CN101516850A - 适用作e1活化酶抑制剂的杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制E1活化酶的化合物、包含所述化合物的医药组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物适用于治疗病症，尤其是细胞增殖病症(包括癌症)、炎症性和神经退化性病症以及与感染和恶病质相关的炎症。

Description

适用作E1活化酶抑制剂的杂芳基化合物
优先权主张
本申请案主张2006年8月8日申请的美国临时专利申请案第60/836,158号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于治疗各种病症、尤其是细胞增殖病症(包括癌症)和炎症性病症的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明提供抑制E1型活化酶活性的化合物。
背景技术
类泛素分子(ubl)对蛋白质的翻译后修饰为细胞内的重要调节过程，其在控制包括细胞分裂、细胞信号转导和免疫反应的许多生物过程中起关键作用。Ubl为与靶蛋白上的赖氨酸经由与ubl的C末端甘氨酸形成的异肽键共价连接的小蛋白。类泛素分子改变靶蛋白的分子表面且可影响诸如标靶的蛋白间相互作用、酶活性、稳定性和细胞定位等性质。
泛素和其它ubl是由催化与ubl的C末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间物的特异性E1酶来活化。经活化的ubl分子随后经由形成硫酯键中间物而转移到E1酶内的催化性半胱氨酸残基上。E1-ubl中间物与E2缔合而产生硫酯交换，其中ubl转移到E2的活性位点半胱氨酸上。ubl随后经由与靶蛋白中赖氨酸侧链的氨基形成异肽键而直接或与E3连接酶一起与靶蛋白接合。
Ubl修饰的生物学结果视所论述的标靶而定。泛素为最具特征性的ubl且泛素化修饰的一结果为由26S蛋白酶体造成的多泛素化蛋白的降解。泛素是经由涉及其特异性E1活化酶、Uba1(泛素活化酶，UAE)、来自E2家族的接合酶和来自RING或HECT种类E3的泛素连接酶的酶促级联与其靶蛋白接合。参见黄(Huang)等人，致癌基因(Oncogene)，23：1958-71(2004)。标靶特异性是由E2蛋白与E3蛋白的特定组合来控制，其中目前已知40种以上的E2和100种以上的E3。除泛素之外，存在至少10种类泛素蛋白，相信各者是由特异性E1活化酶活化且经由类似但不同的下游接合路径处理。已鉴别E1活化酶的其它ubl包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBE1L)和SUMO家族(Aos1-Uba2)。
Ubl Nedd8是由杂二聚体Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)活化且转移到单一E2(Ubc12)上而最终与柯林(Cullin)蛋白产生连接。Nedd化的作用为活化泛素化所涉及的柯林蛋白基泛素连接酶且因此周转许多细胞周期和细胞信号蛋白(包括p27和I-κB)。参见潘(Pan)等人，致癌基因(Oncogene)23：1985-97(2004)。Ubl SUMO是由杂二聚体Sumo活化酶(Aos1-Uba2)(SAE)活化且转移到单一E2(Ubc9)上，接着与多个E3连接酶配位，最终产生靶蛋白的Sumo化。Sumo修饰可影响靶蛋白的细胞定位且在核转运、信号转导和应激反应中涉及由SUMO家族成员修饰的蛋白质。参见席勒(Seeler)和德让(Dejean)，分子细胞生物学自然评论(Nat Rev Mol Cell Biol.)4：690-9，(2003)。Sumo化的作用包括活化转录调节所涉及的细胞信号转导路径(例如细胞激素、WNT、生长因子和类固醇激素信号转导)以及控制基因组完整性所涉及的路径(例如DNA复制、对DNA损伤、重组和修复的回应)。参见穆勒(Muller)等人，致癌基因(Oncogene.)23：1998-2006，(2004)。存在生物功能仍在研究中的其它ubl(例如ISG15、FAT10、Apg12p)。
经由E1活化酶活性调节的特定重要路径为泛素-蛋白酶体路径(UPP)。如上所述，酶UAE和NAE在泛素化级联的两个不同步骤中调节UPP。UAE在级联的第一步骤中活化泛素，而NAE经由Nedd8的活化造成柯林蛋白基连接酶的活化，柯林蛋白基连接酶继而为将泛素最终转移到特定靶蛋白上所必需。正常细胞维持需要功能性UPP路径。UPP在转录、细胞周期进程和细胞凋亡所涉及的许多关键调节蛋白的周转中起重要作用，所有这些蛋白都在疾病状态(包括肿瘤细胞)中具有重要性。参见(例如)金(King)等人，科学(Science)274：1652-1659(1996)；沃尔席斯(Vorhees)等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，9：6316-6325(2003)；和亚当斯(Adams)等人，癌症自然评论(Nat.Rev.Cancer)，4：349-360(2004)。增殖细胞对于UPP的抑制作用尤其敏感。参见德雷克斯勒(Drexler)，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，USA 94：855-860(1977)。UPP路径在肿瘤形成中的作用已引导研究蛋白酶体抑制作用作为潜在的抗癌疗法。举例来说，
Figure A20078003397700161
(硼替佐米(bortezomib))的26S蛋白酶体抑制作用对UPP路径的调节已经证明可有效治疗某些癌症且已经批准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤患者。含量由NAE和UAE活性下游的柯林蛋白基泛素连接酶控制的蛋白质的实例包括CDK抑制剂p27Klp1和NFκB、IκB的抑制剂。参见泼达斯特(Podust)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci).，97：4579-4584(2000)，和里德(Read)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.)，20：2326-2333(2000)。预期p27降解的抑制经由细胞周期的G1期和S期阻断细胞进程。干扰IκB降解可防止NF-κB的核定位、与恶性表型相关的各种NF-κB依赖性基因的转录和对标准细胞毒素疗法的抗性。另外，NF-κB在多种前炎症性介体的表达中起关键作用，从而表明所述抑制剂在炎症性疾病中的作用。此外，已表明UPP的抑制为其它治疗剂的适用目标，诸如用于炎症性病症，包括(例如)类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、牛皮癣和再灌注损伤；神经退化性病症，包括(例如)帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、三联核苷酸重复病症；神经痛；缺血性病症，例如中风、梗塞、肾病；和恶病质。参见(例如)埃利奥特(Elliott)和罗斯(Ross)，美国临床病理学杂志(Am.J.Clin.Pathol.)，116：637-46(2001)；埃利奥特(Elliott)等人，分子医药学杂志(J.Mol.Med.)，81：235-45(2003)；塔拉克(Tarlac)和斯多利(Storey)，神经科学研究杂志(J.Neurosci.Res.)74：406-416(2003)；莫利(Mori)等人，神经病理学和应用神经生物学(Neuropath.Appl.Neurobiol.)，31：53-61(2005)；曼宁(Manning)，当前疼痛和头痛报导(Curr.Pain Headache Rep.)，8：192-8(2004)；多森(Dawson)和多森(Dawson)，科学(Science)，302：819-822(2003)；库堪(Kukan)，生理药理学杂志(J.Physiol.Pharmacol.)，55：3-15(2004)；沃基克(Wojcik)和迪纳波利(DiNapoli)，中风(Stroke)，35：1506-18(2004)；拉扎鲁斯(Lazarus)等人，美国生理学杂志(Am J Physiol.)，27：E332-41(1999)。
靶向E1活化酶提供干扰对于维持细胞分裂和细胞信号转导的完整性来说重要的多种生物化学路径的独特机会。E1活化酶在ubl接合路径的第一步骤中起作用；因此，E1活化酶的抑制将特异性地调节ubl修饰的下游生物学结果。因此，这些活化酶的抑制和由此产生的ubl接合的下游作用的抑制表示一种干扰细胞分裂、细胞信号转导的完整性和对于疾病机制重要的细胞生理学的若干方面的方法。因此，作为不同细胞功能的调节剂的诸如UAE、NAE和SAE等E1酶为用于鉴别治疗疾病和病症的新颖方法的潜在重要治疗标靶。
发明内容
本发明提供作为E1活化酶(尤其是NAE)的有效抑制剂的化合物。所述化合物适用于在活体外和在活体内抑制E1活性，且适用于治疗细胞增殖病症(尤其是癌症)和与E1活性相关的其它病症。本发明的化合物具有通式(I)：
Figure A20078003397700181
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的6元含氮杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化；
W为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(R1)-、-CF(R1)-、-NH-、-N(R1)-、-O-、-S-或-NHC(O)-；
R1为C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或R1为与环A上的环位置连接形成5元、6元或7元稠环的C2-4亚烷基链，其中亚烷基链任选地经C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、＝O、-CN或-C(O)N(R4)2取代；
X为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；
Y为-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra选自由以下组成的群组：氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键；
Rb选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组；
Rc选自由以下组成的群组：氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键；
Rd选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组；
Re为氢或C1-4脂肪族基团；或Re与一个Rf和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或Re与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；
Re′为氢或C1-4脂肪族基团；或Re′与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；
各Rf独立地为氢、氟、C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或两个Rf一起形成＝O；或两个Rf与其所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环状环；或一个Rf与Re和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；
Rm为氢、氟、-N(R4)2或经任选取代的C1-4脂肪族基团；或Rm与Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或Rm和Re与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；或Rm和Re′与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；
Rn为氢、氟或经任选取代的C1-4脂肪族基团；或Rm与Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
各R4独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；
R4x为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基(其芳基部分可经任选取代)；
R4y为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基(其芳基部分可经任选取代)，或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或
R4x和R4y与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；且
各R5独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；
各R5x独立地为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或经任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
各R6独立地为经任选取代的脂肪族基团、芳基或杂芳基；且
m为1、2或3。
具体实施方式
本发明的化合物包括上文一般所述的化合物，且将由本文中的具体实施方式和实例进一步定义和说明。
如本文中所用，术语“E1”、“E1酶”或“E1活化酶”是指在活化或促进泛素或类泛素(共同称作“ubl”)与靶分子的接合中所涉及的相关ATP依赖性活化酶的家族中的任一者。E1活化酶经由腺苷酸化/硫酯中间物形成发挥作用而经由转硫醇反应将适当ubl转移到个别E2接合酶上。所得经活化ubl-E2促进ubl与靶蛋白的最终接合。在细胞信号转导、细胞周期和蛋白质周转中起一定作用的多种细胞蛋白为经由E1活化酶(例如NAE、UAE、SAE)调节的ubl接合的底物。除非上下文另外指示，否则术语“E1酶”意指任何E1活化酶蛋白，其包括(但不限于)nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化酶(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(Ube1L)。术语“E1酶”优选是指人类NAE、SAE或UAE，且更优选是指NAE。
术语“E1酶抑制剂”或“E1酶的抑制剂”是用于表示具有如本文中所定义的结构的化合物，其能够与E1酶相互作用和抑制其酶活性。抑制E1酶活性意谓降低E1酶活化类泛素(ubl)与底物肽或蛋白质接合(例如泛素化、Nedd化、Sumo化)的能力。在各种实施例中，这种E1酶活性的降低为至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在各种实施例中，降低E1酶活性所需的E1酶抑制剂的浓度小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约50nM或小于约10nM。
在一些实施例中，此抑制作用为选择性的，即E1酶抑制剂在比产生另一种不相关生物效应所需的抑制剂浓度低优选至少2倍、5倍、10倍、50倍或100倍的浓度下降低一种或一种以上E1酶(例如NAE、UAE或SAE)促进ubl与底物肽或蛋白质接合的能力。在一些所述实施例中，E1酶抑制剂在比降低不同E1酶的酶活性所需的抑制剂浓度低的浓度下降低一种E1酶的活性。在其它实施例中，E1酶抑制剂也降低另一种E1酶(优选为与癌症有关的路径调节中所涉及的E1酶(例如NAE和UAE))的酶活性。
本文中所用的术语“约”意谓近似、在…左右、约略或大约。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界扩展至高于和低于所列数值来调整所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用于将数值调整至高于和低于规定值达10％的偏差。
如本文中所用，术语“脂肪族基团”意谓完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元，但并非芳香族的直链、支链或环状C1-C12烃。举例来说，适合脂肪族基团包括经取代或未经取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基和其混合物，诸如环烷基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在各种实施例中，脂肪族基团具有1至10个、1至8个、1至6个、1至4个，或1个、2个或3个碳。
单独或作为更大部分的部分使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有1至12个碳原子的直链和支链脂肪族基团。对本发明来说，当将脂肪族基团与分子其余部分连接的碳原子为饱和碳原子时，应使用术语“烷基”。然而，烷基可在其它碳原子处包括不饱和度。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。术语“烷氧基”是指-O-烷基。
对本发明来说，当将脂肪族基团与分子其余部分连接的碳原子形成碳碳双键的部分时，应使用术语“烯基”。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
对本发明来说，当将脂肪族基团与分子其余部分连接的碳原子形成碳碳三键的部分时，应使用术语“炔基”。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
单独或作为更大部分的部分使用的术语“环脂肪族基团”是指具有3至约14个成员的饱和或部分不饱和的环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统经任选取代。在一些实施例中，环脂肪族基团为具有3-8个或3-6个环碳原子的单环状烃。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族基团为具有6-12个、6-10个或6-8个环碳原子的桥式或稠合双环状烃，其中双环系统中的任何个别环具有3-8个成员。
在一些实施例中，环脂肪族环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族环或3元至8元非芳香族环。因此，术语“环脂肪族基团”包括与一个或一个以上芳基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环，其中连接基团或连接点是在脂肪族环上。非限制性实例包括二氢茚基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中连接基团或连接点是在脂肪族环上。
术语“卤代脂肪族基团”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指视情况经一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基团、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，术语“卤素”或“卤基”意谓F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族基团”是指其中卤素为氟的卤代脂肪族基团。氟脂肪族基团的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3和-CF2CF3。
单独或作为更大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的部分使用的术语“芳基”和“芳-”是指C6至C14芳香族烃，其包含1至3个各自经任选取代的环。芳基优选为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例中，芳基环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族环或4元至8元非芳香族环。因此，如本文中所用，术语“芳基”包括其中芳香族环与一个或一个以上杂芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点是在芳香族环上。这些稠环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩恶嗪基、苯并二恶烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“芳基”可与术语“芳基基团”、“芳基部分”和“芳基环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，其每一者独立地经任选取代。芳烷基优选为C6-10芳基(C1-6)烷基，包括(但不限于)苄基、苯乙基和萘基甲基。
单独或作为更大部分(例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”)的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个共处于环状排列中的π电子；且除碳原子之外另具有1至4个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。因此，当关于杂芳基的环原子使用时，术语“氮”包括经氧化的氮(如在吡啶N-氧化物中)。5元杂芳基的某些氮原子也可如下文进一步定义般经取代。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。
在一些实施例中，杂芳基环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族环或4元至8元非芳香族环。因此，如本文中所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳香族环与一个或一个以上芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点是在杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳基基团”互换使用，所述术语的任一者包括经任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地经任选取代。
如本文中所用，术语“芳香族环”和“芳香族环系统”是指具有0-6个，优选0-4个环杂原子且具有6、10或14个共处于环状排列中的π电子的经任选取代的单环、双环或三环基团。因此，术语“芳香族环”和“芳香族环系统”涵盖芳基与杂芳基。
如本文中所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环状基团”和“杂环状环”可互换使用且是指稳定的3元至7元单环，或稠合7元至10元或桥式6元至10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，且除碳原子之外另具有一个或一个以上、优选一至四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代吡咯烷基中)。杂环状环可在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接产生稳定结构，且环原子的任一者可经任选取代。这些饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。
在一些实施例中，杂环状环上的两个相邻取代基与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合5元至6元芳香族环或3元至8元非芳香族环。因此，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环状基团”在本文中可互换使用，且包括其中杂环基环与一个或一个以上芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点是在杂环基环上。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地经任选取代。
如本文中所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。如本文中所定义，术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非打算包括芳基或杂芳基部分。
术语“连接基团”或“连接基”意谓连接化合物的两部分的有机部分。连接基通常包含诸如氧或硫等原子、诸如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-等单元或诸如亚烷基链等原子链。连接基的分子质量通常在约14至200的范围内，优选在14至96的范围内，长度多达约6个原子。在一些实施例中，连接基为经任选取代的C1-6亚烷基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文关于经取代脂肪族基团所述的取代基。亚烷基链也可在一个或一个以上位置处经脂肪族基团或经取代脂肪族基团取代。
亚烷基链也可任选地间杂官能团。当内部亚甲基单元经官能团置换时，亚烷基链“间杂”官能团。适合“间杂官能团”的实例包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(NR+)＝N、-C(OR*)＝N-、-N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(O)2-。各R+独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R+与所述氮原子一起形成5元至8元芳香族环或非芳香族环，除氮原子之外，其另具有0至2个选自N、O和S的环杂原子。各R*独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基。
已“间杂”-O-的C3-6亚烷基链的实例包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3-、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-和-(CH2)4O(CH2)-。“间杂”官能团的亚烷基链的其它实例包括-CH2GCH2-、-CH2G(CH2)2-、-CH2G(CH2)3-、-CH2G(CH2)4-、-(CH2)2GCH2-、-(CH2)2G(CH2)2-、-(CH2)2G(CH2)3-、-(CH2)3G(CH2)-、-(CH2)3G(CH2)2-和-(CH2)4G(CH2)-，其中G为上文列举的“间杂”官能团之一。
出于明晰的目的，本文中所述的所有二价基团(例如包括上述亚烷基链连接基)和变数D、E、F、G、Q、U、W、Y、V1、T1、T2、T3和T4打算从左向右读取，其中出现变数的化学式或结构相应地从左向右读取。当环内含有二价基团时，变数的从左向右读取对应于其中出现变数的环结构的顺时针方向读取。
所属领域的技术人员应了解当具有间杂的亚烷基链与官能团连接时，对于医药用途来说，某些组合并非足够稳定。仅稳定或化学上可行的化合物在本发明的范围内。稳定或化学上可行的化合物为当在不存在水分的情况下在约-80℃至约+40℃、优选约-20℃至约+40℃的温度下或其它化学反应性条件下保持至少一周时化学结构大体上不改变的化合物，或保持其完整性足够长以便适用于向患者治疗性或预防性投药的化合物。
如本文中所用，术语“经取代”意谓指定部分的氢基经指定取代基的基团置换，条件是取代产生稳定或化学上可行的化合物。当关于指定原子使用时，术语“可经取代”意谓所述原子连接有可经适合取代基的基团置换的氢基。
如本文中所用，短语“一个或一个以上取代基”是指等于一个至根据可用键结位点数可能的最大取代基数的多个取代基，条件是满足上述稳定性和化学可行性条件。除非另外指示，否则经任选取代的基团可在基团的各可取代位置处具有取代基，且取代基可相同或不同。如本文中所用，术语“独立选择”意谓对于单一化合物中既定变数的多种情况可选择相同或不同值。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基的实例包括-卤基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2Ro、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)OR*、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR*、-C(＝NR+)-OR*、-C(Ro)＝N-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)OR*、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R*、-N(R+)C(＝NR+)-Ro、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中Ro为经任选取代的脂肪族基团或芳基，且R+和R*如上文所定义，或两个相邻取代基与介于其间的原子一起形成具有0-3个选自由N、O和S组成的群组的环原子的5元至6元不饱和或部分不饱和环。
脂肪族基团或非芳香族杂环状环可经一个或一个以上取代基取代。脂肪族基团或非芳香族杂环状环的饱和碳上的适合取代基的实例包括(但不限于)上文关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列举的取代基和以下基团：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R+)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro、＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中＝表示双键，且各R*和Ro如上文所定义。所属领域的技术人员应了解经由双键连接的取代基需要置换可经取代碳原子上的两个氢基。出于明晰的目的，术语“经取代脂肪族基团”是指具有至少一个非脂肪族取代基的脂肪族基团。
杂芳基或杂环状环的可经取代氮原子上的适合取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2Ro、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2Ro、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2和-NR*SO2Ro，其中各R*和Ro如上文所定义。
除非另外指示，否则本文中所述的结构打算包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢原子由氘或氚置换或碳原子由13C或14C富集的碳置换的化合物是在本发明的范围内。
所属领域的技术人员也应清楚了解本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，所有所述化合物的互变异构形式都在本发明的范围内。除非明确限定立体化学构型，否则本文中所述的结构打算包括所述结构的所有立体化学形式，即关于各不对称中心的R和S构型。因此，除非另外指示，否则本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物都在本发明的范围内。举例来说，其中Ra为羟基的式(I)化合物在携带Ra的碳原子处可具有R或S构型。R立体化学异构体与S立体化学异构体以及其所有混合物都包括在本发明的范围内。
在既定不对称中心处的立体化学构型由结构定义的情况下，除非另外指示，否则所述构型指示相对于分子中其它不对称中心的立体化学。在立体化学构型由化学名称定义的情况下，命名(rel)、(R*)和(S*)指示相对立体化学，而命名(+)、(-)、(R)、(S)和(abs)指示绝对立体化学。
在式(I)化合物中，在限定相对立体化学的情况下，化合物的非对映异构纯度优选为至少80％、更优选至少90％、更优选至少95％且最优选至少99％。如本文中所用，术语“非对映异构纯度”是指具有所述相对立体化学的化合物的量，其是以所有存在的非对映异构体的总量的百分比来表示。
在一些实施例中，在星号位置处描述的立体化学构型指示绝对以及相对立体化学。化合物的对映异构纯度优选为至少80％、更优选至少90％、更优选至少95％且最优选至少99％。如本文中所用，术语“对映异构纯度”是指具有所述绝对立体化学的化合物的量，其是以所述化合物和其对映异构体的总量的百分比来表示。
所属领域中众所周知测定非对映异构纯度和对映异构纯度的方法。非对映异构纯度可通过能够定量区分化合物与其非对映异构体的任何分析方法来测定。适合分析方法的实例包括(但不限于)核磁共振光谱(NMR)、气相色谱(GC)和高效液相色谱(HPLC)。类似地，对映异构纯度可通过能够定量区分化合物与其对映异构体的任何分析方法来测定。适合分析方法的实例包括(但不限于)使用手性柱填充材料的GC或HPLC。如果首先用光学富集的衍生剂(例如莫歇尔酸(Mosher′s acid))衍生化，那么也可通过NMR来区分对映异构体。
在式(I)化合物中，X为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-。在一些实施例中，X为-CH2-、-NH-或-O-。在某些实施例中，X为-NH-或-O-。在某些特定实施例中，X为-O-。
在式(I)化合物中，Y为-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-，其中Rm和Rn如上文所述。在一些实施例中，Rm为氢、氟、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基团)、-N(C1-4脂肪族基团)2或C1-4脂肪族基团。在一些其它实施例中，Rm与Rn一起形成＝O。在其它实施例中，Rm和Re与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；或Rm和Re′与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代。在某些实施例中，Y为-O-或-CH2。在某些特定实施例中，Y为-CH2。
在式(I)化合物中，W为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(R1)-、-CF(R1)-、-NH-、-N(R1)-、-O-、-S-或-NHC(O)-，其中R1为C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，或R1为与环A上的环位置连接形成5元、6元或7元稠环的C2-4亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地经C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、＝O、-CN或-C(O)N(R4)2取代。在一些实施例中，W为-CH(R1)-或-N(R1)，且R1为与环A上的环位置连接形成5元或6元稠环的C2-3亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地经C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、＝O、-CN或-C(O)N(R4)2取代。在一些其它实施例中，W为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-、-O-、-S-或-NHC(O)-。在某些实施例中，W为-O-、-NH-或-NHC(O)-。在某些特定实施例中，W为-NH-。
在式(I)化合物中，Ra选自由以下组成的群组：氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键。在一些实施例中，Ra选自由氢、氟、-CN、N3、C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5组成的群组。在一些实施例中，Ra选自由氢、-OH、-OCH3、C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团和氟组成的群组。在某些实施例中，Ra选自由氢、-OH、-OCH3、-CH3和氟组成的群组。在某些特定实施例中，Ra为-OH。
在式(I)化合物中，Rc选自由以下组成的群组：氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键。在一些实施例中，Rc为氢、氟、-CN、N3、C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在某些实施例中，Rc为氢、-OH、-OCH3或氟。在某些特定实施例中，Rc为氢或-OH。
在式(I)化合物中，Rb和Rd各自独立选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组。在一些实施例中，Rb和Rd中的一个为C1-4脂肪族基团且另一个为氢。在一些实施例中，Rb和Rd各自为氢。
在一实施例中，Ra和Rc各自为-OH，且Rb和Rd各自为氢。在另一实施例中，Ra为-OH，且Rb、Rc和Rd各自为氢。在另一实施例中，Ra为-OH，Rc为氟或-OCH3，且Rb和Rd各自为氢。在另一实施例中，Ra为-OH，Rb为-CH3，Rc为氢或-OH，且Rd为氢。在另一实施例中，Ra与Rc一起形成键，且Rb和Rd各自为氢。
在式(I)化合物中，各Rf独立地为氢、氟、C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或两个Rf与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环脂肪族环；或一个Rf与Re和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或两个Rf一起形成＝O。在一些实施例中，如果X为-O-或-NH-，那么Rf不为氟。在一些实施例中，各Rf独立地为氢或C1-4脂肪族基团。在一些所述实施例中，各Rf独立地为氢或-CH3。在某些实施例中，一个Rf为氢或-CH3，且另一Rf为氢。在某些特定实施例中，各Rf为氢。
在式(I)化合物中，Re为氢或C1-4脂肪族基团；或Re与一个Rf和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或Re与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代。在一些实施例中，Re为氢或C1-4脂肪族基团。在一些所述实施例中，Re为氢或-CH3。在某些实施例中，Re为氢。
在式(I)化合物中，Re′为氢或C1-4脂肪族基团；或Re′与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代。在一些实施例中，Re′为氢或C1-4脂肪族基团。在一些所述实施例中，Re′为氢或-CH3。在某些实施例中，Re′为氢。
在式(I)化合物中，变数m为1、2或3。在一些实施例中，m为1。
在式(I)化合物中，环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的6元含氮杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化。在一些实施例中，环A为经任选取代的吡啶、嘧啶或1，3，5-三嗪环。在其它实施例中，环A为与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的吡啶或嘧啶环，其中任一或两个环经任选取代。在一些所述实施例中，环A与经任选取代的苯、咪唑、吡咯或恶唑环稠合。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其特征在于一种或一种以上下列特征：
(a)X为-O-；
(b)Y为-CH2-；
(c)W为-NH-；
(d)Ra为-OH；
(e)Rb和Rd各自独立地为氢或C1-4脂肪族基团；
(f)Rc为氢、氟或-OR5；
(g)Re和Re′各自为氢；
(h)各Rf为氢；且
(i)m为1。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物的亚属，其特征在于式(I-A)或(I-B)：
Figure A20078003397700291
或其医药学上可接受的盐，其中环A和变数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf和m具有上文关于式(I)所述的值和优选值。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物的亚属，其特征在于式(II)、(II-A)或(II-B)：
Figure A20078003397700292
或其医药学上可接受的盐，其中：
D为-N＝或-C(Rh)＝；
E为-N＝或-C(Rh)＝；
Rg为氢、卤基、氰基、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6，或经任选取代的C1-4脂肪族基团；且
变数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf和m具有上文关于式(I)所述的值和优选值。
在一些实施例中，式(II)、(II-A)和(II-B)中的各Rh独立地为氢、卤基、-CN、-OH、-O-(C1-4脂肪族基团)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族基团)、-N(C1-4脂肪族基团)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族基团)或经任选取代的C1-4脂肪族基团。在某些实施例中，各Rh独立地为氢、氟、-CH3、-CF3或-OH。在某些特定实施例中，Rh为氢。
在一些实施例中，环A选自由以下组成的群组：
在一些实施例中，Rg为氢、C1-6脂肪族基团、C1-6氟脂肪族基团、卤基、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g、-V1-T1-R2g、-V1-R1g或-T1-V1-R1g，其中变数R1g、R2g、V1和T1具有下文所述的值。
T1为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂以下基团：-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其部分任选地形成3-7元环的部分。在一些实施例中，T1为任选地经一或两个独立选自氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团的基团取代的C1-4亚烷基链。
各R3a独立选自由-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)组成的群组。
各R3b独立地为任选地经R3a或R7取代的C1-3脂肪族基团，或同一碳原子上的两个取代基R3b与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环脂肪族环。
各R7独立地为经任选取代的芳基或杂芳基环。
V1为-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-。在一些实施例中，V1为-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-或-N(R4)CO2-。在某些所述实施例中，V1为-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它实施例中，V1为-C(R5)＝C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-。
各R1g独立地为经任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
各R2g独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
本发明也涉及式(II)化合物的亚属，其特征在于式(III)：
Figure A20078003397700311
或其医药学上可接受的盐，其中：
Q为-T1-或-V1-T1-；
V1为-N(R8)-、-O-或-S-；
R8为氢或C1-4脂肪族基团；
T1为任选地经一或两个独立选自氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团的基团取代的C1-4亚烷基链；
环C为3元至8元杂环基或环脂肪族环，或5元或6元芳基或杂芳基环；且
变数D、E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、Rh和m具有上文关于式(I)和(II)所述的值和优选值。
本发明也涉及式(III)化合物的亚属，其特征在于式(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III)-D)：
Figure A20078003397700321
或其医药学上可接受的盐，其中所有变数如关于式(III)所述。
在一些实施例中，环C经0-2个Ro和0-2个R8o取代，其中：
各Ro独立地为卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团，或经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和环碳原子上的两个Ro与所述碳原子一起形成经任选取代的3元至8元螺环状环脂肪族环或杂环基环；或两个相邻Ro与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合4元至8元芳香族环或非芳香族环；
各R8o独立选自由以下组成的群组：C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、卤基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)，或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；且
变数R4x、R4y和R5x具有上文关于式(I)所述的值。
在一些所述实施例中，环C为C3-6环脂肪族基团、苯基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环，其中任一者经0-2个Ro和0-2个R8o取代。在某些实施例中，环C为C3-6环脂肪族基团、苯基、恶唑基或异恶唑基环，其中任一者经0-2个R8o取代且任选地与经任选取代的苯、二氧戊环或二恶烷环稠合。
本发明也涉及式(II)化合物的亚属，其特征在于式(IV)、(IV-A)或(IV-B)：
或其医药学上可接受的盐，其中：
V1为-N(R8)-、-O-或-S-；
R8为氢或C1-4脂肪族基团；
环D为经任选取代的单环或双环系统；且
变数D、E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、Rh和m具有上文关于式(II)所述的值和优选值。
在一些实施例中，环D为经任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、双环庚基或双环辛基。在一些实施例中，环D为经任选取代的环戊基或环己基。在一些实施例中，环D为经任选取代的二氢茚基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基。
环D可未经取代或可在其构成环的任一者或两者上经取代，且取代基可相同或不同。具体来说，环D中的各可经取代的饱和环碳原子未经取代或经＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHCO2R6、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rp取代。环D中的各可经取代的不饱和环碳原子未经取代或经-Rp取代。环D中的各可经取代的环氮原子未经取代或经-R9p取代。变数Rp和R9p具有下文所述的值。
各Rp独立地为卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团，或经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和碳原子上的两个Rp与其所连接的碳原子一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环。
各R9p独立地为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任选地经R3或R7取代的C1-4脂肪族基团。
在一些实施例中，各Rp独立选自由卤基、C1-6脂肪族基团、C1-6氟脂肪族基团、-R1p、-R2p、-T2-R1p和-T2-R2p组成的群组；或同一饱和碳原子上的两个Rp与其所连接的碳原子一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环。变数R1p、R2p和T2具有下文所述的值。
T2为任选地经R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链。
各R1p独立地为经任选取代的芳基、杂芳基或杂环基。
各R2p独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
在一些实施例中，环D选自由以下组成的群组：
各Rp独立选自由以下组成的群组：氟、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；
各R8p独立选自由以下组成的群组：氟、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或同一碳原子上的两个R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；条件是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不为-OR5x或-N(R4x)(R4y)；
s为0、1、2、3或4；
t为0、1或2；且
变数R4x、R4y、R5x具有上文关于式(I)所述的值。
在一些实施例中，s为0、1或2。在一些实施例中，s为0、1、2或3。在某些实施例中，环D选自由以下组成的群组：
Figure A20078003397700352
Figure A20078003397700361
在某些特定实施例中，环D选自由以下组成的群组：
Figure A20078003397700362
其中立体化学命名指示绝对构型。
本发明也涉及式(II)化合物的亚属，其中：
Rg为-N(R8)(R9)；
R8为氢或C1-4脂肪族基团；
R9为氢、C1-4脂肪族基团、-T3-R9a或-T4-R9b；
T3为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链；
T4为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C2-6亚烷基链；
R9a为-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2-N(R4)2、-C(R5)＝N-OR5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2或-C(＝NR4)-OR5；且
R9b为卤基、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)CO2R5、-O-CO2-R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)S(O)2R6或-N(R4)SO2-N(R4)2。
在一些所述实施例中，R9为氢或任选地经一或两个取代基取代的C1-6脂肪族基团或C1-6氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组。
本发明的另一实施例涉及式(I)化合物的亚属，其特征在于式(V)、(V-A)或(V-B)：
Figure A20078003397700371
或其医药学上可接受的盐，其中：
环E为5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环；
E为-N＝或-C(Rh)＝；
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6，或经任选取代的C1-4脂肪族基团；
各Rk独立地为氢、卤基、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；
n为0、1、2或3；且
变数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf和m具有上文关于式(I)所述的值和优选值。
在一些实施例中，Rk为经任选取代的C1-6脂肪族基团，或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂芳基环。
在一些实施例中，本发明涉及式(V)化合物的亚属，其特征在于式(VI)、(VI-A)或(VI-B)：
Figure A20078003397700381
或其医药学上可接受的盐，其中：
U为共价键、C1-3亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R8k为卤基、C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；
环F为经任选取代的单环、双环或三环系统；且
环E和变数E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、Rh和m具有上文关于式(V)所述的值和优选值。
在一些实施例中，环F选自由以下组成的群组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、芴基、二苯并呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、双环庚基和双环辛基，其中任一者任选地于任何可经取代的环碳原子和任何可经取代的环氮原子处经取代。
在一些实施例中，环F选自由以下组成的群组：噻吩基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、苯基、萘基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咔唑基、芴基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘基、吲哚啉基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、环戊基、环己基，其中任一者任选地于任何可经取代的环碳原子和任何可经取代的环氮原子处经取代。在特定实施例中，环F为经任选取代的苯基、萘基、四氢萘基或二氢苯并呋喃基。
在一些实施例中，环F中各可经取代的环氮原子未经取代或经R9f取代，且可经取代的环碳原子经0-4个R8f取代，其中：
各R8f独立选自由以下组成的群组：C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、卤基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、经任选取代的5元或6元芳香族环，或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；
R9f独立地为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2，或任选地经R3或R7取代的C1-4脂肪族基团；且
变数R3、R4x、R4y、R5x和R7具有上文关于式(I)所述的值。
本发明也涉及式(V)化合物的亚属，其特征在于式(VII)、(VII-A)或(VII-B)：
Figure A20078003397700401
或其医药学上可接受的盐，其中：
E为-N＝或-C(Rh)＝；
F为-N(R9k)-、-O-或-S-；
G为＝N-或＝C(Rk)-；
R9k为氢、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2，或任选地经R3或R7取代的C1-4脂肪族基团；
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或经任选取代的C1-4脂肪族基团；
各Rk独立地为氢、卤基、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；且
变数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、R3、R4、R5、R6、R7和m具有上文关于式(I)所述的值和优选值。
在某些实施例中，本发明涉及式(VII)化合物的亚属，其特征在于式(VII-C)或(VII-D)：
Figure A20078003397700411
或其医药学上可接受的盐，其中：
虚线指示单键或双键；
各R2f独立地为氢、卤基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)，或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或两个R2f与介于其间的环碳原子一起形成经任选取代的稠合5元或6元环脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环状环。
本发明也涉及式(V)化合物的亚属，其特征在于式(VIII)、(VIII-A)或(VIII-B)：
Figure A20078003397700412
或其医药学上可接受的盐，其中：
变数E、W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′、Rf、Rh、Rk和m具有上文关于式(VII)、(VII-A)和(VII-B)所述的值和优选值。
在一些实施例中，式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VIII)、(VIII-A)或(VIII-B)中的Rk具有式-U-环F，其中变数U和环F具有上文关于式(VI)所述的值和优选值。在一些所述实施例中，变数U为共价键。
在一特定实施例中，本发明涉及式(I)化合物的亚属，其特征在于式(IX-A)或(IX-B)：
Figure A20078003397700421
或其医药学上可接受的盐，其中：
变数D、E、Ra、Rb、Rc、Rd、Rp、R8p、s和t具有上文关于式(I)-(IV)所述的值和优选值。
在一些实施例中，任何前述化学式中星号位置处所描述的立体化学构型指示相对立体化学。在其它实施例中，在星号位置处所描述的立体化学构型指示绝对立体化学。在某些特定实施例中，本发明涉及式(I-A)、(II-A)、(III-A)、(IV-A)、(V-A)、(VI-A)、(VII-A)、(VIII-A)或(IX-A)的化合物，其中在星号位置处所描述的立体化学构型指示绝对立体化学。
关于式(I)所述的环A和变数W、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re′和Rf的亚属定义也适用于式(II)-(IX)。体现本文中所述变数的优选值的任何组合的化合物在本发明的范围内。
式(I)化合物的代表性实例展示于表1中。
表1：E1活化酶抑制剂
Figure A20078003397700431
Figure A20078003397700461
Figure A20078003397700471
Figure A20078003397700481
Figure A20078003397700491
Figure A20078003397700501
Figure A20078003397700511
Figure A20078003397700521
Figure A20078003397700531
Figure A20078003397700541
Figure A20078003397700551
Figure A20078003397700561
Figure A20078003397700571
Figure A20078003397700581
Figure A20078003397700591
Figure A20078003397700611
上文表1中的化合物也可由以下化学名称来鉴别：
化学名称
I-1氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-2氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯
I-3氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)环戊基]甲酯
I-4氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({2-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-5氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-6氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-4，7-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-7氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯
