CN111892545B - 一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法 - Google Patents

一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑甲基‑3‑烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，该方法是在380～385nm紫光照射条件下，1‑甲基喹喔啉酮化合物与过氧化烷基甲酰化合物在六氟异丙醇溶液中一锅反应，生成1‑甲基‑3‑烷基喹喔啉酮化合物；该方法具有条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。

Description

一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的光催化合成方法，特别涉及一种以过氧化烷基甲酰化合物作为烷基源，在紫光照射条件下直接脱羧取代C-3氢，高选择性合成1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
喹喔啉-2(1H)-酮化合物是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。实际上，喹喔啉酮及喹喔啉酮母体结构上修饰的官能团一起影响分子的药物和生物活性，而不仅仅是喹喔啉酮母体结构本身。因此，在喹喔啉酮母体结构上修饰不同取代基以及对结构-活性关系的研究逐渐成为研究的热点。
在过去几年中，在喹喔啉-2(1H)-酮的C3官能化方面取得了相当大的进展，包括C-H键烷基化、芳基化、酰化、胺化、叠氮化、羟基、喹啉化、三氟甲基化和膦酸化等。目前报道的喹喔啉-2(1H)-酮的C3官能化方面的报道比较多。以最新报道的合成方法为例，如(“Transition-Metal-free Radical C–H Methylation of Quinoxalinones with TBHP”，Xiaona Rong et al.,Asian Journal Of Organic Chemistry,201900758)公开了一种以TBHP作为芳基源，在碘催化剂以及亚硫酸盐还原剂作用下，通过加热反应，经历了自由基反应机理，TBHP通过加热裂解产生甲基自由基取代喹喔啉-2(1H)-酮化合物C3上的C-H，具体如下反应式1，该方法需要通过加热反应，能耗大，且需要外部天机催化剂和还原剂，原料成本高，且反应时间较长，收率偏低，不超过74％，且对底物具有局限性，只能实现甲基化反应。又如(“Peroxide-mediated site-specific C–H methylation of imidazo[1,2-a]pyridines and quinoxalin-2(1H)-ones under metal-free conditions”，ShengzhouJin et al.,Org.Biomol.Chem.,2020,18,205–210)公开了以TBHP作为烷基源，特殊乙酸溶剂中，在加热条件下经历了自由基反应机理，TBHP进行裂解产生甲基自由基取代喹喔啉-2(1H)-酮化合物C3上的C-H，具体如下反应式2，该方法需要在加热至较高温度下反应，反应时间长达24小时，且对底物具有局限性，只能实现甲基化反应且。
反应式1：
Figure BDA0002657576750000021
反应式2：
Figure BDA0002657576750000022
发明内容
针对现有技术中1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的合成方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种在无光催化剂作用下，以过氧化烷基甲酰化合物作为烷基源，在紫光照射条件下直接脱羧取代C-3氢，高选择性合成1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的方法，该方法高收率，低成本，环境友好，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，该方法是在380nm～385nm紫光照射条件下，1-甲基喹喔啉酮化合物与过氧化烷基甲酰化合物在六氟异丙醇溶剂中一锅反应，生成1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物；
所述1-甲基喹喔啉酮化合物具有式1结构：
Figure BDA0002657576750000023
所述过氧化烷基甲酰化合物具有式2结构：
Figure BDA0002657576750000024
所述1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物具有式3结构：
Figure BDA0002657576750000031
其中，Alkyl为C1～C10烷基或苄基。
本发明的1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物中Alkyl是由过氧化烷基甲酰化合物引入，理论上现有技术中常见的过氧化烷基甲酰化合物都能用于本发明技术方案来合成1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物。Alkyl常见为C1～C10的烷基，具体如甲基、乙基、丙基、己基、辛基等等。Alkyl在碳原子数为3以上时，还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等，或者还可以为环烷基，如环己基等。Alkyl还可以为烷基衍生基团，如C1～C4的烷基链上含有苯环取代基的基团，如苄基。
