PT2049491E - Compostos de heteroarilo úteis como inibidores de enzimas activadoras e1 - Google Patents

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PT2049491E
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aliphatic
hydrogen
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PT07811106T
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Gabriel S Weatherhead
Christopher F Claiborne
Stephen Critchley
Steven P Langston
Edward J Olhava
Stepan Vyskocil
Irache Visiers
Hirotake Mizutani
Courtney Cullis
Stephane Peluso
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Millennium Pharm Inc
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DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS DE HETEROARILO ÚTEIS COMO INIBIDORES DE ENZIMAS ACTIVADORAS El"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias perturbações, particularmente perturbações da proliferação celular, incluindo cancro e perturbações inflamatórias. Em particular, a invenção apresenta compostos que inibem a actividade de enzimas activadoras do tipo El.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A modificação pós-traducional de proteínas por moléculas semelhantes à ubiquitina (Ubls) é um processo regulador importante dentro das células, e que desempenha um papel chave no controlo de muitos processos biológicos, incluindo divisão celular, sinalização celular e a resposta imunitária. As Ubls são proteínas pequenas que são covalentemente ligadas a uma lisina numa proteína alvo por meio de uma ligação isopeptídica com uma glicina C-terminal da Ubl. A molécula semelhante a ubiquitina altera a superfície molecular da proteína-alvo e pode afectar essas propriedades como interacções proteína-proteína, actividade enzimática, estabilidade e localização celular do alvo. A ubiquitina e outras Ubls são activadas por uma enzima El específica, a qual catalisa a formação de um 2 intermediário acil-adenilado com a glicina C-terminal da Ubl. A molécula Ubl activada é depois transferida para o resíduo de cisteína catalítico na enzima El por meio da formação de um intermediário com ligação tioéster. 0 intermediário Ubl-El e um associado E2, resultando numa troca de tioéster em que Ubl é transferida para a cisteína no local activo de uma E2. A Ubl é depois conjugada com a proteína-alvo, seja directamente ou em conjugação com uma ligase E3, através da formação de uma ligação isopeptídica com o grupo amino de uma cadeia lateral de lisina na proteína alvo. A consequência biológica da modificação de Ubl depende do alvo em questão. A ubiquitina é a melhor caracterizada das Ubls e uma consequência de modificação por ubiquitinação é a degradação de proteínas poli-ubiquitinadas pelo proteassoma 26S. A ubiquitina é conjugada com as suas proteínas-alvo através de uma cascata enzimática que envolve a sua enzima activadora El especifica, Ubal (enzima activadora de ubiquitina, UAE), uma enzima conjugada da família das E2 e uma ubiquitina ligase das classes RING ou HECT das E3S. Vide, Huang et al., Oncogene, 23:1958-71 (2004). A especificidade em relação ao alvo é controlada pela combinação particular de proteína E2 e E3, conhecendo-se actualmente >40 E2s e >100 E3s. Para além da ubiquitina, existem, pelo menos, 10 proteínas do tipo ubiquitina, sendo que se acredita que cada uma seja activada por uma enzima activadora El especifica e processada através de vias de conjugação a jusante semelhantes, mas distintas. Outras Ubls para as quais têm sido identificadas enzimas activadoras El incluem 3
Nedd8 (APPBP1-Uba3), ISG15 (UBE1L) e a família SUMO (Aosl-Uba2)
A Ubl Nedd8 é activada pela enzima activadora Nedd8 heterodimérica (APPBPl -Uba3) (NAE) e é transferida para uma E2 simples (Ubcl2), resultando, no final, numa ligação a proteínas culina. A função de nedilação é a activação de ubiquitina ligases com base em culina envolvidas na ubiquitinação e, portanto, no turnover de muitos ciclos celulares e proteínas de sinalização celular, incluindo p27 e I-kB. Vide Pan et al., Oncogene. 23:1985-97 (2004). A SUMO Ubl é activada pela enzima activadora sumo heterodimérica (Aosl-Uba2) (SAE) e é transferida para uma E2 simples (Ubc9), seguida pela coordenação com múltiplas ligases E3, por último resultando na sumoilação das proteínas alvo. A modificação por Ubl sumo pode afectar a localização celular de proteínas-alvo e as proteínas modificadas por membros da família SUMO encontram-se envolvidas no transporte nuclear, transdução do sinal e resposta ao stress. Vide Seeler e Dejean, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:690-9, (2003). A função de sumoilação inclui activação de vias de sinalização celular (por exemplo, citocina, WNT, factor de crescimento e sinalização de hormona esteróide) envolvidas na regulação de transcrição; assim como vias envolvidas no controlo de integridade genómica (por exemplo, replicação de ADN, resposta a lesão no ADN, recombinação e reparação do ADN). Vide Muller et al., Oncogene. 23:1998-2006, (2004). Existem outras Ubls (por exemplo, ISG15, FATIO, Apgl2p) para as quais as funções biológicas ainda se encontram em processo de investigação. 4
Uma via particular de importância, a qual é regulada por meio de actividades de enzima activadora El é a via da ubiquitina-proteassoma (ubiquitin-proteasome pathway UPP) . Tal como acima mencionado, as enzimas UAE e NAE regulam a UPP em duas fases diferentes na cascata de ubiquitinação. A UAE activa a ubiquitina na primeira fase da cascata, enquanto a NAE, por meio da activação de Nedd8, é responsável pela activação das ligases com base em culina, as quais, por sua vez, são necessárias para a transferência final de ubiquitina para determinadas proteínas-alvo. É necessária uma via funcional UPP para a manutenção celular normal. A UPP desempenha um papel central no turnover de muitas proteínas reguladoras chave envolvidas na transcrição, progressão do ciclo celular e apoptose, sendo que todas são importantes para os estados de doença, incluindo células tumorais. Vide, e.g., King et al., Science 274: 1652-1659 (1996); Vorhees et al., Clin. Câncer Res., 9: 6316-6325 (2003); e Adams et al., Nat. Rev. Câncer, 4: 349-360 (2004). As células proliferantes são particularmente sensíveis à inibição de UPP. Vide, Drexler, Proc. Natl. Acad. Sei., USA 94: 855-860 (1977). O papel da via UPP em oncogénese deu origem à investigação de inibição do proteassoma como uma potencial terapêutica anti-cancro. Por exemplo, a modulação da via UPP por meio de inibição do proteassoma 26S pelo VELCADE® (bortezomib) provou ser um tratamento eficaz em certos cancros e é aprovada para o tratamento de doentes com mieloma múltiplo e linfoma de célula do manto que foram sujeitos a, pelo menos, uma terapêutica anterior. Exemplos de proteínas cujos níveis são controlados por ubiquitina ligases à base de culina e que estão a jusante da actividade NAE e UAE, incluem o 5 inibidor CDK p27Klp1 e o inibidor de NFKB, IKB. Vide, Podust et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 97: 4579-4584 (2000), e Read et al., Mol. Cell Biol., 20:2326-2333 (2000). Espera-se que a inibição da degradação de p27 bloqueie a progressão de células através das fases G1 e SS do ciclo celular. Interferir com a degradação de IKB deve evitar a localização nuclear de NF-KB, a transcrição de vários genes dependentes de NF-Kb associados ao fenotipo maligno e resistência a terapias citotóxicas padrão. Para além disso, a NF-kb tem um papel chave na expressão de um número de mediadores pró-inflamatórios, o que implica que estes inibidores desempenhem uma função nas doenças inflamatórias. Mais ainda, a inibição de UPP tem sido implicada como um alvo útil para terapêuticas adicionais, tais como perturbações inflamatórias, incluindo, por exemplo, artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, psoriase e lesões de reperfusão; perturbações neurodegenerativas, incluindo, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doenças com repetição de tripletos; dor neuropática; perturbações isquémicas, por exemplo, AVC, enfarte, perturbação renal e caquexia. Vide, por exemplo, Elliott e Ross, Am. J. Clin. Pathol., 116:637-46 (2001); Elliott et al., J. Mol. Med., 81:235-45 (2003); Tarlac e Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416 (2003); Mori et al., Neuropath. Appl. Neurobiol., 31:53-61 (2005); Manning, Curr. Pain Headache Rep., 8:192-8 (2004); Dawson and Dawson, Science, 302: 819-822 (2003); Kukan, J. Physiol. Pharmacol., 55: 3-15 (2004); Wojcik e DiNapoli, Stroke, 35:1506-18 (2004); Lazarus et al., Am J Physiol., 27:E332-41 (1999) . 6
Seleccionar as enzimas activadoras El como alvos terapêuticos representa uma oportunidade única para interferir com uma variedade de vias bioquímicas importantes para manter a integridade da divisão celular e sinalização celular. As enzimas activadoras El funcionam na primeira fase das vias de conjugação Ubl; deste modo, a inibição de uma enzima activadora El irá especificamente modular as consequências biológicas a jusante da modificação de Ubl. Como tal, a inibição destas enzimas activadoras e a inibição resultante dos efeitos a jusante da conjugação Ubl, representam um método de interferência com a integridade da divisão celular, sinalização celular e muitos outros aspectos de fisiologia celular que são importantes para os mecanismos da doença. Assim, as enzimas El tais como UAE, nae e SAE, como reguladoras de diversas funções celulares, são alvos terapêuticos potencialmente importantes para identificação de novas abordagens para o tratamento de doenças e perturbações.
Os inibidores das enzimas activadoras El são divulgados em WO 2007/092213 e WO 2006/08428.
DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
Esta invenção apresenta compostos que são inibidores eficazes de enzimas activadoras El, particularmente NAE. Os compostos são úteis para inibir a actividade El in vitro e in vivo e são úteis para o tratamento de perturbações de proliferação celular, particularmente cancros e outras perturbações associadas à actividade El. Os compostos da presente invenção são da fórmula geral (I) 7
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Anel A é um anel de heteroarilo que contém azoto de 6 membros, condensado opcionalmente a um anel arilo, heteroarilo, cicloalifático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, em que um ou ambos os anéis é/são opcionalmente substituído(s) e um átomo de azoto anelar é opcionalmente oxidado. w é -ch2-, -chf-, -cf2-, -CHÍR1)-, -CFÍR1)-, -nh-, -N (R1)-, -0-, -s-, ou -NHC(O)-; R1 é C1-4 alifático ou fluoroalifático; ou R1 é uma cadeia de alquileno C2-4 que é ligada a uma posição do anel no Anel A para formar um anel condensado de 5-, 6-, ou 7 membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por Ci-4 alifático, fluoroalifático , =0, -CN, ou -c (O) N (R4) 2; X é -CH2-, -CHF-, -CF2- , -NH-, OU -0-; Y é -0-, -s-, OU -C(Rm) (Rn)-; Ra é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4C02R6, NR4C (0) R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -0C(0)N(R4)2, -0C(0)R5, -OCO2í?6, ou um C1-4 alifático ou Ci_4 fluoroalifático, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em -0R3x, -N(R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; ou Ra e Rc juntos formam uma ligação;
Rb é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, alifático e fluoroalifático;
Rc é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -Ny -0R5, -N(R4)2, -NR4C02R6, NR4C(0) R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -0C(0)N(R4)2, -0C(0)R5, - 0C02R6, ou um alifático-Ci-4 ou f luoroalif ático-Ci-4 opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em -0R5x, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x OU -c (0)N (R4x) (R4y) ; OU Ra Θ Rc juntos formam uma ligação;
Rd é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, alifático-Ci-4 e fluoroalifático-Ci-4 ;
Re é hidrogénio, ou alifático-C^ ; ou Re, juntamente com um Rf e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; ou Re; juntamente com Rm e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou alifático-Ci-4
Re' é hidrogénio ou alifático-Ci-4; ou Re', juntamente com Rm e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou alifático-Ci~4; cada Rf é independentemente hidrogénio, flúor, alifático-Ci-4, ou fluoroalifático-Ci-4; ou dois Rf juntos 9 formam =0; ou dois Rf, juntos com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel carbociclico de 3 a 6 membros; ou um Rf, juntamente com Re e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros
Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C(R5)2; ou Rm e Re, juntos com os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou alifático-Ci-4 ; ou Rm e Re', juntos com os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou alifático-Ci-4 ;
Rn é hidrogénio, flúor, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C (R5) 2; cada R4 independentemente é hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de azoto, juntos com o átomo de azoto, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui, para além do átomo de azoto, 0-2 anéis de heteroátomos independentemente seleccionados a partir de N, 0, e S; R4x é hidrogénio, alquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-4, ou ar (C6-10) alquilo-Ci-4, sendo que a respectiva porção de arilo pode ser opcionalmente substituída; 10 R4y é hidrogénio, alquilo-Ci-4, fluoroalquilo-Ci-4, ou ar (Cê-io) alquilo-Ci-4, sendo que a respectiva porção de arilo pode ser opcionalmente substituída; ou um anel de arilo, heteroarilo ou heterociclilo com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4y, juntamente com um átomo de azoto ao qual se encontram ligados, forma um anel, formam um anel heterociclilo com 4 a 8 membros opcionalmente substituído, para além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos do anel independentemente seleccionados de N, O e S; e cada R5 independentemente é hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; cada R5x independentemente é hidrogénio, alquil-Ci-4, fluoroalquil-Ci-4, ou um aril-C6-io ou ar (C6-io) alquilo-Ci-4 opcionalmente substituído; cada R6 independentemente é um grupo alifático, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; e m é 1, 2 ou 3
Os compostos da presente invenção incluem aqueles acima descritos e que são definidos em maior detalhe e ilustrados pela descrição pormenorizada e exemplos aqui presentes.
Tal como presentemente utilizado, o termo "El", "Enzima El" ou "enzima activadora El" refere-se a qualquer elemento de uma família de enzimas activadoras dependentes de ATP relacionadas, envolvidas na activação ou promoção da ubiquitina ou conjugação do tipo ubiquitina (conjuntamente "Ubl") para moléculas alvo. As enzimas activadoras El funcionam através de uma formação intermediária de 11 adenilação/tioéster para transferir a Ubl apropriada para a enzima de conjugação E2 respectiva através de uma reacção de transtiolação. A resultante Ubl-E2 activada promove uma última conjugação da Ubl para uma proteina-alvo. Uma variedade de proteínas celulares que desempenham um papel na sinalização celular, ciclo celular e volume de proteínas são substratos para a conjugação Ubl, a qual é regulada através de enzimas activadoras El (por exemplo, NAE, UAE, SAE). Salvo indicação contrária pelo contexto, pretende-se que o termo "enzima El" se refira a qualquer proteína enzimática activadora El, incluindo, sem limitações, a enzima activadora nedd8 (NAE (APPBP1/Uba3)), enzima activadora de ubiquitina (UAE (Ubal)), enzima activadora de sumo (SAE (Aosl/Uba2)), ou enzima activadora ISG15 (UbelL). Preferencialmente, o termo "enzima El" refere-se a NAE, SAE ou UAE humana e mais preferencialmente refere-se a NAE. 0 termo "inibidor de enzima El" ou "inibidor da enzima El" é utilizado para significar um composto com uma estrutura como presentemente definido, a qual tem capacidade de interagir com uma enzima El e inibir a sua actividade enzimática. Inibir a actividade enzimática El significa reduzir a capacidade de uma enzima El activar uma conjugação do tipo ubiquitina (Ubl) para um peptídeo substrato ou proteína (por exemplo, ubiquitinação, nedilação, sumoilação). Em várias realizações, esta redução da actividade enzimática El é de pelo menos aproximadamente 50 %, de pelo menos aproximadamente 75 % e de, pelo menos, aproximadamente 90 % ou de pelo menos aproximadamente 99 %. Em várias realizações, a concretização do inibidor de enzima El necessária para reduzir uma actividade enzimática El é menor do que aproximadamente ΙμΜ, menor do que 12 aproximadamente 500 nM, menor do que aproximadamente 50nM ou menor do que aproximadamente 10 nM.