I-8氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-9氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯
I-10氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({2-[(3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯
I-11氨基磺酸[(1S，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-12氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({6-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯
I-13氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-14氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-15氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-16氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]环戊基}甲酯
I-17氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-18氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-19氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-20氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({2-[苄基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-21氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-22氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[苄基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-23氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]环戊基}甲酯
I-24氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-25氨基磺酸[(1R，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环基]甲酯
I-26氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-27氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[6-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯
I-28氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(异烟碱酰基氨基)环戊基]甲酯
I-29氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-30氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[6-(苄基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯
I-31氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-32氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-33氨基磺酸[(1S，2S，4S)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-34氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-35氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-36氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(7-甲基-8-苯基-7H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯
I-37氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-38氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯
I-39氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-二苯并[b，d]呋喃-4-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-40氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({6-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]甲酯
I-41氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-42氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({6-[(1-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]甲酯
I-43氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-45氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-46氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{甲基[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-47氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯
I-48氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-联苯-2-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-49氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-53氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-({(1S，2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-54氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-55氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯
I-56氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-氯-2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-58氨基磺酸[(1R，3R，4R)-3-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-4-羟基环戊基]甲酯
I-60氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-61氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-62氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)环戊基]甲酯
I-63氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基}甲酯
I-64氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-65氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-66氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-({(1S，2S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-67氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-68氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[2-(苄氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-69氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯
I-71氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-73氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(7-氯喹啉-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-74氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(1-萘基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯
I-76氨基磺酸[(1S，3R，4R)-3-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-4-羟基环戊基]甲酯
I-77氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-79氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-80氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-81氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯
I-82N-({(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)硫酰胺
I-83氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(5-氟-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-84氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-喹啉-8-基-7H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯
I-85氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-86氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯
I-87氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯
I-88氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-89氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-90氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(2-苯基[1，3]恶唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯
I-92氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-93氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，6-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-94氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-96氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-97氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]甲酯
I-98氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-99氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-100氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-101氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)磺酰基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯
I-102氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[4-(苄氧基)苯基]-7H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-103氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-7H-嘌呤-6-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-105氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-联苯-3-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-106氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-107氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(2-甲基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-108氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯
I-109氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氧基}环戊基)甲酯
I-110(1S，2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-{[8-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊醇
I-111氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-112氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-异喹啉-4-基-7H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基}甲酯
I-113氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5-氟嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
I-114氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-115氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-117氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-7H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-118氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯
I-119氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(1-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基}环戊基)甲酯
I-120氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-121氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-122氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[2-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)环戊基]甲酯
I-123氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[甲基(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯
I-124氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-125氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯
I-126氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-127氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-128氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-环己基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-129氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-130氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯
I-131氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-叔丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-132氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-苄基嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-133氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯
I-134氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-136氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-7H-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯
I-137氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[2-(二甲基氨基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
I-138(1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-(羟基甲基)环戊醇
I-139氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(4-吡咯烷-1-基-1-萘基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯
I-140氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1H-吲哚-3-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯
I-141氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(2-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基}环戊基)甲酯
I-142氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-143氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-144氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(2-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯
I-145氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)吡啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯
I-146氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯
I-147氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(4-{[(1R)-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-148氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S，2R)-2，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-149氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-2，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
I-150氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-151氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
I-152氨基磺酸((1S，3S)-3-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯
I-153氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
一般合成方法
本发明的化合物可通过所属领域的技术人员已知的方法和/或参照下文所示的流程和随后的合成实例来制备。例示性合成途径描述于以下流程1-21和实例中。
流程1：合成2-取代氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯和6-取代氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯的一般途径
Figure A20078003397700691
以上流程1展示制备其中W为-NH-且Rc为-OH的式(I-B)化合物的一般途径。所属领域的技术人员应了解其中环A不为嘧啶的式(I-B)化合物可通过相同的一般途径以类似于ii的适当起始物质开始来制备。
如流程1中所示，i转化为式iii化合物是通过在高温下在存在微波辐射的情况下于质子性溶剂(诸如EtOH或BuOH)中使用适当碱(诸如DIPEA或Et3N)使其与适当经取代嘧啶偶合来实现(方法A)。在此阶段通过在存在有机酸(诸如p-TsOH)的情况下于诸如MeOH或丙酮等溶剂中用2，2-二甲氧基丙烷处理来实现iii的邻二醇的选择性保护(方法B)。通过在高温下在不存在溶剂的情况下使用微波辐射使式iv的芳基氯与适当经取代亲核试剂(诸如胺、醇或硫醇)偶合来实现所述芳基氯的置换(方法C)。以新鲜制备的氯磺酰胺vi进一步处理而得到氨基磺酸酯vii(方法D)。根据方法E，在存在水的情况下通过以强酸(诸如TFA)处理使缩醛裂解而得到式viii化合物。
流程2：合成6-取代氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2-单羟基环戊基]甲酯和6-取代氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基]甲酯的途径
Figure A20078003397700701
式(I A)化合物可通过流程2中所述的方法来制备。中间物烯二醇ix的合成方法是已知的(核苷、核苷酸和核酸(Nucleosides，Nucleotides&NucleicAcids)，2002，21，65-72)。用m-CPBA处理之后，二醇ix转化为环氧二醇x。随后在存在对甲苯磺酸吡啶的情况下使用对大茴香醛二甲缩醛对所述二醇进行保护而得到环氧化物xi。在高温下使用邻苯二甲酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺钾盐于DMSO中的混合物使所述环氧化物开环而得到醇xii。随后通过于DCM中以硫羰碳酸氯苯酯和DMAP处理使此醇烷基化而得到硫代碳酸酯xiii(方法F)。在此阶段通过于甲苯中以三(三甲基甲硅烷基)硅烷和空气处理，接着于甲苯中以BEt3处理来实现去氧化以得到xiv(方法G)。随后在高温下于EtOH中以肼去保护而得到胺xv(方法H)。
通过在密封管中在高温下于质子性溶剂(诸如EtOH或BuOH)中，使用适当碱(诸如Et3N)使胺xv与适当经取代嘧啶偶合来实现胺xv转化为式xvi的化合物(方法I)。此外，所属领域的技术人员应了解其中环A不为嘧啶的式xxi和xxii的化合物可通过相同的一般途径使用类似于ii的起始物质来制备。
在高温下在不存在溶剂的情况下使用微波辐射以胺(诸如苄胺)处理具有通式xvi的化合物以使二醇去保护，且随后在高温下在存在诸如DIPEA或Et3N等碱的情况下于质子性溶剂(诸如EtOH或BuOH)中使用微波辐射来重复此过程而得到经取代的嘧啶xviii(方法J和K)。
氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯xix的合成方法是已知的(平山(Hirayama)等人，生物医药化学(Biorg.Med.Chem.)，2002，10，1509-1523)，且于诸如ACN等溶剂中使用诸如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶等受阻碱使此试剂与伯醇选择性反应而得到式xx的氨基磺酸叔丁氧羰基酯(方法L)。以诸如TFA等质子酸移除硅烷氧基(方法M)得到式xxi的化合物。
或者，可将化合物xii直接暴露于方法H-M中所述的条件以得到式xxii的氨基磺酸二羟基环戊基甲酯。
流程3：合成经4-酰氨基取代的氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基环戊基}甲酯的一般途径
Figure A20078003397700721
其中W为-NHC(O)-的式(I-B)化合物可通过上文流程3中所示的方法来制备。双环内酰胺xxiii的合成方法是已知的(达路格(Daluge)等人，核苷、核苷酸和核酸(Nucleosides，Nucleotides&NucleicAcids)，2000，19，297-327)。在存在有机N-氧化物(诸如N-甲基吗啉氧化物)的情况下于诸如丙酮等溶剂中使用四氧化锇进行二羟基化得到二醇xxiv。在诸如DCM等溶剂中使用苄基氯和诸如Et3N等碱和诸如DMAP等催化剂对两个醇进行整体保护而得到化合物xxv。使用NaBH4使所得双环内酰胺还原以得到经Boc保护的胺xxvi，随后在不存在水的情况下用HCl处理使其去保护。根据方法N，在存在诸如Et3N或DIPEA等碱的情况下，于诸如DCM等非质子性溶剂中，以式xxviii的酰基氯处理所得仲胺盐酸盐xxvii以得到式xxix的酰胺。随后通过在诸如ACN等极性非质子性溶剂中以氯磺酰胺vi和诸如DBU等碱处理而将xxx的伯醇氨磺酰基化(方法O)。在诸如MeOH等极性溶剂中使用氨使两个仲醇整体去保护而得到最终的式xxxi的氨基磺酸酯(方法P)。
流程4：2-取代氨基磺酸[(1R，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基]甲酯和6-取代氨基磺酸[(1R，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基]甲酯的合成
Figure A20078003397700722
其中W为-NH-且Rc和Rd为氢的式(I-B)化合物可通过上文流程4中所示的方法来制备。根据方法I以式ii的二氯嘧啶处理氨基二醇xxxii(奥伯.M(Ober，M.)；穆勒.H(Muller，H.)；佩克.C(Pieck，C.)；基尔里奇.J(Gierlich，J.)；卡莱尔.T(Carell，T.)美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)2005，127，18143-18149)以得到式xxxiii的氯嘧啶。根据方法C或方法K使其与适当经取代亲核试剂进一步反应而得到式xxxiv的化合物。随后根据如流程2中概述的方法L-M使这些二醇选择性氨磺酰基化和去保护。
流程5：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯的合成
Figure A20078003397700731
其中环A为三嗪环的式(I-B)化合物可如流程5中所示来制备。在低温下于诸如THF等溶剂中使用诸如DIPEA等碱使三聚氯氰xxxv与伯胺或仲胺偶合得到二氯化物xxxvi。以胺盐酸盐xxxvii置换一个氯离子，接着在存在对甲苯磺酸吡啶的情况下使用2，2-二甲氧基丙烷对邻位羟基进行选择性保护而得到醇xxxix。在存在钯/碳的情况下使用氢移除剩余芳基氯(方法Q)，接着使用氯磺酰胺vi进行氨磺酰基化而得到氨基磺酸酯xli。
流程6：合成2-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基)甲酯和6-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基)甲酯的一般途径
Figure A20078003397700741
其中W为-O-的式(I-A)化合物可如上文流程6中所述来制备。二醇xlii的合成方法是已知的(麦凯斯(MacKeith)等人，生物医药化学(Biorg.Med.Chem.)，1994，2，387-394)，且在高温下在存在DMAP的情况下使用TBS-Cl和Et3N对此试剂进行双保护。随后使用儿茶酚硼烷和威尔金森催化剂(Wilkinson′s catalyst)，接着使用NaOH、过氧化氢且最后使用亚硫酸钠进行硼氢化-氧化而得到环戊醇xliv。使用氢化钠使此仲醇去质子化，且随后在低温下与式ii的二氯嘧啶反应以得到式xlv的偶合氯嘧啶。通过在高温下在诸如BuOH等溶剂中使用微波辐射使芳基氯与适当经取代亲核试剂(诸如胺、醇或硫醇)偶合来实现芳基氯的置换(方法R)。根据方法S，使用诸如TBAF等氟化物试剂使甲硅烷基醚整体去保护而得到式xlvii的二醇。随后根据如流程2中概述的方法L-M使式xlvii化合物选择性氨磺酰基化和去保护。
流程7：合成2-取代氨基磺酸((2R，3S，4R，5R)-5-[(嘧啶-4-基)氨基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯和6-取代氨基磺酸((2R，3S，4R，5R)-5-[(嘧啶-4-基)氨基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的一般途径
Figure A20078003397700742
其中W为-NH-且Y＝-O-的式(I-B)化合物可如上文流程7中所示来制备。氨基甲酸甲酯xlviii的合成方法是已知的(尼古劳(Nicolaou)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，2004，126，6234-6235)。在不存在水的情况下使用诸如HCl等酸去保护得到氨基醇il。随后根据方法A，接着C-E使化合物il经适当取代基取代且根据流程1继续转化为式(I-B)化合物。
流程8：合成2-取代氨基磺酸((2R，3S，5R)-5-[(嘧啶-4-基)氨基]-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯和6-取代氨基磺酸((2R，3S，5R)-5-[(嘧啶-4-基)氨基]-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的一般途径
Figure A20078003397700751
用于合成其中W为-NH-，Y＝-O-且Rc为-H的式(I B)化合物的一般途径概述于上文流程8中。式l化合物是已知的(基塔(Kita)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1988，53，554-561)。根据方法C使用适当经取代亲核试剂置换芳基氯而得到式li的嘧啶。随后根据流程2使化合物li选择性氨磺酰基化和去保护以得到最终化合物(方法L-M)。
流程9：合成2-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)硫烷基]-2-单羟基环戊基)甲酯、2-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)硫烷基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯、6-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)硫烷基]-2-单羟基环戊基)甲酯和6-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)硫烷基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯的一般途径
其中W为-S-且Rc为-OH的式(I-A)化合物的合成描述于流程9中。于诸如DMF等溶剂中使式liv化合物与诸如胺等亲核试剂偶合以得到式lv的经取代化合物(方法T)。随后于诸如DMF等溶剂中使用诸如碳酸钾等碱使环氧化物xi开环得到醇lvi(方法U)。随后任选地使化合物lvi脱氧(方法F-G)且根据方法J，接着L-M以适当取代基取代且根据流程2继续转化为式(I-A)化合物。
流程10：合成2-取代氨基磺酸((1S，2S，4S)-4-[(嘧啶-4-基)甲基]-2-单羟基环戊基)甲酯、2-取代氨基磺酸((1S，2S，4S)-4-[(嘧啶-4-基)甲基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯、6-取代氨基磺酸((1S，2S，4S)-4-[(嘧啶-4-基)甲基]-2-单羟基环戊基)甲酯和6-取代氨基磺酸((1S，2S，4S)-4-[(嘧啶-4-基)甲基]-2，3-二羟基环戊基)甲酯的一般途径
Figure A20078003397700761
其中W为-CH2-的式(I-A)化合物可如上文流程10中所示来制备。根据方法I使式lvii的甲基嘧啶与诸如胺等亲核试剂偶合以得到式lviii的2-氯嘧啶。根据方法Q进行氢-去氯而得到式lviii的甲基嘧啶。通过以诸如苯基锂等强碱处理来实现lviii的甲基的去质子化，且使用此负碳离子使环氧化物xi开环(方法V)。随后任选地使所得式lix化合物脱氧(方法F-G)、去保护和选择性氨磺酰基化(方法J，接着L-M)，根据流程2继续转化为式(I-A)化合物。
流程11：合成2-取代氨基磺酸((2S，3S，5S)-5-[(嘧啶-4-基)甲基]-3-单羟基四氢呋喃-2-基)甲酯、2-取代氨基磺酸((2S，3S，5S)-5-[(嘧啶-4-基)甲基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯、6-取代氨基磺酸((2S，3S，5S)-5-[(嘧啶-4-基)甲基]-3-单羟基四氢呋喃-2-基)甲酯和6-取代氨基磺酸((2S，3S，5S)-5-[(嘧啶-4-基)甲基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的一般途径
Figure A20078003397700762
其中W为-CH2-且Y＝-O-的式(I)化合物可于上文流程11中制备。化合物lx是已知的(雷兹(Renz)等人，李比希化学年报(Liebigs Annalen der Chemie)，1986，6，957-966)。根据方法K使其与适当经取代亲核试剂(诸如胺)偶合而得到经取代的完全去保护的三醇lxi。随后根据流程2使式lxi化合物继续转化(方法L-M)。
流程12：合成2-取代N-[((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)甲基]硫酰胺和6-取代N-[((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)甲基]硫酰胺的一般途径
Figure A20078003397700771
其中X＝-NH-的式(I-B)化合物可通过流程12中概述的方法来制备。(氨基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯lxii的合成方法是已知的(马遂(Masui)等人，四面体快报(Tet.Lett.)，2004，45，1853-1856)。在存在偶氮二羧酸酯(诸如偶氮二甲酸二异丁酯)的情况下在存在三苯膦的情况下于诸如EtOAc等溶剂中使式iv化合物与此氨基甲酸酯偶合以得到经Boc保护的式lxiii化合物(方法W)。随后根据方法T和E(流程9和1)使这些化合物经适当取代基取代和整体去保护以得到式(I-B)化合物。
流程13：合成2-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)乙烷磺酰胺和6-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)乙烷磺酰胺的途径
其中X＝CH2的式(I-B)化合物可通过流程13中概述的方法来制备。于诸如DCM等溶剂中使用诸如戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷等氧化剂将式v化合物氧化(方法X)。lxv的合成方法是已知的(卡莱特罗(Carretero)等人，四面体(Tetrahedron.)，1987，43，5125-5134)，且使用于THF中的n-BuLi将此化合物去质子化且加入醛lxiv中以得到式lxvi的烯烃。使用于EtOH中的NaBH4将双键还原，接着使用微波辐射将所得磺酸酯与Et3N于DCM中一起加热而得到磺酸lxviii。在低温下在存在诸如DMF等催化剂的情况下于DCM中以亚硫酰氯处理而得到式lxix的磺酰氯。最后，在低温下在存在于DCM中的DIPEA的情况下于诸如1，4-二恶烷等溶剂中以氨处理而得到式lxx的磺酰胺。
流程14：合成2-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1，1-二氟乙烷磺酰胺和6-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1，1-二氟乙烷磺酰胺的途径
Figure A20078003397700791
其中X＝CF2的式(I-B)化合物可通过流程14中概述的方法来制备。使用于水中的硫酸钠使羧酸lxxi脱羧以得到磺酰氟lxxii，随后使用于1，4-二恶烷中的氨将其转化为相应磺酰胺。在存在DMAP和Et3N的情况下于DCM中使用二碳酸二叔丁酯对氮进行Boc保护而得到叔丁氧羰基磺酰胺lxxiv。在低温下在诸如THF等溶剂中使用诸如LiHMDS等强碱使CF2H基团去质子化，接着以式lxxvi的三氟甲磺酸酯(通过于DCM中以三氟乙酸酐和Et3N处理醇lxxv而产生)处理而得到式lxxvii化合物(方法Y)。随后根据方法T和E(流程9和1)使这些化合物经适当取代基取代和整体去保护以得到式(I-B)化合物。
流程15：合成2-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1-氟乙烷磺酰胺和6-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1-氟乙烷磺酰胺的途径
Figure A20078003397700792
其中X＝CHF的式(I)化合物可通过流程15中概述的方法来制备。在存在Et3N和DMAP的情况下于DCM中使甲烷磺酰氯与双(2，4-二甲氧基苄基)胺偶合以得到磺酰胺lxxviii。在低温下以于THF中的n-BuLi和HMPA、接着以N-氟苯磺酰亚胺进一步处理而得到氟甲基磺酰胺lxxix。随后通过流程14中所述的程序将此化合物继续转化为式(I)化合物。
流程16：合成2-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-(2-苯基-3H-咪唑并-吡啶-7-基氨基)环戊基)甲酯的途径
Figure A20078003397700801
其中W＝NH的式(VII-A)化合物可通过流程16中概述的方法来制备。使如以下实例128a-c中所述制备的lxxx的钠盐与硝基芳香族化合物lxxxi缩合。随后于乙酸中以锌还原得到lxxxii。在存在Na2S2O5的情况下与诸如萘醛等适当醛氧化性偶合而得到通式lxxxiii的化合物。于水/THF中以乙酸去保护(四面体快报(Tetrahedron Lett.)1998，29，6331)，接着以氯磺酰胺进行磺胺化且经仲醇羟基的伴随去保护而得到通式VII-A的化合物。
流程17：合成经取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-(8-(磺酰基)-9H-嘌呤-6-基氧基)环戊基)甲酯的代表性途径
Figure A20078003397700811
其中W＝O且Rk＝-SO2R6的式(VII-A)化合物可通过流程17中概述的方法来制备。使xliv的钠盐与6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤缩合，随后于THF中以NIS将其碘化以得到化合物lxxxiv。于DMF中缩合芳基硫酚(诸如3-甲基苯硫酚)的钠盐以得到中间物lxxxv，其在如先前所述经去保护和磺胺化之后得到化合物lxxxvi。将其暴露于氧化性条件(诸如于甲醇水溶液中的过硫酸氢钾)而得到通式VI的化合物。
流程18：合成9-取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(9H-嘌呤-6-基氧基)-2-羟基环戊基)甲酯的途径
Figure A20078003397700812
其中W＝O且Rk＝芳基和杂芳基的式(VII)化合物可通过流程18中概述的方法来制备。使式lxxxiv的中间物与硼酸经历Pd介导的偶合而得到式lxxxvii的化合物。去保护后用氯磺酰胺或二苯基氨甲酰基氨磺酰氯(以类似于美国专利申请公开案(2005)，US2005282797A1的方式制备)磺胺化，接着用诸如HCl等质子酸移除仲硅烷氧基而得到通式VII的化合物。
流程19：(S)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure A20078003397700821
如流程19中所示来合成(S)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)吲哚啉-4-胺。用硼氢化钠还原2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛得到醇lxxxviii，随后使其与适当氨基茚满(诸如(S)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺)缩合以得到经取代嘧啶lxxxix。在光延(Mitsunobu)类型条件下用邻苯二甲酰亚胺和DIAD置换，接着以肼移除邻苯二甲酰基而得到胺中间物xc。在碱性条件下环化而得到最终化合物(S)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
流程20：经取代氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基)甲酯的合成
Figure A20078003397700822
其中W＝NH的式(VI)化合物可通过流程20中概述的方法来制备。使胺lxxx与经氯取代的xci型杂环缩合以得到如xcii所表示的产物。以乙酸水溶液使伯硅烷氧基去保护，接着以氯磺酰胺或二苯基氨甲酰基氨磺酰氯进行磺胺化而得到式xciii的中间物。用氟化物源(诸如TBAF)或质子酸(诸如HCl)移除伯醇羟基而得到最终式VI的化合物。
流程21：合成2-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1-氟乙烷磺酰胺和6-取代2-((1R，2R，3S，4R)-4-[(嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基)-1-氟乙烷磺酰胺的途径
Figure A20078003397700831
如流程21中所示，将xciv(鲁迪格.E(Ruediger，E)；玛特尔.A(Martel，A)；明威尔.N(Meanwell，N)；索罗门.C(Solomon，C)；特梅尔.B(Turmel，B.)四面体快报(Tetrahedron Lett.)2004，45，739-742)转化为其中W＝NH的式I-A化合物是通过钯催化的氢化作用，接着形成甲磺酸酯以得到xcv来实现。将伯苄基氢解，接着于DMF中使用叠氮化钠置换甲磺酸酯而得到xcvi。使xcvi暴露于氢化条件得到所需氨基醇xcvii，随后可将其用于与经氯取代的杂环(诸如ii)的偶合反应中。通过在高温下在不存在溶剂的情况下使用微波辐射使式xcviii的芳基氯与适当经取代亲核试剂(诸如胺、醇或硫醇)偶合来实现所述芳基氯的置换(参见方法C)。以新鲜制备的氯磺酰胺vi进一步处理，接着使用适合试剂(诸如TBAF、HF吡啶或HCl)使TBS保护基裂解而得到如由xcxix所表示的氨基磺酸酯I-A。
本发明的化合物的用途
本发明的化合物为有效的E1酶活性抑制剂。具体来说，所述化合物被设计成作为NAE、UAE和/或SAE的抑制剂。抑制剂打算包括降低E1酶在ubl与靶蛋白接合中的促进作用(例如降低泛素化、Nedd化、Sumo化)、降低由ubl接合介导的细胞内信号转导和/或降低由ubl接合介导的蛋白水解(例如抑制柯林蛋白依赖性泛素化和蛋白水解(例如泛素-蛋白酶体路径))的化合物。因此，可根据本文中进一步详细提供的方法或所属领域中已知的方法检定本发明的化合物在活体外或在活体内或在细胞或动物模型中抑制E1酶的能力。可直接检定所述化合物与E1酶结合或调节E1酶活性的能力。或者，可经由间接细胞检定或测量E1活化的下游作用以评估对E1抑制作用的下游作用的抑制(例如对柯林蛋白依赖性泛素化和蛋白水解的抑制)的检定来评估化合物的活性。举例来说，可通过检测ubl接合的底物(例如ubl接合的E2、Nedd化柯林蛋白、泛素化底物、Sumo化底物)、检测下游蛋白质底物稳定化作用(例如p27的稳定化作用、IκB的稳定化作用)、检测UPP活性的抑制、检测蛋白质E1抑制作用和底物稳定化作用的下游作用(例如报告基因检定，例如NFκB报告基因检定、p27报告基因检定)来评估活性。用于评估活性的检定描述于下文实验部分中和/或在所属领域中是已知的。
本发明的一实施例涉及一种包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂的组合物。应了解本发明的化合物可在官能团处经衍生化而提供能够在活体内转化回母体化合物的前药衍生物。所述前药的实例包括生理上可接受且代谢上不稳定的酯衍生物，诸如由化合物的羟基衍生的甲氧基甲酯、甲硫基甲酯或特戊酰氧基甲酯，或由化合物的氨基衍生的氨甲酰基部分。另外，类似于代谢不稳定的酯或氨基甲酸酯的能够在活体内产生本文中所述的母体化合物的任何生理上可接受的本发明化合物的等效物都在本发明的范围内。
如果在这些组合物中使用本发明化合物的医药学上可接受的盐，那么所述盐优选是衍生自无机或有机酸和碱。关于适合盐的概述，参见(例如)伯格(Berge)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1-19(1977)和雷明顿：药学理论和实践(Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)，第20版，阿·杰纳罗(A.Gennaro)编，LWW出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，2000。
适合酸加成盐的非限制性实例包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
适合碱加成盐包括(但不限于)铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺)和与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。
在某些特定实施例中，本发明涉及通过适当时使氨基磺酸酯(X＝O)部分、硫酰胺(X＝NH)部分或磺酰胺(X＝CH2)部分去质子化而形成的式I化合物的碱加成盐。在一些所述实施例中，本发明涉及式I化合物的钠盐或钾盐。
另外，碱性含氮基团可经诸如以下试剂季铵化：低碳烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，诸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，诸如苄基溴化物和苯乙基溴化物和其它。从而获得水溶性或油溶性或水分散性或油分散性产物。
本发明的医药组合物优选为适于向接受个体、优选哺乳动物、更优选人类投药的形式。本文中使用的术语“医药学上可接受的载剂”是指可与接受个体相容且适于向靶部位递送活性剂而不终止药剂活性的物质。如果存在与载剂相关的毒性或副作用，那么其优选与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。
本发明的医药组合物可通过所属领域中众所周知的方法来制造，所述方法尤其诸如为常规的造粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化方法。组合物可以各种形式制得，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括经冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、非晶型粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可任选地含有稳定剂、pH值调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂和这些药剂的组合。
可用于这些组合物中的医药学上可接受的载剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐或碳酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、以纤维素为主的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
根据一优选实施例，本发明的组合物是经调配用以向哺乳动物、优选人进行医药投药。本发明的这些医药组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文中所用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。组合物优选是经口、静脉内或皮下投与。本发明的调配物可经设计为短期作用、快速释放或长期作用。此外，化合物可以局部而非全身方式投与，诸如在肿瘤部位处投药(例如通过注射)。
可使用诸如(但不限于)油、水、醇和这些物质的组合等液体将医药调配物制备为液体悬浮液或溶液形式。可包括诸如环糊精等增溶剂。对于经口或非经肠投药来说，可加入医药学上适合的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。悬浮液可包括诸如(但不限于)花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油等油。悬浮液制剂也可含有诸如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯等脂肪酸酯。悬浮液调配物可包括诸如(但不限于)乙醇、异丙醇、十六烷基醇、甘油和丙二醇等醇。诸如(但不限于)聚(乙二醇)等醚、诸如矿物油和矿脂等石油烃以及水也可用于悬浮液调配物中。
本发明的组合物的无菌注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌注射制剂也可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常是用作溶剂或悬浮介质。对此来说，可使用任何无刺激性不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸)和其甘油酯衍生物适用于制备注射剂，天然的医药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式)也适用。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。对于调配来说，也可使用制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它常用表面活性剂(诸如吐温(Tween)、斯潘(Span))和其它乳化剂或生物利用度增强剂。化合物可经调配用于通过注射(诸如通过推注或连续输注)非经肠投药。用于注射的单位剂型可置于安瓿或多剂量容器中。
本发明的医药组合物可以任何经口可接受的剂型(包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)经口投与。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式经口投药来说，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。在经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入诸如硬脂酸镁等润滑剂。可出于多种目的而使用包衣；例如用于掩蔽味觉、影响溶解或吸收部位或延长药物作用时间。包衣可涂覆于片剂或用于胶囊中的颗粒状粒子上。
或者，本发明的医药组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投与。这些医药组合物可通过将药剂与适合无刺激性赋形剂(其在室温下为固体而在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔融而释放药物)混合来制备。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药组合物也可局部投与，尤其当治疗目标包括局部施用易于接近的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。容易地制备对于这些区域或器官的各者适合的局部调配物。
可以直肠栓剂调配物(参见上文)或适合灌肠剂调配物来实现下肠道的局部施用。也可使用局部经皮贴片。对于局部施用来说，医药组合物可经调配为含有悬浮或溶解于一种或一种以上载剂中的活性组分的适合软膏。用于本发明的化合物的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，医药组合物可经调配为含有悬浮或溶解于一种或一种以上医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用来说，医药组合物可经调配为于等张、pH值经调节的无菌生理食盐水中的微米化悬浮液，或优选为于等张、pH值经调节的无菌生理食盐水中的溶液，其中存在或不存在诸如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)等防腐剂。或者，对于眼科使用来说，可于诸如矿脂等软膏中调配医药组合物。
本发明的医药组合物也可通过经鼻气溶胶或吸入投与。所述组合物可根据医药调配技术中众所周知的技术来制备且可使用苄醇或其它适合防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理食盐水中的溶液。
本发明的医药组合物尤其适用于关于如本文中所述的病症(例如增殖病症(例如癌症)、炎症性病症、神经退化性病症)的治疗性施用。组合物优选是经调配用于向复发待治疗的相关病症或处于发展或经历待治疗的相关病症复发的风险中的患者投药。如本文中所用，术语“患者”意谓动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。本发明的优选医药组合物是经调配用于经口、静脉内或皮下投药的医药组合物。然而，含有治疗有效量的本发明的化合物的上述剂型中的任一种完全处于常规实验的范围内，且因此完全处于本发明的范围内。在某些实施例中，本发明的医药组合物可进一步包含另一治疗剂。此另一治疗剂优选为通常向患有待治疗的病症、疾病或病状的患者投与的治疗剂。
“治疗有效量”意谓在单剂量或多剂量投药后足以使E1酶活性和/或待治疗的病症或疾病状态的严重性产生可检测降低的化合物或组合物的量。“治疗有效量”也打算包括足以治疗细胞、延迟或预防待治疗的病症或疾病状态发展(例如预防癌症的其它肿瘤生长、预防其它炎症反应)、使个体的病症症状与不存在此治疗的情况下所预期的症状相比得以改善、缓解、减轻或改良的量。所需E1酶抑制剂的量视既定组合物的特定化合物、待治疗病症的类型、投药途径和治疗病症所需的时间长度而定。也应了解对于任何特定患者的特定剂量和治疗方案视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、投药时间、排泄率、药物组合、主治医师的判断和待治疗的特定疾病的严重性。在某些方面，在将所述抑制剂与另一药剂组合投与的情况下，本发明的组合物中所存在的其它治疗剂的量通常应不超过通常以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物投药的量。其它治疗剂的量优选应在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常所存在的量的约50％至约100％的范围内。
本发明的一实施例涉及一种抑制或降低样品中的E1酶活性的方法，其包含使所述样品与本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物接触。如本文中所用，样品包括(但不限于)包含经纯化或经部分纯化E1酶的样品、经培养细胞或细胞培养物的提取物；自哺乳动物获得的活组织检查细胞或流体，或其提取物；和体液(例如血液、血清、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪)或其提取物。抑制样品中的E1酶活性可在活体外或在活体内、细胞内或原位进行。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗患有病症、病症症状、处于发展或经历病症复发的风险中的患者的方法，其包含向所述患者投与本发明的化合物或医药组合物。治疗可为治愈、医治、缓解、减轻、改变、消除、改善、缓和、改良或影响病症、病症症状或病症素因。尽管不希望受限于理论，但认为治疗在活体外或在活体内产生对细胞或组织的生长抑制、切除或杀伤，或以其它方式降低细胞或组织(例如异常细胞、患病组织)介导病症(例如本文中所述的病症，例如增殖性病症(例如癌症)、炎症性病症)的能力。如本文中所用，细胞或组织(例如增殖性细胞、肿瘤组织)的“生长抑制”是指减缓、中断、停止或终止其生长和转移且并非必定指示完全消除生长。
适用症包括其中抑制E1酶活性对患病细胞或组织的存活和/或繁殖有害(例如细胞对E1抑制作用敏感；抑制E1活性破坏疾病机制；E1活性降低稳定作为疾病机制抑制剂的蛋白质；E1活性降低产生对作为疾病机制活化剂的蛋白质的抑制)的那些病症。适用症也打算包括需要有效柯林蛋白和/或泛素化活性的任何病症、疾病或病状，其中所述活性可通过降低E1酶活性(例如NAE、UAE活性)来调节。