作为一个优选的技术方案，1-甲基喹喔啉酮化合物与过氧化烷基甲酰化合物的摩尔比为1:1～2；最优选的摩尔比为1:1.2～1.5。
作为一个优选的技术方案，所述1-甲基喹喔啉酮化合物在六氟异丙醇溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。
作为一个优选的技术方案，所述紫光由12～20W的LED紫光光源提供，进一步优选为14～16W的LED紫光光源提供。在紫光在12～20W功率范围内，1-甲基喹喔啉酮化合物与过氧化烷基甲酰化合物的脱羧偶联反应效率在15W左右达到最高峰，功率小于或大于15W都呈现下降趋势，而低于10W则反应几乎难以进行，高于20W副反应明显增多。
作为一个优选的技术方案，所述反应的温度为室温，反应时间为1～3小时。
本发明技术方案无需采用外部添加的催化剂，主要是发明人大量的研究结果表明1-甲基喹喔啉酮化合物及其衍生物1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的六氟异丙醇溶液均对380～385nm波段的可见光具有较好吸收作用，表现出光敏性，特别是1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物在该波段下表现出较好的光敏性，其本身可以作为该反应良好的光敏催化剂。在反应过程中，1-甲基喹喔啉酮化合物和过氧化烷基甲酰原料在特殊波长的紫光照射下可以进行脱羧碳氢偶联反应获得少量的1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物，而1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物作为光敏催化剂促进反应，从而可以大大提高反应效率，缩短反应时间。
本发明由1-甲基喹喔啉酮化合物和过氧化烷基甲酰化合物在紫色可见光照射下进行加成反应的路线如下：
Figure BDA0002657576750000041
本发明还提出了合理的反应机理，以1-甲基喹喔啉酮1与过氧化苄基甲酰2的反应为例进行说明。1-甲基喹喔啉酮化合物1作为光敏剂催化反应的进行，在380～385nm的光照作用下，基态化合物1被激发转化成高活性的激发态化合物1*，过氧化苄基甲酰化合物2与激发态化合物1*通过电子转移作用生成苄基甲酸根阴离子，苄基甲酰氧自由基和化合物1自由基阳离子。苄基甲酰氧自由基易发生脱羧生成苄基自由基，其再与基态化合物1发生自由基加成生成N-中心自由基中间体4，自由基中间体4与化合物1自由基阳离子发生单电子转移作用生成阳离子中间体5和基态的化合物1。阳离子中间体5在苄基甲酸根阴离子作用下发生脱氢芳构化生成目标产物1-甲基-3-苄基喹喔啉酮化合物3。反应中得到的化合物3也作为光敏剂参与反应。
Figure BDA0002657576750000042
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
2)本发明使用功率15W波长380～385nm的LED作为光源，安全节能，廉价易得；
3)本发明采用的过氧化烷基甲酰化合物廉价易得，本发明对过氧化烷基甲酰化合物的选择性广，官能团兼容性好；
4)本发明不使用添加剂、过渡金属催化剂、无需外接光敏剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。
附图说明
图1为1-甲基-3-苄基喹喔啉酮的核磁氢谱图；
图2为1-甲基-3-苄基喹喔啉酮的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
对照实施例：
以下对照实验组1～22均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002657576750000051
具体操作步骤为：在10mL石英反应管中，依次加1-甲基喹喔啉酮(0.2mmol)、过氧化苄甲酰(0.24mmol)以及溶剂(1mL)，所得混合液在光照射下搅拌反应，反应时间为2小时，薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，核磁粗谱分析产率。
Figure BDA0002657576750000052
Figure BDA0002657576750000061
a使用0.3mmol过氧化苄甲酰作为芳基化试剂；
b使用0.2mmol过氧化苄甲酰作为芳基化试剂；
上表中实验组1～9考察了反应介质对1-甲基喹喔啉酮与过氧化苄基甲酰的脱羧偶联反应的影响，通过实验表明该反应对反应介质比较敏感，在不同的反应介质中，如采用乙腈、丙酮和乙酸乙酯，作为反应介质反应可以进行，但是收率均低于10％，采用六氟异丙醇反应产率达到86％，而采用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺作为反应介质时，反应不能发生。由此可见，该反应介质的优化选是反应能否顺利进行的重要原因，六氟异丙醇是该反应的最佳反应介质。
上表中实验组4，10～14考察了光照波长对1-甲基喹喔啉酮与过氧化苄基甲酰的脱羧偶联反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于370～400nm波长的紫光照射下1-甲基喹喔啉酮和过氧化苄甲酰都能顺利进行反应，但是该反应对光波长较为敏感，只有使用380～385nm波长的紫外光照射下，能得到理想的产物收率。
上表中实验组14、15～17考察了光照功率对1-甲基喹喔啉酮与过氧化苄基甲酰的脱羧偶联反应的影响，通过实验表明15W照射功率是该反应的最佳光源功率。低于10W照射功率，反应不能顺利进行；低于12W照射功率，1-甲基-3-苄基喹喔啉酮收率下降至43％，而高于20W照射功率1-甲基-3-苄基喹喔啉酮下降至71％，可能是产生副反应。
