。然后在室温下搅拌混合物16小时。过滤混合物并且浓缩滤液。所得残余物在硅胶上纯化，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.13g，20％)。LCMS(AA):m/z＝550.7(M+H)。
步骤3：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.50g，0.73mmol)中添加含有1％HCl的EtOH(30mL，3.6mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中放置14小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，
用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.20g，63％)。LCMS(FA):m/z＝436(M+H)。
步骤4：氨基磺酸((1R,2R,3R,4R)-4-((5-(1-(3-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3羰基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-2-羟基环戊基)甲酯I-177
向预称取而具有1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(0.022g，0.080mmol)的2打兰瓶中添加含有(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.028g，0.064mmol)的DMF(1.0mL)，随后添加碳酸铯(0.084g，0.26mmol)。在室温下振荡混合物1小时。然后添加二甲胺(2.0M于THF中；0.016mL，0.032mmol)以淬灭过量的溴化苄。然后过滤固体并且用DMF(1mL)冲洗。向3打兰瓶中的滤液溶液中添加TEA(0.036mL，0.26mmol)和氯磺酰胺(0.030g，0.26mmol)。在室温下振荡溶液1小时。然后向瓶中添加EtOAc(5mL)和水(2mL)。分离各相之后，用EtOAc(5mL)萃取水层。将合并的有机相浓缩。向20mL瓶中的所得残余物中添加TFA(1.8mL)和水(0.2mL)。在室温下振荡2小时之后，将溶剂完全蒸发。向这种残余物中添加MeOH(5.0mL)和MPPL-CO3(0.50g)。在室温下振荡30分钟之后，过滤树脂并且用MeOH(5mL)冲洗。然后将这种滤液溶液浓缩并且通过制备型HPLC来纯化固体残余物，得到氨基磺酸((1R,2R,3R,4R)-4-((5-(1-(3-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3羰基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-2-羟基环戊基)甲酯(4mg，11％)。LCMS(FA):m/z＝587.1(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例73：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-23
步骤1：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}甲酮
向具有搅拌棒的圆底烧瓶中添加(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.25g，0.46mmol)、3-(三氟甲氧基)苯甲基溴化物(0.10mL，0.64mmol)、碳酸铯(0.74g，2.3mmol)和THF(10mL)。所得反应混合物在室温下搅拌整夜。过滤混合物以脱除碳酸铯并且浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，产生(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}甲酮(0.29g，88％)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}甲酮(0.28g，0.40mmol)于EtOH(9.6mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(9.6mL，1.2mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中放置23小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。将水添加至残余物中，然后用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}甲酮(0.17g，71％)。LCMS(FA):m/z＝611(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-23
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}甲酮(0.17g，0.28mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(60mg，0.52mmol)，并且搅拌混合物1.25小时。添加额外的氯磺酰胺(15mg，0.13mmol)并且搅拌反应物16小时。然后通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(4.4mL)中并且向溶液中添加HCl(3.0M于水中；2.6mL，7.9mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(100mg，67％)。1HNMR(DMSO)δ9.56(s,1H),9.24(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.59-7.39(m,3H),7.39-7.24(m,3H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),5.60(s,2H),5.56(s,1H),4.94-4.71(m,2H),4.13(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),4.04(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),4.02-3.87(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.27-2.05(m,1H),1.58-1.41(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝575.4(M+H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例74：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-116
步骤1：N-[3-({3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺
[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(400mg，0.56mmol；关于类似的合成，参见实例73)于1,4-二噁烷(17mL)中的溶液通过氩气鼓泡而脱气。添加N-甲基丙烯酰胺(142mg，1.7mmol)和碳酸铯(540mg，1.7mmol)并且在氩气氛围下搅拌混合物。分别制备4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(29.0mg，0.050mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(15.3mg，0.017mmol)于1,4-二噁烷(5.7mL)中的溶液。这个溶液通过氩气鼓泡而脱气并且然后加热到60℃。随后将其添加到上述溶液中并且所得混合物在90℃加热18小时。让反应物冷却，通过硅藻土过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，产生N-[3-({3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺(320mg，80％)。LCMS(FA):m/z＝723.3(M+H)。
步骤2：N-[3-({3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺
将HCl溶液(0.10M于EtOH中的溶液；1.0mL，0.10mmol)添加到N-[3-({3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺(90.0mg，0.124mmol)中并且在室温下搅拌溶液3小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到N-[3-({3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺(49mg，65％)。LCMS(FA):m/z＝609.2(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氟环戊基]甲酯
在室温下，向N-[3-({3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]-N-甲基丙烯酰胺(100mg，0.16mmol)和TEA(0.10mL，0.72mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(57mg，0.49mmol)，并且搅拌混合物3小时。然后通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氟环戊基]甲酯(63mg，56％)。LCMS(FA):m/z＝689.3(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-116
在室温下，将TASF(24mg，0.087mmol)添加到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氟环戊基]甲酯(30mg，0.044mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应物用EtOAc稀释并且用水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯(21mg，84％)。1HNMR(DMSO)δ9.56(s,1H),9.23(d,J＝7.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.09(s,1H),7.52(s,2H),7.47-7.34(m,3H),7.28(m,2H),6.94(s,1H),6.60(s,1H),6.56(s,1H),5.54(s,2H),4.97-4.69(m,2H),4.16-4.08(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.94(m,1H),2.70(s,3H),2.41-2.29(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.55-1.39(m,1H).LCMS(FA):m/z＝574.3(M+H)。
实例75：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-19
步骤1：{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯
在0℃，将氢化钠(60％于矿物油中；0.038g，0.94mmol)添加到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.35g，0.63mmol)于DMF(13mL)中。在那个温度下搅拌悬浮液1小时。添加碘化钾(0.11g，0.69mmol)，随后添加溴乙酸甲酯(0.15mL，1.6mmol)于DMF(2mL)中的溶液。使反应混合物升温到室温并且搅拌2小时。将饱和NaHCO3溶液添加到反应混合物中并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}乙酸甲酯(0.39g，99％)。LCMS(FA):m/z＝622.5(M+H)。
步骤2：2-{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}乙酸酯(0.39g，0.62mmol)和氢氧化钠(0.5g，12.4mmol)的混合物于甲醇(10mL)中在室温下搅拌18小时。浓缩混合物以脱除溶剂，然后用水稀释。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到羧酸中间体(0.18g，47％)，将其溶解于DMF(2.0mL)中。将N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(42mg，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑(29mg，0.22mmol)、吡咯烷(0.02mL，0.3mmol)和DIEA(0.04mL，0.2mmol)添加到溶液中并且所得混合物在室温下搅拌24小时。将饱和NaHCO3溶液添加到反应混合物中并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到2-{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(58mg，61％)。LCMS(FA):m/z＝661.6(M+H)。
步骤3：2-{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
在室温下，向2-{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(50mg，0.076mmol)于EtOH(1.8mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(3.3mL，0.40mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中静置15小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(53mg，100％)。LCMS(FA):m/z＝547.5(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-19
在室温下，向2-{3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(53mg，0.097mmol)和TEA(0.040mL，0.29mmol)于DMF(0.7mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(34mg，0.29mmol)，并且搅拌混合物1小时。向溶液中添加HCl(3.0M于水中，1.3mL，3.9mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(4mg，7％)。1HNMR(DMSO)δ9.60(s,1H),9.26(d,J＝7.3Hz,1H),8.70(s,1H),7.88(s,1H),7.50(s,2H),6.92(s,1H),5.57(d,J＝5.1Hz,1H),5.25(s,2H),4.96-4.86(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.15-4.10(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.57(s,4H),3.52(t,J＝6.8Hz,2H),2.42-2.28(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.85-1.75(m,2H)；LCMS(FA):m/z＝512.3(M+H)。
实例76：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-102
步骤1：3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.57g，1.4mmol)和1H-咪唑(0.277g，4.07mmol)于DCM(25mL)中的溶液在冰/水浴中冷却。添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.23g，1.5mmol)并且在0℃搅拌反应物2小时。然后通过添加水(350mL)来淬灭反应物并且用DCM(2次)萃取混合物。将合并的有机层浓缩并且在硅胶上纯化粗产物，得到[3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯](0.58g，72％)。LCMS(AA):m/z＝536(M+H)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮
将3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.58g，1.08mmol)溶解于甲醇(20mL)中并且添加磷酸钾(0.23g，1.08mmol)于水(3mL)中的溶液。这种混合物在室温下搅拌3小时。蒸发反应溶剂并且向残余物中添加DCM(100mL)。用水(2次)洗涤这个溶液并且浓缩有机层，产生(4-{[(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.47g，100％)。LCMS(AA):m/z＝436(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮
将(4-{[(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮(0.86g，2.0mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.64g，5.9mmol)溶解于DCM(30mL)中并且向这个溶液中添加三氟甲磺酸三异丙基硅烷酯(0.91g，3.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。浓缩反应混合物并且所得残余物在硅胶上纯化，产生[4-({(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.92g，79％)。LCMS(AA):m/z＝592(M+H)。
步骤4：[4-({(1R,2R,3R,4R)-2-氟-4-(羟甲基)-3-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮
将[4-({(1R,2R,3R,4R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.42g，0.71mmol)溶解于甲醇(20mL)中并且将HCl(0.05M于甲醇中的溶液；20mL，1.0mmol)添加到这个溶液中。使反应混合物在室温下搅拌15分钟。浓缩反应混合物并且将残余物溶解于MeOH(20mL)中。将TEA(1mL)添加到这个溶液中并且随后真空脱除溶剂并且所得残余物在硅胶上纯化，产生[4-({(1R,2R,3R,4R)-2-氟-4-(羟甲基)-3-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.22g，82％)。LCMS(AA):m/z＝478.6(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯
将[4-({(1R,2R,3R,4R)-2-氟-4-(羟甲基)-3-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡唑-3-基)甲酮(0.051g，0.11mmol)溶解于THF(50mL)中并且将铯碳酸盐(0.11g，0.32mmol)添加到这个溶液中。添加3-(三氟甲基)苯甲基溴化物(0.027g，0.11mmol)并且将反应物在室温下搅拌16小时。经由过滤来脱除固体并且将DMA(4mL)添加到滤液中。然后添加氯磺酰胺(0.037g，0.32mmol)并且在室温下搅拌混合物30分钟。然后浓缩反应混合物并且所得残余物在硅胶上纯化，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(0.058g，73％)。LCMS(AA):m/z＝636(M+H)。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-102
将氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(0.058g，0.081mmol)溶解于TFA(3.6mL)和水(0.40mL)的溶液中。在室温下搅拌反应物1小时。TLC和LCMS表明未发生所要的反应。随后添加HCl(4.0M于EtOH中；2.0mL，8.0mmol)并且所得溶液在室温下搅拌1小时。然后浓缩反应混合物并且将所得残余物溶解于MeOH(5mL)和DIEA(1mL)中。将这个混合物浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(13mg，28％)。1HNMR(MeOD)δ9.68(s,1H),8.61(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝11.3Hz,2H),7.60-7.53(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),5.59(s,2H),5.02-4.96(m,1H),4.23(ddd,2H),4.12(dd,1H),2.58-2.42(m,1H),2.37-2.22(m,1H),1.74-1.51(m,1H).LCMS(AA):m/z＝559.1(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤5中所用的所列起始物质开始制备。
实例77：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-186
步骤1：[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.54g，1.4mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇·HCl(0.29g，1.6mmol)置于反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(21mL)和DIEA(0.7mL，4.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌3.5小时。然后浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.20g，28％)。LCMS(FA):m/z＝506.4(M+H)。
步骤2：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-186
将[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.20g，0.39mmol)溶解于NMP(1.9mL)和乙腈(0.95mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(98mg，0.39mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(参见：阿米蒂奇I.(Armitage,I.)等人，有机化学通讯(Org.Lett.)2012,14,2626-2629.)(0.43g，0.97mmol)。在室温下搅拌2小时之后，添加额外的(4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(80mg，0.18mmol)并且在室温下持续搅拌额外2小时。反应完成后，通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到经Boc保护的氨基磺酸酯中间体[(0.22g，84％)；LCMS(FA):m/z＝685.5(M+H).]，然后在室温下将其溶解于乙腈(1.0mL)中。在0℃添加浓HCl(0.50mL，6.0mmol)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(82mg，43％)。1HNMR(DMSO)δ9.58(s,1H),9.24(d,J＝7.9Hz,1H),8.69(s,1H),7.54-7.48(m,3H),7.42(s,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.76(s,1H),5.56(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.93-4.73(m,2H),4.16-4.08(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.99-3.87(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.24-2.14(m,1H),1.57-1.39(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝585.2(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例78：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯I-197
步骤1：3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
称取3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.31g，0.95mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇·HCl(0.26g，1.4mmol)置于反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(14mL)和DIEA(0.5mL，2.9mmol)。所得混合物在室温下搅拌5小时。然后浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.46g，100％)。LCMS(FA):m/z＝436.5(M+H)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
向3-[(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.46g，1.1mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加磷酸钾(0.47g，2.2mmol)于水(1.5mL)中的溶液。这种混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物以脱除EtOH。向混合物中添加水且用EtOAc(3次)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。向所得残余物中添加乙醚并且有白色固体形成。滤除白色固体并且浓缩滤液，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.35g，98％)。LCMS(FA):m/z＝336.4(M+H)。
步骤3：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲酮
将(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.35g，1.0mmol)溶解于DMF(10mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(0.67g，2.1mmol)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(0.28g，1.2mmol)并且在室温下搅拌反应物2小时。通过添加水淬灭反应物。然后用EtOAc(3次)萃取这种混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.15g，29％)。LCMS(FA):m/z＝485.5(M+H).
