TWI472516B - 作為ｅ１活化酶抑制劑之雜芳基化合物 - Google Patents

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Christopher F Claiborne
Stephen Critchley
Steven P Langston
Edward J Olhava
Stephane Peluso
Gabriel S Weatherhead
Stepan Vyskocil
Irache Visiers
Hirotake Mizutani
Courtney Cullis
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Description

作為E1活化酶抑制劑之雜芳基化合物
本發明係關於用於治療各種病症，尤其是細胞增殖病症(包括癌症)及發炎性病症之化合物、組合物及方法。詳言之，本發明提供抑制E1型活化酶活性之化合物。
類泛素分子(ubl)之蛋白質轉譯後修飾為細胞內之重要調節過程，其在控制包括細胞分裂、細胞信號轉導及免疫反應之許多生物過程中起關鍵作用。Ubl為與靶蛋白上之離胺酸經由與ubl之C末端甘胺酸形成之異肽鍵共價連接之小蛋白。類泛素分子改變靶蛋白之分子表面且可影響諸如標靶之蛋白間相互作用、酶活性、穩定性及細胞定位之性質。
泛素及其他ubl係由催化與ubl之C末端甘胺酸形成醯基－腺苷酸中間物之特異性E1酶來活化。經活化之ubl分子隨後經由形成硫酯鍵中間物轉移至E1酶內之催化性半胱胺酸殘基上。E1－ubl中間物與E2締合而產生硫酯交換，其中ubl轉移至E2之活性位點半胱胺酸上。ubl隨後經由與靶蛋白中離胺酸側鏈之胺基形成異肽鍵而直接或與E3連接酶一起與靶蛋白接合。
Ubl修飾之生物學結果視所論述之標靶而定。泛素為最具特徵性之ubl且泛素化修飾之一結果為由26S蛋白酶體造成之多泛素化蛋白之降解。泛素係經由涉及其特異性E1活化酶、Ubal(泛素活化酶，UAE)、來自E2家族之接合酶及來自RING或HECT種類E3之泛素連接酶之酶促級聯與其靶蛋白接合。參見Huang等人，Oncogene,23：1958－71(2004)。標靶特異性係由E2蛋白與E3蛋白之特定組合來控制，其中目前已知40種以上之E2及100種以上之E3。除泛素之外，存在至少10種類泛素蛋白，據信各者係由特異性E1活化酶活化且經由類似但不同之下游接合路徑處理。已鑑別E1活化酶之其他ubl包括Nedd8(APPBP1－Uba3)、ISG15(UBE1L)及SUMO家族(Aos1－Uba2)。
Ubl Nedd8係由雜二聚體Nedd8－活化酶(APPBP1－Uba3)(NAE)活化且轉移至單一E2(Ubc12)上而最終與Cullin蛋白產生連接。Nedd化之作用為活化泛素化所涉及之Cullin基泛素連接酶且因此周轉許多細胞週期及細胞信號蛋白(包括p27及I－B)。參見Pan等人，Oncogene. 23：1985－97(2004)。Ubl SUMO係由雜二聚體Sumo活化酶(Aos1－Uba2)(SAE)活化且轉移至單一E2(Ubc9)上，接著與多個E3連接酶配位，最終產生靶蛋白之Sumo化。Sumo修飾可影響靶蛋白之細胞定位且在核轉運、信號轉導及應激反應中涉及由SUMO家族成員修飾之蛋白質。參見Seeler及Dejean,NatRev Mol Cell Biol. 4：690－9,(2003)。Sumo化之作用包括活化轉錄調節所涉及之細胞信號轉導路徑(例如，細胞激素、WNT、生長因子及類固醇激素信號轉導)以及控制基因組完整性所涉及之路徑(例如，DNA複製、對DNA損傷、重組及修復之回應)。參見Muller等人，Oncogene. 23：1998－2006,(2004)。存在生物功能仍在研究中之其他ubl(例如，ISG15、FAT10、Apg12p)。
經由E1活化酶活性調節之特定重要路徑為泛素－蛋白酶體路徑(UPP)。如上所述，酶UAE及NAE在泛素化級聯之兩個不同步驟中調節UPP。UAE在級聯之第一步驟中活化泛素，而NAE經由Nedd8之活化造成Cullin基連接酶之活化，繼而需要其以將泛素最終轉移至特定靶蛋白上。正常細胞維持需要功能化UPP路徑。UPP在轉錄、細胞週期進程及細胞凋亡所涉及之許多關鍵調節蛋白之周轉中起重要作用，所有該等蛋白均在疾病狀態(包括腫瘤細胞)中具有重要性。參見(例如)King等人，Science 274：1652－1659(1996)；Vorhees等人，Clin.Cancer Res. ,9：6316－6325(2003)；及Adams等人，Nat.Rev.Cancer ,4：349－360(2004)。增殖細胞對於UPP之抑制作用尤其敏感。參見Drexler,Proc﹑Natl.Acad.Sci. ,USA 94：855－860(1977)。UPP路徑在腫瘤形成中之作用已引導研究蛋白酶體抑制作用作為潛在之抗癌療法。舉例而言，VELCADE(硼替佐米(bortezomib))之26S蛋白酶體抑制作用對UPP路徑之調節已經證明可有效治療某些癌症且已經批准用於治療已接受至少一種先前療法之多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤患者。含量由NAE及UAE活性下游之Cullin基泛素連接酶控制之蛋白質的實例包括CDK抑制劑p27Kip1 及NFB、IB之抑制劑。參見Podust等人，Proc.Natl.Acad.Sci. ,97：4579－4584(2000)，及Read等人，Mol.Cell Biol. ,20：2326－2333(2000)。預期p27降解之抑制經由細胞週期之G1期及S期阻斷細胞進程。干擾IB降解可防止NF－B之核定位、與惡性表型相關之各種NF－B依賴性基因之轉錄，及對標準細胞毒素療法之抵抗。另外，NF－B在多種前發炎性介體之表現中起關鍵作用，從而表明該等抑制劑在發炎性疾病中之作用。此外，已表明UPP之抑制為額外療法之適用目標，諸如用於發炎性病症，包括(例如)類風濕性關節炎、哮喘、多發性硬化症、牛皮癬及再灌注損傷；神經退化性病症，包括(例如)帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、三聯核苷酸重複病症；神經痛；缺血性病症，例如中風、梗塞、腎病；及惡病質。參見(例如)Elliott及Ross,Am.J.Clin.Pathol. ,116：637－46(2001)；Elliott等人，J.Mol.Med. ,81：235－45(2003)；Tarlac及Storey,J.Neurosci.Res. 74：406－416(2003)；Mori等人，Neuropath.Appl.Neurobiol. ,31：53－61(2005)；Manning,Curr.Pain Headache Rep. ,8：192－8(2004)；Dawson及Dawson,Science ,302：819－822(2003)；Kukan,J.Physiol.Pharmacol. ,55：3－15(2004)；Wojcik及DiNapoli,Stroke ,35：1506－18(2004)；Lazarus等人，Am J Physiol. ,27：E332－41(1999)。
靶向E1活化酶提供干擾對於維持細胞分裂及細胞信號轉導之完整性而言重要之多種生物化學路徑的獨特機會。E1活化酶在ubl接合路徑之第一步驟中起作用；因此，E1活化酶之抑制可特定調節ubl修飾之下游生物學結果。因此，此等活化酶之抑制及由此產生的ubl接合之下游作用之抑制表示一種干擾細胞分裂、細胞信號轉導之完整性及對於疾病機制重要之細胞生理學之若干態樣之方法。因此，作為不同細胞功能之調節劑之諸如UAE、NAE及SAE之E1酶為用於鑑別治療疾病及病症之新穎方法之潛在重要治療標靶。
本發明提供作為E1活化酶(尤其是NAE)之有效抑制劑之化合物。該等化合物適用於在活體外及在活體內抑制E1活性，且適用於治療細胞增殖病症(尤其是癌症)及與E1活性相關之其他病症。本發明之化合物具有通式( I )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A 為視情況與5員或6員芳基、雜芳基、環脂族環或雜環狀環稠合之6員含氮雜芳基環，其中任一或兩個環視情況經取代且一個環氮原子視情況經氧化；W為－CH2 －、－CHF－、－CF2 －、－CH(R1 )－、－CF(R1 )－、－NH－、－N(R1 )－、－O－、－S－或－NHC(O)－；R1 為C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；或R1 為與環A 上之環位置連接形成5員、6員或7員稠合環之C2－4 伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況經C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、＝O、－CN或－C(O)N(R4 )2 取代；X為－CH2 －、－CHF－、－CF2 －、－NH－或－O－；Y為－O－、－S－或－C(Rm )(Rn )－；Ra 係選自由以下各基團組成之群：氫、氟、－CN、－N3 、－OR5 、－N(R4 )2 、－NR4 CO2 R6 、－NR4 C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－OC(O)N(R4 )2 、－OC(O)R5 、－OCO2 R6 ，或視情況經一或兩個取代基取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團，其中該等取代基係獨立選自由－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )組成之群；或Ra 與Rc 一起形成鍵；Rb 係選自由氫、氟、C1－4 脂族基團及C1－4 氟脂族基團組成之群；Rc 係選自由以下各基團組成之群：氫、氟、－CN、－N3 、－OR5 、－N(R4 )2 、－NR4 CO2 R6 、－NR4 C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－OC(O)N(R4 )2 、－OC(O)R5 、－OCO2 R6 ，或視情況經一或兩個取代基取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團，其中該等取代基係獨立選自由－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )組成之群；或Ra 與Rc 一起形成鍵；Rd 係選自由氫、氟、C1－4 脂族基團及C1－4 氟脂族基團組成之群；Re 為氫或C1－4 脂族基團；或Re 與一個Rf 及介於其間之碳原子一起形成3員至6員螺環狀環；或Re 與Rm 及介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代；Re' 為氫或C1－4 脂族基團；或Re' 與Rm 及介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代；各Rf 獨立為氫、氟、C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；或兩個Rf 一起形成＝O；或兩個Rf 與其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環狀環；或一個Rf 與Re 及介於其間之碳原子一起形成3員至6員螺環狀環；Rm 為氫、氟、－N(R4 )2 或視情況經取代之C1－4 脂族基團；或Rm 與Rn 一起形成＝O或＝C(R5 )2 ；或Rm 及Re 與介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代；或Rm 及Re '與介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代；Rn 為氫、氟或視情況經取代之C1－4 脂族基團；或Rm 與Rn 一起形成＝O或＝C(R5 )2 ；各R4 獨立為氫或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上之兩個R4 與該氮原子一起形成視情況經取代之4員至8員雜環基環，除氮原子之外，其另具有0－2個獨立選自N、O及S之環雜原子；R4x 為氫、C1－4 烷基、C1－4 氟烷基或C6－10 芳(C1－4 )烷基(其芳基部分可視情況經取代)；R4y 為氫、C1－4 烷基、C1－4 氟烷基、C6－10 芳(C1－4 )烷基(其芳基部分可視情況經取代)，或視情況經取代之5員或6員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x 及R4y 與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4員至8員雜環基環，除氮原子之外，其另具有0－2個獨立選自N、O及S之環雜原子；且各R5 獨立為氫或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基；各R5x 獨立為氫、C1－4 烷基、C1－4 氟烷基或視情況經取代之C6－10 芳基或C6－10 芳(C1－4 )烷基；各R6 獨立為視情況經取代之脂族基團、芳基或雜芳基；且m 為1、2或3。
本發明之化合物包括上文一般所述之彼等者，且將由本文中之詳細說明及實例進一步定義及說明。
如本文中所用，術語"E1"、"E1酶"或"E1活化酶"係指在活化或促進泛素或類泛素(共同稱作"ubl")與靶分子之接合中所涉及之相關ATP依賴性活化酶之家族中之任一者。E1活化酶經由腺苷酸化/硫酯中間物形成發揮作用而經由轉硫醇反應將適當ubl轉移至各別E2接合酶上。所得經活化ubl－E2促進ubl與靶蛋白之最終接合。在細胞信號轉導、細胞週期及蛋白質周轉中起一定作用之多種細胞蛋白為經由E1活化酶(例如，NAE、UAE、SAE)調節之ubl接合之基質。除非上下文另外指示，否則術語"E1酶"意指任何E1活化酶蛋白，其包括(但不限於)nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化酶(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(Ube1L)。術語"E1酶"較佳係指人類NAE、SAE或UAE，且更佳係指NAE。
術語"E1酶抑制劑"或"E1酶之抑制劑"係用於表示具有如本文中所定義之結構之化合物，其能夠與E1酶相互作用及抑制其酶活性。抑制E1酶活性意謂降低E1酶活化類泛素(ubl)與基質肽或蛋白質接合(例如，泛素化、Nedd化、Sumo化)之能力。在各種實施例中，此E1酶活性之降低為至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在各種實施例中，降低E1酶活性所需之E1酶抑制劑之濃度小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約50 nM或小於約10 nM。
在一些實施例中，此抑制作用為選擇性的，亦即E1酶抑制劑在比產生另一種不相關生物效應所需之抑制劑濃度低較佳至少2倍、5倍、10倍、50倍或100倍之濃度下降低一或多種E1酶(例如，NAE、UAE或SAE)促進ubl與基質肽或蛋白質接合之能力。在一些此等實施例中，E1酶抑制劑在比降低不同E1酶之酶活性所需之抑制劑濃度低的濃度下降低一種E1酶之活性。在其他實施例中，E1酶抑制劑亦降低另一種E1酶(較佳為與癌症有關之路徑調節中所涉及之E1酶(例如，NAE及UAE))之酶活性。
本文中所用之術語"約"意謂近似、在...左右、約略或大約。當術語"約"與數值範圍一起使用時，其藉由使邊界擴展高於及低於所列數值來調整該範圍。一般而言，術語"約"在本文中用於在高於及低於規定值10%之偏差內調整數值。
如本文中所用，術語"脂族基團"意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳族之直鏈、支鏈或環狀C1 －C12 烴。舉例而言，適合脂族基團包括經取代或未經取代之直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如環烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。在各種實施例中，脂族基團具有1至10個、1至8個、1至6個、1至4個，或1個、2個或3個碳。
單獨或作為更大部分之部分使用之術語"烷基"、"烯基"及"炔基"係指具有1至12個碳原子之直鏈及支鏈脂族基團。對本發明而言，當將脂族基團與分子其餘部分連接之碳原子為飽和碳原子時，應使用術語"烷基"。然而，烷基可在其他碳原子處包括不飽和度。因此，烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基及己基。術語"烷氧基"係指－O－烷基。
對本發明而言，當將脂族基團與分子其餘部分連接之碳原子形成碳碳雙鍵之部分時，應使用術語"烯基"。烯基包括(但不限於)乙烯基、1－丙烯基、1－丁烯基、1－戊烯基及1－己烯基。
對本發明而言，當將脂族基團與分子其餘部分連接之碳原子形成碳碳參鍵之部分時，應使用術語"炔基"。炔基包括(但不限於)乙炔基、1－丙炔基、1－丁炔基、1－戊炔基及1－己炔基。
單獨或作為更大部分之部分使用之術語"環脂族基團"係指具有3員至約14員之飽和或部分不飽和之環狀脂族環系統，其中該脂族環系統視情況經取代。在一些實施例中，環脂族基團為具有3－8個或3－6個環碳原子之單環狀烴。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一些實施例中，環脂族基團為具有6－12個、6－10個或6－8個環碳原子之橋式或稠合雙環狀烴，其中雙環環系統中之任何個別環具有3－8員。
在一些實施例中，環脂族環上之兩個相鄰取代基與介於其間之環原子一起形成具有0－3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5員至6員芳環或3員至8員非芳族環。因此，術語"環脂族基團"包括與一或多個芳基、雜芳基或雜環基環稠合之脂族環，其中連接基團或連接點係在脂族環上。非限制性實例包括二氫茚基、5,6,7,8－四氫喹喏啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中連接基團或連接點係在脂族環上。
術語"鹵脂族基團"、"鹵烷基"、"鹵烯基"及"鹵烷氧基"係指視情況經一或多個鹵素原子取代之脂族基團、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，術語"鹵素"或"鹵基"意謂F、Cl、Br或I。術語"氟脂族基團"係指其中鹵素為氟之鹵脂族基團。氟脂族基團之非限制性實例包括－CH2 F、－CHF2 、－CF3 、－CH2 CF3 、－CF2 CH3 及－CF2 CF3 。
單獨或作為更大部分(例如，"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基")之部分使用之術語"芳基"及"芳－"係指C6 至C14 芳族烴，其包含1至3個各自視情況經取代之環。芳基較佳為C6－10 芳基。芳基包括(但不限於)苯基、萘基及蒽基。在一些實施例中，芳基環上之兩個相鄰取代基與介於其間之環原子一起形成具有0－3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5員至6員芳環或4員至8員非芳族環。因此，如本文中所用，術語"芳基"包括其中芳環與一或多個雜芳基、環脂族環或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點係在芳環上。此等稠合環系統之非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、二苯幷呋喃基、吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茀基、二氫茚基、啡啶基、四氫萘基、吲哚啉基、啡噁嗪基、苯幷二噁烷基及苯幷間二氧雜戊烯基。芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語"芳基"可與術語"芳基基團"、"芳基部分"及"芳基環"互換使用。
"芳烷基"或"芳基烷基"包含與烷基共價連接之芳基，其每一者獨立地視情況經取代。芳烷基較佳為C6－10 芳基(C1－6 )烷基，其包括(但不限於)苄基、苯乙基及萘基甲基。
單獨或作為更大部分(例如，雜芳烷基或"雜芳烷氧基")之部分使用之術語"雜芳基"及"雜芳－"係指具有5至14個環原子，較佳5、6、9或10個環原子；具有6、10或14個共處於環狀排列中之π電子；且除碳原子之外另具有1至4個雜原子之基團。術語"雜原子"係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何季銨化形式。因此，當關於雜芳基之環原子使用時，術語"氮"包括經氧化之氮(如在吡啶N－氧化物中)。5員雜芳基之某些氮原子亦可如下文進一步定義般經取代。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、啶基及喋啶基。
在一些實施例中，雜芳基環上之兩個相鄰取代基與介於其間之環原子一起形成具有0－3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5員至6員芳環或4員至8員非芳族環。因此，如本文中所用，術語"雜芳基"及"雜芳－"亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族環或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點係在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、二苯幷呋喃基、吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H －喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶幷[2,3－b]－1,4－噁嗪－3(4H)－酮。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語"雜芳基"可與術語"雜芳基環"或"雜芳基基團"互換使用，該等術語之任一者包括視情況經取代之環。術語"雜芳烷基"係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所用，術語"芳環"及"芳族環系統"係指具有0－6個，較佳0－4個環雜原子且具有6、10或14個共處於環狀排列中之π電子的視情況經取代之單環、雙環或三環基團。因此，術語"芳環"及"芳族環系統"涵蓋芳基與雜芳基。
如本文中所用，術語"雜環"、"雜環基"、"雜環狀基團"及"雜環狀環"可互換使用且係指穩定的3員至7員單環，或稠合7員至10員或橋式6員至10員雙環雜環部分，其係飽和或部分不飽和，且除碳原子之外另具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語"氮"包括經取代之氮。舉例而言，在具有1－3個選自氧、硫或氮之雜原子之雜環基環中，氮可為N(如在3,4－二氫－2H －吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或＋ NR(如在N －取代吡咯啶基中)。雜環狀環可在任何雜原子或碳原子處與其側基連接產生穩定結構，且環原子之任一者可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及啶基。
在一些實施例中，雜環狀環上之兩個相鄰取代基與介於其間之環原子一起形成具有0－3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5員至6員芳環或3員至8員非芳族環。因此，術語"雜環"、"雜環基"、"雜環基環"、"雜環基團"、"雜環部分"及"雜環狀基團"在本文中可互換使用，且包括其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H －吲哚基、基、啡啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點係在雜環基環上。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語"雜環基烷基"係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所用，術語"部分不飽和"係指包括至少一個環原子之間之雙鍵或參鍵之環部分。如本文中所定義，術語"部分不飽和"意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並非意欲包括芳基或雜芳基部分。
術語"連接基團"或"連接子"意謂連接化合物之兩部分之有機部分。連接子通常包含諸如氧或硫之原子，諸如－NH－、－CH2 －、－C(O)－、－C(O)NH－之單元，或諸如伸烷基鏈之原子鏈。連接子之分子質量通常在約14至200之範圍內，較佳在14至96之範圍內，長度多達約6個原子。在一些實施例中，連接子為視情況經取代之C1－6 伸烷基鏈。
術語"伸烷基"係指二價烷基。"伸烷基鏈"為聚亞甲基，亦即－(CH2 )n －，其中n為正整數，較佳1至6，1至4、1至3、1至2，或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代脂族基團所述之取代基。伸烷基鏈亦可在一或多個位置處經脂族基團或經取代脂族基團取代。
伸烷基鏈亦可視情況間雜官能基。當內部亞甲基單元經官能基置換時，伸烷基鏈"間雜"官能基。適合"間雜官能基"之實例包括－C(R＊ )＝C(R＊ )－、－C≡C－、－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2 －、－S(O)2N(R＋ )－、－N(R＊ )－、－N(R＋ )CO－、－N(R＋ )C(O)N(R＋ )－、－N(R＋ )CO2 －、－C(O)N(R＋ )－、－C(O)－、－C(O)－C(O)－、－CO2 －、－OC(O)－、－OC(O)O－、－OC(O)N(R＋ )－、－C(NR＋ )＝N、－C(OR＊ )＝N－、－N(R＋ )－N(R＋ )－或－N(R＋ )S(O)2 －。各R＋ 獨立為氫或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基，或同一氮原子上之兩個R＋ 與該氮原子一起形成5員至8員芳環或非芳族環，除氮原子之外，其另具有0至2個選自N、O及S之環雜原子。各R＊ 獨立為氫或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基。
已"間雜"－O－之C3－6 伸烷基鏈之實例包括－CH2 OCH2 －、－CH2 O(CH2 )2 －、－CH2 O(CH2 )3 －、－CH2 O(CH2 )4 －、－(CH2 )2 OCH2 －、－(CH2 )2 O(CH2 )2 －、－(CH2 )2 O(CH2 )3 －、－(CH2 )2 O(CH2 )－、－(CH2 )3 O(CH2 )2 －及－(CH2 )4 O(CH2 )－。"間雜"官能基之伸烷基鏈之其他實例包括－CH2 GCH2 －、－CH2 G(CH2 )2 －、－CH2 G(CH2 )3 －、－CH2 G(CH2 )4 －、－(CH2 )2 GCH2 －、－(CH2 )2 G(CH2 )2 －、－(CH2 )2 G(CH2 )3 －、－(CH2 )3 G(CH2 )－、－(CH2 )3 G(CH2 )2 －及－(CH2 )4 G(CH2 )－，其中G為上文列舉之"間雜"官能基之一。
出於明晰之目的，本文中所述之所有二價基團(例如包括上述伸烷基鏈連接子)及變數D、E、F、G、Q、U、W、Y、V1 、T1 、T2 、T3 及T4 意欲從左向右讀取，其中出現變數之化學式或結構相應左－右讀取。當環內含有二價基團時，變數之左－右讀取對應於其中出現變數之環結構之順時針方向讀取。
一般技術者應瞭解當具有間雜之伸烷基鏈與官能基連接時，對於醫藥用途而言，某些組合並非足夠穩定。僅穩定或化學上可行之化合物在本發明之範疇內。穩定或化學上可行之化合物為當在不存在水分之情況下在約－80℃至約＋40℃，較佳約－20℃至約＋40℃之溫度下或其他化學反應性條件下保持至少一週時化學結構大體上不改變之化合物，或保持其完整性足夠長而適用於向患者治療性或預防性投藥之化合物。
如本文中所用，術語"經取代"意謂指定部分之氫基經指定取代基基團置換，其限制條件為取代產生穩定或化學上可行之化合物。當關於指定原子使用時，術語"可經取代"意謂該原子連接有可經適合取代基基團置換之氫基。
如本文中所用，短語"一或多個取代基"係指等於一個至根據可用鍵結位點數可能之最大取代基數的多個取代基，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在各可經取代之基團位置處具有取代基，且取代基可相同或不同。如本文中所用，術語"獨立選定"意謂對於單一化合物中既定變數之多種情況可選定相同或不同值。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基團中之芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及其類似基團中之雜芳基部分)可含有一或多個取代基。芳基或雜芳基之不飽和碳原子上之適合取代基的實例包括－鹵基、－NO2 、－CN、－R＊ 、－C(R＊ )＝C(R＊ )2 、－C≡C－R＊ 、－OR＊ 、－SRo 、－S(O)Ro 、－SO2 Ro 、－SO2 N(R＋ )2 、－N(R＋ )2 、－NR＋ C(O)R＊ 、－NR＋ C(O)N(R＋ )2 、－NR＋ CO2 Ro 、－O－CO2 Ro 、－OC(O)N(R＋ )2 、－O－C(O)R＊ 、－CO2 R＊ 、－C(O)－C(O)R＊ 、－C(O)R＊ 、－C(O)N(R＋ )2 、－C(O)N(R＋ )OR＊ 、－C(O)N(R＋ )C(＝NR＋ )－N(R＋ )2 、－C(＝NR＋ )－N(R＋ )2 、－C(＝NR＋ )－N(R＋ )－OR＊ 、－C(＝NR＋ )－OR＊ 、－C(Ro )＝N－OR＊ 、－N(R＋ )－N(R＋ )2 、－N(R＋ )OR＊ 、－N(R＋ )C(＝NR＋ )－N(R＋ )2 、－N(R＋ )C(＝NR＋ )－N(R＋ )－C(O)R＊ 、－N(R＋ )C(＝NR＋ )－Ro 、－NR＋ SO2 Ro 、－NR＋ SO2 N(R＋ )2 、－P(O)(R＊ )2 、－P(O)(OR＊ )2 、－O－P(O)－OR＊ 及－P(O)(NR＋ )－N(R＋ )2 ，其中Ro 為視情況經取代之脂族基團或芳基，且R＋ 及R＊ 係如上文所定義，或兩個相鄰取代基與介入原子一起形成具有0－3個選自由N、O及S組成之群之環原子的5員至6員不飽和或部分不飽和環。
脂族基團或非芳族雜環狀環可經一或多個取代基取代。脂族基團或非芳族雜環狀環之飽和碳上之適合取代基的實例包括(但不限於)上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列舉之取代基及以下基團：＝O、＝S、＝C(R＊ )2 、＝N－N(R＋ )2 、＝N－OR＊ 、＝N－NHC(O)R＊ 、＝N－NHCO2 Ro 、＝N－NHSO2 Ro 或＝N－R＊ ，其中＝表示雙鍵，且各R＊ 及R°係如上文所定義。一般技術者應瞭解經由雙鍵連接之取代基需要置換可經取代碳原子上之兩個氫基。出於明晰之目的，術語"經取代脂族基團"係指具有至少一個非脂族取代基之脂族基團。
雜芳基或雜環狀環之可經取代氮原子上之適合取代基包括－R＊ 、－N(R＊ )2 、－C(O)R＊ 、－CO2 R°、－C(O)－C(O)R＊ 、－C(O)CH2 C(O)R＊ 、－SO2 R°、－SO2 N(R＊ )2 、－C(＝S)N(R＊ )2 、－C(＝NH)－N(R＊ )2 及－NR＊ SO2 R°，其中各R＊ 及R°係如上文所定義。
除非另外指示，否則本文中所述之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集之原子的化合物。舉例而言，除由氘或氚替代氫原子，或由13 C或14 C富集之碳替代碳原子之外，具有本發明之結構之化合物係在本發明之範疇內。
熟習此項技術者亦應清楚瞭解本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，所有該等化合物之互變異構形式均在本發明之範疇內。除非明確限定立體化學構型，否則本文中所述之結構意欲包括該結構之所有立體化學形式，亦即關於各不對稱中心之R 及S 構型。因此，除非另外指示，否則本發明之化合物之單一立體化學異構體以及對映異構及非對映異構混合物均在本發明之範疇內。舉例而言，其中Ra 為羥基之式( I )化合物在具有Ra 之碳原子處可具有R 或S 構型。R 立體化學異構體與S 立體化學異構體以及其所有混合物均包括在本發明之範疇內。
在既定不對稱中心處之立體化學構型由結構定義之情況下，除非另外指示，否則所述構型指示相對於分子中其他不對稱中心之立體化學。在立體化學構型由化學名稱定義之情況下，命名(rel)、(R ＊ )及(S ＊ )指示相對立體化學，而命名(＋)、(－)、(R )、(S )及(abs)指示絕對立體化學。
在式( I )化合物中，在限定相對立體化學之情況下，化合物之非對映異構純度較佳為至少80%、更佳至少90%、更佳至少95%且最佳至少99%。如本文中所用，術語"非對映異構純度"係指具有所述相對立體化學之化合物之量，其係以所有存在之非對映異構體之總量之百分比來表示。
在一些實施例中，在星號位置處描述之立體化學構型指示絕對以及相對立體化學。化合物之對映異構純度較佳為至少80%、更佳至少90%、更佳至少95%且最佳至少99%。如本文中所用，術語"對映異構純度"係指具有所述絕對立體化學之化合物之量，其係以所述化合物及其對映異構體之總量之百分比來表示。
此項技術中熟知測定非對映異構純度及對映異構純度之方法。非對映異構純度可藉由能夠定量區分化合物與其非對映異構體之任何分析方法來測定。適合分析方法之實例包括(但不限於)核磁共振光譜(NMR)、氣相層析(GC)及高效液相層析(HPLC)。類似地，對映異構純度可藉由能夠定量區分化合物與其對映異構體之任何分析方法來測定。適合分析方法之實例包括(但不限於)使用對掌性管柱填充材料之GC或HPLC。若首先用光學富集之衍生劑(例如，Mosher酸)衍生化，則亦可藉由NMR來區分對映異構體。
在式( I )化合物中，X為－CH2 －、－CHF－、－CF2 －、－NH－或－O－。在一些實施例中，X為－CH2 －、－NH－或－O－。在某些實施例中，X為－NH－或－O－。在某些特定實施例中，X為－O－。
在式( I )化合物中，Y為－O－、－S－或－C(Rm )(Rn )－，其中Rm 及Rn 係如上文所述。在一些實施例中，Rm 為氫、氟、－NH2 、－NH(C1－4 脂族基團)、－N(C1－4 脂族基團)2 或C1－4 脂族基團。在一些其他實施例中，Rm 與Rn 一起形成＝O。在其他實施例中，Rm 及Re 與介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代；或Rm 及Re' 與介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代。在某些實施例中，Y為－O－或－CH2 。在某些特定實施例中，Y為－CH2 。
在式( I )化合物中，W為－CH2 －、－CHF－、－CF2 －、－CH(R1 )－、－CF(R1 )－、－NH－、－N(R1 )－、－O－、－S－或－NHC(O)－，其中R1 為C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團，或R1 為與環A上之環位置連接形成5員、6員或7員稠合環之C2－4 伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況經C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、＝O、－CN或－C(O)N(R4 )2 取代。在一些實施例中，W為－CH(R1 )－或－N(R1 )，且R1 為與環A上之環位置連接形成5員或6員稠合環之C2－3 伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況經C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、＝O、－CN或－C(O)N(R4 )2 取代。在一些其他實施例中，W為－CH2 －、－CHF－、－CF2 －、－NH－、－O－、－S－或－NHC(O)－。在某些實施例中，W為－O－、－NH－或－NHC(O)－。在某些特定實施例中，W為－NH－。
在式( I )化合物中，Ra 係選自由以下各基團組成之群：氫、氟、－CN、－N3 、－OR5 、－N(R4 )2 、－NR4 CO2 R6 、－NR4 C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－OC(O)N(R4 )2 、－OC(O)R5 、－OCO2 R6 ，或視情況經一或兩個取代基取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團，其中該等取代基係獨立選自由－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )組成之群；或Ra 與Rc 一起形成鍵。在一些實施例中，Ra 係選自由氫、氟、－CN、N3 、C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、－OR5x 、－NH(R4 )、－N(H)CO2 R5 、－N(H)C(O)R5 、－C(O)NHR4 、－C(O)R5 、－OC(O)NHR4 、－OC(O)R5 及－OC(O)OR5 組成之群。在一些實施例中，Ra 係選自由氫、－OH、－OCH3 、C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團及氟組成之群。在某些實施例中，Ra 係選自由氫、－OH、－OCH3 、－CH3 及氟組成之群。在某些特定實施例中，Ra 為－OH。
在式( I )化合物中，Rc 係選自由以下各基團組成之群：氫、氟、－CN、－N3 、－OR5 、－N(R4 )2 、－NR4 CO2 R6 、－NR4 C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－OC(O)N(R4 )2 、－OC(O)R5 、－OCO2 R6 ，或視情況經一或兩個取代基取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團，其中該等取代基係獨立選自由－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )組成之群；或Ra 與Rc 一起形成鍵。在一些實施例中，Rc 為氫、氟、－CN、N3 、C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、－OR5x 、－NH(R4 )、－N(H)CO2 R5 、－N(H)C(O)R5 、－C(O)NHR4 、－C(O)R5 、－OC(O)NHR4 、－OC(O)R5 及－OC(O)OR5 。在某些實施例中，Rc 為氫、－OH、－OCH3 或氟。在某些特定實施例中，Rc 為氫或－OH。
在式( I )化合物中，Rb 及Rd 係各自獨立選自由氫、氟、C1－4 脂族基團及C1－4 氟脂族基團組成之群。在一些實施例中，Rb 及Rd 之一為C1－4 脂族基團且另一者為氫。在一些實施例中，Rb 及Rd 各自為氫。
在一實施例中，Ra 及Rc 各自為－OH，且Rb 及Rd 各自為氫。在另一實施例中，Ra 為－OH，且Rb 、Rc 及Rd 之一者為氫。在另一實施例中，Ra 為－OH，Rc 為氟或－OCH3 ，且Rb 及Rd 各自為氫。在另一實施例中，Ra 為－OH，Rb 為－CH3 ，Rc 為氫或－OH，且Rd 為氫。在另一實施例中，Ra 與Rc 一起形成鍵，且Rb 及Rd 各自為氫。
在式( I )化合物中，各Rf 獨立為氫、氟、C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；或兩個Rf 與其所連接之碳原子一起形成3員至6員環脂族環；或一個Rf 與Re 及介於其間之碳原子一起形成3員至6員螺環狀環；或兩個Rf 一起形成＝O。在一些實施例中，若X為－O－或－NH－，則Rf 不為氟。在一些實施例中，各Rf 獨立為氫或C1－4 脂族基團。在一些此等實施例中，各Rf 獨立為氫或－CH3 。在某些實施例中，一個Rf 為氫或－CH3 ，且另一Rf 為氫。在某些特定實施例中，各Rf 為氫。
在式( I )化合物中，Re 為氫或C1－4 脂族基團；或Re 與一個Rf 及介於其間之碳原子一起形成3員至6員螺環狀環；或Re 與Rm 及介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代。在一些實施例中，Re 為氫或C1－4 脂族基團。在一些此等實施例中，Re 為氫或－CH3 。在某些實施例中，Re 為氫。
在式( I )化合物中，Re' 為氫或C1－4 脂族基團；或Re' 與Rm 及介於其間之碳原子一起形成稠合環丙烷環，其視情況經一或兩個獨立選自氟或C1－4 脂族基團之取代基取代。在一些實施例中，Re' 為氫或C1－4 脂族基團。在一些此等實施例中，Re' 為氫或－CH3 。在某些實施例中，Re' 為氫。
在式( I )化合物中，變數m 為1、2或3。在一些實施例中，m 為1。
在式( I )化合物中，環A 為視情況與5員或6員芳基、雜芳基、環脂族環或雜環狀環稠合之6員含氮雜芳基環，其中任一或兩個環視情況經取代且一個環氮原子視情況經氧化。在一些實施例中，環A 為視情況經取代之吡啶、嘧啶或1,3,5－三嗪環。在其他實施例中，環A 為與5員或6員芳基、雜芳基、環脂族環或雜環狀環稠合之吡啶或嘧啶環，其中任一或兩個環視情況經取代。在一些此等實施例中，環A 係與視情況經取代之苯、咪唑、吡咯或噁唑環稠合。
在一些實施例中，本發明係關於一種式( I )化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其特徵在於一或多個以下特徵：(a)X為－O－；(b)Y為－CH2 －；(c)W為－NH－；(d)Ra 為－OH；(e)Rb 及Rd 各自獨立為氫或C1－4 脂族基團；(f)Rc 為氫、氟或－OR5 ；(g)Re 及Re' 各自為氫；(h)各Rf 為氫；且(i)m 為1。
在一些實施例中，本發明係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵在於式( I－A )或( I－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A 及變數W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 及m 具有上文關於式( I )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，本發明係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵在於式( II )、( II－A )或( II－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：D為－N＝或－C(Rh )＝；E為－N＝或－C(Rh )＝；Rg 為氫、鹵基、氰基、－C(R5 )＝C(R5 )2 、－C≡C－R5 、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4 )2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－N(R4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 、－C(R6 )＝N－OR5 ，或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh 獨立為氫、鹵基、－CN－、－OR5 、－N(R4 )2 、－SR6 ，或視情況經取代之C1－4 脂族基團；且變數W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 及m 具有上文關於式( I )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，式( II )、( II－A )及( II－B )中之各Rh 獨立為氫、鹵基、－CN、－OH、－O－(C1－4 脂族基團)、－NH2 、－NH－(C1－4 脂族基團)、－N(C1－4 脂族基團)2 、－SH、－S－(C1－4 脂族基團)或視情況經取代之C1－4 脂族基團。在某些實施例中，各Rh 獨立為氫、氟、－CH3 、－CF3 或－OH。在某些特定實施例中，Rh 為氫。
在一些實施例中，環A 係選自由以下各基團組成之群：
在一些實施例中，Rg 為氫、C1－6 脂族基團、C1－6 氟脂族基團、鹵基、－R1g 、－R2g 、－T1 －R1g 、－T1 －R2g 、－V1 －T1 －R1g 、－V1 －T1 －R2g 、－V1 －R1g 或－T1 －V1 －R1g ，其中變數R1g 、R2g 、V1 及T1 具有下文所述之值。
T1 為經0－2個獨立選定之R3a 或R3b 取代之C1－6 伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜以下基團：－C(R5 )＝C(R5 )－、－C≡C－、－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2 －、－SO2 N(R4 )－、－N(R4 )－、－N(R4 )C(O)－、－NR4 C(O)N(R4 )－、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－、－N(R4 )－C(＝NR4 )－、－N(R4 )CO2 －、－N(R4 )SO2 －、－N(R4 )SO2 N(R4 )－、－OC(O)－、－OC(O)N(R4 )－、－C(O)－、－CO2 －、－C(O)N(R4 )－、－C(＝NR4 )－N(R4 )－、－C(NR4 )＝N(R4 )－、－C(＝NR4 )－O－或－C(R6 )＝N－O－，且其中T1 或其部分視情況形成3－7員環之部分。在一些實施例中，T1 為視情況經一或兩個獨立選自氟、C1－4 脂族基團及C1－4 氟脂族基團之基團取代之C1－4 伸烷基鏈。
各R3a 獨立選自由－F、－OH、－O(C1－4 烷基)、－CN、－N(R4 )2 、－C(O)(C1－4 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1－4 烷基)、－C(O)NH2 及－C(O)NH(C1－4 烷基)組成之群。
各R3b 獨立為視情況經R3a 或R7 取代之C1－3 脂族基團，或同一碳原子上之兩個取代基R3b 與其所連接之碳原子一起形成3員至6員環脂族環。
各R7 獨立為視情況經取代之芳基或雜芳基環。
V1 為－C(R5 )＝C(R5 )－、－C≡C－、－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2 －、－SO2 N(R4 )－、－N(R4 )－、－N(R4 )C(O)－、－NR4 C(O)N(R4 )－、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－、－N(R4 )C(＝NR4 )－、－N(R4 )CO2 －、－N(R4 )SO2 －、－N(R4 )SO2 N(R4 )－、－OC(O)－、－OC(O)N(R4 )－、－C(O)－、－CO2 －、－C(O)N(R4 )－、－C(O)N(R4 )－O－、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)－、－C(＝NR4 )－N(R4 )－、－C(NR4 )＝N(R4 )－、－C(＝NR4 )－O－或－C(R6 )＝N－O－。在一些實施例中，V1 為－N(R4 )C(O)－、－N(R4 )C(O)N(R4 )－、－N(R4 )SO2 －、－N(R4 )SO2 N(R4 )－或－N(R4 )CO2 －。在某些此等實施例中，V1 為－N(R4 )C(O)－或－N(R4 )C(O)N(R4 )－。在其他實施例中，V1 為－C(R5 )＝C(R5 )、－C≡C－、－O－、－S－或－N(R4 )－。
各R1g 獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環。
各R2g 獨立為－NO2 、－CN、－C(R5 )＝C(R5 )2 、－C≡C－R5 、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4 )2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－N(R4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 或－C(R6 )＝N－OR5 。
本發明亦係關於式( II )化合物之亞屬，其特徵在於式( III )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為－T1 －或－V1 －T1 －；V1 為－N(R8 )－、－O－或－S－；R8 為氫或C1－4 脂族基團；T1 為視情況經一或兩個獨立選自氟、C1－4 脂族基團及C1－4 氟脂族基團之基團取代之C1－4 伸烷基鏈；環C為3員至8員雜環基或環脂族環，或5員或6員芳基或雜芳基環；且變數D、E、W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 及m 具有上文關於式( I )及( II )所述之值及較佳值。
本發明亦係關於式( III )化合物之亞屬，其特徵存於式( III－A )、( III－B )、( III－C )或( III－D )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數係如關於式( III )所述。
在一些實施例中，環C經0－2個Ro 及0－2個R8o 取代，其中：各Ro 獨立為鹵基、－NO2 、－CN、－C(R5 )＝C(R5 )2 、－C≡C－R5 、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4 )2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 、－C(R6 )＝N－OR5 ，或視情況經取代之脂族基團，或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或同一飽和環碳原子上之兩個Ro 與該碳原子一起形成視情況經取代之3員至8員螺環狀環脂族環或雜環基環；或兩個相鄰Ro 與介於其間之環原子一起形成具有0－3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合4員至8員芳環或非芳族環；各R8o 獨立選自由以下各基團組成之群：C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、鹵基、－OR5x 、－N(R4x )(R4y )，或視情況經－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；且變數R4x 、R4y 及R5x 具有上文關於式( I )所述之值。
在一些此等實施例中，環C 為C3－6 環脂族基團、苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環，其中任一者經0－2個Ro 及0－2個R8o 取代。在某些實施例中，環C 為C3－6 環脂族基團、苯基、噁唑基或異噁唑基環，其中任一者經0－2個R8o 取代且視情況與視情況經取代之苯、二氧戊環或二噁烷環稠合。
本發明亦係關於式( II )化合物之亞屬，其特徵在於式( IV )、( IV－A )或( IV－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：V1 為－N(R8 )－、－O－或－S－；R8 為氫或C1－4 脂族基團；環D 為視情況經取代之單環或雙環環系統；且變數D、E、W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 及m 具有上文關於式( II )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，環D 為視情況經取代之呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、哌喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基、啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫茚基、啡啶基、四氫萘基、吲哚啉基、苯幷二噁烷基、苯幷間二氧雜戊烯基、基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、雙環庚基或雙環辛基。在一些實施例中，環D 為視情況經取代之環戊基或環己基。在一些實施例中，環D 為視情況經取代之二氫茚基、四氫萘基或基。
環D 可未經取代或可在其構成環之任一者或兩者上經取代，且取代基可相同或不同。詳言之，環D 中之各可經取代之飽和環碳原子未經取代或經＝O、＝S、＝C(R5 )2 、＝N－N(R4 )2 、＝N－OR5 、＝N－NHC(O)R5 、＝N－NHCO2 R6 、＝N－NHSO2 R6 、＝N－R5 或－Rp 取代。環D 中之各可經取代之不飽和環碳原子未經取代或經－Rp 取代。環D 中之各可經取代之環氮原子未經取代或經－R9p 取代。變數Rp 及R9p 具有下文所述之值。
各Rp 獨立為鹵基、－NO2 、－CN、－C(R5 )＝C(R5 )2 、－C≡C－R5 、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4 )2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 、－C(R6 )＝N－OR5 ，或視情況經取代之脂族基團，或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或同一飽和碳原子上之兩個Rp 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3員至6員螺環狀環脂族環。
各R9p 獨立為－C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－CO2 R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 或視情況經R3 或R7 取代之C1－4 脂族基團。
在一些實施例中，各Rp 獨立選自由鹵基、C1－6 脂族基團、C1－6 氟脂族基團、－R1p 、－R2p 、－T2 －R1p 及－T2 －R2p 組成之群；或同一飽和碳原子上之兩個Rp 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3員至6員螺環狀環脂族環。變數R1p 、R2p 及T2 具有下文所述之值。
T2 為視情況經R3a 或R3b 取代之C1－6 伸烷基鏈。
各R1p 獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基。
各R2p 獨立為－NO2 、－CN、－C(R5 )＝C(R5 )2 、－C≡C－R5 、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4)2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 或－C(R6 )＝N－OR5 。
在一些實施例中，環D 係選自由以下各基團組成之群： 各Rp 獨立選自由以下各基團組成之群：氟、－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )，或視情況經－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；各R8p 獨立選自由以下各基團組成之群：氟、－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )，或視情況經－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；或同一碳原子上之兩個R8p 一起形成＝O或＝C(R5x )2 ；其限制條件為當R8p 位於與環氧原子相鄰之位置時，其不為－OR5x 或－N(R4x )(R4y )；s 為0、1、2、3或4；t 為0、1或2；且變數R4x 、R4y 、R5x 具有上文關於式( I )所述之值。
在一些實施例中，s 為0、1或2。在一些實施例中，s 為0、1、2或3。在某些實施例中，環D 係選自由以下各基團組成之群：
在某些特定實施例中，環D 係選自由以下各基團組成之群： 其中立體化學命名指示絕對構型。
本發明亦係關於式( II )化合物之亞屬，其中：Rg 為－N(R8 )(R9 )；R8 為氫或C1－4 脂族基團；R9 為氫、C1－4 脂族基團、－T3 －R9a 或－T4 －R9b ；T3 為經0－2個獨立選定之R3a 或R3b 取代之C1－6 伸烷基鏈；T4 為經0－2個獨立選定之R3a 或R3b 取代之C2－6 伸烷基鏈；R9a 為－C(R5 )＝C(R5 )2 、－C≡C－R5 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－ SO2 －N(R4 )2 、－C(R5 )＝N－OR5 、－CO2 R5 、－C(O)－C(O)R5 、－C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 或－C(＝NR4 )－OR5 ；且R9b 為鹵基、－NO2 、－CN、－OR5 、－SR6 、－N(R4 )2 、－ N(R4 )C(O)R5 、－N(R4 )C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )CO2 R5 、－O－CO2 －R5 、－OC(O)N(R4 )2 、－OC(O)R5 、－N(R4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )S(O)2 R6 或－N(R4 )SO2 －N(R4 )2 。
在一些此等實施例中，R9 為氫或視情況經一或兩個取代基取代之C1－6 脂族基團或C1－6 氟脂族基團，其中該等取代基獨立選自由－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 、－C(O)N(R4x )(R4y )組成之群。
本發明之另一實施例係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵在於式( V )、( V－A )或( V－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環E 為5員或6員芳基、雜芳基、環脂族環或雜環狀環；E為－N＝或－C(Rh )＝；各Rh 獨立為氫、鹵基、－CN－、－OR5 、－N(R4 )2 、－SR6 ，或視情況經取代之C1－4 脂族基團；各Rk 獨立為氫、鹵基、－NO2 、－CN、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4 )2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－N(R4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 、－C(R6 )＝N－OR5 ，或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基；n 為0、1、2或3；且變數W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 及m 具有上文關於式( I )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，Rk 為視情況經取代之C1－6 脂族基團，或視情況經取代之5員或6員芳基、雜芳基或雜環基環。
在一些實施例中，本發明係關於式( V )化合物之亞屬，其特徵在於式( VI )、( VI－A )或( VI－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：U為共價鍵、C1－3 伸烷基、－O－、－S－、－S(O)－或－S(O)2 －；R8k 為鹵基、C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；環F 為視情況經取代之單環、雙環或三環環系統；且環E 及變數E、W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 及m 具有上文關於式( V )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，環F 係選自由以下各基團組成之群：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、哌喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、咔唑基、茀基、二苯幷呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、二氫苯幷呋喃基、二氫苯幷噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基、啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫茚基、啡啶基、四氫萘基、吲哚啉基、苯幷二噁烷基、苯幷間二氧雜戊烯基、基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、雙環庚基及雙環辛基，其中任一者視情況於任何可經取代之環碳原子及任何可經取代之環氮原子處經取代。
在一些實施例中，環F 係選自由以下各基團組成之群：噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、苯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、喹啉基、異喹啉基、啶基、咔唑基、茀基、二苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、二氫苯幷噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫萘基、吲哚啉基、苯幷二噁烷基、苯幷間二氧雜戊烯基、環戊基、環己基，其中任一者視情況於任何可經取代之環碳原子及任何可經取代之環氮原子處經取代。在特定實施例中，環F 為視情況經取代之苯基、萘基、四氫萘基或二氫苯幷呋喃基。
在一些實施例中，環F 中各可經取代之環氮原子未經取代或經R9f 取代，且可經取代之環碳原子經0－4個R8f 取代，其中：各R8f 獨立選自由以下各基團組成之群：C1－4 脂族基團、C1－4 氟脂族基團、鹵基、－OR5x 、－N(R4x )(R4y )，視情況經取代之5員或6員芳環，或視情況經－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；R9f 獨立為－C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－CO2 R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 ，或視情況經R3 或R7 取代之C1－4 脂族基團；且變數R3 、R4x 、R4y 、R5x 及R7 具有上文關於式( I )所述之值。
本發明亦係關於式( V )化合物之亞屬，其特徵在於式( VII )、( VII－A )或( VII－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：E為－N＝或－C(Rh )＝；F為－N(R9k )－、－O－或－S－；G為＝N－或＝C(Rk )－；R9k 為氫、－C(O)R5 、－C(O)N(R4 )2 、－CO2 R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 ，或視情況經R3 或R7 取代之C1－4 脂族基團；各Rh 獨立為氫、鹵基、－CN－、－OR5 、－N(R4 )2 、－SR6 ，或視情況經取代之C1－4 脂族基團；各Rk 獨立為氫、鹵基、－NO2 、－CN、－OR5 、－SR6 、－S(O)R6 、－SO2 R6 、－SO2 N(R4 )2 、－N(R4 )2 、－NR4 C(O)R5 、－NR4 C(O)N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－R6 、－NR4 CO2 R6 、－N(R4 )SO2 R6 、－N(R4 )SO2 N(R4 )2 、－O－C(O)R5 、－OCO2 R6 、－OC(O)N(R4 )2 、－C(O)R5 、－CO2 R5 、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(R4 )－OR5 、－C(O)N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )C(＝NR4 )－N(R4 )－C(O)R5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )2 、－C(＝NR4 )－OR5 、－N(R4 )－N(R4 )2 、－N(R4 )－OR5 、－C(＝NR4 )－N(R4 )－OR5 、－C(R6 )＝N－OR5 ，或視情況經取代之脂族基團、芳基、雜芳基或雜環基；且變數W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及m 具有上文關於式( I )所述之值及較佳值。
在某些實施例中，本發明係關於式( VII )化合物之亞屬，其特徵在於式( VII－C )或( VII－D )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：虛線指示單鍵或雙鍵；各R2f 獨立為氫、鹵基、－OR5x 、－N(R4x )(R4y )，或視情況經－OR5x 、－N(R4x )(R4y )、－CO2 R5x 或－C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1－4 脂族基團或C1－4 氟脂族基團；或兩個R2f 與介入環碳原子一起形成視情況經取代之稠合5員或6員環脂族基團、芳基、雜芳基或雜環狀環。
本發明亦係關於式( V )化合物之亞屬，其特徵在於式( VIII )、( VIII－A )或( VIII－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：變數E、W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rk 及m 具有上文關於式( VII )、( VII－A )及( VII－B )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，式( VII )、( VII－A )、( VII－B )、( VIII )、( VIII－A )或( VIII－B )中之Rk 具有式－U－環F ，其中變數U及環F 具有上文關於式( VI )所述之值及較佳值。在一些此等實施例中，變數U為共價鍵。
在一特定實施例中，本發明係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵在於式( IX－A )或( IX－B )：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：變數D、E、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rp 、R8p 、s 及t 具有上文關於式( I )－( IV )所述之值及較佳值。
在一些實施例中，任何前述化學式中星號位置處所描述之立體化學構型指示相對立體化學。在其他實施例中，在星號位置處所描述之立體化學構型指示絕對立體化學。在某些特定實施例中，本發明係關於式( I－A )、( II－A )、( III－A )、( IV－A )、( V－A )、( VI－A )、( VII－A )、( VIII－A )或( IX－A )之化合物，其中在星號位置處所描述之立體化學構型指示絕對立體化學。
關於式( I )所述之環A 及變數W、X、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 及Rf 之亞屬定義亦適用於式( II )－( IX )。體現本文中所述變數之較佳值之任何組合的化合物在本發明之範疇內。
式( I )化合物之代表性實例展示於表1中。
上文表1中之化合物亦可由以下化學名稱來識別：
化學名稱