上表中实验组14、18～19考察了光照时间对1-甲基喹喔啉酮与过氧化苄基甲酰的脱羧偶联反应的影响，通过实验表明2小时的是该反应的最佳光照时间。
上表中实验组14、20～21考察了过氧化苄基甲酰的使用量对1-甲基喹喔啉酮与过氧化苄基甲酰的脱羧偶联反应的影响，通过实验表明1.2当量的过氧化苄基甲酰是该反应的最佳使用量；过高，1-甲基-3-苄基喹喔啉酮收率无增加；过低，1-甲基-3-苄基喹喔啉酮收率下降明显。
上表中实验组22考察了光照对1-甲基喹喔啉酮与过氧化苄基甲酰的脱羧偶联反应的影响，通过实验表明无光照条件下反应不能发生。
实施例1～3
以下实施例1～3均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
Figure BDA0002657576750000071
具体操作步骤为：在10mL石英反应管中，依次加1-甲基喹喔啉酮(0.3mmol)、过氧化苄甲酰(0.36mmol)以及六氟异丙醇(1.5mL)，所得混合液至于光源功率15W的380～385nm波长的可见光照射。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间2小时。反应结束后，旋转蒸发器浓缩萃取液，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，采用硅胶进行柱色谱纯化。
实施例1
化合物1，收率85％，3-benzyl-1-methylquinoxalin-2(1H)-one
Figure BDA0002657576750000072
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.74(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.27-7.10(m,5H),4.18(s,2H),3.57(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)＝159.4,154.5,137.2,133.5,132.9,123.0,129.9,129.6,128.5,126.7,123.7,113.6,40.9,29.2。
实施例2
化合物2，收率91％，1,3-dimethylquinoxalin-2(1H)-one
Figure BDA0002657576750000081
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),3.71(s,3H),2.59(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)＝158.3,155.0,132.8,132.1,129.4,129.2,123.4,113.4,28.9,21.5。
实施例3
化合物3，收率87％，3-cyclohexyl-1-methylquinoxalin-2(1H)-one
Figure BDA0002657576750000082
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.83(dd,J＝8.0Hz,J＝1.4Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.34-7.27(m,2H),3.71(s,3H),3.37-3.30(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.80-1.75(m,1H),1.58-1.45(m,3H),1.36-1.25(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)＝164.5,154.6,133.0,132.8,129.8,129.2,123.4,113.6,40.8,30.5,29.1,26.4,26.0。

Claims (5)

1.一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于：在380nm～385nm紫光照射条件下，1-甲基喹喔啉酮化合物与过氧化烷基甲酰化合物在六氟异丙醇溶剂中一锅反应，生成1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物；所述紫光由12～20W的LED紫光光源提供；
所述1-甲基喹喔啉酮化合物具有式1结构：
Figure FDA0003247428440000011
所述过氧化烷基甲酰化合物具有式2结构：
Figure FDA0003247428440000012
所述1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物具有式3结构：
Figure FDA0003247428440000013
其中，Alkyl为C1～C10烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于：1-甲基喹喔啉酮化合物与过氧化烷基甲酰化合物的摩尔比为1:1～2。
3.根据权利要求1所述的一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述1-甲基喹喔啉酮化合物在六氟异丙醇溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述紫光由14～16W的LED紫光光源提供。
5.根据权利要求1～4任一项所述的一种1-甲基-3-烷基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述反应的温度为室温，反应时间为1～3小时。
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