举例来说，本发明的方法适用于治疗涉及细胞增殖的病症，包括(但不限于)疾病状态的维持和/或进展需要有效柯林蛋白依赖性泛素化和蛋白水解路径(例如泛素蛋白酶体路径)的病症。本发明的方法适用于治疗经由受E1活性(例如NAE活性、UAE活性、SAE活性)调节的蛋白质(例如NFκB活化、p27Kip活化、p21WAF/CIP1活化、p53活化)介导的病症。相关病症包括增殖性病症，最尤其为癌症和炎症性病症(例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如异位性皮肤炎、牛皮癣)、血管增殖性病症(例如动脉粥样硬化、再狭窄)、自体免疫疾病(例如多发性硬化症、组织和器官排斥反应))；以及与感染相关的炎症(例如免疫反应)、神经退化性病症(例如阿兹海默氏病、帕金森氏病、运动神经元病、神经痛、三联核苷酸重复病症、星形细胞瘤和由酒精性肝病引起的神经退化)、缺血性损伤(例如中风)和恶病质(例如伴随各种生理和病理状态(例如神经损伤、断食、发热、酸中毒、HIV感染、癌症折磨和某些内分泌病)的加速肌肉蛋白质降解)。
本发明的化合物和医药组合物尤其适用于治疗癌症。如本文中所用，术语“癌症”是指特征在于细胞增殖失控或失调、细胞分化降低、侵袭周围组织的不当能力和/或在异位处建立新生长的能力的细胞病症。术语“癌症”包括(但不限于)实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管疾病。术语“癌症”进一步涵盖原发性和转移性癌症。
在一些实施例中，癌症为实体肿瘤。可由本发明的方法治疗的实体肿瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括(例如)转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括(例如)非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)进行性上皮癌或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈部癌，包括(例如)头颈部鳞状细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括(例如)神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
在一些其它实施例中，癌症为血液科恶性疾病。血液科恶性疾病的非限制性实例包括急性骨髓白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴母细胞白血病(ALL)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)；骨髓发育不良综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环状铁粒胚细胞(RARS)、难治性贫血伴胚细胞过多(RAEB)和转变型RAEB(RAEB-T)；和脊髓增殖性综合症。
在一些实施例中，本发明的化合物或组合物是用于治疗复发癌症或处于发展或经历癌症复发的风险中的患者，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌组成的群组。在某些优选实施例中，所述癌症选自由肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和血癌组成的群组。
视待治疗的特定病症或病状而定，在一些实施例中，本发明的E1酶抑制剂是与其它治疗剂一起投与。在一些实施例中，其它治疗剂为通常向患有待治疗的病症或病状的患者投与的治疗剂。如本文中所用，通常投与以治疗特定病症或病状的其它治疗剂称作“适用于待治疗的病症或病状”。
本发明的E1抑制剂可与其它治疗剂一起以单一剂型或个别剂型形式投与。当以个别剂型形式投与时，另一治疗剂可在投与本发明的E1抑制剂之前、同时或之后投与。
在一些实施例中，本发明的E1酶抑制剂是与选自由适用于治疗增殖性病症和癌症的细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂一起投与。适于与本发明的E1酶抑制剂组合使用的细胞毒性剂的非限制性实例包括：抗代谢物，包括(例如)卡西他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亚叶酸(leucovorin)、氟达拉宾(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)和甲胺喋呤(methotrexate)；拓扑异构酶抑制剂，包括(例如)依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、喜树碱(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)和柔红霉素(daunorubicin)；长春花生物碱，包括(例如)长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastin)；紫杉烷，包括(例如)紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)；铂药剂，包括(例如)顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)；抗生素，包括(例如)放线菌素D(actinomycinD)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素、伊达比星(idarubicin)、多柔比星和聚乙二醇化脂质体多柔比星；烷基化剂，诸如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)和环磷酰胺；包括(例如)CC-5013和CC-4047；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括(例如)甲磺酸依马替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶体抑制剂，包括(例如)硼替佐米；沙立度胺(thalidomide)和相关类似物；抗体，包括(例如)曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)；米托蒽醌(mitoxantrone)；地塞米松(dexamethasone)；泼尼松(prednisone)；和替莫唑胺(temozolomide)。
可与本发明的抑制剂组合的药剂的其它实例包括消炎药，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、I1-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤和柳氮磺胺吡啶；抗菌剂和抗病毒剂；和用于阿兹海默氏病治疗的药剂，诸如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)和卡巴拉汀(rivastigmine)。
为更全面理解本发明，提出以下制备和测试实例。这些实例仅为说明的目的且不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实例
缩写词
AA      乙酸铵
AcOH    乙酸
ACN     乙腈
d       天
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM     二氯甲烷
DEAD    偶氮二甲酸二乙酯
DIAD    偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
DMAP    N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
Et2O    乙醚
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
Et3N     三乙胺
FA       甲酸
H2O      水
h        小时
HCl      盐酸
LC/MS    液相色谱质谱
MeOH     甲醇
MeOD     d4-甲醇
MgSO4    硫酸镁
m-CPBA   间氯过苯甲酸
min      分钟
MS       质谱
MWI      微波辐射
Na2CO3   碳酸钠
NaHCO3   碳酸氢钠
NaOH     氢氧化钠
NIS      N-碘代丁二酰亚胺
TBAF     四-正丁基氟化铵
TEA      三乙胺
p-TsOH   对甲苯磺酸
rt       室温
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
分析型LC-MS方法
光谱是使用以下条件于惠普(Hewlett-Packard)HP1100上获得：
FA标准：菲诺米留纳(Phenominex Luna)5μm C1850×4.6mm柱，2.5ml/min，含有0至100％的0.1％于H2O中的甲酸的ACN的梯度，达3分钟
AA标准：菲诺米留纳(Phenominex Luna)5μm C1850×4.6mm柱，2.5ml/min，含有0至100％的10mM于H2O中的乙酸铵的ACN的梯度，达3分钟
FA沃特世(Waters)：沃特世对称(Waters Symmetry)C183.5μm 4.6mm×100mm柱，1ml/min，含有0至95％的0.1％于H2O中的甲酸的ACN的梯度，达10分钟
AA沃特世(Waters)：沃特世对称(Waters Symmetry)C183.5μm 4.6mm×100mm柱，1ml/min，含有0至75％的0.1％10mM于甲醇中的乙酸铵的ACN的梯度，达10分钟
FA长期：沃特世对称(Waters Symmetry)C183.5μm 4.6mm×100mm柱，1ml/min，含有5％至100％的0.1％于H2O中的甲酸的ACN的梯度，达12分钟
AA长期：沃特世对称(Waters Symmetry)C183.5μm 4.6mm×100mm柱，1ml/min，含有5％至100％的10mM于H2O中的乙酸铵的ACN的梯度，达12分钟
实例1：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-29)
步骤a：(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇
使用MWI将(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇盐酸盐(200mg，1.09mmol)、4，6-二氯嘧啶(240mg，1.61mmol)和Et3N(0.380mL，2.73mmol)于EtOH(3.00mL)中的混合物加热至150℃达15分钟。经由硅胶色谱以0至15％于DCM中的MeOH的梯度洗提来纯化粗混合物以得到标题化合物(255mg，90％)。LC/MS：Rt＝1.13分钟，ES+260(AA标准)。
步骤b：{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯 并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
将(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇(255mg，0.982mmol)、单水合对甲苯磺酸(187mg，0.982mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(0.670mL，0.545mmol)于MeOH(5.00mL)中的溶液搅拌整夜。经由加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)中止反应且在真空中移除MeOH。用DCM(4×20mL)萃取水性混合物且在真空中浓缩经合并的有机物。经由硅胶色谱以DCM中0至10％MeOH的梯度洗提来纯化粗产物混合物以得到标题化合物(135mg，45.8％)。LC/MS：Rt＝1.77分钟，ES+300(AA标准)。
步骤c：[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
使用MWI于密封管中将{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(200mg，0.667mmol)和(S)-(+)-1-氨基茚满(0.188mL，1.47mmol)的混合物加热至180℃达3小时。将混合物溶解于DCM中且用H2O接着用氯化铵饱和溶液洗涤所得悬浮液。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以EtOAc中0至10％MeOH的梯度洗提来纯化残余物以得到呈非晶型固体状的标题化合物(218mg，82.4％)。LC/MS：Rt＝1.44分钟，ES+397(AA标准)。
步骤d：氨基磺酸[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4- 基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲酯
如下制备氯磺酰胺于ACN中的2.00M溶液：在0℃下在氮气氛下伴随搅拌将FA(2.30mL，61.0mmol)逐滴加入异氰酸氯磺酰酯(5.20mL，59.7mmol)中。在加入完成且混合物已固化后，加入ACN(22.5mL)。在室温下使所得溶液在通风氮源下静置整夜。
在0℃下向[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(100mg，0.252mmol)和Et3N(0.0527mL，0.378mmol)于DCM(2.50mL)中的溶液中逐滴加入氯磺酰胺于ACN中的2.00M溶液(0.190mL，0.380mmol)且将混合物搅拌2小时。将反应物以DCM稀释，以H2O中止反应，且将有机层分离，随后在真空中浓缩。经由硅胶色谱以DCM中0至10％MeOH的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(65.0mg，54％)。LC/MS：Rt＝1.58分钟，ES+476(AA标准)。
步骤e：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基} 氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-29)
用三氟乙酸于H2O中的9∶1混合物(5.00mL，58.4mmol)处理氨基磺酸[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲酯(60.0mg，0.126mmol)的溶液且将混合物搅拌10分钟，随后在真空中浓缩。经由逆相C18制备型HPLC以0.1％FA/99％H2O/1％ACN中5％至70％的0.1％FA/95％ACN/5％H2O的梯度经16分钟洗提来纯化粗产物以得到标题化合物(27.0mg，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44(s，2H)，7.28-7.02(m，5H)，6.72(bs，1H)，5.53(s，1H)，5.41(s，1H)，4.63(d，J＝5.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝5.1，9.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝7.0，9.5Hz，1H)，3.81(bs，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.01-2.87(m，1H)，2.87-2.70(m，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.30-2.09(m，2H)，1.89-1.72(m，1H)，1.19-1.05(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.13分钟，ES+436(AA标准)。
实例2：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-21)
步骤a：(2R)-2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯基乙醇
向3，3-二甲基茚满-1-酮(925mg，5.77mmol)和(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(893mg，6.51mmol)于甲苯(10.0mL)中的溶液中加入单水合对甲苯磺酸(62.5mg，0.328mmol)。在氮气氛下将反应物加热至回流达90分钟。此时，将混合物冷却且用甲苯(10.0mL)稀释。用NaHCO3饱和水溶液和H2O洗涤混合物。在真空中浓缩有机层且将残余物溶解于THF(10.0mL)中且冷却至0℃。加入AcOH(1.13mL，19.9mmol)，接着加入硼氢化钠(251mg，6.64mmol)且使反应物升温至23℃整夜。将混合物在DCM与NaHCO3饱和水溶液之间分溶。将有机层浓缩且通过硅胶色谱以DCM中5％至35％EtOAc的梯度洗提而得到标题化合物(1.49g，74％)。LC/MS：Rt＝1.92分钟，ES+282(AA标准)。
步骤b：(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺
在0℃下经20分钟将(2R)-2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯基乙醇(1.44g，5.13mmol)于MeOH(40.0mL)中的溶液逐滴加入四乙酸铅(3.75g，8.03mmol)于MeOH(60.0mL)中的经搅拌溶液中。在搅拌45分钟后，经由加入Na2CO3于H2O(76.0mL)中的10％溶液来中止反应且将混合物搅拌10分钟。随后加入DCM(200mL)且将各层分离。用DCM(50.0mL)萃取水层。将经合并有机层在真空中浓缩且将残余物溶解于EtOH(190mL)中且用10.4M HCl水溶液(5.70mL，59.3mmol)处理。随后将所得混合物加热至回流达16小时。将经冷却反应物在真空中浓缩且在H2O(150mL)与Et2O(50.0mL)之间分溶。经由加入Na2CO3将水层调节至pH 10且用Et2O(3×50.0mL)萃取。将经合并有机层在真空中浓缩且通过硅胶色谱以DCM中0至10％MeOH的梯度洗提以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(420mg，51％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.34-7.14(m，4H)，4.45-4.37(m，1H)，2.38(dd，J＝7.1，12.4Hz，1H)，1.73(bs，2H)，1.60(dd，J＝8.7，12.4Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.19(s，3H)ppm。
步骤c：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨 基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-21)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤c中使用(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.95(s，1H)，7.28-7.15(m，4H)，5.62(s，1H)，5.38(bs，1H)，4.22-4.12(m，2H)，3.92(bs，1H)，3.88(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，2.46-2.27(m，3H)，1.84-1.76(m，1H)，1.39(s，3H)，1.35-1.27(m，2H)，1.25(s，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.42分钟，ES+464(AA标准)。
实例3：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-24)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用4-氯茚满-1-酮来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：8.01(s，1H)，7.26-7.15(m，4H)，5.69(s，1H)，5.44(bs，1H)，4.17(dddd，J＝5.2，9.7，9.7，9.8Hz，2H)，3.95(bs，1H)，3.88(t，J＝5.4Hz，1H)，3.79(t，J＝5.6Hz，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.88(ddd，J＝8.2，8.2，16.4Hz，1H)，2.66-2.56(m，1H)，2.43-2.28(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.38-1.28(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.08分钟，ES+470(FA标准)。
实例4：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-17)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用5，6-二氟茚满-1-酮来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.96(s，1H)，7.14-7.02(m，3H)，5.62-5.58(m，1H)，5.39(s，1H)，5.28(bs，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.89(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.43-1.20(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.02分钟，ES+472(FA标准)。
实例5：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-4，7-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-6)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用4，7-二氟茚满-1-酮来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.95(s，1H)，7.02-6.86(m，2H)，5.62-5.50(m，2H)，4.23-4.12(m，2H)，3.92(bs，1H)，3.88(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.45-2.28(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.37-1.25(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.94分钟，ES+472(FA标准)。
实例6：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-1)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用4-氟茚满-1-酮来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：8.06(s，1H)，7.29-7.17(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.03-6.91(m，1H)，5.75(s，1H)，5.42(bs，1H)，4.27-4.11(m，1H)，4.08-3.89(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.96-2.80(m，1H)，2.73-2.55(m，1H)，2.47-2.27(m，2H)，2.06-1.89(m，1H)，1.47-1.23(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.94分钟，ES+454(FA标准)。
实例7：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-8)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤c中使用(R)-(-)-1-氨基茚满来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.96(s，1H)，7.27-7.12(m，4H)，5.66(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.23-4.13(m，2H)，3.95(bs，1H)，3.90(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.80(dd，J＝5.6，5.6Hz，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.45-2.28(m，2H)，1.96-7.80(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.07分钟，ES+436(FA标准)。
实例8：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[6-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(化合物I-27)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤c中使用苄基胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.92(s，1H)，7.35-7.16(m，5H)，5.49(s，1H)，4.42(s，2H)，4.21-4.07(m，2H)，3.91(bs，1H)，3.87(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝5.6，5.6Hz，1H)，2.39-2.19(m，2H)，1.46-1.11(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.14分钟，ES-408(AA标准)。
实例9：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[苄基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-22)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤c中使用N-甲基苄基胺来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.99(s，1H)，7.34-7.14(m，5H)，5.62(s，1H)，4.75(s，2H)，4.23-4.09(m，2H)，4.01-3.90(m，1H)，3.87(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.76(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.42-2.25(m，2H)，1.35-1.20(1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.27分钟，ES-422(AA标准)。
实例10：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S)-5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-19)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用5-氯茚满-1-酮来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：7.94(s，1H)，7.34-7.18(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，5.62(s，1H)，5.30(bs，1H)，3.88(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.77(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.03-294(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.42-2.26(m，2H)，1.97-1.84(m，1H)，1.35-1.22(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.44分钟，ES-470(AA标准)。
实例11：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({6-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物I-12)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤c中使用(S)-(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.93(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.06(m，3H)，5.59(s，1H)，4.99(bs，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.92(bs，1H)，3.88(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.77(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.43-2.26(m，2H)，2.08-1.76(m，5H)，1.35-1.22(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.33分钟，ES+450(AA标准)。
实例12：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-2)
步骤a：[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇(1.83g，12.3mmol)溶解于DCM(70.0mL)中且加入TEA(3.42mL，24.5mmol)。加入二碳酸二-叔丁酯(2.81g，12.9mmol)且将反应混合物搅拌5小时。将溶液在真空中浓缩且经由硅胶色谱以己烷中0至100％EtOAc的梯度洗提来纯化以得到标题化合物(3.12g，100％)。LC/MS：Rt＝1.55分钟，ES+250(AA标准)。
步骤b：[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(680mg，2.73mmol)、DMF(21.1)、一氧化钡(5.02g，32.7mmol)、氢氧化钡(2.80g，16.4mmol)和碘代甲烷(1.70mL，27.3mmol)的混合物搅拌整夜。LC/MS展示无起始物质。经由加入NaHCO3饱和溶液中止反应且用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤3次，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以己烷中0至50％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(178mg，25％)。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+264(AA标准)。
步骤c：(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺
向[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(253mg，0.961mmol)中加入HCl于1，4-二恶烷(5.00mL)中的4.00M溶液且将混合物搅拌10分钟，其后沉淀出白色固体。将悬浮液在真空中浓缩且与甲苯一起共蒸发以得到白色固体，将其溶解于H2O中。经由加入Na2CO3将溶液调节至pH 10。随后用Et2O(3×30mL)萃取混合物且在真空中浓缩有机萃取物以得到标题化合物(150mg，99％)。LC/MS：Rt＝0.85分钟，ES+164(AA标准)。
步骤d：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢 -1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-2)
根据实例2a-c中所述的程序在步骤a中使用(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.97(s，1H)，7.28-7.10(m，4H)，5.36(bs，1H)，4.21-4.10(m，3H)，3.93(bs，1H)，3.86(t，J＝5.4Hz，1H)，3.77(t，J＝5.6Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.44-2.26(m，2H)，1.38-1.25(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.94分钟，ES+466(FA标准)。
实例13：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-14)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤c中使用环己烷甲胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.08(s，1H)，5.69(s，1H)，4.22-4.13(m，2H)，4.00(bs，1H)，3.89(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，3.82(dd，J＝6.2，6.5Hz，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，1.83-1.53(m，7H)，1.44-1.14(m，5H)，1.07-0.92(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.31分钟，ES-414(AA标准)。
实例14：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({2-[(3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物I-10)
步骤a：3-甲基茚满-1-酮肟
向3-甲基茚满-1-酮(221mg，1.51mmol)和羟胺盐酸盐(295mg，4.25mmol)于MeOH(4.00mL)中的溶液中加入NaOH(200mg，5.00mmol)于H2O(2.00mL)中的溶液且在80℃下将混合物搅拌2小时。将经冷却反应物在真空中浓缩以移除大部分MeOH，且使残余物在DCM与H2O之间分溶。在真空中浓缩有机层以得到呈蜡状固体的标题化合物(232mg，95％)。LC/MS：Rt＝1.51分钟，ES+162(AA标准)。
步骤b：3-甲基茚满-1-胺
在氢气氛下将甲基茚满-1-酮肟(223mg，1.38mmol)和10％钯/碳(14.7mg，50％水湿润)于MeOH(5.00mL)中的混合物搅拌整夜。随后将混合物经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤且在真空中浓缩经合并滤液以得到标题化合物(195mg，96％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.39-7.14(m，4H)，4.26(dd，J＝7.2，9.4Hz，1H)，3.13-2.96(m，1H)，2.71(ddd，J＝6.9，6.9，12.5Hz，1H)，1.75(bs，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(ddd，J＝9.9，9.9，11.7Hz，1H)ppm。
步骤c：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-({2-[(3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物I-10)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用3-甲基茚满-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.65-7.36(m，1H)，7.34-7.04(m，5H)，6.23-5.99(m，1H)，5.62(bs，1H)，4.53-4.36(m，1H)，4.22-4.09(m，2H)，3.94-3.81(m，2H)，3.25-3.08(m，1H)，2.94-2.76(m，1H)，1.66-1.44(m，1H)，1.44-1.20(m，6H)ppm。LC/MS：Rt＝1.19分钟，ES+450(AA标准)。
实例15：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-15)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.47(s，1H)，7.59(s，1H)，7.32-7.17(m，4H)，6.06(bs，1H)，5.64(bs，1H)，4.36(bs，1H)，4.21-4.09(m，2H)，3.91-3.81(m，2H)，2.47(dd，J＝7.3，12.4Hz，1H)，2.41-2.23(m，2H)，1.91(bs，1H)，1.41(s，3H)，1.26(s，3H)，0.99-0.88(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+464(AA标准)。
实例16：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({2-[(环己基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-4)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用环己烷甲胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，6.04(d，J＝7.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝7.9，13.8Hz，1H)，4.22-1.43(m，2H)，3.93-9.85(m，2H)，3.68(s，1H)，2.48-2.28(m，2H)，1.84-1.55(m，7H)，1.37-1.13(m，5H)，1.07-0.93(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.11分钟，ES+416(AA标准)。
实例17：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({2-[苄基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-20)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用N-甲基苄基胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.38-7.25(m，5H)，6.14(d，J＝6.6Hz，1H)，5.03-4.95(m，1H)，4.37(bs，1H)，4.14(d，J＝4.6Hz，2H)，3.89-3.85(m，2H)，3.68(s，2H)，3.15(s，3H)，2.86(s，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.28(bs，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16分钟，ES+424(AA标准)。
实例18：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(化合物I-7)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用苄基胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36-7.26(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，5.90(d，J＝6.3Hz，1H)，4.63-4.47(m，2H)，4.26(bs，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.86(dd，J＝5.3，5.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝5.9，6.3Hz，1H)，2.34-2.19(m，2H)，1.31-1.14(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.07分钟，ES+410(AA标准)。
实例19：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-18和I-13)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶且在步骤c中使用(S)-(+)-1-氨基茚满来制备标题化合物。氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-18)的分析数据：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.31-7.14(m，4H)，5.54(s，1H)，5.29(bs，1H)，4.22-4.11(m，2H)，3.92(bs，1H)，3.90(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，3.78(dd，J＝5.7，5.7Hz，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.40-2.31(m，2H)，2.29(s，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.43-1.24(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+450(AA标准)。氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-13)的分析数据：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.45(s，1H)，5.49(s，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.95(bs，1H)，3.92(dd，J＝5.3，5.8Hz，1H)，3.78(dd，J＝5.8，5.8Hz，1H)，2.69(s，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.27(s，3H)，1.45-1.24(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.76分钟，ES+334(AA标准)。
实例20：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[6-(苄基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(化合物I-30)
根据实例1a-e中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯嘧啶且在步骤c中使用苄基胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.41-7.31(m，4H)，7.31-7.22(m，1H)，5.55(s，1H)，4.52(s，2H)，4.21-4.09(m，2H)，3.87(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，3.79(dd，J＝5.9，6.8Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.37-2.21(m，2H)，1.41-1.21(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16分钟，ES+424(AA标准)。
实例21：氨基磺酸[(1R，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-25)
步骤a：(1S，2R，4R)-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇
向(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇(3.00g，22.9mmol)和4，6-二氯嘧啶(3.70g，24.8mmol)的纯混合物中加入异丙醇(30.0mL)和Et3N(8.00mL，57.4mmol)且将所得混合物加热至90℃达1小时。随后将混合物冷却至23℃，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以DCM中5％至7％MeOH的梯度洗提来纯化残余物，且使化合物自EtOAc再结晶以得到呈白色固体状的标题化合物(3.30g，59％)。LC/MS：Rt＝0.84分钟，ES+244(AA标准)。
步骤b：(1S，2R，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟 基甲基)环戊醇
使用MWI于密封管中将(1S，2R，4R)-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇(500mg，2.05mmol)、1-丁醇(4.00mL)和(S)-(+)-1-氨基茚满(0.806mL，6.16mmol)的混合物加热至200℃达90分钟。将混合物在真空中浓缩且经由硅胶色谱以DCM中5％至25％MeOH的梯度洗提来纯化以得到呈非晶型固体状的标题化合物(513mg，73％)。LC/MS：Rt＝1.20分钟，ES+341(AA标准)。
步骤c：(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下经由注射器向23℃水浴中的异氰酸氯磺酰酯(3.20mL，36.0mmol)于苯(15.0mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入叔丁醇(3.50mL，36.2mmol)。2小时后，用己烷(30.0mL)稀释混合物且将所得白色沉淀物过滤且用己烷(3×20mL)洗涤。于真空干燥器中在室内真空下将所收集的固体干燥10分钟以得到呈白色固体状的标题化合物(5.08g，65％)。于氮气下将产物储存于冷冻器中。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)8.44(bs，1H)，1.57(s，9H)ppm。LC/MS：Rt＝0.939分钟，ES+215(AA标准)。参考文献：F.平山(F.Hirayama)等人，生物医药化学(Biorg.Med.Chem.)，2002，10，1509-1523。
步骤d：({[(1R，2S，4R)-4-({6-{(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟 基环戊基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
将(1S，2R，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟基甲基)环戊醇(100mg，0.294mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(181mg，0.881mmol)的纯混合物溶解于ACN(5.00mL)中，随后加入(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，0.441mmol，如实例21c中所制备)。将反应物搅拌2小时，随后经由加入MeOH(2mL)来中止反应。将所得混合物在真空中浓缩且经由硅胶色谱以DCM中10％至20％MeOH的梯度洗提来纯化以得到呈非晶型固体状的标题化合物(50.0mg，33％)。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+520(AA标准)。
步骤e：氨基磺酸[(1R，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-25)
向({[(1R，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.0962mmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.500mL，6.49mmol)，且将混合物搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩且经由硅胶色谱以DCM中的10％MeOH洗提来纯化残余物，且将产物溶解于MeOH中且用固体NaHCO3处理。将悬浮液过滤且经由硅胶色谱以10％MeOH/DCM洗提来纯化滤液以得到呈非晶型固体状的标题化合物(12.0mg，30％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.94(s，1H)，7.29-7.12(m，4H)，5.53(s，1H)，5.32(bs，1H)，4.23-4.08(m，4H)，3.06-2.96(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.61-2.50(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.95-1.78(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+420(AA标准)。
实例22：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-9)
根据实例1a-b，随后根据实例1d-e中所述的程序，在步骤a中使用6-氯-8-苯基-9H-嘌呤来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：13.4(s，1H)，8.28-8.10(m，4H)，7.76-7.64(m，1H)，7.58-7.40(m，7H)，4.89-4.75(m，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.59-4.50(m，1H)，4.15-4.07(m，2H)，4.06-3.99(m，1H)，3.91(bs，1H)，3.80-3.74(m，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.34-2.15(m，3H)，1.37-1.21(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.14分钟，ES+421(AA标准)。
实例23：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)环戊基]甲酯(化合物I-3)
步骤a：[(3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧 杂环戊烯-4-基]甲醇
根据实例1b中所述的程序使用(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.76(d，J＝5.5Hz，1H)，4.20(d，J＝4.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝3.9，11.3Hz，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.05(bs，2H)，2.53-2.35(m，2H)，1.41(s，3H)，1.33-1.21(m，5H)ppm。
步骤b：[(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(9H-嘌呤-6-基氨基)四氢-3aH-环戊二烯并 [d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
根据实例1a中所述的程序使用[(3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝1.39分钟，ES+306(AA标准)。
步骤c：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)环戊基]甲酯 (化合物I-3)
将[(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(9H-嘌呤-6-基氨基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(288mg，0.943mmol)和Et3N(0.400mL，2.87mmol)于DCM(5.00mL)中的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入氯磺酰胺于ACN中的2.00M溶液(0.94mL，1.88mmol，如实例1d中所制备)，且加入DMF(1.50mL)以使混合物成为溶液。使溶液升温至23℃且搅拌5小时，随后在真空中浓缩至干燥。将粗产物混合物用HC1于H2O中的1.00M溶液(5.00mL，5.00mmol)处理且搅拌10分钟。将混合物浓缩至干燥且经由逆相C18制备型HPLC以0.1％FA/99％H2O/1％ACN中0至40％的0.1％FA/95％ACN/5％H2O的梯度经16分钟洗提来纯化以得到标题化合物(95.0mg，29％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.9(bs，1H)，8.25-8.01(m，2H)，7.68-7.29(m，3H)，5.12-4.30(m，3H)，4.10(dd，J＝5.8，9.6Hz，1H)，4.01(dd，J＝7.0，9.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.6，5.6，1H)，3.75(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，2.35-2.13(m，2H)，1.33-1.19(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.02分钟，ES+345(AA标准)。
实例24：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-5)
步骤a：(1R，2R，3S，5S)-3-(羟基甲基)-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-醇
将(1S，5S)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-醇(3.19g，27.9mmol)溶解于DCM(143mL)中且将溶液冷却至0℃。加入3-氯过苯甲酸(7.52g，33.5mmol)且在23℃下将混合物搅拌4小时。TLC指示完全转化。加入硅胶(20g)，将混合物浓缩至干燥且经由硅胶色谱以DCM中0至100％EtOAc的梯度洗提来纯化以得到标题化合物(2.75g，76％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：4.58(d，J＝8.1Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.68(s，1H)，3.60(s，1H)，3.52(s，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.14(ddd，J＝1.5，10.2，15.3Hz，1H)，2.01(dd，J＝1.5，15.3Hz，1H)，1.62(bs，2H)ppm。LC/MS：Rt＝0.37分钟，ES+131(AA标准)。
步骤b：(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯并[4，5]环戊二烯并 [1，2-d][1，3]二氧杂环己烯
将(1R，2R，3S，5s)-3-(羟基甲基)-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-醇(3.65g，21.0mol)溶解于DCM(121mL)中且将溶液冷却至0℃。加入1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯(10.7mL，63.1mmol)，接着加入对甲苯磺酸吡啶(530mg，2.11mmol)。将混合物在23℃下搅拌整夜。TLC指示完全转化。在真空中浓缩反应混合物且经由硅胶色谱以己烷中0至50％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(4.10g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.93(1H，s)，4.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(s，1H)，4.03(s，1H)，3.80(s，3H)，3.71(d，J＝2.4Hz，1H)，3.51(d，J＝2.4Hz，1H)，2.50-2.48(m，1H)，1.87(ddd，J＝1.6，8.0，14.8Hz，1H)，1.77(d，J＝14.8Hz，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.68分钟，ES+249(AA标准)。
步骤c：2-[(4aS，6R，7S，7aR)-7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧 杂环己烯-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯并[4，5]环戊二烯并[1，2-d][1，3]二氧杂环己烯(600mg，2.42mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.07g，7.25mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.34g，7.25mmol)的纯混合物中加入DMSO(15.0mL)且在120℃下将混合物搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，用H2O处理且用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以DCM中0至15％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(602mg，63％)。LC/MS：Rt＝1.68分钟，ES+396(AA标准)。
步骤d：硫代碳酸O-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基]O-苯酯
在氩气氛下向2-[(4aS，6R，7S，7aR)-7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.26g，3.19mmol)于DCM(150mL)中的经搅拌溶液中加入DMAP(1.17g，9.54mmol)和氯硫羰甲酸苯酯(0.661mL，4.78mmol)。2小时后，在真空中浓缩混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至5％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到呈白色非晶型固体状的标题化合物(1.64g，97％)。LC/MS：Rt＝2.21分钟，ES+532(AA标准)。
