CN113461597B - 一种尼拉帕尼中间体的制备方法 - Google Patents

一种尼拉帕尼中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种尼拉帕尼中间体的制备方法，包括如下步骤：反应溶剂中，如下所示的化合物1和化合物2在光催化剂和Ni催化剂协同催化下反应得到化合物3，化合物3即为尼拉帕尼中间体；

Description

一种尼拉帕尼中间体的制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种尼拉帕尼中间体的制备方法。
背景技术
尼拉帕尼是一种治疗卵巢恶性肿瘤的靶向药，是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，是继奥拉帕尼以后FDA批准的第三个PARP抑制剂，为卵巢癌的治疗增加了新的选择。合成尼拉帕尼需要较长的工艺路线，尤其是对合成中间体3-(4-溴苯基)哌啶的高度依赖。现有工艺路线中报道了一些中间体的合成工艺。
该合成路线所用的起始原料3-吡啶硼酸不易制备，且稳定性差，保存条件苛刻，价格昂贵，且连续两步使用价格昂贵的Pd和Pt催化剂，因此这个工艺路线会造成高昂的合成成本。
发明内容
为解决上述问题，本发明提出了一种制备效率高、合成成本低，且对人体和环境损害小的尼拉帕尼中间体的制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种尼拉帕尼中间体的制备方法，包括如下步骤：反应溶剂中，如下所示的化合物1和化合物2在光催化剂和Ni催化剂协同催化下反应得到化合物3，化合物3即为尼拉帕尼中间体；
其中，化合物1为N保护的3-羧酸哌啶衍生物；化合物3为3-(4-溴苯基)哌啶类似物。
进一步的，所述化合物3中的保护基为烷基、酰基或磺酰基。
进一步的，所述化合物3中的保护基为乙酰基、丙酰基或苯磺酰基。
进一步的，所述步骤包括如下：
S1、将化合物1与光催化剂溶于反应溶剂中；
S2、向S1中的反应溶液中加入Ni催化剂、碳酸铯、化合物2，混合均匀后，得到澄清溶液；
S3、对S2中得到的澄清溶液进行照射，并配合搅拌，直至HPLC显示化合物1反应完全；
S4、反应结束后，进行后处理得到白色粉末，即为目标产物尼拉帕尼中间体。
合成路线如下所示(光催化剂以Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6为例，Ni催化剂以NiCl2为例)：
进一步的，所述S1中，光催化剂为过渡金属光催化剂；优选的，所述过渡金属光催化剂为Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Ru(bpy)3Cl2中的任意一种。
上述光催化剂在受到光照时，辐射的光子会激发光催化剂，发生单电子转移，从而产生了氧化自由基，对反应底物进行自由基氧化反应，进而产生活性很强的反应中间体。
进一步的，所述S1中，反应溶剂为四氢呋喃。
进一步的，所述S2中，Ni催化剂为NiCl2或NiBr2。
进一步的，所述S3中照射所用的光源为可见光、蓝色LED光或绿色LED光。
进一步的，所述S3中的反应温度为0℃～60℃。
进一步的，所述S4中的进行后处理具体为：采用浓缩处理除去溶剂，正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到尼拉帕尼中间体；或采用饱和碳酸氢钠进行洗涤，并用乙酸乙酯进行萃取，萃取完成后合并有机相，采用无水硫酸钠进行干燥浓缩，利用硅胶柱柱层析，得到尼拉帕尼中间体。
相对于现有技术，本发明所述的尼拉帕尼中间体的制备方法具有以下优势：
(1)本发明所述的尼拉帕尼中间体的制备方法合成工艺简单高效，且无高温高压反应，适用的温度较广，反应条件简单易得；
(2)本发明所述的尼拉帕尼中间体的制备方法采用光催化和Ni催化协同催化进行反应，是利用洁净的光能源产生自由基反应，反应活性好，选择性高，可替代危险试剂的使用，对环境友好，不会损害人身体健康，可以高效的实现目标化合物的构建，并且产生的废物较少，原子利用率较高，符合绿色化学的概念，同时可以有效降低尼拉帕尼的合成成本，在环保要求越来越严格的工业化生产中，将占领技术领先地位。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
一种尼拉帕尼中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物1与光催化剂溶于反应溶剂中；
其中，化合物1为N保护的3-羧酸哌啶衍生物，其化学式为：
光催化剂为过渡金属光催化剂；优选的，过渡金属光催化剂为Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Ru(bpy)3Cl2中的任意一种(Ir催化剂0.01eq)；反应溶剂为四氢呋喃；
S2、向S1中的反应溶液中加入Ni催化剂(0.1eq)、碳酸铯(2.0eq)、化合物2(1.05eq)，混合均匀后，得到澄清溶液；
其中，Ni催化剂为NiCl2或NiBr2；化合物2为对溴溴苯；
S3、对S2中得到的澄清溶液进行照射，并配合搅拌，直至HPLC显示化合物1反应完全；
其中，照射所用的光源为可见光、蓝色LED光或绿色LED光；反应温度为0℃～60℃；
S4、反应结束后，进行后处理得到白色粉末，即为目标产物尼拉帕尼中间体；
其中，后处理具体为：采用浓缩处理除去溶剂，正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到尼拉帕尼中间体；或采用饱和碳酸氢钠进行洗涤，并用乙酸乙酯进行萃取，萃取完成后合并有机相，采用无水硫酸钠进行干燥浓缩，利用硅胶柱柱层析，得到尼拉帕尼中间体；
所述的尼拉帕尼中间体为3-(4-溴苯基)哌啶类似物，其化学式为：
其中保护基为烷基、酰基或磺酰基，保护基优选为乙酰基、丙酰基或苯磺酰基。
具体合成路线如下所示(光催化剂以Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6为例，Ni催化剂以NiCl2为例)：
实施例1
尼拉帕尼中间体：3-(4-溴苯基)哌啶-1羧酸叔丁酯的制备
将化合物1(10.0g，43.7mmol)与Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(0.36g，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(437mL)中；再加入NiCl2(0.56g，4.4mmol)、Cs2CO3(28.4g，87.4mmol)和1,4-二溴苯(11.7g，50.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，在波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后用饱和的碳酸氢钠(450ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳250mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(8.7g，收率59％)，熔点测试69.5℃～70.1℃。