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯I-197
将(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.14g，0.30mmol)溶解于NMP(2.0mL)和乙腈(1.0mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(74mg，0.30mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.39g，0.89mmol)。在室温下搅拌1小时之后，添加额外的(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(60mg，0.14mmol)并且在室温下持续搅拌额外2小时。反应完成后，通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。然后在室温下将经Boc保护的粗氨基磺酸酯中间体溶解于乙腈(1.0mL)中。在0℃添加浓HCl(0.50mL，6.0mmol)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(50mg，27％)。1HNMR(DMSO)δ9.55(s,1H),9.23(d,J＝7.3Hz,1H),8.70(s,1H),7.50(s,2H),7.23(s,1H),6.74-6.67(m,2H),5.61(s,2H),5.56(d,J＝5.0Hz,1H),4.92-4.71(m,2H),4.16-4.07(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.99-3.88(m,1H),2.40(s,3H),2.38-2.30(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.54-1.43(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝485.5(M+H)。
实例79：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲基酯I-316
步骤1：[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.11g，0.27mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(61mg，0.33mmol)置于20mL反应容器中。向这种混合物中添加1-丙醇(3.3mL)和DIEA(0.14mL，0.82mmol)。将所得混合物密封并且允许容器搅拌、同时在35℃加热16小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.12g，85％)。LCMS(FA):m/z＝514(M+H)。
步骤2：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-316
将[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.12g，0.23mmol)溶解于NMP(1.1mL)和乙腈(0.57mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(59mg，0.23mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.21g，0.47mmol)。1小时之后，添加额外的(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(40mg，0.09mmol)并且在室温下持续搅拌额外2小时。反应完成后，通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到经Boc保护的氨基磺酸酯中间体，然后在室温下将其溶解于乙腈(1.0mL)中。在0℃添加浓HCl(0.50mL，6.0mmol)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(65mg，51％)。1HNMR(DMSO)δ9.45(s,1H),9.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.72(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,2H),7.44-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.20-7.08(m,1H),5.70(s,2H),5.57(s,1H),4.95-4.71(m,2H),4.12(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.03(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.95(dd,J＝22.1,4.7Hz,1H),2.41-2.31(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.50(dd,J＝22.5,11.2Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝593.5(M+H)。
实例80：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-168
步骤1：1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛
将1H-吡咯-3-甲醛(4.5g，47mmol)溶解于DCM(400mL)中并且将溶液在冰浴中冷却到0℃。添加氢氧化钠(2.3g，57mmol)并且在0℃搅拌混合物10分钟。保持反应混合物冷却并且分2份(相隔10分钟)添加对甲苯磺酰氯(18.0g，95mmol)。在0℃搅拌反应混合物并且然后缓慢升温到室温并且搅拌19小时。然后用DCM(100mL)稀释反应物并且用水(2次)洗涤混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，产生1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(10.4g，88％)。LCMS(FA):m/z＝250.1(M+H)。
步骤2：(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(20mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(2.3g，9.5mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；7.9mL，19.8mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(10mL)中的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(2.15g，8.6mmol)。在-78℃搅拌反应物3小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(2.2g，69％)；LCMS(FA):m/z＝364.0(M+H)。
步骤3：(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
向(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(2.2g，6.0mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(5.2g，60mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(2.1g，97％)。LCMS(FA):m/z＝362.0(M+H)。
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
向RBF中添加{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.9mmol)、DCM(2mL)和TFA(2.0mL，26mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟。浓缩反应物并且与甲苯共沸(3次)以脱除水。然后在高真空下干燥粗物质，溶解于DMF(3mL)中，并且添加到(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.59g，1.6mmol)于DMF(8mL)中的溶液中。向反应容器中添加碳酸钾(0.67g，4.9mmol)并且所得混合物在室温下搅拌24小时。然后通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.80g，81％)。LCMS(FA):m/z＝613.2(M+H)。
步骤5：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡咯-3-基)甲酮
向具有搅拌棒的RBF中添加[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.80g，1.3mmol)、甲醇(20mL)和碳酸钾(0.54g，3.9mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。然后通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡咯-3-基)甲酮(0.38g，64％)。LCMS(FA):m/z＝459.2(M+H)。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基酯I-168
向具有1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(0.025g，0.082mmol)的3打兰瓶中添加含有[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡咯-3-基)甲酮(0.029g，0.063mmol)的DMF(1.0mL)，随后添加碳酸铯(0.082g，0.25mmol)。在室温下振荡混合物2小时。过滤固体Cs2CO3并且用DMF(1mL)冲洗。向合并的透明DMF溶液中添加氯磺酰胺(0.0292g，0.253mmol)。在室温下振荡溶液1小时，然后添加饱和NaHCO3(2mL)和EtOAc(5mL)。分离之后，用EtOAc(5mL)萃取水层。然后将合并的有机相浓缩。向20mL瓶中的所得固体中添加TFA(2.0mL)和水(0.2mL)并且然后在室温下振荡2小时。然后蒸发溶剂并且向所得残余物中添加MeOH(3.0mL)和MPPL-CO3树脂。在室温下振荡30分钟之后，过滤树脂并且用MeOH(10mL)冲洗。浓缩滤液并且通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(3mg，8％)。LCMS(FA):m/z＝608.4(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤6中的起始物质目录类别开始制备。
实例81：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-299
步骤1：3-甲酰基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将DMAP(0.36g，2.9mmol)添加到1H-吡咯-3-甲醛(2.8g，29mmol)和二碳酸二-叔丁酯(6.8g，31mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物整夜。浓缩混合物并且在硅胶上纯化残余物，得到呈黄色油状的3-甲酰基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5.4g，94％)。LCMS(FA):m/z＝196(M+H)。
步骤2：3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向具有搅拌棒的RBF中添加溶解于THF(60mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(3.7g，15.4mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；11.3mL，28.2mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(20mL)中的3-甲酰基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.50g，12.8mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.98g，75％)。LCMS(FA):m/z＝310(M+H)。
步骤3：3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向3-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-1H-吡咯-1-甲酸酯(3.0g，9.6mmol)于DCM(90mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(8.34g，96mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.6g，88％)。LCMS(FA):m/z＝308(M+H)。
步骤4：3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
称取(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(3.8g，9.4mmol)和3-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.2mmol)置于具有搅拌棒的RBF中。将混合物溶解于DMF(40mL)中。在室温下向反应容器中添加碳酸钾(3.4g，25mmol)并且所得混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(4.3g，78％)。LCMS(FA):m/z＝674(M+H)。
步骤5：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡咯-3-基)甲酮
将3-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(4.14g，6.15mmol)溶解于甲醇(20mL)中。在室温下向反应容器中添加碳酸钾(2.1g，15.4mmol)并且所得混合物在室温下搅拌2小时。通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡咯-3-基)甲酮(3.07g，87.0％)。LCMS(FA):m/z＝574(M+H)。
步骤6：{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
将[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](1H-吡咯-3-基)甲酮(160mg，0.28mmol)溶解于DMF(6mL)中并且添加铯碳酸盐(0.27g，0.84mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟并且添加3-溴-5-(氯甲基)吡啶-HCl(108mg，0.44mmol)。然后在室温下搅拌混合物整夜并且然后用NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在硅胶上纯化残余物，产生呈黄色胶状的{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(177mg，85％)。LCMS(FA):m/z＝745(M+H)。
步骤7：{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
在室温下，向{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(165mg，0.22mmol)于EtOH(2.3mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(2.3mL，0.28mmol)。将反应容器密封并且在室温下搅拌16小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，获得{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(121mg，87％)。LCMS(FA):m/z＝631(M+H)。
步骤8：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-299
在室温下，向{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(120mg，0.19mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(66mg，0.57mmol)，并且搅拌混合物30分钟。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到氨基磺酸酯中间体[90mg，67％；LCMS(FA):m/z＝709(M+H).]，将其溶解于THF(1.7mL)中并且向溶液中添加HCl(4.0M于水中；1.7mL，6.9mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(70mg，87％)。1HNMR(MeOD)δ8.70(s,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(t,J＝2.0Hz,1H),7.56(t,J＝1.9Hz,1H),6.95(dd,J＝3.0,2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝3.0,1.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.83-4.69(m,1H),4.26-4.12(m,3H),2.58-2.43(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.47-1.34(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝551.3(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤6中所用的所列起始物质开始制备。制得呈非对映异构体(反式环丙基)混合物形式的I-339。
实例82：(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-92
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇
在0℃搅拌氢化铝锂(0.66g，17mmol)于THF(100mL)中的溶液。逐滴添加1-苯甲基吡咯-3-甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)于THF(10mL)中的溶液。所得反应混合物在50℃加热3小时。添加额外的氢化铝锂(0.75g，20mmol)并且反应物在50℃持续搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到0℃，并且添加硫酸钠十水合物(8g)并且搅拌混合物16小时。添加EtOAc并且混合物在硅藻土垫上过滤，然后用额外的EtOAc洗涤。浓缩滤液并且在硅胶上纯化粗残余物，得到(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.4g，88％)。LCMS(FA):m/z＝188.4(M+H)。
步骤2：1-苯甲基-1H-吡咯-3-甲醛
向(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.4g，7.7mmol)于DCM(39mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(6.7g，77mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到1-苯甲基-1H-吡咯-3-甲醛(1.2g，83％)。LCMS(AA):m/z＝186.1(M+H)。
步骤3：(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(40mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(1.4g，5.8mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；4.6mL，11.5mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(10mL)中的1-苯甲基-1H-吡咯-3-甲醛(1.2g，6.3mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.70g，41％)。LCMS(AA):m/z＝300.2(M+H)。
步骤4：(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-92
向(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.70g，2.4mmol)于中DCM(23mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(2.0g，23mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(1.2g，83％)。LCMS(FA):m/z＝298.4(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从所列起始物质开始制备：
实例83：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯I-300
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
称取(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.049g，0.16mmol)和{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·C2HO2F3(0.086g，0.21mmol)置于具有搅拌棒的反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(2mL)和DIEA(0.086mL，0.50mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应物并且在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(13mg，14％)。LCMS(FA):m/z＝549.7(M+H)。
步骤2：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯I-300
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.12g，0.21mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(74mg，0.64mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(2mL)中并且向溶液中添加HCl(4.0M于水中；2.1mL，8.4mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(26mg，36％)。1HNMR(DMSO)δ8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.50-7.33(m,3H),7.30(t,J＝6.3Hz,3H),7.00(s,1H),6.54(s,1H),5.21(s,2H),5.05-4.75(m,1H),4.74-4.57(m,1H),4.15-4.03(m,1H),4.03-3.88(m,2H),2.96-2.52(m,1H),2.40-2.25(m,1H),2.20-2.05(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.31-1.18(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝472.5(M+H)。
实例84：氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-319
步骤1：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(360mg，0.95mmol)和(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羟甲基)环戊醇氢溴酸盐(240mg，1.1mmol)置于具有搅拌棒的圆底烧瓶中。将混合物溶解于DMF(7.5mL)中。在室温下，将碳酸钾(0.33g，2.4mmol)添加到反应容器中并且所得混合物在80℃搅拌1小时。然后用EtOAc稀释反应物并且通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液。将所得残余物溶解于EtOAc中并且用水和盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(295mg，66％)。LCMS(FA):m/z＝473(M+H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(295mg，0.63mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DMAP(3.8mg，0.03mmol)、咪唑(0.3g，4.5mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.28g，1.9mmol)，并且搅拌混合物12小时。添加额外的咪唑(0.17g，2.5mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.19g，1.3mmol)并且搅拌反应物16小时。然后通过添加水淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.31g，71％)。LCMS(FA):m/z＝701.4(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.31g，0.45mmol)于EtOH(5.5mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(7.5mL，0.91mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中静置24小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(233mg，89％)。LCMS(FA):m/z＝587.3(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-319
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,3S,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(233mg，0.40mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(69mg，0.60mmol)，并且搅拌混合物30分钟。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(6mL)中并且向溶液中添加HCl(4.0M于水中；1mL，4mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(127mg，58％)。1HNMR(MeOD)δ8.62(s,1H),8.48(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.36(s,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.60-6.53(m,1H),5.15(s,2H),4.38-4.30(m,1H),4.27(dd,J＝9.7,7.7Hz,1H),4.10(dd,J＝9.7,7.3Hz,1H),2.57-2.42(m,1H),2.32-2.17(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.86-1.65(m,2H).LCMS(FA):m/z＝552.0(M+H)。
实例85：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-264