步骤e：2-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯 -6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向硫代碳酸O-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基]O-苯酯(56.9mg，0.107mmol)于甲苯(4.00mL)中的溶液中加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.0700mL，0.227mmol)。穿过溶液鼓入空气(2.00mL)且加入三乙基硼烷于己烷中的1.00M溶液(0.0320mL，0.0320mmol)且将反应物搅拌2小时。再加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.0700mL，0.227mmol)和于己烷中的1.00M三乙基硼烷(0.0300mL，0.0300mmol)，且将混合物再搅拌6小时。随后在真空中浓缩混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至20％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(16.9mg，42％)。LC/MS：Rt＝2.03分钟，ES+380(AA标准)。
步骤f：(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6- 胺
在90℃下将2-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(390mg，1.03mmol)、EtOH(11.3mL)和肼(0.0362mL，1.13mmol)的混合物搅拌18小时。经由硅胶色谱以DCM中10％至50％MeOH的梯度洗提来纯化所得混合物。LC/MS：Rt＝1.08分钟，ES+250(AA标准)。
步骤g：6-氯-N-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环 己烯-6-基]嘧啶-4-胺
将含有(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-胺(120mg，0.481mmol)、4，6-二氯嘧啶(143mg，0.963mmol)、DIPEA(0.0920mL，0.528mmol)和EtOH(30.0mL)的密封管加热至110℃达20小时。在真空中浓缩经冷却混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至5％MeOH的梯度洗提来纯化残余物(120mg，69％)。LC/MS：Rt＝1.74分钟，ES+362(AA标准)。
步骤h：(1S，2S，4R)-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇
使用MWI于密封管中将6-氯-N-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基]嘧啶-4-胺(120mg，0.332mmol)和(S)-(+)-1-氨基茚满(0.170mL，1.33mmol)的纯混合物加热至180℃达6小时。经由硅胶色谱以DCM中0至15％MeOH的梯度洗提来纯化反应物以得到标题化合物(33.1mg，41％)。LC/MS：Rt＝0.90分钟，ES+244(AA标准)。
步骤i：(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟基 甲基)环戊醇
使用MWI于密封管中将(1S，2S，4R)-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇(33.1mg，0.136mmol)、6-氯-N-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基]嘧啶-4-胺(81.6mg，0.226mmol)、(S)-(+)-1-氨基茚满(0.222mL，1.73mmol)和1-丁醇(1.00mL)的混合物加热至180℃达6小时。经由硅胶色谱以DCM中0至15％MeOH的梯度洗提来纯化反应物以得到标题化合物(77.8mg，63％)。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+341(AA标准)。
步骤j：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-5)
根据实例21d-e中所述的程序在步骤d中使用(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(羟基甲基)环戊醇和THF来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.94(s，1H)，7.38-7.12(m，5H)，5.51(s，1H)，5.32(bs，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.29(dd，J＝7.7，9.7Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.12(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.21(ddd，J＝1.8，7.6，13.9Hz，1H)，2.04-1.85(m，2H)，1.81(ddd，J＝4.9，7.1，13.8Hz，1H)，1.74-1.64(m，1H)，1.44(s，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+420(AA标准)。
实例25：氨基磺酸[(1S，2R，3S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-11)
根据实例24步骤a-c，接着根据步骤f-g且最后根据步骤i-j中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.94(s，1H)，7.30-7.11(m，4H)，5.60(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.32(dd，J＝7.9，9.4Hz，1H)，4.14-3.96(m，3H)，3.89(dd，J＝3.8，7.7Hz，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.87(ddd，J＝8.0，8.0，15.8Hz，1H)，2.62-2.44(m，2H)，2.15-2.01(m，1H)，1.96-1.81(m，1H)，1.70-1.57(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.32分钟，ES+436(AA标准)。
实例26：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-26)
步骤a：4，6-二氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
在0℃下向三聚氯氰(631mg，3.42mmol)于THF(2.00mL)中的溶液中加入(S)-(+)-1-氨基茚满(0.385mL，3.00mmol)和DIPEA(0.596mL，3.42mmol)且在0℃下将混合物搅拌2小时。随后将反应物倾入H2O中，用DCM萃取且将有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以己烷中0至20％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(738mg，87％)。LC/MS：Rt＝1.99分钟，ES+281(FA标准)。
步骤b：(1R，2S，3R，5R)-3-({4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基} 氨基)-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇
使用MWI于密封管中将4，6-二氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(735mg，2.61mmol)、(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇盐酸盐(400mg，218mmol)、碳酸钾(602mg，4.36mmol)和1，4-二恶烷(3.60mL)的混合物加热至150℃达20分钟。通过硅胶色谱以DCM中2％至7％MeOH的梯度洗提而得到呈白色固体状的标题化合物(750mg，88％)。LC/MS：Rt＝1.42分钟，ES+392(FA标准)。
步骤c：[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪 -2-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
根据实例1b中所述的程序使用(1R，2S，3R，5R)-3-({4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝1.81分钟，ES+432(FA标准)。
步骤d：[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基} 氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
向[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇(182mg，0.421mmol)于EtOH(2.91mL)中的溶液中加入10％钯/碳(44.8mg)且将混合物在氢气氛下放置2天。经由硅藻土垫过滤混合物，接着经由硅胶色谱以于DCM中的5％MeOH洗提而得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，48％)。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+398(FA标准)。
步骤e：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪 -2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
根据实例1d中所述的程序使用[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇和吡啶来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.16-7.83(m，1H)，7.37-7.11(m，3H)，5.68-5.45(m，1H)，4.39-4.00(m，3H)，3.91-3.77(m，1H)，3.06-2.92(m，1H)，2.92-2.75(m，1H)，2.61-2.48(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.02-1.79(m，2H)，1.37-1.17(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.07分钟，ES+437(FA标准)。
实例27：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(异烟碱酰基氨基)环戊基]甲酯(化合物I-28)
步骤a：(1R，4S，5R，6S)-5，6-二羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸叔丁酯(500mg，2.39mmol)于丙酮(20.0mL)中的溶液中加入四氧化锇于H2O中的4％水溶液(0.015mL，0.00239mmol)。经1小时向所得混合物中逐滴加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.262mL，2.67mmol)的10.2M水溶液。此时，加入亚硫酸氢钠的0.240M水溶液(1.00mL，0.240mmol)，将混合物经由硅藻土过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以DCM中20％至70％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(420mg，72％)。LC/MS：Rt＝0.94分钟，ES+244(FA标准)。
步骤b：(1R，4S，5R，6S)-5，6-双(苯甲酰氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸 叔丁酯
将(1R，4S，5R，6S)-5，6-二羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，8.22mmol)、吡啶(5.00mL，61.8mmol)、Et3N(2.29mL，16.4mmol)和DMAP(100mg，0.818mmol)于DCM(5.00mL)中的溶液冷却至0℃且逐滴加入苯甲酰氯(4.77mL，41.1mmol)。使混合物升温至23℃且搅拌2小时。随后将反应物以DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液、硫酸铜(II)溶液和水各洗涤3次。随后将有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以己烷中5％至40％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(2.92g，79％)。LC/MS：Rt＝2.15分钟，ES+452(FA标准)。
步骤c：二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二基 酯
在0℃下向(1R，4S，5R，6S)-5，6-双(苯甲酰氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.09g，4.62mmol)于MeOH(60.0mL)中的溶液中加入硼氢化钠(700mg，18.5mmol)且使反应物升温至室温。1.5小时后，将混合物以1.00N HCl溶液(20.0mL)中止反应，且在真空中浓缩。用DCM(3×50mL)萃取水层且将经合并有机层用H2O(100mL)洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以己烷中20％至60％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(1.50g，80％)。LC/MS：Rt＝1.95分钟，ES+456(FA标准)。
步骤d：二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二基酯盐酸盐
用HCl于1，4-二恶烷中的4.00M溶液(17.0mL，69.3mmol)处理二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二基酯(1.42g，3.11mmol)且将反应物搅拌35分钟。在真空中浓缩反应混合物且加入Et2O以使产物沉淀，将其用Et2O洗涤以得到呈白色固体状的标题化合物(1.05g，90％)。LC/MS：Rt＝1.06分钟，ES+356(FA标准)。
步骤e：二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-(异烟碱酰基氨基)环戊-1，2-二基 酯
在0℃下将二苯甲酸(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二基酯盐酸盐(150mg，0.380mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液用Et3N(0.170mL，1.22mmol)处理且搅拌20分钟。随后加入异烟碱酰氯(88.0mg，0.490mmol)且将混合物搅拌2小时。将反应物用氯化铵饱和水溶液(50mL)处理且用DCM(2×50mL)萃取。将经合并有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱以DCM中0至10％MeOH的梯度洗提来纯化所得残余物以得到标题化合物(100mg，60％)。LC/MS：Rt＝1.49分钟，ES+461(FA标准)。
步骤f：二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-{[(氨基磺酰基)氧基]甲基}-5-(异烟碱酰基氨基) 环戊-1，2-二基酯
在0℃下向二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-(异烟碱酰基氨基)环戊-1，2-二基酯(160mg，0.350mmol)于ACN(10.0mL)中的溶液中加入DBU(0.0600mL，0.401mmol)且将混合物搅拌15分钟。随后经由注射器逐滴加入新鲜制备的氯磺酰胺的1.40M溶液(0.500mL，0.700mmol，如实例1d中所制备)且在0℃下将混合物搅拌2.5小时，随后使其升温至室温。在真空中浓缩混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至10％MeOH的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(50.0mg，27％)。LC/MS：Rt＝1.57分钟，ES+540(FA标准)。
步骤g：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(异烟碱酰基氨基)环戊基]甲酯(化 合物I-28)
将二苯甲酸(1S，2R，3R，5R)-3-{[(氨基磺酰基)氧基]甲基}-5-(异烟碱酰基氨基)环戊-1，2-二基酯(61.1mg，0.113mmol)于氨于MeOH中的7.00M溶液(1.50mL，10.5mmol)中的溶液搅拌2天。随后将反应混合物在真空中浓缩且经由逆相C18制备型HPLC以0.1％FA/99％H2O/1％ACN中5％至70％的0.1％FA/95％ACN/5％H2O的梯度经16分钟洗提来纯化以得到标题化合物(15.0mg，40％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.67(m，2H)，7.78(m，2H)，4.34-4.32(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，3.93-3.92(m，2H)，2.38-2.31(m，1H)，1.76-1.72(m，1H)，1.43-1.38(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.76分钟，ES+332(FA标准)。
实例28：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-23)
根据实例27a-e中所述的程序使用步骤c中的吡啶-2-碳酰氯来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：8.62(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.19-4.18(m，2H)，3.95-3.93(m，2H)，2.64(s，1H)，2.38-2.35(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.23分钟，ES+332(FA标准)。
实例29：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-16)
根据实例27a-e中所述的程序在步骤c中使用烟碱酰氯来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.97(s，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，4.35-4.11(m，3H)，3.95-3.92(m，2H)，2.36-2.34(m，2H)，1.43-1.38(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝0.83分钟，ES+332(FA标准)。
也制备以下其它化合物。
实例30：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-31)
以类似于实例34的方式使用(S)-2-氨基茚满来制备标题化合物。标题化合物是以所需化合物与氨基磺酸(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-(羟基甲基)环戊酯的4∶1混合物的形式制得。氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯的分析数据：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.13(s，1H)，7.28-7.12(m，4H)，5.85(s，1H)，5.33-5.31(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.32(dd，J＝7.5，9.7Hz，1H)，4.15(dd，J＝7.2，9.7Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.62-2.47(m，2H)，2.32-2.24(m，1H)，2.15(s，1H)，2.13-1.79(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+422(FA标准)。氨基磺酸(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)-2-(羟基甲基)环戊酯的分析数据：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.13(s，1H)，7.28-7.12(m，4H)，5.85(s，1H)，5.33-5.31(m，1H)，5.14-5.07(m，1H)，4.59(s，1H)，3.78(dd，J＝7.1，11.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝7.0，11.1Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.61-2.47(m，2H)，2.32-2.24(m，1H)，2.17(s，1H)，2.13-1.80(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+422(FA标准)。
实例31：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-32)
以类似于实例34的方式使用(S)-2-氨基茚满和4，6-二氯-5-甲基嘧啶来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.10(s，1H)，7.26-7.07(m，4H)，5.74(t，J＝7.9Hz，1H)，5.59-5.49(m，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.34(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.2，9.7Hz，1H)，3.08-2.94(m，1H)，2.93-2.79(m，1H)，2.65-2.46(m，2H)，2.37-2.23(m，1H)，2.18-2.13(m，3H)，2.13-1.90(m，2H)，1.89(s，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.55分钟，ES+435(FA标准)。
实例32：氨基磺酸[(1S，2S，4S)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-33)
根据实例85来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.34(s，1H)，7.27-7.15(m，4H)，6.41(bs，1H)，5.65-5.48(m，1H)，4.30-4.25(m，2H)，4.09(dd，J＝4.1，4.1Hz，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.72-2.55(m，4H)，2.43-2.35(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)，1.58-1.51(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+419(AA标准)。
实例33：氨基磺酸((1S，3S)-3-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I-152)
步骤a：6-氯-8-(1-萘基)-9H-嘌呤
在氮气氛下将6-氯-4，5-二氨基嘧啶(519mg，0.00359mol)和1-萘甲酸(618mg，0.00359mol)于磷酰氯(2.0mL，0.021mol)中的混合物在110℃下加热5.5小时。将反应物冷却且用乙醚将残余物洗涤数次。将残余物溶解于CH2Cl2和NaHCO3水溶液中。将各层分离且用EtOAc(1×)和CH2Cl2(1×)萃取水层。将经合并有机物用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中收集以获得810mg(80％)橙色固体。LC/MS：Rt＝1.68分钟，ES+261(FA标准)。
步骤b：6-氯-8-(1-萘基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向6-氯-8-(1-萘基)-9H-嘌呤(810mg，0.0029mol)于THF(32.4mL，0.399mol)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(70mg，0.0003mol)和二氢吡喃(11.0mL，0.121mol)且在60℃下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入NaHCO3饱和水溶液中止反应且用EtOAc将混合物萃取3次。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(10％至40％EtOAc/己烷)纯化黑色残余物以获得534.5mg(51％)的浅黄色固体。LC/MS：Rt＝2.03分钟，ES+365(FA标准)。
步骤c：(1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊醇
在0℃下向(1S，3S)-3-羟基环戊烷甲酸甲酯(472.3mg，0.003276mol)于THF(13.2mL)中的溶液中加入LiAlH4(145mg，0.00382mol)(警告：放出大量气体)。将混合物在0℃下搅拌1小时，随后在0℃下通过逐滴加入水(145μL，0.00805mol)、15％NaOH水溶液(145μL)和水(435μL)来中止反应。将所得灰色悬浮液剧烈搅拌整夜。将所得奶白色悬浮液经由硅藻土过滤且用THF和MeOH冲洗。将经合并有机物浓缩以获得454.3mg(＞99％)淡黄色固体。所述物质不经进一步纯化而继续使用。
步骤d：(1S，3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇
在氮气氛下向(1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊醇(453.0mg，0.003276mol)和1H-咪唑(669mg，0.00983mol)于DMF(35.8mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(494mg，0.00328mol)。将混合物搅拌1.25小时，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(49mg，0.00033mol)。再搅拌1小时后，将反应以水中止，用乙酸乙酯萃取3次，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经由使用30％EtOAc/己烷的硅石柱塞过滤残余物以获得234.1mg(31％)的标题化合物。
步骤e：6-{[(1S，3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-(1- 萘基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在0℃下在氮气氛下向(1S，3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(111.0mg，0.0004817mol)(经与甲苯共沸)于DMF(3.6mL)中的溶液中加入氢化钠(24.1mg，0.000602mol)。将混合物搅拌15分钟。向此冷溶液中加入6-氯-8-(1-萘基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(163mg，0.000401mol)于DMF(1.8mL)中的溶液。将烧瓶以DMF(1.0mL)冲洗且也将其加入反应物中。将所得混合物搅拌20小时。用水中止反应混合物且用EtOAc将混合物萃取3次。将经合并有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中收集。通过快速色谱(10％至40％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得156.9mg(70％)的呈白色固体状的标题化合物。
步骤f：((1S，3S)-3-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲醇
向6-{[(1S，3S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-(1-萘基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(156.9mg，0.0002808mol)于THF(3.8mL)中的经搅拌溶液中加入水(3.8mL)和AcOH(7.6mL)，且将反应混合物搅拌7小时。通过缓慢加入饱和NaHCO3来中止反应混合物，且用EtOAc将所得混合物萃取3次。将经合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以获得85.7mg(85％)呈白色固体状的标题化合物。LC/MS：Rt＝1.51分钟，ES+361(FA标准)。
步骤g：氨基磺酸((1S，3S)-3-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合 物I-152)
在0℃下向((1S，3S)-3-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲醇(66.1mg，0.000183mol)于DMA(8.12mL)中的溶液中加入于CH3CN(2.0mL)中的氯磺酰胺(106mg，0.000917mol)。在0℃下将反应物搅拌10分钟，随后在23℃下搅拌3小时。将反应以水中止且用EtOAc萃取3次。将经合并有机物用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至6％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以获得56.3mg(70％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.52-8.48(m，2H)，8.10-8.07(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.65-7.57(m，3H)，5.89-5.85(m，1H)，4.12-4.07(m，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.30-2.21(m，2H)，2.16-2.01(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+442(FA标准)。
实例34：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-115)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶
在0℃下向氮气氛下0℃的氢化钠(75.6mg，0.00189mol)于THF(2mL)中的悬浮液中逐滴加入于1.5mL THF中的(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(0.60g，0.0017mol)。在0℃下将混合物搅拌10分钟。随后在0℃下向其中加入于2mL THF中的4，6-二氯-嘧啶(0.225g，0.00151mol)。在0℃下将悬浮液搅拌2小时。将反应以9mLNH4Cl饱和水溶液中止且用t-BuOMe萃取3次。将有机层合并且用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥且随后浓缩以得到0.804g油状物。通过快速色谱(0至10％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到0.63g(80％)标题化合物。
步骤b：6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-N-[1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4-胺
使4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(260.0mg，0.0005494mol)、(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺(0.359g，0.00220mol)和三乙胺(115μL，0.000824mol)于1-丁醇(0.97mL，0.011mol)中的混合物经历微波辐射(300瓦，200℃)达30分钟。将所得茶褐色混合物过滤且浓缩。通过快速色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到0.26g(79％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝3.42分钟，ES+600(AA标准)。
步骤c：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基 -2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇
将6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-N-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4-胺(0.32g，0.00053mol)于THF(2.88mL)、水(2.88mL)和乙酸(8.64mL)中的溶液搅拌3天。将反应物浓缩且与甲苯一起共沸两次。通过快速色谱(30％至80％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到0.20g(77％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝1.59分钟，ES+486(FA标准)。
步骤d：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
根据实例1步骤d中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝2.16分钟，ES+565(FA标准)。
步骤e：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-115)
向氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(0.239g，0.000423mol)于吡啶(3.44mL)和THF(3.44mL)中的溶液中逐滴加入氢氟化吡啶(0.953mL，0.0106mol)。在搅拌反应物2小时后，再加入一些氢氟化吡啶(0.50mL，0.0055mol)。2.75小时后，通过缓慢逐滴加入NaHCO3饱和水溶液中止反应且用EtOAc萃取4次。将经合并有机相干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/CH2Cl2)且随后通过制备型平板色谱(EtOAc)纯化残余物以获得100mg(52％)的标题化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：8.15(s，1H)，7.24-7.15(m，4H)，5.98(s，1H)，5.34(bs，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.32(dd，1H，J＝7.5，9.7Hz)，4.24-4.20(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝7.3，9.8Hz)，3.35(s，3H)，3.13-3.00(m，3H)，2.57-2.48(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)2.12-1.93(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.33分钟，ES+451(FA标准)。
实例35：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-125)
步骤a：(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊醇
将(1R，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊-2-烯-1-醇(7.54g，0.0225mol)(鲁迪格.E(Ruediger，E)；玛特尔.A(Martel，A)；明威尔.N(Meanwell，N)；索罗门.C(Solomon，C)；特梅尔.B(Turmel，B.)四面体快报(Tetrahedron Lett.)2004，45，739-742)、碳酸钠(5.7g，0.054mol)和10％Pd/C(2g，0.002mol)于EtOAc(90mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌3小时。以氮净化反应烧瓶且经由使用EtOAc的硅藻土过滤混合物。将滤液浓缩以获得7.16g(76％)非对映异构体的4∶1混合物(所需物：不需物)形式的标题化合物。
步骤b：甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} 环戊酯
在氮气氛下向(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊醇(2.04g，0.00606mol)于CH2Cl2(96mL)中的经搅拌溶液中加入吡啶(2.4mL，0.030mol)、DMAP(100mg，0.001mol)和甲烷磺酰氯(700μL，0.0091mol)。在23℃下将混合物搅拌45分钟，随后升温至40℃达3小时。向反应物中加入DMAP(100mg，0.001mol)和甲烷磺酰氯(700μL，0.0091mol)。在搅拌40分钟后，将反应物冷却，随后在真空中浓缩。通过快速色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得1.39g(55％)一种非对映异构体形式的标题化合物(自步骤a分离不需的非对映异构体)。
步骤c：({(1S，2S，4R)-4-叠氮基-2-[(苄氧基)甲基]环戊基}氧基)(叔丁基)二甲基硅 烷
在0℃下向(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊醇(138.9mg，0.0004127mol)和PPh3(118mg，0.000451mol)于THF(2.7mL)中的溶液中缓慢加入DEAD(71.1μL，0.000451mol)。将反应物搅拌5分钟，随后逐滴加入二苯基膦酰叠氮化物(97.4μL，0.000452mol)。将混合物搅拌1小时。将反应物在水与EtOAc之间分溶。将各层分离且用EtOAc将水层萃取两次。将经合并有机物用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中收集。通过快速色谱(0至10％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得93.5mg(63％)的标题化合物。
步骤d：(1R，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊胺
将({(1S，2S，4R)-4-叠氮基-2-[(苄氧基)甲基]环戊基}氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.20g，0.00608mol)和10％Pd/C(0.16g，0.00015mol)于EtOAc(23.9mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用EtOAc的硅藻土过滤混合物。浓缩滤液以获得2.01g(98％)的标题化合物。
步骤e：4，6-二氯-N-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
在0℃下向(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺(242.8mg，0.001488mol)于THF(1mL)中的溶液中加入三聚氯氰(313mg，0.00170mol)，接着加入DIPEA(300μL，0.002mol)且在0℃下将反应物搅拌1.5小时。将反应物倾入水中且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得229.1mg(49％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝2.03分钟，ES+311(FA标准)。
步骤f：N-((1R，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊 基)-6-氯-N′-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
向(1R，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊胺(486.5mg，0.001450mol)和三乙胺(0.55mL，0.0040mol)于THF(2.1mL)中的溶液中加入4，6-二氯-N-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(410mg，0.0013mol)且将混合物搅拌2小时。将反应物浓缩且通过快速色谱(0至25％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得250mg(31％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝2.96分钟，ES+610(FA标准)。
步骤g：{(1S 2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基 -2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲醇
在氢气氛下将N-((1R，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)-6-氯-N′-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(250mg，0.00041mol)和10％Pd/C(44mg，0.000041mol)于甲醇(1.61mL)中的悬浮液搅拌2天。将反应物以氮净化且经由使用EtOAc的硅藻土过滤。将滤液浓缩以获得黄色油状物。将油状物溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3中。将各层分离且用CH2Cl2将水层萃取1次。将经合并有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以获得114mg(57％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝1.68分钟，ES+486(FA标准)。
步骤h：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯
根据实例34步骤d-e中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(根据1H NMR化合物以旋转异构体的约1∶1混合物的形式存在)(CD3OD，400MHz)δ：8.03和7.92[(d，J＝4.6Hz和s)，1H]，7.25-7.15(m，4H)，5.69和5.57[(d，J＝5.1Hz和m)，1H]，4.67-4.54(m，1H)，4.31-4.19(m，3H)，4.13-4.06(m，1H)，3.37(s，3H)，4.13-2.98(m，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.07分钟，ES+451(FA标准)。
实例36：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-153)
以类似于实例35的方式来制备标题化合物。1H NMR(根据1H NMR化合物以旋转异构体的约1∶1混合物的形式存在)(CD3OD，400MHz)δ：8.03-8.00和7.91[(m和s)，1H]，7.26-7.14(m，4H)，5.66-5.50(m，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.33-4.25(m，2H)，4.12-4.08(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.61-2.44(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，2.04-1.71(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.07分钟，ES+421(FA标准)。
实例37：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({6-[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物I-40)
以类似于实例34步骤a-c(在步骤b中使用(S)-(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺)和实例65步骤d的方式获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.12(s，1H)，7.22-7.08(m，4H)，5.77(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.40-4.28(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，2.89-2.71(m，2H)，2.54-2.47(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.10-1.79(m，8H)ppm。LC/MS：Rt＝6.66分钟，ES+435(FA长期)。
实例38：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-120)
以类似于实例34步骤a-c(在步骤b中使用异吲哚啉)和实例65步骤d的方式获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：8.27(s，1H)，7.40-7.29(m，4H)，5.81(s，1H)，5.47(bs，1H)，4.81(d，1H，J＝4.4Hz)，4.74(bs，4H)，4.24-4.18(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，2.38(bs，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.01-1.77(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝6.40分钟，ES+407(FA长期)。
实例39：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-61)
以类似于实例34步骤a-c(在步骤b中使用四氢异喹啉)和实例65步骤d的方式获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.17(s，1H)，7.17-7.14(m，4H)，5.93(s，1H)，4.63(s，2H)，4.39-4.30(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.78-3.75(m，2H)，3.30(s，1H)，2.90-2.87(m，2H)，2.54-2.47(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.09-1.91(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝7.05分钟，ES+421(FA长期)。
实例40：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]甲酯(化合物I-97)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}嘧啶
在氢气氛下将4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(115.5mg，0.0002441mol)、碳酸钠(62mg，0.00058mol)和10％Pd/C(26mg，0.000024mol)于甲醇(1.1mL)中的悬浮液搅拌2天。将反应物以氮净化且经由使用EtOAc的硅藻土过滤。浓缩滤液且通过快速色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得80mg(70％)的标题化合物。
步骤b：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]甲酯
以类似于实例34步骤b和实例65步骤d的方式获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.70(s，1H)，8.40(d，J＝6.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝1，6.1Hz，1H)，5.66-5.61(m，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.33(dd，J＝7.3，9.8Hz)，4.16(dd，J＝7.2，9.7Hz)，2.58-2.48(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.11-2.03(m，2H)，2.00-1.94(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝4.08分钟，ES+290(FA长期)。
实例41：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-89)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(1，1，2，2-四甲 基丙氧基)环戊基]氧基}-6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶
在氮气氛下向4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.205g，0.000433mol)和4-氯苄醇(0.130g，0.000910mol)于DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(36.4mg，0.000910mol)(60％，于油中)。将反应物搅拌3.5小时。将反应以水中止且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至7％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得98mg(40％)的标题化合物。
步骤b：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊 基]甲酯
以类似于实例34步骤b和实例65步骤d的方式(接着以TBAF移除仲甲硅烷基)获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：6.82(s，1H)，5.88-5.79(m，4H)，4.62(s，1H)，3.98-3.95(bs，1H)，3.81(s，2H)，2.84-2.75(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)，1.04-0.91(m，1H)，0.79-0.72(m，1H)，0.63-0.37(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝8.62分钟，ES+430(FA长期)。
实例42：N-({(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)硫酰胺(化合物I-82)
步骤a：(氨基磺酰基)({(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)氨 基甲酸叔丁酯
在氮气氛下向{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇(105.3mg，0.0002168mol)、N-Boc-磺酰胺(58.9mg，0.000300mol)和三苯膦(85.3mg，0.000325mol)于EtOAc(4.15mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(51.9μL，0.000330mol)。将混合物搅拌4小时。移除溶剂且通过快速色谱(10％至50％EtOAc/己烷)纯化橙色残余物以获得135.2mg(94％)的标题化合物。
步骤b：(氨基磺酰基)({(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H- 茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(氨基磺酰基)({(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(331.5mg，0.0004094mol)于THF(1.84mL，0.0228mol)和吡啶(1.84mL)中的溶液中逐滴加入氢氟化吡啶(0.25mL，0.0028mol)。使混合物缓慢升温至23℃且搅拌19小时。向反应物中加入氢氟化吡啶(0.25mL，0.0028mol)且将混合物再搅拌6小时。通过逐滴加入NaHCO3饱和水溶液来中止反应。将混合物在其它NaHCO3饱和水溶液与EtOAc之间分溶，分离，且用EtOAc和CH2Cl2将水层各萃取两次。将经合并有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(30％至70％EtOAc/己烷)纯化残余物而收集到34.5mg(15％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝1.64分钟，ES+550(FA标准)。
步骤c：N-({(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨 基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)硫酰胺
向(氨基磺酰基)({(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(34.5mg，0.0000628mol)于CH2Cl2(1.4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.70mL，0.0091mol)且将混合物搅拌15分钟。将混合物用甲苯稀释且蒸发至干燥。通过快速色谱(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以获得23.8mg(84％)的白色残余物形式的标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.15(s，1H)，7.24-7.14(m，4H)，5.98(s，1H)，5.57(bs，1H)，5.29(bs，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.34(s，3H)，3.25-3.20(m，1H)，3.13-3.00(m，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，2.10-1.94(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.16分钟，ES+450(FA标准)。
实例43：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-45)
步骤a：4-氯-N-[(1S)-23-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-13，5-三嗪-2-胺
在0℃下向2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪(0.90g，0.0055mol)于DMF(3.50mL)和甲苯(1.5mL)中的溶液中加入(S)-(+)-1-氨基茚满(0.64mL，0.0050mol)，接着加入DIPEA(0.991mL，0.00569mol)。在0℃下搅拌混合物30分钟。将反应物倾入水中且用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到0.69g(53％)的标题化合物。
步骤b：/N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基 四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-N′-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲 基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
使(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(141.8mg，0.0004703mol)、4-氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(127.1mg，0.0004876mol)和碳酸钾(0.130g，0.000940mol)于1，4-二恶烷(0.77mL)中的混合物经历微波辐射(300瓦，160℃)达30分钟。将混合物以CH2Cl2过滤且浓缩。通过快速色谱(10％至100％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得60mg(24％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝2.03分钟，ES+279(FA标准)。
步骤c：[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪 -2-基}氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
向N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-N′-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(0.23g，0.00044mol)于THF(1mL)中的溶液中加入于THF(1.31mL)中的1.00M TBAF。将反应物搅拌30分钟。浓缩溶液且通过快速色谱(0至4％MeOH/EtOAc)纯化残余物以得到210mg(＞99％)的标题化合物。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+412(FA标准)。
步骤d：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-6-甲基 -1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯
以类似于实例65步骤d的方式来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.29-7.16(m，4H)，5.65(t，J＝7.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.7，14.9Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.35-2.33(m，2H)，2.30(s，3H)，2.08-1.90(m，1H)，1.39-1.28(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.13分钟，ES+451(FA标准)。
实例44：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-47)
步骤a：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯嘧啶-4-胺
向(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊胺(0.400g，1.11mmol)于EtOH(3.0mL)中的溶液中加入4，6-二氯-嘧啶(0.199g，1.33mmol)和Et3N(0.310mL，2.22mmol)。使用微波辐射于密封管中将反应物加热至140℃达1小时，随后在真空中浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中且通过快速色谱(CH2Cl2)纯化以得到标题化合物(0.300g，57％)。
步骤b：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-N′-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4，6-二胺
使用油浴于密封管中将N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯嘧啶-4-胺(0.114g，2.42mmol)、(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺(0.170g，1.04mmol)和Na2CO3(0.10g，0.97mmol)的混合物加热至180℃达2小时。将反应物冷却且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速色谱(50％至60％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到呈米色泡沫状的标题化合物(0.066g，46％)。LC/MS：Rt＝2.20分钟，ES+599(甲酸)。
步骤c：{(1R，2R，4S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧 基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲醇
向N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-N′-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4，6-二胺(0.188g，0.314mmol)于THF(1.70mL)和H2O(1.70mL)中的溶液中加入AcOH(5.08mL)。将溶液搅拌整夜，随后在真空中浓缩且通过快速色谱(0至5％MeOH/EtOAc)纯化以获得标题化合物(0.112g，74％)。LC/MS：Rt＝1.46分钟，ES+485(甲酸)。
步骤d：氨基磺酸{(1R，2R，4S)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1- 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-47)
将{(1R，2R，4S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲醇(0.112g，0.231mmol)(经与甲苯共沸)和吡啶(0.0374mL，0.462mmol)于无水乙腈(2.3mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入氯磺酰胺于乙腈(0.116mL)中的2N溶液且将反应物搅拌3小时。再加入氯磺酰胺于乙腈(0.026mL)中的2N溶液和吡啶(0.0041g，0.052mol)且将反应物搅拌1小时，随后以甲醇中止反应。将溶液在真空中浓缩且通过快速色谱(0至10％MeOH/DCM)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(0.059g，57％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.26(s，1H)；8.01(s，1H)；7.26-7.16(m，3H)；5.70(s，1H)；5.47-5.33(bs，1H)；4.35(t，J＝4.5Hz，1H)；4.31(d，J＝7.5Hz，1H)；4.28(d，J＝7.5Hz，1H)；4.25-4.21(m，1H)；4.15-4.11(dd，J＝7.3Hz；J＝2.5Hz，1H)；3.36(s，3H)；3.16-3.00(m，2H)；2.54-2.45(m，1H)；2.26-2.19(m，1H)；2.10-1.98(m，1H)；1.87-1.78(m，1H)；1.77-1.69(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.11分钟，ES+450(FA标准)。
实例45：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-124)
以类似于实例34步骤a-e的方式在步骤b中使用(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.14(s，1H)；7.28-7.15(m，4H)；5.83(s，1H)；5.59(bs，1H)；5.31(bs，1H)；4.39(dt，J＝5.0Hz；J＝2.0Hz，1H)；4.32(dd，J＝7.3Hz；J＝2.5Hz，1H)；4.16(dd，J＝7.3Hz；J＝2.5Hz，1H)；2.57-2.47(m，1H)；2.46-2.39(m，1H)；2.31-2.24(m，1H)；2.12-1.90(m，3H)；1.82-1.75(m，1H)；1.39(s，3H)；1.25(s，3H)。LC/MS：Rt＝1.51分钟，ES+449(FA标准)。
实例46：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-134)
步骤a：4，6-二氯-N-[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2-胺
向冷却至0℃的(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺(0.67g，4.2mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入三聚氯氰(0.874g，4.74mmol)而产生白色固体。加入DIPEA(0.724mL，4.16mmol)且将黄色混合物搅拌1.5小时。将反应以H2O中止且用DCM萃取3次。将经合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中收集以得到浅黄色油状物。通过快速色谱(0至25％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(0.771g，60％)。LC/MS：Rt＝2.20分钟，ES+310(FA标准)。
步骤b：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯-N′-[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪 -2，4-二胺
向(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊胺(0.200g，0.556mmol)、TEA(0.21mL，1.50mmol)于THF(0.80mL)中的溶液中加入4，6-二氯-N-[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2-胺(0.160g，0.500mol)。将反应物搅拌3.5小时，随后在真空中浓缩。通过制备型TLC(10％EtOAc/己烷)，随后通过DCM来纯化残余物。将相关带分离且使用丙酮洗涤，过滤且在真空中浓缩以得到标题化合物(0.228g，71％)。LC/MS：Rt＝2.77分钟，ES+633(FA标准)。
步骤c：{(1R，2R，4S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-氯-6-{[(1R)-3，3-二 甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲醇
根据实例44步骤c中所述的程序使用N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯-N′-[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝2.20分钟，ES+518，520(FA标准)。
步骤d：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-{[(1S)-3，3-二甲基 -2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲醇
向{(1R，2R，4S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-氯-6-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲醇(0.083g，0.16mmol)于EtOH(1.11mL)中的溶液中加入Pd(10％，于碳上)(0.0170g，0.0160mmol)且在氢气氛下将混合物搅拌4天。以氮净化反应物30分钟，随后加入Pd(OH)2(20％，于碳上，干重)(0.022g，0.016mmol)且在氢气氛下将混合物搅拌4小时。经由硅藻土垫过滤混合物，接着经由快速色谱(50％-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物(0.027g，35％)。LC/MS：Rt＝1.81分钟，ES+484(FA标准)。
步骤e：氨基磺酸{[1S，2S，4R)-4-[(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨 基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-134)
根据实例44步骤d中所述的程序使用{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲醇来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.17-7.81(m，1H)；7.27-7.15(m，4H)；5.71-5.57(m，1H)；4.65-4.49(m，1H)；4.36-4.23(m，2H)；4.20-4.00(m，1H)；2.53-2.33(m，2H)；2.25-2.10(m，1H)；2.06-1.68(m，4H)；1.39(s，3H)；1.24(s，3H)。LC/MS：Rt＝1.90分钟，ES+449(FA标准)。
实例47：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-55)
根据实例46(步骤e)中所述的程序使用{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(如实例26中所制备)来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.10-7.95(m，1H)；7.30-7.14(m，4H)；5.72-5.56(m，1H)；4.36-4.08(m，4H)；3.95-3.78(m，2H)；3.37(s，3H)；3.15-2.93(m，2H)；2.42-2.17(m，2H)；1.37-1.78(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.07分钟，ES+467(FA标准)。
实例48：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-108)
步骤a：(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇
向(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇·HCl(1.00g，5.44mmol)和2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.982g，5.99mmol)于异丙醇(8mL)中的溶液中加入Et3N(1.90mL，13.6mmol)。于油浴中将反应物加热至90℃达1小时，随后冷却，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中且通过快速色谱(20％至50％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈奶白色固体状的标题化合物(2.025g，＞99％)。LC/MS：Rt＝0.81分钟，ES+260(FA标准)。
步骤b：(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-[(6-碘嘧啶-4-基)氨基]环戊-1，2-二醇
向(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇(1.880g，7.239mmol)于氢碘酸(23.9mL)中的溶液中加入碘化钠(5.42g，36.2mmol)。将混合物加热至70℃达10分钟，随后浓缩且使用甲苯共沸3次。将残余物溶解于丙酮中且加入NaHCO3。将悬浮液过滤且在真空中浓缩滤液以获得标题化合物(24g，＞99％)。LC/MS：Rt＝0.76分钟，ES+352(FA标准)。
步骤c：{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(6-碘嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯 并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
根据实例1步骤b中所述的程序使用(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-[(6-碘嘧啶-4-基)氨基]环戊-1，2-二醇来制备标题化合物。LC/MS：Rt 1.24分钟，ES+392(FA标准)。
步骤d：N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲 基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-碘嘧啶-4-胺
向{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(6-碘嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(1.321g，3.38mmol)和1H-咪唑(0.552g，8.10mmol)于DMF(16.9mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.534g，3.54mmol)且将反应物搅拌整夜。将溶液以H2O稀释且用EtOAc萃取3次。将经合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(10％至40％EtOAc/己烷)纯化粗产物混合物以得到标题化合物(1.465g，86％)。LC/MS：Rt＝2.47分钟，ES+506(FA标准)。
步骤e：N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲 基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺
向N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-碘嘧啶-4-胺(0.300g，0.594mmol)于DMF(2.46mL)中的溶液中加入CuI(0.0113g，0.0594mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.0292g，0.0415mmol)。将管密封且以氩冲洗。加入Et3N(0.165mL，1.19mol)且将反应物搅拌1小时。加入苯乙炔(0.216mL，1.96mmol)且将反应物搅拌整夜。将悬浮液过滤且在真空中浓缩滤液。通过快速色谱(10％至40％EtOAc/己烷)纯化粗产物混合物以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.238g，84％)。LC/MS：Rt＝2.47分钟，ES+480(FA标准)。
步骤f：((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基}四氢 -3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向铁氟龙小瓶中的N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺(0.275g，0.573mmol)于THF(2mL)和吡啶(2mL)中的溶液中逐滴加入氢氟化吡啶(1.3mL，0.014mol)。将反应物搅拌1.5小时，随后使用Na2CO3饱和水溶液(15mL)和EtOAc中止反应。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将经合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(0至5％MeOH/EtOAc)纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.172g，82％)。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+366(FA标准)。
步骤g：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基} 环戊基)甲酯(化合物I-108)
根据实例1步骤d-e中所述的程序使用((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.36(s，1H)；7.80-7.54(m，2H)；7.45-7.38(m，3H)；6.69(bs，1H)；4.33(bs，1H)；4.23-4.14(m，2H)；3.92-3.88(m，1H)；3.86-3.81(m，1H)；3.32-3.28(m，2H)；2.46-2.30(m，2H)；1.39-1.27(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.09分钟，ES+405(FA标准)。
实例49：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({6-[(1-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物I-42)
以类似于实例34步骤a-e的方式在步骤b中使用1-萘甲胺获得标题化合物来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.13(s，1H)；8.04(d，J＝9.0Hz，1H)；7.87(d，J＝7.5Hz，1H)；7.79(d，J＝8.0Hz，1H)；7.54-7.39(m，5H)；5.75(s，1H)；5.31-5.26(m，1H)；4.94(s，2H)；4.39-4.25(m，2H)；4.17-4.06(m，1H)；2.52-2.42(m，1H)；2.26-2.19(m，1H)；2.05-1.84(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.59分钟，ES+445(FA标准)。
实例50：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({6-[(1-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物I-119)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-(1-萘基甲氧基)嘧啶
向4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.200g，0.423mmol)和1-萘甲醇(0.140g，0.888mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(0.0355g，0.888mmol)且搅拌3小时。将混合物以H2O稀释且用EtOAc萃取。将经合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(0至20％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.139g，55％)。
步骤b：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({6-[(1-萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)环 戊基]甲酯
根据实例44(步骤c-d)和实例48(步骤f)中所述的程序使用4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-(1-萘基甲氧基)嘧啶来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.39(s，1H)；8.01(d，J＝8.8Hz，1H)；7.88-7.81(m，2H)；7.57(d，J＝7.0Hz，1H)；7.53-7.40(m，3H)；6.14(s，1H)；5.79(s，2H)；5.50-5.42(m，1H)；4.35-4.31(m，1H)；4.30-4.25(m，1H)；4.15-4.03(m，1H)；2.53-2.42(m，1H)；2.30-2.21(m，1H)；2.08-1.87(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.82分钟，ES+446(FA标准)。
实例51：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-81)
步骤a：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-碘嘧啶-4-胺
根据实例44步骤a中所述的程序使用4，6-二碘嘧啶且加热至150℃达300秒来制备标题化合物。
步骤b：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺
根据实例48步骤e中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝3.56分钟，ES+538(FA标准)。
步骤c：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-胺
根据实例3d中所述的程序使用N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-胺和Pd(OH)2/碳(20％干重)来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝2.30分钟，ES+542(FA标准)。
步骤d：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基) 甲酯(化合物I-81)
根据实例46步骤c和e以及实例48步骤f中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.30(s，1H)；7.26-7.20(m，2H)；7.18-7.13(m，3H)；6.18(s，1H)；4.35-4.26(m，2H)；4.15-4.06(m，1H)；2.97-2.90(m，2H)；2.85-2.76(m，2H)；2.51-2.41(m，1H)；2.24-2.15(m，1H)；1.82-1.73(m，1H)；1.70-1.60(m，1H)；0.94-0.85(m，1H)。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+393(FA标准)。
实例52：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(2-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I-141)
根据实例50中所述的程序使用2-萘甲醇来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.39(s，1H)；7.88(s，1H)；7.86-7.81(m，3H)；7.52(dd，J＝8.5Hz，J＝1.76Hz，1H)；7.49-7.44(m，2H)；6.19(s，1H)；5.53-5.48(m，1H)；4.38-4.35(m，1H)；4.34-4.29(m，1H)；4.17-4.12(m，1H)；2.56-2.46(m，1H)；2.32-2.26(m，1H)；2.09-1.91(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.82分钟ES+446(FA标准)。
实例53：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-96)
步骤a：(1R，2S)-1-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]茚满-2-醇和(1R，2S)-2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧 基]茚满-1-醇
根据实例34步骤a中所述的程序使用(1R，2S)-茚满-1，2-二醇(0.5g，3.00mmol)(柳町.K.S(Yanagimachi，K.S)；斯坦福.D(Stafford，D)；德克斯特.A(Dexter，A)；辛斯基.A(Sinskey，A)；德鲁.S(Drew，S)；斯蒂芬诺普洛斯.G(Stephanopoulos，G.)欧洲生物化学杂志(European Journal of Biochemistry.)2001，268，4950-4960)制备比率为1.2∶1的2-O-嘧啶与1-O-嘧啶形式的标题化合物。
步骤b：4-氯-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶和4-氯 -6-{[(1R，2S)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶和4-氯-6-{[(1R，2S)-1-甲氧基-2，3- 二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶
向在氮下经冷却且装备有回流冷凝器的含有
Figure A20078003397701271
分子筛(0.700g)的直火干燥烧瓶中加入氧化银(I)(3g，10.0mmol)、(1R，2S)-1-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]茚满-2-醇(0.365g，1.39mmol)和Et2O(10mL)。将MeI(3.08mL，49.5mmol)经由氧化铝柱塞预纯化且加入混合物中。将反应物加热至40℃达2小时。将反应物用Et2O稀释，经由硅藻土垫过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(15％至30％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得1∶1混合物形式的标题化合物(0.540g，70％)。
步骤c：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧 啶，和叔丁基{[(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(3-{[(1R，2S)-1-甲氧基 -2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}苯氧基)环戊基]甲氧基}二甲基硅烷，和4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧 基}-6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶，和叔丁基{[(1S，2S，4R)-2-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(3-{[(1S，2R)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}苯氧基) 环戊基]甲氧基}二甲基硅烷
向(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(0.334g，0.928mmol)和氢化钠(0.0779g，1.95mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入4-氯-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶(0.539g，1.95mmol)。将混合物搅拌5小时，随后以H2O中止反应且用EtOAc萃取3次。将经合并有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。通过快速色谱(0至30％EtOAc/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(0.124g，22％)。
步骤d：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-23-二氢-1H-茚-1- 基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯，和氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-1- 甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯，和氨基磺酸 {(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基] 环戊基}甲酯，和氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2- 基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-96、I-79、I-98、I-77)
使用实例51步骤d中所述的程序使用4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶，和叔丁基{[(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(3-{[(1R，2S)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}苯氧基)环戊基]甲氧基}二甲基硅烷，和4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶，和叔丁基{[(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(3-{[(1S，2R)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}苯氧基)环戊基]甲氧基}二甲基硅烷来制备标题化合物。
实例54：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-96)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.44(s，1H)；7.45(d，J＝7.3Hz，1H)；7.32-7.25(m，2H)；7.23-7.17(m，1H)；6.53(d，J＝5.0Hz，1H)；6.12(s，1H)；5.52-5.47(m，1H)；4.39-4.36(m，1H)；4.35-4.27(m，2H)；4.14(dd，J＝9.8Hz，J＝2.5Hz，1H)；3.37(s，3H)；3.20-3.06(m，2H)；2.56-2.47(m，1H)；2.34-2.25(m，1H)；2.11-1.89(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.64分钟，ES+452(FA标准)。
实例55：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-79)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.40(s，1H)；7.40(d，J＝7.3Hz，1H)；7.33-7.23(m，3H)；6.13(s，1H)；5.78(q，J＝5.77Hz，J＝5.52Hz，1H)；5.54-5.47(m，1H)；4.94(d，J＝4.77Hz，1H)；4.41-4.36(m，1H)；4.35-4.29(m，1H)；4.18-4.12(m，1H)；3.38(s，3H)；3.28-3.23(m，1H)；3.20-3.12(m，1H)；2.57-2.47(m，1H)；2.33-2.25(m，1H)；2.10-1.90(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.64分钟，ES+452(FA标准)。
实例56：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-98)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.44(s，1H)；7.45(d，J＝7.5Hz，1H)；7.32-7.25(m，2H)；7.23-7.16(m，1H)；6.53(d，J＝5.0Hz，1H)；6.12(s，1H)；5.53-5.47(m，1H)；4.40-4.35(m，1H)；4.34-4.27(m，2H)；4.15(dd，J＝7.3Hz，J＝5.1Hz，1H)；3.37(s，3H)；3.19-3.06(m，2H)；2.56-2.47(m，1H)；2.33-2.25(m，1H)；2.10-1.90(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.65分钟，ES+452(FA标准)。
实例57：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-1-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-77)
1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.40(s，1H)；7.41(d，J＝7.0Hz，1H)；7.33-7.23(m，3H)；6.13(s，1H)；5.81-5.76(m，1H)；5.55-5.48(m，1H)；4.94(d，J＝5.0Hz，1H)；4.41-4.36(m，1H)；4.32(dd，J＝9.8Hz；J＝2.3Hz，1H)；4.15(dd，J＝9.8Hz；J＝2.5Hz，1H)；3.38(s，3H)；3.28-3.22(m，1H)；3.20-3.12(m，1H)；2.57-2.47(m，1H)；2.33-2.26(m，1H)；2.10-1.93(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.64分钟，ES+452(FA标准)。
实例58：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-114)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-苯基嘧啶
将含有4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.300g，0.634mmol)、苯基硼酸(0.0696g，0.570mmol)、K2CO3于H2O(0.317mL)中的2.00M溶液、EtOH(0.0944mL)和甲苯(1.417mL)的烧瓶用氩净化20分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(0.0264g，0.0229mmol)且将混合物回流整夜。将反应物冷却且用H2O稀释。用CH2Cl2将水层萃取3次。将经合并有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。通过快速色谱(0至10％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.224g，76％)。
步骤b：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化 合物I-114)
如实例46步骤c和e以及实例48步骤f中所述使用4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-苯基嘧啶来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.73(s，1H)；8.03-7.98(m，2H)；7.51-7.47(m，3H)；7.21(s，1H)；5.70-5.65(m，1H)；4.44-4.39(m，1H)；4.35(dd，J＝7.5Hz，J＝2.3Hz，1H)；4.17(dd，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz，1H)；3.30(q，J＝3.3Hz，J＝1.6Hz，1H)；2.62-2.51(m，1H)；2.38-2.30(m，1H)；2.17-1.96(m，3H)。LC/MS：Rt＝1.55分钟，ES+366(FA标准)。
实例59：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-苄基嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-132)
步骤a：4-苄基-6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基 (二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}嘧啶
向4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯嘧啶(0.264g，0.559mmol)和乙酰丙酮铁(0.0395g，0.112mmol)于THF(9mL)中的溶液中加入溴化苄基镁于THF(2.52mL)中的1.00M溶液且将混合物搅拌整夜。使用NH4Cl中止反应且用EtOAc萃取3次。将经合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到呈透明油状物的标题化合物(0.254g，86％)。
步骤b：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-苄基嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化 合物I-132)
如实例46步骤c和e以及实例48步骤f中所述使用4-苄基-6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}嘧啶来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.69(s，1H)；7.38-7.22(m，6H)；6.41(s，1H)；5.65-5.58(m，1H)；4.52-4.47(m，1H)；4.45-4.39(m，1H)；4.31-4.25(m，1H)；4.03(s，2H)；2.63-2.53(m，1H)；2.37-2.28(m，1H)；2.16-1.84(m，4H)。LC/MS：Rt＝1.42分钟，ES+380(FA标准)。
实例60：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-86)
步骤a：((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}四氢 -3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
根据实例46步骤d中所述的程序使用((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题化合物。
步骤b：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基} 环戊基)甲酯(化合物I-86)
根据实例48步骤g中所述的程序使用((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]氨基}四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.45(s，1H)；7.30-7.16(m，5H)；6.41(bs，1H)；4.41(bs，1H)；4.19-4.12(m，2H)；3.90-3.85(m，1H)；3.83-3.78(m，1H)；3.38(s，2H)；3.03-2.86(m，4H)；2.41-2.29(m，2H)；1.37-1.26(m，1H)。LC/MS：Rt＝0.99分钟，ES+409(FA标准)。
实例61：氨基磺酸[(1S，3R，4R)-3-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-4-羟基环戊基]甲酯(化合物I-76)
步骤a：(1R，2R，4R)-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇
将(1R，3R，5S)-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基甲醇(0.419g，3.67mmol)(费亚(Feeya)，大卫(David).有机化学杂志(Journal ofOrganic Chemistry)，1981，46，3512-3519)于氢氧化铵(7.22mL)中的溶液加热至65℃整夜。将溶液在真空中浓缩且与甲苯一起共沸3次以得到呈透明油状物的标题化合物(0.473g，98％)。
步骤b：(1R，2R，4R)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({6-[(1S)-2，3-二 氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊醇
根据实例48步骤c-d中所述的程序使用(1R，2R，4R)-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇来制备标题化合物。
步骤c：乙酸(1R，2R，4R)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲 基)-2-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊酯
向(1R，2R，4R)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊醇(0.193g，0.424mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(4.7mg，0.039mmol)和吡啶(0.281mL，3.48mmol)于DCM(2.1mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.044mL，0.46mmol)且将混合物搅拌整夜。将反应物用CH2Cl2(10mL)和H2O(20mL)稀释，随后搅拌10分钟。将有机层分离且用CH2Cl2萃取水层且用H2O洗涤经合并有机物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩以获得标题化合物。LC/MS：Rt＝1.74分钟，ES+498(FA标准)。
步骤d：氨基磺酸[(1S，3R，4R)-3-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨 基)-4-羟基环戊基]甲酯(化合物I-76)
根据实例57步骤d中所述的程序使用乙酸(1R，2R，4R)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)环戊酯来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：7.95(s，1H)；7.28-7.14(m，4H)；5.66-5.61(m，1H)；5.30(bs，1H)；4.07(s，1H)；4.05(s，1H)；4.02(q，J＝5.3Hz，1H)；3.82(bs，1H)；3.05-2.96(m，1H)；2.92-2.82(m，1H)；2.63-2.52(m，2H)；2.41-2.30(m，1H)；1.39-1.28(m，1H)。LC/MS：Rt＝0.94分钟，ES+420(FA标准)。
实例62：氨基磺酸[(1R，3R，4R)-3-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-4-羟基环戊基]甲酯(化合物I-58)
根据实例59步骤a-d中所述的程序使用(1S，2S，4R)-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：7.95(s，1H)；7.29-7.13(m，5H)；5.61(d，J＝5.0Hz，1H)；5.30(bs，1H)；4.08(s，1H)；4.06(s，1H)；4.01(q，J＝6.3Hz，1H)；3.82(bs，1H)；3.04-2.95(m，1H)；2.92-2.83(m，1H)；2.61-2.46(m，2H)；2.25-2.17(m，1H)；2.06-1.96(m，1H)；1.93-1.82(m，1H)；1.80-1.70(m，1H)；1.49-1.40(m，1H)。LC/MS：Rt＝0.94分钟，ES+420(FA标准)。
实例63：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-106)
步骤a：N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲 基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
在氩气氛下向N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯嘧啶-4-胺(405mg，0.98mmol)于THF(10.0mL)和DMF(2.50mL)中的混合溶液中加入氢化钠(47.0mg，1.17mmol)，且将混合物搅拌15分钟。将碘代甲烷(0.08mL，1.27mmol)加入混合物中，且将所得混合物搅拌1小时。通过加入盐水(20.0mL)中止反应后，用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取混合物。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中5％至15％乙酸乙酯的梯度洗提来纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(381mg，91％)。LC/MS：Rt＝2.55分钟，ES+428.3(AA标准)。
步骤b：{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环 戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
向N-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(400mg，0.93mmol)于THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中加入四-正丁基氟化铵于THF中的1M溶液(1.00mL，1.00mmol)，且将混合物搅拌2小时。通过加入盐水(20.0mL)中止反应后，用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取所得混合物。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中40％至100％乙酸乙酯的梯度洗提来纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(261mg，89％)。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+314.2(AA标准)。
步骤c：{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}(甲基) 氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
将{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇(130mg，0.41mmol)量入微波反应管中且溶解于1-丁醇(1.50mL)中。向此溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.24mmol)和(S)-(+)-1-氨基茚满(0.16mL，1.24mmol)且在200℃下在微波辐射下于密封管中将混合物加热4小时。在真空下浓缩反应混合物，且经由硅胶柱色谱以DCM中2％至5％甲醇的梯度洗提来纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(40.5mg，24％)。LC/MS：Rt＝1.49分钟，ES+411.5(AA标准)。
步骤d：氨基磺酸{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4- 基}(甲基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲酯
根据实例1步骤d中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝1.68分钟，ES+490.3(AA标准)。
步骤e：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4- 基}(甲基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-106)
向氨基磺酸{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲酯(12.0mg，0.02mmol)于甲醇(3.00mL)中的经搅拌溶液中加入1.00M盐酸(0.10mL)，且将混合物搅拌8小时。通过加入NaHCO3饱和溶液中止反应后，在真空下蒸发所得混合物。经由硅胶柱色谱以DCM中5％至10％甲醇的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(7.80mg，71％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.01(s，1H)，7.27-7.13(m，4H)，5.67(s，1H)，5.42-5.34(m，1H)，4.88-4.75(m，1H)，4.17(d，2H，J＝5.6Hz)，4.04(dd，1H，J＝8.8，6.1Hz)，3.88(dd，1H，J＝5.8，4.1Hz)，3.05-2.96(m，1H)，2.89(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.34-2.24(m，1H)，2.01(dt，1H，d＝13.0，8.3Hz)，1.94-1.83(m，1H)，1.44(ddd，1H，J＝13.0，10.8，9.1)。LC/MS：Rt＝5.79分钟，ES+450.2(AA沃特世(Waters))。
实例64：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R)-4-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5-氟嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-113)
步骤a：(1R，2S，3R，5R)-3-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇
根据实例1中所述的程序在步骤a中使用2，4-二氯-5-氟嘧啶来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝0.89分钟，ES+278.0(FA标准)。
步骤b：{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环 戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇
根据实例1中所述的程序在步骤b中使用(1R，2S，3R，5R)-3-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-5-(羟基甲基)环戊-1，2-二醇来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝1.42分钟，ES+318.1(FA标准)。
步骤c：[(3aR，4R，6R，6aS)-6-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5-氟嘧啶-4-基}氨 基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
根据实例1中所述的程序在步骤c中使用{(3aR，4R，6R，6aS)-6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲醇来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝1.20分钟，ES+415.6(FA标准)。
步骤d：氨基磺酸[(1R，2R，3S，4R))-4-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5-氟嘧啶 -4-基}氨基)-2，3-二羟基环戊基]甲酯(化合物I-113)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物(63.5mg，62％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.29(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝4.6Hz)，7.29-7.13(m，4H)，5.43(t，1H，J＝7.3Hz)，4.44-4.37(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝9.8，5.1Hz)，4.13(dd，1H，J＝9.8，5.3Hz)，3.93-3.86(m，2H)，3.01(ddd，1H，J＝16.0，8.8，3.5Hz)，2.87(dt，1H，J＝16.0，8.0Hz)，2.62-2.53(m，1H)，2.35-2.24(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.40-1.27(m，1H)。LC/MS：Rt＝4.21分钟，ES+454.2(FA长期)。
实例65：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(5-氟-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-83)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯-5-氟嘧啶
在0℃下在氩气氛下向氢化钠(37.4mg，0.93mmol)于THF(5.00mL)中的经搅拌悬浮液中加入(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(285mg，0.79mmol)于THF(2.50mL)中的溶液，且将混合物搅拌15分钟。在0℃下向此经冷却悬浮液中加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(120mg，0.72mmol)于THF(2.50mL)中的溶液，且在23℃下将所得混合物搅拌19小时。通过加入NH4Cl饱和溶液(50.0mL)中止反应后，用乙酸乙酯(3×70.0mL)萃取混合物。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以己烷中5％至7％乙酸乙酯的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(295mg，79％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，5.67-5.61(m，1H)，4.41-4.37(m，1H)，3.73(dd，1H，J＝9.8，7.1Hz)，3.59(dd，1H，J＝9.8，6.6Hz)，2.33-2.25(m，1H)，2.10-1.96(m，2H)，1.90(ddd，1H，J＝13.8，7.7，1.8Hz)，1.55(s，18H)，0.89(s，6H)，0.88(s，6H)。
步骤b：6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-5-氟-N-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶 -4-胺
将4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-6-氯-5-氟嘧啶(260mg，0.53mmol)、(1R，2S)-2-甲氧基茚满-1-胺(364mg，2.12mmol)和碳酸钠(224mg，2.12mmol)量入微波反应管中。在180℃下在微波辐射下于密封管中将此混合物加热2小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，且过滤悬浮液。用NH4Cl饱和溶液(100mL)洗涤滤液，且将有机层经MgSO4干燥。将此悬浮液过滤，且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中0至10％甲醇的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(313mg，91％)。
步骤c：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(5-氟-6-{[(1R，2S)-2- 甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇
根据实例34中所述的程序在步骤c中使用6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-5-氟-N-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4-胺来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝2.60分钟，ES+504.5(FA标准)。
步骤d：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(5-氟-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基] 氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-83)