Em algumas realizações, esta inibição é selectiva, isto é, o inibidor de enzima El reduz a capacidade de uma ou mais enzimas El (por exemplo, NAE, UAE, ou SAE) para promover a conjugação Ubl ao peptideo ou proteína de substrato a uma concentração que é inferior, preferencialmente, pelo menos 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 50 vezes ou 100 vezes inferior à concentração do inibidor necessário para produzir outro efeito biológico não relacionado. Em algumas realizações, o inibidor de enzima El reduz a actividade de uma enzima El a uma concentração que é inferior à concentração do inibidor necessário para reduzir actividade enzimática de uma enzima El diferente. Noutras realizações, o inibidor de enzima El reduz igualmente a actividade enzimática de outra enzima El, preferencialmente uma que se encontra implicada na regulação de vias envolvidas no cancro (por exemplo, NAE e UAE) . O termo "cerca de" é presentemente utilizado para significar aproximadamente, na região de, à volta de.
Quando o termo "cerca de" é utilizado em conjunto com um intervalo numérico, o mesmo modifica esse intervalo alargando os limites superior e inferior dos valores numéricos estabelecidos. De modo geral o termo "cerca de" é presentemente utilizado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 10 o O . O termo "alifático", tal como presentemente utilizado, significa hidrocarbonetos-Ci-Ci2 de cadeia linear, 13 ramificada ou cíclicos, os quais são completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas que não são aromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquilo, alcenilo, alcinilo lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos, tais como cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalcenil)alquilo ou (cicloalquil)-alcenilo. Em várias realizações, o grupo alifático possui um a dez, um a oito, um a seis, um a quatro ou um, dois ou três átomos de carbono.
Os termos "alquilo", "alcenilo" e "alcinilo", utilizados isoladamente ou como parte de uma fracção maior, referem-se a um grupo alifático de cadeia linear e ramificada que contém um a doze átomos de carbono. Para efeitos da presente invenção, o termo "alquilo" será utilizado quando o átomo de carbono que liga o grupo alifático ao resto da molécula é um átomo de carbono saturado. No entanto, um grupo alquilo pode incluir insaturação em outros átomos de carbono. Deste modo, os grupos alquilo incluem, sem limitação, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo e hexilo. 0 termo "alcoxi" refere-se a um radical -O-alquil.
Para efeitos da presente invenção, o termo "alcenilo" será utilizado quando o átomo de carbono que liga o grupo alifático ao resto da molécula faz parte de uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alcenilo incluem, sem limitação, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo e 1-hexenilo. 14
Para efeitos da presente invenção, o termo "alcinilo" será utilizado quando o átomo de carbono que liga o grupo alifático ao resto da molécula faz parte de uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alcinilo incluem, sem limitação, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo e 1-hexinilo. 0 termo "cicloalifático", utilizado isoladamente ou como parte de uma fracção maior, refere-se a um sistema em anel alifático-ciclico saturado ou parcialmente insaturado, com 3 a cerca de 14 membros, em que o sistema em anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o cicloalifático é um -hidrocarboneto monociclico que possui 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono no anel. Exemplos não limitativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octilo, cicloctenilo e ciclo-octadienilo. Em algumas realizações, o cicloalifático é um -hidrocarboneto ligado por ponte ou condensado, que possui 6 a 12, 6 a 10 ou 6 a 8 átomos de carbono no anel, em que qualquer anel individual no sistema de anel bicíclico possui 3 a 8 membros.
Em algumas realizações, dois substituintes adjacentes num anel cicloalifático, juntamente com os átomos do anel intervenientes, formam um anel aromático de 5 a 6 membros condensado opcionalmente substituído ou um anel não aromático de 3 a 8 membros que possui 0-3 heteroátomos do anel, seleccionados do grupo que consiste em O, N e S. Deste modo, o termo "cicloalifático" inclui anéis alifáticos que são condensados a um ou mais anéis arilo, heteroarilo ou heterociclilo, onde o radical ou ponto de ligação se encontra no anel alifático. Exemplos não 15 limitativos incluem idanilo, 5,6,7,8-tetra- hidroquinoxalinilo, deca-hidronaftilo, ou tetra- hidronaftilo, onde o radical ou ponto de ligação se encontra no anel alifático. Os termos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalcenilo" e "haloalcoxi" referem-se a um grupo alifático, alquilo, alcenilo ou alcoxi, consoante o caso, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogénio. Tal como presentemente utilizado, o termo "halogénio" ou "halo" significa F, Cl, Br, ou 1. 0 termo "fluoroalifático" refere-se a um haloalifático em que o halogénio é flúor. Exemplos não limitativos de f luoroalifáticos incluem -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CF2CH3, e -cf2cf3.
Os termos "arilo" e "ar-", utilizados isoladamente ou como parte de uma fracção maior, por exemplo, "aralquilo", "aralcoxi", ou "ariloxialquilo", referem-se a hidrocarboneto aromático-Cê a C14, incluindo um a três anéis, sendo cada um opcionalmente substituído. Preferencialmente, o grupo arilo é um grupo aril-C6-io· Os grupos arilo incluem, sem limitação, fenilo, naftilo e antracenilo. Em algumas realizações, dois substituintes adjacentes num anel arilo, juntamente com os átomos do anel intervenientes, formam um anel aromático de 5 a 6 membros condensado opcionalmente substituído ou um anel não aromático de 4 a 8 membros que possui 0-3 heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em O, N e S. Deste modo, o termo "arilo", tal como presentemente utilizado, inclui grupos nos quais é condensado um anel aromático em um ou mais anéis heteroarilo, cicloalifático ou heterociclilo, onde 0 radical ou ponto de ligação se encontra no anel aromático. Exemplos não limitativos destes 16 sistemas de anéis condensados incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetra-hidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo, e benzodioxolilo. Um grupo arilo pode ser monociclico, biciclico, triciclico ou policiclico, preferencialmente monociclico, biciclico ou triciclico e mais preferencialmente monociclico ou biciclico. 0 termo "arilo" pode ser utilizado de modo intercambiável com os termos "fracção arilo" e "anel arilo".
Um grupo "aralquilo ou "arilalquilo" inclui um grupo arilo covalentemente ligado a um grupo alquilo, um dos quais independentemente é opcionalmente substituído. Preferencialmente, o grupo aralquilo é aril-Cê-io alquil (Ci-6) , incluindo, sem limitação, benzilo, fenetilo e naftilmetilo.
Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", utilizados isoladamente ou como parte de uma fracção maior, por exemplo, heteroaralquilo ou "heteroaralcoxi" referem-se a grupos que possuem 5 a 14 átomos do anel, preferencialmente 5, 6, 9 ou 10 átomos do anel, que possuem 6, 10 ou 14 π electrões partilhados numa rede cíclica; e que possuem, para além dos átomos de carbono, desde um a quatro heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a azoto, oxigénio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de azoto ou enxofre e qualquer forma quaternizada de um azoto básico. Deste modo, quando utilizado em referência a um 17 átomo no anel de um heteroarilo, o termo "azoto" inclui um azoto oxidado (como nos N-óxidos da piridina). Alguns átomos de azoto de grupos heteroarilo de 5 membros são igualmente substituíveis, tal como abaixo definido. Os grupos heteroarilo incluem, sem limitação, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo e pteridinilo.
Em algumas realizações, dois substituintes adjacentes num anel heteroarilo, juntamente com os átomos do anel intervenientes, formam um anel aromático de 5 a 6 membros condensado opcionalmente substituído ou um anel não aromático de 4 a 8 membros que possui 0-3 heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em 0, N e S. Deste modo, os termos "heteroarilo" e "heteroar- ", tal como presentemente utilizado, incluem igualmente grupos nos quais é condensado um anel heteroaromático em um ou mais anéis arilo, cicloalifático ou heterociclilo, onde o radical ou ponto de ligação se encontra no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarilo pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico, preferencialmente monocíclico, bicíclico ou tricíclico e 18 mais preferencialmente monocíclico ou bicíclico. 0 termo "heteroarilo" pode ser utilizado de modo intercambiável com os termos "anel heteroarilo", ou "grupo heteroarilo", sendo que cada um dos termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo "heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído por um heteroarilo, em que as porções alquilo e heteroarilo independentemente são opcionalmente substituídas.
Tal como presentemente utilizado, os termos "anel aromático" e "sistema de anel aromático" referem-se a um grupo monocíclico, bicíclico ou tricíclico opcionalmente substituído que possui 0-6, preferencialmente, 0-4 heteroátomos do anel e que possui 6, 10 ou 14 n electrões partilhados numa rede cíclica. Deste modo, os termos "anel aromático" e "sistema de anel aromático" compreendem tanto o grupo arilo como o grupo heteroarilo.
Tal como presentemente utilizado, os termos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são utilizados de modo intercambiável e referem-se a uma fracção monocíclica estável fundida de 3 a 7 membros ou a uma fracção fundida de 7 a 10 membros ou a uma fracção heterocíclica bicíclica ligada em ponte de 6 a 10 membros que é ou saturada ou parcialmente insaturada e que possui, para além dos átomos de carbono, um ou mais, preferencialmente um a quatro, heteroátomos, tal como abaixo definido. Quando utilizados em referência a um átomo no anel de um heterociclo, o termo "azoto" inclui um azoto substituído. A título de exemplo, num anel heterociclilo com 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, enxofre ou azoto, o azoto pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolilo), NH (como em pirrolidinilo) ou +NR (como em 19 pirrolidinilo N-substituído). Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta numa estrutura estável e qualquer dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos destes radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, e quinuclidinilo.
Em algumas realizações, dois substituintes adjacentes num anel heterociclilo, juntamente com os átomos do anel intervenientes, formam um anel aromático de 5 a 6 membros condensado opcionalmente substituído ou um anel não aromático de 3 a 8 membros que possui 0-3 heteroátomos do anel seleccionados do grupo que consiste em O, N e S. Deste modo, os termos "heterociclo" e "heterociclilo", "anel heterociclilo", "grupo heterocíclico", "fracção heterocíclica e "radical heterocíclico" são presentemente utilizados de modo intercambiável e incluem grupos nos quais é condensado um anel heterociclilo em um ou mais anéis arilo, heteroarilo, ou cicloalifático, tal como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenentridinilo ou tetra-hidroquinolinilo, onde o radical ou ponto de ligação se encontra no anel heterociclilo. Um grupo heterocíclico pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico ou policíclico, preferencialmente monocíclico, biciclico ou triciclico e mais preferencialmente monocíclico ou bicíclico. O termo "heterociclilalquilo" refere-se a um grupo alquilo 20 substituído por um heterociclilo, em que as porções alquilo e heterociclilo, independentemente são opcionalmente substituídas.
Tal como presentemente utilizado, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fracção do anel que inclui, pelo menos, uma ligação dupla ou tripla entre os átomos do anel. Pretende-se que o termo "parcialmente insaturado" inclua anéis com múltiplos locais de insaturação, mas não se pretende incluir fracções arilo ou heteroarilo, tal como presentemente definido. O termo "grupo de ligantes" ou "ligante" significa uma fracção orgânica que liga duas partes de um composto. Os ligantes incluem tipicamente um átomo tal como oxigénio ou enxofre, uma unidade como -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(0)NH-, ou uma cadeia de átomos, tal como uma cadeia de alquileno. A massa molecular de um ligante encontra-se tipicamente na ordem de aproximadamente 14 a 200, preferencialmente na ordem de 14 a 96 com um comprimento de até aproximadamente seis átomos. Em algumas realizações, o ligante é uma cadeia de alquileno-Ci-6 a qual é opcionalmente substituída. O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquilo bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo de polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferencialmente de um a seis, de um a quatro, de um a três, de um a dois, ou de dois a três. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo de polimetileno, no qual um ou mais átomos de hidrogénio do grupo metileno é(são) substituído(s) por um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles abaixo descritos para um grupo alifático substituído. Uma cadeia de alquileno pode 21 igualmente ser substituída numa ou mais posições por um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.
Uma cadeia de alquileno pode igualmente ser opcionalmente interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia de alquileno é "interrompida" por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interna é substituída por um grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais de interrupção" adequados incluem -C (R*) =C (R*)-, -C=C-, -0-, -s-, -s(0)-, -s (0) 2-, -S(0)2N(R+)-, —N (R+) —, -N(R+) C0-, - N (R+) C (0) N (R+) -, -N(R+)C02-, -C(0)N(R+)-, -C(0)-, -C(0)- C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -0C (0)N(R+)-, -C (NR+) =N, -C (0R+) =N-, -N (R+) -N (R+)-, ou -N (R+) S (0) 2-. Cada R+, independentemente, é hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterocíclico opcionalmente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático de cinco a oito membros ou um anel não aromático que possui, para além do átomo de azoto, zero a dois heteroátomos do anel seleccionados de N, 0 e S. Cada R+ independentemente é hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterocíclico opcionalmente substituído.