步骤1：1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-甲醛
称取1-(3-氯苯基)环丙胺盐酸盐(300mg，1.5mmol)置于50mLRBF中且将水(3mL)添加到烧瓶中。通过针筒过滤器过滤溶液并且用少量水冲洗。向滤液中添加NaOH(1.0M于水中的溶液；1.5mL，1.5mmol)以进行中和并且向混合物中添加盐水(10mL)。用Et2O(30mL)萃取混合物并且有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。向残余物中添加2,5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(0.19mL，1.3mmol)，随后在室温下添加HOAc(2.0mL，35mmol)，并且所得混合物在85℃加热2小时。将反应物冷却到室温并且真空浓缩。向混合物中添加饱和NaHCO3(50mL)并且用EtOAc(60mL×3)萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈黄色油状的1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-甲醛(300mg，82％)。LCMS(FA):m/z＝246.2(M+H)。
步骤2：{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
称取4-氯-5-碘嘧啶(290mg，1.2mmol)置于100mL2颈圆底烧瓶中并且用氩气吹扫烧瓶。将内容物溶解于THF(8mL)中并且将溶液冷却到-78℃。在-78℃，向溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M于己烷中的溶液；0.95mL，2.4mmol)，并且搅拌混合物30分钟。在-78℃，向混合物中添加1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-甲醛(270mg，1.1mmol)于THF(4mL)中的溶液，并且所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl(40mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(351mg，86％)。LCMS(FA):m/z＝360.2(M+H)。
步骤3：{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
在室温下，向{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(330mg，0.91mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(790mg，9.1mmol)，并且搅拌混合物21小时。通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM和EtOAc冲洗若干次。真空浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色固体状的{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(315mg，92％)。LCMS(FA):m/z＝358.2(M+H)。
步骤4：{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
将{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H(382mg，0.95mmol)和K2CO3(340mg，2.5mmol)装入100mL反应容器中。向混合物中添加{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(295mg，0.82mmol)于DMF(5mL)中的溶液并且所得混合物在室温下搅拌3小时。通过添加水(50mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物,得到呈无色非晶形固体状的{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(460mg，87％)。LCMS(FA):m/z＝609.4(M+H)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-264
在室温下，向{1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(460mg，0.75mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(170mg，1.5mmol)，并且搅拌混合物30分钟。通过添加饱和NaHCO3(70mL)来淬灭反应物并且所得悬浮液通过硅藻土垫过滤。残余固体用水洗涤若干次并且在真空下干燥。向玻璃料过滤器中的残余固体添加EtOAc。过滤所得溶液并且用EtOAc洗涤硅藻土垫若干次。真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(375mg,72％)；LCMS(FA):m/z＝688.3(M+H).]，将其溶解于THF(3mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于水中的溶液；4.0mL，16mmol)，并且混合物在40℃搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO3(60mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物中添加少量DCM并且出现无色固体。悬浮液通过玻璃料漏斗过滤，使用一些DCM冲洗烧瓶。将所得无色固体干燥，得到呈无色非晶形固体状的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(254mg，87％)。1HNMR(DMSO)δ8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.42(s,2H),7.36-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.00(s,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),4.88(d,J＝4.3Hz,1H),4.74-4.61(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.97(dd,J＝9.6,7.1Hz,2H),2.39-2.28(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.80-1.65(m,3H),1.52(t,J＝6.6Hz,2H),1.25(dt,J＝12.6,9.1Hz,1H).LCMS(FA):m/z＝532.3(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例86：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-200
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
将1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.5g，6.7mmol)和甲醇(10mL)装入圆底烧瓶中。添加氢氧化锂(1.0M于水中的溶液；13.3mL，13.3mmol)，随后添加THF(10mL)。所得溶液在室温下搅拌18小时。在减压下脱除有机溶剂并且向剩余水溶液中添加5％硫酸氢钾。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到羧酸中间体[(1.39g)；(FA):m/z＝212(M+H).]。然后在氮气下，将羧酸放置在50mLRBF中。DMF(20mL)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1g，11mmol)、HATU(4.1g，11mmol)和TEA(2.3mL，16mmol)均添加并且将所得悬浮液搅拌18小时。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗残余物，得到N-甲氧基-N-甲基-1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.3g，76％)。LCMS(FA):m/z＝255(M+H)。
步骤2：(4-氯嘧啶-5-基)[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮
在氮气下，将4-氯-5-碘嘧啶(1.2g，5.1mmol)和THF(30mL)装入烘干的250mL2颈RBF中并且然后冷却到-70℃。历经10分钟逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液；4.1mL，10.2mmol)，保持内部温度小于-65摄氏度。产生深黄色溶液，搅拌额外10分钟。然后以保持内部温度小于-60℃的速率添加N-甲氧基-N-甲基-1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(865mg，3.4mmol)于THF(20mL)中的溶液。允许这个溶液升温到0℃并且然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗残余物在硅胶上纯化，得到(4-氯嘧啶-5-基)[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(235mg，15％)。LCMS(FA):m/z＝308(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮
称取(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊胺(370mg，0.92mmol)和(4-氯嘧啶-5-基)[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.24g，0.76mmol)置于具有搅拌棒的RBF中。将混合物溶解于DMF(5mL)中。在室温下，向反应容器中添加碳酸钾(320mg，2.3mmol)并且所得混合物在室温下搅拌3天。然后通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(413mg，79％)。LCMS(FA):m/z＝674(M+H)。
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮Int-95
将[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.40g，0.60mmol)于EtOH(1.0mL)中的溶液在冰浴中冷却。经由注射器向溶液中添加HCl(0.3M于EtOH中的溶液；4.0mL，1.2mmol)并且将这个溶液在室温下搅拌5小时。然后通过添加饱和NaHCO3溶液来淬灭反应物。添加水以溶解盐并且浓缩混合物以脱除EtOH。用EtOAc(3次)萃取含水混合物。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(290mg，86％)。LCMS(FA):m/z＝559(M+H)。
步骤5：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
将[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.12g，0.22mmol)、THF(5mL)和5％钯/碳酸钙(0.05g，0.19mmol)装入100mLRBF中。悬浮液在氢气氛围下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤混合物并且浓缩滤液，然后在硅胶上纯化，产生[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(54mg，44％)。LCMS(FA):m/z＝561(M+H)。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-200
将[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.054g，0.096mmol)溶解于THF(2.3mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(48mg，0.19mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.13g，0.29mmol)。在室温下搅拌4小时之后，添加额外的(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.10g，0.23mmol)并且在室温下持续搅拌额外的2小时。然后用DCM稀释反应物并且过滤以脱除固体。在硅胶上纯化滤液，得到经Boc保护的氨基磺酸酯中间体[34mg；LCMS(FA):m/z＝740(M+H).]，然后将其溶解于乙腈(1.0mL)中并且冷却到0℃。添加磷酸(1.0mL，17mmol)并且然后将混合物在室温下搅拌3小时。通过添加Na2CO3于水中的1.0M溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(8mg，17％)。1HNMR(MeOD)δ8.53(s,2H),7.39-7.28(m,3H),7.26(s,1H),7.22-7.16(m,2H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),6.84-6.80(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.48(d,J＝9.3Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.26-4.13(m,3H),2.57-2.48(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.47-1.37(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝484.4(M+H)。
实例87：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯I-196
步骤1：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯I-196
将[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(100mg，0.18mmol)溶解于THF(4mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(48mg，0.19mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.24g，0.54mmol)。在室温下搅拌1小时之后，通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到经Boc保护的氨基磺酸酯中间体[140mg；LCMS(FA):m/z＝738(M+H).]，然后将其溶解于乙腈(1.0mL)中并且冷却到0℃。添加磷酸(1.0mL，17mmol)并且然后将混合物在室温下搅拌3小时。通过添加Na2CO3于水中的1.0M溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(26mg，30％)。1HNMR(MeOD)δ8.79(s,1H),8.60(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.46-7.37(m,3H),7.24-7.19(m,1H),6.77-6.72(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.27-4.15(m,3H),2.60-2.49(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.52-1.40(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝484.2(M+H)。
实例88：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-83
步骤1：1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.50g，4.0mmol)溶解于DMF(14mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(3.3g，10.0mmol)和3-(三氟甲氧基)苯甲基溴化物(0.78mL，4.8mmol)并且在室温下搅拌反应物4小时。通过添加水来淬灭反应物。然后用EtOAc(3次)萃取这种混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.17g，98％)。LCMS(FA):m/z＝300.2(M+H)。
步骤2：{1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲醇
将氢化铝锂溶液(2.0M于THF中的溶液；3.9mL，7.8mmol)添加到THF(25mL)中并且在0℃搅拌。逐滴添加1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.17g，3.9mmol)于THF(5mL)中的溶液。所得反应混合物在60℃加热2小时。然后用EtOAc稀释反应混合物，添加硫酸钠十水合物(1g)并且搅拌混合物2小时。混合物在硅藻土垫上过滤，并且然后用额外的EtOAc洗涤。浓缩滤液并且在硅胶上纯化粗残余物，得到{1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(0.54g，51％)。LCMS(FA):m/z＝272.4(M+H)。
步骤3：1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-甲醛
向{1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(1.4g，7.7mmol)于DCM(17mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(1.7g，11mmol)。在室温下搅拌悬浮液19小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.36g，67％)。LCMS(FA):m/z＝270.2(M+H)。
步骤4：(4-氟吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(6mL)中的3-溴-4-氟吡啶(0.20g，1.1mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；1.1mL，2.8mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(4mL)中的1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.36g，1.3mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.135g，33％)。LCMS(FA):m/z＝367.2(M+H)。
步骤5：(4-氟吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
向(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.14g，0.37mmol)于DCM(3.9mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(0.32g，3.7mmol)。在室温下搅拌悬浮液16小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到(4-氟吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.125g，93％)。LCMS(FA):m/z＝365.2(M+H)。
步骤6：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)吡啶-3-基]{1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
称取(4-氟吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.125g，0.34mmol)和{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·C2HO2F3(0.34g，0.86mmol)置于具有搅拌棒的反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(3.9mL)和DIEA(0.30mL，1.7mmol)。所得混合物在90℃搅拌4小时。然后浓缩反应物并且在硅胶上纯化粗产物，得到[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)吡啶-3-基]{1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(66mg，30％)。LCMS(FA):m/z＝632.2(M+H)。
步骤7：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-83
在室温下，向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)吡啶-3-基]{1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.066g，0.10mmol)和TEA(0.72mL，0.52mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(36mg，0.31mmol)，并且搅拌混合物2小时。向溶液中添加HCl(3.0M于水中；1.3mL，3.9mmol)。在室温下搅拌反应物15小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(16mg，26％)。1HNMR(DMSO)δ8.92-8.83(m,1H),8.62(s,1H),8.34-8.27(m,1H),7.83(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.46(s,2H),7.37-7.28(m,3H),7.20-7.13(m,1H),7.12(s,1H),6.62(s,1H),5.28(s,2H),5.05(s,1H),4.39-4.23(m,1H),4.15-4.05(m,1H),4.01-3.90(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.20-2.07(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.92-1.75(m,1H),1.41-1.27(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝555.2(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例89：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-217
步骤1：(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
将(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(95mg，0.32mmol)和(1R,2S,3R,4R)-1-胺基-2,3-(亚异丙基)二羟基-4-羟甲基环戊烷(66mg，0.35mmol)置于反应容器中并且溶解于n-PrOH(3mL)中。向溶液中添加DIEA(0.11mL，0.64mmol)并且在氩气氛围下密封反应试管。在搅拌下，在105℃加热混合物2小时。然后真空浓缩反应物。向残余物中添加水(30mL)并且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到呈无色非晶形固体状的(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(138mg，92％)。LCMS(FA):m/z＝449.0(M+H)。
步骤2：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯I-217
在室温下，向(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(135mg，0.29mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(66mg，0.57mmol)，并且搅拌混合物15分钟。通过添加饱和NaHCO3(30mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸酯中间体[(151mg,90％)；LCMS(FA):m/z＝528.0(M+H).]将其溶解于THF(2mL)中。在室温下，向这个溶液中添加水(2mL)，随后添加浓HCl(0.22mL，2.6mmol)，并且搅拌混合物3小时。通过添加饱和NaHCO3(30mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(50mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物中添加少量EtOAc和DCM，并且所得悬浮液然后通过玻璃料漏斗过滤。残余白色固体用DCM冲洗并且在高真空下干燥，得到呈无色固体状的氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯(99mg，74％)。1HNMR(DMSO)δ8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.44(s,2H),7.39-7.33(m,2H),7.30(dd,J＝6.9,4.6Hz,3H),7.02-6.98(m,1H),6.55(dd,J＝2.9,1.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.87(d,J＝5.9Hz,1H),4.71(brs,1H),4.45-4.33(m,1H),4.06(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.96(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),3.75(dd,J＝12.7,5.8Hz,1H),3.69(s,1H),2.37-2.26(m,1H),2.18(d,J＝4.5Hz,1H),1.11(dt,J＝12.9,8.8Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝488.0(M+H)。
实例90：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-131
步骤1：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
称取(4-氯嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(12.90g，35.65mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(7.28g，39.2mmol)置于具有搅拌棒的RBF中。向这种混合物中添加2-丙醇(300mL)和DIEA(23mL，132mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。然后浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化粗产物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(16.1g，95％)LCMS(AA):m/z＝475.3(M+H)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮Int-96
向圆底烧瓶中添加溶解于甲醇(500mL)中的(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(16.1g，33.9mmol)。添加碳酸钾(14.1g，102mmol)并且在室温下搅拌混合物18小时。过滤所得悬浮液并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(5.8g，53％)。LCMS(AA):m/z＝321.0(M+H)。
步骤3：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮Int-97