在0℃下在氩气氛下向{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(5-氟-6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇(190mg，0.36mmol)于THF(5.40mL)中的经搅拌溶液中加入三乙胺(0.08mL，0.54mmol)和[(二苯基氨基)羰基]氨磺酰氯(186mg，0.54mmol)，且将混合物搅拌30分钟。在23℃下向反应混合物中加入1.00M盐酸(5.40mL)，且将所得混合物搅拌16小时。通过加入NaHCO3饱和溶液(80.0mL)将反应混合物中止且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以DCM中0至10％甲醇的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(91.0mg，51％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.01(s，1H)，7.25-7.13(m，4H)，5.72(d，1H，J＝6.5Hz)，5.65-5.58(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝9.7，7.6Hz)，4.22(dt，1H，J＝5.0，2.4Hz)，4.16(dd，1H，J＝9.7，7.3Hz)，3.35(s，3H)，3.14(dd，1H，J＝16.6，2.4Hz)，3.02(dd，1H，J＝16.6，5.0Hz)，2.60-2.49(m，1H)，2.31(ddd，1H，d＝14.8，6.8，2.3Hz)，2.12(ddd，1H，J＝14.8，5.0，4.7)，2.08-1.95(m，2H)。LC/MS：Rt＝6.76，ES+469.3(FA长期)。
实例66：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-71)
步骤a：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯-5-氟嘧啶-4-胺
在140℃下在微波辐射下于密封管中将4，6-二氯-5-氟嘧啶(102mg，0.61mmol)、(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊胺(200mg，0.56mmol)和三乙胺(0.16mL，1.11mmol)于乙醇(2.00mL)中的溶液加热1小时。在真空下浓缩反应混合物，且通过快速色谱(0至15％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(213mg，70％)。LC/MS：Rt＝2.60分钟，ES+490.5(AA标准)。
步骤b：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-N′-[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-5-氟嘧啶-4，6-二 胺
在180℃下于油浴中将N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-6-氯-5-氟嘧啶-4-胺(205mg，0.38mmol)、(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺(243mg，1.51mmol)和碳酸钠(160mg，1.51mmol)的混合物搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物且过滤悬浮液。在真空下浓缩滤液且通过快速色谱(5％至10％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到呈无色非晶型固体状的标题化合物(213mg，70％)。
步骤c：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲 -2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-5-氟嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲醇
根据实例34步骤c中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝2.51分钟，ES+501.5(AA标准)。
步骤d：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨 基}-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-71)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物(63.5mg，62％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(d，1H，J＝1.2Hz)，7.25-7.15(m，4H)，5.68(dd，1H，J＝8.8，7.7Hz)，4.67(ddd，1H，J＝16.3，8.0，4.3Hz)，4.37-4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝9.8，7.8Hz)，4.13(dd，1H，J＝9.8，7.1Hz)，2.58-2.47(m，1H)，2.40(dd，1H，J＝12.3，7.3Hz)，2.22(ddd，1H，J＝13.8，7.8，1.8Hz)，2.04(ddd，1H，J＝13.5，10.1，4.5Hz)，1.91-1.81(m，2H)，1.73(ddd，1H，J＝13.5，8.7，4.0Hz)，1.40(s，3H)，1.23(s，3H)。LC/MS：Rt＝7.53分钟，ES+466.2(FA长期)。
实例67：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{[6-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-118)
步骤a：(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-{[6-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基]氨 基}环戊-1，2-二醇
根据实例1步骤a和c中所述的程序在步骤c中使用5，6，7，8-四氢-1-萘基胺来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+371.3(AA标准)。
步骤b：((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-{[6-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基] 氨基}四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
向(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-{[6-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环戊-1，2-二醇(70.0mg，0.19mmol)于丙酮(5.00mL)中的经搅拌溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(0.21mL，1.70mmol)和对甲苯磺酸吡啶(57.0mg，0.23mmol)，且将混合物搅拌55小时。通过加入NaHCO3饱和溶液(50.0mL)将反应混合物中止且随后用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。通过快速色谱(2％至10％甲醇/DCM)来纯化残余物以得到呈浅黄色非晶型固体状的标题化合物(72.0mg，85％)。LC/MS：Rt＝1.59分钟，ES+411.3(AA标准)。
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.96(s，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，5.46(s，1H)，4.18-4.08(m，2H)，4.02-3.87(m，1H)，3.85(dd，1H，J＝5.5，4.0Hz)，3.73(dd，1H，J＝5.8，5.5Hz)，2.82-2.76(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，1.82-1.74(m，4H)，1.30-1.20(m，1H)。LC/MS：Rt＝5.04分钟，ES+450.2(FA长期)。
实例68：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-65)
步骤a：(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊醇
在氢气氛下将(1R，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊-2-烯-1-醇(1.47g，0.00439mol)、碳酸钠(1.1g，0.010mol)和10％Pd/C(0.3g，0.0003mol)于EtOAc(20mL，0.2mol)中的悬浮液搅拌整夜。将反应物以氮净化且经由使用EtOAc的硅藻土过滤。浓缩滤液以获得1.45g(98％)非对映异构体的5∶1混合物(所需物∶不需物)形式的标题化合物。
步骤b：甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} 环戊酯
根据实例35步骤b中所述的程序来制备标题化合物。
步骤c：甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(羟基甲基)环 戊酯
在氢气氛下将甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊酯(690mg，0.0017mol)和氢氧化钯、20重量％Pd/碳(160mg，0.00012mol)于甲醇(10mL，0.2mol)中的悬浮液搅拌2小时。以氮净化反应物且经由使用DCM的硅藻土过滤混合物。浓缩滤液获得350mg(65％)。
步骤d：((1S，2S，4R)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)甲醇
在23℃下向甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(羟基甲基)环戊酯(0.470g，0.00145mol)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.08mol)中的溶液中加入叠氮化钠(0.4g，0.006mol)，且在55℃下将混合物加热3小时。将反应物冷却至23℃，通过加入水来中止反应且用Et2O萃取3次，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(10％至25％乙酸乙酯/己烷)来纯化残余物获得211mg(53.7％)。
步骤e：((1S，2S，4R)-4-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)甲醇
在氢气氛下将((1S，2S，4R)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)甲醇(0.211g，0.000777mol)和10％Pd/C(0.047g，0.000044mol)于EtOAc(6mL，0.06mol)中的悬浮液搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用DCM的硅藻土过滤混合物。浓缩滤液以获得167mg(87.5％)的标题化合物。
步骤f：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基] 环戊基}甲醇
使((1S，2S，4R)-4-氨基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)甲醇(0.132g，0.000538mol)、4，6-二氯-嘧啶(0.096g，0.00064mol)和三乙胺(0.1mL，0.001mol)于乙醇(1.5mL，0.025mol)中的混合物经历微波辐射(140℃)达60分钟。将所得茶褐色混合物浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/DCM)来纯化残余物得到158mg(82％)。
步骤g：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-65)
根据实例44(步骤b和d)中所述的程序使用(1S)-3，3-二甲基茚满-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.15(s，1H)，7.33-7.21(m，4H)，5.66(s，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.31(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，2.53-2.44(m，2H)，2.27-2.22(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)，1.78-1.72(m，1H)，1.41(s，3H)，1.27(s，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.54分钟，ES+448.38(AA标准)。
实例69：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-43)
根据实例34中所述的程序在步骤b中使用(1S，2S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(张.Z(Zhang，Z.)；朱.G(Zhu，G.)；江.Q(Jiang，Q.)；肖.D(Xiao，D.)；张.Z(Zhang，Z.)有机化学杂志(J.Org.Chem.)1999，64，1774)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.13(s，1H)，7.28-7.14(m，4H)，5.88(s，1H)，5.56(bs，1H)，5.32(bs，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.18-4.12(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.11-1.91(m，3H)，0.91(d，J＝7.03Hz，3H)ppm。LC/MS：Rt＝1.65分钟，ES+435(AA标准)。
实例70：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(4-{[(1R)-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-147)
根据实例46步骤a-d中的程序在步骤a中使用(1R)-5-氯-2，2-二氟茚满-1-胺来制备标题化合物。根据实例65步骤d中的程序进行磺胺化来得到标题化合物。1H NMR(CD3OD400MHz)δ：8.05(d，0.5H)，7.95(s，0.5H)，7.30-7.28(m，4H)，6.06-5.89(m，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.14-4.08(m，1H)，3.50-3.41(m，2H)，2.49(bs，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝5.61分钟，ES+457(FA长期)。
实例71：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-142和I-143)
根据实例34中的程序以非对映异构体的1∶1混合物形式制备标题化合物。使用通过修改以下文献先例：马库恩.B.F(Marcune，B.F.)；卡拉迪.S(Karady，S.)；雷德.P.J(Reider，P.J.)；米勒.R.A(Miller，R.A.)；毕巴.M(Biba，M.)；迪米歇尔.L(DiMichele，L.)；利莫.R.A(Reamer，R.A.)有机化学杂志(J.Org.Chem.)2003，68，8088-8091所产生的Rel-(1R，2S)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后通过手性HPLC(Chiralpak AD 20×250，洗提剂85/15/0.1％己烷/EtOH/DEA，20mL/min)来分离混合物。氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-142)的分析数据：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15-7.01(m，3H)，5.93(s，1H)，5.48(bs，1H)，5.34-5.31(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.32(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.41(s，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，2.31-2.19(m，2H)，2.12-1.90(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝6.22分钟，ES+465(FA长期)。氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-143)的分析数据：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15-7.08(m，3H)，5.93(s，1H)，5.50(bs，1H)，5.34-5.31(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.32(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.41(s，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.55-2.49(m，1H)，2.31-2.19(m，2H)，2.12-1.90(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝6.09分钟，ES+465(FA长期)。
实例72：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-85)
根据实例1步骤a-c中所述的程序使用(1R，2R)-(+)-2-苄氧基环戊胺和实例65步骤d来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.90(s，1H)，7.34-7.22(m，5H)，5.59(s，1H)，4.58(d，1H，J＝14.5Hz)，4.55(d，1H，J＝14.5Hz)，4.18(dd，1H，J＝9.8，4.8Hz)，4.13(dd，1H，J＝9.8，5.5Hz)，4.05-3.96(m，1H)，3.95-3.84(m，3H)，3.76(t，1H，J＝5.5Hz)，2.41-2.25(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.83-1.68(m，3H)，1.56-1.45(m，1H)，1.29(dt，1H，J＝12.5，8.3Hz)。LC/MS：Rt＝5.17分钟，ES+473.2(FA长期)。
实例73：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(6-{[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-92)
根据实例1步骤a-c中所述的程序使用(1S，2S)-(+)-2-苄氧基环戊胺和实例65步骤d来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.91(s，1H)，7.33-7.21(m，5H)，5.57(s，1H)，4.57(s，2H)，4.19(dd，1H，J＝9.6，4.7Hz)，4.14(dd，1H，J＝9.6，5.5Hz)，4.06-3.90(m，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.77(t，1H，J＝5.5Hz)，2.45-2.28(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.88(m，1H)，1.82-1.68(m，3H)，1.54-1.43(m，1H)，1.31(dt，1H，J＝12.6，8.4Hz)。LC/MS：Rt＝1.16分钟，ES+494.2(FA标准)。
实例74：rel-氨基磺酸((1R，2R，4S)-4-{[6-({(1R，2R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-66)
步骤a：rel-(2aR，7bR)-2-氧代-2，2a，3，7b-四氢-1H-茚并[1，2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯
在0℃下在氩气氛下向rel-(2aR，7bR)-1，2a，3，7b-四氢-2H-茚并[1，2-b]吖丁-2-酮(1.20g，7.54mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.20g，2.00mmol)于乙腈(24.0mL)中的混合溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(3.29g，15.1mmol)，且在23℃下将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入DCM(约200mL)且随后用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤有机层。经MgSO4干燥后，过滤悬浮液且在真空下蒸发滤液。通过快速色谱(10％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到呈浅粉红色固体状的标题化合物(1.85g，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，1H，J＝7.5Hz)，7.36-7.23(m，3H)，5.34(d，1H，J＝5.0Hz)，3.98(ddd，1H，J＝10.5，5.0，2.4Hz)，3.38(dd，1H，J＝17.4，1.2Hz)，3.13(dd，1H，J＝17.4，10.5Hz)，1.52(s，9H)。
步骤b：rel-{(1R，2R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯
于密封管中向rel-(2aR，7bR)-2-氧代-2，2a 3，7b-四氢-1H-茚并[1，2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)中加入于THF中的2.00M二甲胺(1.90mL，3.80mmol)，且在120℃下将混合物微波辐射30分钟。在真空下浓缩反应混合物，且随后用少量己烷洗涤残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(226mg，91％)。
步骤c：rel-(1R，2R)-1-氨基-N，N-二甲基茚满-2-甲酰胺
向rel-{(1R，2R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}氨基甲酸叔丁酯(690mg，2.15mmol)于DCM(25.0mL)中的经搅拌溶液中加入二溴化锌(970mg，4.31mmol)和乙醇(0.25mL，4.31mmol)，且将混合物搅拌18小时。通过加入水(20.0mL)来中止反应混合物且将所得混合物搅拌2小时。向此混合物中加入1.00M NaOH(30.0mL)且用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。通过快速色谱(10％至30％甲醇/DCM)来纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(438mg，95％)。LC/MS：Rt＝0.89分钟，ES+205.2(AA标准)。
步骤d：rel-氨基磺酸((1R，2R，4S)-4-{[6-({(1R，2R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-2，3-二氢 -1H-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-66)
根据实例34步骤a-c和实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.18(s，1H)，7.28-7.16(m，4H)，6.14-5.94(bs，1H)，5.81-5.71(bs，1H)，5.31-5.23(bs，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝9.7，7.5Hz)，4.13(dd，1H，J＝9.7，7.3Hz)，3.98(dd，1H，J＝15.6，7.8Hz)，3.53(dd，1H，J＝16.1，7.3Hz)，3.17(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝16.1，8.1Hz)，2.73(s，3H)，2.56-2.44(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.04-1.88(m，3H)。LC/MS：Rt＝5.70分钟，ES+492.2(FA长期)。
实例75：rel-氨基磺酸((1R，2R，4S)-4-{[6-({(1R，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-53)
步骤a：rel-(1R，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]茚满-1-胺
在0℃下在氩气氛下向四氢铝酸锂(256mg，6.74mmol)于THF(20.0mL)中的经搅拌悬浮液中加入rel-(1R，2R)-1-氨基-N，N-二甲基茚满-2-甲酰胺(580mg，2.70mmol)于THF(10.0mL)中的溶液，且随后在60℃下将混合物搅拌1小时，接着在23℃下搅拌14小时。通过加入水和1.00M NaOH(5.00mL)来中止反应混合物，且将所得混合物搅拌2小时。经由硅藻土垫将此悬浮液过滤，且在真空中浓缩滤液。通过快速色谱(5％至20％甲醇/DCM，含1％NH4OH)来纯化残余物以得到呈浅棕色油状物的标题化合物(438mg，95％)。
步骤b：rel-氨基磺酸((1R，2R，4S)-4-{[6-({(1R，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-2，3二氢 -1H-茚-1-基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-53)
根据实例34步骤a-c中所述的程序使用rel-(1R，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]茚满-1-胺和实例65步骤d来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.14(s，1H)，7.28-7.14(m，4H)，5.90-5.78(bs，1H)，5.70-5.40(bs，1H)，5.38-5.28(bs，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.32(dd，1H，J＝9.8，7.5Hz)，4.15(dd，1H，J＝9.8，7.3Hz)，3.09-3.00(m，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.57-2.46(m，1H)，2.37(br d，2H，J＝6.2Hz)，2.30-2.20(m，1H)，2.22(s，6H)，2.11-1.91(m，3H)。LC/MS：Rt＝4.34分钟，ES+478.2(FA长期)。
实例76：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-35)
步骤a：1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇
向镁(2.98g，0.123mol)于乙醚(30mL)中的悬浮液中加入碘(0.165g，0.000651mol)。向其中缓慢加入4-氯苄基溴化物(24.00g，0.1168mol)于乙醚(100mL)中的溶液。在加入约1mL溶液后，注意到放热且混合物达到回流。持续缓慢加入溶液以保持平缓回流(约90分钟)。在加入完成后，在45℃下将反应物加热30分钟。随后将反应物冷却至0℃。随后经2小时缓慢加入于乙醚(10mL)中的异丁醛(12.7mL，0.140mol)。在加入完成后，使反应物升温至23℃且搅拌整夜。将反应以冰(约200g)中止且用2M HCl(约100ml)酸化。用乙醚将其萃取两次且蒸发有机相。通过快速色谱(0至10％MeOH/CH2Cl2)来纯化残余物以得到标题化合物(9.89g，43％)。
步骤b：6-氯-1，1-二甲基茚满
经30分钟向浓硫酸(3.00mL，0.056mol)于水(0.28mL，0.0156mol)中的溶液中加入1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(1.00g，0.00503mol)。再加入硫酸以溶解固体。将混合物搅拌2小时。将混合物倾于冰上，随后用乙醚萃取。将有机相洗涤(水)，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。经由使用CH2Cl2的硅石柱塞过滤残余物以得到标题化合物(0.568g，63％)。
步骤c：5-氯-3，3-二甲基茚满-1-酮
向6-氯-1，1-二甲基茚满(6.00g，0.0332mol)于丙酮(100mL，2mol)中的溶液中加入于水(30mL)中的1.5M硫酸镁和高锰酸钾(12.3g，0.0780mol)。将反应物搅拌整夜，过滤所得沉积物，且浓缩溶液使体积缩减。用EtOAc(3×100ml)萃取溶液且浓缩有机层。通过快速色谱(10％EtOAc/己烷)纯化而得到呈白色固体状的标题化合物(4.33g，67％)。
步骤d：(2R)-2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯基乙醇
向5-氯-3，3-二甲基茚满-1-酮(4.33g，0.0222mol)和(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(3.2g，0.0234mol)于甲苯(200mL)中的混合物中加入单水合对甲苯磺酸(241mg，0.00127mol)。将反应物在氮气氛下在回流(140℃)下搅拌整夜，冷却且用甲苯稀释。用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤混合物且浓缩有机相。在氮气氛下将残余物溶解于THF(200mL)中且在0℃下冷却。向其中加入乙酸(3.79mL，0.0667mol)和硼氢化钠(1.26g，0.0334mol)。在氮气氛下将反应物搅拌整夜。将反应物在CH2Cl2与NaHCO3饱和水溶液之间分溶，分离且蒸发有机相。通过快速色谱(20％至100％EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(6.25g，90％)。
步骤e：(1S)-5-氯-3，3-二甲基茚满-1-胺·HCl
在0℃下在氮气氛下经10分钟向乙酸铅(IV)(9.92g，0.0212mol)于甲醇(80mL)中的溶液中逐滴加入(2R)-2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯基乙醇(4.288g，0.01358mol)于甲醇(80mL)中的溶液。在加入完成后，将混合物升温至23℃且搅拌90分钟。向其中加入于水(194mL)中的0.943M碳酸钠且将混合物搅拌10分钟。加入CH2Cl2(500mL)且将混合物过滤并用CH2Cl2洗涤。收集滤液，分离有机相且用CH2Cl2(25ml)萃取水相。将经合并有机物蒸发至干燥。将残余物溶解于乙醇(500mL)中且加入于水(15.6mL)中的10.4M盐酸。将混合物加热至回流(95℃)整夜。将混合物冷却，蒸发且将残余物用乙醚处理且进行超声波处理。通过过滤分离固体，将其用乙醚洗涤且干燥以得到HCl盐形式的标题化合物(2.704g，86％)。
步骤f：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-N-[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]吡啶 -2-胺
在氩气氛下向[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑烷-2-基](氯)[(2，3-·)-(1Z)-1-苯基丙-1-烯-2，3-二基]钯(2+)(3.4mg，0.0000052mol)和叔丁醇钾(32.0mg，0.000286mol)的混合物中加入于1.00ml DME中的4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-2-氯吡啶(0.1226g，0.0002596mol)，接着加入于1ml DME中的(1S)-5-氯-3，3-二甲基茚满-1-胺(0.048g，0.00025mol)。将混合物搅拌整夜，且将溶液倾入50ml EtOAc中，用10ml水洗涤且浓缩。通过制备型平板色谱(70％EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到标题化合物(28.0mg，18.0％)。
步骤g：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3，3-二 甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇
通过类似于实例34步骤c的方法来制备标题化合物。
步骤h：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(2-{[(1S)-5- 氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯
向{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]环戊基}甲醇(28.1mg，0.0000543mol)于DMA(1.00mL)中的溶液中加入于0.50ml乙腈中的氯磺酰胺(0.0251g，0.000217mol)。将混合物搅拌30分钟，随后倾入50ml EtOAc和1.00ml Et3N中。将各层分离且将有机层洗涤(水)且浓缩。通过制备型平板色谱(85％EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(28.7mg，89％)。
步骤i：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基] 氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯
将氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}吡啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(0.0287g，0.0000481mol)于乙醇(25.0ml)中的3.0％(V/V)HCl中的溶液搅拌4小时。将反应物浓缩且溶解于50ml EtOAc和1.00ml三乙胺中。将溶液用水洗涤，浓缩，且通过制备型平板色谱(5％MeOH/EtOAc)来分离残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(16.5mg，71％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92(d，1H，J＝5.8Hz)，7.22-7.20(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，6.16(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝2.3Hz)5.85(d，1H，J＝2.0Hz)，5.30(m，1H)，4.92(m，1H)，4.70(d，1H，J＝8.5Hz)，4.50(dt，1H，J＝5.0Hz，J＝1.9Hz)，4.40(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz)，4.28(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz)，2.60(bs，1H)，2.50(q，1H，J＝7.0Hz)，2.31-2.25(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.95-1.87(m，2H)，1.79(m，1H)，1.25(s，6H)。LC/MS：Rt＝1.81分钟，ES+482(AA标准)。
实例77：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I-109)
步骤a：2-氨基-4-氯-3-硝基吡啶
在0℃下伴随搅拌向2-氨基-4-氯吡啶(5.00g，0.0389mol)于硫酸(40.8mL)中的溶液中加入硝酸(2.72g，0.0389mol)和硫酸(3.89g，0.0389mol)的溶液。将混合物搅拌1小时，随后倾入200g冰和100ml水中。过滤且收集固体。用于水中的28％NH3将溶液中和至pH值约为5。用EtOAc(3×300ml)萃取溶液。也将固体溶解于EtOAc中且用于H2O中的28％NH3中和。将有机层合并，用30g硅胶浓缩，且通过快速色谱(20％至60％EtOAc/己烷)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.40g，36％)。
步骤b：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-3-硝基吡啶-2-胺
向(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(0.782g，0.00217mol)于THF(30.0mL)中的溶液中加入NaH(0.156g，0.00650mol)且将混合物搅拌1小时。向其中加入2-氨基-4-氯-3-硝基吡啶(0.376g，0.00217mol)且将混合物搅拌整夜。将溶液浓缩且通过快速色谱(25％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.381g，35％)。
步骤c：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}吡啶-2，3-二胺
向4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-3-硝基吡啶-2-胺(0.361g，0.000725mol)于CH2Cl2(6.00mL)和乙酸(3.00mL)中的溶液中加入锌(0.474g，0.00725mol)且将混合物搅拌30分钟。将悬浮液过滤且浓缩滤液。将残余物溶解于50ml EtOAc和3ml Et3N中，随后用水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)且浓缩以得到粗产物(0.297g，88％)。
步骤d：7-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在180℃下使1-萘甲醛(115mg，0.000738mol)、4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}吡啶-2，3-二胺(115.1mg，0.0002460mol)和偏亚硫酸氢钠(0.140g，0.000738mol)于乙腈(2.00mL)中的混合物经历微波辐射达25分钟。将混合物过滤且浓缩滤液。通过制备型平板色谱(25％EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(0.101g，68％)。
步骤e：((1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[2-(1-萘基)-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶-7-基]氧基}环戊基)甲醇
通过类似于实例34步骤c的方法来制备标题化合物。
步骤f：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基] 氧基}环戊基)甲酯(化合物I-109)
向((1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氧基}环戊基)甲醇(0.0624g，0.000127mol)于DMA(2.00mL)中的溶液中加入氯磺酰胺(0.0736g，0.000637mol)且将混合物搅拌10分钟。在0℃下向其中逐滴加入于水(2.00mL)中的12M盐酸且将混合物搅拌10分钟。将混合物逐滴加入50mL的2N Na2CO3溶液中，且以CH2Cl2(3×30ml)萃取。将经合并有机层浓缩且通过快速色谱(0至10％MeOH/EtOAc)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(14.5mg，25％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.49(m，1H，)，8.28(m，1H)，8.06(d，1H，J＝8.3Hz)，7.97(m，1H)，7.87(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝1.0Hz)7.63-7.54(m，3H)，6.89(d，1H，J＝5.8Hz)5.40(bs，1H)，4.45(dt，1H，J＝4.9Hz，J＝1.9Hz)，4.35(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝2.5Hz)，4.19(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝2.5Hz)，2.62(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.18-2.14(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.55分钟，ES+455(AA标准)。
实例78：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-氯-2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-56)
步骤a：N(4)-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-5-氯-3-硝基吡啶-2，4-二胺
将4，5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(0.0365g，0.000175mol)(约翰逊.H(Johansson，H)；拉韦兹.K(Lawitz，K)；尼基替迪斯.G(Nikitidis，G)；斯祖.P(Sjoe，P)；斯托姆.P(Storm，P.)PCT国际申请案WO 2004/016611)、(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊胺(0.0947g，0.000263mol)和DIPEA(0.0907g，0.000702mol)于乙醇(10.0mL)中的溶液回流整夜。将反应物浓缩且通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.0768g，82％)。
步骤b：N(4)-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-5-氯吡啶-2，3，4-三胺
在搅拌下经10分钟将N(4)-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-5-氯-3-硝基吡啶-2，4-二胺(0.875g，0.00165mol)和锌(0.431g，0.00659mol)加入乙酸(40.0mL，0.704mol)中。将混合物搅拌10分钟且滤出固体。将滤液浓缩，溶解于EtOAc(50mL)中，用水(2×10)洗涤。向有机相中加入2ml Et3N且用10mL水洗涤混合物。将有机层浓缩且通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(0.746g，90％)。
步骤c：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-氯-2-(1-萘基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]氨 基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-56)
以类似于实例77步骤d-f的方式来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：9.13(d，1H，J＝9.9)，8.05-7.92(m，4H)，7.65-7.57(m，3H)，5.82(bs，1H)，4.41(dt，1H，J＝5.0Hz，J＝1.9Hz)，4.32(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz)，4.17(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz)，3.25(q，2H，J＝7.8Hz)，2.40-2.28(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.68分钟，ES+488(AA标准)。
实例79：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[6-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-127)
以类似于实例34步骤b的方式使用环戊胺和实例76步骤g-i来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.08(s，1H，)，5.74(s，1H)，5.31(bs，1H)，4.38(dt，1H，J＝5.0Hz，J＝1.9Hz)，4.30(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝2.5Hz)，4.15(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝2.5Hz)，2.51(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.09-1.96(m，6H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H)，1.51(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.46分钟，ES+373(AA标准)。
实例80：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-94)
步骤a：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-2-氯吡啶
向(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(973.5mg，0.002699mol)于DMF(8.00mL，0.103mol)中的溶液中加入NaH(202mg，0.00504mol)(60％，于油中)。搅拌混合物10分钟后，加入2-氯-4-硝基-吡啶(400.0mg，0.00252mol)且将混合物搅拌整夜。将反应用水中止且进行萃取(3×50ml EtOAc)。将经合并有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱(0至10％EtOAc/己烷)来纯化残余物以获得呈透明油状物的标题化合物(0.9859g，83％)。
步骤b：4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]吡啶-2-胺
在氩气氛下向[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑烷-2-基](氯)[(2，3-·)-(1Z)-1-苯基丙-1-烯-2，3-二基]钯(2+)(7.8mg，0.000012mol)和叔丁醇钾(73.7mg，0.000656mol)的混合物中加入于1ml DME中的4-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-2-氯吡啶(281.8mg，0.0005968mol)。将溶液搅拌5分钟，随后经15分钟逐滴加入于1.0ml DME中的(S)-(+)-1-氨基茚满(0.10mL，0.000776mol)。将溶液搅拌整夜，随后溶解于50mL EtOAc中，用水洗涤且浓缩。通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)来纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(0.3219g，95％)。
步骤c：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({2-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]吡啶-4-基}氧 基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-94)
以类似于实例76步骤g-i的方式来制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，7.27-7.13(m，3H)，6.16(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝2.4Hz)，5.33(t，1H，J＝7.5Hz)，4.95(m，1H)，4.50(dt，1H，J＝5.1Hz，J＝2.0Hz)，4.31(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.4Hz)，4.15(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.4Hz)，3.03-2.96(m，1H)，2.86(m，1H)，2.61-2.46(m，2H)，2.29-2.23(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.15-1.10(m，2H)。
实例81：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-2，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-149)
根据实例34步骤a-d，接着经HCl介导的去硅烷化以与实例82中的化合物的1∶1混合物的形式制备标题化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的Rel-(1R，2S)-2，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手性HPLC(Chiralcel OD 20×250，洗提剂88/12/0.2％己烷/EtOH/DEA，20mL/min)来分离标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.14(d，J＝0.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.94(s，1H)，5.32(bs，1H)，4.39(ddd，J＝2.2，5.2，5.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.73(ddd，J＝2.1，3.8，6.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.40(s，3H)，2.93-2.80(m，2H)，2.67(ddd，J＝5.6，5.6，11.6Hz，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.28(ddd，J＝2.2，6.8，14.8Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H)，2.12-1.87(m，4H)。LC/MS：Rt＝1.25分钟，ES+495(FA标准)。
实例82：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1S，2R)-2，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-148)
根据实例34步骤a-d，接着经HCl介导的去硅烷化以与实例81中的化合物的1∶1混合物的形式制备标题化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的Rel-(1R，2S)-2，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手性HPLC(Chiralcel OD 20×250，洗提剂88/12/0.2％己烷/EtOH/DEA，20mL/min)来分离标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.14(d，J＝0.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.94(s，1H)，5.32(bs，1H)，4.39(ddd，J＝2.1，5.1，5.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.74(ddd，J＝2.1，3.9，6.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.40(s，3H)，2.95-2.82(m，2H)，2.67(ddd，J＝5.7，5.7，11.5Hz，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.28(ddd，J＝2.2，6.8，14.8Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H)，2.12-1.87(m，4H)。LC/MS：Rt＝1.25分钟，ES+495(FA标准)。
实例83：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1S，2R)-2-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-151)
根据实例34步骤a-d，接着经HCl介导的去硅烷化且随后用1.0当量氢氧化钾于甲醇中的溶液处理以得到相应钾盐而以与实例84中的化合物的1∶1混合物的形式制备标题化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的Rel-(1R，2S)-2-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手性HPLC(Chiralpak AD20×250，洗提剂85/15/0.1％己烷/EtOH/DEA，20mL/min)来分离标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.13(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，5.90(s，1H)，5.64(bs，1H)，5.24(bs，1H)，4.40(ddd，J＝1.7，5.6，5.6Hz，1H)，4.14(ddd，J＝1.3，8.5，10.0Hz，1H)，4.00(ddd，J＝2.0，6.4，10.0Hz，1H)，3.78(ddd，J＝3.0，4.1，10.4Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.53-2.38(m，1H)，2.26(dddd，J＝1.8，1.8，6.7，Hz，1H)，2.12-1.81(m，4H)，1.77(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.31(s，3H)。LC/MS：Rt＝1.61分钟，ES+493(FA标准)。
实例84：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-{[(1R，2S)-2-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-150)
根据实例34步骤a-d，接着经HCl介导的去硅烷化且随后用1.0当量氢氧化钾于甲醇中的溶液处理以得到相应钾盐而以与实例83中的化合物的1∶1混合物的形式制备标题化合物。使用根据可见于实例71中的参考文献制备的Rel-(1R，2S)-2-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺作为步骤b中的偶合搭配物。随后经由手性HPLC(Chiralpak AD20×250，洗提剂85/15/0.1％己烷/EtOH/DEA，20mL/min)来分离标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.14(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.13-7.07(m，1H)，5.91(s，1H)，5.65(bs，1H)，5.25(bs，1H)，4.40(ddd，J＝1.7，5.6，5.6Hz，1H)，4.14(ddd，J＝1.3，8.5，10.0Hz，1H)，4.00(ddd，J＝1.8，6.4，9.9Hz，1H)，3.79(ddd，J＝3.4，3.4，10.4Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.52-2.38(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.12-1.81(m，4H)，1.78(dd，J＝2.0，13.5Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H)。LC/MS：Rt＝1.61分钟，ES+493(FA标准)。
实例85：氨基磺酸[(1S，2S，4S)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲基)-2-羟基环戊基]甲酯(I-33)
步骤a：2-氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基嘧啶-4-胺
将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(2.54g，0.156mol)溶解于乙醇(100mL)中且加入N，N-二异丙基乙胺(4.07mL，0.23mol)，接着加入(S)-1-氨基茚满(2.00mL，0.156mol)。将溶液加热至回流达2小时，TLC指示完全转化。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使用己烷中0至50％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(1.95g，46％)。LC/MS：Rt＝1.90分钟，ES+260(AA标准)。
步骤b：N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基嘧啶-4-胺
将2-氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基嘧啶-4-胺(1.95g，7.5mmol)溶解于乙醇(5mL)中且加入10％Pd/C(0.140g，0.13mmol)。将烧瓶填充氢且搅拌整夜。此时，TLC指示完全转化。滤出钯且在真空中移除溶剂。使用硅胶色谱使用己烷中50％至100％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(1.65g，93％)。LC/MS：Rt＝1.51分钟，ES+226(AA标准)。
步骤c：(4aS，6S，7S，7aR)-6-{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-嘧啶-4-基}甲 基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-醇