I－1 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－4－氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－2 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯I－3 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－(9H －嘌呤－6－基胺基)環戊基]甲酯I－4 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({2－[(環己基甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－5 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－6 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－4,7－二氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－7 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[2－(苄基胺基)嘧啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯I－8 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1R )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－9 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(8－苯基－9H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯I－10 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－({2－[(3－甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊基]甲酯I－11 胺基磺酸[(1S ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－12 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－({6－[(1S )－1,2,3,4－四氫萘－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊基]甲酯I－13 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－胺基－2－甲基嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－14 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(環己基甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－15 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(2－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－16 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(吡啶－3－基羰基)胺基]環戊基}甲酯I－17 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－5,6－二氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－18 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－2－甲基嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－19 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－5－氯－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－20 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({2－[苄基(甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－21 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－22 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[苄基(甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－23 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(吡啶－2－基羰基)胺基]環戊基}甲酯I－24 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－4－氯－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－25 胺基磺酸[(1R ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－26 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({4－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－27 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[6－(苄基胺基)嘧啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯I－28 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－(異煙鹼醯基胺基)環戊基]甲酯I－29 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－30 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[6－(苄基胺基)－2－甲基嘧啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯I－31 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯I－32 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－5－甲基嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯I－33 胺基磺酸[(1S ,2S ,4S )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}甲基)－2－羥基環戊基]甲酯I－34 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(2－氯苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－35 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(2－{[(1S)－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－36 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(7－甲基－8－苯基－7H－嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯I－37 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(2－苯氧基苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－38 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－苯基－7H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯I－39 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(8－二苯幷[b,d]呋喃－4－基－9H－嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－40 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({6－[(1S)－1,2,3,4－四氫萘－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)環戊基]甲酯I－41 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(2,3－二氫－1,4－苯幷二氧雜環己烯－5－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－42 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({6－[(1－萘基甲基)胺基]嘧啶－4－基}氧基)環戊基]甲酯I－43 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1S,2S)－2－甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－45 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)－4－({4－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－46 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{甲基[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－47 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯I－48 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(8－聯苯－2－基－9H－嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－49 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－53 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[6－({(1S,2R)－2－[(二甲基胺基)甲基]－2,3－二氫－1H－茚－1－基}胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－54 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({6－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－2－側氧基－2,3－二氫嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－55 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)－2,3－二羥基－4－[(4－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲酯I－56 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[6－氯－2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－58 胺基磺酸[(1R,3R,4R)－3－({6－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－4－羥基環戊基]甲酯I－60 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(3－氯苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－61 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[6－(3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－62 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({8－[2－(三氟甲氧基)苯基]－9H－嘌呤－6－基}胺基)環戊基]甲酯I－63 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(8－苯基－9H－嘌呤－6－基)氧基]環戊基}甲酯I－64 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({8－[4－(二甲基胺基)－1－萘基]－9H－嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－65 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1S)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－66 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[6－({(1S,2S)－2－[(二甲基胺基)羰基]－2,3－二氫－1H－茚－1－基}胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－67 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(2,3－二甲氧基苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－68 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({8－[2－(苄氧基)苯基]－9H－嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－69 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(8－苯基－9H－嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯I－71 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1S)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－73 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(7－氯喹啉－4－基)－7H－嘌呤－6－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－74 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[6－(1－萘基)－7H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯I－76 胺基磺酸[(1S,3R,4R)－3－({6－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－4－羥基環戊基]甲酯I－77 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1S,2R)－1－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－2－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－79 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－1－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－2－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－80 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(9－苄基－9H－嘌呤－6－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－81 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯I－82 N－({(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)硫醯胺I－83 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(5－氟－6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－84 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(8－喹啉－8－基－7H－嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯I－85 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)－4－[(6－{[(1R,2R)－2－(苄氧基)環戊基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－86 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)－2,3－二羥基－4－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯I－87 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯I－88 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(8－苄基－9H－嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－89 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({6－[(4－氯苄基)氧基]嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯I－90 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(2－苯基[1,3]噁唑幷[5,4－d]嘧啶－7－基)胺基]環戊基}甲酯I－92 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)－4－[(6－{[(1S,2S)－2－(苄氧基)環戊基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－93 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(2,6－二甲氧基苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－94 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({2－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]吡啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯I－96 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－97 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－(嘧啶－4－基氧基)環戊基]甲酯I－98 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1S,2R)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－99 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(3－甲氧基苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－100 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(2,2－二甲基－2,3－二氫－1－苯幷呋喃－7－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－101 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({8－[(3－甲基苯基)磺醯基]－9H－嘌呤－6－基}氧基)環戊基]甲酯I－102 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({8－[4－(苄氧基)苯基]－7H－嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－103 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({8－[4－(二甲基胺基)－1－萘基]－7H－嘌呤－6－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯I－105 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(8－聯苯－3－基－9H－嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－106 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)－4－[{6－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}(甲基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－107 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(2－甲基苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－108 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)－2,3－二羥基－4－{[6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯I－109 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]氧基}環戊基)甲酯I－110 (1S,2S,4R)－2－(羥基甲基)－4－{[8－(5,6,7,8－四氫萘－1－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊醇I－111 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(4－氯苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－112 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(8－異喹啉－4－基－7H－嘌呤－6－基)氧基]環戊基}甲酯I－113 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)－4－({2－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－5－氟嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯I－114 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－苯基嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－115 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－117 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(2,3－二氫－1－苯幷呋喃－7－基)－7H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯I－118 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)－2,3－二羥基－4－{[6－(5,6,7,8－四氫萘－1－基胺基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯I－119 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[6－(1－萘基甲氧基)嘧啶－4－基]氧基}環戊基)甲酯I－120 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[6－(1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－121 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(1,2,3,4－四氫萘－1－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－122 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({8－[2－(三氟甲基)苯基]－9H－嘌呤－6－基}胺基)環戊基]甲酯I－123 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[甲基(9－甲基－8－苯基－9H－嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯I－124 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1S)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－125 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(4－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲酯I－126 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(5,6,7,8－四氫萘－1－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－127 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[6－(環戊基胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－128 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(8－環己基－9H－嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－129 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(l－苄基－1H－吡唑－4－基)－7H－嘌呤－6－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯I－130 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(9－甲基－8－苯基－9H－嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯I－131 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(8－第三丁基－9H－嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－132 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－苄基嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－133 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(2－甲氧基苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯I－134 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(4－{[(1S)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－136 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({8－[(3－甲基苯基)硫烷基]－7H－嘌呤－6－基}氧基)環戊基]甲酯I－137 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({8－[2－(二甲基胺基)苯基]－9H－嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯I－138 (1S,2S,4R)－4－{[8－(2,3－二氫－1,4－苯幷二氧雜環己烯－5－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－(羥基甲基)環戊醇I－139 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(4－吡咯啶－1－基－1－萘基)－7H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯I－140 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[8－(1H－吲哚－3－基)－7H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯I－141 胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[6－(2－萘基甲氧基)嘧啶－4－基]氧基}環戊基)甲酯I－142 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－143 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1S,2R)－2－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－144 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)－4－[(2－{[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]羰基}吡啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯I－145 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)－4－{[2－(2,3－二氫－1H－吲哚－1－基羰基)吡啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯I－146 胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{4－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－5,6－二氫－7H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶－7－基}－2－羥基環戊基)甲酯I－147 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(4－{[(1R)－2,2－二氟－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯I－148 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1S,2R)－2,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－149 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1R,2S)－2,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯I－150 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－151 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1S,2R)－2－甲氧基－4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯I－152 胺基磺酸((1S,3S)－3－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯I－153 胺基磺酸[(1S,2S,4R)－4－({4－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯
一般合成方法
本發明之化合物可藉由一般技術者已知之方法及/或參照下文所示之流程及隨後之合成實例來製備。例示性合成途徑描述於以下流程1－21及實例中。
流程1：合成2－取代胺基磺酸((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)甲酯及6－取代胺基磺酸((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)甲酯之一般途徑
以上流程1展示製備其中W為－NH－且Rc 為－OH之式( I－B )化合物之一般途徑。一般技術者應瞭解其中環A 不為嘧啶之式( I－B )化合物可藉由相同一般途徑以類似於ii 之適當起始物質開始來製備。
如流程1中所示，i 轉化為式iii 化合物係藉由在高溫下在微波輻射存在下於質子性溶劑(諸如EtOH或BuOH)中使用適當鹼(諸如DIPEA或Et3 N)使其與適當經取代嘧啶偶合來實現(方法A)。在此階段藉由在有機酸(諸如p －TsOH)存在下於諸如MeOH或丙酮之溶劑中用2,2－二甲氧基丙烷處理來實現iii 之鄰位二醇之選擇性保護(方法B)。藉由在高溫下在不存在溶劑之情況下使用微波輻射使式iv 之芳基氯與適當經取代親核試劑(諸如胺、醇或硫醇)偶合來達成該芳基氯之置換(方法C)。以新鮮製備之氯磺醯胺vi 進一步處理而得到胺基磺酸酯vii (方法D)。根據方法E，在水存在下藉由以強酸(諸如TFA)處理使縮醛裂解而得到式viii 化合物。
流程2：合成6－取代胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2－單羥基環戊基]甲酯及6－取代胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基]甲酯之途徑
式( I－A )化合物可藉由流程2中所述之方法來製備。中間物烯二醇ix 之合成方法係已知的(Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids ,2002 ,21 ,65－72)。用m －CPBA處理之後，二醇ix 轉化為環氧二醇x 。隨後在對甲苯磺酸吡錠存在下使用對大茴香醛二甲縮醛對該二醇進行保護而得到環氧化物xi 。在高溫下使用鄰苯二甲醯亞胺及鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽於DMSO中之混合物使該環氧化物開環得到醇xii 。隨後藉由於DCM中以硫羰碳酸氯苯酯及DMAP處理使此醇烷基化而得到硫代碳酸酯xiii (方法F)。在此階段藉由於甲苯中以參(三甲基矽烷基)矽烷及空氣處理，接著於甲苯中以BEt3 處理來達成去氧化以得到xiv (方法G)。隨後在高溫下於EtOH中以肼去保護而得到胺xv (方法H)。
藉由在密封管中在高溫下於質子性溶劑(諸如EtOH或BuOH)中，使用適當鹼(諸如Et3 N)使胺xv 與適當經取代嘧啶偶合來實現胺xv 轉化為式xvi 之化合物(方法I)。此外，一般技術者應瞭解其中環A 不為嘧啶之式xxi 及xxii 之化合物可藉由相同一般途徑，使用類似於ii 之起始物質來製備。
在高溫下在不存在溶劑之情況下使用微波輻射以胺(諸如苄胺)處理具有通式xvi 之化合物以使二醇去保護，且隨後在高溫下在諸如DIPEA或Et3 N之鹼存在下於質子性溶劑(諸如EtOH或BuOH)中使用微波輻射來重複此過程而得到經取代之嘧啶xviii (方法J及K)。
氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯xix 之合成方法係已知的(Hirayama等人，Biorg.Med.Chem., 2002 ,10 ,1509－1523)，且於諸如ACN之溶劑中使用諸如2,6－二－第三丁基－4－甲基吡啶之受阻鹼使此試劑與第一醇選擇性反應而得到式xx 之胺基磺酸第三丁氧羰基酯(方法L)。以諸如TFA之質子酸移除矽烷氧基(方法M)得到式xxi 之化合物。
或者，可將化合物xii 直接暴露於方法H－M中所述之條件以得到式xxii 之胺基磺酸二羥基環戊基甲酯。
流程3：合成經4－醯胺基取代之胺基磺酸{(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基環戊基}甲酯之一般途徑
其中W為－NHC(O)－之式( I－B )化合物可藉由上文流程3中所示之方法來製備。雙環內醯胺xxiii 之合成方法係已知的(Daluge等人，Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids, 2000 ,19 ,297－327)。在有機N －氧化物(諸如N －甲基嗎啉氧化物)存在下於諸如丙酮之溶劑中使用四氧化鋨進行二羥基化得到二醇xxiv 。在諸如DCM之溶劑中使用苄基氯及諸如Et3 N之鹼及諸如DMAP之催化劑對兩個醇進行完全保護而得到化合物xxv 。使用NaBH4 使所得雙環內醯胺還原以得到經Boc保護之胺xxvi ，隨後在不存在水之情況下用HCl處理使其去保護。根據方法N，在諸如Et3 N或DIPEA之鹼存在下，於諸如DCM之質子性溶劑中，以式xxviii 之醯基氯處理所得第二胺鹽酸鹽xxvii 以得到式xxix 之醯胺。隨後藉由在諸如ACN之極性非質子性溶劑中以氯磺醯胺vi 及諸如DBU之鹼處理而將xxx 之第一醇胺磺醯基化(方法O)。在諸如MeOH之極性溶劑中使用氨使兩個第二醇完全去保護而得到最終之式xxxi 之胺基磺酸酯(方法P)。
流程4：2－取代胺基磺酸[(1 R ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基]甲酯及6－取代胺基磺酸[(1 R ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基]甲酯之合成
其中W為－NH－且Rc 及Rd 為氫之式( I－B )化合物可藉由上文流程4中所示之方法來製備。根據方法I以式ii之二氯嘧啶處理胺基二醇xxxii (Ober,M.；Muller,H.；Pieck,C.；Gierlich,J.；Carell,T.J.Am.Chem.Soc. 2005 ,127 ,18143－18149)以得到式xxxiii 之氯嘧啶。根據方法C或方法K使其與適當經取代親核試劑進一步反應而得到式xxxiv 之化合物。隨後根據如流程2中概述之方法L－M使此等二醇選擇性胺磺醯基化及去保護。
流程5：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－({4－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯之合成
其中環A 為三嗪環之式( I－B )化合物可如流程5中所示來製備。在低溫下於諸如THF之溶劑中使用諸如DIPEA之鹼使三聚氯化氰xxxv 與第一胺或第二胺偶合得到二氯化物xxxvi 。以胺鹽酸鹽xxxvii 置換一個氯離子，接著在對甲苯磺酸吡錠存在下使用2,2－二甲氧基丙烷對鄰位羥基進行選擇性保護而得到醇xxxix 。在鈀/碳存在下使用氫移除剩餘芳基氯(方法Q)，接著使用氯磺醯胺vi 胺磺醯基化而得到胺基磺酸酯xli 。
流程6：合成2－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基)甲酯及6－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基)甲酯之一般途徑
其中W為－O－之式( I－A )化合物可如上文流程6中所述來製備。二醇xlii 之合成方法係已知的(MacKeith等人，Biorg.Med.Chem., 1994 ,2 ,387－394)，且在高溫下在DMAP存在下使用TBS－Cl及Et3 N對此試劑進行雙保護。隨後使用兒茶酚硼烷及Wilkinson催化劑，接著使用NaOH、過氧化氫且最後使用亞硫酸鈉進行硼氫化－氧化而得到環戊醇xliv 。使用氫化鈉使此第二醇去質子化，且隨後在低溫下與式ii 之二氯嘧啶反應以得到式xlv 之偶合氯嘧啶。藉由在高溫下在諸如BuOH之溶劑中使用微波輻射使芳基氯與適當經取代親核試劑(諸如胺、醇或硫醇)偶合來達成芳基氯之置換(方法R)。根據方法S，使用諸如TBAF之氟化物試劑使矽烷基醚完全去保護而得到式xlvii 之二醇。隨後根據如流程2中概述之方法L－M使式xlvii 化合物選擇性胺磺醯基化及去保護。
流程7：合成2－取代胺基磺酸((2 R ,3 S ,4 R ,5 R )－5－[(嘧啶－4－基)胺基]－3,4－二羥基四氫呋喃－2－基)甲酯及6－取代胺基磺酸((2 R ,3 S ,4 R ,5 R )－5－[(嘧啶－4－基)胺基]－3,4－二羥基四氫呋喃－2－基)甲酯之一般途徑
其中W為－NH－且Y＝－O－之式( I－B )化合物可如上文流程7中所示來製備。胺基甲酸甲酯xlviii 之合成方法係已知的(Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc. ,2004 ,126 ,6234－6235)。在不存在水之情況下使用諸如HCl之酸去保護得到胺基醇il 。隨後根據方法A，接著C－E使化合物il 經適當取代基取代且根據流程1繼續轉化為式( I－B )化合物。
流程8：合成2－取代胺基磺酸((2 R ,3 S ,5 R )－5－[(嘧啶－4－基)胺基]－3－羥基四氫呋喃－2－基)甲酯及6－取代胺基磺酸((2 R ,3 S ,5 R )－5－[(嘧啶－4－基)胺基]－3－羥基四氫呋喃－2－基)甲酯之一般途徑
用於合成其中W為－NH－，Y＝－O－且Rc 為－H之式( I－B )化合物之一般途徑概述於上文流程8中。式l 化合物係已知的(Kita等人，J.Org.Chem. ,1988 ,53 ,554－561)。根據方法C使用適當經取代親核試劑置換芳基氯而得到式li 之嘧啶。隨後根據流程2使化合物li 選擇性胺磺醯基化及去保護以得到最終化合物(方法L－M)。
流程9：合成2－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)硫烷基]－2－單羥基環戊基)甲酯、2－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)硫烷基]－2,3－二羥基環戊基)甲酯、6－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)硫烷基]－2－單羥基環戊基)甲酯及6－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)硫烷基]－2,3－二羥基環戊基)甲酯之一般途徑
其中W為－S－且Rc 為－OH之式( I－A )化合物之合成描述於流程9中。於諸如DMF之溶劑中使式liv 化合物與諸如胺之親核試劑偶合以得到式lv 之經取代化合物(方法T)。隨後於諸如DMF之溶劑中使用諸如碳酸鉀之鹼打開環氧化物xi 得到醇lvi (方法U)。隨後視情況使化合物lvi 去氧(方法F－G)且根據方法J，接著L－M以適當取代基取代且根據流程2繼續轉化為式( I－A )化合物。
流程10：合成2－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 S )－4－[(嘧啶－4－基)甲基]－2－單羥基環戊基)甲酯、2－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 S )－4－[(嘧啶－4－基)甲基]－2,3－二羥基環戊基)甲酯、6－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 S )－4－[(嘧啶－4－基)甲基]－2－單羥基環戊基)甲酯及6－取代胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 S )－4－[(嘧啶－4－基)甲基]－2,3－二羥基環戊基)甲酯之一般途徑
其中W為－CH2 －之式( I－A )化合物可如上文流程10中所示來製備。根據方法I使式lvii 之甲基嘧啶與諸如胺之親核試劑偶合以得到式lviii 之2－氯嘧啶。根據方法Q氫－去氯而得到式lviii 之甲基嘧啶。藉由以諸如苯基鋰之強鹼處理來實現lviii 之甲基之去質子化，且使用此負碳離子打開環氧化物xi (方法V)。隨後視情況使所得式lix 化合物去氧(方法F－G)、去保護及選擇性胺磺醯基化(方法J，接著L－M)，根據流程2繼續轉化為式( I－A )化合物。
流程11：合成2－取代胺基磺酸((2 S ,3 S ,5 S )－5－[(嘧啶－4－基)甲基]－3－單羥基四氫呋喃－2－基)甲酯、2－取代胺基磺酸((2 S ,3 S ,5 S )－5－[(嘧啶－4－基)甲基]－3,4－二羥基四氫呋喃－2－基)甲酯、6－取代胺基磺酸((2 S ,3 S ,5 S )－5－[(嘧啶－4－基)甲基]－3－單羥基四氫呋喃－2－基)甲酯、6－取代胺基磺酸((2 S ,3 S ,5 S )－5－[(嘧啶－4－基)甲基]－3,4－二羥基四氫呋喃－2－基)甲酯之一般途徑
其中W為－CH2 －且Y＝－O－之式( I )化合物可於上文流程11中製備。化合物Ix 係已知的(Renz等人，Liebigs Annalen der Chemie ,1986 ,6 ,957－966)。根據方法K使其與適當經取代親核試劑(諸如胺)偶合而得到經取代之完全去保護之三醇lxi 。隨後根據流程2使式lxi 化合物繼續轉化(方法L－M)。
流程12：合成2－取代 N －[((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)甲基]硫醯胺及6－取代 N －[((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)甲基]硫醯胺之一般途徑
其中X＝－NH－之式( I－B )化合物可藉由流程12中概述之方法來製備。(胺基磺醯基)胺基甲酸第三丁酯lxii 之合成方法係已知的(Masui等人，Tet.Lett. ,2004 ,45 ,1853－1856)。在偶氮二羧酸酯(諸如偶氮二甲酸二異丁酯)存在下在三苯膦存在下於諸如EtOAc之溶劑中使式iv 化合物與此胺基甲酸酯偶合以得到經Boc保護之式lxiii 化合物(方法W)。隨後根據方法T及E(流程9及1)使此等化合物經適當取代基取代及完全去保護以得到式( I－B )化合物。
流程13：合成2－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)乙烷磺醯胺及6－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)乙烷磺醯胺之途徑
其中X＝CH2 之式( I－B )化合物可藉由流程13中概述之方法來製備。於諸如DCM之溶劑中使用諸如Dess－Martin高碘烷之氧化劑將式v 化合物氧化(方法X)。lxv 之合成方法係已知的(Carretero等人，Tetrahedron. ,1987 ,43 ,5125－5134)，且使用於THF中之n －BuLi將此化合物去質子化且添加至醛lxiv 中以得到式lxvi 之烯烴。使用於EtOH中之NaBH4 將雙鍵還原，接著使用微波輻射將所得磺酸酯與Et3 N於DCM中一起加熱而得到磺酸lxviii 。在低溫下在諸如DMF之催化劑存在下於DCM中以亞硫醯氯處理而得到式lxix 之磺醯氯。最後，在低溫下在於DCM中之DIPEA存在下於諸如1,4－二噁烷之溶劑中以氨處理而得到式lxx 之磺醯胺。
流程14：合成2－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)－1,1－二氟乙烷磺醯胺及6－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)－1,1－二氟乙烷磺醯胺之途徑
其中X＝CF2 之式( I－B )化合物可藉由流程14中概述之方法來製備。使用於水中之硫酸鈉使羧酸lxxi 去羧以得到磺醯氟lxxii ，隨後使用於1,4－二噁烷中之氨將其轉化為相應磺醯胺。在DMAP及Et3 N存在下於DCM中使用二碳酸二－第三丁酯對氮進行Boc保護而得到第三丁氧羰基磺醯胺lxxiv 。在低溫下在諸如THF之溶劑中使用諸如LiHMDS之強鹼使CF2 H基團去質子化，接著以式lxxvi 之三氟甲磺酸酯(藉由於DCM中以三氟乙酸酐及Et3 N處理醇lxxv 而產生)處理而得到式lxxvii 化合物(方法Y)。隨後根據方法T及E(流程9及1)使此等化合物經適當取代基取代及完全去保護以得到式( I－B )化合物。
流程15：合成2－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)－1－氟乙烷磺醯胺及6－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)－1－氟乙烷磺醯胺之途徑
其中X＝CHF之式( I )化合物可藉由流程15中概述之方法來製備。在Et3 N及DMAP存在下於DCM中使甲烷磺醯氯與雙(2,4－二甲氧基苄基)胺偶合以得到磺醯胺lxxviii 。在低溫下以於THF中之n －BuLi及HMPA、接著以N －氟苯磺醯亞胺進一步處理而得到氟甲基磺醯胺lxxix 。隨後藉由流程14中所述之程序將此化合物繼續轉化為式( I )化合物。
流程16：合成2－取代胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－(2－苯基－3H－咪唑幷－吡啶－7－基胺基)環戊基)甲酯之途徑
其中W＝NH之式( VII－A )化合物可藉由流程16中概述之方法來製備。使如以下實例128a－c中所述製備之lxxx 之鈉鹽與硝基芳族化合物lxxxi 縮合。隨後於乙酸中以鋅還原得到lxxxii 。在Na2 S2 O5 存在下經與諸如萘醛之適當醛之氧化性偶合而得到通式lxxxiii 之化合物。於水/THF中以乙酸去保護(Tetrahedron Lett. 1998 ,29 ,6331)，接著以氯磺醯胺磺胺化且經第二羥基之伴隨去保護而得到通式 VII－A 之化合物。
流程17：合成經取代胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－(8－(磺醯基)－9H－嘌呤－6－基氧基)環戊基)甲酯之代表性途徑
其中W＝O且Rk ＝－SO2 R6 之式( VII－A )化合物可藉由流程17中概述之方法來製備。使xliv 之鈉鹽與6－氯－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H－嘌呤縮合，隨後於THF中以NIS將其碘化以得到化合物lxxxiv 。於DMF中縮合芳基硫酚(諸如3－甲基苯硫酚)之鈉鹽以得到中間物lxxxv ，其在如先前所述經去保護及磺胺化之後得到化合物lxxxvi 。將其暴露於氧化性條件(諸如於甲醇水溶液中之過硫酸氫鉀)而得到通式 VI 之化合物。
流程18：合成9－取代胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－(9H－嘌呤－6－基氧基)－2－羥基環戊基)甲酯之途徑
其中W＝O且Rk ＝芳基及雜芳基之式( VII )化合物可藉由流程18中概述之方法來製備。使式lxxxiv 之中間物與酸經歷Pd介導之偶合而得到式lxxxvii 之化合物。去保護後用氯磺醯胺或二苯基胺甲醯基胺磺醯氯(以類似於美國專利申請公開案(2005),US 2005282797 A1之方式製備)磺胺化，接著用諸如HCl之質子酸移除第二矽烷氧基而得到通式 VII 之化合物。
流程19：(S)－N－(2,3－二氫－1H－茚－1－基)－6,7－二氫－5H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶－4－胺之合成
如流程19中所示來合成(S)－N－(2,3－二氫－1H－茚－1－基)吲哚啉－4－胺。用硼氫化鈉還原2－(4,6－二氯嘧啶－5－基)乙醛得到醇lxxxviii ，隨後使其與適當胺基茚滿(諸如(S)－2,3－二氫－1H－茚－1－胺)縮合以得到經取代嘧啶lxxxix 。在Mitsunobu類型條件下用鄰苯二甲醯亞胺及DIAD置換，接著以肼移除酞醯基而得到胺中間物xc 。在鹼性條件下環化而得到最終化合物(S)－N－(2,3－二氫－1H－茚－1－基)－6,7－二氫－5H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶－4－胺。
流程20：經取代胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－(嘧啶－4－基胺基)環戊基)甲酯之合成
其中W＝NH之式( VI )化合物可藉由流程20中概述之方法來製備。使胺lxxx 與經氯取代之xci 型雜環縮合以得到如xcii 所表示之產物。以乙酸水溶液使第一矽烷氧基去保護，接著以氯磺醯胺或二苯基胺甲醯基胺磺醯氯磺胺化而得到式xciii 之中間物。用氟化物源(諸如TBAF)或質子酸(諸如HCl)移除第一羥基而得到最終式 VI 之化合物。
流程21：合成2－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)－1－氟乙烷磺醯胺及6－取代2－((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基)－1－氟乙烷磺醯胺之途徑
如流程21中所示，將xciv (Ruediger,E；Martel,A；Meanwell,N；Solomon,C；Turmel,B.Tetrahedron Lett. 2004 ,45 ,739－742)轉化為其中W＝NH之式 I－A 化合物係如下來實現，藉由鈀催化之氫化作用，接著形成甲磺酸酯以得到xcv 。將第一苄基氫解，接著於DMF中使用疊氮化鈉置換甲磺酸酯而得到xcvi 。使xcvi 暴露於氫化條件得到所需胺基醇xcvii ，隨後可將其用於與經氯取代之雜環(諸如ii )之偶合反應中。藉由在高溫下在不存在溶劑之情況下使用微波輻射使xcviii 之芳基氯與適當經取代親核試劑(諸如胺、醇或硫醇)偶合來達成該芳基氯之置換(參見方法C)。以新鮮製備之氯磺醯胺vi 進一步處理，接著使用適合試劑(諸如TBAF、HF吡啶或HCl)使TBS保護基裂解而得到如由xcxix 所表示之胺基磺酸酯 I－A 。
本發明之化合物之用途
本發明之化合物為有效之E1酶活性抑制劑。詳言之，該等化合物用以作為NAE、UAE及/或SAE之抑制劑。抑制劑意謂包括降低E1酶在ubl與靶蛋白接合中之促進作用(例如，降低泛素化、Nedd化、Sumo化)，降低由ubl接合介導之細胞內信號轉導及/或降低由ubl接合介導之蛋白水解(例如，抑制Cullin依賴性泛素化及蛋白水解(例如泛素－蛋白酶體路徑))之化合物。因此，可根據本文中進一步詳細提供之方法或此項技術中已知之方法檢定本發明之化合物在活體外或在活體內或在細胞或動物模型中抑制E1酶之能力。可直接檢定該等化合物與E1酶結合或調節E1酶活性之能力。或者，可經由間接細胞檢定或量測E1活化之下游作用以評估對E1抑制作用之下游作用之抑制(例如，對Cullin依賴性泛素化及蛋白水解之抑制)的檢定來評估化合物之活性。舉例而言，可藉由偵測ubl接合之基質(例如，ubl接合之E2、Nedd化Cullin、泛素化基質、Sumo化基質)，偵測下游蛋白質基質穩定化作用(例如，p27之穩定化作用、IB之穩定化作用)，偵測UPP活性之抑制，偵測蛋白質E1抑制作用及基質穩定化作用之下游作用(例如，報導檢定，例如NFB報導檢定、p27報導檢定)來評估活性。用於評估活性之檢定描述於下文實驗部分中及/或在此項技術中係已知的。
本發明之一實施例係關於一種包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組合物。應瞭解本發明之化合物可在官能基處經衍生化而提供能夠在活體內轉化回母體化合物之前藥衍生物。該等前藥之實例包括生理上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如由化合物之羥基衍生之甲氧基甲酯、甲硫基甲酯或特戊醯氧基甲酯，或由化合物之胺基衍生之胺甲醯基部分。另外，類似於代謝不穩定之酯或胺基甲酸酯之能夠在活體內產生本文中所述之母體化合物之任何生理上可接受之本發明化合物之等效物均在本發明之範疇內。
若在此等組合物中使用本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽，則該等鹽較佳係衍生自無機或有機酸及鹼。關於適合鹽之概述，參見(例如)Berge等人，J.Pharm.Sci. 66 ：1－19(1977)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro編，Lippincott Williams & Wilkins,2000。
適合酸加成鹽之非限制性實例包括以下各鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基－丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
適合鹼加成鹽包括(但不限於)銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼形成之鹽(諸如二環己基胺鹽、N －甲基－D－葡糖胺)及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸)形成之鹽等。
在某些特定實施例中，本發明係關於藉由(適當時)使胺基磺酸酯(X＝O)部分、硫醯胺(X＝NH)部分或磺醯胺(X＝CH2 )部分去質子化而形成之式 I 化合物之鹼加成鹽。在一些此等實施例中，本發明係關於式 I 化合物之鈉鹽或鉀鹽。
另外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑季銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，諸如苄基溴化物及苯乙基溴化物及其他。藉此獲得水溶性或油溶性或水分散性或油分散性產物。
本發明之醫藥組合物較佳為適於向接受受檢者，較佳哺乳動物，更佳人類投藥之形式。本文中使用之術語"醫藥學上可接受之載劑"係指可與接受受檢者相容且適於向靶部位傳遞活性劑而不終止藥劑活性之物質。與載劑相關之毒性或副作用(若存在)較佳與相對於活性劑之預期用途之合理風險/益處比相稱。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法來製備，該等方法尤其諸如習知之造粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化方法。組合物可以各種形式製得，包括顆粒、沈澱物，或微粒、粉末(包括經冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉末、非晶型粉末)、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可視情況含有穩定劑、pH值調節劑、界面活性劑、增溶劑、生物可用性改質劑及此等藥劑之組合。
可用於此等組合物中之醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽或碳酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯啶酮、以纖維素為主之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯－聚氧化丙烯－嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
根據一較佳實施例，本發明之組合物係經調配用以向哺乳動物，較佳人進行醫藥投藥。本發明之此等醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所用之術語"非經腸"包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。組合物較佳係經口、靜脈內或皮下投與。本發明之調配物可經設計為短期作用、快速釋放或長期作用。此外，化合物可以局部而非全身方式投與，諸如在腫瘤部位處投藥(例如，藉由注射)。
可使用諸如(但不限於)油、水、醇及此等物質之組合之液體將醫藥調配物製備為液體懸浮液或溶液形式。可包括諸如環糊精之增溶劑。對於經口或非經腸投藥而言，可添加醫藥學上適合之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。懸浮液可包括油，諸如(但不限於)花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液製劑亦可含有諸如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯之脂肪酸酯。懸浮液調配物可包括醇，諸如(但不限於)乙醇、異丙醇、十六烷基醇、甘油及丙二醇。諸如(但不限於)聚(乙二醇)之醚、諸如礦物油及石蠟脂之石油烴以及水亦可用於懸浮液調配物中。
本發明之組合物之無菌注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，例如於1,3－丁二醇中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常係用作溶劑或懸浮介質。對此而言，可使用任何無刺激性不揮發性油，其包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物適用於製備注射劑，天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙烯化形式)亦適用。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。對於調配物而言，亦可使用製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型中常用之其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span)及其他乳化劑或生物可用性增強劑。化合物可經調配用以藉由注射(諸如藉由快速注射或連續輸液)非經腸投藥。用於注射之單位劑型可置於安瓶或多劑量容器中。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型(包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液)經口投與。當需要水性懸浮液用於經口使用時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。對於以膠囊形式經口投藥而言，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。在經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。可出於多種目的而使用包衣；例如用於掩蔽味覺、影響溶解或吸收部位，或延長藥物作用時間。包衣可塗覆於錠劑或用於膠囊中之顆粒狀粒子上。
或者，本發明之醫藥組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等醫藥組合物可藉由將藥劑與適合無刺激性賦形劑(其在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融而釋放藥物)混合來製備。該等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括局部施用易於接近之區域或器官時，其包括眼部、皮膚或下腸道疾病。易於製備對於此等區域或器官之各者適合之局部調配物。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適合灌腸劑調配物來實現下腸道之局部施用。亦可使用局部經皮貼片。對於局部施用而言，醫藥組合物可經調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組份之適合軟膏。用於本發明之化合物局部投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可經調配為含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組份的適合洗劑或乳膏。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、十六醇十八醇、2－辛基十二醇、苄醇及水。
對於眼科使用而言，醫藥組合物可經調配為於等張、pH值經調節之無菌生理食鹽水中之微米化懸浮液，或較佳為含有或不含有諸如氯苄烷銨之防腐劑之於等張、pH值經調節之無菌生理食鹽水中之溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥組合物可經調配於諸如石蠟脂之軟膏中。
本發明之醫藥組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與。該等組合物可根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備且可使用苄醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液。
本發明之醫藥組合物尤其適用於關於如本文中所述之病症(例如，增殖病症(例如癌症)、發炎性病症、神經退化性病症)之治療性施用。組合物較佳係經調配用以向復發待治療之相關病症或處於發展或經歷待治療之相關病症復發之風險中的患者投藥。如本文中所用，術語"患者"意謂動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。較佳本發明之醫藥組合物係經調配用於經口、靜脈內或皮下投藥之醫藥組合物。然而，含有治療有效量之本發明之化合物的上述劑型中之任一者充分在常規實驗之範圍內，且因此充分在本發明之範疇內。在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可進一步包含另一治療劑。此另一治療劑較佳為通常向患有待治療之病症、疾病或病狀之患者投與之治療劑。
"治療有效量"意謂在單一或多劑量投藥後足以使E1酶活性及/或待治療之病症或疾病狀態之嚴重性產生可偵測降低的化合物或組合物之量。"治療有效量"亦意欲包括足以治療細胞，延遲或預防待治療之病症或疾病狀態發展(例如，預防癌症之額外腫瘤生長、預防額外炎症反應)，使受檢者之病症症狀與不存在此治療之情況下所預期之症狀相比得以改善、緩解、減輕或改良之量。所需E1酶抑制劑之量視既定組成之特定化合物、待治療病症之類型、投藥途徑及治療病症所需之時間長度而定。亦應瞭解對於任何特定患者之特定劑量及治療方案視多種因素而定，其包括所用特定化合物之活性、患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、主治醫師之判斷及待治療之特定疾病之嚴重性。在某些態樣中，在將該抑制劑與另一藥劑組合投與之情況下，本發明之組合物中所存在之額外治療劑之量通常應不多於通常以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物投藥之量。額外治療劑之量較佳應在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常所存在之量之約50%至約100%的範圍內。