向RBF中添加(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.14g，0.44mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.41g，2.7mmol)、DCM(20mL)和咪唑(0.18g，2.7mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌18小时。然后通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。在硅胶上纯化粗残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.20g，82％)。LCMS(AA):m/z＝549.3(M+H)。
步骤4：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
向RBF中添加(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.080g，0.14mmol)、3-(三氟甲氧基)苯甲基溴(0.074g，0.29mmol)、碳酸铯(0.24g，0.73mmol)和THF(3.20mL)。所得反应混合物在室温下搅拌3天。然后通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。在硅胶上纯化粗残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.086g，82％)。
步骤5：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(86mg，0.12mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(7.5mL，0.91mmol)。允许溶液在-20℃静置40小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。将水添加至残余物中，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.060g，83％)。LCMS(AA):m/z＝609.2(M+H)。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-131
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.060g，0.10mmol)和TEA(0.041mL，0.30mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(23mg，0.20mmol)，并且搅拌混合物30分钟。浓缩反应物并且将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(0.42mL)中并且向溶液中添加HCl(3.0M于水中；0.43mL，1.3mmol)。在室温下搅拌反应物4小时。然后通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(26mg，46％)。1HNMR(CDCl3)δ8.76(s,1H),8.72(d,J＝7.7Hz,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(t,J＝1.8Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.32(dd,J＝7.3,5.9Hz,3H),7.05(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),6.57(dd,J＝2.9,1.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.93-4.62(m,2H),4.16-4.06(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.97-3.86(m,1H),2.39-2.25(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.53-1.36(m,1H).LCMS(AA):m/z＝574.2(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方法、从步骤4中的所列起始物质开始制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤4：K2CO3是可接受的Cs2CO3替代物；DMF是可接受的THF替代物。I-175/I-356(苯甲基乙基)和I-192/I-363(苯甲基甲基)以非对映异构体混合物形式制得并且然后经由HPLC(手性管柱)分离。未定义立体中心的绝对构型未知。
实例91：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-[(5-{[1-(4-氟-3-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-57
步骤1：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.56g，1.0mmol)于EtOH(42mL)中添加含有1％HCl的EtOH(30mL，3.6mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中静置18小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.34g，76％)。
步骤2：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-[(5-{[1-(4-氟-3-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-57
向具有4-氟-3-甲氧基苯甲基溴化物(0.020g，0.090mmol)的3打兰瓶中添加(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.030g，0.069mmol)于DMF(1.0mL)中，随后添加碳酸铯(0.090g，0.28mmol)。在室温下振荡混合物2小时，然后添加二甲胺(2.0M于THF中的溶液；0.017mL，0.035mmol)以淬灭过量的溴化苄。过滤固体Cs2CO3并且用DMF(1mL)冲洗。向另一个3打兰瓶中的滤液中添加氯磺酰胺(0.032g，0.28mmol)。在室温下振荡溶液1小时，然后添加饱和NaHCO3(2mL)和EtOAc(5mL)。分离各相之后，用EtOAc(5mL)萃取水层。将合并的有机相浓缩，得到固体残余物。向20mL瓶中的固体中添加TFA(1.8mL)和水(0.2mL)。在室温下振荡2小时之后，蒸发溶剂。向残余物中添加MeOH(3.0mL)和MPPL-CO3树脂。然后在室温下振荡混合物30分钟，并且随后过滤树脂并且用MeOH(10mL)冲洗。浓缩滤液并且通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-[(5-{[1-(4-氟-3-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(8mg，22％)。LCMS(FA):m/z＝538.8(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例92：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-24
步骤1：{1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向RBF中添加(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.11g，0.33mmol)、2-溴-5-(溴甲基)呋喃(0.091g，0.38mmol)、碳酸铯(0.22g，0.66mmol)和THF(13mL)。所得反应混合物在48℃搅拌3天。然后浓缩反应混合物并且添加水(12mL)。用EtOAc(2次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到{1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(81mg，51％)。LCMS(AA):m/z＝479.3(M+H)。
步骤2：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-24
将{1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(81mg，0.17mmol)溶解于NMP(0.8mL)和乙腈(0.4mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(43mg，0.17mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.15g，0.34mmol)。在室温下搅拌1小时之后，添加额外的(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(40mg，0.09mmol)并且在室温下持续搅拌额外2小时。通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到经Boc保护的粗氨基磺酸酯中间体，然后在室温下将其溶解于乙腈(1.0mL)中。在0℃添加浓HCl(0.50mL，6.0mmol)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯(29mg，24％)。1HNMR(DMSO)δ8.75(s,1H),8.73-8.68(m,1H),8.67(s,1H),7.63(t,J＝1.9Hz,1H),6.98(dd,J＝2.9,2.1Hz,1H),6.65-6.51(m,3H),5.25(s,2H),4.95-4.61(m,2H),4.18-4.07(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.97-3.86(m,1H),2.40-2.26(m,1H),2.24-2.11(m,1H),1.54-1.39(m,1H).LCMS(AA):m/z＝558.3(M+H)。
下文表格中所列的化合物是使用与上文所述类似的方法，从步骤1中的所列起始物质开始来制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤1：K2CO3是可接受的Cs2CO3替代物；DMF是可接受的THF替代物。步骤3：TFA水溶液和H3PO4水溶液是可接受的HCl水溶液替代物。I-350和I-364是以非对映异构体混合物(呋喃基甲基)形式制备并且然后经由手性HPLC分离。I-9和I-359分别也以非对映异构体混合物(反式环丙基)形式制备并且经由HPLC(手性管柱)分离，得到单一非对映异构体。这些立体中心的绝对构型未知。
实例93：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-8
步骤1：{1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
将(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.16g，0.50mmol)溶解于DMF(7mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(0.49g，1.5mmol)和2-(溴甲基)-6-氯-吡啶(0.15g，0.75mmol)并且在室温下搅拌反应物2小时。然后通过添加水来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到{1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.18g，78％)。LCMS(FA):m/z＝446.0(M+H)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
在室温下，向{1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.18g，0.39mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加咪唑(0.11g，1.6mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.18g，1.2mmol)，并且搅拌混合物24小时。然后通过添加水淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.23g，89％)。LCMS(FA):m/z＝674.1(M+H)。
步骤3：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.23g，0.34mmol)于EtOH(12mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(10mL，1.2mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中放置13小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.15g，78％)。LCMS(FA):m/z＝560.1(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯I-8
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基){1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.15g，0.26mmol)和TEA(0.11mL，0.79mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(61mg，0.53mmol)，并且搅拌混合物4小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(7mL)中并且向溶液中添加HCl(4.0M于水中；3mL，12mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯(0.067g，49％)。1HNMR(DMSO)δ8.78(s,1H),8.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.66(s,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝1.8Hz,1H),7.49(s,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),6.59(dd,J＝2.9,1.8Hz,1H),5.54(d,J＝5.1Hz,1H),5.33(s,2H),4.92-4.66(m,2H),4.11(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),4.02(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.92(dt,J＝9.4,5.0Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.46(dd,J＝22.8,11.2Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝524.9(M+H)。
下文表格中所列的化合物按与上文所述类似的方式、从步骤1中所用的所列起始物质开始制备。I-304和I-357是以非对映异构体混合物(呋喃基甲基)形式制备并且然后经由HPLC(手性管柱)分离。未定义立体异构中心的绝对构型未知。
实例94：5-氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯Int-98和2,5-二氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯Int-99
步骤1：5-氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯Int-98和2,5-二氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯Int-99
向RBF中添加1H-吡咯-3-甲酸甲酯(2.1g，17mmol)和DCM(80mL)。所得反应混合物在0℃搅拌并且逐滴添加含有次氯酸叔丁酯(1.9mL，17mmol)的DCM(30mL)。添加完成之后，在0℃搅拌混合物20分钟，然后温热到室温并且搅拌2小时。然后添加饱和NaHCO3溶液并且分离各相。分离有机层并且浓缩。粗残余物在硅胶上纯化，得到5-氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.75g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ7.32(dd,J＝3.0,1.8Hz,1H),6.50(dd,J＝2.7,1.8Hz,1H),3.83(s,3H)。还分离出2,5-二氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.41g，12％)。LCMS(AA):m/z＝194.0(M+H)。
实例95：[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-100
步骤1：5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向RBF中添加5-氯-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.42g，2.6mmol)、苯、1-(溴甲基)-3-氯-(0.69mL,5.3mmol)、碳酸铯(4.3g，13mmol)和THF(58mL)。所得反应混合物在室温下搅拌24小时。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.68g，91％)。LCMS(AA):m/z＝284.1(M+H)。
步骤2：[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲醇
向RBF中添加5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.68g，2.4mmol)、THF(21mL)和四氢硼酸锂(0.78g，36mmol)。所得反应混合物在回流下加热3天。然后将反应物冷却到室温并且添加MeOH(5mL)以淬灭反应物。然后浓缩混合物并且添加水。用DCM(2次)萃取混合物并且合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲醇(0.57g，93％)。LCMS(AA):m/z＝256.1(M+H)。
步骤3：5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-甲醛
向RBF中添加[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲醇(0.57g，2.2mmol)、DCM(24mL)和戴斯-马丁高碘烷(1.9g，4.5mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时。然后通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.28g，50％)。LCMS(AA):m/z＝254.1(M+H)。
步骤4：[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(4.2mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(0.29g，1.2mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；1.0mL，2.5mmol)并且搅拌混合物10分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(0.8mL)中的5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.28g，1.1mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。在-78℃，用乙酸(0.2mL)于THF(15mL)中的溶液淬灭反应物。加热到室温之后，将水添加到混合物中并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.25g，62％)。LCMS(AA):m/z＝368.0(M+H)。
步骤5：[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮Int-100
向RBF中添加[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.25g，0.68mmol)、DCM(4.4mL)和戴斯-马丁高碘烷(0.35g，0.8mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.22g，88％)。LCMS(AA):m/z＝365.9(M+H)。
下文表格中所列的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例96：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[2-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-61
步骤1：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲酮
称取[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.22g，0.60mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(0.13g，0.72mmol)置于反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(2.5mL)和DIEA(0.37mL，2.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应物。将粗产物溶解于DMF(25mL)中。在室温下，向这个溶液中添加咪唑(0.33g，4.8mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.54g，3.6mmol)，并且搅拌混合物20小时.然后过滤反应物以脱除固体并且浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.24g，56％)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.24g，0.34mmol)于EtOH(22mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(11.2mL，1.4mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(-20℃)中放置40小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。残余物在高真空下干燥，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.19g，94％)。LCMS(FA):m/z＝593.0(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[2-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-61
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]甲酮(0.19g，0.32mmol)和TEA(0.13mL，0.96mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(74mg，0.64mmol)，并且搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用水稀释。用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(1.4mL)中。将水(1.0mL)和浓HCl(0.42mL，5.1mmol)添加到溶液中。在室温下搅拌反应物4小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[2-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(61mg，34％)。1HNMR(DMSO)δ8.81(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.69(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.21-7.06(m,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),5.30(s,2H),4.96-4.62(m,2H),4.17-4.08(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.98-3.87(m,1H),2.40-2.26(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.55-1.39(m,1H).LCMS(FA):m/z＝558.2(M+H)。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例97：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-244
步骤1：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-氯-1H-吡咯-3-基)甲酮
向RBF中添加{5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(2.25g，5.7mmol)、(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(1.26g，6.8mmol)、异丙醇(40mL)和DIEA(3.5mL)。所得反应混合物在室温下搅拌15小时。然后浓缩混合物。将粗产物溶解于EtOH(30ml)中并且添加氢氧化钠(0.86g，21mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌70小时。然后浓缩混合物并且添加DCM(60mL)、咪唑(2.9g，42mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.6g，37mmol)。随后的混合物然后在室温下搅拌16小时。过滤混合物并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-氯-1H-吡咯-3-基)甲酮(2.0g，64％)。LCMS(AA):m/z＝583.2(M+H)。
步骤2：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-氯-1H-吡咯-3-基)甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-氯-1H-吡咯-3-基)甲酮(1.4g，2.4mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(350mL，42mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(-20℃)中静置40小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物并且然后浓缩混合物。向残余物中添加水，然后用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-氯-1H-吡咯-3-基)甲酮(0.53g，47％)。LCMS(AA):m/z＝469.1(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向RBF中添加(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)(5-氯-1H-吡咯-3-基)甲酮(0.26g，0.55mmol)、3-溴苯甲基溴化物(0.25g，1.0mmol)、铯碳酸盐(0.9g，2.8mmol)和THF(12mL)。所得反应混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.34g，96％)。LCMS(AA):m/z＝639.2(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-244