将N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基嘧啶-4-胺(0.575g，2.55mmol)溶解于THF(24mL)中且加入于二-正丁基醚中的1.8M苯基锂(2.98mL，5.36mmol)且搅拌1小时。将混合物冷却至0℃且缓慢加入(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氢环氧乙烯并[4，5]环戊二烯并[1，2-d][1，3]二氧杂环己烯(0.634g，2.55mmol)于THF(15mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌45分钟且在23℃下搅拌2小时。此时，LCMS指示约70％转化。将反应使用氯化铵饱和溶液(30mL)中止，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空中蒸发。使用硅胶色谱使用己烷中50％至100％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(0.465g，38％)。LC/MS：Rt＝1.77分钟，ES+474(AA标准)。
步骤d：硫代碳酸O-[(4aS，6S，7S，7aR)-6-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-嘧啶-4- 基}甲基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基]O-苯酯
在氩气氛下将(4aS，6S，7S，7aR)-6-{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-嘧啶-4-基}甲基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-醇(0.465g，0.98mmol)溶解于DCM(17mL)中且加入4-(二甲基氨基)-吡啶(0.24g，1.96mmol)，接着加入氯硫羰碳酸苯酯(0.204mL，1.47mmol)。将混合物搅拌1小时。在真空中浓缩溶剂且于经己烷中的1％TEA预处理的柱上经由硅胶色谱以己烷中50％至100％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(0.508g，84％)。LC/MS：Rt＝2.38分钟，ES+610(AA标准)。
步骤e：N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-{[(4aS，6S，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环 戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基]甲基}嘧啶-4-胺
在氮气氛下将硫代碳酸O-[(4aS，6S，7S，7aR)-6-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-嘧啶-4-基}甲基)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基]O-苯酯(0.508g，0.83mmol)溶解于甲苯(14mL)中且加入三-正丁基氢化锡(0.448mL，1.67mmol)，接着加入2，2′-偶氮二异丁腈(0.027mg，0.17mmol)。将溶液加热至回流达1小时，冷却混合物，将溶剂浓缩至30mL且经由硅胶色谱以己烷中50％至100％EtOAc的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(0.280g，73％)。LC/MS：Rt＝1.94分钟，ES+458(AA标准)。
步骤f：(1S，2S，4S)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲基)-2-(羟基 甲基)环戊醇
将N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6-{[(4aS，6S，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基]甲基}嘧啶-4-胺(0.280g，0.61mmol)溶解于THF(2mL)中，加入水(2mL)和AcOH(6mL，0.106mmol)。在氩气氛下将混合物搅拌60小时。减压浓缩混合物且经由硅胶色谱以DCM中0至10％MeOH的梯度洗提来纯化残余物以得到标题化合物(0.190g，91％)。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+340(AA标准)。
步骤g：氨基磺酸[(1S，2S，4S)-4-({6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-4-基}甲 基)-2-羟基环戊基]甲酯(I-33)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：8.34(s，1H)，7.27-7.15(m，4H)，6.41(bs，1H)，5.65-5.48(m，1H)，4.30-4.25(m，2H)，4.09(dd，J＝4.1，4.1Hz，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.72-2.55(m，4H)，2.43-2.35(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)，1.58-1.51(m，2H)。LC/MS：Rt＝1.38分钟，ES+419(AA标准)。
实例86：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-146)
步骤a：2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醇
将(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(2.96g，15.5mmol)溶解于甲醇(60mL)中且在0℃下进行冷却。加入四氢硼酸钠(0.879g，23.2mmol)且将混合物搅拌1小时。TLC指示完全转化。将反应用水(20mL)中止，在真空中移除甲醇且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取残余物。将经合并有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤且蒸发。使用硅胶色谱使用二氯甲烷中0至100％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(1.90g，63％)。LC/MS：Rt＝0.93分钟，ES+194(AA标准)。
步骤b：2-{4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-5-基}乙醇
将2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醇(1.90g，9.84mmol)溶解于1-丁醇(97mL)中且加入N，N-二异丙基乙胺(3.43mL，19.7mmol)和(S)-1-氨基茚满(1.26mL，9.84mmol)。在130℃下将溶液加热3天。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使用二氯甲烷中0至100％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(2.80g，98％)。LC/MS：Rt＝1.63分钟，ES+290(AA标准)。
步骤c ：2-(2-{4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-5-基}乙基)-1H-异吲哚 -1，3(2H)-二酮
将2-{4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-5-基}乙醇(2.80g，9.66mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.56g，10.6mmol)和三苯膦(2.79g，10.6mmol)溶解于THF(105mL)中且在0℃下冷却溶液。逐滴加入DIAD(2.09mL，10.6mmol)且在23℃下将混合物搅拌1小时。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使用己烷中10％至50％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(3.50g，86％)。LC/MS：Rt＝2.12分钟，ES+419(AA标准)。
步骤d：5-(2-氨基乙基)-6-氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4-胺
将2-(2-{4-氯-6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]嘧啶-5-基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.50g，8.32mmol)悬浮于乙醇(102mL)中且加入水合肼(1.62mL，33.3mmol)。将混合物加热至回流达1小时。此时，LCMS指示完全转化。将混合物冷却至23℃，滤出晶体，在真空中蒸发残余物且使用硅胶色谱使用0至20％于二氯甲烷中的MeOH的梯度来纯化以得到标题化合物(1.20g，50％)。LC/MS：Rt＝1.29分钟，ES+289(AA标准)。
步骤e：N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2-氨基乙基)-6-氯-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]嘧啶-4-胺(1.00g，3.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.21mL，6.92mmol)溶解于1，4-二恶烷(19mL)中且在160℃下于压力管中将溶液加热48小时。此时，LCMS指示完全转化。在真空中移除溶剂且使用硅胶色谱使用0至20％于二氯甲烷中的MeOH的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(0.81g，93％)。LC/MS：Rt＝1.55分钟，ES+253(AA标准)。
步骤f：7-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲 硅烷基]氧基}甲基)环戊烯基-N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-胺
将N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.460mg，1.82mmol)溶解于DMF(20mL)中且加入NaH(60％，0.146g，3.65mmol)。在60℃下将混合物加热5分钟。加入于DMF(10mL)中的甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊烯酯(0.800g，1.82mmol)且在100℃下将所得混合物加热2小时。将溶液冷却至23℃，以饱和盐水(20mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中蒸发。使用硅胶色谱使用己烷中0至30％乙酸乙酯的梯度来纯化残余物以得到标题化合物(0.22g，20％)。LC/MS：Rt＝7.17分钟，ES+596(AA非极性：菲诺米留纳(Phenominex Luna)5μmC1850×4.6mm柱，2.5ml/min，含有50％至0％的H2O中10mM乙酸铵的ACN的梯度，达3分钟)。
步骤g：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-5，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-146)
根据实例34步骤c和实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.93(s，1H)，7.23-7.12(m，4H)，5.64-5.60(m，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.34-4.31(m，1H)，4.29(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.2，9.6Hz，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.03-2.95(m，1H)，2.90-2.77(m，3H)，2.59-2.42(m，2H)，2.00-1.97(m，2H)，1.91-1.82(m，3H)。LC/MS：Rt＝4.98分钟，ES+446(FA长期)。
实例87：氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-4-{[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)吡啶-4-基]氨基}-2，3-二羟基环戊基)甲酯(化合物I-145)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.20-8.00(m，2H)，7.30-6.70(m，5H)，4.26-4.02(m，3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)2.50-2.30(m，2H)，1.40-1.20(m，3H)，ppm。LC/MS：Rt＝0.95分钟，ES+449(AA标准)。
实例88：氨基磺酸{(1R，2R，3S，4R)-4-[(2-{[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]羰基}吡啶-4-基)氨基]-2，3-二羟基环戊基}甲酯(化合物I-144)
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(bs，1H)，7.32-7.16(m，4H)，6.97-6.92(m，1H)，5.64(t，J＝7.54Hz，1H)，4.17(d，J＝5.09Hz，2H)，4.09-3.80(m，3H)，3.15-3.04(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.45-2.29(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.35分钟，ES+463(AA标准)。
实例89：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-60)
步骤a：6-氯-4，5-二氨基嘧啶
将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(3g，0.02mol)于氨(25mL，7N/MeOH，0.175莫耳)中的悬浮液在118℃下加热整夜(在压力下)。将反应物冷却至23℃，过滤且用乙醇洗涤获得1.92g(70％)。
步骤b：6-氯-8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤
向烧瓶中的6-氯-4，5-二氨基嘧啶(0.70g，4.84mmol)和3-氯苯甲酸(0.76g，4.84mmol)的混合物中加入磷酰氯(40.0mL)，且在100℃下将所得混合物搅拌16小时。蒸发反应混合物以移除过量磷酰氯，且将残余物加入水(20mL)中。将沉淀物过滤且通过快速色谱(0至5％甲醇/DCM)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.28g，31％)。LC/MS：Rt＝1.59分钟，ES+265.0(FA标准)。
步骤c：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-胺
将6-氯-8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤(155mg，0.58mmol)、(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊胺(200mg，0.56mmol)(实例128步骤a-c)和N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.17mmol)于乙醇(2.00mL)中的溶液在160℃下微波辐射30分钟。在真空下浓缩反应混合物，且通过快速色谱(0至5％甲醇/DCM)来纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(275mg，76％)。
步骤d：((1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[8-(3-氯苯基)-9H-嘌 呤-6-基]氨基}环戊基)甲醇
根据实例34步骤c中所述的程序来制备标题化合物。LC/MS：Rt＝2.07分钟，ES+474.2(AA标准)。
步骤e：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊 基)甲酯(化合物I-60)
根据实例65步骤d中所述的程序来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，4.93-4.84(m，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝9.7，7.8Hz)，4.17(dd，1H，J＝9.7，7.3Hz)，2.64-2.54(m，1H)，2.35(ddd，1H，J＝14.0，7.6，1.2Hz)，2.20-2.10(m，1H)，1.96(ddd，1H，J＝14.0，7.0，4.8Hz)，1.86(ddd，1H，J＝13.0，8.2，3.8Hz)。LC/MS：Rt＝5.48分钟，ES+439.1(FA长期)。
实例90：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，6-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-93)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2，6-二甲氧基苯甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.21(s，1H)，7.46(t，1H，J＝8.6Hz)，6.78(d，2H，J＝8.6Hz)，4.90-4.79(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.34(dd，1H，J＝9.6，7.5Hz)，4.17(dd，1H，J＝9.6，7.3Hz)，3.81(s，6H)，2.62-2.52(m，1H)，2.34(ddd，1H，J＝14.0，7.5，1.7Hz)，2.15(ddd，1H，J＝13.8，10.3，8.9)，1.93(ddd，1H，J＝14.0，6.5，5.3Hz)，1.84(ddd，1H，J＝13.8，8.6，3.8Hz)。LC/MS：Rt＝4.30分钟，ES+465.2(FA长期)。
实例91：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[2-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物I-122)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用α，α，α-三氟-邻甲基苯甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.26(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝7.0，1.9Hz)，7.82-7.71(m，3H)，4.96-4.85(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.34(dd，1H，J＝9.8，7.4Hz)，4.16(dd，1H，J＝9.8，7.3Hz)，2.63-2.52(m，1H)，2.34(ddd，1H，J＝14.0，7.5，1.8Hz)，2.15(ddd，1H，J＝13.5，10.6，8.8Hz)，1.95(ddd，1H，J＝14.0，7.1，5.0Hz)，1.85(ddd，1H，J＝13.5，8.6，3.8Hz)。LC/MS：Rt＝5.17分钟，ES+473.2(FA长期)。
实例92：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-37)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2-苯氧基苯甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，THF-d8)δ：8.40(br d，1H，J＝7.5Hz)，8.18(bs，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.25-7.13(m，4H)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.87(br d，1H，J＝7.5Hz)，5.17-4.93(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝9.8，7.7Hz)，4.13(dd，1H，J＝9.8，7.3Hz)，2.63-2.52(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.20-2.06(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.87(ddd，1H，J＝13.3，8.8，4.4Hz)。LC/MS：Rt＝5.83分钟，ES+497.2(FA长期)。
实例93：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-49)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用1-萘甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.70-8.55(bs，1H)，8.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.98-7.93(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝7.1，1.1Hz)，7.61-7.52(m，3H)，5.01-4.80(m，1H)，4.41-4.37(m，1H)，4.34(dd，1H，J＝9.5，7.6Hz)，4.16(dd，1H，J＝9.5，7.3Hz)，2.61-2.50(m，1H)，2.34(ddd，1H，J＝14.0，7.6，1.5Hz)，2.20-2.10(m，1H)，1.94(ddd，1H，J＝14.0，7.0，4.9Hz)，1.84(ddd，1H，J＝13.1，8.3，3.8Hz)。LC/MS：Rt＝5.48分钟，ES+455.1(FA长期)。
实例94：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-二苯并[b，d]呋喃-4-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-39)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用二苯并呋喃-4-甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.25(s，1H)，8.15-8.07(m，2H)，8.04(d，1H，J＝7.9Hz)，7.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.56-7.50(m，1H)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.9，7.2Hz)，4.91-4.77(m，1H)，4.47-4.43(m，1H)，4.38(dd，1H，J＝9.8，7.5Hz)，4.20(dd，1H，J＝9.8，7.2Hz)，2.67-2.56(m，1H)，2.38(ddd，1H，J＝14.0，7.8，1.2Hz)，2.24-2.13(m，1H)，1.99(ddd，1H，J＝14.0，6.7，5.0Hz)，1.89(ddd，1H，J＝13.0，8.4，3.7Hz)。LC/MS：Rt＝5.74分钟，ES+495.0(FA长期)。
实例95：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-联苯-3-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-105)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用联苯-3-甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，THF-d8)δ：12.38-12.25(bs，1H)，10.95-10.80(bs，1H)，8.38(t，1H，J＝1.8Hz)，8.17(s，1H)，8.05(d，1H，J＝7.3Hz)，7.72-7.68(m，3H)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.43(m，2H)，7.35(tt，1H，J＝7.3，1.3Hz)，6.87(br d，1H，J＝6.5Hz)，6.57-6.45(bs，2H)，5.15-4.90(m，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝9.5，7.8Hz)，4.09(dd，1H，J＝9.5，7.3Hz)，3.95-3.85(bs，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.94(ddd，1H，J＝13.1，8.0，4.4Hz)，1.84(ddd，1H，J＝13.3，8.8，4.2Hz)。LC/MS：Rt＝6.17分钟，ES+481.0(FA长期)。
实例96：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-126)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用5，6，7，8-四氢-萘-1-甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.22(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，4.92-4.82(m，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.34(dd，1H，J＝9.5，7.8Hz)，4.16(dd，1H，J＝9.5，7.3Hz)，2.93-2.83(m，4H)，2.62-2.51(m，1H)，2.33(ddd，1H，J＝13.8，7.5，1.8Hz)，2.15(ddd，1H，J＝13.5，10.3，8.8Hz)，1.94(ddd，1H，J＝13.8，7.1，4.8Hz)，1.88-1.73(m，5H)。LC/MS：Rt＝5.22分钟，ES+459.1(FA长期)。
实例97：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I-87)
根据实例33(步骤a-b、e-f)和实例65(步骤d)中所述的程序使用(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.53-8.46(m，1H)，8.52(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，8.01-7.96(m，1H)，7.88(dd，1H，J＝7.3，1.2Hz)，7.65-7.55(m，3H)，5.98-5.91(m，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.48-4.43(m，1H)，4.36(dd，1H，J＝9.8，7.5Hz)，4.20(dd，1H，J＝9.8，7.2Hz)，2.71-2.60(m，1H)，2.44(ddd，1H，J＝15.0，6.7，1.9Hz)，2.27(ddd，1H，J＝15.0，5.0，4.5Hz)，2.20-2.13(m，1H)。LC/MS：Rt＝6.48分钟，ES+456.0(FA长期)。
实例98：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-联苯-2-基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-48)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2-联苯甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.14(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.6，1.1Hz)，7.65-7.60(m，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，7.22-7.18(m，2H)，4.88-4.77(m，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝9.7，7.5Hz)，4.15(dd，1H，J＝9.7，7.5Hz)，2.60-2.48(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)。LC/MS：Rt＝5.43分钟，ES+481.0(FA长期)。
实例99：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-100)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.30-8.19(m，1H)，8.06-8.02和7.90-7.80(各自bs，总1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.99(t，1H，J＝6.5Hz)，4.90-4.80(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝9.7，7.7Hz)，4.18(dd，1H，J＝9.7，7.5Hz)，3.15(bs，2H)，2.64-2.52(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.86(ddd，1H，J＝13.0，8.2，3.7Hz)，1.64(bs，3H)，1.61(s，3H)。LC/MS：Rt＝5.17分钟，ES+475.3(FA长期)。
实例100：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-64)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用4-二甲基氨基萘-1-甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.70-8.58(bs，1H)，8.34-8.28(m，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.53(m，1H)，7.21(d，1H，J＝7.9Hz)，4.98-4.84(m，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝9.8，7.6Hz)，4.17(dd，1H，J＝9.8，7.3Hz)，2.64-2.53(m，1H)，2.35(ddd，1H，J＝14.0，7.6，1.6Hz)，2.22-2.12(m，1H)，1.97(ddd，1H，J＝14.0，7.0，5.0Hz)，1.87(ddd，1H，J＝12.5，8.6，3.5Hz)。LC/MS：Rt＝5.39分钟，ES+498.0(FA长期)。
实例101：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-99)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用3-甲氧基苯甲酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD，δ)：8.22(s，1H)，7.62(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.3Hz，8.3Hz，1H)，4.42(t，J＝4.3Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.7Hz，9.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3Hz，9.7Hz，1H)，3.89(s，1H)，2.59(m，1H)，2.35(ddd，J＝1.1Hz，7.6Hz，14.2Hz，1H)，2.16(td，1H，J＝9.4Hz，13.3Hz)，1.96(ddd，J＝5.1Hz，J＝6.9Hz，J＝14.0Hz，1H)，1.86(ddd，J＝3.8Hz，8.5Hz，13.1Hz，1H)。LC/MS：Rt＝1.33分钟，ES+435(AA标准)。
实例102：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-88)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用苯乙酸来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.17(s，1H)，7.35-7.21(m，5H)，4.84-4.71(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.33(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.14(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.59-2.45(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝3.94分钟，ES+419(FA沃特世(Waters))。
实例103：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-121)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用1，2，3，4-四氢-1-萘基氢过氧化物来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.17(s，1H)，7.26-7.03(m，3H)，6.93-6.83(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.47-4.28(m，3H)，4.17-4.10(m，1H)，3.00-2.79(m，2H)，2.57-2.43(m，1H)，2.33-2.04(m，4H)，1.98-1.68(m，5H)ppm。LC/MS：Rt＝4.30分钟，ES+459(FA沃特世(Waters))。
实例104：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[2-(二甲基氨基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-137)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2-二甲基氨基苯甲酸来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.23(s，1H)，8.06-7.93(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.36(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.3，9.5Hz，1H)，2.68(s，6H)，2.63-2.52(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝3.28分钟，ES+448(FA沃特世(Waters))。
实例105：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-41)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲酸来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.30-7.79(m，2H)，7.69-7.61(m，1H)，7.06-6.89(m，3H)，4.94-4.15(m，9H)，2.46-2.40(m，1H)，2.26-1.84(m，4H)，1.82-1.67(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝3.93分钟，ES+463(FA沃特世(Waters))。
实例106：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[2-(苄氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-68)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用2-苄氧基苯甲酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.38-8.02(m，2H)，7.49-7.07(m，8H)，5.63-5.29(m，2H)，4.44-4.39(m，1H)，4.35(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.65-2.48(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，2.02-1.78(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝4.71分钟，ES+511(FA沃特世(Waters))。
实例107：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-环己基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-128)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用环己烷甲酸来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.16(s，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.34(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.17-2.07(m，3H)，1.95-1.75(m，5H)，1.67-1.27(m，5H)ppm。LC/MS：Rt＝1.30分钟，ES+411.08(AA标准)。
实例108：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(8-叔丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-131)
根据实例89(步骤a-e)中所述的程序使用三甲基乙酸来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.17(s，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.34(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.44(s，9H)ppm。LC/MS：Rt＝1.08分钟，ES+385.24(AA标准)。
实例109：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-111)
步骤a：6-氯-8-(4-氯苯基)-9H-嘌呤
向6-氯-4，5-二氨基嘧啶(1g，0.007mol)(实例89步骤a)于1，4-二恶烷(60mL，0.8mol)中的溶液中加入与28.6g硅胶混合的4-氯苯甲醛(2.2g，0.016mol)和氯化铁(2.5g，0.015mol)，且在100℃下将混合物加热20小时。将反应物冷却至23℃，过滤且用10％乙醇/乙酸乙酯洗涤且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水、盐水洗涤，且浓缩。于乙醚中湿磨残余物获得272mg(10％)。LC/MS：Rt＝1.54分钟，ES+265(AA标准)。
步骤b：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基) 甲酯(化合物I-111)
根据实例89(步骤c-d)和实例1步骤d中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.22(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.90-4.85(m，1H)，4.43-4.41(m，1H)，4.35(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.35分钟，ES+439.29(AA标准)。
实例110：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-69)
根据实例109(步骤a)中所述的程序使用苯甲醛和实例1(步骤d)，接着进行TBS基团的TBAF去保护来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.22(s，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.56-7.51(m，3H)，4.90-4.84(m，1H)，4.43-4.41(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.24分钟，ES+405(AA标准)。
实例111：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)环戊基]甲酯(化合物I-62)
根据实例109(步骤a)和实例89(步骤c-e)中所述的程序使用2-(三氟甲氧基)苯甲醛来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.26(bs，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，4.45-4.39(m，1H)，4.35(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.5Hz，1H)，2.67-2.51(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，2.07-1.91(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝5.71分钟，ES+489(AA沃特世(Waters))。
实例112：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-133)
根据实例111中所述的程序使用2-甲氧基苯甲醛来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.41-8.00(m，2H)，7.53-7.44(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.36(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.3，9.5Hz，1H)，4.05(bs，3H)，2.64-2.51(m，1H)，2.41-2.30(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，2.00-1.79(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝3.93分钟，ES+435(FA沃特世(Waters))。
实例113：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(1-萘基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-74)
步骤a：4-氯-6-(1-萘基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在-78℃下在氩气氛下向N，N-二异丙基胺(265μL，1.89mmol)于THF(3.00mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入于己烷(1.17mL)中的1.60M正丁基锂，且在-78℃下将混合物搅拌20分钟。向此混合物中逐滴加入4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，1.70mmol)于THF(5.00mL)中的溶液，且在-78℃下将混合物搅拌1小时。逐滴加入氯化锌(278mg，2.04mmol)于THF(2.00mL)中的溶液，且将所得混合物自冷却浴中取出且将其搅拌1小时。向四(三苯膦)钯(0)(100mg，0.08mmol)于THF(2.00mL)中的悬浮液中加入1-碘萘(0.30mL，2.06mmol)，且立即将所得黄色溶液加入反应混合物中。在80℃下将所得混合物加热1小时。在冷却至23℃后，通过加入水(70.0mL)来中止反应混合物且用1.00M盐酸来酸化水层。用DCM(3×100mL)萃取混合物，且将有机层合并。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。经由硅胶柱色谱以己烷中的30％乙酸乙酯洗提来纯化残余物以得到标题化合物(665mg，82％)。LC/MS：Rt＝11.11分钟，ES+420.0(FA长期)。
步骤b：4-氯-6-(1-萘基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-氯-6-(1-萘基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(350mg，0.73mmol)于THF(2.50mL)中的经搅拌溶液中加入NaOH(205mg，5.13mmol)于甲醇(1.19mL)中的溶液，且将混合物搅拌15分钟。通过加入NH4Cl饱和溶液(80.0mL)中止反应后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤且在真空下蒸发。将残余物溶解于少量甲醇中，且经由玻璃垫过滤器过滤悬浮液。在高下干燥白色固体以得到标题化合物(141mg，65％)。
步骤c：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[6-(1-萘基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基] 氨基}环戊基)甲酯(化合物I-74)
根据实例89(步骤c-e)中所述的程序来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.31-8.25(m，1H)，8.16(s，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.65(dd，1H，J＝7.0，0.8Hz)，7.58-7.49(m，3H)，6.91(s，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝9.6，7.5Hz)，4.18(dd，1H，J＝9.6，7.3Hz)，2.65-2.53(m，1H)，2.34(ddd，1H，J＝13.8，7.5，1.3Hz)，2.21-2.11(m，1H)，2.00(ddd，1H，J＝13.8，7.0，5.1Hz)，1.87(ddd，1H，J＝13.0，8.6，4.0Hz)。LC/MS：Rt＝5.22分钟，ES+454.1(FA长期)。
实例114：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-38)
根据实例113中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.10(s，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.33-7.26(m，1H)，6.93(s，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.35(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝4.02分钟，ES+404(FA沃特世(Waters))。
实例115：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(7-氯喹啉-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-73)
步骤a：6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在0℃下将氢化钠(47mg，0.0012mol)悬浮于DMF(4mL，0.05mol)中，向其中加入(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(0.200g，0.000554mol)于2.5mL DMF中的溶液。在0℃下将混合物搅拌10分钟且向其中加入6-氯-9-(四氢吡喃基)嘌呤(0.265g，0.00111mol)(实例33步骤b)于4mL DMF中的溶液。在0℃下将反应物搅拌1小时且升温至23℃整夜。通过加入NH4Cl饱和水溶液中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至5％丙酮/甲苯)来纯化残余物获得271mg(86.8％)。
步骤b：6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(288mg，0.000512mol)于THF(10mL，0.1mol)中的溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(0.576g，0.00256mol)，且在70℃下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入NaHSO3饱和水溶液来中止反应，且将混合物以DCM萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至10％EtOAc/己烷)来纯化残余物获得271mg(76.9％)。参考文献：诺尔索.J.M.J(Nolsoe，J.M.J.)；冈德森.L-L(Gundersen，L-L.)；莱斯.F(Rise，F.)斯堪的纳维亚化学学报(Acta ChemicaScandinavica)，1999，53，366-372。
步骤c：4-[6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4({[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-7-氯喹啉
向6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(258.4mg，0.0003752mol)于1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL，0.029mol)中的溶液中加入7-氯喹啉-4-硼酸频哪醇酯(0.158g，0.000546mol)、氢氧化钡(0.228g，0.00133mol)、水(0.5mL，0.03mol)和四(三苯膦)钯(0)(0.02g，0.00002mol)，且在90℃下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入水来中止反应，且将混合物以DCM萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至30％EtOAc/己烷)来纯化残余物获得180mg(66.2％)。参考文献：卡梅奇.A.N(Cammidge，A.N.)；克雷皮.K.V.L.(Crepy，K.V.L.)四面体(Tetrahedron)，2004，60，4377-4386。
步骤d：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(7-氯喹啉-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羟基 环戊基)甲酯(化合物I-73)
根据实例89(步骤d-e)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：9.05(d，J＝4.5Hz，1H)，8.91(d，J＝9.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝4.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，6.00-5.95(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.21-2.17(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝6.12分钟，ES+490.98(AA长期)。
实例116：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(1H-吲哚-3-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I-140)
根据实例115中所述的程序使用1-(苯基磺酰基)吲哚-3-硼酸频哪醇酯来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.41-8.33(m，2H)，8.08-8.03(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，5.94-5.88(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.38(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.0，9.8Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.17-2.140(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝5.78分钟，ES+445.04(AA长期)。
实例117：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-7H-嘌呤-6-基}氧基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-103)
根据实例115中所述的程序使用N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)萘-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.55-8.52(m，1H)，8.50(s，1H)，8.30-8.28(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.20-7.17(m，1H)，5.94-5.92(m，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.95(s，6H)，2.66-2.60(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.17(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝6.75分钟，ES+499.16(AA长期)。
实例118：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-129)
根据实例115中所述的程序使用1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：8.41(s，1H)，8.34(s，1H)，8.17(s，1H)，7.39-7.30(m，5H)，5.90-5.85(m，1H)，5.43(s，2H)，4.46-4.43(m，1H)，4.36(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.40-2.37(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.15-2.11(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝5.72分钟，ES+486.13(AA长期)。
实例119：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-异喹啉-4-基-7H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-112)
根据实例115中所述的程序使用4-异喹啉硼酸频哪醇酯来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：9.41(s，1H)，8.87(s，1H)，8.74(d，J＝8.6Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.82(m，1H)，5.98-5.96(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.32-2.26(m，1H)，2.20-2.16(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝5.15分钟，ES+457.08(AA长期)。
实例120：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(4-吡咯烷-1-基-1-萘基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)甲酯(化合物I-139)
步骤a：1-(4-溴-1-萘基)吡咯烷
向1，4-二溴萘(500mg，0.002mol)、吡咯烷(0.18mL，0.0021mol)、(R)-(+)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.022g，0.000035mol)、叔丁醇钠(0.24g，0.0024mol)于甲苯(5.00mL，0.0469mol)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.008g，0.000009mol)，且在70℃下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入水来中止反应，且将混合物以DCM萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至25％己烷/DCM)来纯化残余物获得400mg(80％)。参考文献：基恩.L(Jean，L.)；鲁邓.J(Rouden，J.)；玛达鲁诺.J(Maddaluno，J.)；拉森.M-C(Lasne，M-C.)有机化学杂志(J.Org.Chem.)2004，69，8893-8902。
步骤b：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1-萘基]吡咯烷
向1-(4-溴-1-萘基)吡咯烷(400mg，0.001mol)、双(频哪醇根基)二硼(0.40g，0.0016mol)、乙酸钾(0.43g，0.0043mol)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL，0.1mol)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.050g，0.000043mol)，且在100℃下将混合物加热整夜。将反应物冷却，通过加入水来中止反应，且将混合物以乙醚萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至25％DCM/己烷)来纯化残余物获得221mg(50％)。参考文献：宫下.K(Miyashita，K.)；酒井.T(Sakai，T.)；今西.T(Imanishi，T.)有机快报(Org.Lett.)2003，5，2683-2686。
步骤c：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(4-吡咯烷-1-基-1-萘基)-7H-嘌呤-6-基] 氧基}环戊基)甲酯(化合物I-139)