Exemplos de cadeias de alquileno-C3-6 que tenham sido "interrompidas" com -0- incluem -CH2OCH2-, -CH20 (CH2) 2-, - CH20(CH2)3-, -CH2(CH2)4-, - (CH2) 2OCH2-, - (CH2) 20 (CH2) 2-, - (CH2)20(CH2)3-, - (CH2) 30 (CH2) -, - (CH2) 30 (CH2) 2- e (CH2) 40 (CH2) -. Outros exemplos de cadeias de alquileno que são "interrompidas" com grupos funcionais incluem -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -ch2g (CH2) 3-, -ch2g (CH2) 4-, - (CH2) 2gch2-, - (CH2)2G(CH2)2-, - (CH2) 2g (CH2) 3-, - (CH2) 3G (CH2) -, - (CH2) 3G (CH2) 2-e - (CH2) 4G (CH2)-, em que G é um dos grupos funcionais de "interrupção" acima descritos. 22
Para efeitos de clareza, pretende-se que todos os grupos bivalentes presentemente descritos incluindo, por exemplo, os ligantes de cadeia de alquileno acima descritos e as variáveis D, E, F, G, Q U, W, Y, V1, T1, T2, T3, e T4 sejam lidas da esquerda para a direita, com uma leitura correspondente esquerda-para-direita da fórmula ou estrutura na qual aparece a variável. Quando o grupo bivalente é contido dentro do grupo, uma leitura esquerda-para-direita da variável corresponde a uma leitura no sentido dos ponteiros do relógio da estrutura do anel, na qual aparece a variável.
Um especialista na técnica irá reconhecer que quando uma cadeia de alquileno que possui uma interrupção é ligada a um grupo funcional, existem determinadas combinações que não são suficientemente estáveis para utilização farmacêutica. Apenas os compostos estáveis ou quimicamente viáveis são incluídos no âmbito da presente invenção. Um composto estável ou quimicamente viável é um composto em que a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida a uma temperatura de aproximadamente -80° C a aproximadamente +40° C, preferencialmente de aproximadamente -20° C a aproximadamente +40° C, na ausência de mistura ou outras condições quimicamente reactivas, durante, pelo menos, uma semana, ou um composto o qual mantém a sua integridade tempo suficiente para ser útil para administração terapêutica ou profilática para um doente. O termo "substituído", tal como presentemente utilizado, significa que um radical de hidrogénio da fracção designada é substituído pelo radical de um substituinte especificado, considerando que a substituição 23 resulta num composto estável ou quimicamente viável. 0 termo "substituível", quando utilizado em referência a um átomo designado, significa que ligado ao átomo encontra-se um radical de hidrogénio, o qual pode ser substituído pelo radical de um substituinte adequado. A frase "um ou mais substituintes", tal como presentemente utilizado, refere-se a um número de substituintes que equivale desde um ao número máximo de substituintes possíveis, com base no número de locais de ligação disponíveis, considerando que se reúnem as condições de estabilidade e viabilidade química acima referidas. Salvo indicação contrária, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Tal como presentemente utilizado, o termo "independentemente seleccionado" significa que os mesmos ou diferentes valores podem ser seleccionados para múltiplos casos de uma determinada variável num composto simples. Um grupo arilo (incluindo a fracção arilo num aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo e semelhantes) ou grupo heteroarilo (incluindo a fracção heteroarilo no heteroalquilo e heteroaralcoxi e semelhantes) pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo heteroarilo incluem -halo, -N02, -CN, -FT, -C (R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C (0) R*, - NR+C(0)N(R+)2, -NR+C02Ro, -0-C02Ro, -0C (0) N (R+) 2, -0-C(0)R*, -co 2-R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, - C (0) N (R+) OR*, -C(0)N(R+)C (=NR+)-N(R+)2, -C (=NR+) -N (R+) 2, - C (=NR+) -N (R+) -0R*, -c (=NR+)-0R+, -C (R°) =N-0R*, -N (R+) -N (R+) 2, —N (R+) OR*, -N (R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) -C (0) R*, 24
-N (R+) C (=NR+) -R° , -NR+S02.R0, -NR+S02N (R+) 2, -P(0)(R*)2, -P (0)(0R*)2, -0-P(0)-0R* e -P (0) (NR+)-N(R+)2, em que R° é um grupo alifático ou arilo opcionalmente substituído, e R+ e R* são, como acima definidos, ou dois substituintes adjacentes, juntamente com os seus dois átomos intervenientes, formam um anel insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros com 0-3 átomos de anel seleccionados do grupo que consiste em N, 0, e S.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático pode ser substituído por um ou mais substituintes. aExemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterocíclico não aromático incluem, sem limitação, os acima indicados para o carbono insaturado para um grupo de arilo ou heteroarilo e os seguintes: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02Ro, =N-NHS02Ro, ou =N-R*, onde = representa uma ligação dupla e cada R* e R° são como acima definido. Um especialista na técnica irá reconhecer que substituintes que se encontram ligados através de uma ligação dupla requerem a colocação de dois radicais hidrogénio no átomo de carbono substituível. Para efeitos de clareza, o termo "alifático substituído" refere-se a um grupo alifático que possui, pelo menos, um substituinte não alifático.
Substituintes adequados num átomo de azoto substituível de um anel heteroarilo ou heterocíclico incluem -R*, - N(R*)2, -C(0)R*, -coZR», -C(0)-C(0)R* -C(0)CH2C(0)R*, -so2r°, -S02n(r*)2, -c(=S)N(r*)2, -C(=nh)-n(r*)2 e -nr*so2R°; em que cada R* e R° é como acima definido. 25
Salvo afirmação contrária, pretende-se que as estruturas presentemente descritas incluam compostos, os quais difiram apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que possuem a presente estrutura, excepto no caso de substituição de um átomo de hidrogénio por um deutério ou tritio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono 13C ou 14C enriquecido encontram-se no âmbito da presente invenção.
Será igualmente evidente para os especialistas que certos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas, sendo que todas estas formas tautoméricas dos compostos se encontram dentro do âmbito da presente invenção. A não ser que seja expressamente definida uma configuração estereoquimica, pretende-se que as estruturas presentemente descritas incluam todas as formas estereoquímicas da estrutura, isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por conseguinte, salvo indicação contrária, os isómeros estereoquímicos simples assim como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos compostos presentes encontram-se no âmbito da presente invenção. A titulo de exemplo, os compostos de fórmula (I) em que Ra é -hidroxilo podem ter uma configuração R ou S no átomo de carbono que suporta Ra. Ambos os isómeros estereoquímicos R e S, assim como todas as misturas dos mesmos, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Onde a configuração estereoquimica, num determinado centro assimétrico, é definida pela estrutura, salvo afirmação contrária, a configuração descrita indica uma estereoquimica relativa a outros centros assimétricos na 26 molécula. Onde a configuração estereoquímica é definida por nome químico, as designações (rei), (R*), e (S*) indicam uma estereoquímica relativa, enquanto as designações (+), (-), (R), (S) e (abs) indicam uma estereoquímica absoluta.
Nos compostos de fórmula (I), onde estereoquímica relativa é definida, a pureza diastereomérica do composto é preferencialmente, pelo menos 80 %, mais preferencialmente pelo menos 90 %, ainda mais preferencialmente pelo menos 95 % e mais preferencialmente pelo menos 99 %. Tal como presentemente utilizado, o termo "pureza diastereomérica" refere-se a uma quantidade de um composto que possui a estereoquímica relativa descrita, expressa como uma percentagem da quantidade total de todos os diastereómeros presentes.
Em algumas realizações, as configurações estereoquímicas descritas em posições com asteriscos indicam estereoquímica absoluta assim como estereoquímica relativa. Preferencialmente, a pureza enantiomérica do composto é de, pelo menos, 80 %, mais preferencialmente de pelo menos 90 %, ainda mais preferencialmente de pelo menos 95 %, e mais preferencialmente de pelo menos 99 %. Tal como presentemente utilizado, o termo "pureza enantiomérica" refere-se à quantidade de um composto que possui a estereoquímica absoluta descrita, expressa como uma percentagem da quantidade total do composto descrito e seu enantiómero.
Os métodos para determinar pureza diastereomérica e enantiomérica são bem conhecidos na técnica. A pureza diastereomérica pode ser determinada por meio de qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativamente 27 entre um composto e seus diastereómeros. Exemplos de métodos analíticos adequados incluem, sem limitação, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), cromatografia de gás (CG), e cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) . Semelhantemente, a pureza enantiomérica pode ser determinada por qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativamente entre um composto e seu enantiómero. Exemplos de métodos analíticos adequados incluem, sem limitação, CG ou HPLC, utilizando um material de carga de coluna quiral. Os enantiómeros podem igualmente ser distinguíveis por RMN se primeiro derivados com um agente de derivatização opticamente enriquecido, por exemplo, método de Mosher.
Nos compostos de fórmula (I), X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -0-. Em algumas realizações, X é -CH2-, -NH-, ou -0-. Em determinadas realizações, X é -NH- ou -0-. Em determinadas realizações particulares, X é -0-.
Nos compostos de fórmula (I), Y é -0-, -S-, ou -C(Rm) (Rn) -, onde Rm e Rn são como acima descritos. Em algumas realizações, Rm é hidrogénio, flúor, -nh2, NH(alifático-Ci-4), -N(alifático-Ci-4)2, ou alifático. Em algumas outras realizações, Rm e Rn juntos formam =0. Noutras realizações, Rm e Re, juntamente com os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionadas a partir de flúor ou alifático-Ci-4; ou Rm e Re', juntamente com os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionadas a partir de flúor ou alifático. Em 28 determinadas realizações, Y é -0- ou -CH2. Em determinadas realizações particulares, Y é -CH2.
Nos compostos de fórmula (I) , W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CHiR1)-, -CF (R1) -, -NH-, -N (R1) - , -0-, -S- OU -NHC (0)-, onde R1 é alifático ou fluoroalifático, ou R1 é uma cadeia de alquileno C2-4 que se encontra ligada a uma posição do anel no Anel A para formar um anel condensado de 5, 6, ou 7 membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4, =0, -CN, ou -C(0)N(R4)2. Em algumas realizações, W é - CHfR1)- ou -N(R4), e R1 é uma cadeia de alquileno-C2-3 que é ligada a uma posição do anel do no Anel A para formar um anel condensado de 5-, 6- membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4, =0, -CN, ou -C(0)N(R4)2. Noutras realizações, W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -0-, -S- ou -NHC(0)-. Em determinadas realizações, W é -0-, -NH- ou -NHC (0)-. Em determinadas realizações particulares, W é -NH-.
Nos compostos de fórmula (I), Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, -0R5, -N(R4)2, -NR4C02H6, -NR4C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -0C (0)N (R4) 2, -0C (0) R5, -0C02R6 ou um alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em -0RSx, -N(R4x) (R4y) , -C02R5x ou C(0)N(R4x) (R4y) ; ou Ra e Rc em conjunto formam uma ligação. Em algumas realizações Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, n3, alifático-Ci_4, fluoroalifático-Ci-4, -0R5a, -NH (R4) , -N(H)C02R5, -N(H)C(0)R5, -C (0) NHR4, -C (0) R5, -0C (0) NHR4, -0C(0)R5, e -0C(0)0R5. Em algumas realizações, Ra é seleccionado a partir do grupo que 29 consiste em hidrogénio, -OH, -och3, alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4 e flúor. Em determinadas realizações, Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -OH, -0CH3, -CH3, e flúor. Em determinadas realizações particulares, Ra é -OH e
Nos compostos de fórmula (I), Rc é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, -0R3, -N(R4)2, -NR4C02R6, -NR4C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -0C (0) N (R4) 2, -0C(0)R5, -0C02R6, ou num alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4, opcionalmente substituído por um dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0RSx, -N(R4x) (R4y) , -C02R5x, ou - C(0)N(R4x) (R4y) ; ou Ra e Rc em conjunto formam uma ligação. Em algumas realizações, Rc é hidrogénio, flúor, -CN, N3, alif ático-Ci-4, f luoroalifático, -0RSx, -NH (R4), -N(H)C02R5, -N (H) C (0) R5, -C (0) NHR4, -C(0)R5, -0C(0)NHR4, -0C(0)R5, e - OC(O)0R5. Em determinadas realizações, Rc é hidrogénio, -OH, -OCH3, ou flúor. Em determinadas realizações particulares, Rc é hidrogénio ou -OH.
Nos compostos de fórmula (I), Rb e Rd são, cada um, independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático-Ci_4, fluoroalifático-Ci-4. Em algumas realizações, um de Rb e Rd é alifático-Ci-4 e o outro é hidrogénio. Em algumas realizações, Rb e Rd são, cada um, hidrogénio.
Numa realização, Ra e Rc são, cada um, -OH, e Rb e Rd são, cada um, hidrogénio. Numa outra realização, Ra é -OH, e cada de Rb, Rc, e Rd é hidrogénio. Numa outra realização, Ra é -OH, Rc é flúor ou -0CH3, e Rb e Rd são cada um hidrogénio. Numa outra realização, Ra é -OH, Rb é -CH3, Rc é 30 hidrogénio ou -OH, e Rd é hidrogénio. Numa outra realização, Ra e Rc em conjunto formam uma ligação, e Rb e Rd são cada um hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I), cada Rf independentemente é hidrogénio, flúor, alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4; ou dois Rf, juntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel cicloalifático de 3- a 6-membros; ou um Rf, em conjunto com Re e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3- a 6-membros; ou dois Rf juntos formam =0. Em algumas realizações, Rf não é flúor se X for -0- ou -NH-. Em algumas realizações, cada Rf independentemente é hidrogénio ou alifático-Ci-4. Em algumas destas realizações, cada Rf independentemente é hidrogénio ou -CH3. Em determinadas realizações, um Rf é hidrogénio ou -CH3, e o outro Rf é hidrogénio. Em determinadas realizações particulares, cada Rf é hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I), Re é hidrogénio ou alifático-Ci-4; ou Re, em conjunto com um Rf e o átomo de carbono interveniente, forma um anel espirociclico de 3- a 6- membros; ou Re, em conjunto com Rm e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou alifático-Ci-4. Em algumas realizações, Re é hidrogénio ou alifático-Ci-4. Em algumas destas realizações, Re é hidrogénio ou -CH3. Em determinadas realizações, Re é hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I), Re' é hidrogénio ou alifático-Ci-4; ou Re', juntamente com Rm e os átomos de 31 carbono intervenientes, forma um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou alifático-Ci-4. Em algumas realizações, Re é hidrogénio ou alifático-Ci-4. Em algumas destas realizações, Re é hidrogénio ou -CH3. Em determinadas realizações, Re é hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I), a variável m é 1, 2, ou 3. Em algumas realizações, m é 1.
Nos compostos de fórmula (I), o Anel A é um anel de heteroarilo que contém azoto com 6 membros, opcionalmente condensado para um anel arilo, heteroarilo, cicloalifático ou heterocíclico de condensado de 5- ou 6- membros, em que um ou ambos os anéis são opcionalmente substituídos e um átomo de azoto no anel é opcionalmente oxidado. Em algumas realizações, o Anel A é um anel de piridina, pirimidina ou 1,3,5-triazina opcionalmente substituído. Em outras realizações, o Anel A é um anel de piridina ou de pirimidina que é condensado para um anel de arilo, heteroarilo, cicloalifático ou heterocíclico de 5 a 6 membros, em que um ou ambos os anéis são opcionalmente substituídos. Em algumas destas realizações, o Anel A é condensado para um anel de benzeno, imidazole, pirrole ou oxazole opcionalmente substituído.
Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por uma ou mais das seguintes características: (a) X é -0-; (b) Y é -CH2-; 32 (c) W é -NH-; (d) Ra é -OH; (e) Rb e Rd são independentemente hidrogénio ou alif ático-Ci-4; (f) Rc é hidrogénio, flúor, ou -OR5; (g) Re são Re' são ambos hidrogénio; (h) Re são Re' são ambos hidrogénio; e (i) M é 1.
Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (I), caracterizados pela fórmula (I-A) ou (I-B):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o Anel A e as variáveis W, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, e m têm os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (I).
Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (I), caracterizadas pela fórmula (II), (II-A), ou (Il-B): (/1) 33
η»
(ΙΙ'Β) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: D é -N= ou -C(RH)=; e é -N= ou -C (RH)=; R5 É hidrogénio, halo, ciano, -C (R5) =C (R5) 2, -C=c-R5, -0R5, -SR6, -S (0) R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C (0) N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C(=NR4)-R6, - NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -0-C (0) R5, -0C02R6, - OC (0) N (R4) 2, -C (0) R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C (0) N (R4)-0R5, - C (0) N (R4) C (=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, C (=NR4) -N (R4) 2, -C(=NR4)-OR5, -N (R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, - C (=NR4)-N (R5)-0R5, -C (R6) =N-0R5, ou um alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; cada Rh independentemente é hidrogénio, halo, -CN-, -0R5, —N (R4) 2, -SR6, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; e as variáveis W, X, Y, Ra, Rb 34
Rc, Rd, Re, Re', Rf e m possuem os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (I) . Em algumas realizações, cada Rh na fórmula (II), (II-A), e (Il-B) independentemente é hidrogénio, halo, -CN, -OH, -0- (alifático-Ci-4) , -NH2, -NH- (alifático-Ci-4), -N (alifático-
Ci-4)2, -SH, -S- (alifático-Ci-4), ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, cada RH independentemente é hidrogénio, flúor, -CH3, -CF3, ou -OH. Em determinadas realizações particulares, RH é hidrogénio.
Em algumas realizações, o Anel A é seleccionado a partir do grupo constituído por:
Em algumas realizações, R9 é hidrogénio, alifático-Ci-6, fluoroalifático-Ci-6 , halo, -Rlg -R2g, -l^-R^, -l^-R25, -V1-T2-Rlg, -V1-T1-R2g, -V2-Rlg, ou -T1-V1-Rlg, onde as variáveis Rlg, R2g,V1,and T1 possuem os valores abaixo descritos. T1 é uma cadeia de alquileno Ci_6 substituída por 0-2 R3a R3b independentemente seleccionados, em que a cadeia de alquileno opcionalmente é interrompida por -C (R5)=C(R5)-, -OC-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S02N(R4), —N (R4) -, - N(R4)C(0)-, -NR4C(0) N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)- C (=NR4) -, -N(R4)C02-, -N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, -0C(0)-, -OC (0) N (R4) -, -C(O)-, -C02-, -C(0)N(R4)-, -C (=NR4) -N (R4)-, - C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-0-, e em que T1 ou uma porção da mesma faz parte de um anel de 3-7 membros. Em algumas realizações, T1 é uma cadeia de alquileno Ci_4 35 opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente seleccionados de alifático-Ci-4 e f luoroalifático-Ci-4.
Cada R3a independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste de -F, -OH, -0 (alquil-Ci-4), -CN, -N(R4)2, -C(0) (alquil-Ci-4) , -C02H, -C02 (alquil-Ci-4) , C(0)NH2, e -C (0) NH (alquil-Ci-4) .
Cada R3b independentemente é um alifático-Ci-3 opcionalmente substituído por R3a ou R', ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono que, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalifático de 3-6 membros.
Cada R7 independentemente é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído. V1 é -C (R5) =C (R5)-, -C=C-, -0-, -S-, -S (0) -, -S(0)2-, ~ S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -n (R4) C (=NR4)-N (R4)-, -N (R4) C (=NR4) -, -N(R4)C02-, -N(R4)S02-, -N (R4) S02N (R4)-, -0C (0) -, -0C (O)N(R4)-, -C (0)-, -C02-. - C (0) N (R4) - , -C (0)N (R4) -0-, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, N (R4) C (=NR4)-N (R4)-C (0)-, -C (=NR4) -N (R4) -, -C (NR4) =N (R4) -, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-0-. Em algumas realizações, V1 é -N(R4)C(0)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, ou -N(R4)C02-. Em algumas destas realizações, V1 é -N(R4)C(0)-ou -N (R4) C (0) N (R4) - . Noutras realizações, V1 é -C (R5) =C (R5) , -C=C-, -0-, -S-, ou -N(R4) -.
Cada Rlg independentemente é um anel arilo, heteroarilo ou heterocíclico opcionalmente substituído.
Cada R2g independentemente é -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, —S (0) R6, ~S02R6, -S02N(R6)2, -N(R4)2, - 36 NR4C(0)R5, -NR4C (0)N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, N (R4) C (=NR4)-R6, -NR4C02R6, -N (R4) S02R6, -N(R4) S02N(R4)2, -0- C (0) R5, -OCO 2.R6 -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0R5, -C(0)N(R4)C (=NR4)-N(R4)2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5, -C (=NR4)-N (R4) 2, -C (=NR4)-OR5, -N (R4) -N (R4) 2, -N (R4) -OR5, -C (=NR4) -N (R4) -OR5, OU -C (R6) =N~OR5 . A presente invenção refere-se a um subgénero de compostos de fórmula (II), caracterizados pela fórmula (III) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Q é -T1- ou -V4-T4-; V1 é -N (R8) - , -0-, ou -S-; R8 é hidrogénio ou alifático-Ci-4; T1 é uma cadeia alquileno C1-4 opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente seleccionados de, alif ático-Ci-4 e fluoroalifático-Ci-4. 0 Anel C é um anel heterociclilo ou cicloalifático de 3 a 8 membros ou um anel arilo, heteroarilo de 5 a 6 membros; e as variáveis D, E, W, X, Y, Ra, Rb, Rc,
Rd, Re, Re', Rf, RH, e m possuem os valores e valores preferidos acima descritos para as fórmulas (I) e (II). 37 A presente invenção refere-se igualmente a um subgénero dos compostos de fórmula (ui) caracterizado pela fórmula (III-A), (III-B), (III-C), OU (III-D). 37
0 0
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que todas as variáveis são as descritas para a fórmula (III).
Em algumas realizações, o Anel C é substituído por 0-2 R° e 0-2 R8° em que: cada R° independentemente é halo, -N02, -CN, C(R5)=C(R5)2, -C=c-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)Rs, -NR4C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6 -N(R4)S02N(R4)2, -0- C (0) R5, -OCO 2R6, -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0R5, -C(0)N (R4) C (=NR4)-N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)- N (R4) (O) R5, -C (=NR4)-N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -C (=NR4) -N (R4) R5, -C(R6)=N-OR5, ou um grupo alifático opcionalmente substituído, ou um grupo arilo, heterociclilo ou 38 heteroarilo opcionalmente substituído; ou dois R° no mesmo átomo de carbono saturado do anel que, juntamente com o átomo de carbono, formam um anel espirocíclico, cicloalifático ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; ou dois R° adjacentes que, juntamente com os átomos intervenientes do anel, formam um anel aromático ou não aromático condensado de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por 0-3 heteroátomos no anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S; cada R8° independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em alifático, fluoroalifático, halo, -OR5x, —N (R4x) (R4y), ou um alifático-Ci_4 ou fluoroalifático-C1-4 opcionalmente substituído por -ORSx, -N (R4y) (R4y), C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; e as variáveis R4x, R4y, e R5x possuem os valores acima descritos para a fórmula (I).
Em algumas destas realizações, o Anel C é um anel cicloalifático-C3-6, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou tetra-hidropirimidinilo, sendo cada um substituído por 0-2 R° e 0-2 R8°. Em determinadas realizações, o Anel C é um anel cicloalifático-C3-6r fenilo, oxazolilo ou isoxazolilo, sendo cada um substituído por 0-2 R8° e opcionalmente condensado para um anel de benzeno, dioxolano ou dioxano opcionalmente substituído. 39 A presente invenção refere-se igualmente a um subgénero dos compostos de fórmula (II), caracterizados pela fórmula (IV), (IV-A), ou (IV-B):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: V1 é N (R8) -, -0-, ou -S-; R8 é hidrogénio ou alifático; 0 Anel D é um sistema de anel mono ou biciclilo opcionalmente substituído; e as variáveis D, E, W, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, RH, e m possuem os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (II).
Em algumas realizações, o Anel D é um furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 40 triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetra-hidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, bicicloheptanilo ou biciclo-octanilo opcionalmente substituído Em algumas realizações, o Anel D é um ciclopentilo ou ciclohexilo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o Anel D é um indanilo, tetra-hidronaftilo, ou cromanilo opcionalmente substituído. O Anel D pode ser não substituído ou pode ser substituído num ou em ambos os seus anéis componentes e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Em particular, cada átomo de carbono saturado substituível no Anel D é não substituído ou substituído por =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(0)R5, =n-nhco2r6, =n-NHS02R6, =N-RSp ou -Rp. Cada átomo de carbono insaturado do anel substituível, no Anel D, é não substituído ou substituído por -Rp. Cada átomo de azoto do anel substituível, no Anel D, é não substituído ou substituído 41 por -R9p. As variáveis Rp e R9p possuem os valores abaixo descritos.
Cada Rp independentemente é halo, -N02, -CN,
C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N (R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C (0)N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)- N(R4)2, -N (R4) C (=NR4)-R6, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, N(R4)S02N(R4)2, -0-C(0)R3, -0C02R6,- 0C(O)N(R4)2, -C(0)R5, - C02R5, -C(0)N(R4)2, -C (0)N (R4) -0R5, -C(0)N(R4) C (=NR4)-N (R4) 2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -c (=NR4)-N (R4) 2, -c (=NR4)-0R5, - C (=NR4)-N (R4)-0R5, -c (R6) =N-OR5, ou um alifático opcionalmente substituído, ou um grupo arilo, heterociclilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou dois RP no mesmo átomo de carbono saturado que, juntamente com o átomo de carbono ao qual se encontra ligado, formam um anel espirocíclico cicloalifático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído.
Cada R9p independentemente é -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, C02R6, -S02-R6, -S02N(R4)2, ou um alifático-Ci_4 opcionalmente substituído por R3 ou R7.
Em algumas realizações, cada Rp independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em halo, alifático-Ci-6, fluoroalifático-Ci_6, -Rlp, -R2p, -T2-R1p, e -T2-R2p; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado que, juntamente com o átomo de carbono ao qual se encontra ligado, formam um anel espirocíclico cicloalifático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. As variáveis Rlp, R2p, e T2 possuem os valores abaixo descritos. T2 é uma cadeia de alquileno-Ci-6 opcionalmente substituída com R3a ou R3b. 42
Cada Rlp independentemente é um grupo arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído.
Cada R2p independentemente és -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, ~ C=C-R5, -0R5, -SR6, -S (0) R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C (0)N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)-N (R4) 2, N (R4) C (=NR4)-R6, -NR4C02R6, -N (R4) S02R6, -N(R4) S02N(R4)2, -0- C (0) R5, -0C02R6, -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -COzR5, -C(0)NC(R4)2 - C (0) N (R4)-0R5, -C(0)N(R4)C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5, -c (=NR4)-N (R4) 2, -c (=NR4)-0R5, -C (=NR4) -N (R4) -0R5, OU -C(R6)=N- OR5.
Em algumas realizações, o Anel D é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
cada Rp independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OR5x, -N (R4x) (R4y), -C02R5xr ou -C (0) N (R4x) (R4y), ou um alifático ou fluoroalifático opcionalmente substituído por -0R5x, -N(R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) ; cada R e seleccionado a partir do grupo que consiste em flúor, -0RSx, -N (R4x) (R4y) ,-C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) , ou um alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por -0R5x, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x, ou C(0)N(R4x) (R4y) ; ou dois R8p no mesmo átomo de carbono formam conjuntamente =0 ou =C(R5x)2; considerando que R8p não é -0RSx ou -N (R4x) (R4y) quando localizado a uma posição adjacente 43 relativamente a um átomo de oxigénio do anel; s é 0, 1, 2, 3, ou 4; t é 0, 1, ou 2; e as variáveis R4x, R4v, R5x possuem os valores acima descritos para a fórmula (I).
Em algumas realizações, s é 0, 1, ou 2. Em algumas realizações, s é 0, 1, 2, ou 3. Em determinadas realizações, O Anel D é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
Em algumas realizações, o Anel D é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 44
D-xulll. t em que as designações estereoquímicas indicam configurações absolutas. A presente invenção refere-se também a um subgénero dos compostos de fórmula 1 (II), em que:
Rg é -N (R8) (R9) ; R8 é hidrogénio ou alifático; Q q q-, λ qk R e hidrogénio, alifatico-Ci-4, -T -R ou -T -R ; T3 é uma cadeia de alquileno Ci_6 substituída com 0-2 independentemente seleccionada de R3a ou R3b; T4 é uma cadeia de alquileno C2-s substituída com 0-2 independentemente seleccionada de R3a ou R3b; 45 R9a é -C(R5)=C(R5)2, -0=C-R5, -S(0)R6, -S02R6, -S02-N(R4)2, -C(R5)=N-OR5, -C02R5, -c (0) -c (0) R5, -C(0) R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, ou -C (=NR4) -0R5; e R9b é halo, -N02, -CN, -OR5, -SR6, -N(R4)2, -N (R4) C (0) R5, -N(R4)C(0)N(R4)2, -N(R4C02R5, -0-C02-R5, -oc (0)N(R4)2, - OC (0) R5, -N(R4)N(R4)2, -N(R4)S(0)2R6, ou -N(R4)S02-N(R4)2.
Em algumas destas realizações, R9 é hidrogénio ou um alifático-Ci-6 ou fluoroalifático-Ci-6 opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, - N(R4x)(R4y), -C02R5x, -c (0)N (R4x) (R4y) .