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.26mg，0.55mmol)和TEA(0.2mL，1.6mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(0.12mg，1.1mmol)，并且搅拌混合物1小时。然后浓缩反应混合物。将粗氨基磺酸酯中间体溶解于THF(2.3mL)中。向溶液中添加水(1.7mL)和浓HCl(0.7mL，8.4mmol)。在室温下搅拌反应物4小时。然后通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(0.28g，87％)。1HNMR(DMSO)δ8.81(s,1H),8.72(t,J＝7.3Hz,1H),8.69(s,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.60-7.43(m,4H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(dd,J＝17.6,5.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),5.55(d,J＝5.1Hz,1H),5.29(s,2H),4.95-4.61(m,2H),4.17-4.08(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.99-3.87(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.26-2.08(m,1H),1.56-1.38(m,1H).LCMS(AA):m/z＝602.2(M+H)。
下文表格中所列的化合物是使用与上文所述类似的方法、从步骤3中所用的所列起始物质开始制备。所述反应步骤中可以使用以下替代条件。步骤3：K2CO3替代Cs2CO3；DMF替代THF。步骤4：TFA水溶液替代HCl水溶液：
实例98：5-乙基-1H-吡咯-3-甲醛Int-115
步骤1：5-溴-1H-吡咯-3-甲醛Int-106
将1H-吡咯-3-甲醛(0.63g，6.6mmol)于THF(15mL)中的溶液冷却到-78℃。添加N-溴代丁二酰亚胺(1.2g，6.7mmol)和吡啶(约1滴)，并且在相同温度下搅拌混合物5分钟。然后使混合物温热到0℃并且搅拌2小时。随后将混合物冷却到-78℃并且添加额外的N-溴代丁二酰亚胺(0.9g，5.0mmol)。这种混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热到0℃并且搅拌2小时。将水添加到反应混合物中，并且用EtOAc萃取混合物。用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后在硅胶上纯化残余物，得到5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(0.51g，44％)。1HNMR(MeOD)δ9.59(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),6.56(d,J＝1.7Hz,1H)。
步骤2：5-乙烯基-1H-吡咯-3-甲醛
向反应容器中添加5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(0.47g，2.7mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(1.0mL，5.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.62g，0.54mmol)、碳酸铯(3.5g，10.8mmol)、1,4-二噁烷(25mL)和水(2.1mL)。将混合物密封并且在微波反应器中、在145℃加热60分钟。过滤反应混合物并且浓缩滤液。在硅胶上纯化粗残余物，得到5-乙烯基-1H-吡咯-3-甲醛(0.32g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ9.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝3.1,1.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.57(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.44(d,J＝17.8Hz,1H),5.19(d,J＝11.3Hz,1H)。
步骤3：5-乙基-1H-吡咯-3-甲醛Int-115
向RBF中添加5-乙烯基-1H-吡咯-3-甲醛(0.55g，4.5mmol)、EtOH(15.0mL，257mmol)和钯/碳(10％/碳；0.12g)。所得悬浮液在室温下、在氢气氛围下搅拌4小时。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液，得到5-乙基-1H-吡咯-3-甲醛(0.50g，89％)。
实例99：(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮Int-107
步骤1：5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛
向RBF中添加对甲苯磺酰氯(0.77g，4.1mmol)、5-乙基-1H-吡咯-3-甲醛(0.50g，4.1mmol)、碳酸铯(4.6g，14mmol)和THF(8.8mL)。所得反应混合物在室温下搅拌16小时。然后过滤混合物并且滤液用EtOAc稀释，用水洗涤并且浓缩。粗残余物在硅胶上纯化，得到5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.10g，9％)。1HNMR(CDCl3)δ9.83-9.76(m,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.75-7.70(m,2H),7.35(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),6.42(d,J＝1.5Hz,1H),2.65(qd,J＝7.4,1.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(10mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(0.095g，0.4mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；0.33mL，0.83mmol)并且搅拌混合物5分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(1.4mL)中的5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.10g，0.36mmol)。在-78℃搅拌反应物2小时。反应物用乙酸(0.06mL)于THF(15mL)中的溶液淬灭，然后升温到室温。用水稀释混合物并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(0.090g，64％)。LCMS(AA):m/z＝391.9(M+H)。
步骤3：(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮Int-107
向RBF中添加(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(0.090g，0.23mmol)、DCM(5.9mL)和戴斯-马丁高碘烷(0.10g，0.24mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。粗残余物在硅胶上纯化，得到(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.076g，85％)。LCMS(AA):m/z＝389.9(M+H)。
下文表格中所列的化合物是使用与上文所述类似的方法、从步骤1中的所列起始物质开始制备：
实例100：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-187
步骤1：{5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取(4-氯嘧啶-5-基){5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.076g，0.19mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(0.0398g，0.214mmol)置于20mL反应容器中。向此混合物中添加2-丙醇(2mL)和DIEA(0.13mL，0.72mmol)。将所得混合物密封并且允许容器在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应物并且在硅胶上纯化粗产物，得到{5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.095g，97％)。LCMS(AA):m/z＝503.3(M+H)。
步骤2：1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向RBF中添加溶解于甲醇(3mL)中的{5-乙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.095g，0.19mmol)。添加碳酸钾(0.13g，0.95mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时。然后浓缩混合物并且将所得脱除甲苯磺酰基的粗吡咯[LCMS(AA):m/z＝349.0(M+H).]溶解于THF(25mL)中。添加3-溴苯甲基溴化物(0.057g，0.23mmol)并且在室温下搅拌混合物18小时。然后浓缩反应混合物并且添加水和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.038g，39％)。LCMS(AA):m/z＝517.2(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-187
将1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.038g，0.073mmol)溶解于NMP(0.7mL)和乙腈(0.3mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(18mg，0.07mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.065g，0.15mmol)。反应完成后，在0℃添加水(3mL)和浓HCl(2mL，24mmol)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(9mg，20％)。1HNMR(MeOD)δ8.78(s,1H),8.60(s,1H),7.51-7.43(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.12-7.03(m,1H),6.45(d,J＝10.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.89(m,2H),4.30-4.05(m,3H),2.49(dd,J＝15.4,7.0Hz,2H),2.38-2.24(m,1H),1.71-1.33(m,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS(AA):m/z＝596.4(M+H)。
下文表格中所列的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始物质开始制备：
实例101：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-44
步骤1：5-氟-1H-吡咯-3-甲醛
向RBF中添加1H-吡咯-3-甲醛(0.96g，10mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(12.5g，35mmol)和EtOAc(80mL)。所得反应混合物在65℃搅拌18小时。添加额外的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(9.6g，27mmol)并且在65℃搅拌混合物额外的24小时。然后通过硅藻土过滤混合物且用水洗涤滤液。分离有机层并且浓缩。粗产物然后在硅胶上纯化，得到5-氟-1H-吡咯-3-甲醛(0.19g，17％)。1HNMR(DMSO)δ12.37(s,1H),9.61-9.54(m,1H),7.34(dt,J＝3.0,2.1Hz,1H),5.86(dt,J＝4.2,2.2Hz,1H)。
步骤2：1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-甲醛
向RBF中添加5-氟-1H-吡咯-3-甲醛(0.19g，1.7mmol)、3-溴苯甲基溴化物(0.85g，3.4mmol)、碳酸铯(1.7g，5.1mmol)和THF(26mL)。所得反应混合物在室温下搅拌4小时。然后通过硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。然后在硅胶上纯化粗产物，得到1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-甲醛(0.38g，79％)。LCMS(AA):m/z＝282.2(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加溶解于THF(20mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(0.19g，0.78mmol)。用氩气吹扫烧瓶并且冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；0.65mL，1.6mmol)并且搅拌混合物5分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(2.7mL)中的1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-甲醛(0.20g，0.71mmol)。反应物在-78℃搅拌5分钟，随后用乙酸(0.12mL)于THF(15mL)中的溶液淬灭。然后升温到室温并且混合物用水稀释并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物在硅胶上纯化，制得[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.21g，75％)。LCMS(AA):m/z＝398.2(M+H)。
步骤4：[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向RBF中添加[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.21g，0.53mmol)、DCM(3.5mL)和戴斯-马丁高碘烷(0.24g，0.55mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.18g，86％)。LCMS(AA):m/z＝396.2(M+H)。
步骤5：[1-(2-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.18g，0.46mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(0.0931g，0.502mmol)置于20mL反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(3.2mL)和DIEA(0.28mL，1.6mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应物并且在硅胶上纯化粗产物，得到[1-(2-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.17g，73％)。LCMS(AA):m/z＝509.2(M+H)。
步骤6：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-44
将[1-(2-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.17g，0.34mmol)溶解于NMP(3mL)和乙腈(1.5mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(84mg，0.34mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.37g，0.84mmol)。在室温下搅拌2小时之后，添加水(3mL)和浓HCl(2mL，24mmol)并且在室温下搅拌反应物18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(40mg，20％)。1HNMR(DMSO)δ8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),6.16-6.07(m,1H),5.21(s,2H),4.91-4.63(m,2H),4.17-4.07(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.98-3.85(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.56-1.33(m,1H).LCMS(AA):m/z＝586.2(M+H)。
实例102：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-94
步骤1：1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醛
将氢化铝锂(1.0M于THF中；3.2mL，3.2mmol)添加到1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(关于合成，参见：派德沃(Padwa)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1982,786.)于乙醚(30mL)中的冰浴冷却溶液中。所得溶液在0℃搅拌45分钟。然后在0℃用水(约3mL)淬灭反应物。Na2SO4十二水合物(约5g)连同约30mLEtOAc一起添加并且允许混合物升温到室温并且搅拌整夜。过滤混合物并且用EtOAc洗涤固体。然后浓缩滤液并且将粗产物溶解于DCM(37mL)中。向这个溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.66g，6.3mmol)并且所得悬浮液在室温下搅拌1小时。浓缩反应物并且在硅胶上纯化粗物质，产生1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醛(288mg，36％)。LCMS(FA):m/z＝255(M+H)。
步骤2：[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
在氩气下，向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加4-氯-5-碘嘧啶(242mg，1.0mmol)并且溶解于THF(7mL)中。将烧瓶冷却到-78℃。在-78℃，向这个溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中；0.80mL，2.0mmol)并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(3.5mL)中的1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.28g，1.1mmol)。在-78℃搅拌反应物30分钟。反应物用NH4Cl饱和溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(330mg，89％)。LCMS(FA):m/z＝368(M+H)。
步骤3：[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.30g，0.82mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(0.85g，9.8mmol)。在室温下搅拌悬浮液24小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(290mg，92％)。LCMS(FA):m/z＝366(M+H)。
步骤4：[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
称取[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(290mg，0.86mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(0.18g，0.95mmol)置于20mL反应容器中。向这种混合物中添加1-丙醇(9.5mL)和DIEA(0.41mL，2.4mmol)。将所得混合物密封并且允许容器搅拌、同时在50℃加热16小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.34g，83％)。LCMS(FA):m/z＝479(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯I-94
将[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.15g，0.31mmol)溶解于NMP(1.5mL)和乙腈(0.77mL)中。向这个溶液中一次性添加PPTS(79mg，0.31mmol)，随后添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(0.28g，0.63mmol)。1小时之后，添加额外的(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基化物-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1:1)盐酸盐(F)(50mg，0.12mmol)并且在室温下持续搅拌额外2小时。反应完成后，通过添加水来淬灭反应物。用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。然后在室温下将经Boc保护的粗氨基磺酸酯中间体溶解于乙腈(1.5mL)中。在0℃添加浓HCl(0.74mL，8.8mmol)。然后在室温下搅拌混合物18小时。通过添加NaHCO3于水中的饱和溶液来淬灭反应物。用水稀释混合物之后，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化粗产物，得到氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯(98mg，55％)。1HNMR(DMSO)δ8.84(s,1H),8.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(s,2H),7.42-7.24(m,3H),7.21-7.10(m,3H),5.57(s,1H),5.39(s,2H),4.94-4.63(m,2H),4.12(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),4.03(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.94(dd,J＝21.9,4.3Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.55-1.42(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝558.4(M+H)。
实例103：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-132
步骤1：(4-氟吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇
向具有搅拌棒的经火焰干燥的RBF中添加正丁基锂(2.5M于己烷中；2.9mL，7.3mmol)和THF(35mL)。将反应烧瓶冷却到-78℃。然后逐滴添加3-溴-4-氟吡啶(1.17g，6.6mmol)于THF(5mL)中的溶液并且所得混合物在-78℃搅拌1小时。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(4mL)中的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(1.65g，6.6mmol)。在-78℃搅拌反应物1小时并且然后将其升温到室温。反应物用饱和水溶液淬灭并且然后用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化粗产物，得到(4-氟吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(1.9g，84％)。LCMS(FA):m/z＝347.2(M+H)。
步骤2：(4-氟吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
向(4-氟吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲醇(1.9g，5.6mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(4.8g，56mmol)。在室温下搅拌悬浮液20小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。然后真空浓缩滤液并且在硅胶上纯化残余物，得到(4-氟吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(1.28g，67％)。LCMS(FA):m/z＝345.2(M+H)。
步骤3：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
称取(4-氟吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(1.12g，3.3mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇·HCl(0.66g，3.6mmol)置于反应容器中。向这种混合物中添加2-丙醇(30mL)和DIEA(1.7mL，9.8mmol)。所得混合物在95℃搅拌90分钟。然后浓缩反应物。在硅胶上纯化粗产物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.66g，43％)。LCMS(FA):m/z＝474.3(M+H)。
步骤4：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}吡啶-3-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮
(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.45g，0.95mmol)和氢氧化钠(0.15g，3.8mmol)溶解于甲醇(10.4mL)中并且在室温下搅拌混合物4小时。浓缩反应混合物并且将粗产物溶解于DMF(12mL)中。在室温下，向这个溶液中添加咪唑(0.46g，6.8mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.67g，6.8mmol)，并且搅拌混合物20小时。然后通过添加水淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}吡啶-3-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.17g，33％)。LCMS(FA):m/z＝548.2(M+H)。
步骤5：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
将(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}吡啶-3-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(0.093g，0.17mmol)溶解于DMF(3.8mL)中。向这个溶液中添加碳酸铯(0.14g，0.42mmol)和DMAP(0.052g，0.42mmol)。然后缓慢添加3-(三氟甲氧基)苯甲基溴化物(0.055mL，0.34mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌18小时之后，添加额外的3-(三氟甲氧基)苯甲基溴化物(0.040mL，0.26mmol)并且在室温下搅拌反应物4小时。然后通过添加水来淬灭反应物。然后用EtOAc(3次)萃取这种混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(81mg，66％)。LCMS(FA):m/z＝722.3(M+H)。