实施例2
尼拉帕尼中间体：3-(4-溴苯基)哌啶-1羧酸叔丁酯的制备
将化合物1(10.0g，43.7mmol)与Ir(ppy)3(0.26g，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(437mL)中；再加入NiCl2(0.56g，4.4mmol)、Cs2CO3(28.4g，87.4mmol)和1,4-二溴苯(11.7g，50.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，再波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后用饱和的碳酸氢钠(450ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳250mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(6.2g，收率42％)，熔点测试69.5℃～70.1℃。
实施例3
尼拉帕尼中间体：3-(4-溴苯基)哌啶-1羧酸叔丁酯的制备
将化合物1(10.0g，43.7mmol)与Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(0.36g，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(437mL)中；再加入NiBr2(0.96g，4.4mmol)、Cs2CO3(28.4g，87.4mmol)和1,4-二溴苯(11.7g，50.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，再波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后用饱和的碳酸氢钠(450ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳250mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(4.0g，收率38％)，熔点测试69.5℃～70.1℃。
实施例1～3制备的所述尼拉帕尼中间体的化学式为：
对其进行检测得到以下数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54–7.35(m,2H),7.13–7.06(m,2H),4.29–3.97(m,2H),2.81–2.58(m,3H),1.98(d,J＝9.1Hz,1H),1.74(d,J＝8.2Hz,1H),1.58(d,J＝10.5Hz,2H),1.46(s,9H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.9,142.6,131.7,129.0,120.4,79.7,42.1,31.8,28.6,25.4。
实施例4
尼拉帕尼中间体：1-(3-(4-溴苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮的制备
将化合物1(10.0g，58.4mmol)与Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(0.47g，0.6mmol)溶解于四氢呋喃(584mL)中；再加入NiCl2(0.73g，5.8mmol)、Cs2CO3(37.9g，116.8mmol)和1,4-二溴苯(14.0g，60.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，在波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后，用饱和的碳酸氢钠(550ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳350mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(8.4g，51％)，熔点测试71.5℃～72.1℃。
实施例5
尼拉帕尼中间体：1-(3-(4-溴苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮的制备
将化合物1(10.0g，58.4mmol)与Ir(ppy)3(0.39g，0.6mmol)溶解于四氢呋喃(584mL)中；再加入NiCl2(0.73g，5.8mmol)、Cs2CO3(37.9g，116.8mmol)和1,4-二溴苯(14.0g，60.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，在波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后，用饱和的碳酸氢钠(550ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳350mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(6.9g，41％)，熔点测试71.5℃～72.1℃。
实施例6
尼拉帕尼中间体：1-(3-(4-溴苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮的制备
将化合物1(10.0g，58.4mmol)与Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(0.47g，0.6mmol)溶解于四氢呋喃(584mL)中；再加入NiBr2(1.26g，5.8mmol)、Cs2CO3(37.9g，116.8mmol)和1,4-二溴苯(14.0g，60.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，在波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后，用饱和的碳酸氢钠(550ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳350mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(7.0g，42％)，熔点测试71.5℃～72.1℃。
实施例4～6制备的所述尼拉帕尼中间体的化学式为：
对其进行检测得到以下数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.40(m,2H),7.03–6.96(m,2H),4.24–3.93(m,2H),2.80–2.55(m,3H),2.12(s,3H),1.90(d,J＝9.1Hz,1H),1.74(d,J＝8.2Hz,1H),1.58(d,J＝10.5Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.9,142.6,131.0,127.0,121.4,43.9,32.8,28.7,27.4，26.0。