Outra realização da presente invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (I), caracterizados pela fórmula (V), (V-A), ou (V-B): (Rk)n
(V)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: 0 Anel E é um anel arilo, heteroarilo, cicloalifático de 5 a 6 membros; E é =N= ou -C(RH)=; 46 cada RH independentemente é hidrogénio, halo, -CN-, -OR5, —N (R4) 2, -Sr6, ou um grupo alifático opcionalmente substituído; cada Rk independentemente é hidrogénio, halo, -N02, -
CN, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -SO2-R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C (0) R5, -NR4C (0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -n (R4) C (=NR4)-r6. -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -0-C(0)R5, -oco 2r6, -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0R5, - C(0)N(R4)C(=NR4)-N (R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, C(=NR4)-N(R4)2 , -C(=NR4)-0R5, -N (R4) -N (R4) 2, -N(R4)-0R5,- C(=NR4)-N (R4) -OR5, -C (R6) =N-0R5, ou um alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; n é 0, 1, 2, ou 3; e as variáveis w, X, Y, Ra, Rb, rc, Rd, Re, Re', Rf, em possuem os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (I) .
Em algumas realizações, Rk é um alifático-Ci-6 opcionalmente substituído ou um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (V), caracterizados pela fórmula (VI), (VI-A), ou (Vl-B)-. 47
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: U é uma ligação covalente, alquileno Ci-3, -0-, -S-, -S(0)-, ou -s (0) 2-; o t, R e halo, alifatico-Ci-4 ou fluoroalifatico; 0 Anel F é um sistema de anel mono, bi ou triciclico opcionalmente substituído; e 0 Anel E e as variáveis E, w, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, RH e m possuem os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (V).
Em algumas realizações, o Anel F é seleccionado a partir do grupo que consiste em furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 48 indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, fluorenilo, dibenzofuranil tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrobenzotienilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidro-isoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetra-hidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, bicicloheptanil and biciclo-octanil, sendo cada um opcionalmente substituído em cada átomo de carbono no anel substituível e cada átomo de azoto no anel substituível.
Em algumas realizações, o Anel F é seleccionado a partir do grupo que consiste em tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, fenilo, naftilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, carbazolilo, fluorenilo, dibenzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrobenotienilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, 49 ciclopentilo, ciclohexilo, sendo cada um opcionalmente substituído em cada átomo de carbono no anel substituível e cada átomo de azoto no anel substituível. Em realizações particulares, o Anel é um fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo ou di-hidrobenzofuranilo opcionalmente substituído.
Em algumas realizações, cada átomo de azoto no anel substituível no Anel F é não substituído ou é substituído por R , e os átomos de carbono no anel substituíveis sao substituídos com 0-4 R8f, em que: cada RSf independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em alifático, fluoroalifático, halo, -0RSx, -N (R4x) (R4v) , um anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, ou um alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 fluoroalifático opcionalmente substituído por -OR5x, -N (R4x) (R4y), -C02R5x, ou C(0)N(R4x) (R4y) ; R9f independentemente é -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02-R6, - S02R6, -S02N(R4)2, ou um alifático-Ci-4 opcionalmente substituído por R3 ou R7; e as variáveis R3, R4x, R4v, RSx, e R7 possuem os valores acima descritos para a fórmula (I). A presente invenção refere-se igualmente a um subgénero dos compostos de fórmula (V), caracterizados pela fórmula (VII), (VII-A), OU (VII—B): 50
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: E é -N= ou -C(RH)=; F é -N(R9k)-, -O-, ou -S-; G é =N- ou =C (Rk) R9k é hidrogénio, -C(0)R5, -C(0)N(R)2, ~C02Rèr -S02Rè, -S02n (r4) 2, ou um alifático-Ci-4 opcionalmente substituído por R3 ou R7; cada RH independentemente é hidrogénio, halo, -CN-, -OR3, -N(R4)2 -SR6, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído;
cada Rk independentemente é hidrogénio, halo, -no2, -CN, -OR5 -SR6, -S (0) R6, -S02R\ -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C (O)R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -R6, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -O-C (O) R5, -OCO2r\ -OC (O) N (R4) 2, -C(0)R5. -co 2r\ -C(0)N(R4)2, -C (O) N (R4) -OR5, - C (0) N (R4) C (=NR4)-N (R4)2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5, 51 C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-ORs, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-ORs, - C (=NR4) -N (R4)-OR5, -C (R6) =N-OR5, ou um alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; e as variáveis W, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, R3, R4 R5, R6, R7, e m possuem os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (I).
Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (VII), caracterizados pela fórmula (VII-C) ou (VII-D):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: linhas tracejadas indicam ligações simples ou duplas; cada R2f independentemente é hidrogénio, halo, -0R5x, -N(R4x) (R4v) , ou um alifático ou fluoroalifático opcionalmente substituído por -0R5x, -N (R4x) (R4v), -C02R5x, ou -C (0)N (R4x) (R4y); ou ambos R2f que, juntamente com os átomos de carbono no anel intervenientes, formam um anel cicloalifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros condensado opcionalmente substituído. A presente invenção refere-se igualmente a um subgénero dos compostos de fórmula (V), caracterizados pela fórmula (VIII), (VIII—A), OU (VIII—B): 52
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: as variáveis E, w, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re\ Rf, RH, Rk e m possuem os valores e valores preferidos acima descritos para as fórmulas ((VII), (VII-A), e (Vll-B).
Em algumas realizações, Rk nas fórmulas (VII), (VII-A), (VII-B), (VIII), (VIII-A), ou (vin-B) tem a fórmula do Anel F em U, em que a variável U e o anel F possuem os valores e valores preferidos acima descritos para a fórmula (VI). Em algumas destas realizações, a variável U é uma ligação covalente.
Numa realização particular, a presente invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (I), caracterizados pela fórmula (IX-A) ou (IX-B): 53
(ΙΧ-Α)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
As variáveis D, E, Ra, Rb, Rc, Rd, RP, R8P, s, et possuem os valore se valores preferidos acima descritos para as fórmulas (I)-(IV).
Em algumas realizações, as configurações estereoquímicas descritas em posições com asteriscos em qualquer das fórmulas anteriores indicam estereoquímica relativa. Noutras realizações, as configurações estereoquímicas descritas em posições com asteriscos indicam estereoquímica absoluta. Em determinadas realizações particulares, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I-A), (II-A), (III-A), (IV-A) (V-A), (VI-A), (VII-A), (VIII-A), ou (IX-A), em que as configurações estereoquimicas descritas em posições com asteriscos indicam estereoquímica absoluta. 54
As definições de subgéneros para o Anel A e variáveis w, x, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re e Rf descritas para a fórmula (I) fórmulas (II)-(IX). Os compostos que concretizam qualquer combinação dos valores preferidos para as variáveis presentemente descritas encontram-se no âmbito da presente invenção.
Exemplos representativos de compostos de fórmula (I) são apresentados no Quadro I.
Quadro 1: inibidores de Enzima Activadora El
HN’
HO OH 1-1
HO OH
1-3
HO OH 1-5 1-6 55
1-13 1-14 56
HO OH1-15
HjN HO' 'OH 1-17 MB r^N 7 HaC.^ _ _ Λ bH H(S bH 1-19 1-20 3
1-21
HÔ Í3H
“XO 1-22 57
0 Htf‘ *'0Η° 1-23 ç· HN·^ «V A KÒ ÕH 1-24 ΗΝ*^^ η δ "Vc^ HO' Oh 1-25 1-26 (Ο Η($ ΟΗ ^ ° H(í’ ''OH ° 1-27 1-28 CP,„ HÓ 'tW PÍ° HCJ ÍJH 1-29 1-30 58
1-36 1-37 59
1-45 1-46 60
1-56 1-58 61
1-60
1-63 1-64 62
1-69 1-71 63
1-81 1-82 64
OLp,, jo
HjN
»rV HO OH 1-85 «ΠΛΓν 1-86
1-89
65
1-99 1-100 66
v> M(S ÓM hR Ij-NH H „V Yjf HO'' 1-106 1-107 67 HÔ ÓH oUHt 1-108 1-109 «f [ >-NH HO’-^7 Har'**^*y-NH HCÍ MIO 1-111 1¾ KÒ ÓH u„ o HíN'/ JLJ (Το~γγ N Htí‘ 1-112 1-113 ΉΟ UM ""^"ΟΎνΟ HCÍ NS?N ΠΝ o X? Htí 1-114 1-115 68
1-123 1-124 69
1-129 1-130 70
71
Μ46 1-147 72
Htf 1-153
Os compostos no Quadro identificados pelos seguintes
Nome quimico 1 acima podem ser igualmente nomes químicos: 1-1 sulfamato de {{IR,2R,3S,4R)-4-[(6—{[(IS)-4-fluoro- 2.3- di-hidro-lfí-inden-l-il] amino}-pirimidin-4-il) amino] - 2.3- di-hidroxiciclopentil}metilo 1-2 sulfamato de { {IR, 2,3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(6-{ [ (IN, 2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-li7-inden-l-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentiljmetilo 73 1-3 sulfamato de [ (1.R, 2.R, 3S, 4.R)-2,3-di-hidroxi-4-(9H-purin-6-ilamino)ciclopentil]metilo I-4Sulfamatode[[IR,2R,3S, 4R)-4-({2-[(ciclohexilmetil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-5 sulfamato de [(lS,2S,4.R)-4-({6-[(lS)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il} amino) -2-hidroxiciclopentil]metilo 1-6 sulfamato de {(IR,2R, 3Sr4R)-4-[(6—{[(15)-4,7-difluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentiljmetilo 1-7 sulfamato de ( (IR, 2R, 35, 4i7) -4-{ [2- (benzilamino)pirimidin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil) metilo 1-8 sulfamato de [(IR, 2R, 3Sr4R)-4-({6-[(IR)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il}-amino) -2,3-di-hidroxiciclopentil] metilo 1-9 sulfamato de {(IR,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(8-fenil-9tf-purin-6-il)amino]cidopentil}-metilo (continuação) 1-10 sulfamato de [ (IR, 2R, 3S, 4i7) -2,3-di-hidroxi-4-({2-[ (3-meti 1-2,3-di-hidro-líí-inden-l-il) -amino] pirimidin-4-iljamino)ciclopentil}metilo 1-11 sulfamato de [ (IS, 2.R, 3S, 4.R)-4-({6-[ (IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil ]metilo 74 1-12 sulfamato de [{IR,2R,3S,4R)-2, 3-di-hidroxi-4-({6-[(IS)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metilo 1-13 sulfamato de { (IR, 2R, 3S, 4R)-4-[ (6-amino-2-metilpirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}-metilo 1-14 sulfamato de { (Ir, 2Rr 35, 4R)-4-[ (6-amino-2-metilpirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo 1-15 sulfamato de { (IR, 2R, 35, 4.R) -4-[ (2 — { [ (IS) -3, 3- dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo 1-16 sulfamato de {(IR, 2R, 35, 4R)-2,3-di-hidroxi-4- [(piridin-3-il-carbonil)amino]ciclopentil]-metilo 1-17 sulfamato de {(1R,2R,3S, 4R)-4-[(6-{[{lS)-5,6- difluoro-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il] amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentilJmetilo 1-18 sulfamato de [(1 R, 2R, 3S, 4i7) -4- ({ 6- [ (1 S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -ilamino]-2-metilpirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-19 sulfamato de {(1 R, 2R, 3S, 4f?)-4-[ (6-{ [ (1 S) —5 — cloro-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -il}amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo 1-20 sulfamato de [(IR,2R,35,4R)-4-({2- [benzil(metil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil] metilo 1-21 Sulfamato de {(IR,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1 S)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-l H-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo 75 1-22 Sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-4-({2- [benzil(metil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-23 {(1 R,2R, 3S,4R)-2, 3-di-hidroxi-4-[(piridin—2-il- carbonil)amino]ciclopentil}-metilo 1-24 Sulfamato de {(1 R,2R, 3Sr4R)-4-[(6-{[(1 S)-4- cloro-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2, 3-di-hidroxiciclopentil-2,3-di-hidroxiciclopentil]metimetilo 1-25 Sulfamato de [(1 R,2S, 4R)-4-({6-[(1 S)-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil] metilo 1-26 Sulfamato de [(1 R, 2R, 3S,4R)-4-({4-[ (1 S)-2,3-di-hidro-l fí-inden-1 -ilamino]-l,3,5-triazin-2-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-27 sulfamato de ((1 R, 2R, 3S, 4i?) -4-{ [6-(benzilamino)pirimidin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metilo 1-28 Sulfamato de [(1 R,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidroxi-(isonicotinoilamino)ciclopentil]metilo 1-29 Sulfamato de [(1 R, 2Rr 3S,4R)-4-({6-[(1 S)-2, 3-di-hidro-l ií-inden-l -ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-30 Sulfamato de ( (li?, 2R, 3Sr 4R)-4-{ [6- (benzilamino) -2-metilpirimidin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metilo 76 1-31 Sulfamato de [(1 S, 2S,4H)-4-({6- [ (1 S)-2,3-Di- hidro-1 H-inden-1 -ilamino]pirimidin-4-il}oxi)-2- hidroxiciclopentil]metilo 1-32 Sulfamato de [(1 S, 2S,4H)-4-({6- [ (1 S)-2,3-di- hidro-1 H-inden-1 -ilamino]-5-metilpirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentil]metilo 1-33 Sulfamato de [(1 S, 2S, 4S)-4-({6- [ (1 S)-2,3-di- hidro-1 H-inden-1 -ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-hidroxiciclopentil] metilo 1-34 Sulfamato de ((lS',2S,,4H)-4-{[8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-35 Sulfamato de {(1 S,2S, 4H)-4-[(2—{[(1 S)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -il]-amino}piridin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-36 Sulfamato de {(IS,2S,4H)-2-hidroxi4-[(7-metil-8-fenil-7H-purin-6-il)-amino]ciclopentil}metilo 1-37 Sulfamato de ((lS,2S,4H)-2-hidroxi-4-{[8-(2-fenoxifenil)-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo 1-38 Sulfamato de {{IS,2S, AR)-2-hidroxi-4-[(6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]ciclopentil}metilo 1-39 Sulfamato de {(lS,2S,4H)-4-[(8-dibenzo[b,d]furan-4-il-9H-pyrin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-40 Sulfamato de [(1 S,2S,4H)-2-hidroxi-4-({6-[(IS)-1,2,3,4-tetra-hidronaphthalen-l -ilamino]pirimidin-4- il}oxi)ciclopentil] metilo (continuação) 77 1-41 Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-4-{[8-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-5-il)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-42 Sulfamato de [(1 S,2S, 4R)-2-hidroxi-4-({6-[(1 - naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}-oxi)ciclopentil]metilo 1-43 Sulfamato de {(1 S, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-[ (6— { [ (1 S, 2S)-2-metil-2,3-di-hidro-l H-inden-1 —il ] — amino}pirimidin4-il)oxi]ciclopentiljmetilo 1-45 Sulfamato de [(1 R,2Rr 3S,4R)-4-({4-[(1 S)-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -ilamino]-6-metil-l,3,5-triazin-2-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-46 Sulfamato de ((1 S, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-{metil[8-(1 -naftil) -9i7-purin-6-il] amino}-ciclopentil)metilo 1-47 Sulfamato de {(1 S,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6—{[(1 R,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-l —il ] — amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metilo 1-48 Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-4-[(8-bifenil-2-il-9H-purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}-metilo 1-49 Sulfamato de ((1 S, 2S, 41?) -2-hidroxi-4-{ [8- (1 - naftil)-9H-purin-6-il]aminojciclopentil)-metilo 1-53 Sulfamato de ((1 S, 2S, 41?)