CN110563655A - 一种5-（2-溴乙基）嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑(2‑溴乙基)嘧啶的制备方法，属于药物化学领域，该方法以4,6‑二氯嘧啶‑5‑乙醛、硼氢化钠、溴化亚砜等为原料，在催化剂Pd/C等的作用下经过三步反应得到目的产物5‑(2‑溴乙基)嘧啶。本发明操作简便、反应条件温和、环境友好，综合收率为80％以上，适合工业化规模生产。

Description

一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法。
背景技术
PDE9酶(磷酸二酯酶)存在于多种人体组织，包括前列腺、结肠、小肠、脾脏、肾脏，大脑和骨骼肌，在海马体中也发现PDE9酶，其在学习和记忆中起到关键作用。在PDE9敲除小鼠实验中，长期增强电位(LTP)表明PDE9酶抑制可以改善学习和记忆，5-(2-溴乙基)嘧啶是PDE9酶抑制剂一个重要中间体，其结构式如下：
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、收率高、环境友好、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。
为实现上述目的，本发明的技术解决方案：
一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
1)将4,6-二氯嘧啶-5-乙醛加入甲醇中，在0℃加入硼氢化钠，升至室温反应1～3h，再缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏去掉乙酸乙酯，得到2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇；
2)将2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇加入甲醇中，再加入氧化镁和Pd/C，通入氢气，室温反应16h，过滤，滤液柱层析洗脱，得到5-嘧啶乙醇；
3)将5-嘧啶乙醇加入二氯甲烷中，再加入溴化亚砜，低温反应完全后，加入冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到5-(2-溴乙基)嘧啶；
其中，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1：4；
步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的摩尔比为1：1～1：4，步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与10wt％Pd/C的质量比为10：1；
步骤3)中5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：1～1：5。
步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠反应温度优选25℃。
步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的物质的量比优选1：1.5。
步骤2)中，2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的物质的量比优选1：2。
作为优选，步骤2)中，柱层析洗脱的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚：乙酸乙酯。
步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比优选1：2。
步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的反应温度优选0℃。
本发明的有益效果如下：
1)本发明的综合收率为75％以上，收率较大，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)本发明优化了制备工艺的反应条件，反应条件温和，并极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。
3)本发明中反应溶剂的用量较少，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，环境友好，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1的5-嘧啶乙醇的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例1的5-(2-溴乙基)嘧啶的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的制备方案，但本发明的保护范围不限于此。
一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其各阶段反应产物如下：
实施例1
第一步2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的合成：
将50g的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛(0.26mol)加到500mL甲醇中，控制在0℃以下加入14.9g硼氢化钠(0.39mol)后，然后升至室温反应2h，TLC检测反应完成后，慢慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到45g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇。收率89.7％，纯度99％。化合物2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇核磁谱图如图1所示，1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),5.00(t,J＝5.7Hz,1H),3.67(dd,J＝12.6,6.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H)。
第二步5-嘧啶乙醇的合成：
将45g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇(0.23mol)加入到450mL甲醇中，再加入18.4g的氧化镁(0.46mol)、以及4.5g的Pd/C，通入氢气，室温反应16h，TLC检测反应完成后，过滤，滤液柱层析洗脱得到25g的5-嘧啶乙醇；所述洗脱剂为体积比1:3的石油醚和乙酸乙酯。收率87.5％，纯度99％。化合物5-嘧啶乙醇核磁谱图如图2所示，1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.68(s,2H),4.77(s,1H),3.64(d,J＝5.2Hz,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H)。
第三步5-(2-溴乙基)嘧啶的合成：
将25g的5-嘧啶乙醇(0.20mol)加入到500mL的二氯甲烷中，于0℃加入83.7g溴化亚砜(0.40mol)，再于0℃反应约3h，TLC检测反应完成后，加入到冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性后，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水反洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，得到36g的5-(2-溴乙基)嘧啶。收率95％，纯度99％。化合物5-(2-溴乙基)嘧啶核磁谱图如图3所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.66(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例2
第一步2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的合成：
将50g的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛(0.26mol)加到500mL甲醇中，控制在0℃以下加入42g硼氢化钠(1.04mol)后，然后升至室温反应2h，TLC检测反应完成后，慢慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到40g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇。收率79.5％，纯度99％。
第二步5-嘧啶乙醇的合成：