本發明之一實施例係關於一種抑制或降低樣品中E1酶活性之方法，其包含使該樣品與本發明之化合物或包含本發明之化合物之組合物接觸。如本文中所用，樣品包括(但不限於)包含經純化或經部分純化E1酶之樣品，經培養細胞或細胞培養物之萃取物；獲自哺乳動物之活組織檢查細胞或流體，或其萃取物；及體液(例如，血液、血清、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚)或其萃取物。抑制樣品中之E1酶活性可在活體外或在活體內、細胞內或原位進行。
在另一實施例中，本發明提供一種治療患有病症、病症症狀、處於發展或經歷病症復發之風險中的患者之方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或醫藥組合物。治療可為治癒、醫治、緩解、減輕、改變、消除、改善、緩和、改良或影響病症、病症症狀或病症素因。儘管不希望受限於理論，但據認為治療在活體外或在活體內產生對細胞或組織之生長抑制、切除或殺傷，或另外降低細胞或組織(例如，異常細胞、患病組織)介導病症，例如本文中所述之病症(例如，增生性病症(例如癌症)、發炎性病症)之能力。如本文中所用，細胞或組織(例如，增生性細胞、腫瘤組織)之"生長抑制"係指減緩、中斷、停止或終止其生長及轉移且並非必定指示完全消除生長。
適用症包括其中抑制E1酶活性對患病細胞或組織之存活及/或擴增有害(例如，細胞對E1抑制作用敏感，抑制E1活性破壞疾病機制，E1活性降低穩定作為疾病機制抑制劑之蛋白質，E1活性降低產生對作為疾病機制活化劑之蛋白質之抑制)之彼等病症。適用症亦意欲包括需要有效Cullin及/或泛素化活性之任何病症、疾病或病狀，其中該活性可藉由降低E1酶活性(例如，NAE、UAE活性)來調節。
舉例而言，本發明之方法適用於治療涉及細胞增殖之病症，其包括(但不限於)疾病狀態之維持及/或進展需要有效Cullin依賴性泛素化及蛋白水解路徑(例如，泛素蛋白酶體路徑)之病症。本發明之方法適用於治療經由受E1活性(例如，NAE活性、UAE活性、SAE活性)調節之蛋白質(例如，NFB活化、p27Kip 活化、p21WAF/CIP1 活化、p53活化)介導之病症。相關病症包括增生性病症，最尤其為癌症及發炎性病症(例如，類風濕性關節炎、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨關節炎、皮膚病(例如，異位性皮膚炎、牛皮癬)、血管增生性病症(例如，動脈硬化症、再狹窄)、自體免疫疾病(例如，多發性硬化症、組織及器官排斥反應))；以及與感染相關之炎症(例如，免疫反應)、神經退化性病症(例如，阿茲海默氏病、帕金森氏病、運動神經元病、神經痛、三聯核苷酸重複病症、星形細胞瘤及由酒精性肝病引起之神經退化)、缺血性損傷(例如，中風)及惡病質(例如，伴隨各種生理及病理狀態(例如，神經損傷、斷食、發熱、酸中毒、HIV感染、癌症折磨及某些內分泌病)之加速肌肉蛋白降解)。
本發明之化合物及醫藥組合物尤其適用於治療癌症。如本文中所用，術語"癌症"係指特徵在於細胞增殖失控或失調、細胞分化降低、侵襲周圍組織之不當能力及/或在異位點處建立新生長之能力的細胞病症。術語"癌症"包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語"癌症"涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及血管疾病。術語"癌症"進一步涵蓋原發性及轉移性癌症。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。可由本發明之方法治療之實體腫瘤之非限制性實例包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性及雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括(例如)轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括(例如)非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)及肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)進行性上皮癌或原發性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌，包括(例如)頭頸部鱗狀細胞癌；黑素瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦腫瘤，包括(例如)神經膠質瘤、多形性少枝膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人多形性星形細胞瘤；骨癌；及軟組織肉瘤。
在一些其他實施例中，癌症為血液科惡性疾病。血液科惡性疾病之非限制性實例包括急性骨髓白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML及CML急變期(CML－BP)；急性淋巴母細胞白血病(ALL)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓發育不良症候群(MDS)，包括難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環狀鐵粒胚細胞(RARS)、難治性貧血伴胚細胞過多(RAEB)及轉變型RAEB(RAEB－T)；及脊髓增生性症候群。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物係用於治療復發癌症或處於發展或經歷癌症復發之風險中之患者，其中該癌症係選自由結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌及胰腺癌組成之群。在某些較佳實施例中，該癌症係選自由肺癌、結腸直腸癌、卵巢癌及血癌組成之群。
視待治療之特定病症或病狀而定，在一些實施例中，本發明之E1酶抑制劑係與額外治療劑一起投與。在一些實施例中，額外治療劑為通常向患有待治療之病症或病狀之患者投與之治療劑。如本文中所用，通常投與以治療特定病症或病狀之額外治療劑稱作"適用於待治療之病症或病狀"。
本發明之E1抑制劑可與其他治療劑一起以單一劑型或單獨劑型形式投與。當以單獨劑型形式投與時，另一治療劑可在投與本發明之E1抑制劑之前、同時或之後投與。
在一些實施例中，本發明之E1酶抑制劑係與選自由適用於治療增生性病症及癌症之細胞毒素劑、放射療法及免疫療法組成之群之治療劑一起投與。適於與本發明之E1酶抑制劑組合使用之細胞毒素劑的非限制性實例包括：抗代謝物，包括(例如)卡西他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、5－氟尿嘧啶或5－氟尿嘧啶/甲醯四氫葉酸、氟達拉賓(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)及甲胺喋呤(methotrexate)；拓撲異構酶抑制劑，包括(例如)依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、喜樹鹼(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)及柔紅黴素(daunorubicin)；長春花生物鹼，包括(例如)長春新鹼(vincristine)及長春鹼(vinblastin)；紫杉烷，包括(例如)紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；鉑藥劑，包括(例如)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；抗生素，包括(例如)放線菌素D(actinomycin D)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、阿黴素(adriamycin)、柔紅黴素、伊達比星(idarubicin)、多柔比星及聚乙二醇化脂質體多柔比星；烷基化劑，諸如美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)、達卡巴嗪(decarbazine)及環磷醯胺；包括(例如)CC－5013及CC－4047；蛋白酪胺酸激酶抑制劑，包括(例如)甲磺酸依馬替尼(imatinib)及吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶體抑制劑，包括(例如)硼替佐米；沙立度胺(thalidomide)及相關類似物；抗體，包括(例如)曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)及貝伐單抗(bevacizumab)；米托蒽醌(mitoxantrone)；地塞米松(dexamethasone)；潑尼松(prednisone)；及替莫唑胺(temozolomide)。
可與本發明之抑制劑組合之藥劑的其他實例包括消炎藥，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、Il－1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacro1imus)、雷帕黴素(rapamycin)、酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤及柳氮磺胺吡啶；抗菌劑及抗病毒劑；及用於阿茲海默氏病治療之藥劑，諸如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)及雷斯替明(rivastigmine)。
為更全面理解本發明，提出以下製備及測試實例。此等實例僅為說明之目的且不應理解為以任何方式限制本發明之範疇。
實例
縮寫詞 AA 乙酸銨AcOH 乙酸ACN 乙腈d 天DBU 1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一－7－烯DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯DIPEAN ,N －二異丙基乙胺DMAPN ,N －二甲基－4－胺基吡啶DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸Et2 O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇Et3 N 三乙胺FA 甲酸H2 O 水h 小時HCl 鹽酸LC/MS 液相層析質譜MeOH 甲醇MeOD d4 －甲醇MgSO4 硫酸鎂m －CPBA 間氯過苯甲酸min 分鐘MS 質譜MWI 微波輻射Na2 CO3 碳酸鈉NaHCO3 碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉NISN －碘代丁二醯亞胺TBAF 四－正丁基氟化銨TEA 三乙胺p －TsOH 對甲苯磺酸rt 室溫TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃
LC－MS分析方法 光譜係使用以下條件於Hewlett－Packard HP1100上獲得：FA標準：Phenominex Luna 5 μm C18 50×4.6 mm管柱，2.5 ml/min，含有0至100%之H2 O中0.1%甲酸之ACN之梯度，歷時3分鐘AA標準：Phenominex Luna 5 μm C18 50×4.6 mm管柱，2.5 ml/min，含有0至100%之H2 O中10 mM乙酸銨之ACN之梯度，歷時3分鐘FA Waters：Waters Symmetry C18 3.5 μm 4.6 mm×100 mm管柱，1 ml/min，含有0至95%之H2 O中0.1%甲酸之ACN之梯度，歷時10分鐘AA Waters：Waters Symmetry C18 3.5 μm 4.6 mm×100 mm管柱，1 ml/min，含有0至75%之甲醇中10 mM乙酸銨之ACN之梯度，歷時10分鐘FA長期：Waters Symmetry C18 3.5 μm 4.6 mm×100 mm管柱，1 ml/min，含有5%至100%之H2 O中0.1%甲酸之ACN之梯度，歷時12分鐘AA長期：Waters Symmetry C18 3.5 μm 4.6 mm×100 mm管柱，1 ml/min，含有5%至100%之H2 O中10 mM乙酸銨之ACN之梯度，歷時12分鐘
實例1： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－29)
步驟a：(1 R ,2 S ,3 R ,5 R )－3－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇 使用MWI將(1R ,2S ,3R ,5R )－3－胺基－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇鹽酸鹽(200 mg，1.09 mmol)、4,6－二氯嘧啶(240.mg，1.61 mmol)及Et3 N(0.380 mL，2.73 mmol)於EtOH(3.00 mL)中之混合物加熱至150℃歷時15分鐘。經由矽膠層析以DCM中0至15% MeOH之梯度溶離來純化粗產物混合物以得到標題化合物(255 mg，90%)。LC/MS：Rt ＝1.13分鐘，ES＋ 260(AA標準)。
步驟b：{(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇 將(1R ,2S ,3R ,5R )－3－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇(255 mg，0.982 mmol)、單水合對甲苯磺酸(187 mg，0.982 mmol)及2,2－二甲氧基丙烷(0.670 mL，0.545 mmol)於MeOH(5.00 mL)中之溶液攪拌隔夜。經由添加NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)中止反應且在真空中移除MeOH。用DCM(4×20 mL)萃取水性混合物且在真空中濃縮經組合之有機物。經由矽膠層析以DCM中0至10% MeOH之梯度溶離來純化粗產物混合物以得到標題化合物(135 mg，45.8%)。LC/MS：Rt ＝1.77分鐘，ES＋ 300(AA標準)。
步驟c：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 使用MWI於密封管中將{(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇(200 mg，0.667 mmol)及(S )－(＋)－1－胺基茚滿(0.188 mL，1.47 mmol)之混合物加熱至180℃歷時3小時。將混合物溶解於DCM中且用H2 O接著用氯化銨飽和溶液洗滌所得懸浮液。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以EtOAc中0至10% MeOH之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈非晶型固體狀之標題化合物(218 mg，82.4%)。LC/MS：Rt ＝1.44分鐘，ES＋ 397(AA標準)。
步驟d：胺基磺酸[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲酯如下製備氯磺醯胺於ACN中之2.00 M溶液：在0℃下在氮氣氛下伴隨攪拌將FA(2.30 mL，61.0 mmol)逐滴添加至異氰酸氯磺醯酯(5.20 mL，59.7 mmol)中。在添加完成且混合物已固化後，添加CAN(22.5 mL)。在室溫下使所得溶液在通風氮源下靜置隔夜。
在0℃下向[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇(100.mg，0.252 mmol)及Et3 N(0.0527 mL，0.378 mmol)於DCM(2.50 mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯胺於ACN中之2.00 M溶液(0.190 mL，0.380 mmol)且將混合物攪拌2小時。將反應物以DCM稀釋、以H2 O中止，且將有機層分離，隨後在真空中濃縮。經由矽膠層析以DCM中0至10% MeOH之梯度溶離進行來純化殘餘物以得到標題化合物(65.0 mg，54%)。LC/MS：Rt ＝1.58分鐘，ES＋ 476(AA標準)。
步驟e：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－29) 用三氟乙酸於H2 O中之9：1混合物(5.00 mL，58.4 mmol)處理胺基磺酸[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲酯(60.0 mg，0.126 mmol)之溶液且將混合物攪拌10分鐘，隨後在真空中濃縮。經由逆相C18製備HPLC以0.1% FA/99% H2 O/1% ACN中5%至70%之0.1% FA/95% ACN/5% H2 O之梯度經16分鐘溶離來純化粗產物以得到標題化合物(27.0 mg，49%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 ,δ)：8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.44(s,2H),7.28－7.02(m,5H),6.72(bs,1H),5.53(s,1H),5.41(s,1H),4.63(d,J ＝5.3 Hz,1H),4.09(dd,J ＝5.1,9.5 Hz,1H),3.97(dd,J ＝7.0,9.5 Hz,1H),3.81(bs,1H),3.71－3.60(m,2H),3.01－2.87(m,1H),2.87－2.70(m,1H),2.47－2.37(m,1H),2.30－2.09(m,2H),1.89－1.72(m,1H),1.19－1.05(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.13分鐘，ES＋ 436(AA標準)。
實例2： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－21)
步驟a：(2 R )－2－{[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－2－苯基乙醇 向3,3－二甲基茚滿－1－酮(925 mg，5.77 mmol)及(R )－(－)－2－苯基甘胺醇(893 mg，6.51 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(62.5 mg，0.328 mmol)。在氮氣氛下將反應物加熱至回流歷時90分鐘。此時，將混合物冷卻且用甲苯(10.0 mL)稀釋。用NaHCO3 飽和水溶液及H2 O洗滌混合物。在真空中濃縮有機層且將殘餘物溶解於THF(10.0 mL)中且冷卻至0℃。添加AcOH(1.13 mL，19.9 mmol)，接著添加硼氫化鈉(251 mg，6.64 mmol)且使反應物升溫至23℃隔夜。將混合物在DCM與NaHCO3 飽和水溶液之間分溶。將有機層濃縮且藉由矽膠層析以DCM中5%至35% EtOAc之梯度溶離而得到標題化合物(1.49 g，74%)。LC/MS：Rt ＝1.92分鐘，ES＋ 282(AA標準)。
步驟b：(1 S )－3,3－二甲基茚滿－1－胺 在0℃下經20分鐘將(2R )－2－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－2－苯基乙醇(1.44 g，5.13 mmol)於MeOH(40.0 mL)中之溶液逐滴添加至四乙酸鉛(3.75 g，8.03 mmol)於MeOH(60.0 mL)中之經攪拌溶液中。在攪拌45分鐘後，經由添加Na2 CO3 於H2 O(76.0 mL)中之10%溶液來中止反應且將混合物攪拌10分鐘。隨後添加DCM(200 mL)且將各層分離。用DCM(50.0 mL)萃取水層。將經組合有機層在真空中濃縮且將殘餘物溶解於EtOH(190.mL)中且用10.4 M HCl水溶液(5.70 mL，59.3 mmol)處理。隨後將所得混合物加熱至回流歷時16小時。將經冷卻反應物在真空中濃縮且在H2 O(150.mL)與Et2 O(50.0 mL)之間分溶。經由添加Na2 CO3 將水層調節至pH 10且用Et2 O(3×50.0 mL)萃取。將經組合有機層在真空中濃縮且藉由矽膠層析以DCM中0至10% MeOH之梯度溶離以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(420.mg，51%)。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：7.34－7.14(m,4H),4.45－4.37(m,1H),2.38(dd,J ＝7.1,12.4 Hz,1H),1.73(bs,2H),1.60(dd,J ＝8.7,12.4 Hz,1H),1.39(s,3H),1.19(s,3H)ppm。
步驟c：胺基磺酸{(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[(6－{[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－21) 根據實例1a－e中所述之程序在步驟c中使用(1S )－3,3－二甲基茚滿－1－胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.95(s,1H),7.28－7.15(m,4H),5.62(s,1H),5.38(bs,1H),4.22－4.12(m,2H),3.92(bs,1H),3.88(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.78(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),2.46－2.27(m,3H),1.84－1.76(m,1H),1.39(s,3H),1.35－1.27(m,2H),1.25(s,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.42分鐘，ES＋ 464(AA標準)。
實例3： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－4－氯－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－24)
根據實例2a－c中所述之程序在步驟a中使用4－氯茚滿－1－酮來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.01(s,1H),7.26－7.15(m,4H),5.69(s,1H),5.44(bs,1H),4.17(dddd,J ＝5.2,9.7,9.7,9.8 Hz,2H),3.95(bs,1H),3.88(t,J ＝5.4 Hz,1H),3.79(t,J ＝5.6 Hz,1H),3.12－3.04(m,1H),2.88(ddd,J ＝8.2,8.2,16.4 Hz,1H),2.66－2.56(m,1H),2.43－2.28(m,2H),1.99－1.88(m,1H),1.38－1.28(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.08分鐘，ES＋ 470(FA標準)。
實例4： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－5,6－二氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－17)
根據實例2a－c中所述之程序在步驟a中使用5,6－二氟茚滿－1－酮來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.96(s,1H),7.14－7.02(m,3H),5.62－5.58(m,1H),5.39(s,1H),5.28(bs,1H),4.22－4.13(m,2H),3.89(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.78(dd,J ＝5.4,5.4 Hz,1H),3.00－2.91(m,1H),2.88－2.77(m,1H),2.64－2.55(m,1H),2.44－2.32(m,1H),1.97－1.86(m,1H),1.43－1.20(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.02分鐘，ES＋ 472(FA標準)。
實例5： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－4,7－二氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－6)
根據實例2a－c中所述之程序在步驟a中使用4,7－二氟茚滿－1－酮來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.95(s,1H),7.02－6.86(m,2H),5.62－5.50(m,2H),4.23－4.12(m,2H),3.92(bs,1H),3.88(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.78(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.16－3.05(m,1H),2.95－2.85(m,1H),2.62－2.50(m,1H),2.45－2.28(m,2H),2.11－2.00(m,1H),1.37－1.25(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.94分鐘，ES＋ 472(FA標準)。
實例6： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－4－氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－1)
根據實例2a－c中所述之程序在步驟a中使用4－氟茚滿－1－酮來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.06(s,1H),7.29－7.17(m,1H),7.15－7.06(m,1H),7.03－6.91(m,1H),5.75(s,1H),5.42(bs,1H),4.27－4.11(m,1H),4.08－3.89(m,2H),3.89－3.80(m,1H),3.16－3.02(m,1H),2.96－2.80(m,1H),2.73－2.55(m,1H),2.47－2.27(m,2H),2.06－1.89(m,1H),1.47－1.23(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.94分鐘，ES＋ 454(FA標準)。
實例7： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1R )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－8)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟c中使用(R)－(－)－1－胺基茚滿來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.96(s,1H),7.27－7.12(m,4H),5.66(s,1H),5﹑30(bs,1H),4.23－4.13(m,2H),3.95(bs,1H),3.90(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.80(dd,J ＝5.6,5.6 Hz,1H),3.05－2.94(m,1H),2.92－2.81(m,1H),2.63－2.50(m,1H),2.45－2.28(m,2H),1.96－7.80(m,1H),1.38－1.27(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.07分鐘，ES＋ 436(FA標準)。
實例8： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[6－(苄基胺基)嘧啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯(化合物I－27)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟c中使用苄基胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：7.92(s,1H),7.35－7.16(m,5H),5.49(s,1H),4.42(s,2H),4.21－4.07(m,2H),3.91(bs,1H),3.87(dd,J ＝5.2,5.2 Hz,1H),3.74(dd,J ＝5.6,5.6 Hz,1H),2.39－2.19(m,2H),1.46－1.11(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.14分鐘，ES－ 408(AA標準)。
實例9： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[苄基(甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－22)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟c中使用N －甲基苄基胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：7.99(s,1H),7.34－7.14(m,5H),5.62(s,1H),4.75(s,2H),4.23－4.09(m,2H),4.01－3.90(m,1H),3.87(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.76(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),2.99(s,3H),2.42－2.25(m,2H),1.35－1.20(1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.27分鐘，ES－ 422(AA標準)。
實例10： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－5－氯－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－19)
根據實例2a－c中所述之程序在步驟a中使用5－氯茚滿－1－酮來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.94(s,1H),7.34－7.18(m,2H),7.18－7.12(m,1H),5.62(s,1H),5.30(bs,1H),3.88(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.77(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.03－294(m,1H),2.92－2.81(m,1H),2.61－2.51(m,1H),2.42－2.26(m,2H),1.97－1.84(m,1H),1.35－1.22(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.44分鐘，ES－ 470(AA標準)。
實例11： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－({6－[(1S )－1,2,3,4－四氫萘－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊基]甲酯(化合物I－12)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟c中使用(S )－(＋)－1,2,3,4－四氫－1－萘基胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.93(s,1H),7.27－7.20(m,1H),7.18－7.06(m,3H),5.59(s,1H),4.99(bs,1H),4.23－4.11(m,2H),3.92(bs,1H),3.88(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),3.77(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,1H),2.90－2.70(m,2H),2.43－2.26(m,2H),2.08－1.76(m,5H),1.35－1.22(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.33分鐘，ES＋ 450(AA標準)。
實例12： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－2)
步驟a：[(1 R ,2 S )－2－羥基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基甲酸第三丁酯 將(1R ,2S )－1－胺基茚滿－2－醇(1.83 g，12.3 mmol)溶解於DCM(70.0 mL)中且添加TEA(3.42 mL，24.5 mmol)。添加二碳酸二－第三丁酯(2.81 g，12.9 mmol)且將反應混合物攪拌5小時。將溶液在真空中濃縮且經由矽膠層析以己烷中0至100% EtOAc之梯度溶離來純化以得到標題化合物(3.12 g，100%)。LC/MS：Rt ＝1.55分鐘，ES＋ 250(AA標準)。
步驟b：[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基甲酸第三丁酯 將[(1R ,2S )－2－羥基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基甲酸第三丁酯(680.mg，2.73 mmol)、DMF(21.1)、一氧化鋇(5.02 g，32.7 mmol)、氫氧化鋇(2.80 g，16.4 mmol)及碘代甲烷(1.70 mL，27.3 mmol)之混合物攪拌隔夜。LC/MS展示無起始物質。經由添加NaHCO3 飽和溶液中止反應且用DCM萃取。將有機層用H2 O洗滌3次，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經由矽膠層析以己烷中0至50% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(178 mg，25%)。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 264(AA標準)。
步驟c：(1 R ,2 S )－2－甲氧基茚滿－1－胺 向[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基甲酸第三丁酯(253 mg，0.961 mmol)中添加HCl於1,4－二噁烷(5.00 mL)中之4.00 M溶液且將混合物攪拌10分鐘，其後沈澱出白色固體。將懸浮液在真空中濃縮且與甲苯一起共蒸發以得到白色固體，將其溶解於H2 O中。經由添加Na2 CO3 將溶液調節至pH 10。隨後用Et2 O(3×30 mL)萃取混合物且在真空中濃縮有機萃取物以得到標題化合物(150.mg，99%)。LC/MS：Rt ＝0.85分鐘，ES＋ 164(AA標準)。
步驟d：胺基磺酸{(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基－4－[(6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－2) 根據實例2a－c中所述之程序在步驟a中使用(1R ,2S )－2－甲氧基茚滿－1－胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.97(s,1H),7.28－7.10(m,4H),5.36(bs,1H),4.21－4.10(m,3H),3.93(bs,1H),3.86(t,J ＝5.4 Hz,1H),3.77(t,J ＝5.6 Hz,1H),3.32(s,3H),3.12－2.95(m,2H),2.44－2.26(m,2H),1.38－1.25(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.94分鐘，ES＋ 466(FA標準)。
實例13： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(環己基甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－14)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟c中使用環己烷甲胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.08(s,1H),5.69(s,1H),4.22－4.13(m,2H),4.00(bs,1H),3.89(dd,J ＝5.2,5.2 Hz,1H),3.82(dd,J ＝6.2,6.5 Hz,1H),3.18－3.07(m,2H),2.42－2.29(m,2H),1.83－1.53(m,7H),1.44－1.14(m,5H),1.07－0.92(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.31分鐘，ES－ 414(AA標準)。
實例14： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－({2－[(3－甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊基]甲酯(化合物I－10)
步驟a：3－甲基茚滿－1－酮肟 向3－甲基茚滿－1－酮(221 mg，1.51 mmol)及羥胺鹽酸鹽(295 mg，4.25 mmol)於MeOH(4.00 mL)中之溶液中添加NaOH(200 mg，5.00 mmol)於H2 O(2.00 mL)中之溶液且在80℃下將混合物攪拌2小時。將經冷卻反應物在真空中濃縮以移除大部分MeOH，且使殘餘物在DCM與H2 O之間分溶。在真空中濃縮有機層以得到呈蠟狀固體之標題化合物(232 mg，95%)。LC/MS：Rt ＝1.51分鐘，ES＋ 162(AA標準)。
步驟b：3－甲基茚滿－1－胺 在氫氣氛下將3－甲基茚滿－1－酮肟(223 mg，1.38 mmol)及10%鈀/碳(14.7 mg，50%水濕潤)於MeOH(5.00 mL)中之混合物攪拌隔夜。隨後將混合物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮經組合濾液以得到標題化合物(195 mg，96%)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)δ：7.39－7.14(m,4H),4.26(dd,J ＝7.2,9.4 Hz,1H),3.13－2.96(m,1H),2.71(ddd,J ＝6.9,6.9,12.5 Hz,1H),1.75(bs,2H),1.35(d,J ＝6.8 Hz,3H),1.25(ddd,J ＝9.9,9.9,11.7 Hz,1H)ppm。
步驟c：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基－4－({2－[(3－甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊基]甲酯(化合物I－10) 根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯嘧啶且在步驟c中使用3－甲基茚滿－1－胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：7.65－7.36(m,1H),7.34－7.04(m,5H),6.23－5.99(m,1H),5.62(bs,1H),4.53－4.36(m,1H),4.22－4.09(m,2H),3.94－3.81(m,2H),3.25－3.08(m,1H),2.94－2.76(m,1H),1.66－1.44(m,1H),1.44－1.20(m,6H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.19分鐘，ES＋ 450(AA標準)。
實例15： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(2－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－15)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯嘧啶且在步驟c中使用(1S)－3,3－二甲基茚滿－1－胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.47(s,1H),7.59(s,1H),7.32－7.17(m,4H),6.06(bs,1H),5.64(bs,1H),4.36(bs,1H),4.21－4.09(m,2H),3.91－3.81(m,2H),2.47(dd,J ＝7.3,12.4 Hz,1H),2.41－2.23(m,2H),1.91(bs,1H),1.41(s,3H),1.26(s,3H),0.99－0.88(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 464(AA標準)。
實例16： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({2－[(環己基甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－4)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯嘧啶且在步驟c中使用環己烷甲胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.50(d,J ＝7.3 Hz,1H),6.04(d,J ＝7.1 Hz,1H),4.42(dd,J ＝7.9,13.8 Hz,1H),4.22－1.43(m,2H),3.93－9.85(m,2H),3.68(s,1H),2.48－2.28(m,2H),1.84－1.55(m,7H),1.37－1.13(m,5H),1.07－0.93(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.11分鐘，ES＋ 416(AA標準)。
實例17： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({2－[苄基(甲基)胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－20)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯嘧啶且在步驟c中使用N －甲基苄基胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.59(d,J ＝6.8 Hz,1H),7.38－7.25(m,5H),6.14(d,J ＝6.6 Hz,1H),5.03－4.95(m,1H),4.37(bs,1H),4.14(d,J ＝4.6 Hz,2H),3.89－3.85(m,2H),3.68(s,2H),3.15(s,3H),2.86(s,1H),2.35－2.22(m,2H),1.28(bs,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.16分鐘，ES＋ 424(AA標準)。
實例18： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[2－(苄基胺基)嘧啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯(化合物I－7)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯嘧啶且在步驟c中使用苄基胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.58(d,J ＝5.4 Hz,1H),7.36－7.26(m,4H),7.24－7.18(m,1H),5.90(d,J ＝6.3 Hz,1H),4.63－4.47(m,2H),4.26(bs,1H),4.18－4.07(m,2H),3.86(dd,J ＝5.3,5.3 Hz,1H),3.80(dd,J ＝5.9,6.3 Hz,1H),2.34－2.19(m,2H),1.31－1.14(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.07分鐘，ES＋ 410(AA標準)。
實例19： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－2－甲基嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯及胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－胺基－2－甲基嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－18及I－13)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用4,6－二氯－2－甲基嘧啶且在步驟c中使用(S )－(＋)－1－胺基茚滿來製備標題化合物。胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－2－甲基嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－18)之分析資料：1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.31－7.14(m,4H),5.54(s,1H),5.29(bs,1H),4.22－4.11(m,2H),3.92(bs,1H),3.90(dd,J ＝5.2,5.2 Hz,1H),3.78(dd,J ＝5.7,5.7 Hz,1H),3.06－2.96(m,1H),2.93－2.82(m,1H),2.63－2.52(m,1H),2.40－2.31(m,2H),2.29(s,3H),1.98－1.85(m,2H),1.43－1.24(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 450(AA標準)。胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－胺基－2－甲基嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－13)之分析資料：1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.45(s,1H),5.49(s,1H),4.25－4.11(m,2H),3.95(bs,1H),3.92(dd,J ＝5.3,5.8 Hz,1H),3.78(dd,J ＝5.8,5.8 Hz,1H),2.69(s,1H),2.44－2.31(m,1H),2.27(s,3H),1.45－1.24(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.76分鐘，ES＋ 334(AA標準)。
實例20： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[6－(苄基胺基)－2－甲基嘧啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯(化合物I－30)
根據實例1a－e中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯嘧啶且在步驟c中使用苄基胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：7.41－7.31(m,4H),7.31－7.22(m,1H),5.55(s,1H),4.52(s,2H),4.21－4.09(m,2H),3.87(dd,J ＝4.9,4.9 Hz,1H),3.79(dd,J ＝5.9,6.8 Hz,1H),2.42(s,3H),2.37－2.21(m,2H),1.41－1.21(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.16分鐘，ES＋ 424(AA標準)。
實例21： 胺基磺酸[(1R ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－25)
步驟a：(1 S ,2 R ,4 R )－4－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－2－(羥基甲基)環戊醇 向(1S ,2R ,4R )－4－胺基－2－(羥基甲基)環戊醇(3.00 g，22.9 mmol)及4,6－二氯嘧啶(3.70 g，24﹑8 mmol)之純混合物中添加異丙醇(30.0 mL)及Et3 N(8.00 mL，57.4 mmol)且將所得混合物加熱至90℃歷時1小時。隨後將混合物冷卻至23℃，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以DCM中5%至7% MeOH之梯度溶離來純化殘餘物，且使化合物自EtOAc再結晶以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.30 g，59%)。LC/MS：Rt ＝0.84分鐘，ES＋ 244(AA標準)。
步驟b：(1 S ,2 R ,4 R )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－(羥基甲基)環戊醇 使用MWI於密封管中將(1S ,2R ,4R )－4－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－2－(羥基甲基)環戊醇(500.mg，2.05 mmol)、1－丁醇(4.00 mL)及(S)－(＋)－1－胺基茚滿(0.806 mL，6.16 mmol)之混合物加熱至200℃歷時90分鐘。將混合物在真空中濃縮且經由矽膠層析以DCM中5%至25% MeOH之梯度溶離來純化以得到呈非晶型固體狀之標題化合物(513 mg，73%)。LC/MS：Rt ＝1.20分鐘，ES＋ 341(AA標準)。
步驟c：(氯磺醯基)胺基甲酸第三丁酯 在氮氣氛下經由注射器向23℃水浴中之異氰酸氯磺醯酯(3.20 mL，36.0 mmol)於苯(15.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加第三丁醇(3.50 mL，36.2 mmol)。2小時後，用己烷(30.0 mL)稀釋混合物且將所得白色沈澱物過濾且用己烷(3×20 mL)洗滌。於真空乾燥器中在室內真空下將所收集之固體乾燥10分鐘以得到呈白色固體狀之標題化合物(5.08 g，65%)。於氮下將產物儲存於冷凍器中。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ,δ)8.44(bs,1H),1.57(s,9H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.939分鐘，ES＋ 215(AA標準)。文獻：F.Hirayama等人，Biorg.Med.Chem., 2002 ,10 ,1509－1523。
步驟d：({[(1 R ,2 S ,4 R )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲氧基}磺醯基)胺基甲酸第三丁酯 將(1S ,2R ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－(羥基甲基)環戊醇(100.mg，0.294 mmol)及2,6－二－第三丁基－4－甲基吡啶(181 mg，0.881 mmol)之純混合物溶解於CAN(5.00 mL)中，隨後添加(氯磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(95.0 mg，0.441 mmol，如實例21c中所製備)。將反應物攪拌2小時，隨後經由添加MeOH(2 mL)來中止反應。將所得混合物在真空中濃縮且經由矽膠層析以DCM中10%至20% MeOH之梯度溶離來純化以得到呈非晶型固體狀之標題化合物(50.0 mg，33%)。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 520(AA標準)。
步驟e：胺基磺酸[(1 R ,2 S ,4 R )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－25) 向({[(1R ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲氧基}磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.0962 mmol)於DCM(2.00 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.500 mL，6.49 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮且經由矽膠層析以DCM中之10% MeOH溶離來純化殘餘物，且將產物溶解於MeOH中且用固體NaHCO3 處理。將懸浮液過濾且經由矽膠層析以10% MeOH/DCM溶離來純化濾液以得到呈非晶型固體狀之標題化合物(12.0 mg，30%)。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.94(s,1H),7.29－7.12(m,4H),5.53(s,1H),5.32(bs,1H),4.23－4.08(m,4H),3.06－2.96(m,1H),2.93－2.82(m,1H),2.61－2.50(m,1H),2.45－2.34(m,1H),2.26－2.15(m,1H),2.08－1.98(m,1H),1.95－1.78(m,2H),1.37－1.25(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 420(AA標準)。
實例22： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(8－苯基－9H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－9)
根據實例1a－b，隨後根據實例1d－e中所述之程序，在步驟a中使用6－氯－8－苯基－9H －嘌呤來製備標題化合物。1 H NMR(DMSO－d 6 ,400 MHz)δ：13.4(s,1H),8.28－8.10(m,4H),7.76－7.64(m,1H),7.58－7.40(m,7H),4.89－4.75(m,1H),4.70－4.59(m,1H),4.59－4.50(m,1H),4.15－4.07(m,2H),4.06－3.99(m,1H),3.91(bs,1H),3.80－3.74(m,2H),3.17(d,J ＝5.2 Hz,1H),2.34－2.15(m,3H),1.37－1.21(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.14分鐘，ES＋ 421(AA標準)。
實例23： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－(9H －嘌呤－6－基胺基)環戊基]甲酯(化合物I－3)
步驟a：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－胺基－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 根據實例1b中所述之程序使用(1R ,2S ,3R ,5R )－3－胺基－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇鹽酸鹽來製備標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)δ：4.76(d,J ＝5.5 Hz,1H),4.20(d,J ＝4.8 Hz,1H),3.70(dd,J ＝3.9,11.3 Hz,1H),3.56－3.47(m,2H),3.05(bs,2H),2.53－2.35(m,2H),1.41(s,3H),1.33－1.21(m,5H)ppm。
步驟b：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－2,2－二甲基－6－(9 H －嘌呤－6－基胺基)四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 根據實例1a中所述之程序使用[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－胺基－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.39分鐘，ES＋ 306(AA標準)。
步驟c：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基－4－(9 H －嘌呤－6－基胺基)環戊基]甲酯(化合物I－3) 將[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－2,2－二甲基－6－(9H －嘌呤－6－基胺基)四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇(288 mg，0.943 mmol)及Et3 N(0.400 mL，2.87 mmol)於DCM(5.00 mL)中之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加氯磺醯胺於ACN中之2.00 M溶液(0.94 mL，1.88 mmol，如實例1d中所製備)，且添加DMF(1.50 mL)以使混合物成為溶液。使溶液升溫至23℃且攪拌5小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將粗產物混合物用HCl於H2 O中之1.00 M溶液(5.00 mL，5.00 mmol)處理且攪拌10分鐘。將混合物濃縮至乾燥且經由逆相C18製備HPLC以0.1% FA/99% H2 O/1% ACN中0至40%之0.1% FA/95% ACN/5% H2 O之梯度經16分鐘溶離來純化以得到標題化合物(95.0 mg，29%)。1 H NMR(DMSO－d 6 ,400 MHz)δ：12.9(bs,1H),8.25－8.01(m,2H),7.68－7.29(m,3H),5.12－4.30(m,3H),4.10(dd,J ＝5.8,9.6 Hz,1H),4.01(dd,J ＝7.0,9.6 Hz,1H),3.85(dd,J ＝5.6,5.6,1H),3.75(dd,J ＝5.2,5.2 Hz,1H),2.35－2.13(m,2H),1.33－1.19(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.02分鐘，ES＋ 345(AA標準)。
實例24： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－5)
步驟a：(1 R ,2 R ,3 S ,5 S )－3－(羥基甲基)－6－氧雜雙環[3.1.0]己－2－醇 將(1S ,5S )－5－(羥基甲基)環戊－2－烯－1－醇(3.19 g，27.9 mmol)溶解於DCM(143 mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加3－氯過苯甲酸(7.52 g，33.5 mmol)且在23℃下將混合物攪拌4小時。TLC指示完全轉化。添加矽膠(20 g)，將混合物濃縮至乾燥且經由矽膠層析以DCM中0至100% EtOAc之梯度溶離來純化以得到標題化合物(2.75 g，76%)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)δ：4.58(d,J ＝8.1 Hz,1H),3.69(s,1H),3.68(s,1H),3.60(s,1H),3.52(s,1H),2.47－2.40(m,1H),2.14(ddd,J ＝1.5,10.2,15.3 Hz,1H),2.01(dd,J ＝1.5,15.3 Hz,1H),1.62(bs,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.37分鐘，ES＋ 131(AA標準)。
步驟b：(1a S ,1b R ,5a S ,6a S )－3－(4－甲氧基苯基)六氫環氧乙烯幷[4,5]環戊[1,2－ d ][1,3]二氧雜環己烯 將(1R ,2R ,3S ,5S )－3－(羥基甲基)－6－氧雜雙環[3.1.0]己－2－醇(3.65 g，21.0 mol)溶解於DCM(121 mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加1－(二甲氧基甲基)－4－甲氧基苯(10.7 mL，63.1 mmol)，接著添加對甲苯磺酸吡錠(530.mg，2.11 mmol)。將混合物在23℃下攪拌隔夜。TLC指示完全轉化。在真空中濃縮反應混合物且經由矽膠層析以己烷中0至50%EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(4.10 g，78%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ：7.44(d,J ＝8.8 Hz,2H),6.89(d,J ＝8.8 Hz,2H),5.93(1H,s),4.58(d,J ＝8.4 Hz,1H),4.05(s,1H),4.03(s,1H),3.80(s,3H),3.71(d,J ＝2.4 Hz,1H),3.51(d,J ＝2.4 Hz,1H),2.50－2.48(m,1H),1.87(ddd,J ＝1.6,8.0,14.8 Hz,1H),1.77(d,J ＝14.8 Hz,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.68分鐘，ES＋ 249(AA標準)。
步驟c：2－[(4a S ,6 R ,7 S ,7a R )－7－羥基－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]－1 H －異吲哚－1,3(2 H )－二酮 向(1aS ,1bR ,5aS ,6aS )－3－(4－甲氧基苯基)六氫環氧乙烯幷[4,5]環戊[1,2－d ][1,3]二氧雜環己烯(600.mg，2.42 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.07 g，7.25 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(1.34 g，7.25 mmol)之純混合物中添加DMSO(15.0 mL)且在120℃下將混合物攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮，用H2 O處理且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以DCM中0至15% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(602 mg，63%)。LC/MS：Rt ＝1.68分鐘，ES＋ 396(AA標準)。
步驟d：硫代碳酸 O －[(4a S ,6 R ,7 S ,7a R )－6－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－2 H －異吲哚－2－基)－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－7－基] O －苯酯 在氬氣氛下向2－[(4aS ,6R ,7S ,7aR )－7－羥基－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]－1H －異吲哚－1,3(2H )－二酮(1.26 g，3.19 mmol)於DCM(150.mL)中之經攪拌溶液中添加DMAP(1.17 g，9.54 mmol)及氯硫羰甲酸苯酯(0.661 mL，4.78 mmol)。2小時後，在真空中濃縮混合物且經由矽膠層析以DCM中0至5% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈白色非晶型固體狀之標題化合物(1.64 g，97%)。LC/MS：Rt ＝2.21分鐘，ES＋ 532(AA標準)。
步驟e：2－[(4a S ,6 R ,7a S )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧雜環己烯－6－基]－1 H －異吲哚－1,3(2 H )－二酮 向硫代碳酸O －[(4aS ,6R ,7S ,7aR )－6－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－2H －異吲哚－2－基)－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－7－基]O －苯酯(56.9 mg，0.107 mmol)於甲苯(4.00 mL)中之溶液中添加參(三甲基矽烷基)矽烷(0.0700 mL，0.227 mmol)。經由溶液鼓泡空氣(2.00 mL)且添加三乙基硼烷於己烷中之1.00 M溶液(0.0320 mL，0.0320 mmol)且將反應物攪拌2小時。再添加參(三甲基矽烷基)矽烷(0.0700 mL，0.227 mmol)及於己烷中之1.00 M三乙基硼烷(0.0300 mL，0.0300 mmol)，且將混合物再攪拌6小時。隨後在真空中濃縮混合物且經由矽膠層析以DCM中0至20% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(16.9 mg，42%)。LC/MS：Rt ＝2.03分鐘，ES＋ 380(AA標準)。
步驟f：(4a S ,6 R ,7a S )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－6－胺 在90℃下將2－[(4aS ,6R ,7aS )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]－1H －異吲哚－1,3(2H )－二酮(390.mg，1.03 mmol)、EtOH(11.3 mL)及肼(0.0362 mL，1.13 mmol)之混合物攪拌18小時。經由矽膠層析以DCM中10%至50% MeOH之梯度溶離來純化所得混合物。LC/MS：Rt ＝1.08分鐘，ES＋ 250(AA標準)。
步驟g：6－氯－ N －[(4a S ,6 R ,7a S )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]嘧啶－4－胺 將含有(4aS ,6R ,7aS )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－6－胺(120.mg，0.481 mmol)、4,6－二氯嘧啶(143 mg，0.963 mmol)、DIPEA(0.0920 mL，0.528 mmol)及EtOH(30.0 mL)之密封管加熱至110℃歷時20小時。在真空中濃縮經冷卻混合物且經由矽膠層析以DCM中0至5% MeOH之梯度溶離來純化殘餘物(120.mg，69%)。LC/MS：Rt ＝1.74分鐘，ES＋ 362(AA標準)。