步骤6：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(41mg，0.12mmol)于EtOH(5.5mL)中的溶液中添加含有1％HCl的EtOH(2.9mL，0.35mmol)。将反应容器密封并且在冰箱(4℃)中静置18小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭反应物。向残余物中添加水，用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(72mg，100％)。LCMS(FA):m/z＝604.1(M+H)。
步骤7：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯I-132
在室温下，向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}吡啶-3-基){1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}甲酮(0.069g，0.11mmol)于DMF(1.3mL)中的溶液中添加氯磺酰胺(21mg，0.18mmol)，并且搅拌混合物2小时。然后将HCl(3.0M于水中；1.4mL，4.3mmol)添加到溶液中并且在室温下搅拌反应物17小时。通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯(10mg，10％)。1HNMR(DMSO)δ8.70(s,1H),8.48-8.40(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.52-7.45(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.06-7.01(m,1H),6.89(d,J＝6.1Hz,1H),6.57-6.50(m,1H),5.28(s,2H),4.96-4.70(m,1H),4.16-4.05(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.23-2.09(m,1H),1.44-1.29(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝573.3(M+H)。
下文表格中所列的化合物是使用与上文所述类似的方法、从步骤5中所用的所列起始物质开始制备。
实例104：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-90和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-335
步骤1：5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向微波瓶中添加溶解于甲苯(10mL)中的2-丙炔-1-醇(0.50g，8.92mmol)。用氩气吹扫反应混合物并且密封。经由注射器向瓶中添加重氮乙酸乙酯(1.03mL，9.81mmol)。然后将混合物加热到回流并且搅拌4小时。将反应物转移到圆底烧瓶中并且浓缩至干燥。在硅胶上纯化残余物，得到5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.77g，51％，区位异构体的9:1混合物)。LCMS(FA):m/z＝171.2(M+H)。
步骤2：1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下，向5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.59g，3.47mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加K2CO3(0.72g，5.20mmol)，随后添加3-溴苯甲基溴化物(0.95g，3.81mmol)，并且搅拌混合物3小时。用水稀释反应物且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.42g，35％)。LCMS(FA):m/z＝339.3(M+H)。
步骤3：1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下，向1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.50g，1.47mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加咪唑(0.25g，3.68mmol)和DMAP(0.018g，0.147mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.333g，2.21mmol)，并且搅拌混合物1天。通过添加水淬灭反应物且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.54g，81％)。LCMS(FA):m/z＝453.4(M+H)。
步骤4：[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
经由注射器，向1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.54g，1.19mmol)于THF(5mL)中的冷却到0℃中的溶液中缓慢添加1.0M四氢铝酸锂的乙醚溶液(1.55mL，1.55mmol)。然后在0℃搅拌混合物1小时。通过缓慢添加水(0.5mL)来淬灭反应物。然后添加固体硫酸钠并且在室温下搅拌混合物1小时。通过硅藻土垫过滤固体并且将滤液浓缩至干燥，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(X＝Br)与[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(X＝H)(70:30比率)的混合物。LCMS(FA):m/z＝411.3和333.5(M+H)。
步骤5：1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醛和1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醛
向[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇与[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(70:30比率)(0.49g，1.19mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.30g，3.57mmol)，随后添加戴斯-马丁高碘烷(0.606g，1.43mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。通过添加硫代硫酸钠饱和溶液(3mL)来淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层然后用碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醛与1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醛的混合物(70:30比率，0.315g，65％，经历2个步骤)。LCMS(FA):m/z＝409.4和331.5(M+H)。
步骤6：[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
将4-氯-5-碘嘧啶(0.22g，0.92mmol)添加到3颈RBF中，所述RBF装备有额外的漏斗、三通旋塞阀、隔膜和内部温度探针。用氩气吹扫反应容器。将内容物溶解于THF(4mL)中，并且使用干冰浴将溶液冷却到-78℃。向溶液中逐滴添加正丁基锂(2.50M于己烷中；0.739mL，1.85mmol)，并且搅拌混合物30分钟。在-78℃，将1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醛和1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.315g，0.77mmol)于THF(2mL)中的溶液逐滴添加到混合物中，并且在相同温度下搅拌反应物30分钟。通过添加饱和NH4Cl(5mL)来淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇与[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇的混合物(70:30比率，0.224g，56％)。LCMS(FA):m/z＝523.5和445.5(M+H)。
步骤7：[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.22g，0.42mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(0.365g，4.2mmol)并且在室温下搅拌混合物12小时。然后通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。真空浓缩滤液，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮与[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮的混合物(70:30比率，0.212g，97％)。LCMS(FA):m/z＝521.1和443.2(M+H)。
步骤8：[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
称取{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(0.175g，0.609mmol)以及[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.212g，0.406mmol)置于反应容器中并且将内容物溶解于DMF(4mL)中。在室温下，向溶液中添加K2CO3(0.168g，1.22mmol)，并且所得混合物搅拌2小时。向残余物中添加水并且然后用EtOAc(3次)萃取混合物。合并的有机层然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮与[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮的混合物(65:35比率，0.273g，87％)。LCMS(FA):m/z＝772.8和694.9(M+H)。
步骤9：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-90和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-335
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和[1-苯甲基-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.273g，0.353mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.147mL，1.06mmol)，随后添加氯磺酰胺(0.082g，0.706mmol)，并且搅拌混合物2小时。通过添加NaHCO3饱和水溶液(5mL)来淬灭反应物并且所得混合物用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。然后将残余物溶解于THF(7mL)中。在室温下，向这个溶液中添加HCl(4.0M于水中；3.5mL，14mmol)，并且搅拌混合物14小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC来纯化残余物，得到氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(0.075g，37％)；1HNMR(DMSO)δ9.44(s,1H),9.02(d,J＝7.4Hz,1H),8.62(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(s,1H),5.56(t,J＝4.9Hz,1H),5.52(s,2H),4.91(d,J＝4.4Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.56(d,J＝3.9Hz,2H),4.11(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.34-1.23(m,1H)；LCMS(FA):m/z＝581.4(M+H)和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(0.036g，20％)；1HNMR(DMSO)δ9.47(s,1H),9.02(d,J＝7.4Hz,1H),8.62(s,1H),7.44(s,2H),7.39-7.27(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.83(s,1H),5.50(s,2H),4.91(s,1H),4.72(dq,J＝15.9,7.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.11(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),4.01-3.94(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.29(dt,J＝12.9,9.2Hz,1H)；LCMS(FA):m/z＝503.5(M+H)。
实例105：1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯Int-116和1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯Int-117
步骤1：5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将溶解于甲苯(30.0mL)中的2-丙炔-1-醇(1.50g，26.8mmol)添加到单颈圆底烧瓶中。用氩气吹扫混合物并且经由注射器添加重氮乙酸乙酯(3.10mL，29.4mmol)。将混合物加热至回流并且搅拌4小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩至干燥。通过ISCO硅胶色谱(80g管柱，用50-100％EtOAc/Hex洗脱，历经20分钟)来纯化残余物，得到2.46g(54％，区位异构体的9:1混合物)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝171.2(M+H)。
步骤2：1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯Int-116和1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯Int-117
向烧瓶中添加溶解于DMF(12.00mL)中的5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.590g，3.47mmol)。在室温下添加碳酸钾(0.719g，5.20mmol)，随后添加3-溴苯甲基溴化物(0.953g，3.81mmol)，并且搅拌反应物3小时。然后用水稀释混合物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(40g管柱，用0-50-100％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.544g(46％)Int-116和0.417g(35％)Int-117。Int-116:1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42-7.34(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.88(s,1H),5.69(s,2H),4.71(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.93(s,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。Int-117:1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.49(s,2H),4.56(s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.65(s,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例106：1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-甲醛Int-118
步骤1：1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于DMF(12.0mL)中的1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.654g，1.93mmol)。添加1H-咪唑(0.328g，4.82mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(23.6mg，0.193mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.436g，2.89mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。向反应混合物中添加水且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.777g(89％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.34(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.87(s,1H),5.68(s,2H),4.73(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤2：2-[1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于THF(10.0mL)中的1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.775g，1.71mmol)。将溶液冷却到0℃并且历经15分钟逐滴添加甲基溴化镁于乙醚(2.28mL，6.84mmol)中的3.00M溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时。用饱和NH4Cl淬灭反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.506g(67％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39-7.33(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.59(s,2H),4.71(s,2H),1.58(s,6H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤3：2-[1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在室温下，向2-[1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇(0.506g，1.15mmol)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加三(二甲氨基)硫鎓三甲基硅烷基二氟化物(0.634g，2.30mmol)。在氩气氛围下搅拌整夜之后，将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗2-[1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇。LCMS(FA):m/z＝325.3(M+H)。
步骤4：1-(3-溴苯甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于DCM(10.0mL)中并且冷却到0℃的粗2-[1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇(0.374g，1.15mmol)。添加碳酸氢钠(0.290g，3.45mmol)，随后添加戴斯-马丁高碘烷(0.585g，1.38mmol)。所得反应混合物在0℃搅拌2小时。然后通过添加饱和Na2S2O3溶液淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层然后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗1-(3-溴苯甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛。LCMS(FA):m/z＝323.3(M+H)。
步骤5：1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-甲醛Int-118
在室温下，向粗1-(3-溴苯甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.372g，1.15mmol)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加1H-咪唑(0.235g，3.45mmol)和氯三甲基矽烷(0.219mL，1.735mmol)。搅拌反应物16小时。将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.30g(66％，经历3个步骤)的Int-118。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.92(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.64(s,1H),5.71(s,2H),1.61(s,6H),0.04(s,9H)。
实例107：1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲醛Int-119
步骤1：1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中添加溶解于乙醚(30mL)中的1-(3-溴苯甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.13g，3.34mmol)。添加碘甲烷(6.50mL，104mmol)，随后添加氧化银(I)(1.94g，8.35mmol)。在室温下搅拌反应物4天。然后通过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液浓缩至干燥。通过ISCO硅胶色谱(40g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.877g(74％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(s,1H),5.45(s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.31(s,2H),3.26(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
历经15分钟向1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.877g，2.48mmol)于甲苯(12.0mL)中的冷却到-78℃的溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝于甲苯(5.96mL，5.96mmol)中的1.00M溶液。反应混合物在-78℃搅拌2小时。向反应混合物中添加罗谢尔盐(Rochelle'ssalt)饱和水溶液并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗[1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇。LCMS(FA):m/z＝309.0(M+H)。
步骤3：1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲醛Int-119
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于DCM(20.0mL)中并且冷却到0℃的粗[1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.772g，2.48mmol)。添加碳酸氢钠(0.625g，7.44mmol)，随后添加戴斯-马丁高碘烷(1.26g，2.98mmol)。所得反应混合物在0℃搅拌2小时。通过添加饱和Na2S2O3溶液来淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-30％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.578g(75％，经历2个步骤)的Int-119。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.97(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(s,1H),5.43(s,2H),4.37(s,2H),3.30(s,3H)。
实例108：1-(3-溴苯甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲醛Int-120
步骤1：1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于DMF(12.0mL)中的1-(3-溴苯甲基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.654g，1.93mmol)。添加1H-咪唑(0.33g，4.82mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(23.6mg，0.193mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.436g，2.89mmol)。然后在室温下搅拌反应物3小时。向反应混合物中添加水且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.777g(89％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.34(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.87(s,1H),5.68(s,2H),4.73(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
历经15分钟向1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.92g，4.23mmol)于甲苯(20.0mL)中的冷却到-78℃的溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝于甲苯(8.47mL，8.47mmol)中的1.00M溶液。混合物在-78℃搅拌2小时。向反应混合物中添加罗谢尔盐饱和水溶液并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(40g管柱，用0-20-50％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到1.405g(80％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝411.5(M+H)。
步骤3：1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲醛
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于DCM(30.0mL)中并且冷却到0℃的[1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.40g，3.40mmol)。添加碳酸氢钠(0.858g，10.21mmol)，随后添加戴斯-马丁高碘烷(1.73g，4.08mmol)。所得反应混合物在0℃搅拌2小时。通过添加饱和Na2S2O3溶液淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层然后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(40g管柱，用0-20％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到1.08g(77％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.81(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.94(s,1H),5.64(s,2H),4.76(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤4：1-[1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]乙醇