根据实例115中所述的程序使用1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1-萘基]吡咯烷来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.95-5.92(m，1H)，4.47-4.45(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，3.5(m，4H)，2.70-2.62(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，2.16(dd，J＝5.0，9.0Hz，2H)，2.07-2.04(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝7.35分钟，ES+525.26(AA长期)。
实例121：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-7H-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物I-136)
步骤a：6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤
向3-甲基苯硫酚(0.55mL，0.0046mol)于DMF(10mL，0.2mol)中的溶液中加入氢化钠(0.093g，0.0023mol)。在室温下将混合物搅拌10分钟且随后加入6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-碘-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(400mg，0.0006mol)(实例115步骤a-b)且在150℃下将溶液加热8小时。将反应物冷却，通过加入水来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至30％乙酸乙酯/己烷)来纯化残余物以获得296mg(80％)的标题化合物。
步骤b：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-7H-嘌呤-6-基} 氧基)环戊基]甲酯(化合物I-136)
根据实例89(步骤d-e)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.39(s，1H)，7.40-7.20(m，4H)，5.84-5.82(m，1H)，4.40-4.39(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.33(s，3H)，2.19-2.04(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝6.35分钟，ES+452.04(AA长期)。
实例122：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)磺酰基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯(化合物I-101)
在0℃下向氨基磺酸[(1S，2S，4R)-2-羟基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)环戊基]甲酯(13mg，0.000029mol)于甲醇(1.0mL，0.025mol)中的溶液中加入过硫酸氢钾
Figure A20078003397701661
(0.0354g，0.0000576mol)于水(0.5mL，0.03mol)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌4小时且随后升温至23℃整夜。将反应物在水与乙酸乙酯:异丙醇之间分溶。分离各层且用乙酸乙酯:异丙醇萃取水层。将经合并有机物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中收集。通过快速色谱(20％MeOH/DCM)来纯化残余物获得9mg(60％)。参考文献：拉玛尼.R.拉纳唐格(Ramani R.Ranatunge*)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2004，47，2180-2193。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.54(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，13.3Hz，1H)，5.91-5.86(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.34(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.3，9.6Hz，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.44(s，3H)，2.41-2.35(m，1H)，2.24-2.18(m，1H)，2.13-2.09(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝5.10分钟，ES+484.11(AA标准)。
实例123：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯(化合物I-80)
步骤a：5-氨基-4-苄基氨基-6-氯嘧啶
向5-氨基-4，6-二氯嘧啶(8.4g，0.051mol)于1-丁醇(50.0mL，0.547mol)中的溶液中加入三乙胺(12mL，0.084mol)和苄基胺(17mL，0.15mol)，且在100℃下将混合物加热3小时。将反应物在0℃下冷却，过滤且用乙醇洗涤。将残余物溶解于CH2Cl2中且用NaHCO3饱和水溶液洗涤，且浓缩。将残余物于乙醚中湿磨以获得11.5g(96％)的浅棕色固体。
步骤b：6-氯-9-苄基嘌呤
向1，4-二恶烷(2.3mL)中的4.0M盐酸于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，0.129mol)中的溶液中加入原甲酸三乙酯(2.00mL，0.0120mol)和N4-苄基-6-氯嘧啶-4，5-二胺(500mg，0.002mol)。将混合物搅拌3天。将反应通过加入三乙胺(1.5mL，0.011mol)来中止，以乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠饱和水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(3％至5％MeOH/DCM)来纯化残余物获得336g(60％)。LC/MS：Rt＝1.49分钟，ES+245.08(AA标准)。
步骤c：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲酯 (化合物I-80)
根据实例115(步骤a和d)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.51(s，1H)，8.32(s，1H)，7.34-7.28(m，5H)，5.93-5.88(m，1H)，5.49(s，2H)，4.46-4.43(m，1H)，4.35(dd，J＝7.5，9.9Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.1，9.6Hz，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.14-2.10(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝6.04分钟，ES+420.11(AA长期)。
实例124：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-7H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-117)
根据实例89中所述的程序使用适当羧酸来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.29-8.20(m，1H)，8.05-7.81(m，1H)，7.36(dd，J＝0.9，7.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.7Hz，1H)，4.86-4.78(m，3H)，4.44-4.41(m，1H)，4.36(dd，J＝7.7，9.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，3.35-3.31(m，2H)，2.63-2.55(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝5.75分钟，ES+447.14(AA长期)。
实例125：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-喹啉-8-基-7H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-84)
根据实例89中所述的程序使用适当羧酸来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.22-9.12(m，1H)，8.93-8.76(m，1H)，8.62-8.54(m，1H)，8.30-8.09(m，2H)，7.86-7.69(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，4.81-4.70(m，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.08-3.98(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.13-1.74(m，3H)ppm。LC/MS：Rt＝6.00分钟，ES+456.04(AA长期)。
实例126：氨基磺酸[(1S，2S，4R)-4-({8-[4-(苄氧基)苯基]-7H-嘌呤-6-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-102)
根据实例89中所述的程序使用适当羧酸来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.15(s，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46-7.30(m，5H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.84-4.75(m，1H)，4.22-4.16(m，2H)，4.00-3.97(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.12-1.69(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝7.22分钟，ES+511.06(AA长期)。
实例127：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2，3-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物1-67)
根据实例89(步骤a-d)中所述的程序使用适当羧酸和实例1(步骤d，使用HCl进行TBS去保护)来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.30-8.23(m，1H)，7.87-7.61(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，4.92-4.80(m，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.90(d，6H)，2.63-2.54(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝5.92分钟，ES+465(AA长期)。
实例128：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{甲基[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-46)
步骤a：甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊酯
在0℃下在氮气氛下向(1S，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊醇(2.02g，0.00560mol)于CH2Cl2(55.0mL，0.858mol)中的溶液中加入三乙胺(1.8mL，0.013mol)和甲烷磺酰氯(0.650mL，0.00840mol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟，且随后升温至23℃达1小时。将反应通过加入碳酸氢钠饱和水溶液来中止，以DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩得到2.66g(100％)。
步骤b：[((1S，2S，4R)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)甲氧 基](叔丁基)二甲基硅烷
向甲烷磺酸(1S，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊酯(2.66g，0.00606mol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL，0.2mol)中的溶液中加入叠氮化钠(1.21g，0.0186mol)，且在55℃下将混合物加热3小时。将反应物冷却至23℃，通过加入水来中止反应，且以Et2O萃取3次，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至15％乙酸乙酯/己烷)来纯化残余物获得2.13g(91.1％)。
步骤c：(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)环戊胺
在氢气氛下将[((1S，2S，4R)-4-叠氮基-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.13g，0.00552mol)和10％Pd/C(0.27g，0.00026mol)于EtOAc(45.0mL，0.461mol)中的悬浮液搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用EtOAc的硅藻土过滤混合物。浓缩滤液以获得1.83g(92.1％)的标题化合物。
步骤d：[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲 硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基甲酸苄酯
在0℃下向(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊胺(0.098g，0.00027mol)于二氯甲烷(2.0mL，0.031mol)中的溶液中加入三乙胺(0.076mL，0.00054mol)和氯甲酸苄酯(0.044mL，0.00031mol)。将反应物升温至23℃整夜。通过加入水来中止反应且用二氯甲烷将混合物萃取3次。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至8％EtOAc/己烷)来纯化残余物获得73mg(54％)。
步骤e：[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲 硅烷基]氧基}甲基)环戊基]甲基氨基甲酸苄酯
向[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氨基甲酸苄酯(0.073g，0.00015mol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)中的溶液中加入氢化钠(0.028g，0.0012mol)。将悬浮液搅拌10分钟且向其中加入碘代甲烷(0.023mL，0.00037mol)(于氧化铝上经纯化)且将混合物搅拌整夜。通过加入氯化铵饱和水溶液来中止反应且将混合物以乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。
步骤f：(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅 烷基]氧基}甲基)-N-甲基环戊胺
在氢气氛下将[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]甲基氨基甲酸苄酯(0.394g，0.000776mol)和10％Pd/C(0.04g，0.00004mol)于乙醇(5.0mL)中的悬浮液搅拌整夜。以氮净化反应物且经由使用乙醇的硅藻土过滤混合物。浓缩滤液获得0.290g(99％)。
步骤g：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{甲基[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊 基)甲酯(化合物I-46)
根据实例89(步骤c-d)和实例1(步骤d，使用HCl进行TBS去保护)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.95(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.63-7.54(m，3H)，6.58-6.44(m，1H)，4.43-4.41(m，1H)，4.35(dd，J＝7.8，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.20-1.97(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.49分钟，ES-467.16(AA标准)。
实例129：氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{[8-(2-甲基苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊基)甲酯(化合物I-107)
根据实例89中所述的程序使用适当羧酸来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.23(s，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.32(m，3H)，4.43-4.40(m，1H)，4.34(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.53(s，3H)，2.37-2.31(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.27分钟，ES+419.20(AA标准)。
实例130：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[甲基(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-123)
步骤a：6-氯-9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤
向6-氯-8-苯基-7H-嘌呤(0.200g，0.000867mol)(实例109步骤a)于DMF(8.0mL，0.10mol)中的溶液中加入氢化钠(0.025g，0.0010mol)。将混合物搅拌20分钟且向其中加入碘代甲烷(0.065mL，0.0010mol)且将混合物搅拌2小时。通过加入NH4Cl饱和水溶液来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(3％至10％丙酮/甲苯)来纯化残余物获得145mg(68％)。
步骤b：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-（{[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-胺
根据实例89(步骤c)中所述的程序来制备标题化合物。
步骤c：N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-N，9-二甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-胺
向N-[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]-9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.0004mol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL，0.1mol)中的溶液中加入氢化钠(0.112g，0.00280mol)。将混合物搅拌30分钟且向其中加入碘代甲烷(0.05mL，0.0008mol)且将混合物搅拌整夜。通过加入NH4Cl饱和水溶液来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过快速色谱(0至10％MeOH/DCM)来纯化残余物获得200mg(100％)。
步骤d：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[甲基(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基] 环戊基}甲酯(化合物I-123)
根据实例89(步骤d-e)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.24(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.57-7.52(m，3H)，6.44-6.36(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.33(dd，J＝7.7，9.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.34(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.16-1.92(m，4H)ppm。LC/MS：Rt＝1.41分钟，ES+433(AA标准)。
实例131：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-130)
根据实例130(步骤a)和实例89(步骤c-e)中所述的程序来制备标题化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：8.28(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.60-7.58(m，3H)，4.87-4.86(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.85(s，3H)，2.59-2.54(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.30分钟，ES-417(AA标准)。
实例132：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(7-甲基-8-苯基-7H-嘌呤-6-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-36)
步骤a：N-(4，6-二氯嘧啶-5-基)苯甲酰胺
在100℃下将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.15g，0.00701mol)和苯甲酰氯(1.0mL，0.0086mol)的混合物加热整夜。将反应物冷却且将残余物用乙醚湿磨，过滤且收集而获得1.6g(85％)。
步骤b：N-(4，6-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺
向N-(4，6-二氯嘧啶-5-基)苯甲酰胺(3.0g，0.011mol)于四氢呋喃(70mL，0.9mol)中的溶液中加入碳酸铯(9.8g，0.030mol)。将悬浮液搅拌5分钟且向其中加入碘代甲烷(1.4mL，0.022mol)(于氧化铝上经纯化)。在搅拌1小时后，加入碳酸铯(5.0g，0.015mol)和碘代甲烷(0.70mL，0.011mol)(于氧化铝上经纯化)。将反应物搅拌2小时，通过加入NH4Cl饱和水溶液来中止反应，且将混合物以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且于乙醚中湿磨而获得2.54g(80％)。
步骤c：N-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺
向N-(4，6-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(0.455g，0.00161mol)于1-丁醇(5mL，0.05mol)中的溶液中加入氢氧化铵(0.50mL，0.013mol)且将混合物回流24小时。向反应物中加入氢氧化铵(1.0mL，0.026mol)且将混合物回流24小时，冷却，以乙酸乙酯:异丙醇的混合物萃取，用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且于乙醚中湿磨而获得284mg(67.1％)。
步骤d：6-氯-7-甲基-8-苯基-7H-嘌呤
在115℃下将N-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺(0.285g，0.00108mol)于磷酰氯(8mL，0.08mol)中的悬浮液加热整夜。将混合物冷却，浓缩且于乙醚中湿磨以获得224mg(84.4％)黄色固体。LC/MS：Rt＝1.30分钟，ES+245.08(AA标准)。
步骤e：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(7-甲基-8-苯基-7H-嘌呤-6-基)氨基]环戊 基}甲酯(化合物I-36)
根据实例89(步骤c-e)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.32(s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.61-7.57(m，3H)，4.98-4.91(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.34(dd，J＝7.8，9.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.12分钟，ES+419.13(AA标准)。
实例133：氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{[8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-羟基环戊基)甲酯(化合物I-34)
根据实例89(步骤a、c-d)、实例109(步骤a)和实例1(步骤d，使用TBAF进行TBS基团去保护)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.25(s，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，4.42-4.41(m，1H)，4.35(dd，J＝7.7，9.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.37-2.32(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝4.35分钟，ES+439(FA长期)。
实例134：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基}甲酯(化合物I-63)
步骤a：9-苄基-6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基 (二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-苯基-9H-嘌呤
根据实例123(步骤a)、实例109(步骤a)和实例115(步骤a)中所述的程序来制备标题化合物。
步骤b：{(1S，2S，4R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基) 氧基]环戊基}甲醇
在氮气氛下将9-苄基-6-{[(1R，3S，4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环戊基]氧基}-8-苯基-9H-嘌呤(0.161g，0.000249mol)、10％Pd/C(0.04g，0.00004mol)和甲酸(0.1mL，0.003mol)于甲醇(11.0mL，0.272mol)中的悬浮液搅拌整夜。将甲酸(0.2mL，0.005mol)和10％Pd/C(0.04g，0.00004mol)加入反应物中且搅拌24小时。将10％Pd/C(0.060g，0.000056mol)和甲酸(0.2mL，0.005mol)加入反应物中且再搅拌24小时。以氮净化反应物且经由使用DCM的硅藻土过滤混合物。将滤液浓缩，通过快速色谱(30％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化获得30mg(27％)。LC/MS：Rt＝2.08分钟，ES+441.18(AA标准)。
步骤c：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氧基]环戊基}甲酯 (化合物I-63)
根据实例89(步骤e)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.47(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，7.57-7.54(m，3H)，5.94-5.90(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.18-2.14(m，2H)ppm。LC/MS：Rt＝1.15分钟，ES+406.11(AA标准)。
实例135：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(2-苯基[1，3]恶唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基]环戊基}甲酯(化合物I-90)
步骤a：7-氯-2-苯基[1，3]恶唑并[5，4-d]嘧啶
使5-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.05g，0.00640mol)和苯甲酰氯(0.89mL，0.0077mol)的混合物经历微波辐射(100℃)达2小时。将反应物冷却且将残余物用乙醚湿磨，过滤且收集以获得1.15g(77.5％)的黄色固体。LC/MS：Rt＝1.84分钟，ES+232.19(AA标准)。
步骤b：氨基磺酸{(1S，2S，4R)-2-羟基-4-[(2-苯基[1，3]恶唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基] 环戊基}甲酯(化合物I-90)
根据实例89(步骤c-d)和实例1(步骤d，使用TBAF进行TBS基团去保护)中所述的程序来制备标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.28(s，1H)，8.19-8.16(m，2H)，7.58-7.53(m，3H)，4.89-4.86(m，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.34(dd，J＝7.8，9.5Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，9.6Hz，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.01-1.95(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)ppm。LC/MS：Rt＝1.44分钟，ES+406.31(AA标准)。
实例136：酶制备
本文中提供的所有蛋白质收录号都是指由美国国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information，NCBI)，贝塞斯达，马里兰州(Bethesda，MD)保存的Entrez蛋白质数据库。
E1酶的产生
根据制造商说明书，针对以下蛋白质使用Bac-to-Bac表达系统(英杰生命技术有限公司(Invitrogen))产生杆状病毒：未经标记的NAEα(APPBP1；NP_003896.1)、N末端His标记的NAEβ(UBE1C；NP_003959.3)、未经标记的SAEα(SAE1；NP_005491.1)、N末端His标记的SAEβ(UBA2；NP_005490.1)、N末端His标记的鼠科UAE(UBE1X；NP_033483)。NAEα/His-NAEβ与SAEα/His-SAEβ复合物是通过共感染Sf9细胞而产生，在48小时后进行采集。His-mUAE是通过单一感染Sf9细胞而产生且在72小时后进行采集。通过亲和色谱(Ni-NTA琼脂糖，凯杰公司(Qiagen))使用标准缓冲液来纯化经表达蛋白质。
E2酶的产生
将Ubc12(UBE2M；NP_003960.1)、Ubc9(UBE2I；NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A；NP_003327.2)亚克隆入pGEX(法玛西亚公司(Pharmacia))中且其在大肠杆菌(E.coli)中以N末端GST标记的融合蛋白形式表达。通过常规亲和色谱使用标准缓冲液来纯化经表达蛋白质。
Ubl蛋白的产生
将Nedd8(NP_006147)、Sumo-1(NP_003343)和泛素(具有最佳化密码子)亚克隆入pFLAG-2(西格马公司(Sigma))中且其在大肠杆菌中以N末端Flag标记的融合蛋白形式表达。通过常规色谱法使用标准缓冲液来纯化经表达蛋白质。
实例137：E1酶检定
Nedd8活化酶(NAE)HTRF检定
NAE酶反应共计50μL且含有50mM HEPES(pH 7.5)、0.05％BSA、5mM MgCl2、20μM ATP、250μM GSH、0.01μM Ubc12-GST、0.075μM Nedd8-Flag和0.20nM重组人类NAE酶。在室温24℃下将含有和不含化合物抑制剂的酶反应混合物于384孔盘中培育105分钟，随后以25μL终止/检测缓冲液(0.1M HEPES(pH 7.5)、0.05％吐温(Tween)20、20mM EDTA、410mM KF、0.53nM经铕-穴状化合物标记的单克隆抗FLAG M2抗体(Cis生物国际(CisBio International))和8.125μg/mL PHYCOLINK山羊抗GST别藻蓝蛋白(XL-APC)抗体(普罗奇公司(Prozyme)))终止。在24℃下培育1小时后，于AnalystTM HT 96.384(分子仪器公司(Molecular Devices))上进行FRET的量化。
在此检定中测试化合物I-1至I-153。在此检定中化合物I-1、I-2、I-3、I-5、I-6、I-8至I-12、I-14、I-15、I-17、I-18、I-19、I-21、I-24至I-27、I-29、I-32、I-34、I-37至I-43、I-45、I-46、I-47、I-49、I-55、I-56、I-60、I-62至I-65、I-67、I-68、I-69、I-71、I-73、I-74、I-82、I-83、I-84、I-87、I-88、I-90、I-93、I-99、I-100、I-101、I-102、I-103、I-105至I-109、I-111、I-112、I-115、I-117、I-118、I-121、I-122、I-124、I-125、I-126、I-128至I-131、I-133、I-134、I-136、I-137、I-139、I-140、I-142、I-143、I-146、I-147、I-150、I-151和I-153显示小于或等于500nM的IC50值。在此检定中化合物I-4、I-7、I-16、I-28、I-33、I-35、I-36、I-48、I-53、I-54、I-59、I-66、I-77、I-79、I-80、I-81、I-86、I-92、I-94、I-96、I-98、I-110、I-113、I-114、I-119、I-120、I-123、I-127、I-132、I-138、I-141、I-148、I-149和I-152显示大于500nM且小于10μM的IC50值。在此检定中化合物I-13、I-20、I-22、I-23、I-30、I-31、I-58、I-61、I-76、I-85、I-89、I-97、I-144和I-145显示大于10μM的IC50值。
Sumo活化酶(SAE)HTRF检定
如上文关于NAE所概述进行SAE酶反应，但Ubc12-GST和Nedd8-Flag分别由0.01μM Ubc9-GST和0.125μM Sumo-Flag替代且ATP浓度为0.5μM。重组人类SAE(0.11nM)为酶源。
泛素活化酶(UAE)HTRF检定
如上文关于NAE所概述进行UAE酶反应，但Ubc12-GST和Nedd8-Flag分别由0.005μM Ubc2-GST和0.125μM泛素-Flag替代且ATP浓度为0.1μM。重组小鼠UAE(0.3nM)为酶源。
实例138：细胞检定
抗增殖检定(WST)
将80μL补充有10％胎牛血清(英杰生命技术有限公司(Invitrogen))的适当细胞培养基(对于Calu6为MEM，英杰生命技术有限公司(Invitrogen))中的Calu-6(每孔2400个)或其它肿瘤细胞接种于96孔细胞培养盘的孔中且于组织培养箱中培育24小时。将化合物抑制剂在20μL培养基中加入孔中且在37℃下将培养盘培育72小时。将10％最终浓度的WST-1试剂(罗氏(Roche))加入各孔中且在37℃下培育3.5小时(对于Calu6来说)。使用分光光度计(分子仪器公司(Molecular Devices))在450nm下读取各孔的光学密度。使用来自设定为100％生存力的DMSO对照组的值来计算抑制百分比。
抗增殖检定(ATPLite)
将Calu-6(每孔1500个细胞)或其它肿瘤细胞在72μL补充有10％胎牛血清(英杰生命技术有限公司(Invitrogen))的适当细胞培养基(对于Calu6为MEM，英杰生命技术有限公司(Invitrogen))中接种于384孔经聚-D-赖氨酸涂覆的细胞培养盘的孔中。将化合物抑制剂在8μL 10％DMSO/PBS中加入孔中且在37℃下将培养盘培育72小时。吸出细胞培养基，在各孔中留下25μL。将25μL ATPlite 1stepTM试剂(珀金埃尔默(PerkinElmer))加入各孔中。使用里德西克(LeadSeeker)酶标仪(分子仪器公司(MolecularDevices))读取各孔的发光。使用来自设定为100％生存力的DMSO对照组的值来计算抑制百分比。
实例139：活体内检定
活体内肿瘤功效模型
使用26号针将100μL磷酸盐缓冲生理食盐水中的Calu6(5×106个细胞)、HCT116(2×106个细胞)或其它肿瘤细胞无菌注射至雌性Ncr裸小鼠(5-8周龄，查尔斯河(CharlesRiver))的右背侧的皮下间隙中。自接种后第7天开始，使用游标卡尺每周测量肿瘤两次。使用标准程序(0.5×(长度×宽度2))来计算肿瘤体积。当肿瘤达到约200mm3的体积时，将小鼠随机分组且以各种剂量和时程于尾静脉静脉内注射化合物抑制剂(100μL)。或者，可通过腹膜内或皮下注射或经口投药将化合物抑制剂递送给小鼠。所有对照组仅接受媒剂。每周测量肿瘤尺寸和体重两次且当对照组肿瘤达到约2000mm3时终止研究。
本文中提及的专利和科学文献构成所属领域的技术人员可获得的知识。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。本文中引用的已授权专利、申请案和参考文献是以引用的方式并入本文中，所述引用的程度就如同特定地和个别地将各者以引用的方式并入一般。在存在矛盾的情况下，以本发明(包括定义)为准。
尽管已描述本发明的多个实施例，但显而易见可改变所提供的基本实例来传达利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解本发明的范围已经由实例呈现于本文中且并非打算受特定实施例限制，而是由随附权利要求书限定。

Claims (31)

1. 一种式(I)化合物：
Figure A2007800339770002C1
或其医药学上可接受的盐，其中：
环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的6元含氮杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化；
W为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(R1)-、-CF(R1)-、-NH-、-N(R1)-、-O-、-S-或-NHC(O)-；
R1为C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或R1为与环A上的环位置连接形成5元、6元或7元稠环的C2-4亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地经C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、＝O、-CN或-C(O)N(R4)2取代；
X为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；
Y为-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra选自由以下组成的群组：氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6、或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键；
Rb选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组；
Rc选自由以下组成的群组：氢、氟、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6、或任选地经一或两个取代基取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组；或Ra与Rc一起形成键；
Rd选自由氢、氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团组成的群组；
Re为氢或C1-4脂肪族基团；或Re与一个Rf和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或Re与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；
Re′为氢或C1-4脂肪族基团；或Re′与Rm和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；
各Rf独立地为氢、氟、C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或两个Rf一起形成＝O；或两个Rf与其所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环状环；或一个Rf与Re和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；
Rm为氢、氟、-N(R4)2或经任选取代的C1-4脂肪族基团；或Rm与Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或Rm和Re与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；或Rm和Re′与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C1-4脂肪族基团的取代基取代；
Rn为氢、氟或经任选取代的C1-4脂肪族基团；或Rm与Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
各R4独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；
R4x为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可经任选取代；
R4y为氢；C1-4烷基；C1-4氟烷基；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可经任选取代；或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或
R4x和R4y与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；且
各R5独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；
各R5x独立地为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或经任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
各R6独立地为经任选取代的脂肪族基团、芳基或杂芳基；且
m为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-、-O-、-S-或-NHC(O)-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于一个或一个以上的以下特征：
(a)X为-O-；
(b)Y为-CH2-；
(c)W为-NH-；
(d)Ra为-OH；
(e)Rb和Rd各自独立地为氢或C1-4脂肪族基团；
(f)Rc为氢、氟或-OR5；
(g)Re和Re′各自为氢；
(h)各Rf为氢；和
(i)m为1。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式(II)：
或其医药学上可接受的盐，其中：
D为-N＝或-C(Rh)＝；
E为-N＝或-C(Rh)＝；
Rg为氢、卤基、氰基、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5，或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；且
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或经任选取代的C1-4脂肪族基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
Rg为氢、C1-6脂肪族基团、C1-6氟脂肪族基团、卤基、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g、-V1-T1-R2g、-V1-R1g或-T1-V1-R1g；
T1为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂以下基团：-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其部分任选地形成3-7元环的部分；
V1为-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-；
各R1g独立地为经任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；
各R2g独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；
各R3a独立选自由-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)组成的群组；
各R3b独立地为任选地经R3a或R7取代的C1-3脂肪族基团，或同一碳原子上的两个取代基R3b与其所连接的碳原子一起形成3元至6元环脂肪族环；且
各R7独立地为经任选取代的芳基或杂芳基环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于式(III)：
Figure A2007800339770006C1
或其医药学上可接受的盐，其中：
Q为-T1-或-V1-T1-；
V1为-N(R8)-、-O-或-S-；
R8为氢或C1-4脂肪族基团；
T1为C1-4亚烷基链，其任选地经一或两个独立选自氟、C1-4脂肪族基团和C1-4氟脂肪族基团的基团取代；且
环C为3元至8元杂环基或环脂肪族环，或5元或6元芳基或杂芳基环，所述环中的任一者经0-2个Ro和0-2个R8o取代；
各Ro独立地为卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或经任选取代的脂肪族基团、或经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和环碳原子上的两个Ro与所述碳原子一起形成经任选取代的3元至8元螺环状环脂肪族环或杂环基环；或两个相邻Ro与介于其间的环原子一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的经任选取代的稠合4元至8元芳香族环或非芳香族环；
各R8o独立选自由以下组成的群组：C1-4脂肪族基团、C1-4氟脂肪族基团、卤基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)；或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；
R4x为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可经任选取代；
R4y为氢；C1-4烷基；C1-4氟烷基；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可经任选取代；或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或
R4x和R4y与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0-2个独立选自N、O和S的环杂原子；且各R5x独立地为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或经任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中环C为C3-6环脂肪族基团、苯基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环，其中任一者经0-2个Ro和0-2个R8o取代。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中环C为C3-6环脂肪族基团、苯基、恶唑基或异恶唑基环，其中任一者经0-2个R8o取代且任选地与经任选取代的苯、二氧戊环或二恶烷环稠合。
9.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于式(IV)：
或其医药学上可接受的盐，其中：
V1为-N(R8)-、-O-或-S-；
R8为氢或C1-4脂肪族基团；且
环D为经任选取代的单环或双环系统。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中环D选自由以下组成的群组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、恶氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、双环庚基及双环辛基，所述基团中的任一者经任选取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
环D中各可经取代的饱和环碳原子未经取代或经＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHCO2R6、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rp取代；
环D中的各可经取代的不饱和环碳原子未经取代或经-Rp取代；
环D中的各可经取代的环氮原子未经取代或经-R9p取代；
各Rp独立地为卤基、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或经任选取代的脂肪族基团、或经任选取代的芳基、杂环基或杂芳基；或同一饱和碳原子上的两个Rp与其所连接的碳原子一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环；且
各R9p独立地为-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、或任选地经R3或R7取代的C1-4脂肪族基团。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
各Rp独立选自由卤基、C1-6脂肪族基团、C1-6氟脂肪族基团、-R1p、-R2p、-T2-R1p和-T2-R2p组成的群组；或同一饱和碳原子上的两个Rp与其所连接的碳原子一起形成经任选取代的3元至6元螺环状环脂肪族环；
T2为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链；
各R1p独立地为经任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；且
各R2p独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中环D为经任选取代的二氢茚基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中：
V1为-N(R8)-；
环D选自由以下组成的群组：
Figure A2007800339770009C1
各Rp独立地为卤基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或为任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；
各R8p独立地为氟、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或为任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或同一碳原子上的两个R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；条件是当两个R8p与同一碳原子连接时，一者必须选自由氟、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团组成的群组；且其它条件是当R8p位于与环氧原子相邻的位置时，其不为-OR5x或-N(R4x)(R4y)；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1或2。
15.根据权利要求5所述的化合物，其中：
Rg为-N(R8)(R9)；
R8为氢或C1-4脂肪族基团；
R9为氢、C1-4脂肪族基团、-T3-R9a或-T4-R9b；
T3为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链；
T4为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的C2-6亚烷基链；
R9a为-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2-N(R4)2、-C(R5)＝N-OR5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2或-C(＝NR4)-OR5；且
R9b为卤基、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)CO2R5、-O-CO2-R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)S(O)2R6或-N(R4)SO2-N(R4)2。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R9为氢或任选地经一或两个取代基取代的C1-6脂肪族基团或C1-6氟脂肪族基团，所述取代基独立选自由-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)组成的群组。
17.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式(V)：
Figure A2007800339770010C1
或其医药学上可接受的盐，其中：
环E为5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环；
E为-N＝或-C(Rh)＝；
各Rh独立地为氢、卤基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6、或经任选取代的C1-4脂肪族基团；
各Rk独立地为氢、卤基、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；且
n为0、1、2或3。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于式(VI)：
或其医药学上可接受的盐，其中：
U为共价键、C1-3亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R8k为卤基、C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；且
环F为经任选取代的单环、双环或三环系统。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中环F为经任选取代的苯基、萘基、四氢萘基或二氢苯并呋喃基。
20.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于式(VII)：
Figure A2007800339770012C1
或其医药学上可接受的盐，其中：
E为-N＝或-C(Rh)＝；
F为-N(R9k)-、-O-或-S-；且
G为＝N-或＝C(Rk)-；且
R9k为氢、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、或任选地经R3或R7取代的C1-4脂肪族基团。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于式(VII-C)或(VII-D)：
Figure A2007800339770012C2
或其医药学上可接受的盐，其中：
虚线指示单键或双键；
各R2f独立地为氢、卤基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或任选地经-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代的C1-4脂肪族基团或C1-4氟脂肪族基团；或两个R2f与介于其间的环碳原子一起形成经任选取代的稠合5元或6元环脂肪族环、芳基、杂芳基或杂环状环。
22.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于式(VIII)：
Figure A2007800339770013C1
或其医药学上可接受的盐。
23.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式(IX-A)：
Figure A2007800339770013C2
或其医药学上可接受的盐，其中星号位置处的立体化学构型指示绝对构型。
24.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
25.根据权利要求23所述的医药组合物，其是经调配用于向人类患者投药。
26.一种降低样品中E1酶活性的方法，其包含使所述样品与根据权利要求1所述的化合物接触。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述E1酶选自由NAE、UAE和SAE组成的群组。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述E1酶为NAE。
29.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症为肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或血癌。
31.一种治疗有需要的患者的免疫反应病症或血管细胞增殖病症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物。
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