步驟h：(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－2－(羥基甲基)環戊醇 使用MWI於密封管中將6－氯－N －[(4aS ,6R ,7aS )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]嘧啶－4－胺(120.mg，0.332 mmol)及(S )－(＋)－1－胺基茚滿(0.170 mL，1.33 mmol)之純混合物加熱至180℃歷時6小時。經由矽膠層析以DCM中0至15% MeOH之梯度溶離來純化反應物以得到標題化合物(33.1 mg，41%)。LC/MS：Rt ＝0.90分鐘，ES＋ 244(AA標準)。
步驟i：(1 S ,2 S ,4 R )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－(羥基甲基)環戊醇 使用MWI於密封管中將(1S ,2S ,4R )－4－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－2－(羥基甲基)環戊醇(33.1 mg，0.136 mmol)、6－氯－N －[(4aS ,6R ,7aS )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]嘧啶－4－胺(81.6 mg，0.226 mmol)、(S )－(＋)－1－胺基茚滿(0.222 mL，1.73 mmol)及1－丁醇(1.00 mL)之混合物加熱至180℃歷時6小時。經由矽膠層析以DCM中0至15% MeOH之梯度溶離來純化反應物以得到標題化合物(77.8 mg，63%)。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 341(AA標準)。
步驟j：胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－5) 根據實例21d－e中所述之程序在步驟d中使用(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2－(羥基甲基)環戊醇及THF來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.94(s,1H),7.38－7.12(m,5H),5.51(s,1H),5.32(bs,1H),4.37－4.32(m,1H),4.29(dd,J ＝7.7,9.7 Hz,1H),4.27－4.18(m,1H),4.12(dd,J ＝7.3,9.7 Hz,1H),3.05－2.96(m,1H),2.93－2.82(m,1H),2.60－2.51(m,1H),2.51－2.42(m,1H),2.21(ddd,J ＝1.8,7.6,13.9 Hz,1H),2.04－1.85(m,2H),1.81(ddd,J ＝4.9,7.1,13.8 Hz,1H),1.74－1.64(m,1H),1.44(s,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 420(AA標準)。
實例25： 胺基磺酸[(1S ,2R ,3S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－11)
根據實例24步驟a－c，接著根據步驟f－g且最後根據步驟i－j中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：7.94(s,1H),7.30－7.11(m,4H),5.60(s,1H),5.30(bs,1H),4.32(dd,J ＝7.9,9.4 Hz,1H),4.14－3.96(m,3H),3.89(dd,J ＝3.8,7.7 Hz,1H),3.08－2.95(m,1H),2.87(ddd,J ＝8.0,8.0,15.8 Hz,1H),2.62－2.44(m,2H),2.15－2.01(m,1H),1.96－1.81(m,1H),1.70－1.57(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.32分鐘，ES＋ 436(AA標準)。
實例26： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({4－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－26)
步驟a：4,6－二氯－ N －[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2－胺 在0℃下向三聚氯化氰(631 mg，3.42 mmol)於THF(2.00 mL)中之溶液中添加(S )－(＋)－1－胺基茚滿(0.385 mL，3.00 mmol)及DIPEA(0.596 mL，3.42 mmol)且在0℃下將混合物攪拌2小時。隨後將反應物傾入H2 O中，用DCM萃取且將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以己烷中0至20% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(738 mg，87%)。LC/MS：Rt ＝1.99分鐘，ES＋ 281(FA標準)。
步驟b：(1 R ,2 S ,3 R ,5 R )－3－({4－氯－6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇 使用MWI於密封管中將4,6－二氯－N －[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2－胺(735 mg，2.61 mmol)、(1R ,2S ,3R ,5R )－3－胺基－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇鹽酸鹽(400.mg，218 mmol)、碳酸鉀(602 mg，4.36 mmol)及1,4－二噁烷(3.60 mL)之混合物加熱至150℃歷時20分鐘。藉由矽膠層析以DCM中2%至7% MeOH之梯度溶離而得到呈白色固體狀之標題化合物(750.mg，88%)。LC/MS：Rt ＝1.42分鐘，ES＋ 392(FA標準)。
步驟c：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－({4－氯－6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 根據實例1b中所述之程序使用(1R ,2S ,3R ,5R )－3－({4－氯－6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.81分鐘，ES＋ 432(FA標準)。
步驟d：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－({4－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 向[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－({4－氯－6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇(182 mg，0.421 mmol)於EtOH(2.91 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(44.8 mg)且將混合物在氫氣氛下置放2天。經由矽藻土墊過濾混合物，接著經由矽膠層析以於DCM中之5% MeOH溶離而得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，48%)。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 398(FA標準)。
步驟e：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－({4－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯 根據實例1d中所述之程序使用[(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－({4－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇及吡啶來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.16－7.83(m,1H),7.37－7.11(m,3H),5.68－5.45(m,1H),4.39－4.00(m,3H),3.91－3.77(m,1H),3.06－2.92(m,1H),2.92－2.75(m,1H),2.61－2.48(m,1H),2.40－2.20(m,2H),2.02－1.79(m,2H),1.37－1.17(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.07分鐘，ES＋ 437(FA標準)。
實例27： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－(異煙鹼醯基胺基)環戊基]甲酯(化合物I－28)
步驟a：(1 R ,4 S ,5 R ,6 S )－5,6－二羥基－3－側氧基－2－氮雜雙環[2.2.1]庚烷－2－甲酸第三丁酯 向(1R ,4S )－3－側氧基－2－氮雜雙環[2.2.1]庚－5－烯－2－甲酸第三丁酯(500.mg，2.39 mmol)於丙酮(20.0 mL)中之溶液中添加四氧化鋨於H2 O中之4%水溶液(0.015 mL，0.00239 mmol)。經1小時向所得混合物中逐滴添加N －甲基嗎啉N －氧化物(0.262 mL，2.67 mmol)之10.2 M水溶液。此時，添加亞硫酸氫鈉之0.240 M水溶液(1.00 mL，0.240 mmol)，將混合物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以DCM中20%至70% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(420.mg，72%)。LC/MS：Rt ＝0.94分鐘，ES＋ 244(FA標準)。
步驟b：(1 R ,4 S ,5 R ,6 S )－5,6－雙(苯甲醯氧基)－3－側氧基－2－氮雜雙環[2.2.1]庚烷－2－甲酸第三丁酯 將(1R ,4S ,5R ,6S )－5,6－二羥基－3－側氧基－2－氮雜雙環[2.2.1]庚烷－2－甲酸第三丁酯(2.00 g，8.22 mmol)、吡啶(5.00 mL，61.8 mmol)、Et3 N(2.29 mL，16.4 mmol)及DMAP(100.mg，0.818 mmol)於DCM(5.00 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加苯甲醯氯(4.77 mL，41.1 mmol)。使混合物升溫至23℃且攪拌2小時。隨後將反應物以DCM稀釋，用NaHCO3 飽和水溶液、硫酸銅(II)溶液及水各洗滌3次。隨後將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以己烷中5%至40% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(2.92 g，79%)。LC/MS：Rt ＝2.15分鐘，ES＋ 452(FA標準)。
步驟c：二苯甲酸(1 R ,2 S ,3 R ,5 R )－3－[(第三丁氧羰基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二基酯 在0℃下向(1R ,4S ,5R ,6S )－5,6－雙(苯甲醯氧基)－3－側氧基－2－氮雜雙環[2.2.1]庚烷－2－甲酸第三丁酯(2.09 g，4.62 mmol)於MeOH(60.0 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(700.mg，18.5 mmol)且使反應物升溫至室溫。1.5小時後，將混合物以1.00 N HCl溶液(20.0 mL)中止，且在真空中濃縮。用DCM(3×50 mL)萃取水層且將經組合有機層用H2 O(100.mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮。經由矽膠層析以己烷中20%至60% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(1.50 g，80%)。LC/MS：Rt ＝1.95分鐘，ES＋ 456(FA標準)。
步驟d：二苯甲酸(1 R ,2 S ,3 R ,5 R )－3－胺基－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二基酯鹽酸鹽 用HCl於1,4－二噁烷中之4.00 M溶液(17.0 mL，69.3 mmol)處理二苯甲酸(1R ,2S ,3R ,5R )－3－[(第三丁氧羰基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二基酯(1.42 g，3.11 mmol)且將反應物攪拌35分鐘。在真空中濃縮反應混合物且添加Et2 O以使產物沈澱，將其用Et2 O洗滌以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.05 g，90%)。LC/MS：Rt ＝1.06分鐘，ES＋ 356(FA標準)。
步驟e：二苯甲酸(1 S ,2 R ,3 R ,5 R )－3－(羥基甲基)－5－(異煙鹼醯基胺基)環戊－1,2－二基酯 在0℃下將二苯甲酸(1R ,2S ,3R ,5R )－3－胺基－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二基酯鹽酸鹽(150.mg，0.380 mmol)於DCM(10.0 mL)中之溶液用Et3 N(0.170 mL，1.22 mmol)處理且攪拌20分鐘。隨後添加異煙鹼醯氯(88.0 mg，0.490 mmol)且將混合物攪拌2小時。將反應物用氯化銨飽和水溶液(50 mL)處理且用DCM(2×50 mL)萃取。將經組合有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠層析以DCM中0至10% MeOH之梯度溶離來純化所得殘餘物以得到標題化合物(100.mg，60%)。LC/MS：Rt ＝1.49分鐘，ES＋ 461(FA標準)。
步驟f：二苯甲酸(1 S ,2 R ,3 R ,5 R )－3－{[(胺基磺醯基)氧基]甲基}－5－(異煙鹼醯基胺基)環戊－1,2－二基酯 在0℃下向二苯甲酸(1S ,2R ,3R ,5R )－3－(羥基甲基)－5－(異煙鹼醯基胺基)環戊－1,2－二基酯(160.mg，0.350 mmol)於CAN(10.0 mL)中之溶液中添加DBU(0.0600 mL，0.401 mmol)且將混合物攪拌15分鐘。隨後經由注射器逐滴添加新鮮製備之氯磺醯胺之1.40 M溶液(0.500 mL，0.700 mmol，如實例1d中所製備)且在0℃下將混合物攪拌2.5小時，隨後使其升溫至室溫。在真空中濃縮混合物且經由矽膠層析以DCM中0至10% MeOH之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(50.0 mg，27%)。LC/MS：Rt ＝1.57分鐘，ES＋ 540(FA標準)。
步驟g：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基－4－(異煙鹼醯基胺基)環戊基]甲酯(化合物I－28) 將二苯甲酸(1S ,2R ,3R ,5R )－3－{[(胺基磺醯基)氧基]甲基}－5－(異煙鹼醯基胺基)環戊－1,2－二基酯(61.1 mg，0.113 mmol)於氨於MeOH中之7.00 M溶液(1.50 mL，10.5 mmol)中之溶液攪拌2天。隨後將反應混合物在真空中濃縮且經由逆相C18製備HPLC以0.1% FA/99% H2 O/1% ACN中5%至70%之0.1% FA/95% ACN/5% H2 O之梯度經16分鐘溶離來純化以得到標題化合物(15.0 mg，40%)。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.67(m,2H),7.78(m,2H),4.34－4.32(m,1H),4.19－4.17(m,2H),3.93－3.92(m,2H),2.38－2.31(m,1H),1.76－1.72(m,1H),1.43－1.38(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.76分鐘，ES＋ 332(FA標準)。
實例28： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(吡啶－2－基羰基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－23)
根據實例27a－e中所述之程序使用步驟c中之吡啶－2－羰基氯來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.62(s,1H),8.09－8.06(m,1H),7.97－7.94(m,1H),7.55－7.51(m,1H),4.34－4.32(m,1H),4.19－4.18(m,2H),3.95－3.93(m,2H),2.64(s,1H),2.38－2.35(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.23分鐘，ES＋ 332(FA標準)。
實例29： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(吡啶－3－基羰基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－16)
根據實例27a－e中所述之程序在步驟c中使用煙鹼醯氯來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.97(s,1H),8.67－8.66(m,1H),8.26－8.23(m,1H),7.55－7.50(m,1H),4.35－4.11(m,3H),3.95－3.92(m,2H),2.36－2.34(m,2H),1.43－1.38(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝0.83分鐘，ES＋ 332(FA標準)。
亦製備以下其他化合物。
實例30： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－31)
以類似於實例34之方式使用(S )－2－胺基茚滿來製備標題化合物。標題化合物係以所需化合物與胺基磺酸(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)－2－(羥基甲基)環戊酯之4：1混合物之形式製得。胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯之分析資料：1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.13(s,1H),7.28－7.12(m,4H),5.85(s,1H),5.33－5.31(m,1H),4.42－4.36(m,1H),4.32(dd,J ＝7.5,9.7 Hz,1H),4.15(dd,J ＝7.2,9.7 Hz,1H),3.06－2.97(m,1H),2.93－2.82(m,1H),2.62－2.47(m,2H),2.32－2.24(m,1H),2.15(s,1H),2.13－1.79(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 422(FA標準)。胺基磺酸(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)－2－(羥基甲基)環戊酯之分析資料：1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.13(s,1H),7.28－7.12(m,4H),5.85(s,1H),5.33－5.31(m,1H),5.14－5.07(m,1H),4.59(s,1H),3.78(dd,J ＝7.1,11.0 Hz,1H),3.61(dd,J ＝7.0,11.1 Hz,1H),3.06－2.97(m,1H),2.73－2.61(m,1H),2.61－2.47(m,2H),2.32－2.24(m,1H),2.17(s,1H),2.13－1.80(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 422(FA標準)。
實例31： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－5－甲基嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－32)
以類似於實例34之方式使用(S )－2－胺基茚滿及4,6－二氯－5－甲基嘧啶來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz)δ：8.10(s,1H),7.26－7.07(m,4H),5.74(t,J ＝7.9 Hz,1H),5.59－5.49(m,1H),4.45－4.37(m,1H),4.34(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.16(dd,J ＝7.2,9.7 Hz,1H),3.08－2.94(m,1H),2.93－2.79(m,1H),2.65－2.46(m,2H),2.37－2.23(m,1H),2.18－2.13(m,3H),2.13－1.90(m,2H),1.89(s,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.55分鐘，ES＋ 435(FA標準)。
實例32： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4S )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}甲基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－33)
根據實例85來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.34(s,1H),7.27－7.15(m,4H),6.41(bs,1H),5.65－5.48(m,1H),4.30－4.25(m,2H),4.09(dd,J ＝4.1,4.1 Hz,1H),3.07－3.00(m,1H),2.94－2.85(m,1H),2.72－2.55(m,4H),2.43－2.35(m,1H),1.93－1.85(m,2H),1.75－1.67(m,1H),1.58－1.51(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 419(AA標準)。
實例33： 胺基磺酸((1S ,3S )－3－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－152)
步驟a：6－氯－8－(1－萘基)－9 H －嘌呤 在氮氣氛下將6－氯－4,5－二胺基嘧啶(519 mg，0.00359 mol)及1－萘甲酸(618 mg，0.00359 mol)於磷醯氯(2.0 mL，0.021 mol)中之混合物在110℃下加熱5.5小時。將反應物冷卻且用醚將殘餘物洗滌數次。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 及NaHCO3 水溶液中。將各層分離且用EtOAc(1×)及CH2 Cl2 (1×)萃取水層。將經組合有機物用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中收集以獲得810 mg(80%)橙色固體。LC/MS：Rt ＝1.68分鐘，ES＋ 261(FA標準)。
步驟b：6－氯－8－(1－萘基)－9－(四氫－2 H －哌喃－2－基)－9 H －嘌呤 向6－氯－8－(1－萘基)－9H－嘌呤(810 mg，0.0029 mol)於THF(32.4 mL，0.399 mol)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡錠(70 mg，0.0003 mol)及二氫哌喃(11.0 mL，0.121 mol)且在60℃下將混合物加熱隔夜。將反應物冷卻，藉由添加NaHCO3 飽和水溶液中止反應且用EtOAc將混合物萃取3次。將有機層組合，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(10%至40% EtOAc/己烷)純化黑色殘餘物以獲得534.5 mg(51%)之淺黃色固體。LC/MS：Rt ＝2.03分鐘，ES＋ 365(FA標準)。
步驟c：(1 S ,3 S )－3－(羥基甲基)環戊醇 在0℃下向(1S ,3S )－3－羥基環戊烷甲酸甲酯(472.3 mg，0.003276 mol)於THF(13.2 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (145 mg，0.00382 mol)(警告：放出大量氣體)。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在0℃下藉由逐滴添加水(145 μL，0.00805 mol)、15% NaOH水溶液(145 μL)及水(435 μL)來中止。將所得灰色懸浮液用力攪拌隔夜。將所得奶白色懸浮液經由矽藻土過濾且用THF及MeOH沖洗。將經組合有機物濃縮以獲得454.3 mg(>99%)淡黃色固體。該物質不經進一步純化而繼續使用。
步驟d：(1 S ,3 S )－3－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇 在氮氣氛下向(1S ,3S )－3－(羥基甲基)環戊醇(453.0 mg，0.003276 mol)及1H－咪唑(669 mg，0.00983 mol)於DMF(35.8 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基矽烷基氯化物(494 mg，0.00328 mol)。將混合物攪拌1.25小時，隨後添加第三丁基二甲基矽烷基氯化物(49 mg，0.00033 mol)。再攪拌1小時後，將反應以水中止，用乙酸乙酯萃取3次，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽石柱塞用30% EtOAc/己烷過濾殘餘物以獲得234.1 mg(31%)之標題化合物。
步驟e：6－{[(1 S ,3 S )－3－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－(1－萘基)－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H－嘌呤 在0℃下在氮氣氛下向(1S ,3S )－3－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(111.0 mg，0.0004817 mol)(經與甲苯共沸)於DMF(3.6 mL)中之溶液中添加氫化鈉(24.1 mg，0.000602 mol)。將混合物攪拌15分鐘。向此冷溶液中添加6－氯－8－(1－萘基)－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H－嘌呤(163 mg，0.000401 mol)於DMF(1.8 mL)中之溶液。將燒瓶以DMF(1.0 mL)沖洗且亦將其添加至反應物中。將所得混合物攪拌20小時。用水中止反應混合物且用EtOAc將混合物萃取3次。將經組合有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中收集。藉由急驟層析(10%至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得156.9 mg(70%)之呈白色固體狀之標題化合物。
步驟f：((1 S ,3 S )－3－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲醇 向6－{[(1S ,3S )－3－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－(1－萘基)－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H－嘌呤(156.9 mg，0.0002808 mol)於THF(3.8 mL)中之經攪拌溶液中添加水(3.8 mL)及AcOH(7.6 mL)，且將反應混合物攪拌7小時。藉由緩慢添加飽和NaHCO3 來中止反應混合物，且用EtOAc將所得混合物萃取3次。將經組合有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至5% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物以獲得85.7 mg(85%)呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.51分鐘，ES＋ 361(FA標準)。
步驟g：胺基磺酸((1 S ,3 S )－3－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－152) 在0℃下向((1S ,3S )－3－{[8－(1－萘基)－9H－嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲醇(66.1 mg，0.000183 mol)於DMA(8.12 mL)中之溶液中添加於CH3 CN(2.0 mL)中之氯磺醯胺(106 mg，0.000917 mol)。在0℃下將反應物攪拌10分鐘，隨後在23℃下攪拌3小時。將反應以水中止且用EtOAc萃取3次。將經組合有機物用水洗滌兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至6% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物以獲得56.3 mg(70%)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.52－8.48(m,2H),8.10－8.07(m,1H),8.01－7.98(m,1H),7.90－7.87(m,1H),7.65－7.57(m,3H),5.89－5.85(m,1H),4.12－4.07(m,2H),2.75－2.66(m,1H),2.30－2.21(m,2H),2.16－2.01(m,2H),1.93－1.85(m,1H),1.62－1.53(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 442(FA標準)。
實例34： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－115)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶 在0℃下向氮氣氛下0℃之氫化鈉(75.6 mg，0.00189 mol)於THF(2 mL)中之懸浮液中逐滴添加於1.5 mL THF中之(1R,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(0.60 g，0.0017 mol)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘。隨後在0℃下向此中添加於2 mL THF中之4,6－二氯－嘧啶(0.225 g，0.00151 mol)。在0℃下將懸浮液攪拌2小時。將反應以9 mL NH4 Cl飽和水溶液中止且用t－BuOMe萃取3次。將有機層組合且用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且隨後濃縮以得到0.804 g油狀物。藉由急驟層析(0至10% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到0.63 g(80%)之標題化合物。
步驟b：6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－N－[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]嘧啶－4－胺 使4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶(260.0 mg，0.0005494 mol)、(1R ,2S )－2－甲氧基茚滿－1－胺(0.359 g，0.00220 mol)及三乙胺(115 μL，0.000824 mol)於1－丁醇(0.97 mL，0.011 mol)中之混合物經歷微波輻射(300瓦，200℃)30分鐘。將所得茶褐色混合物過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到0.26 g(79%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝3.42分鐘，ES＋ 600(AA標準)。
步驟c：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲醇 將6－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－N－[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]嘧啶－4－胺(0.32 g，0.00053 mol)於THF(2.88 mL)、水(2.88 mL)及乙酸(8.64 mL)中之溶液攪拌3天。將反應物濃縮且與甲苯一起共沸兩次。藉由急驟層析(30%至8o% EtOAc/己烷)純化殘餘物而得到0.20 g(77%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.59分鐘，ES＋ 486(FA標準)。
步驟d：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯 根據實例1步驟d中所述之程序來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.16分鐘，ES＋ 565(FA標準)。
步驟e：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－115) 向胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(0.239 g，0.000423 mol)於吡啶(3.44 mL)及THF(3.44 mL)中之溶液中逐滴添加氫氟化吡啶(0.953 mL，0.0106 mol)。在攪拌反應物2小時後，再添加一些氫氟化吡啶(0.50 mL，0.0055 mol)。2.75小時後，藉由緩慢逐滴添加NaHCO3 飽和水溶液中止反應且用EtOAc萃取4次。將經組合有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% MeOH/CH2 Cl2 )且隨後藉由製備平板層析(EtOAc)純化殘餘物以獲得100 mg(52%)之標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.15(s,1H),7.24－7.15(m,4H),5.98(s,1H),5.34(bs,1H),4.41－4.38(m,1H),4.32(dd,1H,J ＝7.5,9.7 Hz),4.24－4.20(m,1H),4.17(dd,1H,J ＝7.3,9.8 Hz),3.35(s,3H),3.13－3.00(m,3H),2.57－2.48(m,1H),2.31－2.25(m,1H)2.12－1.93(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.33分鐘，ES＋ 451(FA標準)。
實例35： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(4－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－125)
步驟a：(1 S ,3 S ,4 S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊醇 將(1R ,4S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊－2－烯－1－醇(7.54 g，0.0225 mol)(Ruediger,E；Martel,A；Meanwell,N；Solomon,C；Turmel,B.Tetrahedron Lett. 2004 ,45 ,739－742)、碳酸鈉(5.7 g，0.054 mol)及10% Pd/C(2 g，0.002 mol)於EtOAc(90 mL)中之懸浮液在氫氣氛下攪拌3小時。以氮淨化反應燒瓶且經由矽藻土用EtOAc過濾混合物。將濾液濃縮以獲得7.16 g(76%)非對映異構體之4：1混合物(所需物：不需物)形式的標題化合物。
步驟b：甲烷磺酸(1 S ,3 S ,4 S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊酯 在氮氣氛下向(1S ,3S ,4S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊醇(2.04 g，0.00606 mol)於CH2 Cl2 (96 mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(2.4 mL，0.030 mol)、DMAP(100 mg，0.001 mol)及甲烷磺醯氯(700 μL，0.0091 mol)。在23℃下將混合物攪拌45分鐘，隨後升溫至40℃歷時3小時。向反應物中添加DMAP(100 mg，0.001 mol)及甲烷磺醯氯(700 μL，0.0091 mol)。在攪拌40分鐘後，將反應物冷卻，隨後在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得1.39 g(55%)一種非對映異構體形式之標題化合物(自步驟a分離不需之非對映異構體)。
步驟c：({(1 S ,2 S ,4 R )－4－疊氮基－2－[(苄氧基)甲基]環戊基}氧基)(第三丁基)二甲基矽烷 在0℃下向(1S ,3S ,4S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊醇(138.9 mg，0.0004127 mol)及PPh3 (118 mg，0.000451 mol)於THF(2.7 mL)中之溶液中緩慢添加DEAD(71.1 μL，0.000451 mol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後逐滴添加二苯基膦醯疊氮化物(97.4 μL，0.000452 mol)。將混合物攪拌1小時。將反應物在水與EtOAc之間分溶。將各層分離且用EtOAc將水層萃取兩次。將經組合有機物用鹽水洗滌1次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中收集。藉由急驟層析(0至10% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得93.5 mg(63%)之標題化合物。
步驟d：(1 R ,3 S ,4 S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊胺 將({(1S ,2S ,4R )－4－疊氮基－2－[(苄氧基)甲基]環戊基}氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.20 g，0.00608 mol)及10% Pd/C(0.16 g，0.00015 mol)於EtOAc(23.9 mL)中之懸浮液在氫氣氛下攪拌隔夜。以氮淨化反應物且經由矽藻土用EtOAc過濾混合物。濃縮濾液以獲得2.01 g(98%)之標題化合物。
步驟e：4,6－二氯－N－[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2－胺 在0℃下向(1R ,2S )－2－甲氧基茚滿－1－胺(242.8 mg，0.001488 mol)於THF(1 mL)中之溶液中添加三聚氯化氰(313 mg，0.00170 mol)，接著添加DIPEA(300 μL，0.002 mol)且在0℃下將反應物攪拌1.5小時。將反應物傾入水中且用CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得229.1 mg(49%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.03分鐘，ES＋ 311(FA標準)。
步驟f： N －((1 R ,3 S ,4 S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)－6－氯－ N '－[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2,4－二胺 向(1R ,3S ,4S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊胺(486.5 mg，0.001450 mol)及三乙胺(0.55 mL，0.0040 mol)於THF(2.1 mL)中之溶液中添加4,6－二氯－N －[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2－胺(410 mg，0.0013 mol)且將混合物攪拌2小時。將反應物濃縮且藉由急驟層析(0至25% EtOAc/己烷)純化純化殘餘物以獲得250 mg(31%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.96分鐘，ES＋ 610(FA標準)。
步驟g：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(4－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲醇 在氫氣氛下將N －((1R ,3S ,4S )－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)－6－氯－N '－[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2,4－二胺(250 mg，0.00041 mol)及10% Pd/C(44 mg，0.000041 mol)於甲醇(1.61 mL)中之懸浮液攪拌2天。將反應物以氮淨化且經由矽藻土用EtOAc過濾。將濾液濃縮以獲得黃色油狀物。將油狀物溶於CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 中。將各層分離且用CH2 Cl2 將水層萃取1次。將經組合有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物以獲得114 mg(57%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.68分鐘，ES＋ 486(FA標準)。
步驟h：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(4－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲酯 根據實例34步驟d－e中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(根據1 H NMR化合物以旋轉異構體之約1：1混合物之形式存在)(CD3 OD,400 MHz)δ：8.03及7.92[(d,J ＝4.6 Hz及s),1H],7.25－7.15(m,4H),5.69及5.57[(d,J ＝5.1 Hz及m),1H],4.67－4.54(m,1H),4.31－4.19(m,3H),4.13－4.06(m,1H),3.37(s,3H),4.13－2.98(m,2H),2.53－2.43(m,1H),2.19－2.14(m,1H),2.06－1.98(m,1H),1.85－1.72(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.07分鐘，ES＋ 451(FA標準)。
實例36： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({4－[(1S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－153)
以類似於實例35之方式來製備標題化合物。1 H NMR(根據1 H NMR化合物以旋轉異構體之約1：1混合物之形式存在)(CD3 OD,400 MHz)δ：8.03－8.00及7.91[(m及s),1H],7.26－7.14(m,4H),5.66－5.50(m,1H),4.65－4.57(m,1H),4.33－4.25(m,2H),4.12－4.08(m,1H),3.04－2.99(m,1H),2.92－2.80(m,1H),2.61－2.44(m,2H),2.22－2.16(m,1H),2.04－1.71(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.07分鐘，ES＋ 421(FA標準)。
實例37： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({6－[(1S )－1,2,3,4－四氫萘－1－基胺基]嘧啶－4－基}氧基)環戊基]甲酯(化合物I－40)
以類似於實例34，步驟a－c(在步驟b中使用(S )－(＋)－1,2,3,4－四氫－1－萘基胺)及實例65，步驟d之方式獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.12(s,1H),7.22－7.08(m,4H),5.77(s,1H),5.30(bs,1H),4.40－4.28(m,2H),4.17－4.13(m,1H),2.89－2.71(m,2H),2.54－2.47(m,1H),2.29－2.21(m,1H),2.10－1.79(m,8H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.66分鐘，ES＋ 435(FA長期)。
實例38： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[6－(1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－120)
以類似於實例34，步驟a－c(在步驟b中使用異吲哚啉)及實例65，步驟d之方式獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(D6 －DMSO,300 MHz)δ：8.27(s,1H),7.40－7.29(m,4H),5.81(s,1H),5.47(bs,1H),4.81(d,1H,J ＝4.4 Hz),4.74(bs,4H),4.24－4.18(m,2H),4.03－3.97(m,1H),2.38(bs,1H),2.22－2.14(m,1H),2.01－1.77(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.40分鐘，ES＋ 407(FA長期)。
實例39： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[6－(3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－61)
以類似於實例34，步驟a－c(在步驟b中使用四氫異喹啉)及實例65，步驟d之方式獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.17(s,1H),7.17－7.14(m,4H),5.93(s,1H),4.63(s,2H),4.39－4.30(m,2H),4.18－4.13(m,1H),3.78－3.75(m,2H),3.30(s,1H),2.90－2.87(m,2H),2.54－2.47(m,1H),2.30－2.24(m,1H),2.09－1.91(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝7.05分鐘，ES＋ 421(FA長期)。
實例40： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－(嘧啶－4－基氧基)環戊基]甲酯(化合物I－97)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}嘧啶 在氫氣氛下將4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶(115.5 mg，0.0002441 mol)、碳酸鈉(62 mg，0.00058 mol)及10% Pd/C(26 mg，0.000024 mol)於甲醇(1.1 mL)中之懸浮液攪拌2天。將反應物以氮淨化且經由矽藻土用EtOAc過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(0至15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得80 mg(70%)之標題化合物。
步驟b：胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－(嘧啶－4－基氧基)環戊基]甲酯 以類似於實例34，步驟b及實例65，步驟d之方式獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.70(s,1H),8.40(d,J ＝6.1 Hz,1H),6.83(dd,J ＝1,6.1 Hz,1H),5.66－5.61(m,1H),4.41－4.38(m,1H),4.33(dd,J ＝7.3,9.8 Hz),4.16(dd,J ＝7.2,9.7 Hz),2.58－2.48(m,1H),2.36－2.30(m,1H),2.11－2.03(m,2H),2.00－1.94(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝4.08分鐘，ES＋ 290(FA長期)。
實例41： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({6－[(4－氯苄基)氧基]嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－89)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－4－(1,1,2,2－四甲基丙氧基)環戊基]氧基}－6－[(4－氯苄基)氧基]嘧啶 在氮氣氛下向4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶(0.205 g，0.000433 mol)及4－氯苄醇(0.130 g，0.000910 mol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(36.4 mg，0.000910 mol)(60%，於油中)。將反應物攪拌3.5小時。將反應以水中止且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至7% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得98 mg(40%)之標題化合物。
步驟b：胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－4－({6－[(4－氯苄基)氧基]嘧啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯 以類似於實例34，步驟b及實例65，步驟d之方式(接著以TBAF移除第二矽烷基)獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：6.82(s,1H),5.88－5.79(m,4H),4.62(s,1H),3.98－3.95(bs,1H),3.81(s,2H),2.84－2.75(m,2H),2.64－2.58(m,1H),1.04－0.91(m,1H),0.79－0.72(m,1H),0.63－0.37(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝8.62分鐘，ES＋ 430(FA長期)。
實例42： N －({(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)硫醯胺(化合物I－82)
步驟a：(胺基磺醯基)({(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)胺基甲酸第三丁酯 在氮氣氛下向{(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲醇(105.3 mg，0.0002168 mol)、N －Boc－磺醯胺(58.9 mg，0.000300 mol)及三苯膦(85.3 mg，0.000325 mol)於EtOAc(4.15 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(51.9 μL，0.000330 mol)。將混合物攪拌4小時。移除溶劑且藉由急驟層析(10%至50% EtOAc/己烷)純化橙色殘餘物以獲得135.2 mg(94%)之標題化合物。
步驟b：(胺基磺醯基)({(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)胺基甲酸第三丁酯 在0℃下向(胺基磺醯基)({(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(331.5 mg，0.0004094 mol)於THF(1.84 mL，0.0228 mol)及吡啶(1.84 mL)中之溶液中逐滴添加氫氟化吡啶(0.25 mL，0.0028 mol)。使混合物緩慢升溫至23℃且攪拌19小時。向反應物中添加氫氟化吡啶(0.25 mL，0.0028 mol)且將混合物再攪拌6小時。藉由逐滴添加NaHCO3 飽和水溶液來中止反應。將混合物在額外NaHCO3 飽和水溶液與EtOAc之間分溶，分離，且用EtOAc及CH2 Cl2 將水層各萃取兩次。將經組合有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(30%至70% EtOAc/己烷)純化殘餘物而收集到34.5 mg(15%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.64分鐘，ES＋ 550(FA標準)。
步驟c： N －({(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)硫醯胺 向(胺基磺醯基)({(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(34.5 mg，0.0000628 mol)於CH2 Cl2 (1.4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.70 mL，0.0091 mol)且將混合物攪拌15分鐘。將混合物用甲苯稀釋且蒸發至乾燥。藉由急驟層析(0至10% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物以獲得23.8 mg(84%)之白色殘餘物形式之標題化合物。1 H NMR(CD3OD,400 MHz)δ：8.15(s,1H),7.24－7.14(m,4H),5.98(s,1H),5.57(bs,1H),5.29(bs,1H),4.38－4.35(m,1H),4.23－4.20(m,1H),3.34(s,3H),3.25－3.20(m,1H),3.13－3.00(m,3H),2.42－2.33(m,1H),2.29－2.24(m,1H),2.10－1.94(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.16分鐘，ES＋ 450(FA標準)。
實例43： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({4－[(1S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－45)
步驟a：4－氯－ N －[(1 S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2－胺 在0℃下向2,4－二氯－6－甲基－1,3,5－三嗪(0.90 g，0.0055 mol)於DMF(3.50 mL)及甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加(S )－(＋)－1－胺基茚滿(0.64 mL，0.0050 mol)，接著添加DIPEA(0.991 mL，0.00569 mol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。將反應物傾入水中且用CH2 Cl2 萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到0.69 g(53%)之標題化合物。
步驟b： N －[(3a S ,4 R ,6 S ,6a R )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH－環戊[d][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－ N '－[(1 S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2,4－二胺 使(3aS ,4R ,6R ,6aR )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH－環戊[d][1,3]間二氧雜戊烯－4－胺(141.8 mg，0.0004703 mol)、4－氯－N －[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2－胺(127.1 mg，0.0004876 mol)及碳酸鉀(0.130 g，0.000940 mol)於1,4－二噁烷(0.77 mL)中之混合物經歷微波輻射(300瓦，160℃)30分鐘。將混合物以CH2 Cl2 過濾且濃縮。藉由急驟層析(10%至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得60 mg(24%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.03分鐘，ES＋ 279(FA標準)。
步驟c：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－({4－[(1 S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3aH－環戊[d][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 向N －[(3aS ,4R ,6S ,6aR )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH－環戊[d][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－N '－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2,4－二胺(0.23 g，0.00044 mol)於THF(1 mL)中之溶液中添加於THF(1.31 mL)中之1.00 M TBAF。將反應物攪拌30分鐘。濃縮溶液且藉由急驟層析(0至4% MeOH/EtOAc)純化殘餘物以得到210 mg(>99%)之標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 412(FA標準)。
步驟d：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－({4－[(1 S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]－6－甲基－1,3,5－三嗪－2－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯 以類似於實例65，步驟d之方式來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.29－7.16(m,4H),5.65(t,J ＝7.5 Hz,1H),4.35(dd,J ＝7.7,14.9 Hz,1H),4.14(s,1H),3.92－3.84(m,1H),3.10－3.00(m,1H),2.95－2.84(m,1H),2.63－2.52(m,1H),2.35－2.33(m,2H),2.30(s,3H),2.08－1.90(m,1H),1.39－1.28(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.13分鐘，ES＋ 451(FA標準)。
實例44： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－47)
步驟a： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－氯嘧啶－4－胺 向(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺(0.400 g，1.11 mmol)於EtOH(3.0 mL)中之溶液中添加4,6－二氯－嘧啶(0.199 g，1.33 mmol)及Et3 N(0.310 mL，2.22 mmol)。使用微波輻射於密封管中將反應物加熱至140℃歷時1小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且藉由急驟層析(CH2 Cl2 )純化以得到標題化合物(0.300 g，57%)。
步驟b： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－ N '－[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]嘧啶－4,6－二胺 使用油浴於密封管中將N －[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－氯嘧啶－4－胺(0.114 g，2.42 mmol)、(1R ,2S )－2－甲氧基茚滿－1－胺(0.170 g，1.04 mmol)及Na2 CO3 (0.10 g，0.97 mmol)之混合物加熱至180℃歷時2小時。將反應物冷卻且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(50%至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到呈米色泡沫狀之標題化合物(0.066 g，46%)。LC/MS：Rt ＝2.20分鐘，ES＋ 599(甲酸)。
步驟c：{(1 R ,2 R ,4 S )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1 S ,2 R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲醇 向N －[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－N '－[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]嘧啶－4,6－二胺(0.188 g，0.314 mmol)於THF(1.70 mL)及H2 O(1.70 mL)中之溶液中添加AcOH(5.08 mL)。將溶液攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮且藉由急驟層析(0至5% MeOH/EtOAc)純化以獲得標題化合物(0.112 g，74%)。LC/MS：Rt ＝1.46分鐘，ES＋ 485(甲酸)。
步驟d：胺基磺酸{(1 R ,2 R ,4 S )－2－羥基－4－[(6－{[(1 S ,2 R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－47) 將{(1R ,2R ,4S )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1S ,2R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲醇(0.112 g，0.231 mmol)(經與甲苯共沸)及吡啶(0.0374 mL，0.462 mmol)於無水乙腈(2.3 mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加氯磺醯胺於乙腈(0.116 mL)中之2 N溶液且將反應物攪拌3小時。再添加氯磺醯胺於乙腈(0.026 mL)中之2 N溶液及吡啶(0.0041 g，0.052 mol)且將反應物攪拌1小時，隨後以甲醇中止反應。將溶液在真空中濃縮且藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.059 g，57%)。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.26(s,1H)；8.01(s,1H)；7.26－7.16(m,3H)；5.70(s,1H)；5.47－5.33(bs,1H)；4.35(t,J＝4.5 Hz,1H)；4.31(d,J＝7.5 Hz,1H)；4.28(d,J＝7.5 Hz,1H)；4.25－4.21(m,1H)；4.15－4.11(dd,J＝7.3 Hz；J＝2.5 Hz,1H)；3.36(s,3H)；3.16－3.00(m,2H)；2.54－2.45(m,1H)；2.26－2.19(m,1H)；2.10－1.98(m,1H)；1.87－1.78(m,1H)；1.77－1.69(m,1H)。LC/MS：Rt ＝1.11分鐘，ES＋ 450(FA標準)。
實例45： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－124)
以類似於實例34步驟a－e之方式在步驟b中使用(1S )－3,3－二甲基茚滿－1－胺獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.14(s,1H)；7.28－7.15(m,4H)；5.83(s,1H)；5.59(bs,1H)；5.31(bs,1H)；4.39(dt,J＝5.0 Hz；J＝2.0 Hz,1H)；4.32(dd,J＝7.3 Hz；J＝2.5 Hz,1H)；4.16(dd,J＝7.3 Hz；J＝2.5 Hz,1H)；2.57－2.47(m,1H)；2.46－2.39(m,1H)；2.31－2.24(m,1H)；2.12－1.90(m,3H)；1.82－1.75(m,1H)；1.39(s,3H)；1.25(s,3H)。LC/MS：Rt ＝1.51分鐘，ES＋ 449(FA標準)。
實例46： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(4－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－134)
步驟a：4,6－二氯－ N －[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2－胺 向冷卻至0℃之(1S )－3,3－二甲基茚滿－1－胺(0.67 g，4.2 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加三聚氯化氰(0.874 g，4.74 mmol)而產生白色固體。添加DIPEA(0.724 mL，4.16 mmol)且將黃色混合物攪拌1.5小時。將反應以H2 O中止且用DCM萃取3次。將經組合有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中收集以得到淺黃色油狀物。藉由急驟層析(0至25% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.771 g，60%)。LC/MS：Rt ＝2.20分鐘，ES＋ 310(FA標準)。