-4-{ [6- ({ (1 S,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-2,3-di-hidro-l H-ináen-1 il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-54 Sulfamato de [(1 S,2S,4R)-4-({6-[(1 S)-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -ilamino]-2-oxo-2,3-di-hidropirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metilo 1-55 Sulfamato de {(1 R,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(4-{[(1 R,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metilo 78 1-56 Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-4-{[6-cloro-2-(1-naftil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-58 Sulfamato de [(1 R, 3R,4R)-3-({6- [ (1 S)-2,3-di- hidro-1 H-inden-1 -ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-4-hidroxiciclopentil] metilo 1-60 Sulfamato de ((ls, 2S, 4R) -4-{[8-(3-clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-61 Sulfamato de ( (IS, 2S, 4R)-4-{ [6-(3, 4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)pirinzidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-62 Sulfamato de [ (IS, 2S, 4.R)-2-hidroxi-4-({8-[2-(trif luorometoxi) f enil] -9i7-purin-6-il} -amino)ciclopentil]metilo 1-63 Sulfamato de {(1 S,25,4R)-2-hidroxi-4-[(8-fenil-9fí-purin-6-il) oxi] ciclopentil}metilo 1-64 Sulfamato de [(IS, 2S, 4R)-4-({8-[4-(dimetilamino)-1-naftil] -9fí-purin-6-il}amino) -2-hidroxiciclopentil] metilo 1-65 Sulfamato de {(1 S,2S,4R)-4-[(6—{[(1 S)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metiloi-66 Sulfamato de ((1 S, 2S,4R)-4-{[6-({(1 S,2S)-2-[(dimetilamino)carbonil]-2,3- di-hidro-1 H-inden-1 -il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2- hidroxiciclopentil)metilo 1-67 Sulfamato de ((IS, 2S,4R)-4-{[8- (2,3- dimetoxifenil) -9i7-purin-6-il] amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 79 1-68 Sulfamato de [(IS,2S, AR)-4-({8-[2- (benziloxi)fenil]-9fí-purin-6-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metilo 1-69 Sulfamato de {(1 S,25,4R)-2-hidroxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6-il)amino]ciclopentil}metilo 1-71 Sulfamato de {(1 S,2S, 4R)-4-[(6-{[(1 S)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-l H-inden-1 -il]amino}- fluoropirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-73 Sulfamato de ((IS,2SrAR)-4-{[8-(7-cloroquinolina)-7i7-purin-6-il] oxi} -2-hidroxiciclopentil) metilo 1-74 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[6-(1-naftil) -7i7-pirrolo [2,3—d] pirimidin-4-il] -amino}ciclopentil)metilo 1-76 Sulfamato de [(1 S,3R,4R)-3-({6-[(1 S)-2,3-di- hidro-l H-inden-l -ilamino]pirimidin-4-il}amino)-4-hidroxiciclopentil] metilo 1-77 Sulfamato de {(1 S,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1 S,2R)-1 -metoxi-2,3-di-hidro-l íf-inden-2-il] -oxi Jpirimidin-4-il)oxi]ciclopentiljmetilo 1-79 Sulfamato de {(1 S, 2S, 4R) -2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (1 R,2S)-1 -metoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-2-il]-oxiJpirimidin-4-il)oxi]ciclopentiljmetilo 1-80 Sulfamato de {(1 S,2S,4R)-4-[(9-benzil-9H-purin-6-il) oxi]-2-hidroxiciclopentilJmetilo 1-81 Sulfamato de ( (IS, 2S, 4.R)-2-hidroxi-4-{ [6-(2-feniletil)pirimidin-4-il]amino]ciclopentil)-metilo 80 1-82 Sulfamida de N-({(1 S,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1 R, 2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-1 il]amino}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentiljmetilo 1-83 Sulfamato de {(1 S,25,4R)-4-[(5-fluoro-5-{[ (1 R, 2S)-2-metoxi-2, 3-di-hidro-l H-inden-1 —il] — amino}pirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-84 Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(8-quinolin-8-il-7H-purin-6-il)amino]ciclopentil}-metilo 1-85 Sulfamato de {(1 R,2R, 3S,4R)-4-[(6—{[(1 R,2R)-2-(benziloxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)-amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 1-86 Sulfamato de ((1 R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-{[6-(2—feniletil)pirimidin-4-il]amino}-ciclopentil)metilo 1-87 Sulfamato de ((1 S,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(1 - naftil)-9H-purin-6-il]oxi}ciclopentil)metilo 1-88 Sulfamato de {(1 S,2S, 4R)-4-[(8-benzil-9H-purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-89 Sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-({6-[(4- clorobenzil)oxi]pirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentil]metilo 1-90 Sulfamato de {(1 S,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(2-fenil[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-il) - amino]ciclopentil}metilo 1-92 Sulfamato de {(1 R, 2R, 3S, 4R)-4 [ (6-{ [ (1 s,2S)-2- (benziloxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)-amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo 81 1-93 Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-4-{[8-(2,6- dimetoxifenil) -9fí-purin-6-il] amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-94 Sulfamato de [(1 S, 2S, 4R) -4-({2-[ (1 S)-2,3-di- hidro-lH-inden-l-ilamino] piridin-4-il}oxi) -2-hidroxiciclopentil]metilo 1-96 Sulfamato de {(1 S, 2S, 4J?)-2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (1 R,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-l-il]-oxi}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo 1-97 Sulfamato de [(1 S, 25,4R)-2-hidroxi-4-(pirimidin-4-iloxi)ciclopentil]metilo 1-98 Sulfamato de {(1 s,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1
Sr2R)-2 -metoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-l-il]-oxi}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentiljmetilo 1-99 Sulfamato de ((lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(3-metoxifenil) -9ií-purin-6-il] amino}-ciclopentil)metilo 1-100 Sulfamato de ((lS,2S,4R)-4-{[8-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il) -9ií-purin-6-il] amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo II Sulfamato de [(IS,25,4R)-2-hidroxi-4-({8-[3-(metilfenil)sulfonil]-9H-purin-6-il}-oxi)ciclopentil]metilo 1-102 Sulfamato de [(IS,2S, 4R)-4-({8-[4- (benziloxi) fenil] - 7fí-purin-6-il }amino) -2-hidroxiciclopentil]metilo 1-103 Sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-({8-[4-(dimetilamino)-1-naftil] -7fí-purin-6-il}oxi) -2-hidroxiciclopentil]metilo 1-105 Sulfamato de {(lS,2S,4R)-4-[(8-bifenil-3-il-9ií-purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}-metilo 82 1-106 Sulfamato de { (IR,2Rr 3S,4R)-4-[ { 6- [ (1 S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -ilamino]pirimidin-4-il}-(metil)amino]- 2.3- di-hidroxiciclopentil}metilo 1-107 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(2- metilfenil) -9fí-purin-6-il] amino}-ciclopentil) metilo 1-108 Sulfamato de ((1 R,2R,3S,4R)-2, 3-di-hidroxi-4-{[6-(feniletinil)pirimidin-4-il]amino}-ciclopentil)metilo 1-109 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[2-(1- naftil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]oxi}-cilopentil)metilo 1-110 (IS,2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-{[8-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il) -9ií-purin-6-il] amino} ciclopentanol 1-111 Sulfamato de ((lS,2S,4R)-4-{[8-(4-clorofenil)-9ií-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-112 Sulfamato de {(lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(8- isoquinolin-4-il- 7fí-purin-6-il) oxi] ciclopentil}-metilo 1-113 sulfamato de [ (IR, 2R,3Sr4R)-4-({2-[(1 S)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -ilamino]-5-fluoropirimidin-4-il}amino)- 2.3- di-hidroxiciclopentil}metilo 1-114 Sulfamato de {(lS',2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6- fenilpirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo 1-115 Sulfamato de {(IS, 2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6—{ [ (1 R, 2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l -il]- amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo 1-117 Sulfamato de ((IS, 2S,4R)-4-{[8-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il)-7H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo 83 1-118 Sulfamato de ((1 R,2R,3S,4R)-2, 3-di-hidroxi-4-{[6-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metilo 1-119 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[6-(1- naftilmetoxi)pirimidin-4-il]oxi}-ciclopentil)metilo 1-120 Sulfamato de ( (IS, 2S, 4R)-4-{ [6- (1, 3-di-hidro-2i7-isoindol-2-il)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-121 Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-{ [8-(1,2,3, 4-tetrahironaftalen-l-i) -9R-purin-6-il] -amino}ciclopentil)metilo 1-122 Sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-({8- [2- (trifluorometil) fenil] -9i7-purin-6-il}-amino)ciclopentil]metilo 1-123 Sulfamato de {(lS',2S,,4R)-2-hidroxi-4-[metil(9-metil-8-fenil-9fí-purin-6-il) -amino] ciclopentil}metilo 1-124 Sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1 S)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-lfí-inden-l -il ] amino} -pirimidin-4- il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-125 Sulfamato de { (IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(4-{[(IR, 2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lR-inden-l-il]-amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentiljmetilo 1-126 Sulfamato de ((IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-{[8-(5,6,7,8-tetrahironaftalen-l-i) -9i7-purin-6-il] -amino}ciclopentil)metilo 1-127 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{[6- (ciclopentilamino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo 84 1-128 Sulfamato de {(IS, 2S,4£)-4-[(8-ciclohexil-9tf- purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}-metilo 1-129 Sulfamato de ((IS, 25, 4R)-4-{[8-(1-benzil-l-tf- pirazol-4-il)-7H-purin-6-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-130 Sulfamato de { (IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-(9-metil-8-fenil-9íí-purin-6-il) -amino] ciclopentil }metilo 1-131 Sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[(8-tertbutil-9tf- purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}-metilo 1-132 Sulfamato de { (IS, 2S, 4R) -4-[(6-benzilpirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentilJmetilo 1-133 Sulfamato de ((15,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8- (2- metilfenil)-9H-purin-6-il]amino]-ciclopentil)metilo 1-134 { (lS,2S,4i?)-4-[ (4-{ [ (IS)-3, 3-dimetil-2,3-di- hidro-1 H-inden-l-il]amino]-l,3,5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-136 Sulfamato de [ (IS, 2S, 4i?)-2-hidroxi-4-({8-[ (3-metilfenil)sulfanil]-7H-purin-6-il}-oxi)ciclopentil]metilo 1-137 Sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-({8-[2- (dimetilamino) fenil] -9i7-purin-6-il}amino) -2-hidroxiciclopentil]metilo 1-138 ( (IS, 2S, 4J?) -4-{ [8- (2, 3-di-hidro-l, 4-benzodioxin- 5-il)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroximetil)ciclopentanol 1-139 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(4-pirrolidin-l-il-l-naftil)-7H-purin-6-il]oxi}-ciclopentil)metilo 1-140 ((1 S, 2S, 4f?) -2-hidroxi-4-{ [8- (1 fí-indol-3-il)-7H-purin-6-il]oxi}ciclopentil)-metilo 85 1-141 Sulfamato de ( (IS, 2S, 4.F?)-2-hidroxi-4-{ [6-finai ti lmetoxi) pirimidin-4-il]oxi}-ciclopentil)metilo 1-142 Sulfamato de {(1 S, 2S, 4J?) -2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (1 R, 2S)-2-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l —il]— amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo 1-143 Sulfamato de { (IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1S,2R)-2-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l -il]- amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentiljmetilo 1-144 Sulfamato de { (IR,2R, 3S,R4)-4-[(2-{[(IS)-2,3-di-hidro-lií-inden-l-ilamino] carbonil}piridin-4-il) amino] -2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo 1-145 Sulfamato de ({IR,2R, 3S,4R)-4-{[2-(2,3-di-hidro-Ιϋ-indol-l-il-carbonil)piridin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil) metilo 1-146 Sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(1 S)-2,3-di- hidro-1 fí-inden-l-ilamino] -5, 6-di-hidro-7fí-pirrolo [2,3 — d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metilo 1-147 Sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[(4—{[(1 R)-2,2- difluoro-2, 3-di-hidro-li7-inden-l -il] amino}-l, 3, 5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-148 Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-4-[(6-{[(IS,2R)-2,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-aminojpirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-149 Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-4-[(6-{[(IR,2S)-2,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo 1-150 Sulfamato de { (IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6- {[(IR,2S)-2-metoxi-4, 4 dimetil-1,2,3,4-tetra- 86 hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin-4-il) oxi]ciclopentil}metilo 1-151 Sulfamato de { (1S,2S, 4i?)-2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (IS, 2R)-2-metoxi-4,4, dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo 1-152 Sulfamato de ((IS, 3S)-3-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6—il]oxi}ciclopentil)metilo 1-153 sulfamato de [ (IS, 2S, 4i?)-4-({4-[ (IS)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] 1, 3, 5-triazin-2-il}-amino) -2-hidroxiciclopentil]metilo
Metodologia de Síntese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica e/ou por referência aos esquemas abaixo apresentados e aos exemplos sintéticos que se seguem. Vias sintéticas exemplares são abaixo apresentadas nos Esquemas 1-21 e nos Exemplos.
Esquema 1: A via geral para a síntese de sulfamatos de ((1R,2R,3S, 4R)-4-[(pirimidin-4-il)amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metilo substituídos 2- e 6 87
Cl bVí>n Método B . ^HH H n*
V
h<5 &h vUl
HN N P" .
Método C
Método D μ
[O Esquema 1 acima apresenta uma via geral para preparar compostos de fórmula (I-B), em que W é -NH- e Rc é -OH. Os especialistas na técnica irão reconhecer que compostos de fórmula (I-B) em que o Anel A é outro que não pirimidina podem ser preparados pela mesma via geral, começando com os materiais de partida análogos apropriados para ii.
Tal como apresentado no Esquema 1, a conversão de i para os compostos de fórmula ii é obtida por acoplagem com as pirimidinas apropriadamente substituídas a elevada temperatura em solventes próticos, tais como EtOH ou BuOH, utilizando uma base apropriada, tal como DIPEA ou Et3N na presença de irradiação de micro-ondas (Método A). A protecção selectiva do diol vicinal de iii é realizada nesta fase por tratamento com 2,2-dimetoxipropano na presença de um ácido orgânico, tal como p-TsOH num solvente, tal como MeOH ou acetona (Método B) . 0 processo de deslocação do cloreto de arilo da fórmula iv é obtido por acoplagem com o nucleófilo apropriadamente substituído, 88 tal como uma amina, álcool ou tiol a elevada temperatura utilizando irradiaçao de micro-ondas na ausência de solvente (Método C) . Com outro tratamento com clorossulfamidas recentemente preparadas vi obtém-se os sulfamatos vii (Método D) . Clivagem do acetal por tratamento com um ácido forte, tal como TFA, na presença de água de acordo com o Método E produz compostos de fórmula viii.