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于THF(8.00mL)中的1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(0.52g，1.27mmol)。将溶液冷却到0℃并且历经5分钟逐滴添加甲基溴化镁于乙醚(1.69mL，5.08mmol)中的3.00M溶液。在0℃搅拌反应物2小时。反应物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.498g(92％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝425.5(M+H)。
步骤5：1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑
向圆底烧瓶中添加溶解于中乙醚(10mL)的1-[1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡唑-5-基]乙醇(0.498g，1.17mmol)。添加碘甲烷(2.50mL，40.2mmol)，随后添加氧化银(I)(0.678g，2.93mmol)并且在室温下搅拌混合物4天。然后通过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液浓缩至干燥。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.322g(63％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.25(s,1H),5.33(s,2H),4.73(s,2H),4.41(q,J＝6.5Hz,1H),3.14(s,3H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤6：[1-(3-溴苯甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于THF(10.0mL)中的1-(3-溴苯甲基)-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑(0.322g，0.733mmol)。在室温下，向溶液中四丁基氟化铵水合物(0.307g，1.10mmol)并且搅拌反应物1小时。反应物用饱和NaHCO3溶液淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗[1-(3-溴苯甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇。LCMS(FA):m/z＝327.1(M+H)。
步骤7：1-(3-溴苯甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲醛Int-120
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于DCM(8.00mL)中并且冷却到0℃的粗[1-(3-溴苯甲基)-5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.238g，0.733mmol)。添加碳酸氢钠(0.185g，2.20mmol)，随后添加戴斯-马丁高碘烷(0.373g，0.880mmol)。所得反应混合物然后在0℃搅拌1小时。通过添加饱和Na2S2O3溶液来淬灭反应物并且用DCM(3次)萃取。合并的有机层用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-30-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.143g(60％，经历2个步骤)的Int-120。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.97(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),5.47(s,2H),4.46(q,J＝6.6Hz,1H),3.17(s,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例109：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-367
步骤1：[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
向单颈圆底烧瓶中添加溶解于THF(4.0mL)中的4-氯-5-碘嘧啶(0.219g，0.911mmol)，用氩气吹扫并且使用干冰浴冷却到-78℃。在-78℃向这个溶液中逐滴添加正丁基锂于己烷(0.728mL，1.82mmol)中的2.50M溶液并且搅拌混合物30分钟。向这种混合物中逐滴添加溶解于THF(2.0mL)中的1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-甲醛(0.30g，0.759mmol)。在-78℃搅拌反应物1小时。反应物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-30-50％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.217g(56％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝509.5(M+H)。
步骤2：[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(0.217g，0.426mmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(0.370g，4.26mmol)。在室温下搅拌混合物24小时。通过硅藻土垫过滤反应物并且残余固体用DCM洗涤若干次。浓缩滤液，得到0.192g(89％)的粗[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮。LCMS(FA):m/z＝507.1(M+H)。
步骤3：[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向圆底烧瓶中添加{(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(0.163g，0.567mmol)和粗[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.192g，0.378mmol)。将内容物溶解于DMF(4.00mL)中并且将碳酸钾(0.157g，1.13mmol)添加到反应容器中并且所得混合物在室温下搅拌2小时。通过添加水来稀释反应物并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-30％EtOAc/Hex洗脱25分钟)来纯化残余物，得到0.238g(83％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.62(s,1H),9.43(s,1H),8.62(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),7.03-6.96(m,1H),6.72(s,1H),5.71(s,2H),4.89-4.77(m,1H),4.37-4.29(m,1H),3.75-3.66(m,2H),2.57-2.45(m,1H),2.26-2.15(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.63(s,6H),1.40-1.30(m,1H),1.07(s,21H),0.05(s,9H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯
在室温下，向[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.238g，0.314mmol)于DMF(4.50mL)和三乙胺(0.131mL，0.941mmol)中的溶液中添加氯磺酰胺(72.47mg，0.627mmol)并且搅拌混合物2小时。反应物用饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。LCMS(FA):m/z＝837.9(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯I-367
在室温下，向粗氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-{2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-2-基}-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(0.263g，0.314mmol)于THF(6.00mL)中的溶液中添加盐酸于水(3.00mL，12.0mmol)中的4.0M溶液并且搅拌混合物24小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应物并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-10-20％MeOH/DCM洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.142g(74％，经历2个步骤)产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.00(d,J＝7.3Hz,1H),8.60(s,1H),7.51-7.38(m,4H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(s,1H),5.78(s,2H),5.67(s,1H),4.97-4.88(m,1H),4.76-4.63(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.51(s,6H),1.27(dt,J＝12.9,9.1Hz,1H)；LCMS:(FA)M+1610.2。
下文表格中所列出的化合物是使用与上文所述类似的方法、从所列起始醛开始制备。I-369a和I-369b以非对映异构体混合物(I-369)形式制备并且然后经由HPLC(手性层析)分离。
实例110：[(1S,2R,3R,5R)-5-胺基-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯Int-121
步骤1：甲磺酸(6aR,8R,9R,9aR)-8-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯
向(6aR,8R,9R,9aR)-8-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-醇(g)(1.00g，1.80mmol)(关于合成，参见：彼格达克K.(Biggadike,K.)等人，化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，珀金学报(PerkinTrans.)1988,3,549-554；伯士韦克A.D.(Borthwick,A.D.)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990,33,179-186)于DCM(10.00mL)中的溶液中添加三乙胺(0.263mL，1.89mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(0.231g，1.89mmol)。将反应混合物冷却(冰水浴)并且逐滴添加甲磺酰氯(216mg，1.89mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液。将反应物升温到室温并且4小时之后完成反应。添加水并且用DCM(3次)萃取混合物。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。通过ISCO硅胶色谱(40g管柱，用10-40％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到1.12g(98％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝632.2(M-H)。
步骤2：(6aR,8R,9S,9aR)-9-叠氮基-N-(2,4-二硝基苯基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-胺
向甲磺酸(6aR,8R,9R,9aR)-8-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基酯(1.00g，1.58mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加15-冠-5(157uL，0.789mmol)，随后添加叠氮化钠(0.513g，7.89mmol)并且将反应物加热到90℃维持6小时。允许反应物冷却到室温，用水稀释并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用10-25％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.38g(41％)产物。LCMS(FA):m/z＝579.2(M-H)
步骤3：{(6aR,8R,9S,9aR)-8-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基}氨基甲酸叔丁酯
向(6aR,8R,9S,9aR)-9-叠氮基-N-(2,4-二硝基苯基)-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-8-胺(275.0mg，0.474mmol)于THF(4.4mL)中的溶液中添加三苯膦(149mg，0.568mmol)并且搅拌反应物1小时。添加水(0.82mL，46mmol)并且将反应物加热到60℃维持4小时。将反应物冷却到室温并且添加二碳酸二-叔丁酯(258mg，1.18mmol)。所得混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩至干燥并且通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用5-25％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.290g(94％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝653.4(M-H)。
步骤4：[(1S,2R,3R,5R)-5-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
向{(6aR,8R,9S,9aR)-8-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2,2,4,4-四异丙基六氢环戊并[f][1,3,5,2,4]三氧杂二硅杂环辛烷-9-基}氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.43mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加四正丁基氟化铵(224mg，0.855mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。反应物用水淬灭并且用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机层干燥、过滤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用0-10％MeOH/DCM洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.170g(96％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝411.2(M-H)。
步骤5：[(1S,2R,3R,5R)-5-胺基-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯Int-121
安伯来特树脂(Amberliteresin)(氢氧化物形式)如下制备：与大量过量的1N氢氧化钠混合5分钟，倾析并且用水洗涤树脂直到中性，随后用丙酮洗涤。向[(1S,2R,3R,5R)-5-[(2,4-二硝基苯基)氨基]-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.18mmol)于丙酮(5.0mL)中的溶液中添加安伯来特树脂氢氧化物形式(2.0g)。搅拌反应物整夜。过滤反应物以移出树脂，用丙酮洗涤树脂并且蒸发滤液至干燥。将粗残余物溶解于EtOAc中并且用0.05NHCl分溶。将有机层脱色。用0.1NHCl再萃取有机层并且冻干水层。通过逆相制备型HPLC来纯化残余物，得到0.011g(24％)的Int-121。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,2H),4.01-3.94(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.53-3.42(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.47(s,9H),1.47-1.36(m,1H)。
实例111：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-3-胺基-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯·2[HCl]I-370
步骤1：[(1S,2R,3R,5R)-5-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
称取[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(184.0mg，0.487mmol)和[(1S,2R,3R,5R)-5-胺基-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(Int-121)(100.0mg，0.406mmol)置于密封的试管中。向这种混合物中添加正丙醇(4.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.177mL，1.02mmol)。所得混合物在密封的容器中、在60℃搅拌3天。将反应物冷却到室温并且真空浓缩反应物。将反应混合物溶解于EtOAc中，用0.1NHCl、盐水洗涤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(24g管柱，用40-75-100％EtOAc/Hex洗脱20分钟)来纯化残余物，得到0.108g(45％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝589.1(M+H)。
步骤2：{(1S,2R,3R,5R)-5-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基-3-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
制备(二甲基)硅烷基(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的0.50M溶液：在0℃，向氯磺酰基异氰酸酯(0.500mL，5.74mmol)于乙腈(11.50mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基硅烷醇(0.940mL，5.97mmol)。逐滴添加，同时维持温度低于10℃。添加完成后，在0℃搅拌反应物30分钟并且溶液以0.50M溶液形式备妥待用。向[(1S,2R,3R,5R)-5-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基-3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.136mmol)于乙腈(8.0mL)和吡啶(13.77uL，0.170mmol)中的在冰水浴中冷却的悬浮液中添加(二甲基)硅烷基(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的0.50M溶液(0.34mL，0.170mmol)。搅拌10分钟之后，允许反应物升温到室温。起始物质仍有剩余，因此将反应物再次放置在冰水浴中并且添加额外的0.50M(二甲基)硅烷基(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯溶液(0.34mL，0.170mmol)。允许反应物缓慢升温到室温。反应物用饱和NaHCO3溶液淬灭并且在EtOAc(3次)中萃取。合并的有机相用盐水洗涤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱(12g管柱，用0-5％MeOH/DCM洗脱10分钟)来纯化残余物，得到20mg不纯产物。然后通过逆相制备型HPLC纯化这种物质，得到10mg(11％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝666.1(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-3-胺基-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯·2[HCl]I-370
向水(1.0mL)中添加盐酸于水(0.40mL，4.8mmol)中的12.0M溶液并且将0.4mL这个溶液添加到{(1S,2R,3R,5R)-5-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基-3-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(5.0mg，0.008mmol)于CH3CN(0.20mL)中的经搅拌溶液中。搅拌反应物1小时。将粗反应混合物冻干并且通过逆相制备型HPLC来纯化，得到4.80mg(100％)呈双盐酸盐形式的I-370。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.96(s,1H),8.90(s,1H),7.95(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.35-7.24(m,2H),7.10(s,1H),5.52(s,2H),5.22-5.09(m,1H),4.33-4.20(m,2H),3.85-3.70(m,1H),2.61-2.42(m,2H),2.02-1.71(m,2H))；LCMS(FA):m/z＝566.4(M+H)
实例112∶SAEHTRF酶分析
SAE酶促反应总计50μl且含有50mMHEPESHemisodium(pH7.5)、0.05％BSA、5mMMgCl2、0.5μMATP、250μMGSH、0.01μMUbc9-GST、0.125μMSumo-Flag以及0.11nM重组人SAE酶。具有及不具有抑制剂的酶促反应混合物在384孔盘中、在24℃培育105分钟，接着用25μM终止/检测缓冲液(0.1MHEPESHemisodiumpH7.5、0.05％Tween20、20mMEDTA、410mMKF、0.53nM铕-穴状合物标记的单克隆抗FlagM2抗体(西斯拜欧国际公司(CisBioInternational))以及8.125μg/mlPHYCOLINK山羊抗GST别藻蓝蛋白(XL-APC)抗体(普洛美公司(Prozyme)))终止。在24℃培育2小时之后，在PherostarTM(BMG实验技术公司(BMGLabtech))上定量FRET。单一浓度下的抑制百分比值或酶抑制(IC50)值是根据那些曲线确定。所属领域的技术人员将了解，作为单一浓度下的抑制百分比或IC50值产生的值容易发生实验偏差。
实例113：细胞存活率分析
细胞存活率分析是用于测量各种化合物对癌细胞增殖的作用。普洛麦格公司(Promega)的发光细胞存活率分析是用于测量所有代谢活性细胞中存在的ATP浓度并且当细胞经历坏死或细胞凋亡时浓度迅速降低。
使所关注的癌细胞株在含有10％胎牛血清(海克隆公司(Hyclone)或ATCC)和100I.U.青霉素/100μg/mL链霉素(英杰公司(Invitrogen))的所推荐生长培养基(英杰公司)中繁殖并且在具有5％CO2的组织培养恒温箱中、在37℃保存。第1天，所附着的细胞在37℃用4.5mL0.25％胰蛋白酶-EDTA(英杰公司)进行胰蛋白酶处理2分钟或直到细胞剥落为止。收集并且洗涤悬浮细胞。使所需数目个细胞在经组织培养物处理的黑壁透明底384孔培养盘(碧迪生物科学公司(BDBiosciences))中的每孔25μL培养基中培养16-24小时。根据每种个别细胞株来优化每孔的确切细胞数目。第2天，使用Echo液体处置器(拉伯赛特公司(Labcyte))将62.5nL含测试化合物的DMSO(在10mM至508μm范围内，10点3倍连续稀释)直接添加到384孔盘的细胞中。由此在细胞培养盘中产生3倍稀释的0.0013μM到25μM的最终浓度范围。第5天，在组织培养恒温箱中培育72小时之后，将25μL(普洛麦格公司)添加到经化合物处理的细胞培养盘中。将细胞培养盘在室温下培育15分钟，并且接着在Pherastar读盘器(BMG)上读取发光。使用依据发光读数计算出的存活率百分比(相对于DMSO以及单独培养基对照物)，产生测试化合物浓度相对于细胞存活率的曲线。单一浓度的生长抑制百分比值(LD50)是依据曲线确定。
实例114∶活体内肿瘤功效模型
测试SAE抑制剂抑制标准异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长的能力。
举例来说，使用23号针将含HCT-116细胞(1×106)的100μL磷酸盐缓冲盐水无菌注射到雌性CD-1裸小鼠(5-8周龄，查尔斯河实验室(CharlesRiver))的右背侧腹的皮下空间中。接种之后第7天开始，使用游标测径规每周测量肿瘤两次。使用标准程序(0.5×长度×宽度2)计算肿瘤体积。当肿瘤体积达到约200mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入处理组并且按各种剂量及进度来皮下注射测试化合物(300μL)。所有对照组接受单独媒剂。一周两次测量肿瘤尺寸和体重，并且当对照肿瘤达到约2000mm3时，终止研究。结肠(colo205或HCT-116细胞)、AML(THP-1或HL-60细胞)、DLBCL(Ly10或WSU-DLCL2)、黑色素瘤(A375或A2058细胞)和肺(H460细胞)肿瘤模型遵循类似程序。
如上文所详述，本发明化合物抑制SAE。在某些实施例中，本发明化合物抑制SAE的抑制百分比和浓度展示于下文表格中。在某些实施例中，本发明化合物抑制SAE的IC50值展示于下文表格中。
IC50：A)小于10nM；B)10nM-100nM，以及C)大于100nM并且小于1000nM

Claims (35)

1.一种式(I)化合物，
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；
Y是-O-、-CH2-、-N(H)-；
Ra是氢、氟、-NH2或-OH；
Ra'是氢或氟；其限制条件是，当Ra是-NH2或-OH时，Ra'是氢；
Rc是氢或C1-4烷基；
X1是C(H)、C(F)或N；
X2是C(Rd)或N；
Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、C1-4脂族基或C1-4氟脂族基；
Rd'是氢、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟脂族基或-T2-R3；
T2是C1-C2亚烷基链，任选地被0到3次独立出现的R3c取代；
R3是-CN、-NO2、-N(R3a)2、-OR3a、-C(O)R3b、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)2或-S(O)2N(R3a)2；
R3a在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基；
R3b是C1-4烷基；
R3c在每次出现时独立地是C1-4烷基；
Re是氢或C1-4烷基；
Re'是氢或C1-4烷基；或Re和Re'一起形成3元到6元环脂族环；
m是0-2；
Rf是氢、氯或C1-4烷基；
G是R1或-L1-R1；
L1是-C(O)-或-SO2-；其限制条件是，当L1是-SO2-时，m是零；
R1是任选地被取代的基团，其选自C1-6脂族基、3元到10元环脂族基、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，其中R1任选地被出现n次的R2取代；其中R2在每次出现时独立地是-R2a、-T1-R2d、-T1-R2a或-V1-T1-R2d；