将40g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇(0.21mol)加入到400mL甲醇中，再加入8.5g的氧化镁(0.21mol)、以及4g的Pd/C，通入氢气，室温反应16h，TLC检测反应完成后，过滤，滤液柱层析洗脱，所述洗脱剂为体积比1:3的石油醚和乙酸乙酯，得到15g的5-嘧啶乙醇。收率57.7％，纯度99％。
第三步5-(2-溴乙基)嘧啶的合成：
将15g的5-嘧啶乙醇(0.12mol)加入到300mL的二氯甲烷中，于0℃加入124.7g溴化亚砜(0.60mol)，再于0℃反应约3h，TLC检测反应完成后，加入到冰水中，用碳酸氢钠调至碱性后，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水反洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，得到10g的5-(2-溴乙基)嘧啶。收率44.5％，纯度99％。
实施例3
第一步2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的合成：
将50g的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛(0.26mol)加到500mL甲醇中，控制在0℃以下加入10.4g硼氢化钠(0.26mol)后，然后升至室温反应2h，TLC检测反应完成后，慢慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到35g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇。收率69.7％，纯度99％。
第二步5-嘧啶乙醇的合成：
将35g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇(0.18mol)加入到350mL甲醇中，再加入29.2g的氧化镁(0.72mol)、以及3.5g的Pd/C，通入氢气，室温反应16h，TLC检测反应完成后，过滤，滤液柱层析洗脱，所述洗脱剂为体积比1:3的石油醚和乙酸乙酯，得到18g的5-嘧啶乙醇。收率80.7％，纯度99％。
第三步5-(2-溴乙基)嘧啶的合成：
将18g的5-嘧啶乙醇(0.14mol)加入到360mL的二氯甲烷中，于0℃加入30.1g溴化亚砜(0.14mol)，再于0℃反应约3h，TLC检测反应完成后，加入到冰水中，用碳酸氢钠调至碱性后，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水反洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，得到15g的5-(2-溴乙基)嘧啶。收率57.3％，纯度99％。
实施例4
与实施例1相同，不同在于：
第一步中，硼氢化钠和4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的摩尔比为4。制得的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的收率为79.5％。
第二步中，氧化镁和2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的摩尔比为1，制得的5-嘧啶乙醇收率为57.7％。
第三步中，溴化亚砜和5-嘧啶乙醇的摩尔比为5，制得的5-(2-溴乙基)嘧啶收率为44.5％。
实施例5
与实施例1相同，不同在于：
第一步中，硼氢化钠和4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的摩尔比为1。制得的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的收率为69.7％。
第二步中，氧化镁和2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的摩尔比为4，制得的5-嘧啶乙醇收率为80.7％。
第三步中，溴化亚砜和5-嘧啶乙醇的摩尔比为5，制得的5-(2-溴乙基)嘧啶收率为57.3％。
实施例6
与实施例1相同，不同在于：
第一步中，硼氢化钠和4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的摩尔比为1.5，反应温度为50℃。制得的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的收率为57％。
第二步中，氧化镁和2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的摩尔比为2，反应时间为8h，制得的5-嘧啶乙醇收率为57.2％。
第三步中，溴化亚砜和5-嘧啶乙醇的摩尔比为5，反应温度为25℃，制得的5-(2-溴乙基)嘧啶收率为20％。
实施例7
与实施例1相同，不同在于：
第一步中，硼氢化钠和4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的摩尔比为1.5，反应时间为4h。制得的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的收率为77％。
第二步中，氧化镁和2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的摩尔比为2，反应时间为24h，制得的5-嘧啶乙醇收率为80.3％。
第三步中，溴化亚砜和5-嘧啶乙醇的摩尔比为5，反应时间为6h，制得的5-(2-溴乙基)嘧啶收率为45.3％。
根据以上实施例可知，本发明的成分含量，反应时间和反应温度都对本发明有很大的影响。
总之，本发明的实施例公布的是其较佳的实施方式，但并不限于此。本领域的普通技术人员极易根据上述实施例，领会本发明的精神，并做出不同的引申和变化，但只要不脱离本发明的精神，都在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
1)将4,6-二氯嘧啶-5-乙醛加入甲醇中，在0℃加入硼氢化钠，升至室温反应1～3h，再缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏去掉乙酸乙酯，得到2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇；
2)将2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇加入甲醇中，再加入氧化镁和Pd/C，通入氢气，室温反应16h，过滤，滤液柱层析洗脱，得到5-嘧啶乙醇；
3)将5-嘧啶乙醇加入二氯甲烷中，再加入溴化亚砜，低温反应完全后，加入冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到5-(2-溴乙基)嘧啶；
其中，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1：4；步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的摩尔比为1：1～1：4，步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与10wt％Pd/C的质量比为10：1；步骤3)中5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：1～1：5。
2.根据权利要求1所述的5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠反应温度为25℃。
3.根据权利要求1或2所述的5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的物质的量比为1：1.5。
4.根据权利要求1所述的5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤2)中，2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的物质的量比为1：2。
5.根据权利要求1或4所述的5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤2)中，柱层析洗脱的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚：乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：2。
7.根据权利要求1或6所述的5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的反应温度为0℃。
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