步驟b： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－氯－ N '－[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2,4－二胺 向(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺(0.200 g，0.556 mmol)、TEA(0.21 mL，1.50 mmol)於THF(0.80 mL)中之溶液中添加4,6－二氯－N －[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2－胺(0.160 g，0.500 mol)。將反應物攪拌3.5小時，隨後在真空中濃縮。藉由製備TLC(10% EtOAc/己烷)，隨後DCM來純化殘餘物。將相關帶分離且使用丙酮洗滌，過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物(0.228 g，71%)。LC/MS：Rt ＝2.77分鐘，ES＋ 633(FA標準)。
步驟c：{(1 R ,2 R ,4 S )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(4－氯－6－{[(1 R )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲醇 根據實例44步驟c中所述之程序使用N －[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－氯－N '－[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－1,3,5－三嗪－2,4－二胺來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.20分鐘，ES＋ 518,520(FA標準)。
步驟d：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(4－{[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲醇 向{(1R ,2R ,4S )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(4－氯－6－{[(1R )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲醇(0.083 g，0.16 mmol)於EtOH(1.11 mL)中之溶液中添加Pd(10%，於碳上)(0.0170 g，0.0160 mmol)且在氫氣氛下將混合物攪拌4天。以氮淨化反應物30分鐘，隨後添加Pd(OH)2 (20%，於碳上，乾重)(0.022 g，0.016 mmol)且在氫氣氛下將混合物攪拌4小時。經由矽藻土墊過濾混合物，接著經由急驟層析(50%－100% EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.027 g，35%)。LC/MS：Rt ＝1.81分鐘，ES＋ 484(FA標準)。
步驟e：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(4－{[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－134) 根據實例44步驟d中所述之程序使用{(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(4－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲醇來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.17－7.81(m,1H)；7.27－7.15(m,4H)；5.71－5.57(m,1H)；4.65－4.49(m,1H)；4.36－4.23(m,2H)；4.20－4.00(m,1H)；2.53－2.33(m,2H)；2.25－2.10(m,1H)；2.06－1.68(m,4H)；1.39(s,3H)；1.24(s,3H)。LC/MS：Rt ＝1.90分鐘，ES＋ 449(FA標準)。
實例47： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－[(4－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－55)
根據實例46(步驟e)中所述之程序使用{(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－[(4－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇(如實例26中所製備)來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.10－7.95(m,1H)；7.30－7.14(m,4H)；5.72－5.56(m,1H)；4.36－4.08(m,4H)；3.95－3.78(m,2H)；3.37(s,3H)；3.15－2.93(m,2H)；2.42－2.17(m,2H)；1.37－1﹑78(m,1H)。LC/MS：Rt ＝1.07分鐘，ES＋ 467(FA標準)。
實例48： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－{[6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－108)
步驟a：(1 R ,2 S ,3 R ,5 R )－3－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇 向(1R ,2S ,3R ,5R )－3－胺基－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇．HCl(1.00 g，5.44 mmol)及2－胺基－4,6－二氯嘧啶(0.982 g，5.99 mmol)於異丙醇(8 mL)中之溶液中添加Et3 N(1.90 mL，13.6 mmol)。於油浴中將反應物加熱至90℃歷時1小時，隨後冷卻，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且藉由急驟層析(20%至50% MeOH/CH2 Cl2 )純化以得到呈奶白色固體狀之標題化合物(2.025 g，>99%)。LC/MS：Rt ＝0.81分鐘，ES＋ 260(FA標準)。
步驟b：(1 S ,2 R ,3 R ,5 R )－3－(羥基甲基)－5－[(6－碘嘧啶－4－基)胺基]環戊－1,2－二醇 向(1R ,2S ,3R ,5R )－3－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇(1.880 g，7.239 mmol)於氫碘酸(23.9 mL)中之溶液中添加碘化鈉(5.42 g，36.2 mmol)。將混合物加熱至70℃歷時10分鐘，隨後濃縮且使用甲苯共沸3次。將殘餘物溶解於丙酮中且添加NaHCO3 。將懸浮液過濾且在真空中濃縮濾液以獲得標題化合物(24 g，>99%)。LC/MS：Rt ＝0.76分鐘，ES＋ 352(FA標準)。
步驟c：{(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－[(6－碘嘧啶－4－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇 根據實例1步驟b中所述之程序使用(1S ,2R ,3R ,5R )－3－(羥基甲基)－5－[(6－碘嘧啶－4－基)胺基]環戊－1,2－二醇來製備標題化合物。LC/MS：Rt 1.24分鐘，ES＋ 392(FA標準)。
步驟d： N －[(3a S ,4 R ,6 R ,6a R )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－碘嘧啶－4－胺 向{(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－[(6－碘嘧啶－4－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇(1.321 g，3.38 mmol)及1H －咪唑(0.552 g，8.10 mmol)於DMF(16.9 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基矽烷基氯化物(0.534 g，3.54 mmol)且將反應物攪拌隔夜。將溶液以H2 O稀釋且用EtOAc萃取3次。將經組合有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(10%至40% EtOAc/己烷)純化粗產物混合物以得到標題化合物(1.465 g，86%)。LC/MS：Rt ＝2.47分鐘，ES＋ 506(FA標準)。
步驟e： N －[(3a S ,4 R ,6 R ,6a R )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－胺 向N－[(3aS,4R,6R,6aR )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－碘嘧啶－4－胺(0.300 g，0.594 mmol)於DMF(2.46 mL)中之溶液中添加CuI(0.0113 g，0.0594 mmol)及雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.0292 g，0.0415 mmol)。將管密封且以氬沖洗。添加Et3 N(0.165 mL，1.19 mol)且將反應物攪拌1小時。添加苯乙炔(0.216 mL，1.96 mmol)且將反應物攪拌隔夜。將懸浮液過濾且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(10%至40% EtOAc/己烷)純化粗產物混合物以得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.238 g，84%)。LC/MS：Rt ＝2.47分鐘，ES＋ 480(FA標準)。
步驟f：((3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－2,2－二甲基－6－{[6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－基]胺基}四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基)甲醇 向鐵氟龍小瓶中之N －[(3aS ,4R ,6R ,6aR )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－胺(0.275 g，0.573 mmol)於THF(2 mL)及吡啶(2 mL)中之溶液中逐滴添加氫氟化吡啶(1.3 mL，0.014 mol)。將反應物攪拌1.5小時，隨後使用Na2 CO3 飽和水溶液(15 mL)及EtOAc中止反應。用EtOAc(3×20 mL)萃取水層。將經組合有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.172 g，82%)。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 366(FA標準)。
步驟g：胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)－2,3－二羥基－4－{[6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－108) 根據實例1步驟d－e中所述之程序使用((3aR ,4R ,6R ,6aS )－2,2－二甲基－6－{[6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－基]胺基}四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基)甲醇來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.36(s,1H)；7.80－7.54(m,2H)；7.45－7.38(m,3H)；6.69(bs,1H)；4.33(bs,1H)；4.23－4.14(m,2H)；3.92－3.88(m,1H)；3.86－3.81(m,1H)；3.32－3.28(m,2H)；2.46－2.30(m,2H)；1.39－1.27(m,1H)。LC/MS：Rt ＝1.09分鐘，ES＋ 405(FA標準)。
實例49： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({6－[(1－萘基甲基)胺基]嘧啶－4－基}氧基)環戊基]甲酯(化合物I－42)
以類似於實例34步驟a－e之方式在步驟b中使用1－萘甲胺獲得標題化合物來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.13(s,1H)；8.04(d,J＝9.0 Hz,1H)；7.87(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.79(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.54－7.39(m,5H)；5.75(s,1H)；5.31－5.26(m,1H)；4.94(s,2H)；4.39－4.25(m,2H)；4.17－4.06(m,1H)；2.52－2.42(m,1H)；2.26－2.19(m,1H)；2.05－1.84(m,2H)。LC/MS：Rt ＝1.59分鐘，ES＋ 445(FA標準)。
實例50： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({6－[(1－萘基甲基)胺基]嘧啶－4－基}氧基)環戊基]甲酯(化合物I－119)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－(1－萘基甲氧基)嘧啶 向4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶(0.200 g，0.423 mmol)及1－萘甲醇(0.140 g，0.888 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.0355 g，0.888 mmol)且攪拌3小時。將混合物以H2 O稀釋且用EtOAc萃取。將經組合有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至20% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(0.139 g，55%)。
步驟b：胺基磺酸[(1S,2S,4R)－2－羥基－4－({6－[(1－萘基甲基)胺基]嘧啶－4－基}氧基)環戊基]甲酯 根據實例44(步驟c－d)及實例48(步驟f)中所述之程序使用4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－(1－萘基甲氧基)嘧啶來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.39(s,1H)；8.01(d,J＝8.8 Hz,1H)；7.88－7.81(m,2H)；7.57(d,J＝7.0 Hz,1H)；7.53－7.40(m,3H)；6.14(s,1H)；5.79(s,2H)；5.50－5.42(m,1H)；4.35－4.31(m,1H)；4.30－4.25(m,1H)；4.15－4.03(m,1H)；2.53－2.42(m,1H)；2.30－2.21(m,1H)；2.08－1.87(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.82分鐘，ES＋ 446(FA標準)。
實例51： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－81)
步驟a： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－碘嘧啶－4－胺 根據實例44步驟a中所述之程序使用4,6－二碘嘧啶加熱至150℃歷時300秒鐘來製備標題化合物。
步驟b： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－胺 根據實例48步驟e中所述之程序來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝3.56分鐘，ES＋ 538(FA標準)。
步驟c： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－胺 根據實例3d中所述之程序使用N －[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－胺及Pd(OH)2 /碳(20%乾重)來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.30分鐘，ES＋ 542(FA標準)。
步驟d：胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－81) 根據實例46步驟c及e以及實例48步驟f中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.30(s,1H)；7.26－7.20(m,2H)；7.18－7.13(m,3H)；6.18(s,1H)；4.35－4.26(m,2H)；4.15－4.06(m,1H)；2.97－2.90(m,2H)；2.85－2.76(m,2H)；2.51－2.41(m,1H)；2.24－2.15(m,1H)；1.82－1.73(m,1H)；1.70－1.60(m,1H)；0.94－0.85(m,1H)。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 393(FA標準)。
實例52： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[6－(2－萘基甲氧基)嘧啶－4－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－141)
根據實例50中所述之程序使用2－萘甲醇來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.39(s,1H)；7.88(s,1H)；7.86－7.81(m,3H)；7.52(dd,J＝8.5 Hz,J＝1.76 Hz,1H)；7.49－7.44(m,2H)；6.19(s,1H)；5.53－5.48(m,1H)；4.38－4.35(m,1H)；4.34－4.29(m,1H)；4.17－4.12(m,1H)；2.56－2.46(m,1H)；2.32－2.26(m,1H)；2.09－1.91(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.82分鐘ES＋ 446(FA標準)。
實例53： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－96)
步驟a：(1 R ,2 S )－1－[(6－氯嘧啶－4－基)氧基]茚滿－2－醇及(1 R ,2 S )－2－[(6－氯嘧啶－4－基)氧基]茚滿－1－醇 根據實例34步驟a中所述之程序使用(1R ,2S )－茚滿－1,2－二醇(0.5 g，3.00 mmol)(Yanagimachi,K.S；Stafford,D；Dexter,A；Sinskey,A；Drew,S；Stephanopoulos,G.European Journal of Biochemistry. 2001 ,268,4950－4960 )製得比率為1.2：1之2－O－嘧啶與1－O－嘧啶形式之標題化合物。
步驟b：4－氯－6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]氧基}嘧啶及4－氯－6－{[(1 R ,2 S )－1－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－2－基]氧基}嘧啶及4－氯－6－{[(1 R ,2 S )－1－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－2－基]氧基}嘧啶 向在氮下經冷卻且裝備有回流冷凝器之含有4分子篩(0.700 g)之直火乾燥燒瓶中添加氧化銀(I)(3 g，10.0 mmol)、(1R ,2S )－1－[(6－氯嘧啶－4－基)氧基]茚滿－2－醇(0.365 g，1.39 mmol)及Et2 O(10 mL)。將MeI(3.08 mL，49.5 mmol)經由氧化鋁柱塞預純化且添加至混合物中。將反應物加熱至40℃歷時2小時。將反應物用Et2 O稀釋，經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(15%至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得1：1混合物形式之標題化合物(0.540 g，70%)。
步驟c：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]氧基}嘧啶，及第三丁基{[(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－(3－{[(1 R ,2 S )－1－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－2－基]氧基}苯氧基)環戊基]甲氧基}二甲基矽烷，及4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－{[(1 S ,2 R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]氧基}嘧啶，及第三丁基{[(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－(3－{[(1 S ,2 R )－1－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－2－基]氧基}苯氧基)環戊基]甲氧基}二甲基矽烷 向(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(0.334 g，0.928 mmol)及氫化鈉(0.0779 g，1.95 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加4－氯－6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]氧基}嘧啶(0.539 g，1.95 mmol)。將混合物攪拌5小時，隨後以H2 O中止且用EtOAc萃取3次。將經組合有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得標題化合物(0.124 g，22%)。
步驟d：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯，及胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1 R ,2S)－1－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－2－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯，及胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－{[(1 S ,2 R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯，及胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－{[(1 S ,2 R )－1－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－2－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－96、I－79、I－98、I－77) 使用實例51步驟d中所述之程序使用4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]氧基}嘧啶，及第三丁基{[(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－(3－{[(1R ,2S )－1－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－2－基]氧基}苯氧基)環戊基]甲氧基}二甲基矽烷，及4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－{[(1S ,2R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]氧基}嘧啶，及第三丁基{[(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－(3－{[(1S ,2R )－1－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－2－基]氧基}苯氧基)環戊基]甲氧基}二甲基矽烷來製備標題化合物。
實例54： 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－2－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－96)
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.44(s,1H)；7.45(d,J＝7.3 Hz,1H)；7.32－7.25(m,2H)；7.23－7.17(m,1H)；6.53(d,J＝5.0 Hz,1H)；6.12(s,1H)；5.52－5.47(m,1H)；4.39－4.36(m,1H)；4.35－4.27(m,2H)；4.14(dd,J＝9.8 Hz,J＝2.5 Hz,1H)；3.37(s,3H)；3.20－3.06(m,2H)；2.56－2.47(m,1H)；2.34－2.25(m,1H)；2.11－1.89(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.64分鐘，ES＋ 452(FA標準)。
實例55： 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(6－{[(1R,2S)－1－甲氧基－2,3－二氫－1H－茚－2－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－79)
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.40(s,1H)；7.40(d,J＝7.3 Hz,1H)；7.33－7.23(m,3H)；6.13(s,1H)；5.78(q,J＝5.77 Hz,J＝5.52 Hz,1H)；5.54－5.47(m,1H)；4.94(d,J＝4.77 Hz,1H)；4.41－4.36(m,1H)；4.35－4.29(m,1H)；4.18－4.12(m,1H)；3.38(s,3H)；3.28－3.23(m,1H)；3.20－3.12(m,1H)；2.57－2.47(m,1H)；2.33－2.25(m,1H)；2.10－1.90(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.64分鐘，ES＋ 452(FA標準)。
實例56： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1S ,2R )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－98)
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.44(s,1H)；7.45(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.32－7.25(m,2H)；7.23－7.16(m,1H)；6.53(d,J＝5.0 Hz,1H)；6.12(s,1H)；5.53－5.47(m,1H)；4.40－4.35(m,1H)；4.34－4.27(m,2H)；4.15(dd,J＝7.3 Hz,J＝5﹑1 Hz,1H)；3.37(s,3H)；3.19－3.06(m,2H)；2.56－2.47(m,1H)；2.33－2.25(m,1H)；2.10－1.90(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.65分鐘，ES＋ 452(FA標準)。
實例57： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1S ,2R )－1－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－2－基]氧基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－77)
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.40(s,1H)；7.41(d,J＝7.0 Hz,1H)；7.33－7.23(m,3H)；6.13(s,1H)；5.81－5.76(m,1H)；5.55－5.48(m,1H)；4.94(d,J＝5.0 Hz,1H)；4.41－4.36(m,1H)；4.32(dd,J＝9.8 Hz；J＝2.3 Hz,1H)；4.15(dd,J＝9.8 Hz；J＝2.5 Hz,1H)；3.38(s,3H)；3.28－3.22(m,1H)；3.20－3.12(m,1H)；2.57－2.47(m,1H)；2.33－2.26(m,1H)；2.10－1.93(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.64分鐘，ES＋ 452(FA標準)。
實例58： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－苯基嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－114)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－苯基嘧啶 將含有4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶(0.300 g，0.634 mmol)、苯基酸(0.0696 g，0.570 mmol)、K2 CO3 於H2 O(0.317 mL)中之2.00 M溶液、EtOH(0.0944 mL)及甲苯(1.417 mL)之燒瓶用氬淨化20分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.0264 g，0.0229 mmol)且將混合物回流隔夜。將反應物冷卻且用H2O稀釋。用CH2 Cl2 將水層萃取3次。將經組合有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至10% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(0.224 g，76%)。
步驟b：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(6－苯基嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－114) 如實例46步驟c及e以及實例48步驟f中所述使用4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－苯基嘧啶來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.73(s,1H)；8.03－7.98(m,2H)；7.51－7.47(m,3H)；7.21(s,1H)；5.70－5.65(m,1H)；4.44－4.39(m,1H)；4.35(dd,J＝7.5 Hz,J＝2.3 Hz,1H)；4.17(dd,J＝7.3 Hz,J＝2.5 Hz,1H)；3.30(q,J＝3.3 Hz,J＝1.6 Hz,1H)；2.62－2.51(m,1H)；2.38－2.30(m,1H)；2.17－1.96(m,3H)。LC/MS：Rt ＝1.55分鐘，ES＋ 366(FA標準)。
實例59： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(6－苄基嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－132)
步驟a：4－苄基－6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}嘧啶 向4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯嘧啶(0.264 g，0.559 mmol)及乙醯基丙酮鐵(0.0395 g，0.112 mmol)於THF(9 mL)中之溶液中添加溴化苄基鎂於THF(2.52 mL)中之1.00 M溶液且將混合物攪拌隔夜。使用NH4 Cl中止反應且用EtOAc萃取3次。將經組合有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到呈透明油狀物之標題化合物(0.254 g，86%)。
步驟b：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(6－苄基嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－132) 如實例46步驟c及e以及實例48步驟f中所述使用4－苄基－6－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}嘧啶來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.69(s,1H)；7.38－7.22(m,6H)；6.41(s,1H)；5.65－5.58(m,1H)；4.52－4.47(m,1H)；4.45－4.39(m,1H)；4.31－4.25(m,1H)；4.03(s,2H)；2.63－2.53(m,1H)；2.37－2.28(m,1H)；2.16－1.84(m,4H)。LC/MS：Rt ＝1.42分鐘，ES＋ 380(FA標準)。
實例60： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－86)
步驟a：((3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－2,2－二甲基－6－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基)甲醇 根據實例46步驟d中所述之程序使用((3aR ,4R ,6R ,6aS )－2,2－二甲基－6－{[6－(苯基乙炔基)嘧啶－4－基]胺基}四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基)甲醇來製備標題化合物。
步驟b：胺基磺酸((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基－4－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－86) 根據實例48步驟g中所述之程序使用((3aR ,4R ,6R ,6aS )－2,2－二甲基－6－{[6－(2－苯基乙基)嘧啶－4－基]胺基}四氫－3aH－環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基)甲醇來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.45(s,1H)；7.30－7.16(m,5H)；6.41(bs,1H)；4.41(bs,1H)；4.19－4.12(m,2H)；3.90－3.85(m,1H)；3.83－3.78(m,1H)；3.38(s,2H)；3.03－2.86(m,4H)；2.41－2.29(m,2H)；1.37－1.26(m,1H)。LC/MS：Rt ＝0.99分鐘，ES＋ 409(FA標準)。
實例61： 胺基磺酸[(1S ,3R ,4R )－3－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－4－羥基環戊基]甲酯(化合物I－76)
步驟a：(1 R ,2 R ,4 R )－2－胺基－4－(羥基甲基)環戊醇 將(1R ,3R ,5S )－6－氧雜雙環[3.1.0]己－3－基甲醇(0.419 g，3.67 mmol)(Feeya,David.Journal of Organic Chemistry ,1981 ,46, 3512－3519)於氫氧化銨(7.22 mL)中之溶液加熱至65℃隔夜。將溶液在真空中濃縮且與甲苯一起共沸3次以得到呈透明油狀物之標題化合物(0.473 g，98%)。
步驟b：(1 R ,2 R ,4 R )－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊醇 根據實例48步驟c－d中所述之程序使用(1R ,2R ,4R )－2－胺基－4－(羥基甲基)環戊醇來製備標題化合物。
步驟c：乙酸(1 R ,2 R ,4 R )－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊酯 向(1R ,2R ,4R )－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊醇(0.193 g，0.424 mmol)、N ,N －二甲基胺基吡啶(4.7 mg，0.039 mmol)及吡啶(0.281 mL，3.48 mmol)於DCM(2.1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.044 mL，0.46 mmol)且將混合物攪拌隔夜。將反應物用CH2 Cl2 (10 mL)及H2 O(20 mL)稀釋，隨後攪拌10分鐘。將有機層分離且用CH2 Cl2 萃取水層且用H2 O洗滌經組合有機物。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮以獲得標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.74分鐘，ES＋ 498(FA標準)。
步驟d：胺基磺酸[(1 S ,3 R ,4 R )－3－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－4－羥基環戊基]甲酯(化合物I－76) 根據實例57步驟d中所述之程序使用乙酸(1R ,2R ,4R )－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)環戊酯來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：7.95(s,1H)；7.28－7.14(m,4H)；5.66－5.61(m,1H)；5.30(bs,1H)；4.07(s,1H)；4.05(s,1H)；4.02(q,J＝5.3 Hz,1H)；3.82(bs,1H)；3.05－2.96(m,1H)；2.92－2.82(m,1H)；2.63－2.52(m,2H)；2.41－2.30(m,1H)；1.39－1.28(m,1H)。LC/MS：Rt ＝0.94分鐘，ES＋ 420(FA標準)。
實例62： 胺基磺酸[(1R ,3R ,4R )－3－({6－[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}胺基)－4－羥基環戊基]甲酯(化合物I－58)
根據實例59步驟a－d中所述之程序使用(1S ,2S ,4R )－2－胺基－4－(羥基甲基)環戊醇來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：7.95(s,1H)；7.29－7.13(m,5H)；5.61(d,J＝5.0 Hz,1H)；5.30(bs,1H)；4.08(s,1H)；4.06(s,1H)；4.01(q,J＝6.3 Hz,1H)；3.82(bs,1H)；3.04－2.95(m,1H)；2.92－2.83(m,1H)；2.61－2.46(m,2H)；2.25－2.17(m,1H)；2.06－1.96(m,1H)；1.93－1.82(m,1H)；1.80－1.70(m,1H)；1.49－1.40(m,1H)。LC/MS：Rt ＝0.94分鐘，ES＋ 420(FA標準)。
實例63： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[{6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}(甲基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－106)
步驟a： N －[(3a S ,4 R ,6 R ,6a R )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－氯－ N －甲基嘧啶－4－胺 在氫氣氛下向N －[(3aS ,4R ,6R ,6aR )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－氯嘧啶－4－胺(405 mg，0.98 mmol)於THF(10.0 mL)及DMF(2.50 mL)中之混合溶液中添加氫化鈉(47.0 mg，1.17 mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。將碘代甲烷(0.08 mL，1.27 mmol)添加至混合物中，且將所得混合物攪拌1小時。藉由添加鹽水(20.0 mL)中止後，用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取混合物。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。經由矽膠管柱層析以DCM中5%至15%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之標題化合物(381 mg，91%)。LC/MS：Rt ＝2.55分鐘，ES＋ 428.3(AA標準)。
步驟b：{(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－[(6－氯嘧啶－4－基)(甲基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇 向N －[(3aS ,4R ,6R ,6aR )－6－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]－6－氯－N －甲基嘧啶－4－胺(400 mg，0.93 mmol)於THF(10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加四－正丁基氟化銨於THF中之1 M溶液(1.00 mL，1.00 mmol)，且將混合物攪拌2小時。藉由添加鹽水(20.0 mL)中止後，用乙酸乙酯(3×40.0 mL)萃取所得混合物。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。經由矽膠管柱層析以DCM中40%至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之標題化合物(261 mg，89%)。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 314.2(AA標準)。
步驟c：{(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－[{6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}(甲基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇 將{(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－[(6－氯嘧啶－4－基)(甲基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇(130 mg，0.41 mmol)量入微波反應管中且溶解於1－丁醇(1.50 mL)中。向此溶液中添加N ,N －二異丙基乙胺(0.22 mL，1.24 mmol)及(S )－(＋)－1－胺基茚滿(0.16 mL，1.24 mmol)且在200℃下在微波輻射下於密封管中將混合物加熱4小時。在真空下濃縮反應混合物，且經由矽膠管柱層析以DCM中2%至5%甲醇之梯度溶離來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之標題化合物(40.5 mg，24%)。LC/MS：Rt ＝1.49分鐘，ES＋ 411.5(AA標準)。
步驟d：胺基磺酸{(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－[{6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}(甲基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,31間二氧雜戊烯－4－基}甲酯 根據實例1步驟d中所述之程序來製備標題化合物。LC/MS：Rt＝ 1.68分鐘，ES＋ 490.3(AA標準)。
步驟e：胺基磺酸{(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－[{6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}(甲基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－106) 向胺基磺酸{(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－[{6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}(甲基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲酯(12.0 mg，0.02 mmol)於甲醇(3.00 mL)中之經攪拌溶液中添加1.00 M鹽酸(0.10 mL)，且將混合物攪拌8小時。藉由添加NaHCO3 飽和溶液中止後，在真空下蒸發所得混合物。經由矽膠管柱層析以DCM中5%至10%甲醇之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(7.80 mg，71%)。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.01(s,1H),7.27－7.13(m,4H),5.67(s,1H),5.42－5.34(m,1H),4.88－4.75(m,1H),4.17(d,2H,J ＝5.6 Hz),4.04(dd,1H,J ＝8.8,6.1 Hz),3.88(dd,1H,J ＝5.8,4.1 Hz),3.05－2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.93－2.83(m,1H),2.62－2.52(m,1H),2.34－2.24(m,1H),2.01(dt,1H,d ＝13.0,8.3 Hz),1.94－1.83(m,1H),1.44(ddd,1H,J＝13.0,10.8,9.1)。LC/MS：Rt ＝5.79分鐘，ES＋ 450.2(AA Waters)。
實例64： 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )－4－({2－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－5－氟嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－113)
步驟a：(1 R ,2 S ,3 R ,5 R )－3－[(2－氯－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇 根據實例1中所述之程序在步驟a中使用2,4－二氯－5－氟嘧啶來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝0.89分鐘，ES＋ 278.0(FA標準)。
步驟b：{(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－[(2－氯－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇 根據實例1中所述之程序在步驟b中使用(1R ,2S ,3R ,5R )－3－[(2－氯－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－5－(羥基甲基)環戊－1,2－二醇來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.42分鐘，ES＋ 318.1(FA標準)。
步驟c：[(3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－6－({2－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－5－氟嘧啶－4－基}胺基)－2,2－二甲基四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基]甲醇 根據實例1中所述之程序在步驟c中使用{(3aR ,4R ,6R ,6aS )－6－[(2－氯－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－2,2－二甲基四氫－3aH －環戊[d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基}甲醇來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.20分鐘，ES＋ 415.6(FA標準)。
步驟d：胺基磺酸[(1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－4－({2－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－5－氟嘧啶－4－基}胺基)－2,3－二羥基環戊基]甲酯(化合物I－113) 根據實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物(63.5 mg，62%)。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.29(bs,1H),7.65(d,1H,J ＝4.6 Hz),7.29－7.13(m,4H),5.43(t,1H,J ＝7.3 Hz),4.44－4.37(m,1H),4.17(dd,1H,J ＝9.8,5.1 Hz),4.13(dd,1H,J ＝9.8,5.3 Hz),3.93－3.86(m,2H),3.01(ddd,1H,J ＝16.0,8.8,3.5 Hz),2.87(dt,1H,J ＝16.0,8.0 Hz),2.62－2.53(m,1H),2.35－2.24(m,2H),1.98－1.87(m,1H),1.40－1.27(m,1H)。LC/MS：Rt ＝4.21分鐘，ES＋ 454.2(FA長期)。
實例65： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(5－氟－6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－83)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯－5－氟嘧啶 在0℃下在氬氣氛下向氫化鈉(37.4 mg，0.93 mmol)於THF(5.00 mL)中之經攪拌懸浮液中添加(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(285 mg，0.79 mmol)於THF(2.50 mL)中之溶液，且將混合物攪拌15分鐘。在0℃下向此經冷卻懸浮液中添加4,6－二氯－5－氟嘧啶(120 mg，0.72 mmol)於THF(2.50 mL)中之溶液，且在23℃下將所得混合物攪拌19小時。藉由添加NH4 Cl飽和溶液(50.0 mL)中止後，用乙酸乙酯(3×70.0 mL)萃取混合物。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。經由矽膠管柱層析以己烷中5%至7%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(295 mg，79%)。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：8.32(s,1H),5.67－5.61(m,1H),4.41－4.37(m,1H),3.73(dd,1H,J ＝9.8,7.1 Hz),3.59(dd,1H,J ＝9.8,6.6 Hz),2.33－2.25(m,1H),2.10－1.96(m,2H),1.90(ddd,1H,J ＝13.8,7.7,1.8 Hz),1.55(s,18H),0.89(s,6H),0.88(s,6H)。
步驟b：6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－5－氟－ N －[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]嘧啶－4－胺 將4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－6－氯－5－氟嘧啶(260 mg，0.53 mmol)、(1R ,2S )－2－甲氧基茚滿－1－胺(364 mg，2.12 mmol)及碳酸鈉(224 mg，2.12 mmol)量入微波反應管中。在180℃下在微波輻射下於密封管中將此混合物加熱2小時。用DCM(100 mL)稀釋反應混合物，且過濾懸浮液。用NH4 Cl飽和溶液(100 mL)洗滌濾液，且將有機層經MgSO4 乾燥。將此懸浮液過濾，且在真空下蒸發。經由矽膠管柱層析以DCM中0至10%甲醇之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(313 mg，91%)。
步驟c：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(5－氟－6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲醇 根據實例34中所述之程序在步驟c中使用6－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－5－氟－N －[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]嘧啶－4－胺來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝2.60分鐘，ES＋ 504.5(FA標準)。
步驟d：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(5－氟－6－{[(1 R ,2 S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－83) 在0℃下在氬氣氛下向{(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(5－氟－6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲醇(190 mg，0.36 mmol)於THF(5.40 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.08 mL，0.54 mmol)及[(二苯基胺基)羰基]胺磺醯氯(186 mg，0.54 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。在23℃下向反應混合物中添加1.00 M鹽酸(5.40 mL)，且將所得混合物攪拌16小時。藉由添加NaHCO3 飽和溶液(80.0 mL)將反應混合物中止且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。經由矽膠管柱層析以DCM中0至10%甲醇之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(91.0 mg，51%)。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.01(s,1H),7.25－7.13(m,4H),5.72(d,1H,J ＝6.5 Hz),5.65－5.58(m,1H),4.43－4.38(m,1H),4.33(dd,1H,J ＝9.7,7.6 Hz),4.22(dt,1H,J ＝5.0,2.4 Hz),4.16(dd,1H,J ＝9.7,7.3 Hz),3.35(s,3H),3.14(dd,1H,J ＝16.6,2.4 Hz),3.02(dd,1H,J ＝16.6,5.0 Hz),2.60－2.49(m,1H),2.31(ddd,1H,d ＝14.8,6.8,2.3 Hz),2.12(ddd,1H,J＝14.8,5.0,4.7),2.08－1.95(m,2H)。LC/MS：Rt ＝6.76，ES＋ 469.3(FA長期)。
實例66： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(6－{[(1S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－71)
步驟a： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－氯－5－氟嘧啶－4－胺 在140℃下在微波輻射下於密封管中將4,6－二氯－5－氟嘧啶(102 mg，0.61 mmol)、(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺(200 mg，0.56 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.11 mmol)於乙醇(2.00 mL)中之溶液加熱1小時。在真空下濃縮反應混合物，且藉由急驟層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(213 mg，70%)。LC/MS：Rt ＝2.60分鐘，ES＋ 490.5(AA標準)。
步驟b： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－ N' －[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－5－氟嘧啶－4,6－二胺 在180℃下於油浴中將N －[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－6－氯－5－氟嘧啶－4－胺(205 mg，0.38 mmol)、(1S)－3,3－二甲基茚滿－1－胺(243 mg，1.51 mmol)及碳酸鈉(160 mg，1.51 mmol)之混合物攪拌3小時。用DCM稀釋反應混合物且過濾懸浮液。在真空下濃縮濾液且藉由急驟層析(5%至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到呈無色非晶型固體狀之標題化合物(213 mg，70%)。
步驟c：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－{[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－5－氟嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲醇 根據實例34步驟c中所述之程序來製備標題化合物。LC/MS：Rt＝ 2.51分鐘，ES＋ 501.5(AA標準)。
步驟d：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(6－{[(1 S )－3,3－二甲基－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]胺基}－5－氟嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－71) 根據實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物(63.5 mg，62%)。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.84(d,1H,J ＝1.2 Hz),7.25－7.15(m,4H),5.68(dd,1H,J ＝8.8,7.7 Hz),4.67(ddd,1H,J ＝16.3,8.0,4.3 Hz),4.37－4.33(m,1H),4.31(dd,1H,J ＝9.8,7.8 Hz),4.13(dd,1H,J ＝9.8,7.1 Hz),2.58－2.47(m,1H),2.40(dd,1H,J ＝12.3,7.3 Hz),2.22(ddd,1H,J ＝13.8,7.8,1.8 Hz),2.04(ddd,1H,J ＝13.5,10.1,4.5 Hz),1.91－1﹑81(m,2H),1.73(ddd,1H,J ＝13.5,8.7,4.0 Hz),1.40(s,3H),1.23(s,3H)。LC/MS：Rt ＝7.53分鐘，ES＋ 466.2(FA長期)。
實例67： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－2,3－二羥基－4－{[6－(5,6,7,8－四氫萘－1－基胺基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－118)
步驟a：(1 S ,2 R ,3 R ,5 R )－3－(羥基甲基)－5－{[6－(5,6,7,8－四氫萘－1－基胺基)嘧啶－4－基]胺基}環戊－1,2－二醇 根據實例1步驟a及c中所述之程序在步驟c中使用5,6,7,8－四氫－1－萘基胺來製備標題化合物。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 371.3(AA標準)。
步驟b：((3a R ,4 R ,6 R ,6a S )－2,2－二甲基－6－{[6－(5,6,7,8－四氫萘－1－基胺基)嘧啶－4－基]胺基}四氫－3a H －環戊[ d ][1,3]間二氧雜戊烯－4－基)甲醇 向(1S ,2R ,3R ,5R )－3－(羥基甲基)－5－{[6－(5,6,7,8－四氫萘－1－基胺基)嘧啶－4－基]胺基}環戊－1,2－二醇(70.0 mg，0.19 mmol)於丙酮(5.00 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2－二甲氧基丙烷(0.21 mL，1.70 mmol)及對甲苯磺酸吡錠(57.0 mg，0.23 mmol)，且將混合物攪拌55小時。藉由添加NaHCO3 飽和溶液(50.0 mL)將反應混合物中止且隨後用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。藉由急驟層析(2%至10%甲醇/DCM)來純化殘餘物以得到呈淺黃色非晶型固體狀之標題化合物(72.0 mg，85%)。LC/MS：Rt＝ 1.59分鐘，ES＋ 411.3(AA標準)。
步驟c：胺基磺酸((1 R ,2 R ,3 S ,4 R )－2,3－二羥基－4－{[6－(5,6,7,8－四氫萘－1－基胺基)嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－118) 根據實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.96(s,1H),7.13－7.02(m,2H),6.97(d,1H,J ＝7.2 Hz),5.46(s,1H),4.18－4.08(m,2H),4.02－3.87(m,1H),3.85(dd,1H,J ＝5.5,4.0 Hz),3.73(dd,1H,J ＝5.8,5.5 Hz),2.82－2.76(m,2H),2.65－2.59(m,2H),2.37－2.25(m,2H),1.82－1.74(m,4H),1.30－1.20(m,1H)。LC/MS：Rt ＝5.04分鐘，ES＋ 450.2(FA長期)。
實例68： 胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1S)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－65)
步驟a：(1S,3S,4S)－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊醇 在氫氣氛下將(1R,4S)－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊－2－烯－1－醇(1.47 g，0.00439 mol)、碳酸鈉(1.1 g，0.010 mol)及10% Pd/C(0.3 g，0.0003 mol)於EtOAc(20 mL，0.2 mol)中之懸浮液攪拌隔夜。將反應物以氮淨化且經由矽藻土用EtOAc過濾。濃縮濾液以獲得1.45 g(98%)非對映異構體之5：1混合物(所需物：不需物)形式的標題化合物。
步驟b：甲烷磺酸(1S,3S,4S)－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊酯 根據實例35步驟b中所述之程序來製備標題化合物。
步驟c：甲烷磺酸(1S,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－(羥基甲基)環戊酯 在氫氣氛下將甲烷磺酸(1S,3S,4S)－3－[(苄氧基)甲基]－4－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊酯(690 mg，0.0017 mol)及氫氧化鈀20重量% Pd/碳(160 mg，0.00012 mol)於甲醇(10 mL，0.2 mol)中之懸浮液攪拌2小時。以氮淨化反應物且經由矽藻土用DCM過濾混合物。濃縮濾液獲得350 mg(65%)。
步驟d：((1S,2S,4R)－4－疊氮基－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)甲醇 在23℃下向甲烷磺酸(1S,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－(羥基甲基)環戊酯(0.470 g，0.00145 mol)於N,N－二甲基甲醯胺(6 mL，0.08 mol)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.4 g，0.006 mol)，且在55℃下將混合物加熱3小時。將反應物冷卻至23℃，藉由添加水來中止反應且用Et2 O萃取3次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(10%至25%乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物獲得211 mg(53.7%)。