Esquema 2: via para a síntese de sulfamatos de [(15,25,AR)-4-[(pirimidin-4-il)-amino]-2-mono e 2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 6-substituídos
Método L i ir Q MétodorM·
wJ
Composto de fórmula (I-A) podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 2. São conhecidos métodos para 89 a síntese do diol alceno intermédio ix (Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2002,21,65-72). Mediante tratamento com m-CPBA, diol ix é convertido para diol epoxi x. Com a protecção subsequente do diol utilizando acetal p-anisaldeído dimetilo na presença de p-toluenosulfonato de piridínio obtém-se epóxido xi. Com a abertura do epóxi utilizando uma mistura de ftalimida e sal de potássio de ftalimida em DMSO a elevada temperatura obtém-se álcool xii. Este álcool é depois alquilado por meio de tratamento com clorofeniltionocarbonato e DMAP em DMC para se obter tiocarbonato xiii (Método F). A desoxigenação nesta fase é obtida por meio de tratamento com tris(trimetilsilil)silano e ar em tolueno seguido de BEt3 em tolueno para se obter xiv (Método G) . Com a desprotecção subsequente com hidrazina em EtOH a elevada temperatura obtém-se amina xv (Método H). A conversão de amina xv para compostos de fórmula xvi é obtida por acoplagem com as pirimidinas apropriadamente substituídas a elevada temperatura em solventes próticos, tais como EtOH ou BuOH, utilizando uma base apropriada, tal como Et3N num tubo selado (Método I) . Uma vez mais, os especialistas na técnica irão reconhecer que compostos de fórmula xxi e xxii em que o Anel A é outro que não pirimidina podem ser preparados pela mesma via geral, utilizando um material de partida análogo a ii. O tratamento de compostos que possuem a fórmula geral xvi com uma amina, tal como benzilamino, na ausência de solvente a elevadas temperaturas utilizando irradiação de microondas resulta na desprotecção do diol e depois repetindo o processo na presença de uma base, tal como DIPEA ou Et3N a elevadas temperaturas num solvente prótico, 90 tal como EtOH ou BuOH utilizando irradiação com microondas permite a obtenção de pirimidinas xviii substituídas (Métodos J e K) . São conhecidos os métodos para a síntese de terc-butilo clorossulfonilcarbomato xix (Hirayama et al., Biorg. Med. Chem., 2002, 10, 1509-1523), e este reagente é feito reagir selectivamente com o álcool primário utilizando uma base condicionada, tal como 2,6-di-ferf-butil-4-metilpiridina, num solvente, tal como acn, para se obter sulfamatos de Boc de fórmula xx (Método L). A remoção do grupo siloxi com um ácido prótico, tal como TFA (Método M) produz os compostos de fórmula xxi.
Alternativamente, o composto xii pode ser directamente exposto às condições descritas nos Métodos H-M, para se obter sulfamatos de di-hidroxiciclopentil metilo de fórmula xxii.
Esquema 3: Via geral para a síntese de sulfamatos de 4-amido substituídos {(IR,2R,3Sr4R)-2,3- Di-hidroxicidopentil}metilo
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Compostos de fórmula (I—E), em que Wis -NHC(0)-pode ser preparado pelos métodos acima apresentados no Esquema 3. 91 São conhecidos os métodos para a síntese de lactama bicíclica xxiii (Daluge et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2000, 19, 297-327) . A di-hidroxilação utilizando tetróxido de ósmio na presença de um N-óxido orgânico, tal como óxido de N-metil- morfolina, num solvente, tal como acetona, resulta em diol xxiv. A protecção global de álcoois utilizando cloreto de benzilo e uma base, tal como Et3N e um catalisador, tal como DMAP, num solvente, tal como DCM, resulta no composto xxv. A lactama bicíclica resultante é reduzida ao se utilizar NaBH4 para se obter amina xxvi boc-protegida, a qual é depois desprotegida mediante tratamento com HC1 na ausência de água. O cloridrato de amina xxvii secundária resultante é tratada com um cloreto de acila de fórmula xxviii na presença duma base, tal como Et3N ou DIPEA, num solvente aprótico, tal como DCM para se obter amidos de fórmula xxix, de acordo com o método N. O álcool primário de xxx é então sulfamilado pelo tratamento com clorossulfonamida vi e uma base, tal como dbu, num solvente polar aprótico, como ACN (Método 0) . A desprotecção global dos álcoois utilizando amónia num solvente polar, tal como MeOH, produz sulfamatos finais de fórmula xxxi (Método P).
Esquema 4: Síntese de sulfamatos de [(IS,2S,AR)-4-[(pirunidin-4-il)-amino]- 2-hidroxiciclopentil]metilo 2 e 6-substituídos
,NH} Método I H
Ci π n~ u
inHI iitlv 92
Compostos de fórmula (I-B), em que W é -NH- e Rc e Rd são hidrogénio, podem ser preparados pelos métodos acima apresentados no Esquema 4. Diol amino xxxii (Ober, M.; Muller, H.; Pieck, C.; Gierlich, J.; Carell, T. J. Am. Chem. Soc. 2005,127,18143-18149) é tratado com dicloropirimidinas de fórmula ii, de acordo com o Método I para se obter cloropirimidinas de fórmula xxxiii. Uma outra reacção com um nucleófilo apropriadamente substituído, de acordo com o Método C ou Método K, resulta em compostos de fórmula xxxiv. Estes dióis são subsequentemente selectivamente sulfamoilados e desprotegidos de acordo com os Métodos L-M tal como descrito no Esquema 2.
Esquema 5: Síntese de sulfamato de [(IR, 2R, 3S, 4R) -4-({4- [ (1S) -2,3-di-hidro-líí-inden-l-ilamino] -1, 3, 5-triazin-2-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo N(R*h
Sulfonato piridínio p- tolueno tolueno
Compostos de fórmula (I-B), em que o Anel A é um anel de trizina, podem ser preparados tal como mostrado no Esquema 5. A acoplagem de cloreto de cianúrico xxxv com uma amina primária ou secundária num solvente, tal como THF 93 utilizando uma base, tal como DIPEA a uma temperatura reduzida permite obter dicloreto xxxvi. 0 processo de deslocação de um cloreto com cloridrato de amina xxxvii, seguido pela protecção selectiva de grupos de -hidroxilo vicinal, utilizando 2,2-dimetoxipropano na presença de sulfonato de piridinio p-tolueno permite obter álcool xxxix. A remoção do restante cloreto de arilo utilizando hidrogénio na presença de paládio sobre carbono (Método Q), seguida de sulfamoilação utilizando clorossulfonamida vi resulta em sulfamato xii.
Esquema 6: Via geral para a síntese de sulfamatos de ((IS,25,AR)-4-[(pirimidin-4-il)-oxi]- 2- hidroxiciclopentiljmetilo 2- e 6-substituídos l)-CateColborano
TBS-CI. DM AP -* E|jH TBSO' NU 3) NbOH, HjOj/HjO^ 4) NsjSO) TBS<$' d»
iMPPihbnuCi
Compostos de fórmula (I-A), em que W é -0- podem ser preparados como alma descrito no Esquema 6. São conhecidos os métodos para a síntese de diol xlii (MacKeith et al., Biorg. Med. Chem., 1994, 2, 387-394), e este reagente é bis-protegido utilizando TBS-CI e Et3N na presença de DMAP a elevadas temperaturas. A hidroboração-oxidação subsequente utilizando catecolborano e catalisador 94
Wilkinson seguida de NaOH, peróxido de hidrogénio e, finalmente, sulfito de sódio produz ciclopentanol xliv. Este álcool secundário é desprotonado com a utilização de hidreto de sódio e depois feito reagir com dicloropirimidinas de fórmula ii a temperatura reduzida para se obter cloropirimidinas acopladas de fórmula xlv. 0 processo de deslocação do cloreto de arilo é obtido por acoplagem com o nucleófilo apropriadamente substituído, tal como uma amina, álcool ou tiol a elevada temperatura utilizando irradiação de microondas num solvente, tal como BuOH (Método R). A desprotecção global de éteres silílicos utilizando um reagente de fluoreto, tal como TBAF de acordo com o método S resulta em dióis de fórmula xivii. Compostos de fórmula xivii depois selectivamente sulfamoilados e desprotegidos de acordo com os Métodos l-m tal como descrito no Esquema 2.
Esquema 7: via geral para a síntese de sulfamatos de ((2R,35,4R, 5R)-5-[(pirimidin-4-il)-amino]-3,4-di-hidroxitetrafurano-2-ilo)metilo 2- e 6-substituídos
Os compostos de fórmula (I—B), em que W é -NH- e Y = -0- podem se preparados tal como acima apresentado no Esquema 7. São conhecidos os métodos para a síntese de carbamato de metilo (Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 6234-6235). A desprotecção utilizando um ácido, tal como HC1 na ausência de água permite obter álcool il. O composto il é depois substituído por os substituintes apropriados de acordo com Métodos A, depois C-E e 95 transportado para composto de fórmula (I-B) de acordo com o Esquema 1.
Esquema 8: Via geral para a síntese de sulfamatos de 2-e 6-substituídos I(pirimidin-4-il)-amino]-3- hidroxitetrafurano-2-ilo)metilo
M
MU
Uma via geral para a síntese de compostos de fórmula (I—B), em que W é -NH-, Y = -O- e Rc é -H é acima descrita no Esquema 8. São conhecidos os compostos de fórmula 1 (Kita, et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 554-561). 0 processo de deslocação do cloreto de arilo utilizando um nucleófilo apropriadamente substituído, de acordo com o Método C resulta em pirimidinas de fórmula li. 0 composto li é depois selectivamente sulfamoilado e desprotegido para se obter compostos finais de acordo com o esquema 2 (Métodos L-M).
Esquema 9: Via geral para a síntese de sulfamatos de ( (IS, 25, 4J?) -4-[ (pirimidin-4-il)-sulfanil] -2-mono e 2,3-di-hidroxiciclopentiljmetilo 2- e 6-substituídos
A síntese de compostos de fórmula (I-A), em que W é -S-e Rc é -OH é descrita no Esquema 9. A acoplagem de compostos de fórmula liv com um nucleófilo, tal como uma 96 amina ocorre num solvente, tal como DMF para se obter composto substituídos de fórmula Iv (Método T). A abertura subsequente de epóxido xi utilizando uma base, tal como carboneto de potássio num solvente, tal como DMF permite obter álcool Ivi (Método U). 0 composto Ivi é depois opcionalmente dioxigenado (Métodos F-G) e substituído por os substituintes apropriados de acordo com Métodos J, depois L-M e transportado para composto de fórmula (I-A) de acordo com o Esquema 2.
Esquema 10: Via geral para a síntese de sulfamatos de ((IS,2S,4S)-4-[(pirimidin-4-il)-metil]-2-mono e 2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo 2- e 6-substituídos
Compostos de fórmula (I-A), em que W é -CH2- podem ser preparados tal como acima mostrado no Esquema 10. Metilpirimidinas de fórmula Ivii são acopladas com um nucleófilo, tal como uma amina de acordo com o Método I para se obter 2-cloropitimidinas de fórmula Iviii. A -hidrodeclorinação de acordo com o Método Q resulta em metilpirimidinas de fórmula Iviii. A desprotonação do grupo metilo de Iviii é efectuada por tratamento com uma base forte, tal como fenil-lítio e este carbanião é utilizado para abrir epóxido xi (Método V). Os compostos resultantes de fórmula lix e depois opcionalmente deoxigenados (Métodos F-G), desprotegidos e selectivamente sulfamoilados (Métodos 97 J, depois L-M) transportados para compostos de fórmula (ΙΑ) de acordo com o Esquema 2.
Esquema 11: Via geral para a síntese de sulfamatos de ((2S,3S,5S)-5-[(pirimidin-4-il)-metil]-3-mono e 3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il]metilo 2- e 6-substituidos
Os compostos de fórmula (I), em que W é -CH2- e Y = -0-podem ser preparados acima no Esquema 11. 0 composto Ix é conhecido (Renz, et al., Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 6, 957-966). A acoplagem com um nucleófilo apropriadamente substituído, tal como uma amina de acordo com o Método K resulta no triol Ixi substituído porpletamente desprotegido. Os compostos de fórmula Ixi são depois transportados de acordo com o Esquema 2 (Métodos L-M).
Esquema 12: Via geral para a síntese de sulfamatos N-((IR,2R,3S,4R)-4-[(pirimidin-4-il)amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metilo 2- e 6 substituídos
iv tein
Os compostos de fórmula (I-B) em que X = -NH- podem ser preparados pelos métodos descritos no esquema 12. São 98 conhecidos os métodos para a síntese de carbamato de tert-butilo (aminossulfonilo) Ixii (Masui, et al., Tet. Lett., 2004, 45, 1853-1856) . Os compostos de fórmula iv são acoplados com este carbamato na presença de um azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de di-isobutilo na presença de trifenilfosfina num solvente, tal como EtOAc para se obter compostos Boc-protegidos de fórmula Ixiii (Método W) . Estes compostos são depois substituídos com os substituintes apropriados e globalmente desprotegidos para se obter compostos de fórmula (I—B) de acordo com os Métodos T e E (Esquemas 9 e 1).
Esquema 13: Via para a síntese de etanosulfonamidas 2-e 6 substituídos 2-((lí?,2R,3S,4R)-4-[(pirimidin-4-il)amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)
"~C
Os compostos de fórmula (I-B) em que X = CH2 podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 13. Os compostos de fórmula v são oxidados utilizando um agente oxidante, tal como o Dess-Martin periodinano num solvente, tal como DCM (Método X) . Os métodos para a síntese de lxv 99 são conhecidos (Carretero, et al., Tetrahedron., 1987, 43, 5125-5134), este composto é desprotonado utilizando n-BuLi em THF e adicionado a aldeido 1 xiv para se obter alcenos de fórmula lxvi. A redução da ligação dupla utilizando NaBH4 em EtOH, seguida pelo aquecimento do éster sulfonato resultante com Et3N em DCM utilizando irradiação de microondas produz ácido sulfónico 1 xviii. 0 tratamento com cloreto de tionilo a temperatura reduzida em DCM na presença de um catalisador, tal como DMF resulta em cloretos de sulfonilo de fórmula Ixix. Finalmente, o tratamento com amónia num solvente, tal como 1,4-diozano na presença de DIPEAS em DMC a temperaturas reduzidas produz sulfonamidas de fórmula lxx.