n是1-5；
R2a在每次出现时独立地是卤素、-CN、-NO2、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-C(O)R2b、-C(O)OR2b、-C(O)N(R2b)2、-S(O)2N(R2b)2、-OC(O)N(R2b)2、-N(R2e)C(O)R2b、-N(R2e)SO2R2c、-N(R2e)C(O)OR2b、-N(R2e)C(O)N(R2b)2、-N(R2e)SO2N(R2b)2或Si(R2c)3，或任选地被取代的C1-C6脂族基或C1-C6卤脂族基；
R2b在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自C1-C6脂族基、C1-C6卤脂族基、3元到10元环脂族基、具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，或出现两次的R2b与其所结合的氮原子一起形成具有0到1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的任选地被取代的4元到7元杂环基环；
R2c在每次出现时独立地是任选地被取代的基团，其选自C1-C6脂族基、C1-C6卤脂族基、3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基；
R2d在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的基团，其选自3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基；
R2e在每次出现时独立地是氢或任选地被取代的C1-6脂族基；
V1在每次出现时独立地是-N(R2e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R2e)-、-S(O)2N(R2e)-、-OC(O)N(R2e)-、-N(R2e)C(O)-、-N(R2e)SO2-、-N(R2e)C(O)O-、-N(R2e)C(O)N(R2e)-、-N(R2e)SO2N(R2e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R2e)-O-；并且
T1是任选地被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-、-OC(O)-或-C(O)N(R4)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选地被取代的3元到7元环脂族或杂环基环的一部分，其中R4是氢或任选地被取代的C1-4脂族基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-O-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
m是1或2；
Re是氢、甲基或乙基；并且
Re'是氢。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其由式(III)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
6.根据权利要求5所述的化合物，其由式(IV-a)到(IV-c)表示：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
星号位置所描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中X1是N。
8.根据权利要求5或6所述的化合物，其中X2是N。
9.根据权利要求5或6所述的化合物，其中X2是C(Rd)。
10.根据权利要求5到9中任一权利要求所述的化合物，其中m是1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中m是1。
12.根据权利要求5到9中任一权利要求所述的化合物，其中：
Re是氢、甲基或乙基；并且
Re'是氢。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Re是氢。
14.根据权利要求5到13中任一权利要求所述的化合物，其中Rd在每次出现时独立地是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Rd是氢。
16.根据权利要求5到15中任一权利要求所述的化合物，其中Rd'是氢、氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Rd'是氢或甲基。
18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中G是R1。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1是3元到10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到10元杂环基、6元到10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到10元杂芳基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢萘啶基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、喋啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢茚基、四氢吲唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基、硫代吗啉基、奎宁环基、啡啶基、四氢萘基、氧代二氢吡啶基、吲哚啉基、苯并二噁烷基、色满基、氧杂环丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二环庚基、氮杂双环辛基、氧杂双环辛基、双环壬基、双环辛基或金刚烷基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是呋喃基、噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环己基或环己烯基，其中R1未被取代或被出现n次的R2取代。
22.根据权利要求18到21中任一权利要求所述的化合物，其中R1任选地被出现1-3次的R2取代，其中R2在每次出现时独立地是-R2a或T1-R2a。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中：
R2在每次出现时独立地是卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟脂族基；并且
R2b在每次出现时独立地是C1-6脂族基或C1-6氟脂肪族。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1任选地被出现1-2次的R2取代，其中R2在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙炔、环丙基或苯基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R2在每次出现时独立地是氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔、环丙基或苯基。
26.根据权利要求18到25中任一权利要求所述的化合物，其中R1是：
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1是(a-i)、(a-iii)、(a-iv)、(a-v)、(a-viii)或(a-xi)。
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中R2在每次出现时独立地是氯、溴、碘或甲基。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[(3-溴苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(1R,2R)-(2-苯基环丙基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(1S,2S)-(2-苯基环丙基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-炔-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氟-3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(4,4-二甲基戊-2-炔-1-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氟-5-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(5-氯-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[2-(甲基硫基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
2-{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}乙磺酰胺；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[2-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{[5-(甲氧基甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氟-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(6-氯-5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[((1S,2S)-2-甲基环丙基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({3-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-[(5-{[1-(4-氟-3-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4-环戊基丁-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(2-羟基丙-2-基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[5-氯-1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-叔丁基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-{3-[(氯乙酰基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[2,4-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((R)-乙烯基亚磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-((S)-乙烯基亚磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-{[(2R)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-{[(2S)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(丙-1-炔-1-基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-乙炔基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2S)-(戊-3-炔-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2R)-(戊-3-炔-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[2-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[2-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2-萘基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氯-5-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-2,5-二氯-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氯-3-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4,4-二甲基戊-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{[4-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(戊-3-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{3-[丙烯酰基(甲基)氨基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3-(二氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[2-(1-萘基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[6-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-{4-氯-3-[(三氟甲基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
N-({(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲基)硫二酰胺；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三甲基硅烷基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-4-氯-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氟苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(5-氯-1-{[5-(三氟甲基)异噁唑-3-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(4-甲氧基-4-甲基戊-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(5-甲基己-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-乙炔基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-乙炔基-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[3-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-溴苯基)丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-溴苯基)丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-[(5-{[1-(4-氟-3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-乙基-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氯-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氯-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(苯基乙炔基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3-(2-呋喃基)丙-2-炔-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(五氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3,3-二氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(5-溴-2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[3-(二氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-(4-氟苯氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-4-{[5-({1-[(5-氟-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(3-{[1-(3,4-二氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(戊-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-{[5-(二氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(4-甲氧基丁-2-炔-1-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(5-溴-2-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(3-{[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[2-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(4-氟-3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[3-({1-[3-(二氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[5-甲基-1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氰基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{[(2R)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-{[(2S)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(吗啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氰基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({5-氯-1-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(3-溴苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-(二氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(1-{4-[(三氟甲基)硫基]苯甲基}-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[2,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[3-({1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[3-({1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)吡啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[2,4-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[2,5-双(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[5-溴-1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[(4-氟-1-萘基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(3-羟基氧杂环丁-3-基)丙-2-炔-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氟苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(甲基硫基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-环丙基丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(2,5-二氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-烯丙基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-环丙基-4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-环己-2-烯-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-环己-2-烯-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[3-(二氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(1-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(2,5-二氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[5-氯-1-(3-碘苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[3-(丙烯酰基氨基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(2,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(五氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氟苯甲基)-5-氯-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-(乙烯基磺酰基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-((1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-((1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(2,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3,4-二氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(3-氯-5-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-苯甲基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴-4-氯苯甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(1S,2S)-(2-苯基环丙基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(1R,2R)-(2-苯基环丙基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({5-[(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(5-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[1-(3-碘苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({1-[3-(三氟甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-((1S)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-((1R)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-((1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[1-((1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-乙炔基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-溴苯基)丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-溴苯基)丙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[(1-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙基}-1H-吡咯-3-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(1R,2R)-(2-苯基环丙基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-{[5-({1-[(1S,2S)-(2-苯基环丙基)甲基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-((1S)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[1-((1R)-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[(1S)-1-(戊-3-炔-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[(1R)-1-(戊-3-炔-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(5-氯-2-呋喃基)乙基]-1H-吡咯-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1S)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-[(1R)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-(3-溴苯甲基)-5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({1-(3-溴苯甲基)-5-[(1R)-1-甲氧基乙基]-1H-吡唑-3-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-3-氨基-4-[(5-{[1-(3-溴苯甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
或其医药学上可接受的盐。
30.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
31.一种治疗癌症的方法，其包含向个体投与治疗有效量的根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物。
32.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
33.一种根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于治疗癌症。
34.一种根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗癌症用的药剂。
35.一种用于治疗有需要的患者的癌症的医药组合物，其包含根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
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