步驟e：((1S,2S,4R)－4－胺基－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)甲醇 在氫氣氛下將((1S,2S,4R)－4－疊氮基－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)甲醇(0.211 g，0.000777 mol)及10% Pd/C(0.047 g，0.000044 mol)於EtOAc(6 mL，0.06 mol)中之懸浮液攪拌隔夜。以氮淨化反應物且經由矽藻土用DCM過濾混合物。濃縮濾液以獲得167 mg(87.5%)之標題化合物。
步驟f：{(1S,2S,4R)－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(6－氯嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲醇 使((1S,2S,4R)－4－胺基－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)甲醇(0.132 g，0.000538 mol)、4,6－二氯－嘧啶(0.096 g，0.00064 mol)及三乙胺(0.1 mL，0.001 mol)於乙醇(1.5 mL，0.025 mol)中之混合物經歷微波輻射(140℃)60分鐘。將所得茶褐色混合物濃縮。藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)來純化殘餘物得到158 mg(82%)。
步驟g：胺基磺酸{(1S,2S,4R)－4－[(6－{[(1S)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－65) 根據實例44(步驟b及d)中所述之程序使用(1S)－3,3－二甲基茚滿－1－胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.15(s,1H),7.33－7.21(m,4H),5.66(s,1H),4.39－4.36(m,1H),4﹑31(dd,J ＝7.3,9.7 Hz,1H),4.13(dd,J ＝7.4,9.7 Hz,1H),2.53－2.44(m,2H),2.27－2.22(m,1H),2.08－2.01(m,1H),1.91－1.84(m,2H),1.78－1.72(m,1H),1.41(s,3H),1.27(s,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.54分鐘，ES＋ 448.38(AA標準)。
實例69： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1S ,2S )－2－甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－43)
根據實例34中所述之程序在步驟b中使用(1S ,2S )－2－甲基－2,3－二氫－1H －茚－1－胺(Zhang,Z.；Zhu,G.；Jiang,Q.；Xiao,D.；Zhang,Z.J.Org.Chem. 1999,64, 1774)來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.13(s,1H),7.28－7.14(m,4H),5.88(s,1H),5.56(bs,1H),5.32(bs,1H),4.40－4.30(m,2H),4.18－4.12(m,1H),3.10－3.02(m,1H),2.90－2.78(m,1H),2.68－2.62(m,1H),2.57－2.47(m,1H),2.31－2.23(m,1H),2.11－1.91(m,3H),0.91(d,J ＝7.03 Hz,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.65分鐘，ES＋ 435(AA標準)。
實例70： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(4－{[(1R )－2,2－二氟－2,3－二氫－1H －茚－1－基]胺基}－1,3,5－三嗪－2－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－147)
根據實例46步驟a－d中之程序在步驟a中使用(1R)－5－氯－2,2－二氟茚滿－1－胺來製備標題化合物。根據實例65步驟d中之程序進行磺胺化來得到標題化合物。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)δ：8.05(d,0.5H),7.95(s,0.5H),7.30－7.28(m,4H),6.06－5.89(m,1H),4.62－4.59(m,1H),4.27－4.24(m,2H),4.14－4.08(m,1H),3.50－3.41(m,2H),2.49(bs,1H),2.22－2.14(m,1H),2.05－1.97(m,1H),1.87－1.80(m,1H),1.76－1.70(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.61分鐘，ES＋ 457(FA長期)。
實例71： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－142及I－143)
根據實例34中之程序以非對映異構體之1：1混合物形式製得標題化合物。使用藉由修改以下文獻示例：Marcune,B.F.；Karady,S.；Reider,P.J.；Miller,R.A.；Biba,M.；DiMichele,L.；Reamer,R.A.J.Org.Chem. 2003,68 ,8088－8091所產生之Rel－(1R,2S)－2－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－胺作為步驟b中之偶合搭配物。隨後藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD 20×250，溶離劑85/15/0.1%己烷/EtOH/DEA，20 mL/min)來分離混合物。胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－142)之分析資料：1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.13(d,J ＝0.8 Hz,1H),7.20(d,J ＝7.3 Hz,1H),7.15－7.01(m,3H),5.93(s,1H),5.48(bs,1H),5.34－5.31(m,1H),4.40－4.37(m,1H),4.32(dd,J ＝7.6,9.8 Hz,1H),4.15(dd,J ＝7.5,9.6 Hz,1H),3.77－3.74(m,1H),3.41(s,3H),3.00－2.92(m,1H),2.78－2.71(m,1H),2.55－2.48(m,1H),2.31－2.19(m,2H),2.12－1.90(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.22分鐘，ES＋ 465(FA長期)。胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1S ,2R )－2－甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－143)之分析資料：1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.13(d,J ＝0.8 Hz,1H),7.19(d,J ＝7.3 Hz,1H),7.15－7.08(m,3H),5.93(s,1H),5.50(bs,1H),5.34－5.31(m,1H),4.40－4.37(m,1H),4.32(dd,J ＝7.2,9.8 Hz,1H),4.16(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),3.77－3.74(m,1H),3.41(s,3H),3.00－2.92(m,1H),2.78－2.71(m,1H),2.55－2.49(m,1H),2.31－2.19(m,2H),2.12－1.90(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.09分鐘，ES＋ 465(FA長期)。
實例72： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1R ,2R )－2－(苄氧基)環戊基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－85)
根據實例1步驟a－c中所述之程序使用(1R ,2R )－(＋)－2－苄氧基環戊胺及實例65步驟d來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.90(s,1H),7.34－7.22(m,5H),5.59(s,1H),4.58(d,1H,J ＝14.5 Hz),4.55(d,1H,J ＝14.5 Hz),4.18(dd,1H,J ＝9.8,4.8 Hz),4.13(dd,1H,J ＝9.8,5.5 Hz),4.05－3.96(m,1H),3.95－3.84(m,3H),3.76(t,1H,J ＝5.5 Hz),2.41－2.25(m,2H),2.20－2.10(m,2H),1.99－1.90(m,1H),1.83－1.68(m,3H),1.56－1.45(m,1H),1.29(dt,1H,J ＝12.5,8.3 Hz)。LC/MS：Rt ＝5.17分鐘，ES＋ 473.2(FA長期)。
實例73： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(6－{[(1S ,2S )－2－(苄氧基)環戊基]胺基}嘧啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－92)
根據實例1步驟a－c中所述之程序使用(1S ,2S )－(＋)－2－苄氧基環戊胺及實例65步驟d來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.91(s,1H),7.33－7.21(m,5H),5.57(s,1H),4.57(s,2H),4.19(dd,1H,J ＝9.6,4.7 Hz),4.14(dd,1H,J ＝9.6,5.5 Hz),4.06－3.90(m,2H),3.90－3.83(m,2H),3.77(t,1H,J ＝5.5 Hz),2.45－2.28(m,2H),2.20－2.10(m,2H),2.00－1.88(m,1H),1.82－1.68(m,3H),1.54－1.43(m,1H),1.31(dt,1H,J ＝12.6,8.4 Hz)。LC/MS：Rt ＝1.16分鐘，ES＋ 494.2(FA標準)。
實例74： rel －胺基磺酸((1R ,2R ,4S )－4－{[6－({(1R ,2R )－2－[(二甲基胺基)羰基]－2,3－二氫－1H －茚－1－基}胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－66)
步驟a： rel －(2a R ,7b R )－2－側氧基－2,2a,3,7b－四氫－1 H －茚幷[1,2－ b ]吖唉－1－甲酸第三丁酯 在0℃下在氬氣氛下向rel －(2aR ,7bR )－1,2a,3,7b－四氫－2H －茚幷[1,2－b ]吖唉－2－酮(1.20 g，7.54 mmol)及N ,N －二甲基胺基吡啶(0.20 g，2.00 mmol)於乙腈(24.0 mL)中之混合溶液中添加二碳酸二－第三丁酯(3.29 g，15.1 mmol)，且在23℃下將混合物攪拌1小時。向反應混合物中添加DCM(約200 mL)且隨後用NaHCO3 飽和溶液及鹽水洗滌有機層。經MgSO4 乾燥後，過濾懸浮液且在真空下蒸發濾液。藉由急驟層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到呈淺粉紅色固體狀之標題化合物(1.85 g，90%)。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：7.58(d,1H,J ＝7.5 Hz),7.36－7.23(m,3H),5.34(d,1H,J ＝5.0 Hz),3.98(ddd,1H,J ＝10.5,5.0,2.4 Hz),3.38(dd,1H,J ＝17.4,1.2 Hz),3.13(dd,1H,J ＝17.4,10.5 Hz),1.52(s,9H)。
步驟b： rel －{(1 R ,2 R )－2－[(二甲基胺基)羰基]－2,3－二氫－1 H －茚－1－基}胺基甲酸第三丁酯 於密封管中向rel －(2aR ,7bR )－2－側氧基－2,2a,3,7b－四氫－1H －茚幷[1,2－b ]吖唉－1－甲酸第三丁酯(200 mg，0.77 mmol)中添加於THF中之2.00 M二甲胺(1.90 mL，3.80 mmol)，且在120℃下將混合物微波輻射30分鐘。在真空下濃縮反應混合物，且隨後用少量己烷洗滌殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(226 mg，91%)。
步驟c： rel －(1 R ,2 R )－1－胺基－ N , N －二甲基茚滿－2－甲醯胺 向rel －{(1R ,2R )－2－[(二甲基胺基)羰基]－2,3－二氫－1H －茚－1－基}胺基甲酸第三丁酯(690 mg，2.15 mmol)於DCM(25.0 mL)中之經攪拌溶液中添加二溴化鋅(970 mg，4.31 mmol)及乙醇(0.25 mL，4.31 mmol)，且將混合物攪拌18小時。藉由添加水(20.0 mL)來中止反應混合物且將所得混合物攪拌2小時。向此混合物中添加1.00 M NaOH(30.0 mL)且用DCM(3×100 mL)萃取。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。藉由急驟層析(10%至30%甲醇/DCM)來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之標題化合物(438 mg，95%)。LC/MS：Rt ＝0.89分鐘，ES＋ 205.2(AA標準)。
步驟d： rel －胺基磺酸((1 R ,2 R ,4 S )－4－{[6－({(1 R ,2 R )－2－[(二甲基胺基)羰基]－2,3－二氫－1 H －茚－1－基}胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－66) 根據實例34步驟a－c及實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.18(s,1H),7.28－7.16(m,4H),6.14－5.94(bs,1H),5.81－5.71(bs,1H),5.31－5.23(bs,1H),4.39－4.35(m,1H),4.31(dd,1H,J ＝9.7,7.5 Hz),4.13(dd,1H,J ＝9.7,7.3 Hz),3.98(dd,1H,J ＝15.6,7.8 Hz),3.53(dd,1H,J ＝16.1,7.3 Hz),3.17(s,3H),3.01(dd,1H,J ＝16.1,8.1 Hz),2.73(s,3H),2.56－2.44(m,1H),2.29－2.20(m,1H),2.04－1.88(m,3H)。LC/MS：Rt ＝5.70分鐘，ES＋ 492.2(FA長期)。
實例75： rel －胺基磺酸((1R ,2R ,4S )－4－{[6－({(1R ,2S )－2－[(二甲基胺基)甲基]－2,3－二氫－1H －茚－1－基}胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－53)
步驟a： rel －(1 R ,2 S )－2－[(二甲基胺基)甲基]茚滿－1－胺 在0℃下在氫氣氛下向四氫鋁酸鋰(256 mg，6.74 mmol)於THF(20.0 mL)中之經攪拌懸浮液中添加rel －(1R ,2R )－1－胺基－N,N－二甲基茚滿－2－甲醯胺(580 mg，2.70 mmol)於THF(10.0 mL)中之溶液，且隨後在60℃下將混合物攪拌1小時，接著在23℃下攪拌14小時。藉由添加水及1.00 M NaOH(5.00 mL)來中止反應混合物，且將所得混合物攪拌2小時。經由矽藻土墊將此懸浮液過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(5%至20%甲醇/DCM，含1% NH4 OH)來純化殘餘物以得到呈淺棕色油狀物之標題化合物(438 mg，95%)。
步驟b： rel －胺基磺酸((1 R ,2 R ,4 S )－4－{[6－({(1 R ,2 S )－2－[(二甲基胺基)甲基]－2,3－二氫－1 H －茚－1－基}胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－53) 根據實例34步驟a－c中所述之程序使用rel －(1R ,2S )－2－[(二甲基胺基)甲基]茚滿－1－胺及實例65步驟d來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.14(s,1H),7.28－7.14(m,4H),5.90－5.78(bs,1H),5.70－5.40(bs,1H),5.38－5.28(bs,1H),4.41－4.36(m,1H),4.32(dd,1H,J ＝9.8,7.5 Hz),4.15(dd,1H,J ＝9.8,7.3 Hz),3.09－3.00(m,1H),2.94－2.82(m,2H),2.57－2.46(m,1H),2.37(br d,2H,J ＝6.2 Hz),2.30－2.20(m,1H),2.22(s,6H),2.11－1.91(m,3H)。LC/MS：Rt ＝4.34分鐘，ES＋ 478.2(FA長期)。
實例76： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(2－{[(1S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－35)
步驟a：1－(4－氯苯基)－3－甲基丁－2－醇 向鎂(2.98 g，0.123 mol)於醚(30 mL)中之懸浮液中添加碘(0.165 g，0.000651 mol)。向其中緩慢添加4－氯苄基溴化物(24.00 g，0.1168 mol)於醚(100 mL)中之溶液。在添加約1 mL溶液後，注意到放熱且混合物達到回流。持續緩慢添加溶液以保持平緩回流(約90分鐘)。在添加完成後，在45℃下將反應物加熱30分鐘。隨後將反應物冷卻至0℃。隨後經2小時緩慢添加於醚(10 mL)中之異丁醛(12.7 mL，0.140 mol)。在添加完成後，使反應物升溫至23℃且攪拌隔夜。將反應以冰(約200 g)中止且用2M HCl(約100 ml)酸化。用醚將其萃取兩次且蒸發有機相。藉由急驟層析(0至10% MeOH/CH2 Cl2 )來純化殘餘物以得到標題化合物(9.89 g，43%)。
步驟b：6－氯－1,1－二甲基茚滿 經30分鐘向濃硫酸(3.00 mL，0.056 mol)於水(0.28 mL，0.0156 mol)中之溶液中添加1－(4－氯苯基)－3－甲基丁－2－醇(1.00 g，0.00503 mol)。再添加硫酸以溶解固體。將混合物攪拌2小時。將混合物傾於冰上，隨後用醚萃取。將有機相洗滌(水)，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。經由矽石柱塞用CH2 Cl2 過濾殘餘物以得到標題化合物(0.568 g，63%)。
步驟c：5－氯－3,3－二甲基茚滿－1－酮 向6－氯－1,1－二甲基茚滿(6.00 g，0.0332 mol)於丙酮(100 mL，2 mol)中之溶液中添加於水(30 mL)中之1.5 M硫酸鎂及高錳酸鉀(12.3 g，0.0780 mol)。將反應物攪拌隔夜，過濾所得沈積物，且濃縮溶液使體積縮減。用EtOAc(3×100 ml)萃取溶液且濃縮有機層。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化而得到呈白色固體狀之標題化合物(4.33 g，67%)。
步驟d：(2 R )－2－{[(1 S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－2－苯基乙醇 向5－氯－3,3－二甲基茚滿－1－酮(4.33 g，0.0222 mol)及(R )－(－)－2－苯基甘胺醇(3.2 g，0.0234 mol)於甲苯(200 mL)中之混合物中添加單水合對甲苯磺酸(241 mg，0.00127 mol)。將反應物在氮氣氛下在回流(140℃)下攪拌隔夜，冷卻且用甲苯稀釋。用NaHCO3 飽和水溶液及水洗滌混合物且濃縮有機相。在氮氣氛下將殘餘物溶解於THF(200 mL)中且在0℃下冷卻。向其中添加乙酸(3.79 mL，0.0667 mol)及硼氫化鈉(1.26 g，0.0334 mol)。在氮氣氛下將反應物攪拌隔夜。將反應物在CH2 Cl2 與NaHCO3 飽和水溶液之間分溶，分離，且蒸發有機相。藉由急驟層析(20%至100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(6.25 g，90%)。
步驟e：(1 S )－5－氯－3,3－二甲基茚滿－1－胺．HCl 在0℃下在氮氣氛下經10分鐘向乙酸鉛(IV)(9.92 g，0.0212 mol)於甲醇(80 mL)中之溶液中逐滴添加(2R )－2－{[(1S)－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}－2－苯基乙醇(4.288 g，0.01358 mol)於甲醇(80 mL)中之溶液。在添加完成後，將混合物升溫至23℃且攪拌90分鐘。向其中添加於水(194 mL)中之0.943 M碳酸鈉且將混合物攪拌10分鐘。添加CH2 Cl2 (500 mL)且將混合物過濾並用CH2 Cl2 洗滌。收集濾液，分離有機相且用CH2 Cl2 (25 ml)萃取水相。將經組合有機物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙醇(500 mL)中且添加於水(15.6 mL)中之10.4 M鹽酸。將混合物加熱至回流(95℃)隔夜。將混合物冷卻，蒸發且將殘餘物用醚處理且進行超音波處理。藉由過濾分離固體，將其用醚洗滌且乾燥以得到HCl鹽形式之標題化合物(2.704 g，86%)。
步驟f：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－ N －[(1 S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]吡啶－2－胺 在氬氣氛下向[1,3－雙(2,6－二異丙基苯基)咪唑啶－2－基](氯)[(2,3－η)－(1Z )－1－苯基丙－1－烯－2,3－二基]鈀(2＋ )(3.4 mg，0.0000052 mol)及第三丁氧化鉀(32.0 mg，0.000286 mol)之混合物中添加於1.00 ml DME中之4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－2－氯吡啶(0.1226 g，0.0002596 mol)，接著添加於1 ml DME中之(1S )－5－氯－3,3－二甲基茚滿－1－胺(0.048 g，0.00025 mol)。將混合物攪拌隔夜，且將溶液傾入50 ml EtOAc中，用10 ml水洗滌且濃縮。藉由製備平板層析(70% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以得到標題化合物(28.0 mg，18.0%)。
步驟g：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(2－{[(1 S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]環戊基}甲醇 藉由類似於實例34步驟c之方法來製備標題化合物。
步驟h：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(2－{[(1 S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯 向{(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(2－{[(1S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]環戊基}甲醇(28.1 mg，0.0000543 mol)於DMA(1.00 mL)中之溶液中添加於0.50 ml乙腈中之氯磺醯胺(0.0251 g，0.000217 mol)。將混合物攪拌30分鐘，隨後傾入50 ml EtOAc及1.00 ml Et3 N中。將各層分離且將有機層洗滌(水)且濃縮。藉由製備平板層析(85% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(28.7 mg，89%)。
步驟i：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(2－{[(1 S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯 將胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(2－{[(1S )－5－氯－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－茚－1－基]胺基}吡啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(0.0287 g，0.0000481 mol)於乙醇(25.0 ml)中之3.0%(V/V)HCl中之溶液攪拌4小時。將反應物濃縮且溶解於50 ml EtOAc及1.00 ml三乙胺中。將溶液用水洗滌，濃縮，且藉由製備平板層析(5% MeOH/EtOAc)來分離殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(16.5 mg，71%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ：7.92(d,1H,J＝5.8 Hz),7.22－7.20(m,1H),7.17－7.14(m,2H),6.16(dd,1H,J＝6.0 Hz,J＝2.3 Hz)5.85(d,1H,J＝2.0 Hz),5.30(m,1H),4.92(m,1H),4.70(d,1H,J＝8.5 Hz),4.50(dt,1H,J＝5.0 Hz,J＝1.9 Hz),4.40(dd,1H,J＝7.3 Hz,J＝2.5 Hz),4.28(dd,1H,J＝7.3 Hz,J＝2.5 Hz),2.60(bs,1H),2.50(q,1H,J＝7.0 Hz),2.31－2.25(m,1H),2.18－2.12(m,1H),1.95－1.87(m,2H),1.79(m,1H),1.25(s,6H)。LC/MS：Rt ＝1.81分鐘，ES＋ 482(AA標準)。
實例77： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－109)
步驟a：2－胺基－4－氯－3－硝基吡啶 在0℃下伴隨攪拌向2－胺基－4－氯吡啶(5.00 g，0.0389 mol)於硫酸(40.8 mL)中之溶液中添加硝酸(2.72 g，0.0389 mol)及硫酸(3.89 g，0.0389 mol)之溶液。將混合物攪拌1小時，隨後傾入200 g冰及100 ml水中。過濾且收集固體。用於水中之28% NH3 將溶液中和至pH值約為5。用EtOAc(3×300 ml)萃取溶液。亦將固體溶解於EtOAc中且用於H2 O中之28% NH3 中和。將有機層組合，用30 g矽膠濃縮，且藉由急驟層析(20%至60% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.40 g，36%)。
步驟b：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－3－硝基吡啶－2－胺 向(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(0.782 g，0.00217 mol)於THF(30.0 mL)中之溶液中添加NaH(0.156 g，0.00650 mol)且將混合物攪拌1小時。向其中添加2－胺基－4－氯－3－硝基吡啶(0.376 g，0.00217 mol)且將混合物攪拌隔夜。將溶液濃縮且藉由急驟層析(25% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.381 g，35%)。
步驟c：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}吡啶－2,3－二胺 向4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－3－硝基吡啶－2－胺(0.361 g，0.000725 mol)於CH2 Cl2 (6.00 mL)及乙酸(3.00 mL)中之溶液中添加鋅(0.474 g，0.00725 mol)且將混合物攪拌30分鐘。將懸浮液過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於50 ml EtOAc及3 ml Et3 N中，隨後用水(2×10 mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )且濃縮以得到粗產物(0.297 g，88%)。
步驟d：7－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶 在180℃下使1－萘甲醛(115 mg，0.000738 mol)、4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}吡啶－2,3－二胺(115.1 mg，0.0002460 mol)及偏亞硫酸氫鈉(0.140 g，0.000738 mol)於乙腈(2.00 mL)中之混合物經歷微波輻射25分鐘。將混合物過濾且濃縮濾液。藉由製備平板層析(25% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.101 g，68%)。
步驟e：((1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－{[2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]氧基}環戊基)甲醇 藉由類似於實例34步驟c之方法來製備標題化合物。
步驟f：胺基磺酸((1S,2S,4R)－2－羥基－4－{[2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－109) 向((1S ,2S ,4R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－{[2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]氧基}環戊基)甲醇(0.0624 g，0.000127 mol)於DMA(2.00 mL)中之溶液中添加氯磺醯胺(0.0736 g，0.000637 mol)且將混合物攪拌10分鐘。在0℃下向其中逐滴添加於水(2.00 mL)中之12 M鹽酸且將混合物攪拌10分鐘。將混合物逐滴添加至50 mL之2 N Na2 CO3 溶液中，且以CH2 Cl2 (3×30 ml)萃取。將經組合有機層濃縮且藉由急驟層析(0至10% MeOH/EtOAc)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(14.5 mg，25%)。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.49(m,1H,),8.28(m,1H),8.06(d,1H,J＝8.3 Hz),7.97(m,1H),7.87(dd,1H,J＝7.0 Hz,J＝1.0 Hz)7.63－7.54(m,3H),6.89(d,1H,J＝5.8 Hz)5.40(bs,1H),4.45(dt,1H,J＝4.9 Hz,J＝1.9 Hz),4.35(dd,1H,J＝7.2 Hz,J＝2.5 Hz),4.19(dd,1H,J＝7.2 Hz,J＝2.5 Hz),2.62(m,1H),2.44－2.39(m,1H),2.31－2.25(m,1H),2.18－2.14(m,2H)。LC/MS：Rt ＝1.55分鐘，ES＋ 455(AA標準)。
實例78： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[6－氯－2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－56)
步驟a： N (4)－[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－5－氯－3－硝基吡啶－2,4－二胺 將4,5－二氯－3－硝基吡啶－2－胺(0.0365 g，0.000175 mol)(Johansson,H；Lawitz,K；Nikitidis,G；Sjoe,P；Storm,P.PCT國際申請案WO 2004/016611)、(1R,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺(0.0947 g，0.000263 mol)及DIPEA(0.0907 g，0.000702 mol)於乙醇(10.0 mL)中之溶液回流隔夜。將反應物濃縮且藉由急驟層析(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.0768 g，82%)。
步驟b：N(4)－[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－5－氯吡啶－2,3,4－三胺 在攪拌下歷時10分鐘將N (4)－[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－5－氯－3－硝基吡啶－2,4－二胺(0.875 g，0.00165 mol)及鋅(0.431 g，0.00659 mol)添加至乙酸(40.0 mL，0.704 mol)中。將混合物攪拌10分鐘且濾出固體。將濾液濃縮，溶解於EtOAc(50 mL)中，用水(2×10)洗滌。向有機相中添加2 ml Et3 N且用10 mL水洗滌混合物。將有機層濃縮且藉由急驟層析(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.746 g，90%)。
步驟c：胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－{[6－氯－2－(1－萘基)－3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－7－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－56) 以類似於實例77步驟d－f之方式來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：9.13(d,1H,J＝9.9),8.05－7.92(m,4H),7.65－7.57(m,3H),5.82(bs,1H),4.41(dt,1H,J＝5.0 Hz,J＝1.9 Hz),4.32(dd,1H,J＝7.3 Hz,J＝2.5 Hz),4.17(dd,1H,J＝7.3 Hz,J＝2.5 Hz),3.25(q,2H,J＝7.8 Hz),2.40－2.28(m,2H),2.05－1.94(m,2H)。LC/MS：Rt ＝1.68分鐘，ES＋ 488(AA標準)。
實例79： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[6－(環戊基胺基)嘧啶－4－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－127)
以類似於實例34步驟b之方式使用環戊胺及實例76步驟g－i來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.08(s,1H,),5.74(s,1H),5.31(bs,1H),4.38(dt,1H,J＝5.0 Hz,J＝1.9 Hz),4.30(dd,1H,J＝7.2 Hz,J＝2.5 Hz),4.15(dd,1H,J＝7.2 Hz,J＝2.5 Hz),2.51(m,1H),2.34－2.26(m,1H),2.09－1.96(m,6H),1.76(m,2H),1.64(m,2H),1.51(m,2H)。LC/MS：Rt ＝1.46分鐘，ES＋ 373(AA標準)。
實例80： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({2－[(1S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]吡啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－94)
步驟a：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－2－氯吡啶 向(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(973.5 mg，0.002699 mol)於DMF(8.00 mL，0.103 mol)中之溶液中添加NaH(202 mg，0.00504 mol)(60%，於油中)。攪拌混合物10分鐘後，添加2－氯－4－硝基－吡啶(400.0 mg，0.00252 mol)且將混合物攪拌隔夜。將反應用水中止且進行萃取(3×50 ml EtOAc)。將經組合有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(0至10% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以獲得呈透明油狀物之標題化合物(0.9859 g，83%)。
步驟b：4－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－ N －[(1S)－2,3－二氫－1H－茚－1－基]吡啶－2－胺 在氬氣氛下向[1,3－雙(2,6－二異丙基苯基)咪唑啶－2－基](氯)[(2,3－η)－(1Z )－1－苯基丙－1－烯－2,3－二基]鈀(2＋ )(7.8 mg，0.000012 mol)及第三丁氧化鉀(73.7 mg，0.000656 mol)之混合物中添加於1 ml DME中之4－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－2－氯吡啶(281.8 mg，0.0005968 mol)。將溶液攪拌5分鐘，隨後經15分鐘逐滴添加於1.0 ml DME中之(S)－(＋)－1－胺基茚滿(0.10 mL，0.000776 mol)。將溶液攪拌隔夜，隨後溶解於50 mL EtOAc中，用水洗滌且濃縮。藉由急驟層析(30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.3219 g，95%)。
步驟c：胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－4－({2－[(1 S )－2,3－二氫－1H－茚－1－基胺基]吡啶－4－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－94) 以類似於實例76步驟g－i之方式來製備標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ：7.75(d,1H,J＝6.0 Hz),7.27－7.13(m,3H),6.16(dd,1H,J＝6.3 Hz,J＝2.4 Hz),5.33(t,1H,J＝7.5 Hz),4.95(m,1H),4.50(dt,1H,J＝5.1 Hz,J＝2.0 Hz),4.31(dd,1H,J＝7.3 Hz,J＝2.4 Hz),4.15(dd,1H,J＝7.3 Hz,J＝2.4 Hz),3.03－2.96(m,1H),2.86(m,1H),2.61－2.46(m,2H),2.29－2.23(m,1H),2.10－2.03(m,1H),2.00－1.95(m,1H),1.90－1.80(m,1H),1.15－1.10(m,2H)。
實例81： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(6－{[(1R ,2S )－2,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－149)
根據實例34步驟a－d，接著經HCl介導之去矽烷化以與實例82中之化合物之1：1混合物之形式製得標題化合物。使用根據可見於實例71中之文獻製備之Rel－(1R,2S)－2,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－胺作為步驟b中之偶合搭配物。隨後經由對掌性HPLC(Chiralcel OD 20×250，溶離劑88/12/0.2%己烷/EtOH/DEA，20 mL/min)來分離標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.14(d,J ＝0.7 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.76－6.71(m,2H),5.94(s,1H),5.32(bs,1H),4.39(ddd,J ＝2.2,5.2,5.2 Hz,1H),4.32(dd,J ＝7.4,9.8 Hz,1H),4.15(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),3.73(ddd,J ＝2.1,3.8,6.4 Hz,1H),3.67(s,3H),3.40(s,3H),2.93－2.80(m,2H),2.67(ddd,J ＝5.6,5.6,11.6 Hz,1H),2.58－2.46(m,1H),2.28(ddd,J ＝2.2,6.8,14.8 Hz,1H),2.25－2.16(m,1H),2.12－1.87(m,4H)。LC/MS：Rt ＝1.25分鐘，ES＋ 495(FA標準)。
實例82： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(6－{[(1S ,2R )－2,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－148)
根據實例34步驟a－d，接著經HCl介導之去矽烷化以與實例81中之化合物之1：1混合物之形式製得標題化合物。使用根據可見於實例71中之文獻製備之Rel－(1R,2S)－2,7－二甲氧基－1,2,3,4－四氫萘－1－胺作為步驟b中之偶合搭配物。隨後經由對掌性HPLC(Chiralcel OD 20×250，溶離劑88/12/0.2%己烷/EtOH/DEA，20 mL/min)來分離標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.14(d,J ＝0.7 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.76－6.71(m,2H),5.94(s,1H),5.32(bs,1H),4.39(ddd,J ＝2.1,5.1,5.1 Hz,1H),4.32(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.15(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),3.74(ddd,J ＝2.1,3.9,6.6 Hz,1H),3.67(s,3H),3.40(s,3H),2.95－2.82(m,2H),2.67(ddd,J ＝5.7,5.7,11.5 Hz,1H),2.58－2.47(m,1H),2.28(ddd,J ＝2.2,6.8,14.8 Hz,1H),2.25－2.16(m,1H),2.12－1.87(m,4H)。LC/MS：Rt ＝1.25分鐘，ES＋ 495(FA標準)。
實例83： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1S ,2R )－2－甲氧基－4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－151)
根據實例34步驟a－d，接著經HCl介導之去矽烷化且隨後用1.0當量氫氧化鉀於甲醇中之溶液處理以得到相應鉀鹽而以與實例84中之化合物之1：1混合物之形式製得標題化合物。使用根據可見於實例71中之文獻製備之Rel－(1R,2S)－2－甲氧基－4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫萘－1－胺作為步驟b中之偶合搭配物。隨後經由對掌性HPLC(Chiralpak AD 20×250，溶離劑85/15/0.1%己烷/EtOH/DEA，20 mL/min)來分離標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.13(s,1H),7.39－7.34(m,1H),7.25－7.18(m,2H),7.13－7.06(m,1H),5.90(s,1H),5.64(bs,1H),5.24(bs,1H),4.40(ddd,J ＝1.7,5.6,5.6 Hz,1H),4.14(ddd,J ＝1.3,8.5,10.0 Hz,1H),4.00(ddd,J ＝2.0,6.4,10.0 Hz,1H),3.78(ddd,J ＝3.0,4.1,10.4 Hz,1H),3.42(s,3H),2.53－2.38(m,1H),2.26(dddd,J ＝1.8,1.8,6.7,Hz,1H),2.12－1.81(m,4H),1.77(dd,J ＝2.0,13.6 Hz,1H),1.43(s,3H),1.31(s,3H)。LC/MS：Rt ＝1.61分鐘，ES＋ 493(FA標準)。
實例84： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－{[(1R ,2S )－2－甲氧基－4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫萘－1－基]胺基}嘧啶－4－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－150)
根據實例34步驟a－d，接著經HCl介導之去矽烷化且隨後用1.0當量氫氧化鉀於甲醇中之溶液處理以得到相應鉀鹽而以與實例83中之化合物之1：1混合物之形式製得標題化合物。使用根據可見於實例71中之文獻製備之Rel－(1R,2S)－2－甲氧基－4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫萘－1－胺作為步驟b中之偶合搭配物。隨後經由對掌性HPLC(Chiralpak AD 20×250，溶離劑85/15/0.1%己烷/EtOH/DEA，20 mL/min)來分離標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.14(s,1H),7.40－7.35(m,1H),7.26－7.18(m,2H),7.13－7.07(m,1H),5.91(s,1H),5.65(bs,1H),5.25(bs,1H),4.40(ddd,J ＝1.7,5.6,5.6 Hz,1H),4.14(ddd,J ＝1.3,8.5,10.0 Hz,1H),4.00(ddd,J ＝1.8,6.4,9.9 Hz,1H),3.79(ddd,J ＝3.4,3.4,10.4 Hz,1H),3.42(s,3H),2.52－2.38(m,1H),2.32－2.21(m,1H),2.12－1.81(m,4H),1.78(dd,J ＝2.0,13.5 Hz,1H),1.43(s,3H),1.32(s,3H)。LC/MS：Rt ＝1.61分鐘，ES＋ 493(FA標準)。
實例85： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4S )－4－({6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}甲基)－2－羥基環戊基]甲酯(I－33)
步驟a：2－氯－ N －[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－6－甲基嘧啶－4－胺 將2,4－二氯－6－甲基嘧啶(2.54 g，0.156 mol)溶解於乙醇(100 mL)中且添加N ,N －二異丙基乙胺(4.07 mL，0.23 mol)，接著添加(S )－1－胺基茚滿(2.00 mL，0.156 mol)。將溶液加熱至回流歷時2小時，TLC指示完全轉化。在真空中移除溶劑且使用矽膠層析使用己烷中0至50%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(1.95 g，46%)。LC/MS：Rt ＝1.90分鐘，ES＋ 260(AA標準)。
步驟b： N －[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基1－6－甲基嘧啶－4－胺 將2－氯－N －[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－6－甲基嘧啶－4－胺(1.95 g，7.5 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中且添加10% Pd/C(0.140 g，0.13 mmol)。將燒瓶填充氫且攪拌隔夜。此時，TLC指示完全轉化。濾出鈀且在真空中移除溶劑。使用矽膠層析使用己烷中50%至100%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(1.65 g，93%)。LC/MS：Rt ＝1.51分鐘，ES＋ 226(AA標準)。
步驟c：(4a S ,6 S ,7 S ,7a R )－6－{6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－嘧啶－4－基}甲基)－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－7－醇 將N －[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－6－甲基嘧啶－4－胺(0.575 g，2.55 mmol)溶解於THF(24 mL)中且添加於二－正丁基醚中之1.8 M苯基鋰(2.98 mL，5.36 mmol)且攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加(1aS ,1bR ,5aS ,6aS )－3－(4－甲氧基苯基)六氫環氧乙烯幷[4,5]環戊[1,2－d ][1,3]二氧雜環己烯(0.634 g，2.55 mmol)於THF(15 mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌45分鐘且在23℃下攪拌2小時。此時，LCMS指示約70%轉化。將反應使用氯化銨飽和溶液(30 mL)中止，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發。使用矽膠層析使用己烷中50%至100%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(0.465 g，38%)。LC/MS：Rt ＝1.77分鐘，ES＋ 474(AA標準)。
步驟d：硫代碳酸 O －[(4a S ,6 S ,7 S ,7a R )－6－{[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]－嘧啶－4－基}甲基)－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－7－基] O －苯酯 在氬氣氛下將(4aS ,6S ,7S ,7aR )－6－{6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－嘧啶－4－基}甲基)－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧雜環己烯－7－醇(0.465 g，0.98 mmol)溶解於DCM(17 mL)中且添加4－(二甲基胺基)－吡啶(0.24 g，1.96 mmol)，接著添加氯硫羰碳酸苯酯(.204 mL，1.47 mmol)。將混合物攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且於經己烷中之1% TEA預處理之管柱上經由矽膠層析以己烷中50%至100% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(0.508 g，84%)。LC/MS：Rt ＝2.38分鐘，ES＋ 610(AA標準)。
步驟e： N －[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－6－{[(4a S ,6 S ,7a S )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[ d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]甲基}嘧啶－4－胺 在氮氣氛下將硫代碳酸O －[(4aS ,6S ,7S ,7aR )－6－{[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－嘧啶－4－基}甲基)－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－7－基]O －苯酯(0.508 g，0.83 mmol)溶解於甲苯(14 mL)中且添加三－正丁基氫化錫(0.448 mL，1.67 mmol)，接著添加2,2'－偶氮二異丁腈(0.027 mg，0.17 mmol)。將溶液加熱至回流歷時1小時，冷卻混合物，將溶劑濃縮至30 mL且經由矽膠層析以己烷中50%至100% EtOAc之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(0.280 g，73%)。LC/MS：Rt ＝1.94分鐘，ES＋ 458(AA標準)。
步驟f：(1 S ,2 S ,4 S )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}甲基)－2－(羥基甲基)環戊醇 將N －[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基]－6－{[(4aS ,6S ,7aS )－2－(4－甲氧基苯基)六氫環戊[d ][1,3]二氧雜環己烯－6－基]甲基}嘧啶－4－胺(0.280 g，0.61 mmol)溶解於THF(2 mL)中，添加水(2 mL)及AcOH(6 mL，0.106 mmol)。在氬氣氛下將混合物攪拌60小時。減壓濃縮混合物且經由矽膠層析以DCM中0至10% MeOH之梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(0.190 g，91%)。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 340(AA標準)。
步驟g：胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 S )－4－({6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－4－基}甲基)－2－羥基環戊基]甲酯(I－33) 根據實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz,δ)：8.34(s,1H),7.27－7.15(m,4H),6.41(bs,1H),5.65－5.48(m,1H),4.30－4.25(m,2H),4.09(dd,J ＝4.1,4.1 Hz,1H),3.07－3.00(m,1H),2.94－2.85(m,1H),2.72－2.55(m,4H),2.43－2.35(m,1H),1.93－1.85(m,2H),1.75－1.67(m,1H),1.58－1.51(m,2H)。LC/MS：Rt ＝1.38分鐘，ES＋ 419(AA標準)。
實例86： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{4－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]－5,6－二氫－7H －吡咯幷[2,3－d ]嘧啶－7－基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－146)
步驟a：2－(4,6－二氯嘧啶－5－基)乙醇 將(4,6－二氯嘧啶－5－基)乙醛(2.96 g，15.5 mmol)溶解於甲醇(60 mL)中且在0℃下進行冷卻。添加四氫硼酸鈉(0.879 g，23.2 mmol)且將混合物攪拌1小時。TLC指示完全轉化。將反應用水(20 mL)中止，在真空中移除甲醇且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取殘餘物。將經組合有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。使用矽膠層析使用二氯甲烷中0至100%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(1.90 g，63%)。LC/MS：Rt ＝0.93分鐘，ES＋ 194(AA標準)。
步驟b：2－{4－氯－6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－5－基}乙醇 將2－(4,6－二氯嘧啶－5－基)乙醇(1.90 g，9.84 mmol)溶解於1－丁醇(97 mL)中且添加N ,N －二異丙基乙胺(3.43 mL，19.7 mmol)及(S )－1－胺基茚滿(1.26 mL，9.84 mmol)。在130℃下將溶液加熱3天。在真空中移除溶劑且使用矽膠層析使用二氯甲烷中0至100%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(2.80 g，98%)。LC/MS：Rt ＝1.63分鐘，ES＋ 290(AA標準)。
步驟c：2－(2－{4－氯－6－[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基胺基]嘧啶－5－基}乙基)－1 H －異吲哚－1,3(2 H )－二酮 將2－{4－氯－6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－5－基}乙醇(2.80 g，9.66 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.56 g，10.6 mmol)及三苯膦(2.79 g，10.6 mmol)溶解於THF(105 mL)中且在0℃下冷卻溶液。逐滴添加DIAD(2.09 mL，10.6 mmol)且在23℃下將混合物攪拌1小時。在真空中移除溶劑且使用矽膠層析使用己烷中10%至50%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(3.50 g，86%)。LC/MS：Rt ＝2.12分鐘，ES＋ 419(AA標準)。
步驟d：5－(2－胺基乙基)－6－氯－ N －[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]嘧啶－4－胺 將2－(2－{4－氯－6－[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]嘧啶－5－基}乙基)－1H －異吲哚－1,3(2H )－二酮(3.50 g，8.32 mmol)懸浮於乙醇(102 mL)中且添加水合肼(1.62 mL，33.3 mmol)。將混合物加熱至回流歷時1小時。此時，LCMS指示完全轉化。將混合物冷卻至23℃，濾出晶體，在真空中蒸發殘餘物且使用矽膠層析使用二氯甲烷中0至20% MeOH之梯度來純化以得到標題化合物(1.20 g，50%)。LC/MS：Rt ＝1.29分鐘，ES＋ 289(AA標準)。
步驟e： N －[(1 S )－2,3－二氫－1 H －茚－1－基]－6,7－二氫－5 H －吡咯幷[2,3－ d ]嘧啶－4－胺 將5－(2－胺基乙基)－6－氯－N －[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基]嘧啶－4－胺(1.00 g，3.46 mmol)及N ,N －二異丙基乙胺(1.21 mL，6.92 mmol)溶解於1,4－二噁烷(19 mL)中且在160℃下於壓力管中將溶液加熱48小時。此時，LCMS指示完全轉化。在真空中移除溶劑且使用矽膠層析使用二氯甲烷中0至20% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(0.81g，93%)。LC/MS：Rt =1.55分鐘，ES+ 253(AA標準)。
步驟f：7 -(1R ,3S ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基環戊烯基-N -[(1S )-2,3-二氫-1H -茚-1-基]-6,7-二氫-5H -吡咯幷[2,3-d ]嘧啶-4-胺
將N -[(1S )-2,3-二氫-1H -茚-1-基]-6,7-二氫-5H -吡咯幷[2,3-d ]嘧啶-4-胺(0.460mg，1.82mmol)溶解於DMF(20mL)中且添加NaH(60%，0.146g，3.65mmol)。在60℃下將混合物加熱5分鐘。添加於DMF(10mL)中之甲烷磺酸(1S ,3S ,4S )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊烯酯(0.800g，1.82mmol)且在100℃下將所得混合物加熱2小時。將溶液冷卻至23℃，以飽和鹽水(20mL)中止，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發。使用矽膠層析使用己烷中0至30%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(0.22g，20%)。LC/MS：Rt =7.17分鐘，ES+ 596(AA非極性：Phenominex Luna 5μm C18 50×4.6mm管柱，2.5ml/min，含有50%至0%之H2 O中10mM乙酸銨之ACN之梯度，歷時3分鐘)。
步驟g：胺基磺酸((1S ,2S ,4R )-4-{4-[(1S )-2,3-二氫-1H -茚-1-基胺基]-5,6-二氫-7H -吡咯幷[2,3-d ]嘧啶-7-基}- 2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－146) 根據實例34步驟c及實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：7.93(s,1H),7.23－7.12(m,4H),5.64－5.60(m,1H),4.87－4.83(m,1H),4.34－4.31(m,1H),4.29(dd,J ＝7.6,9.6 Hz,1H),4.13(dd,J ＝7.2,9.6 Hz,1H),3.58－3.53(m,2H),3.03－2.95(m,1H),2.90－2.77(m,3H),2.59－2.42(m,2H),2.00－1.97(m,2H),1.91－1.82(m,3H)。LC/MS：Rt ＝4.98分鐘，ES＋ 446(FA長期)。
實例87： 胺基磺酸((1R ,2R ,3S ,4R )－4－{[2－(2,3－二氫－1H －吲哚－1－基羰基)吡啶－4－基]胺基}－2,3－二羥基環戊基)甲酯(化合物I－145)
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.20－8.00(m,2H),7.30－6.70(m,5H),4.26－4.02(m,3H),3.88－3.78(m,2H),3.17－3.11(m,2H)2.50－2.30(m,2H),1.40－1.20(m,3H),ppm。LC/MS：Rt ＝0.95分鐘，ES＋ 449(AA標準)。
實例88： 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )－4－[(2－{[(1S )－2,3－二氫－1H －茚－1－基胺基]羰基}吡啶－4－基)胺基]－2,3－二羥基環戊基}甲酯(化合物I－144)
1 H NMR(CD3 OD,300MHz)δ：8.05(d,J ＝7.5 Hz,1H),7.50(bs,1H),7.32－7.16(m,4H),6.97－6.92(m,1H),5.64(t,J ＝7.54 Hz,1H),4.17(d,J ＝5.09 Hz,2H),4.09－3.80(m,3H),3.15－3.04(m,1H),3.00－2.87(m,1H),2.66－2.54(m,1H),2.45－2.29(m,2H),2.11－1.97(m,1H),1.44－1.34(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.35分鐘，ES＋ 463(AA標準)。
實例89： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(3－氯苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－60)
步驟a：6－氯－4,5－二胺基嘧啶 將5－胺基－4,6－二氯嘧啶(3 g，0.02 mol)於氨(25 mL，7N/MeOH，0.175莫耳)中之懸浮液在118℃下加熱隔夜(在壓力下)。將反應物冷卻至23℃，過濾且用乙醇洗滌獲得1.92 g(70%)。
步驟b：6－氯－8－(3－氯苯基)－9 H －嘌呤 向燒瓶中之6－氯－4,5－二胺基嘧啶(0.70 g，4.84 mmol)及3－氯苯甲酸(0.76 g，4.84 mmol)之混合物中添加磷醯氯(40.0 mL)，且在100℃下將所得混合物攪拌16小時。蒸發反應混合物以移除過量磷醯氯，且將殘餘物添加至水(20 mL)中。將沈澱物過濾且藉由急驟層析(0至5%甲醇/DCM)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.28 g，31%)。LC/MS：Rt ＝1.59分鐘，ES＋ 265.0(FA標準)。
步驟c： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－8－(3－氯苯基)－9 H －嘌呤－6－胺 將6－氯－8－(3－氯苯基)－9H －嘌呤(155 mg，0.58 mmol)、(1R,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺(200 mg，0.56 mmol)(實例128，步驟a－c)及N,N －二異丙基乙胺(0.20 mL，1.17 mmol)於乙醇(2.00 mL)中之溶液在160℃下微波輻射30分鐘。在真空下濃縮反應混合物，且藉由急驟層析(0至5%甲醇/DCM)來純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(275 mg，76%)。
步驟d：((1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－{[8－(3－氯苯基)－9 H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲醇 根據實例34步驟c中所述之程序來製備標題化合物。LC/MS：Rt＝ 2.07分鐘，ES＋ 474.2(AA標準)。
步驟e：胺基磺酸((1S,2S,4R)－4－{[8－(3－氯苯基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－60) 根據實例65步驟d中所述之程序來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.22(s,1H),8.09(s,1H),8.00－7.94(m,1H),7.54－7.48(m,2H),4.93－4.84(m,1H),4.44－4.40(m,1H),4.35(dd,1H,J ＝9.7,7.8 Hz),4.17(dd,1H,J ＝9.7,7.3 Hz),2.64－2.54(m,1H),2.35(ddd,1H,J ＝14.0,7.6,1.2 Hz),2.20－2.10(m,1H),1.96(ddd,1H,J ＝14.0,7.0,4.8 Hz),1.86(ddd,1H,J ＝13.0,8.2,3.8 Hz)。LC/MS：Rt ＝5.48分鐘，ES＋ 439.1(FA長期)。
