CN112194608A - 一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可见光促进3‑甲基‑3‑二氟乙基‑2‑氧化吲哚化合物的合成方法，该方法是在波长为430～445nm蓝色光照射条件下，N‑芳基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸通过一锅反应，生成3‑甲基‑3‑二氟乙基‑2‑氧化吲哚化合物；该方法具有步骤简单、条件温和、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，特别涉及一种在无外加光催化剂，利用反应中间体本身自身光催化作用下实现N-芳基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸发生多组份一锅反应合成3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
1,1-二氟乙基可以有效提高生物活性分子代谢稳定性和生物利用度，发展含二氟乙基化合物的新合成方法对于药物的研发具有重要意义。2-氧化吲哚是多种天然产物的核心结构骨架，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和合成药物分子之中，具有广泛的生物及药理活性。合成含1,1-二氟乙基基团的2-氧化吲哚对于开发利用含2-氧化吲哚骨架的药物分子具有积极的研究意义，但是目前为止，善未见文献报道相关合成方法。
发明内容
针对现有技术并未报道合成3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚的方法，本发明的目的是在于提供一种利用可见光促进N-芳基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸反应合成3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的方法，该方法在蓝色可见光照射下实现多组份一锅反应合成3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物，具有条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，该方法是在430～445nm蓝色光照射条件下，N-芳基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸通过一锅反应，生成3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物；
所述N-芳基丙烯酰胺具有式1结构：
所述3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物具有式2结构：
其中，
R为C1～C5的烷基、卤素取代基、三氟甲基或氰基。
本发明的R取代基主要是由N-芳基丙烯酰胺引入的基团，其为常见的取代基团，取代基在苯环上的取代位置不限，常见的取代基如烷基取代基、卤素、三氟甲基、氰基等等。烷基取代基的烷基链长短对反应影响不大，常见的烷基取代基为C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数为3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；卤素取代基，如氟、氯、溴或碘。
作为一个优选的方案，所述蓝色光的波长为435～440nm。该反应对光照的波长比较敏感，在405～460nm波长的可见光照射下，该反应都能顺利进行，收率都维持在80％以上，而在波长435～440nm的蓝色光照射下，才能保证目标产物收率90％以上，而在波长为440nm的蓝色光照射下，能得到理想的产物收率，可以达到97％以上收率。
作为一个优选的方案，所述蓝色光由8～12W的LED蓝色光光源提供。最优选为10W。蓝色光源的功率过高或偏低，对目标产物的收率有明显的不利影响，功率过高可能副反应增多而导致产率下降，而功率过低则底物反应不充分。
作为一个优选的方案，所述反应采用乙腈和/或2-甲基四氢呋喃作为反应介质。相比丙酮、四氢呋喃等常见的溶剂，乙腈和2-甲基四氢呋喃是该反应的良性溶剂，可以明显提高目标产物收率。
作为一个优选的方案，N-芳基丙烯酰胺与碘苯二乙酸的摩尔比为1:1.8～2.2。
作为一个优选的方案，N-芳基丙烯酰胺与二氟乙酸的摩尔比为1:1.8～2.2。
作为一个优选的方案，所述反应的温度为室温，反应时间为3～5小时。
本发明由N-芳基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸进行多组份一锅反应的路线如下：
本发明的碘苯二乙酸和二氟乙酸在室温搅拌下原位生成双(二氟乙酸)碘苯，其在特殊波长的蓝色可见光照射下可以通过与N-苯基丙烯酰胺进行串联加成环化反应获得3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物，而发明人通过紫外-可见光吸收实验证实双(二氟乙酸)碘苯对440nm波段的可见光具有较好吸收作用表现出光敏性。
本发明还提出了合理的反应机理，以碘苯二乙酸(1)、二氟乙酸(2)和N-苯基丙烯酰胺(3)的反应为例进行说明。碘苯二乙酸(1)和二氟乙酸(2)原位反应生成双(二氟乙酸)碘苯中间体(A),其在440nm的光照作用下生成碘中心自由基(B)和二氟乙酸自由基。二氟乙酸自由基易脱羧生成二氟甲基自由基，其再与N-苯基丙烯酰胺(3)发生自由基加成反应生成自由基中间体(C)。中间体B与中间体C之间发生单电子转移作用生成碘苯二乙酸、二氟乙酸阴离子和阳离子中间体D。阳离子中间体D在二氟乙酸阴离子作用下脱氢得到目标产物3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚(4)和二氟乙酸。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明使用功率为10W左右，波长为440nm左右的LED作为光源，安全节能，廉价易得；
2)本发明的二氟乙酸、碘苯二乙酸和N-芳基丙烯酰胺来源易得，价格低廉，有利于工业化生产；
3)本发明对N-芳基丙烯酰胺的选择性广，官能团兼容性好；
4)本发明不使用过渡金属催化剂以及无机、有机氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。
附图说明
图1为化合物3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚的核磁氢谱；
图2为化合物3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚的核磁碳谱。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下反应作为标准反应条件：
具体操作步骤为：在10mL石英反应管中，依次加N-芳基丙烯酰(0.2mmol)二氟乙酸(0.4mmol)和碘苯二乙酸(0.4mmol)以及2-甲基四氢呋喃溶剂(1mL)，所得混合液在波长为440nm，功率10W的LED光源的照射下搅拌反应4小时。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，核磁粗谱分析产率。