实施例7
尼拉帕尼中间体：3-甲苯磺酰基环己烷-1-羧酸的制备
将化合物1(10.0g，35.5mmol)与Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(0.32g，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(355mL)中；再加入NiCl2(0.46g，3.6mmol)、Cs2CO3(23.1g，71.0mmol)和1,4-二溴苯(9.3g，40.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，用波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示第一中间体反应完全，反应结束后，用饱和的碳酸氢钠(350ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳250mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(8.5g，61％)，熔点测试79.5℃～80.1℃。
实施例8
尼拉帕尼中间体：3-甲苯磺酰基环己烷-1-羧酸的制备
将化合物1(10.0g，35.5mmol)与Ir(ppy)3(0.26g，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(355mL)中；再加入NiCl2(0.46g，3.6mmol)、Cs2CO3(23.1g，71.0mmol)和1,4-二溴苯(9.3g，40.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，用波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示第一中间体反应完全，反应结束后，用饱和的碳酸氢钠(350ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳250mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(6.1g，43％)，熔点测试79.5℃～80.1℃。
实施例9
尼拉帕尼中间体：3-甲苯磺酰基环己烷-1-羧酸的制备
将化合物1(10.0g，35.5mmol)与Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(0.32g，0.4mmol)溶解于四氢呋喃(355mL)中；再加入NiBr2(0.78g，3.6mmol)、Cs2CO3(23.1g，71.0mmol)和1,4-二溴苯(9.3g，40.0mmol)，混合均匀，得到一澄清溶液；随后，用波长为450nm-480nm的蓝光照射下，加热至40℃，搅拌24h，HPLC显示第一中间体反应完全，反应结束后，用饱和的碳酸氢钠(350ml)洗涤，用乙酸乙酯(3╳250mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到尼拉帕尼中间体为白色粉末(6.4g，46％)，熔点测试79.5℃～80.1℃。
实施例7～9制备的所述尼拉帕尼中间体的化学式为：
对其进行检测得到以下数据：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.58(m,2H),7.33–7.26(m,4H),7.02–6.97(m,2H),4.24–3.93(m,2H),2.80–2.55(m,3H),2.38(s,3H),1.90(d,J＝9.1Hz,1H),1.74(d,J＝8.2Hz,1H),1.58(d,J＝10.5Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.9,142.6,141.3，131.0,129.4，126.9,120.4,42.9,31.4,28.8,21.4，26.0。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：反应溶剂中，如下所示的化合物1和化合物2在光催化剂和Ni催化剂协同催化下反应得到化合物3，化合物3即为尼拉帕尼中间体；
其中，化合物1为N保护的3-羧酸哌啶衍生物；化合物3为3-(4-溴苯基)哌啶类似物，化合物3中的保护基为烷基、酰基或磺酰基。
2.根据权利要求1所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：化合物3中的保护基为乙酰基、丙酰基或苯磺酰基。
3.根据权利要求1所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤包括如下：
S1、将化合物1与光催化剂溶于反应溶剂中；
S2、向S1中的反应溶液中加入Ni催化剂、碳酸铯、化合物2，混合均匀后，得到澄清溶液；
S3、对S2中得到的澄清溶液进行照射，并配合搅拌，直至HPLC显示化合物1反应完全；
S4、反应结束后，进行后处理得到白色粉末，即为目标产物尼拉帕尼中间体。
4.根据权利要求3所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述S1中，光催化剂为过渡金属光催化剂。
5.根据权利要求4所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述过渡金属光催化剂为Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Ru(bpy)3Cl2中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述S1中，反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求3所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述S2中，Ni催化剂为NiCl2或NiBr2。
8.根据权利要求3所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述S3中照射所用的光源为可见光、蓝色LED光或绿色LED光。
9.根据权利要求3所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述S3中的反应温度为0℃～60℃。
10.根据权利要求3所述的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于：所述S4中的进行后处理具体为：采用浓缩处理除去溶剂，正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到尼拉帕尼中间体；或采用饱和碳酸氢钠进行洗涤，并用乙酸乙酯进行萃取，萃取完成后合并有机相，采用无水硫酸钠进行干燥浓缩，利用硅胶柱柱层析，得到尼拉帕尼中间体。
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