實例90： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(2,6－二甲氧基苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－93)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2,6－二甲氧基苯甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.21(s,1H),7.46(t,1H,J ＝8.6 Hz),6.78(d,2H,J ＝8.6 Hz),4.90－4.79(m,1H),4.43－4.38(m,1H),4.34(dd,1H,J ＝9.6,7.5 Hz),4.17(dd,1H,J ＝9.6,7.3 Hz),3.81(s,6H),2.62－2.52(m,1H),2.34(ddd,1H,J ＝14.0,7.5,1.7 Hz),2.15(ddd,1H,J ＝13.8,10.3,8.9),1.93(ddd,1H,J ＝14.0,6.5,5.3 Hz),1.84(ddd,1H,J ＝13.8,8.6,3.8 Hz)。LC/MS：Rt ＝4.30分鐘，ES＋ 465.2(FA長期)。
實例91： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({8－[2－(三氟甲基)苯基]－9H －嘌呤－6－基}胺基)環戊基]甲酯(化合物I－122)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用α ,α ,α －三氟－o －甲苯甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.26(s,1H),7.92(dd,1H,J ＝7.0,1.9 Hz),7.82－7.71(m,3H),4.96－4.85(m,1H),4.43－4.38(m,1H),4.34(dd,1H,J ＝9.8,7.4 Hz),4.16(dd,1H,J ＝9.8,7.3 Hz),2.63－2.52(m,1H),2.34(ddd,1H,J ＝14.0,7.5,1.8 Hz),2.15(ddd,1H,J ＝13.5,10.6,8.8 Hz),1.95(ddd,1H,J ＝14.0,7.1,5.0 Hz),1.85(ddd,1H,J ＝13.5,8.6,3.8 Hz)。LC/MS：Rt ＝5.17分鐘，ES＋ 473.2(FA長期)。
實例92： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(2－苯氧基苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－37)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2－苯氧基苯甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,THF－d8 )δ：8.40(br d,1H,J ＝7.5 Hz),8.18(bs,1H),7.43－7.34(m,3H),7.25－7.13(m,4H),6.94(d,1H,J ＝8.3 Hz),6.87(br d,1H,J ＝7.5 Hz),5.17－4.93(m,1H),4.41－4.35(m,1H),4.35(dd,1H,J ＝9.8,7.7 Hz),4.13(dd,1H,J ＝9.8,7.3 Hz),2.63－2.52(m,1H),2.35－2.25(m,1H),2.20－2.06(m,1H),2.01－1.91(m,1H),1.87(ddd,1H,J ＝13.3,8.8,4.4 Hz)。LC/MS：Rt ＝5.83分鐘，ES＋ 497.2(FA長期)。
實例93： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(1－萘基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－49)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用1－萘甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.70－8.55(bs,1H),8.26(s,1H),8.02(d,1H,J ＝8.3 Hz),7.98－7.93(m,1H),7.84(dd,1H,J ＝7.1,1.1 Hz),7.61－7.52(m,3H),5.01－4.80(m,1H),4.41－4.37(m,1H),4.34(dd,1H,J ＝9.5,7.6 Hz),4.16(dd,1H,J ＝9.5,7.3 Hz),2.61－2.50(m,1H),2.34(ddd,1H,J ＝14.0,7.6,1.5 Hz),2.20－2.10(m,1H),1.94(ddd,1H,J ＝14.0,7.0,4.9 Hz),1.84(ddd,1H,J ＝13.1,8.3,3.8 Hz)。LC/MS：Rt＝ 5.48分鐘，ES＋ 455.1(FA長期)。
實例94： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(8－二苯幷[b,d ]呋喃－4－基－9H －嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－39)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用二苯幷呋喃－4－甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.25(s,1H),8.15－8.07(m,2H),8.04(d,1H,J ＝7.9 Hz),7.74(d,1H,J ＝8.2 Hz),7.56－7.50(m,1H),7.46(t,1H,J ＝7.6 Hz),7.40(dd,1H,J ＝7.9,7.2 Hz),4.91－4.77(m,1H),4.47－4.43(m,1H),4.38(dd,1H,J ＝9.8,7.5 Hz),4.20(dd,1H,J ＝9.8,7.2 Hz),2.67－2.56(m,1H),2.38(ddd,1H,J ＝14.0,7.8,1.2 Hz),2.24－2.13(m,1H),1.99(ddd,1H,J ＝14.0,6.7,5.0 Hz),1.89(ddd,1H,J ＝13.0,8.4,3.7 Hz)。LC/MS：Rt ＝5.74分鐘，ES＋ 495.0(FA長期)。
實例95： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(8－聯苯－3－基－9H －嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－105)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用聯苯－3－甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,THF－d8 )δ：12.38－12.25(bs,1H),10.95－10.80(bs,1H),8.38(t,1H,J ＝1.8 Hz),8.17(s,1H),8.05(d,1H,J ＝7.3 Hz),7.72－7.68(m,3H),7.55(t,1H,J ＝7.6 Hz),7.48－7.43(m,2H),7.35(tt,1H,J ＝7.3,1.3 Hz),6.87(br d,1H,J ＝6.5 Hz),6.57－6.45(bs,2H),5.15－4.90(m,1H),4.37－4.31(m,1H),4.31(dd,1H,J ＝9.5,7.8 Hz),4.09(dd,1H,J ＝9.5,7.3 Hz),3.95－3.85(bs,1H),2.31－2.21(m,1H),2.16－2.04(m,1H),1.94(ddd,1H,J ＝13.1,8.0,4.4 Hz),1.84(ddd,1H,J ＝13.3,8.8,4.2 Hz)。LC/MS：Rt ＝6.17分鐘，ES＋ 481.0(FA長期)。
實例96： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(5,6,7,8－四氫萘－1－基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－126)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用5,6,7,8－四氫－萘－1－甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.22(s,1H),7.38－7.32(m,1H),7.25－7.19(m,2H),4.92－4.82(m,1H),4.42－4.38(m,1H),4.34(dd,1H,J ＝9.5,7.8 Hz),4.16(dd,1H,J ＝9.5,7.3 Hz),2.93－2.83(m,4H),2.62－2.51(m,1H),2.33(ddd,1H,J ＝13.8,7.5,1.8 Hz),2.15(ddd,1H,J ＝13.5,10.3,8.8 Hz),1.94(ddd,1H,J ＝13.8,7.1,4.8 Hz),1.88－1.73(m,5H)。LC/MS：Rt ＝5.22分鐘，ES＋ 459.1(FA長期)。
實例97： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(1－萘基)－9H －嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－87)
根據實例33(步驟a－b、e－f)及實例65(步驟d)中所述之程序使用(1R,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.53－8.46(m,1H),8.52(s,1H),8.08(d,1H,J ＝8.0 Hz),8.01－7.96(m,1H),7.88(dd,1H,J ＝7.3,1.2 Hz),7.65－7.55(m,3H),5.98－5.91(m,1H),4.90－4.85(m,1H),4.48－4.43(m,1H),4.36(dd,1H,J ＝9.8,7.5 Hz),4.20(dd,1H,J ＝9.8,7.2 Hz),2.71－2.60(m,1H),2.44(ddd,1H,J ＝15.0,6.7,1.9 Hz),2.27(ddd,1H,J ＝15.0,5.0,4.5 Hz),2.20－2.13(m,1H)。LC/MS：Rt ＝6.48分鐘，ES＋ 456.0(FA長期)。
實例98： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(8－聯苯－2－基－9H －嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－48)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2－聯苯甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.14(s,1H),7.73(dd,1H,J ＝7.6,1.1 Hz),7.65－7.60(m,1H),7.57－7.50(m,2H),7.30－7.24(m,3H),7.22－7.18(m,2H),4.88－4.77(m,1H),4.41－4.36(m,1H),4.33(dd,1H,J ＝9.7,7.5 Hz),4.15(dd,1H,J ＝9.7,7.5 Hz),2.60－2.48(m,1H),2.34－2.25(m,1H),2.16－2.04(m,1H),1.94－1.85(m,1H),1.84－1.74(m,1H)。LC/MS：Rt ＝5.43分鐘，ES＋ 481.0(FA長期)。
實例99： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(2,2－二甲基－2,3－二氫－1－苯幷呋喃－7－基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－100)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2,2－二甲基－2,3－二氫－1－苯幷呋喃－7－甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.30－8.19(m,1H),8.06－8.02及7.90－7.80(各自bs，共1H),7.34－7.28(m,1H),6.99(t,1H,J ＝6.5 Hz),4.90－4.80(m,1H),4.45－4.40(m,1H),4.35(dd,1H,J ＝9.7,7.7 Hz),4.18(dd,1H,J ＝9.7,7.5 Hz),3.15(bs,2H),2.64－2.52(m,1H),2.44－2.30(m,1H),2.23－2.10(m,1H),2.01－1.90(m,1H),1.86(ddd,1H,J ＝13.0,8.2,3.7 Hz),1.64(bs,3H),1.61(s,3H)。LC/MS：Rt ＝5.17分鐘，ES＋ 475.3(FA長期)。
實例100： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({8－[4－(二甲基胺基)－1－萘基]－9H －嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－64)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用4－二甲基胺基萘－1－甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.70－8.58(bs,1H),8.34－8.28(m,1H),8.25(s,1H),7.77(d,1H,J ＝7.9 Hz),7.60－7.53(m,1H),7.21(d,1H,J ＝7.9 Hz),4.98－4.84(m,1H),4.44－4.39(m,1H),4.35(dd,1H,J ＝9.8,7.6 Hz),4.17(dd,1H,J ＝9.8,7.3 Hz),2.64－2.53(m,1H),2.35(ddd,1H,J ＝14.0,7.6,1.6 Hz),2.22－2.12(m,1H),1.97(ddd,1H,J ＝14.0,7.0,5.0 Hz),1.87(ddd,1H,J ＝12.5,8.6,3.5 Hz)。LC/MS：Rt＝ 5.39分鐘，ES＋ 498.0(FA長期)。
實例101： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(3－甲氧基苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－99)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用3－甲氧基苯甲酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,MeOD,δ)：8.22(s,1H),7.62(m,2H),7.43(t,J ＝7.9 Hz,1H),7.07(dd,J ＝2.3 Hz,8.3 Hz,1H),4.42(t,J ＝4.3 Hz,1H),4.35(dd,J ＝7.7 Hz,9.7 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3 Hz,9.7 Hz,1H),3.89(s,1H),2.59(m,1H),2.35(ddd,J ＝1.1 Hz,7.6 Hz,14.2 Hz,1H),2.16(td,1H,J ＝9.4 Hz,13.3 Hz),1.96(ddd,J＝5.1 Hz,J＝6.9 Hz,J＝14.0 Hz,1H),1.86(ddd,J ＝3.8 Hz,8.5 Hz,13.1 Hz,1H)。LC/MS：Rt ＝1.33分鐘，ES＋ 435(AA標準)。
實例102： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(8－苄基－9H －嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－88)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用苯乙酸來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.17(s,1H),7.35－7.21(m,5H),4.84－4.71(m,1H),4.40－4.35(m,1H),4.33(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.19(s,2H),4.14(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),2.59－2.45(m,1H),2.34－2.23(m,1H),2.17－2.04(m,1H),1.92－1.82(m,1H),1.82－1.72(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝3.94分鐘，ES＋ 419(FA Waters)。
實例103： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(1,2,3,4－四氫萘－1－基)－9H－嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－121)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用1,2,3,4－四氫－1－萘基氫過氧化物來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.17(s,1H),7.26－7.03(m,3H),6.93－6.83(m,1H),4.82－4.70(m,1H),4.47－4.28(m,3H),4.17－4.10(m,1H),3.00－2.79(m,2H),2.57－2.43(m,1H),2.33－2.04(m,4H),1.98－1.68(m,5H)ppm。LC/MS：Rt ＝4.30分鐘，ES＋ 459(FA Waters)。
實例104： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({8－[2－(二甲基胺基)苯基]－9H －嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－137)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2－二甲基胺基苯甲酸來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.23(s,1H),8.06－7.93(m,1H),7.48－7.39(m,1H),7.35－7.28(m,1H),7.20－7.12(m,1H),4.45－4.39(m,1H),4.36(dd,J ＝7.8,9.8 Hz,1H),4.18(dd,J ＝7.3,9.5 Hz,1H),2.68(s,6H),2.63－2.52(m,1H),2.40－2.29(m,1H),2.21－2.09(m,1H),1.99－1.90(m,1H),1.89－1.80(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝3.28分鐘，ES＋ 448(FA Waters)。
實例105： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(2,3－二氫－1,4－苯幷二氧雜環己烯－5－基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－41)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2,3－二氫－1,4－苯幷二氧雜環己烯－5－甲酸來製備標題化合物。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ：8.30－7.79(m,2H),7.69－7.61(m,1H),7.06－6.89(m,3H),4.94－4.15(m,9H),2.46－2.40(m,1H),2.26－1.84(m,4H),1.82－1.67(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝3.93分鐘，ES＋ 463(FA Waters)。
實例106： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({8－[2－(苄氧基)苯基]－9H －嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－68)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用2－苄氧基苯甲酸來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.38－8.02(m,2H),7.49－7.07(m,8H),5.63－5.29(m,2H),4.44－4.39(m,1H),4.35(dd,J ＝7.8,9.8 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),2.65－2.48(m,1H),2.41－2.28(m,1H),2.22－2.10(m,1H),2.02－1.78(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝4.71分鐘，ES＋ 511(FA Waters)。
實例107： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(8－環己基－9H －嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－128)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用環己烷甲酸來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.16(s,1H),4.82－4.77(m,1H),4.42－4.39(m,1H),4.34(dd,J ＝7.6,9.7 Hz,1H),4.16(dd,J ＝7.3,9.7 Hz,1H),2.89－2.83(m,1H),2.59－2.52(m,1H),2.35－2.29(m,1H),2.17－2.07(m,3H),1.95－1.75(m,5H),1.67－1.27(m,5H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.30分鐘，ES＋ 411.08(AA標準)。
實例108： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(8－第三丁基－9H －嘌呤－6－基)胺基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－131)
根據實例89(步驟a－e)中所述之程序使用三甲基乙酸來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.17(s,1H),4.83－4.76(m,1H),4.42－4.39(m,1H),4.34(dd,J ＝7.5,9.5 Hz,1H),4.16(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),2.59－2.53(m,1H),2.35－2.30(m,1H),2.17－2.09(m,1H),1.95－1.88(m,1H),1.85－1.78(m,1H),1.44(s,9H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.08分鐘，ES＋ 385.24(AA標準)。
實例109： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(4－氯苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－111)
步驟a：6－氯－8－(4－氯苯基)－ 9H －嘌呤 向6－氯－4,5－二胺基嘧啶(1 g，0.007 mol)(實例89，步驟a)於1,4－二噁烷(60 mL，0.8 mol)中之溶液中添加與28.6 g矽膠混合之4－氯苯甲醛(2.2 g，0.016 mol)及氯化鐵(2.5 g，0.015 mol)，且在100℃下將混合物加熱20小時。將反應物冷卻至23℃，過濾且用10%乙醇/乙酸乙酯洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水、鹽水洗滌，且濃縮。於乙醚中濕磨殘餘物獲得272 mg(10%)。LC/MS：Rt ＝1.54分鐘，ES＋ 265(AA標準)。
步驟b：胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－{[8－(4－氯苯基)－ 9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－111) 根據實例89(步驟c－d)及實例1步驟d中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.22(s,1H),8.03(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.55(d,J ＝8.5 Hz,2H),4.90－4.85(m,1H),4.43－4.41(m,1H),4.35(dd,J ＝7.6,9.7 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.7 Hz,1H),2.62－2.56(m,1H),2.37－2.31(m,1H),2.20－2.12(m,1H),2.00－1.93(m,1H),1.89－1.82(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.35分鐘，ES＋ 439.29(AA標準)。
實例110： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(8－苯基－9H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－69)
根據實例109(步驟a)中所述之程序使用苯甲醛及實例1(步驟d)，接著進行TBS基團之TBAF去保護來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.22(s,1H),8.06－8.04(m,2H),7.56－7.51(m,3H),4.90－4.84(m,1H),4.43－4.41(m,1H),4.38－4.33(m,1H),4.20－4.15(m,1H),2.62－2.56(m,1H),2.37－2.31(m,1H),2.20－2.11(m,1H),2.00－1.92(m,1H),1.89－1.81(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.24分鐘，ES＋ 405(AA標準)。
實例111： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({8－[2－(三氟甲氧基)苯基]－9H －嘌呤－6－基}胺基)環戊基]甲酯(化合物I－62)
根據實例109(步驟a)及實例89(步驟c－e)中所述之程序使用2－(三氟甲氧基)苯甲醛來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.26(bs,1H),8.05－7.95(m,1H),7.69－7.61(m,1H),7.60－7.50(m,2H),4.45－4.39(m,1H),4.35(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.5 Hz,1H),2.67－2.51(m,1H),2.40－2.29(m,1H),2.22－2.10(m,1H),2.07－1.91(m,1H),1.90－1.81(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.71分鐘，ES＋ 489(AA Waters)。
實例112： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(2－甲氧基苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－133)
根據實例111中所述之程序使用2－甲氧基苯甲醛來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.41－8.00(m,2H),7.53－7.44(m,1H),7.24－7.16(m,1H),7.15－7.06(m,1H),4.85－4.76(m,1H),4.45－4.40(m,1H),4.36(dd,J ＝7.8,9.8 Hz,1H),4.18(dd,J ＝7.3,9.5 Hz,1H),4.05(bs,3H),2.64－2.51(m,1H),2.41－2.30(m,1H),2.22－2.10(m,1H),2.00－1.79(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝3.93分鐘，ES＋ 435(FA Waters)。
實例113： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[6－(1－萘基)－7H －吡咯幷[2,3－d ]嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－74)
步驟a：4－氯－6－(1－萘基)－7－(苯基磺醯基)－7 H －吡咯幷[2,3－ d ]嘧啶 在－78℃下在氬氣氛下向N ,N －二異丙基胺(265 μL，1.89 mmol)於THF(3.00 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於己烷(1.17 mL)中之1.60 M正丁基鋰，且在－78℃下將混合物攪拌20分鐘。向此混合物中逐滴添加4－氯－7－(苯基磺醯基)－7H －吡咯幷[2,3－d ]嘧啶(500 mg，1.70 mmol)於THF(5.00 mL)中之溶液，且在－78℃下將混合物攪拌1小時。逐滴添加氯化鋅(278 mg，2.04 mmol)於THF(2.00 mL)中之溶液，且將所得混合物自冷卻浴中取出且將其攪拌1小時。向肆(三苯膦)鈀(0)(100 mg，0.08 mmol)於THF(2.00 mL)中之懸浮液中添加1－碘萘(0.30 mL，2.06 mmol)，且立即將所得黃色溶液添加至反應混合物中。在80℃下將所得混合物加熱1小時。在冷卻至23℃後，藉由添加水(70.0 mL)來中止反應混合物且用1.00 M鹽酸來酸化水層。用DCM(3×100 mL)萃取混合物，且將有機層組合。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。經由矽膠管柱層析以己烷中之30%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到標題化合物(665 mg，82%)。LC/MS：Rt ＝11.11分鐘，ES＋ 420.0(FA長期)。
步驟b：4－氯－6－(1－萘基)－7 H －吡咯幷[2,3－ d ]嘧啶 向4－氯－6－(1－萘基)－7－(苯基磺醯基)－7H －吡咯幷[2,3－d ]嘧啶(350 mg，0.73 mmol)於THF(2.50 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH(205 mg，5.13 mmol)於甲醇(1.19 mL)中之溶液，且將混合物攪拌15分鐘。藉由添加NH4 Cl飽和溶液(80.0 mL)中止後，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。將有機層組合，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。將殘餘物溶解於少量甲醇中，且經由玻璃墊過濾器過濾懸浮液。在高真空下乾燥白色固體以得到標題化合物(141 mg，65%)。
步驟c：胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－{[6－(1－萘基)－7 H －吡咯幷[2,3－ d ]嘧啶－4－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－74) 根據實例89(步驟c－e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.31－8.25(m,1H),8.16(s,1H),7.96－7.89(m,2H),7.65(dd,1H,J ＝7.0,0.8 Hz),7.58－7.49(m,3H),6.91(s,1H),4.92－4.80(m,1H),4.45－4.39(m,1H),4.35(dd,1H,J ＝9.6,7.5 Hz),4.18(dd,1H,J ＝9.6,7.3 Hz),2.65－2.53(m,1H),2.34(ddd,1H,J ＝13.8,7.5,1.3 Hz),2.21－2.11(m,1H),2.00(ddd,1H,J ＝13.8,7.0,5.1 Hz),1.87(ddd,1H,J ＝13.0,8.6,4.0 Hz)。LC/MS：Rt ＝5.22分鐘，ES＋ 454.1(FA長期)。
實例114： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(6－苯基－7H －吡咯幷[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－38)
根據實例113中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.10(s,1H),7.78－7.71(m,2H),7.45－7.38(m,2H),7.33－7.26(m,1H),6.93(s,1H),4.86－4.79(m,1H),4.44－4.39(m,1H),4.35(dd,J ＝7.5,9.5 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),2.64－2.52(m,1H),2.36－2.27(m,1H),2.19－2.08(m,1H),2.02－1.93(m,1H),1.88－1.79(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝4.02分鐘，ES＋ 404(FA Waters)。
實例115： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(7－氯喹啉－4－基)－7H －嘌呤－6－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－73)
步驟a：6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－ 9H －嘌呤 在0℃下將氫化鈉(47 mg，0.0012 mol)懸浮於DMF(4 mL，0.05 mol)中，向其中添加(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(0.200 g，0.000554 mol)於2.5 mL DMF中之溶液。在0℃下將混合物攪拌10分鐘且向其中添加6－氯－9－(四氫哌喃基)嘌呤(0.265 g，0.00111 mol)(實例33，步驟b)於4 mL DMF中之溶液。在0℃下將反應物攪拌1小時且升溫至23℃隔夜。藉由添加NH4 Cl飽和水溶液中止反應，且將混合物以乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至5%丙酮/甲苯)來純化殘餘物獲得271 mg(86.8%)。
步驟b：6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－碘－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－ 9H －嘌呤 向6－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H －嘌呤(288 mg，0.000512 mol)於THF(10 mL，0.1 mol)中之溶液中添加N －碘代丁二醯亞胺(0.576 g，0.00256 mol)，且在70℃下將混合物加熱隔夜。將反應物冷卻，藉由添加NaHSO3 飽和水溶液來中止反應，且將混合物以DCM萃取3次，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% EtOAc/己烷)來純化殘餘物獲得271 mg(76.9%)。文獻：Nolsoe,J.M.J.；Gundersen,L－L.；Rise,F.Acta Chemica Scandinavica ,1999 ,53 ,366－372。
步驟c：4－[6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－ 9H －嘌呤－8－基]－7－氯喹啉 向6－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－碘－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H －嘌呤(258.4 mg，0.0003752 mol)於1,2－二甲氧基乙烷(3.0 mL，0.029 mol)中之溶液中添加7－氯喹啉－4－酸頻哪醇酯(0.158 g，0.000546 mol)、氫氧化鋇(0.228 g，0.00133 mol)、水(0.5 mL，0.03 mol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.02 g，0.00002 mol)，且在90℃下將混合物加熱隔夜。將反應物冷卻，藉由添加水來中止反應，且將混合物以DCM萃取3次，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物獲得180 mg(66.2%)。文獻：Cammidge,A.N.；Crepy,K.V.L.Tetrahedron ,2004 ,60 ,4377－4386。
步驟d：胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－4－{[8－(7－氯喹啉－4－基)－7 H －嘌呤－6－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－73) 根據實例89(步驟d－e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：9.05(d,J ＝4.5 Hz,1H),8.91(d,J ＝9.1 Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J ＝2.2 Hz,lH),7.92(d,J ＝4.5 Hz,1H),7.72(dd,J ＝2.1,9.1 Hz,1H),6.00－5.95(m,1H),4.48－4.45(m,1H),4.37(dd,J ＝7.6,9.8 Hz,1H),4.21(dd,J ＝7.3,9.7 Hz,1H),2.70－2.63(m,1H),2.49－2.43(m,1H),2.31－2.25(m,1H),2.21－2.17(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.12分鐘，ES＋ 490.98(AA長期)。
實例116： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(1H－吲哚－3－基)－7H －嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－140)
根據實例115中所述之程序使用1－(苯基磺醯基)吲哚－3－酸頻哪醇酯來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.41－8.33(m,2H),8.08－8.03(m,1H),7.48－7.45(m,1H),7.26－7.19(m,2H),5.94－5.88(m,1H),4.48－4.42(m,1H),4.38(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),4.21(dd,J ＝7.0,9.8 Hz,1H),2.70－2.63(m,1H),2.46－2.40(m,1H),2.28－2.22(m,1H),2.17－2.140(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.78分鐘，ES＋ 445.04(AA長期)。
實例117： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({8－[4－(二甲基胺基)－1－萘基]－7H －嘌呤－6－基}氧基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－103)
根據實例115中所述之程序使用N,N－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)萘－1－胺來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.55－8.52(m,1H),8.50(s,1H),8.30－8.28(m,1H),7.80－7.77(m,1H),7.55－7.53(m,2H),7.20－7.17(m,1H),5.94－5.92(m,1H),4.46－4.43(m,1H),4.36(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.20(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),2.95(s,6H),2.66－2.60(m,1H),2.46－2.39(m,1H),2.28－2.22(m,1H),2.17(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.75分鐘，ES＋ 499.16(AA長期)。
實例118： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(1－苄基－1H－吡唑－4－基)－7H －嘌呤－6－基]氧基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－129)
根據實例115中所述之程序使用1－苄基吡唑－4－酸頻哪醇酯來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.39－7.30(m,5H),5.90－5.85(m,1H),5.43(s,2H),4.46－4.43(m,1H),4.36(dd,J ＝7.6,9.8 Hz,1H),4.19(dd,J ＝7.2,9.8 Hz,1H),2.66－2.60(m,1H),2.40－2.37(m,1H),2.26－2.19(m,1H),2.15－2.11(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.72分鐘，ES＋ 486.13(AA長期)。
實例119： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(8－異喹啉－4－基－7H －嘌呤－6－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－112)
根據實例115中所述之程序使用4－異喹啉酸頻哪醇酯來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：9.41(s,1H),8.87(s,1H),8.74(d,J ＝8.6 Hz,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.94(m,1H),7.82(m,1H),5.98－5.96(m,1H),4.49－4.46(m,1H),4.37(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.20(dd,J ＝7.3,9.7 Hz,1H),2.70－2.63(m,1H),2.48－2.42(m,1H),2.32－2.26(m,1H),2.20－2.16(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.15分鐘，ES＋ 457.08(AA長期)。
實例120： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(4－吡咯啶－1－基－1－萘基)－7H －嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－139)
步驟a：1－(4－溴－1－萘基)吡咯啶 向1,4－二溴萘(500 mg，0.002 mol)、吡咯啶(0.18 mL，0.0021 mol)、(R )－(＋)－2,2'－雙(二苯膦基)－1,1'－聯萘(0.022 g，0.000035 mol)、第三丁氧化鈉(0.24 g，0.0024 mol)於甲苯(5.00 mL，0.0469 mol)中之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.008 g，0.000009 mol)，且在70℃下將混合物加熱隔夜。將反應物冷卻，藉由添加水來中止反應，且將混合物以DCM萃取3次，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至25%己烷/DCM)來純化殘餘物獲得400 mg(80%)。文獻：Jean,L.；Rouden,J.；Maddaluno,J.；Lasne,M－C.J.Org.Chem. 2004 ,69 ,8893－8902。
步驟b：1－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼 －2－基)－1－萘基]吡咯啶 向1－(4－溴－1－萘基)吡咯啶(400 mg，0.001 mol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.40 g，0.0016 mol)、乙酸鉀(0.43 g，0.0043 mol)於N,N－二甲基甲醯胺(8 mL，0.1 mol)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.050 g，0.000043 mol)，且在100℃下將混合物加熱隔夜。將反應物冷卻，藉由添加水來中止反應，且將混合物以乙醚萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至25% DCM/己烷)來純化殘餘物獲得221 mg(50%)。文獻：Miyashita,K.；Sakai,T.；Imanishi,T.Org.Lett. 2003,5 ,2683－2686。
步驟c：胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－{[8－(4－吡咯啶－1－基－1－萘基)－7 H －嘌呤－6－基]氧基}環戊基)甲酯(化合物I－139) 根據實例115中所述之程序使用1－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)－1－萘基]吡咯啶來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.58(d,J ＝8.1 Hz,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.75(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.54－7.46(m,2H),7.02(d,J ＝8.2 Hz,1H),5.95－5.92(m,1H),4.47－4.45(m,1H),4.37(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.20(dd,J ＝7.2,9.8 Hz,1H),3.5(m,4H),2.70－2.62(m,1H),2.47－2.40(m,1H),2.31－2.24(m,1H),2.16(dd,J ＝5.0,9.0 Hz,2H),2.07－2.04(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝7.35分鐘，ES＋ 525.26(AA長期)。
實例121： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({8－[(3－甲基苯基)硫烷基]－7H －嘌呤－6－基}氧基)環戊基]甲酯(化合物I－136)
步驟a：6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－[(3－甲基苯基)硫烷基]－ 9H －嘌呤 向3－甲基苯硫酚(0.55 mL，0.0046 mol)於DMF(10 mL，0.2 mol)中之溶液中添加氫化鈉(0.093 g，0.0023 mol)。在室溫下將混合物攪拌10分鐘且隨後添加6－{[(1R,3S,4S)－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－碘－9－(四氫－2H－哌喃－2－基)－9H－嘌呤(400 mg，0.0006 mol)(實例115，步驟a－b)且在150℃下將溶液加熱8小時。將反應物冷卻，藉由添加水來中止反應，且將混合物以乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物以獲得296 mg(80%)之標題化合物。
步驟b：胺基磺酸[(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－({8－[(3－甲基苯基)硫烷基]－7 H －嘌呤－6－基}氧基)環戊基]甲酯(化合物I－136) 根據實例89(步驟d－e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.39(s,1H),7.40－7.20(m,4H),5.84－5.82(m,1H),4.40－4.39(m,1H),4.35－4.30(m,1H),4.17－4.13(m,1H),2.57－2.52(m,1H),2.39－2.33(m,1H),2.33(s,3H),2.19－2.04(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.35分鐘，ES＋ 452.04(AA長期)。
實例122： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({8－[(3－甲基苯基)磺醯基]－9H －嘌呤－6－基}氧基)環戊基]甲酯(化合物I－101)
在0℃下向胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－({8－[(3－甲基苯基)硫烷基]－9H －嘌呤－6－基}氧基)環戊基]甲酯(13 mg，0.000029 mol)於甲醇(1.0 mL，0.025 mol)中之溶液中添加Oxone(0.0354 g，0.0000576 mol)於水(0.5 mL，0.03 mol)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌4小時且隨後升溫至23℃隔夜。將反應物在水與乙酸乙酯：異丙醇之間分溶。分離各層且用乙酸乙酯：異丙醇萃取水層。將經組合有機物用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中收集。藉由急驟層析(20% MeOH/DCM)來純化殘餘物獲得9 mg(60%)。文獻：Ramani R.Ranatunge＊ 等人，J.Med.Chem. ,2004 ,47 ,2180－2193。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J ＝7.5 Hz,1H),7.56(d,J ＝7.5 Hz,1H),7.52(dd,J ＝7.6,13.3 Hz,1H),5.91－5.86(m,1H),4.45－4.42(m,1H),4.34(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.18(dd,J ＝7.3,9.6 Hz,1H),2.65－2.59(m,1H),2.44(s,3H),2.41－2.35(m,1H),2.24－2.18(m,1H),2.13－2.09(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.10分鐘，ES＋ 484.11(AA標準)。
實例123： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－4－[(9－苄基－9H －嘌呤－6－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－80)
步驟a：5－胺基－4－苄基胺基－6－氯嘧啶 向5－胺基－4,6－二氯嘧啶(8.4 g，0.051 mol)於1－丁醇(50.0 mL，0.547 mol)中之溶液中添加三乙胺(12 mL，0.084 mol)及苄基胺(17 mL，0.15 mol)，且在100℃下將混合物加熱3小時。將反應物在0℃下冷卻，過濾且用乙醇洗滌。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用NaHCO3 飽和水溶液洗滌，且濃縮。將殘餘物於乙醚中濕磨以獲得11.5 g(96%)之淺棕色固體。
步驟b：6－氯－9－苄基嘌呤 向1,4－二噁烷(2.3 mL)中之4.0 M鹽酸於N,N－二甲基甲醯胺(10.0 mL，0.129 mol)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(2.00 mL，0.0120 mol)及N 4 －苄基－6－氯嘧啶－4,5－二胺(500 mg，0.002 mol)。將混合物攪拌3天。將反應藉由添加三乙胺(1.5 mL，0.011 mol)來中止，以乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉飽和水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(3%至5% MeOH/DCM)來純化殘餘物獲得336 g(60%)。LC/MS：Rt ＝1.49分鐘，ES＋ 245.08(AA標準)。
步驟c：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－4－[(9－苄基－ 9H －嘌呤－6－基)氧基]－2－羥基環戊基}甲酯(化合物I－80) 根據實例115(步驟a及d)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.51(s,1H),8.32(s,1H),7.34－7.28(m,5H),5.93－5.88(m,1H),5.49(s,2H),4.46－4.43(m,1H),4.35(dd,J ＝7.5,9.9 Hz,1H),4.18(dd,J ＝7.1,9.6 Hz,1H),2.66－2.59(m,1H),2.43－2.37(m,1H),2.25－2.18(m,1H),2.14－2.10(m,2H)ppm。LC/Ms：Rt ＝6.04分鐘，ES＋ 420.11(AA長期)。
實例124： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(2,3－二氫－1－苯幷呋喃－7－基)－7H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－117)
根據實例89中所述之程序使用適當羧酸來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.29－8.20(m,1H),8.05－7.81(m,1H),7.36(dd,J ＝0.9,7.3 Hz,1H),7.01(t,J ＝7.7 Hz,1H),4.86－4.78(m,3H),4.44－4.41(m,1H),4.36(dd,J ＝7.7,9.6 Hz,1H),4.18(dd,J ＝7.2,9.8 Hz,1H),3.35－3.31(m,2H),2.63－2.55(m,1H),2.38－2.32(m,1H),2.20－2.12(m,1H),1.99－1.92(m,1H),1.89－1.83(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.75分鐘，ES＋ 447.14(AA長期)。
實例125： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(8－喹啉－8－基－7H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－84)
根據實例89中所述之程序使用適當羧酸來製備標題化合物。1 H NMR(DMSO－d 6 ,300 MHz)δ：9.22－9.12(m,1H),8.93－8.76(m,1H),8.62－8.54(m,1H),8.30－8.09(m,2H),7.86－7.69(m,2H),7.40－7.39(m,1H),4.81－4.70(m,1H),4.30－4.19(m,2H),4.08－3.98(m,1H),2.48－2.42(m,1H),2.28－2.20(m,1H),2.13－1.74(m,3H)ppm。LC/MS：Rt ＝6.00分鐘，ES＋ 456.04(AA長期)。
實例126： 胺基磺酸[(1S ,2S ,4R )－4－({8－[4－(苄氧基)苯基]－7H －嘌呤－6－基}胺基)－2－羥基環戊基]甲酯(化合物I－102)
根據實例89中所述之程序使用適當羧酸來製備標題化合物。1 H NMR(DMSO－d 6 ,400 MHz)δ：8.15(s,1H),8.03(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.46－7.30(m,5H),7.15(d,J ＝8.8 Hz,2H),5.16(s,2H),4.84－4.75(m,1H),4.22－4.16(m,2H),4.00－3.97(m,1H),2.48－2.42(m,1H),2.12－1.69(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝7.22分鐘，ES＋ 511.06(AA長期)。
實例127： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(2,3－二甲氧基苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－67)
根據實例89(步驟a－d)中所述之程序使用適當羧酸及實例1(步驟d，使用HCl進行TBS去保護)來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.30－8.23(m,1H),7.87－7.61(m,1H),7.25－7.18(m,2H),4.92－4.80(m,1H),4.43－4.40(m,1H),4.38－4.34(m,1H),4.21－4.16(m,1H),3.90(d,6H),2.63－2.54(m,1H),2.40－2.31(m,1H),2.20－2.12(m,1H),2.00－1.91(m,1H),1.90－1.83(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝5.92分鐘，ES＋ 465(AA長期)。
實例128： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{甲基[8－(1－萘基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－46)
步驟a：甲烷磺酸(1 S ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊酯 在0℃下在氮氣氛下向(1S ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(2.02 g，0.00560 mol)於CH2 Cl2 (55.0 mL，0.858 mol)中之溶液中添加三乙胺(1.8 mL，0.013 mol)及甲烷磺醯氯(0.650 mL，0.00840 mol)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，且隨後升溫至23℃歷時1小時。將反應藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液來中止，以DCM萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮得到2.66 g(100%)。
步驟b：[((1 S ,2 S ,4 R )－4－疊氮基－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷 向甲烷磺酸(1S ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊酯(2.66 g，0.00606 mol)於N,N－二甲基甲醯胺(20 mL，0.2 mol)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.21 g，0.0186 mol)，且在55℃下將混合物加熱3小時。將反應物冷卻至23℃，藉由添加水來中止反應，且以Et2 O萃取3次，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物獲得2.13 g(91.1%)。
步驟c：(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺 在氫氣氛下將[((1S ,2S ,4R )－4－疊氮基－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環戊基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷(2.13 g，0.00552 mol)及10% Pd/C(0.27 g，0.00026 mol)於EtOAc(45.0 mL，0.461 mol)中之懸浮液攪拌隔夜。以氮淨化反應物且經由矽藻土用EtOAc過濾混合物。濃縮濾液以獲得1.83 g(92.1%)之標題化合物。
步驟d：苄基－[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]胺基甲酸酯 在0℃下向(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊胺(0.098 g，0.00027 mol)於二氯甲烷(2.0 mL，0.031 mol)中之溶液中添加三乙胺(0.076 mL，0.00054 mol)及氯甲酸苄酯(0.044 mL，0.00031 mol)。將反應物升溫至23℃隔夜。藉由添加水來中止反應且用二氯甲烷將混合物萃取3次。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至8% EtOAc/己烷)來純化殘餘物獲得73 mg(54%)。
步驟e：苄基－[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]甲基胺基甲酸酯 向苄基－[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]胺基甲酸酯(0.073 g，0.00015 mol)於N,N－二甲基甲醯胺(2 mL，0.02 mol)中之溶液中添加氫化鈉(0.028 g，0.0012 mol)。將懸浮液攪拌10分鐘且向其中添加碘代甲烷(0.023 mL，0.00037 mol)(於氧化鋁上經純化)且將混合物攪拌隔夜。藉由添加氯化銨飽和水溶液來中止反應且將混合物以乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。
步驟f：(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－N－甲基環戊胺 在氫氣氛下將苄基－[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]甲基胺基甲酸酯(0.394 g，0.000776 mol)及10% Pd/C(0.04 g，0.00004 mol)於乙醇(5.0 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。以氮淨化反應物且經由矽藻土用乙醇過濾混合物。濃縮濾液獲得0.290 g(99%)。
步驟g：胺基磺酸((1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－{甲基[8－(1－萘基)－ 9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－46) 根據實例89(步驟c－d)及實例1(步驟d，使用HCl進行TBS去保護)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.95(d,J ＝7.5 Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J ＝8.3 Hz,1H),7.97－7.92(m,2H),7.63－7.54(m,3H),6.58－6.44(m,1H),4.43－4.41(m,1H),4.35(dd,J ＝7.8,9.7 Hz,1H),4.19(dd,J ＝7.5,9.5 Hz,1H),3.38(s,3H),2.68－2.60(m,1H),2.20－1.97(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.49分鐘，ES－ 467.16(AA標準)。
實例129： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－{[8－(2－甲基苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}環戊基)甲酯(化合物I－107)
根據實例89中所述之程序使用適當羧酸來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.23(s,1H),7.60(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.44－7.32(m,3H),4.43－4.40(m,1H),4.34(dd,J ＝7.5,9.8 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),2.61－2.53(m,1H),2.53(s,3H),2.37－2.31(m,1H),2.20－2.12(m,1H),1.99－1.92(m,1H),1.89－1.82(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.27分鐘，ES＋ 419.20(AA標準)。
實例130： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[甲基(9－甲基－8－苯基－9H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－123)
步驟a：6－氯－9－甲基－8－苯基－9 H －嘌呤 向6－氯－8－苯基－7H －嘌呤(0.200 g，0.000867 mol)(實例109，步驟a)於DMF(8.0 mL，0.10 mol)中之溶液中添加氫化鈉(0.025 g，0.0010 mol)。將混合物攪拌20分鐘且向其中添加碘代甲烷(0.065 mL，0.0010 mol)且將混合物攪拌2小時。藉由添加NH4 Cl飽和水溶液來中止反應，且將混合物以乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(3%至10%丙酮/甲苯)來純化殘餘物獲得145 mg(68%)。
步驟b： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－9－甲基－8－苯基－ 9H －嘌呤－6－胺 根據實例89(步驟c)中所述之程序來製備標題化合物。