对照实施例：
以下表格中对照实验组1～12均按以上反应方程式反应，不同反应条件下的产物收率如下表：
上表中实验组1～6考察了不同波长的可见光对N-苯基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸多组份反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于405～460nm波长的可见光照射下多组份反应都能顺利进行反应，收率在80％以上，但是该反应对光源波长较为敏感，只有在435～440nm波长下才能获得高于90％的收率，而在使用440nm波长的蓝色光照射下，能得到理想的产物收率高达97％以上。
上表中实验组1、7～9考察了反应介质对N-苯基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸多组份反应的影响，通过实验表明采用乙腈、丙酮、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃作为反应介质时多组份反应都能顺利进行，但是采用丙酮和四氢呋喃作为反应溶剂时，收率低于60％，而2-甲基四氢呋喃是该反应的最佳反应介质。
上表中实验组1、10～11考察了光照功率对N-苯基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸多组份反应的影响，通过实验表明10W照射功率是该反应的最佳光源功率，功率过高或过低都不利于反应，目标产物的收率有明显下降。
上表中实验组12考察了光照对N-苯基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸多组份反应的影响，通过实验表明无光照条件下反应不能发生。
实施例1～3
以下实施例1～3均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在10mL石英反应管中，依次加N-芳基丙烯酰(0.4mmol)二氟乙酸(0.8mmol)和碘苯二乙酸(0.8mmol)以及2-甲基四氢呋喃溶剂(2mL)，所得混合液在波长440nm，功率10W的LED光源的照射下搅拌反应4小时。反应结束后，旋转蒸发器浓缩萃取液，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，采用硅胶进行柱色谱纯化。
实施例1
化合物A，产率96％，3-(2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23–7.18(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(tdd,J＝56.0,6.4,3.2Hz,1H),3.12(s,3H),2.46–2.34(m,1H),2.26–2.12(m,1H)1.30(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ179.09,142.83,131.87,128.45,122.75,122.72,115.12(t,J＝238.2Hz),108.47,44.48(dd,J＝4.2Hz,6.4Hz),41.22(t,J＝21.7Hz),26.25,24.28.
实施例2
化合物B，产率93％，3-(2,2-difluoroethyl)-1,3,5-trimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.57(tdd,J＝56.0,6.4,3.2Hz,1H),3.12(s,3H),2.53–2.41(m,1H),2.33(s,3H),2.31–2.17(m,1H),1.37(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ179.11,140.51,132.35,132.01,128.75,123.61,115.22(t,J＝238.2Hz),108.26,44.62(dd,J＝4.1Hz,6.6Hz),41.34(t,J＝21.8Hz),26.36,24.37,21.12.
实施例3
化合物C，产率91％，5-bromo-3-(2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41–7.32(m,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(tdd,J＝56.0,6.0,3.6Hz,1H),3.17(s,3H),2.53–2.41(m,1H),2.31–2.18(m,1H),1.37(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.51,141.99,134.12,131.37,126.17,115.38,114.88(t,J＝238.5Hz),110.02,44.76(t,J＝5.3Hz),41.13(t,J＝21.8Hz),26.48,24.37。
Claims (6)
1.一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于：在波长为430～445nm蓝色光照射条件下，N-芳基丙烯酰胺、碘苯二乙酸和二氟乙酸通过一锅反应，生成3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物；
所述N-芳基丙烯酰胺具有式1结构：
所述3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物具有式2结构：
其中，
R为C1～C5的烷基、卤素取代基、三氟甲基或氰基。
2.根据权利要求1所述的一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于：所述蓝色光的波长为435～440nm。
3.根据权利要求1所述的一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于：所述蓝色光由8～12W的LED蓝色光光源提供。
4.根据权利要求1所述的一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于：所述反应采用乙腈和/或2-甲基四氢呋喃作为反应介质。
5.根据权利要求1所述的一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于：
N-芳基丙烯酰胺与碘苯二乙酸的摩尔比为1:1.8～2.2；
N-芳基丙烯酰胺与二氟乙酸的摩尔比为1:1.8～2.2。
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种可见光促进3-甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为室温，反应时间为3～5小时。
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| CN107151224A (zh) * | 2017-04-18 | 2017-09-12 | 江苏理工学院 | 一种3‑甲基‑3‑烷基吲哚酮衍生物的合成方法 |
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