步驟c： N －[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－N,9－二甲基－8－苯基－ 9H －嘌呤－6－胺 向N －[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]－9－甲基－8－苯基－9H －嘌呤－6－胺(200 mg，0.0004 mol)於N ,N －二甲基甲醯胺(10 mL，0.1 mol)中之溶液中添加氫化鈉(0.112 g，0.00280 mol)。將混合物攪拌30分鐘且向其中添加碘代甲烷(0.05 mL，0.0008 mol)且將混合物攪拌隔夜。藉由添加NH4 Cl飽和水溶液來中止反應，且將混合物以乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)來純化殘餘物獲得200 mg(100%)。
步驟d：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[甲基(9－甲基－8－苯基－ 9H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－123) 根據實例89(步驟d－e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.24(s,1H),7.84－7.80(m,2H),7.57－7.52(m,3H),6.44－6.36(m,1H),4.40－4.38(m,1H),4.33(dd,J ＝7.7,9.8 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.8 Hz,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.63－2.56(m,1H),2.16－1.92(m,4H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.41分鐘，ES＋ 433(AA標準)。
實例131： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(9－甲基－8－苯基－9H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－130)
根據實例130(步驟a)及實例89(步驟c－e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.28(s,1H),7.82－7.80(m,2H),7.60－7.58(m,3H),4.87－4.86(m,1H),4.42－4.39(m,1H),4.36－4.31(m,1H),4.18－4.14(m,1H),3.85(s,3H),2.59－2.54(m,1H),2.36－2.30(m,1H),2.19－2.11(m,1H),2.00－1.91(m,1H),1.87－1.80(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.30分鐘，ES－ 417(AA標準)。
實例132： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(7－甲基－8－苯基－7H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－36)
步驟a： N －(4,6－二氯嘧啶－5－基)苯甲醯胺 在100℃下將5－胺基－4,6－二氯嘧啶(1.15 g，0.00701 mol)及苯甲醯氯(1.0 mL，0.0086 mol)之混合物加熱隔夜。將反應物冷卻且將殘餘物用乙醚濕磨，過濾且收集而獲得1.6 g(85%)。
步驟b： N －(4,6－二氯嘧啶－5－基)－ N －甲基苯甲醯胺 向N －(4,6－二氯嘧啶－5－基)苯甲醯胺(3.0 g，0.011 mol)於四氫呋喃(70 mL，0.9 mol)中之溶液中添加碳酸銫(9.8 g，0.030 mol)。將懸浮液攪拌5分鐘且向其中添加碘代甲烷(1.4 mL，0.022 mol)(於氧化鋁上經純化)。在攪拌1小時後，添加碳酸銫(5.0 g，0.015 mol)及碘代甲烷(0.70 mL，0.011 mol)(於氧化鋁上經純化)。將反應物攪拌2小時，藉由添加NH4 Cl飽和水溶液來中止反應，且將混合物以乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮且於乙醚中濕磨而獲得2.54 g(80%)。
步驟c： N －(4－胺基－6－氯嘧啶－5－基)－ N －甲基苯甲醯胺 向N－(4,6－二氯嘧啶－5－基)－N－甲基苯甲醯胺(0.455 g，0.00161 mol)於1－丁醇(5 mL，0.05 mol)中之溶液中添加氫氧化銨(0.50 mL，0.013 mol)且將混合物回流24小時。向反應物中添加氫氧化銨(1.0 mL，0.026 mol)且將混合物回流24小時，冷卻，以乙酸乙酯：異丙醇之混合物萃取，用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮且於乙醚中濕磨而獲得284 mg(67.1%)。
步驟d：6－氯－7－甲基－8－苯基－7 H －嘌呤 在115℃下將N －(4－胺基－6－氯嘧啶－5－基)－N －甲基苯甲醯胺(0.285 g，0.00108 mol)於磷醯氯(8 mL，0.08 mol)中之懸浮液加熱隔夜。將混合物冷卻，濃縮且於乙醚中濕磨以獲得224 mg(84.4%)黃色固體。LC/MS：Rt ＝1.30分鐘，ES＋ 245.08(AA標準)。
步驟e：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(7－甲基－8－苯基－7 H －嘌呤－6－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－36) 根據實例89(步驟c－e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.32(s,1H),7.77－7.73(m,2H),7.61－7.57(m,3H),4.98－4.91(m,1H),4.42－4.39(m,1H),4.34(dd,J ＝7.8,9.5 Hz,1H),4.16(dd,J ＝7.3,9.9 Hz,1H),4.06(s,3H),2.66－2.59(m,1H),2.37－2.31(m,1H),2.21－2.12(m,1H),2.03－1.96(m,1H),1.92－1.85(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.12分鐘，ES＋ 419.13(AA標準)。
實例133： 胺基磺酸((1S ,2S ,4R )－4－{[8－(2－氯苯基)－9H －嘌呤－6－基]胺基}－2－羥基環戊基)甲酯(化合物I－34)
根據實例89(步驟a、c－d)、實例109(步驟a)及實例1(步驟d，使用TBAF進行TBS基團去保護)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.25(s,1H),7.82－7.88(m,1H),7.61(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.55－7.47(m,2H),4.42－4.41(m,1H),4.35(dd,J ＝7.7,9.6 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.5,9.6 Hz,1H),2.61－2.55(m,1H),2.37－2.32(m,1H),2.20－2.12(m,1H),1.99－1.92(m,1H),1.89－1.82(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝4.35分鐘，ES＋ 439(FA長期)。
實例134： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(8－苯基－9H －嘌呤－6－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－63)
步驟a：9－苄基－6－{[(1 R ,3 S ,4 S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－苯基－ 9H －嘌呤 根據實例123(步驟a)、實例109(步驟a)及實例115(步驟a)中所述之程序來製備標題化合物。
步驟b：{(1 S ,2 S ,4 R )－2－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－[(8－苯基－ 9H －嘌呤－6－基)氧基]環戊基}甲醇 在氮氣氛下將9－苄基－6－{[(1R ,3S ,4S )－3－{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊基]氧基}－8－苯基－9H －嘌呤(0.161 g，0.000249 mol)、10% Pd/C(0.04 g，0.00004 mol)及甲酸(0.1 mL，0.003 mol)於甲醇(11.0 mL，0.272 mol)中之懸浮液攪拌隔夜。將甲酸(0.2 mL，0.005 mol)及10% Pd/C(0.04 g，0.00004 mol)添加至反應物中且攪拌24小時。將10% Pd/C(0.060 g，0.000056 mol)及甲酸(0.2 mL，0.005 mol)添加至反應物中且再攪拌24小時。以氮淨化反應物且經由矽藻土用DCM過濾混合物。將濾液濃縮，藉由急驟層析(30%至50%乙酸乙酯/己烷)純化獲得30 mg(27%)。LC/MS：Rt ＝2.08分鐘，ES＋ 441.18(AA標準)。
步驟c：胺基磺酸{(1S,2S,4R)－2－羥基－4－[(8－苯基－9H－嘌呤－6－基)氧基]環戊基}甲酯(化合物I－63) 根據實例89(步驟e)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.47(s,1H),8.16－8.11(m,2H),7.57－7.54(m,3H),5.94－5.90(m,1H),4.49－4.45(m,1H),4.37(dd,J ＝7.5,9.5 Hz,1H),4.20(dd,J ＝7.5,9.6 Hz,1H),2.70－2.64(m,1H),2.46－2.40(m,1H),2.30－2.24(m,1H),2.18－2.14(m,2H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.15分鐘，ES＋ 406.11(AA標準)。
實例135： 胺基磺酸{(1S ,2S ,4R )－2－羥基－4－[(2－苯基[1,3]噁唑幷[5,4－d ]嘧啶－7－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－90)
步驟a：7－氯－2－苯基[1,3]噁唑幷[5,4－ d ]嘧啶 使5－胺基－4,6－二氯嘧啶(1.05 g，0.00640 mol)及苯甲醯氯(0.89 mL，0.0077 mol)之混合物經歷微波輻射(100℃)2小時。將反應物冷卻且將殘餘物用乙醚濕磨，過濾且收集以獲得1.15 g(77.5%)之黃色固體。LC/MS：Rt ＝1.84分鐘，ES＋ 232.19(AA標準)。
步驟b：胺基磺酸{(1 S ,2 S ,4 R )－2－羥基－4－[(2－苯基[1,3]噁唑幷[5,4－ d ]嘧啶－7－基)胺基]環戊基}甲酯(化合物I－90) 根據實例89(步驟c－d)及實例1(步驟d，使用TBAF進行TBS基團去保護)中所述之程序來製備標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ：8.28(s,1H),8.19－8.16(m,2H),7.58－7.53(m,3H),4.89－4.86(m,1H),4.43－4.40(m,1H),4.34(dd,J ＝7.8,9.5 Hz,1H),4.17(dd,J ＝7.3,9.6 Hz,1H),2.64－2.55(m,1H),2.35－2.27(m,1H),2.18－2.09(m,1H),2.01－1.95(m,1H),1.89－1.83(m,1H)ppm。LC/MS：Rt ＝1.44分鐘，ES＋ 406.31(AA標準)。
實例136： 酶製備
本文中提供之所有蛋白質寄存編號均係指由National Center for Biotechnology Information(NCBI),Bethesda,MD保存之Entrez蛋白質資料庫。
E1酶之產生 根據製造商說明，針對以下蛋白質使用Bac－to－Bac表現系統(Invitrogen)產生桿狀病毒：未經標記之NAEα(APPBP1；NP_003896.1)、N末端His標記之NAEβ(UBE1C；NP_003959.3)、未經標記之SAEα(SAE1；NP_005491.1)、N末端His標記之SAEβ(UBA2；NP_005490.1)、N末端His標記之鼠科UAE(UBE1X；NP_033483)。NAEα/His－NAEβ與SAEα/His－SAEβ複合物係由共感染Sf9細胞而產生，在48小時後進行採集。His－mUAE係由單一感染Sf9細胞而產生且在72小時後進行採集。藉由親和層析(Ni－NTA瓊脂糖，Qiagen)使用標準緩衝液來純化經表現蛋白質。
E2酶之產生 將Ubc12(UBE2M；NP_003960.1)、Ubc9(UBE2I；NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A；NP_003327.2)次選殖入pGEX(Pharmacia)中且其在大腸桿菌(E.coli)中以N末端GST標記之融合蛋白形式表現。藉由習知親和層析使用標準緩衝液來純化經表現蛋白質。
Ubl蛋白之產生 將Nedd8(NP_006147)、Sumo－1(NP_003343)及泛素(具有最佳化密碼子)次選殖入pFLAG－2(Sigma)中且其在大腸桿菌中以N末端Flag標記之融合蛋白形式表現。藉由習知層析法使用標準緩衝液來純化經表現蛋白質。
實例137： E1酶檢定
Nedd8－活化酶(NAE)HTRF檢定 NAE酶反應共計50 μL且含有50 mM HEPES(pH 7.5)、0.05% BSA、5 mM MgCl2 、20 μM ATP、250 μM GSH、0.01 μM Ubc12－GST、0.075 μM Nedd8－Flag及0.20 nM重組人類NAE酶。在室溫24℃下將具有及不具有化合物抑制劑之酶反應混合物於384孔培養盤中培育105分鐘，隨後以25 μL終止/偵測緩衝液(0.1M HEPES(pH 7.5)、0.05% Tween20、20 mM EDTA、410 mM KF、0.53 nM經銪穴狀化合物標記之單株抗FLAG M2抗體(CisBio International)及8.125 μg/mL PHYCOLINK山羊抗GST別藻藍蛋白(XL－APC)抗體(Prozyme))終止。在24℃下培育1小時後，於AnalystTM HT 96.384(Molecular Devices)上進行FRET之量化。
在此檢定中測試化合物I－1至I－153。在此檢定中化合物I－1、I－2、I－3、I－5、I－6、I－8至I－12、I－14、I－15、I－17、I－18、I－19、I－21、I－24至I－27、I－29、I－32、I－34、I－37至I－43、I－45、I－46、I－47、I－49、I－55、I－56、I－60、I－62至I－65、I－67、I－68、I－69、I－71、I－73、I－74、I－82、I－83、I－84、I－87、I－88、I－90、I－93、I－99、I－100、I－101、I－102、I－103、I－105至I－109、I－111、I－112、I－115、I－117、I－118、I－121、I－122、I－124、I－125、I－126、I－128至I－131、I－133、I－134、I－136、I－137、I－139、I－140、I－142、I－143、I－146、I－147、I－150、I－151及I－153顯示小於或等於500 nM之IC50 值。在此檢定中化合物I－4、I－7、I－16、I－28、I－33、I－35、I－36、I－48、I－53、I－54、I－59、I－66、I－77、I－79、I－80、I－81、I－86、I－92、I－94、I－96、I－98、I－110、I－113、I－114、I－119、I－120、I－123、I－127、I－132、I－138、I－141、I－148、I－149及I－152顯示大於500 nM且小於10 μM之IC50 值。在此檢定中化合物I－13、I－20、I－22、I－23、I－30、I－31、I－58、I－61、I－76、I－85、I－89、I－97、I－144及I－145顯示大於10 μM之IC50 值。
Sumo－活化酶(SAE)HTRF檢定 除Ubc12－GST及Nedd8－Flag分別由0.01 μM Ubc9－GST及0.125 μM Sumo－Flag替代且ATP濃度為0.5 μM之外，如上文關於NAE所概述進行SAE酶反應。重組人類SAE(0.11 nM)為酶來源。
泛素－活化酶(UAE)HTRF檢定 除Ubc12－GST及Nedd8－Flag分別由0.005 μM Ubc2－GST及0.125 μM泛素－Flag替代且ATP濃度為0.1 μM之外，如上文關於NAE所概述進行UAE酶反應。重組小鼠UAE(0.3 nM)為酶來源。
實例138： 細胞檢定
抗增殖檢定(WST) 將80 μL補充10%胎牛血清(Invitrogen)之適當細胞培養基(對於Caku6為MEM，Invitrogen)中之Calu－6(每孔2400個)或其他腫瘤細胞接種於96孔細胞培養盤之孔中且於組織培養培育器中培育24小時。將化合物抑制劑在20 μL培養基中添加至孔中且在37℃下將培養盤培育72小時。將10%最終濃度之WST－1試劑(Roche)添加至各孔中且在37℃下培育3.5小時(對於Calu6而言)。使用分光光度計(Molecular Devices)在450 nm下讀取各孔之光學密度。使用來自設定為100%生存力之DMSO對照組之值來計算抑制百分比。
抗增殖檢定(ATPLite) 將Calu－6(每孔1500個細胞)或其他腫瘤細胞在72 μL補充10%胎牛血清(Invitrogen)之適當細胞培養基(對於Calu6為MEM，Invitrogen)中接種於384孔經聚－D－離胺酸塗覆之細胞培養盤之孔中。將化合物抑制劑在8 μL 10%DMSO/PBS中添加至孔中且在37℃下將培養盤培育72小時。吸出細胞培養基，在各孔中留下25 μL。將25 μL ATPlite 1stepTM 試劑(Perkin Elmer)添加至各孔中。使用LeadSeeker微板讀取器(Molecular Devices)讀取各孔之發光。使用來自設定為100%生存力之DMSO對照組之值來計算抑制百分比。
實例139： 活體內檢定
活體內腫瘤功效模型 使用26號針將100 μL磷酸鹽緩衝生理食鹽水中之Calu6(5×106 個細胞)、HCT116(2×106 個細胞)或其他腫瘤細胞無菌注射至雌性Ncr裸小鼠(5－8週齡，Charles River)之右背側之皮下間隙中。自接種後第7天開始，使用游標測徑規每週量測腫瘤兩次。使用標準程序(0.5×(長度×寬度2 ))來計算腫瘤體積。當腫瘤達到約200 mm3 之體積時，將小鼠隨機分組且以各種劑量及時程於尾靜脈靜脈內注射化合物抑制劑(100 μL)。或者，可藉由腹膜內或皮下注射或經口投藥將化合物抑制劑遞送給小鼠。所有對照組僅接受媒劑。每週量測腫瘤尺寸及體重兩次且當對照組腫瘤達到約2000 mm3 時終止研究。
本文中提及之專利及科學文獻構成熟習此項技術者可獲得之知識。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同的含義。本文中引用之頒予專利、申請案及文獻係以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同特定地及個別地將各者以引用的方式併入一般。在存在矛盾之情況下，以本發明(包括定義)為準。
儘管已描述本發明之多個實施例，但顯而易見可改變所提供之基本實例來表達利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解本發明之範疇已經由實例呈現於本文中且並非意欲受特定實施例限制，而係由所附申請專利範圍界定。

Claims (45)

  1. 一種化合物，其具有式( II )： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為-CH2 -、-CHF-、-CF2 -、-NH-、-O-、-S-或-NHC(O)-；X為-CH2 -、-NH-或-O-；Y為-CH2 -；Ra 為氫、氟、-OH、-OCH3 、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rb 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rc 係氫、氟、-OH或-OCH3 ；Rd 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Re 為氫或-CH3 ；Re' 為氫或-CH3 ；各Rf 獨立為氫或-CH3 ；D為-N=或-C(Rh )=；E為-N=或-C(Rh )=；Rg 為氫、-N(R4 )2 或苯基；各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團； m為1；及各R4 獨立為氫或稠合至苯基之3員至6員單環烴；或同一氮原子上之兩個R4 與該氮原子一起形成稠合至苯基之4員至8員雜環基環。
  2. 一種化合物，其具有式( III )： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為-CH2 -、-CHF-、-CF2 -、-NH-、-O-、-S-或-NHC(O)-；X為-CH2 -、-NH-或-O-；Y為-CH2 -；Ra 為氫、氟、-OH、-OCH3 、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rb 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rc 係氫、氟、-OH或-OCH3 ；Rd 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Re 為氫或-CH3 ；Re' 為氫或-CH3 ；各Rf 獨立為氫或-CH3 ； D為-N=或-C(Rh )=；E為-N=或-C(Rh )=；各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團；m為1；Q為-T1 -或-V1 -T1 -；V1 為-N(R8 )-、-O-或-S-；R8 為氫或C1-4 脂族基團；T1 為視情況經氟、C1-4 脂族基團及C1-4 氟脂族基團中的一或兩者取代之C1-4 伸烷基鏈；且環C 為3員至8員環脂族環，或5員或6員芳基或雜芳基環，該等環中之任一者係經0-2個R8o 取代；各R8o 係獨立為C1-4 脂族基團、C1-4 氟脂族基團、鹵基、-OR5x 、-N(R4x )(R4y )，或視情況經-OR5x 或-N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；R4X 為氫、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；R4y 為氫、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；及各R5x 獨立為氫、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基。
  3. 一種化合物，其具有式( IV )： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為-CH2 -、-CHF-、-CF2 -、-NH-、-O-或-S-；D為-N=或-C(Rh )=；E為-N=或-C(Rh )=；X為-CH2 -、-NH-或-O-；Y為-CH2 -；Ra 係氫、氟、-OH、-OCH3 、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rb 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rc 係氫、氟、-OH或-OCH3 ；Rd 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Re 為氫或-CH3 ；Re' 為氫或-CH3 ；各Rf 獨立為氫或-CH3 ；各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團；m為1；V1 為-N(R8 )-、-O-或-S-；R8 為氫或C1-4 脂族基團；環D 為視情況經取代之苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、吲哚啉基、基、環戊基或環己基，其中：環D 中之各可經取代之飽和環碳原子未經取代或經-Rp 取代，環D 中之各可經取代之不飽和環碳原子未經取代或經-Rp 取代， 環D中之各可經取代之環氮原子未經取代或經-R9p 取代；各Rp 獨立為鹵基；視情況經-OR5x 或-C(O)-N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基團；-OR5x ；或-C(O)-N(R4x )(R4y )；各R5x 為氫或C1-4 烷基；各R4X 為氫或C1-4 烷基；各R4y 為氫或C1-4 烷基；各R9p 獨立為C1-4 脂族基團。
  4. 一種化合物，其具有式( VII )： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為-CH2 -、-CHF-、-CF2 -、-NH-、-O-或-S-；X為-CH2 -、-NH-或-O-；Y為-CH2 -；Ra 係氫、氟、-OH、-OCH3 、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rb 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rc 係氫、氟、-OH或-OCH3 ；Rd 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Re 為氫或-CH3 ； Re' 為氫或-CH3 ；各Rf 獨立為氫或-CH3 ；m為1；E為-N=或-C(Rh )=；F為-N(R9k )-、-O-或-S-；且G為=N-或=C(Rk )-；各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團；各Rk 獨立為氫；鹵基、-OR5 、-SR6 、-S(O)R6 、-SO2 R6 、-N(R4 )2 ；視情況經苯基取代之C1-6 脂族基團；視情況經鹵基、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團中之一或多者取代之C6-10 芳基；視情況經-CH2 -苯基或鹵基取代之5員、6員、9員或10員雜芳基；或3員至7員單環雜環基；各R4 獨立為氫或C6-10 芳基；各R5 獨立為氫或C6-10 芳基；各R6 獨立為視情況經C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及R9k 為氫或C1-4 脂族基團。
  5. 一種化合物，其具有式( VII-C )或( VII-D )： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W為-CH2 -、-CHF-、-CF2 -、-NH-、-O-或-S-；X為-CH2 -、-NH-或-O-；Y為-CH2 -；Ra 為氫、氟、-OH、-OCH3 、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rb 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Rc 係氫、氟、-OH或-OCH3 ；Rd 係氫、氟、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；Re 為氫或-CH3 ；Re' 為氫或-CH3 ；各Rf 獨立為氫或-CH3 ；m為1；E為-N=或-C(Rh )=；F為-N(R9k )-、-O-或-S-；G為=N-或=C(Rk )-；各Rk 獨立為氫；鹵基、-OR5 、-SR6 、-S(O)R6 、-SO2 R6 、-N(R4 )2 ；視情況經苯基取代之C1-6 脂族基團； 視情況經鹵基、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團中之一或多者取代之C6-10 芳基；視情況經-CH2 -苯基或鹵基取代之5員、6員、9員或10員雜芳基；或3員至7員單環雜環基；各R4 獨立為氫或C6-10 芳基；各R5 獨立為氫或C6-10 芳基；各R6 獨立為視情況經C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團；R9k 為氫或C1-4 脂族基團；虛線指示單鍵或雙鍵；各R2f 獨立為氫、鹵基、-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、C1-4 脂族基團或C1-4 氟脂族基團；或兩個R2f 與介入環碳原子一起形成視情況經一或多個C1-4 烷基取代之稠合5員或6員環脂族環、芳基、雜芳基或雜環狀環；R4X 為氫、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；R4y 為氫、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；及各R5x 獨立為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C6-10 芳基或C6-10 芳(C1-4 )烷基。
  6. 如請求項3之化合物，其特徵在於式( IX-A )： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中星號位置處之立體化學構型指示絕對構型；D為-N=或-C(Rh )=；E為-N=或-C(Rh )=；各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團；各Rp 獨立為鹵基或C1-4 脂族基團；各R8p 獨立為氟；C1-4 脂族基團；-OR5x ，其中R5x 為氫或C1-4 烷基；或-C(O)-N(R4x )(R4y )，其中R4X 為氫或C1-4 烷基，及R4y 為氫或C1-4 烷基；s為0、1或2；及t為0、1或2。
  7. 如請求項1之化合物，其中W為-NH-或-O-；X為-NH-或-O-；Ra 為-OH；Rb 係氫；Rc 係氫或-OH；Rd 係氫；Re 為氫；Re' 為氫； 各Rf 為氫；及m為1。
  8. 如請求項7之化合物，其中D為-CH=；X為-O-；及各Rh 獨立為氫或甲基。
  9. 如請求項2之化合物，其中W為-NH-或-O-；X為-NH-或-O-；Ra 為-OH；Rb 係氫；Rc 係氫或-OH；Rd 係氫；Re 為氫；Re' 為氫；及各Rf 為氫。
  10. 如請求項2之化合物，其中環C 為環己基或苯基，其中之任一者係經0-2個R8o 取代。
  11. 如請求項10之化合物，其中V1 為-N(R8 )-或-O-；R8 為氫或甲基；及T1 為C1-4 伸烷基鏈。
  12. 如請求項3之化合物，其中W為-CH2 -、-NH-或-O-； X為-NH-或-O-；Ra 為氫、氟、-OH、-OCH3 、-CH3 -；Rc 係氫或-OH；Rb 及Rd 其中一者為C1-4 脂族基團及另一者為氫；Re 為氫；Re' 為氫；及一Rf 為氫或-CH3 -，且另一Rf 為氫；各Rh 獨立為氫、鹵基或-CH3 -；V1 為-N(R8 )-或-O-；及R8 為氫或甲基。
  13. 如請求項3之化合物，其中W為-NH-或-O-；X為-O-；Ra 為-OH；Rb 係氫；Rc 係氫或-OH；Rd 為氫；Re 為氫；Re' 為氫；各Rf 為氫；各Rh 獨立為氫、鹵基或-CH3 -；及R8 為氫。
  14. 12及13中任一項之化合物，其中環D為視情況經取代之二氫茚基、四氫萘基或基。
  15. 12及13中任一項之化合物，其中環D 為：
  16. 12及13中任一項之化合物，其中各Rh 為氫。
  17. 12及13中任一項之化合物，其中V1 為-N(R8 )-。
  18. 12及13中任一項之化合物，其中D為-C(Rh )=及E為-N=。
  19. 如請求項3之化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X為-NH-或-O-；Ra 為氫或-OH；Rc 為氫或-OH；W為-NH-、-N(R1 )-或-O-，其中R1 為C1-4 脂族基團；D及E其中一者為-N=，及另一者為-C(Rh )=；各Rh 獨立為氫、鹵基或C1-4 脂族基團；R8 為氫或甲基；各Rp 獨立為鹵基或C1-4 脂族基團；各R8p 獨立為氟；C1-4 脂族基團；-OR5x ，其中R5x 為氫或C1-4 烷基；或-C(O)-N(R4x )(R4y )，其中R4X 為氫或C1-4 烷基，及R4y 為氫或C1-4 烷基；s為0、1或2；及t為0、1或2。
  20. 如請求項19之化合物，其中X為-O-。
  21. 如請求項19之化合物，其中W為-NH-或-O-。
  22. 如請求項19之化合物，其中各Rh 獨立為氫、鹵基或CH3 。
  23. 如請求項19之化合物，其中R8 為氫。
  24. 如請求項19之化合物，其具有下式 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 為氫或-OH；Rc 為氫或-OH；W為-NH-或-O-；各Rp 獨立為鹵基或C1-4 脂族基團；各R8p 獨立為氟；C1-4 脂族基團；-OR5x ，其中R5x 為氫或C1-4 烷基；或-C(O)-N(R4x )(R4y )，其中R4X 為氫或C1-4 烷基，及R4y 為氫或C1-4 烷基；s為0、1或2；及t為0、1或2。
  25. 如請求項24之化合物，其中各Rp 獨立為鹵基；及各R8p 獨立為C1-4 脂族基團或-OR5x ，其中R5x 為氫或C1-4 烷基。
  26. 如請求項24之化合物，其中各Rp 獨立為鹵基。
  27. 如請求項24之化合物，其中各R8p 獨立為C1-4 脂族基團或-OR5x ，其中R5x 為氫或C1-4 烷基。
  28. 如請求項24之化合物，其中W為-NH-。
  29. 如請求項24之化合物，其中W為-O-。
  30. 如請求項26之化合物，其中各Rp 獨立為-F或-Cl。
  31. 如請求項27之化合物，其中其中各R8p 獨立為-CH3 或-OCH3 。
  32. 一種化合物，其係選自：I-13 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )-4-[(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-28 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )-2,3-二羥基-4-(異煙鹼醯基胺基)環戊基]甲酯；I-61 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[6-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-97 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(嘧啶-4-基氧基)環戊基]甲酯；I-114 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；或I-120 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[6-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種化合物，其係選自：I-4 胺基磺酸[(1R ,2R ,3S ,4R )-4-({2-[(環己基甲基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-7 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(苄基胺基)嘧啶-4-基]胺基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯；I-14 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(環己基甲基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-20 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({2-[苄基(甲基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-22 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[苄基(甲基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-27 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-{[6-(苄基胺基)嘧啶- 4-基]胺基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯；I-30 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-{[6-(苄基胺基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯；I-81 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]胺基}環戊基)甲酯；I-86 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-{[6-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基]胺基}環戊基)甲酯；I-89 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({6-[(4-氯苄基)氧基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羥基環戊基]甲酯；或I-132 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(6-苄基嘧啶-4-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種化合物，其係選自：I-1 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )-4-[(6-{[(1S )-4-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-2 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )-2,3-二羥基-4-[(6-{[(1R ,2S )-2-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]環戊基}甲酯；I-5 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-6 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]- 2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-8 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-10 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-({2-[(3-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]嘧啶-4-基}胺基)環戊基]甲酯；I-11 胺基磺酸[(1S,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-12 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-({6-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)環戊基]甲酯；I-15 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(2-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-17 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-18 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-2-甲基嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-19 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二 羥基環戊基}甲酯；I-21 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-24 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-25 胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-26 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-29 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-31 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}氧基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-32 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}氧基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-33 胺基磺酸[(1S,2S,4S)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}甲基)-2-羥基環戊基]甲 酯；I-35 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(2-{[(1S)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}吡啶-4-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-40 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-({6-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基]嘧啶-4-基}氧基)環戊基]甲酯；I-43 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1S,2S)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-45 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-47 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]環戊基}甲酯；I-55 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[(4-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-1,3,5-三嗪-2-基)胺基]環戊基}甲酯；I-58 胺基磺酸[(1R,3R,4R)-3-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-4-羥基環戊基]甲酯；I-65 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2- 羥基環戊基}甲酯；I-66 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[6-({(1S,2S)-2-[(二甲基胺基)羰基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-71 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-76 胺基磺酸[(1S,3R,4R)-3-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}胺基)-4-羥基環戊基]甲酯；I-77 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1S,2R)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-79 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-82 N-({(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲基)硫醯胺；I-83 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(5-氟-6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-94 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({2-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]吡啶-4-基}氧基)-2-羥基環戊基]甲 酯；I-96 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-98 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1S,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]氧基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-106 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[{6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]嘧啶-4-基}(甲基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-113 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({2-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-5-氟嘧啶-4-基}胺基)-2,3-二羥基環戊基]甲酯；I-115 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-118 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-{[6-(5,6,7,8-四氫萘-1-基胺基)嘧啶-4-基]胺基}環戊基)甲酯；I-124 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-125 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(4-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-1,3,5-三嗪- 2-基)胺基]環戊基}甲酯；I-127 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[6-(環戊基胺基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-134 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(4-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-1,3,5-三嗪-2-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-142 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-143 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1S,2R)-2-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-147 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(4-{[(1R)-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-1,3,5-三嗪-2-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-148 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S,2R)-2,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-149 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1R,2S)-2,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-150 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1R,2S)-2-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；I-151 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-{[(1S,2R)-2-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基}嘧啶-4-基)氧基]環戊基}甲酯；或I-153 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯；或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種化合物，其係選自：I-3 胺基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(9H-嘌呤-6-基胺基)環戊基]甲酯；I-9 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )-2,3-二羥基-4-[(8-苯基-9H -嘌呤-6-基)胺基]環戊基}甲酯；I-34 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-38 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(6-苯基-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環戊基}甲酯；I-49 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-56 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[6-氯-2-(1-萘基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-7-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-60 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-69 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(8-苯基-9H-嘌 呤-6-基)胺基]環戊基}甲酯；I-73 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(7-氯喹啉-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-74 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[6-(1-萘基)-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基)甲酯；I-87 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}環戊基)甲酯；I-88 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(8-苄基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-90 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(2-苯基[1,3]噁唑幷[5,4-d]嘧啶-7-基)胺基]環戊基}甲酯；I-101 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-({8-[(3-甲基苯基)磺醯基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)環戊基]甲酯；I-107 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(2-甲基苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-109 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[2-(1-萘基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-7-基]氧基}環戊基)甲酯；I-111 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-112 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(8-異喹啉-4-基-7H-嘌呤-6-基)氧基]環戊基}甲酯；I-131 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(8-第三丁基-9H-嘌呤- 6-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-133 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-136 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-({8-[(3-甲基苯基)硫烷基]-7H-嘌呤-6-基}氧基)環戊基]甲酯；或I-152 胺基磺酸((1S,3S)-3-{[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}環戊基)甲酯；或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種化合物，其係選自：I-37 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-41 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-二氫-1,4-苯幷二氧雜環己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-62 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-({8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}胺基)環戊基]甲酯；I-63 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(8-苯基-9H-嘌呤-6-基)氧基]環戊基}甲酯；I-67 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-68 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({8-[2-(苄氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-99 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(3-甲氧基苯 基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-100 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯幷呋喃-7-基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-110 (1S,2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-{[8-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊醇；I-117 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-二氫-1-苯幷呋喃-7-基)-7H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-121 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-122 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-({8-[2-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}胺基)環戊基]甲酯；I-123 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[甲基(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)胺基]環戊基}甲酯；I-126 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-128 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(8-環己基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-130 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)胺基]環戊基}甲酯；I-137 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({8-[2-(二甲基胺基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯；或I-138 (1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-二氫-1,4-苯幷二氧雜環己烯-5-基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-(羥基甲基)環戊醇；或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種化合物，其係選自：I-16 胺基磺酸{(1R ,2R ,3S ,4R )-2,3-二羥基-4-[(吡啶-3-基羰基)胺基]環戊基}甲酯；I-23 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[(吡啶-2-基羰基)胺基]環戊基}甲酯；I-36 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(7-甲基-8-苯基-7H-嘌呤-6-基)胺基]環戊基}甲酯；I-39 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(8-二苯幷[b,d]呋喃-4-基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-42 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-({6-[(1-萘基甲基)胺基]嘧啶-4-基}氧基)環戊基]甲酯；I-46 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{甲基[8-(1-萘基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}環戊基)甲酯；I-48 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(8-聯苯-2-基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-53 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[6-({(1S,2R)-2-[(二甲基胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}胺基)嘧啶-4-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-54 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-2-側氧基-2,3-二氫嘧啶-4-基}胺 基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-64 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(二甲基胺基)-1-萘基]-9H-嘌呤-6-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯I-80 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氧基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-84 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[(8-喹啉-8-基-7H-嘌呤-6-基)胺基]環戊基}甲酯；I-85 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1R,2R)-2-(苄氧基)環戊基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-92 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S,2S)-2-(苄氧基)環戊基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-93 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,6-二甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基]胺基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-102 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(苄氧基)苯基]-7H-嘌呤-6-基}胺基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-103 胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(二甲基胺基)-1-萘基]-7H-嘌呤-6-基}氧基)-2-羥基環戊基]甲酯；I-105 胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[(8-聯苯-3-基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-2-羥基環戊基}甲酯；I-108 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-{[6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基]胺基}環戊基)甲酯；I-119 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[6-(1-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基}環戊基)甲酯；I-129 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}-2-羥基環戊基)甲酯；I-139 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(4-吡咯啶-1-基-1-萘基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}環戊基)甲酯；I-140 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[8-(1H-吲哚-3-基)-7H-嘌呤-6-基]氧基}環戊基)甲酯；I-141 胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{[6-(2-萘基甲氧基)嘧啶-4-基]氧基}環戊基)甲酯；I-144 胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(2-{[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]羰基}吡啶-4-基)胺基]-2,3-二羥基環戊基}甲酯；I-145 胺基磺酸((1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)吡啶-4-基]胺基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯；或I-146 胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯；或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項6至13及19至31中任一項之化合物。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項14之化合物。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項15之化合物。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項16之化合物。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項17之化合物。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項18之化合物。
  45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項32至37中任一項之化合物。
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