Esquema 14:
Via para a síntese de 2-((IR, 2R, 3S,4R)-4-[(pirimidin-4-il)amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)-1,1- difluoretanosulfonamidas 2- e 6 substituídas
hnvll 100
Os compostos de fórmula (I-B) em que X = CF2 podem ser preparados pelos métodos descritos no esquema 14. O ácido carboxílico 1 xxi é descarboxilado utilizando sulfato de sódio em água para se obter fluoreto de sulfonilo 1 xxii, o qual é depois convertido para a sulfonamida correspondente utilizando amónia em 1,4-dioxano. A Boc-protecção do azoto utilizando anidrido Boc na presença de DMAP e Et 3N em D CM produz sulfonamida Boc Ixxiv. A deprotonação do grupo CF2H utilizando uma base forte, tal como LiHMDS a temperatura reduzida num solvente, tal como THF seguida de tratamento com triflatos de fórmula lxxvi (gerados por tratamento de álcool lxxv com anidrido trifluoroacético e EtjN em DCM ) resulta em compostos de fórmula 1 xxvii (Método Y) . Estes compostos são depois substituídos com os substituintes apropriados e globalmente desprotegidos para se obter compostos de fórmula (I-B) de acordo com os Métodos T e E (Esquemas 9 e 1).
Esquema 15: Via para a síntese de 2-((IR,2R, 3S,4R)-4-[(pirimidin-4-il)amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)-1-fluoretanosulfonamidas 2- e 6 substituídos
Os compostos de fórmula (I) em que X = CHF podem ser preparados pelos métodos descritos no esquema 15. O cloreto de metanosulfonilo é acoplado com bis((2,4-dimetoxibenzil)-amina na presença de Et3N e DMAP em DCM para se obter sulfonamida 1 xxviii. Outro tratamento com n-BuLi e HMPA em 101 THF a temperatura reduzida seguido de N-fluorobenzenosulfonimida resulta em fluorometilsulfonamida Ixxix. Este composto é depois transportado para compostos de fórmula (I) pelos procedimentos descritos no Esquema 14.
Esquema 16: via para a síntese de sulfamatos de 2 ((15,25,4R)-2-hidroxi-4-(2-fenil-3H-imidazo-piridin-7-ilamino)ciclopentil)metilo 2 substituídos
Os compostos da fórmula (VII-A) em que W = NH podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 16. O sal de sódio de lxxx, o qual é preparado como no Exemplo 128a-c abaixo, é condensado com um nitro aromático 1 xxxi. Subsequentemente, a redução com zinco em ácido acético apresenta Ixxxii. A acoplagem oxidativa de um aldeído apropriado tal como o naftaldeído na presença de Na2s20s apresenta compostos da fórmula geral 1 xxxiii. A desprotecção com ácido acético em água/THF (Tetrahedron Left. 1998, 29, 6331) seguida por sulfamação com clorossulfonamida e desprotecção concomitante do -hidroxilo secundário apresenta compostos de fórmula geral VII-A.
Esquema 17: Via representativa para a síntese de sulfamatos de ( (15, 25, 4.R) -2-hidroxi4-(8-sulfonil)-9H-purin-6-iloxi)ciclopentil)metilo substituídos 102 ΤΒΕσ
NiM, DMF
NIS.TMF
TBsa"w
MaK, DMF, 150 *C
Os compostos de fórmula (VII-A) em que W = 0 e Rk = -S02R6 podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema de xliv é condensado com 6-cloro-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purina, a qual é subsequentemente iodinada com NIS em THF para facultar o composto Ixxxiv. O sal de sódio de um atiolato de arilo, tal como 3-metil benzenotiol, é condensado em DMF para facultar o lxxxv intermédio o qual, após desprotecção e sulfamação como anteriormente descrito, apresenta um composto lxxxvi. A exposição a condições oxidativas tais como Oxona em metanol aquoso faculta compostos de fórmula geral VI.
Esquema 18: via para a síntese de sulfamatos de ( (15, 25, 4f?) —4— (9H-purin-6-iloxi) ciclopentil)metilo 9-substituídos
cloreto de difenilcarbamoílsulfamoil 103
Os compostos de fórmula (VII) em que W = O e Rk = arilo e heteroarilo podem ser preparados pelos métodos descritos no Esquema 18. A acoplagem mediada por Pd de intermediários da forma Ixxxiv com ácidos borónicos faculta compostos de forma Ixxxvii. A desprotecção seguida de sulfamação com uma clorossulfonamida ou cloreto de difenilcarbamoilsulfamoil (preparado de forma semelhante ao Pedido de Patente norte-americana Publ. (2005),US 2005282797 Al seguida pela remoção do grupo siloxi secundário com um ácido prótico, tal como HC1, faculta compostos de fórmula geral VII.
Esquema 19: Síntese de (S)-N-(2,3-di-hidro-lfl-inden-l-il) -6, 7-di-hidro-5fí-pirrolo [2,3—d] pirimidina-4-amina .
Izuvlll
Htf' taotlx
Ftalimida PPh^OMO
(S) -N- (2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il) indolin-4-amina é sintetizada como ilustrado no Esquema 19. A redução de 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il) acetaldeido com boro-hidreto de sódio faculta álcool 1 xxxviii, o qual é subsequentemente 104 condensado com uma aminoindano apropriado tal como (S)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-amino para facultar a pirimidina 1 xxxix substituída. O processo de deslocação sob as condições do tipo Mitsunobu com ftalimida e DIAD, seguida pela remoção do grupo ftaloilo com hidrazina, faculta a amina intermédia xc. O processo de cilização sob condições básicas faculta o composto final (S)-N-(2,3-di-hidro-ltf-inden-l-il) 6, 7-di-hidro-5fí-pirrolo [2,3—d] pirimidina-4-amina.
Esquema 20: Síntese de sulfamatos ( (IS, 2S, 4.R) -2-hidroxi-4-(pirimidina-4-ilamino)ciclopentil)metilo substituídos.
1) Acido acético K Tttf.MjO 2)CBOjNMj 07 TBSff· Cloreto de difenilCarbamoíl- udl sulfamoil -N HjN» ou ácido prótiCo [ \ ^
Os compostos de fórmula (VI) em que w = NH podem ser preparados por métodos descritos no Esquema 20. Amina 1 xxx é condensada com heterociclos cloro-substituídos do tipo xci para facultar um produto representado como xcii. A desprotecção do grupo siloxi primário com ácido acético aquoso seguida de sulfamação com clorossulfonamida ou cloreto de difenilcarbamoilsulfamoil faculta intermediários de forma xciii. A remoção do grupo -hidroxilo primário com uma fonte Fluoreto, tal como TBAF ou ácido prótico, tal como HC1 faculta o composto final de fórmula VI.
Esquema 21: Via para a síntese de 2-((IR, 2R, 3S,4R)-4-[(pirimidin-4-il)amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)-1-fluoretanosulfonamidas 2- e 6 substituídos
105 1) Hj PdTC QBn
2) MsCI xelv
Acetato de etilo
HjPd/C Acetato de etilo TBSI
CtSOaNHj CHjCN II
XCKIX
Tal como mostrado no Esquema 21, a conversão de xciv (Ruediger, E; Martel, A; Meanwell, N; Solomon, C; Turmel, B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 739-742) para o composto de fórmula I-A em que W = NH é obtido por -hidrogenação de paládio catalisado seguida de formação de mesilato para se obter xcv. A -hidrogenólise do grupo de benzilo primário seguida pela deslocação do mesilato utilizando azido de sódio em DMF produz xcvi. A exposição de xcvi a condições de -hidrogenação produz o álcool amino xcvii desejado, o qual pode subsequentemente ser utilizado em reacções de acoplagem com um heterociclo cloro substituído tal como ii. O processo de deslocação do cloreto de arilo da fórmula xcviii é obtido por acoplagem com o nucleófilo apropriadamente substituído, tal como uma amina, álcool ou 106 tiol a elevada temperatura utilizando irradiação de micro-ondas na ausência de solvente (Método C). Outro tratamento com clorossulfonamida vi recentemente preparada, seguido por clivagem do grupo de protecção TBS utilizando uma reagente adequado, tal como TBAF, HF, piridina ou HC1. Permite obter os sulfamatos I-A tal como representado por xcxix.
Utilizações dos Compostos da Presente Invenção
Os compostos da presente invenção são inibidores úteis da actividade da enzima El. Em particular, os compostos são concebidos de modo a serem inibidores de NAE, UAE e/ou SAE. Pretende-se que os inibidores incluam compostos que reduzam os efeitos promotores das enzimas El na conjugação de Ubl relativamente às proteinas-alvo (por exemplo, redução de ubiquitinação, nedilação, sumoilação), redução de sinalização intracelular mediada pela conjugação de Ubl e/ou redução de proteólise mediada por conjugação de Ubl (por exemplo, inibição de ubiquitinação dependente de culina e proteólise (por exemplo, a via ubiquitina-proteassoma)). Assim, os compostos da presente invenção podem ser analisados pela respectiva capacidade de inibir a enzima El in vitro ou in vivo, ou em células ou modelos animais de acordo com os métodos aqui apresentados em maior detalhe, ou métodos conhecidos na técnica, Os compostos podem ser avaliados pela sua capacidade para ligar ou mediar directamente a actividade da enzima El. Alternativamente, a actividade dos compostos pode ser avaliada através de ensaios celulares indirectos, ou ensaios que meçam os efeitos a jusante da inibição El (por exemplo, inibição de ubiquitinação dependente de culina e proteólise). Por exemplo, a actividade pode ser avaliada 107 por detecção de substratos conjugados com Ubl (por exemplo, E2S conjugadas com Ubl, culinas nediladas, substratos ubiquitinados, substratos sumoilados); detecção da estabilização de substratos de proteínas a jusante (por exemplo, estabilização de p27; estabilização de 1Kb); detecção da inibição da actividade UPP; detecção de efeitos ajusantes da inibição El da proteína e estabilização do substrato (por exemplo, ensaios do relator, por exemplo, ensaio do relator NkFB, ensaios do relator p27). Os ensaios para avaliação das actividade são descritos abaixo na secção Experimental e/ou são conhecidos na técnica.
Uma realização da presente invenção refere-se a uma composição que inclui um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Será apreciado que os compostos da presente invenção possam ser derivados em grupos funcionais para facultar derivados de pró-fármacos, os quais têm capacidade de se converter de novo aos compostos aparentados in vivo. Exemplos destes pró-fármacos incluem os derivados de éster metabolicamente lábeis e fisiologicamente aceitáveis, tais como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos, ou ésteres pivaloiloximetílicos derivados de um grupo -hidroxilo do composto ou uma fracção carbamoilo derivada de um grupo amino do composto. Adicionalmente, qualquer equivalente fisiologicamente aceitável dos presentes compostos, semelhantes aos ésteres metabolicamente lábeis ou carbamatos, os quais têm capacidade de produzir os compostos aparentados presentemente descritos in vivo, encontram-se no âmbito da presente invenção. 108
Se, nestas composições, forem utilizados sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção, Os sais são preferencialmente derivados de ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos. Para revisão de sais adequados, vide, por exemplo, Berge et al, J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Exemplos não limitativos de sais de adição de ácidos incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanesulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, hidrobromido, -hidroiodido, 2-hidroxietanesulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de adição de base adequados incluem, sem limitação, sais de amónio, sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e de potássio, sais de metais alcalinos terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de bases orgânicas, tais como sais de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos, tais como a lisina, arginina, etc.
Em determinadas realizações particulares, a presente invenção refere-se a um sal de adição de base de um composto de fórmula I formado por deprotonação da fraeção 109 de sulfamato (X = O), fracção da sulfamida (X = NH) ou da fracção da sulfonamida (X = CH2), conforme aplicável. Em algumas destas realizações, a presente invenção refere-se a um sal de sódio ou de potássio de um composto de fórmula I.
Além disso, os grupos básicos gue contêm azoto podem ser quaternarizados com agentes tais como haleto de alquilo inferior tais como cloreto brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo, sulfatos dialquilicos, tais como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, de laurilo, de miristilo e estearilo, haletos aralquilicos como brometos de benzilo e fenetilo e outros. Obtêm-se assim produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preferencialmente numa forma adequada para administração a um sujeito receptor, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" é presentemente utilizado para referir um material que é compatível com o sujeito receptor e é adequado para transportar um agente activo para o local alvo sem terminar a actividade do agente. A toxicidade ou efeitos adversos, se existentes, associados a um veículo são preferencialmente comensuráveis com uma proporção ratio risco/benefício razoável para a utilização pretendida do agente activo.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas por métodos conhecidos na técnica, tais como processos convencionais de granulação, mistura, dissolução, encapsulamento, liofilização ou emulsificação, entre 110 outros. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo granulados, precipitados ou particulados, pós, incluindo pós liofilizados, pó seco por rotação ou pulverização seca, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, injecções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As formulações podem opcionalmente conter estabilizadores, modificadores de pH, surfactantes, agentes solubilizadores, modificadores de bio-disponibilidade e combinações dos mesmos.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nestas composições incluem, mas não se limitam a, permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina humana, substâncias tampão, tais como fosfatos ou carbonatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio e misturas parciais de glicerídeo de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais e eletrólitos, tais como o sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno polioxi-propileno, polietilenoglicol e lanolina. De acordo com uma realização preferida, as composições da presente invenção são formuladas para administração farmacêutica, preferivelmente um ser humano. Estas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentéricamente, por inalação de pulverizador, topicamente, por via rectal, nasal, bucal, por via vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parentérico", tal como presentemente utilizado, 111 inclui injecção subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de perfusão. Preferencialmente, as composições são administradas oralmente, por via intravenosa ou subcutânea. As formulações da presente invenção podem ser produzidas de modo a serem de acção rápida, libertação rápida ou de acção prolongada. Mais ainda, os compostos podem ser administrados num local mais do que por meios sistémicos, tal como administração (por exemplo, por injecção) num local tumoral.
As formulações farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões liquidas utilizando um liquido, tal como, mas não se limitando a, um óleo, água, um álcool e combinações destes. Os agentes solubilizantes tais como ciclodextrinas podem ser incluídos. Os surfactantes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de suspensão ou agentes emulsionantes podem ser adicionados para administração oral ou parentérica. As suspensões podem incluir óleos, tais como, não se limitam a, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite. A preparação de suspensão pode igualmente conter ésteres ou ácidos gordos como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácido gordo e glicéridos de ácido gordo acetilado. As formulações de suspensões podem incluir álcoois, tais como, mas não se limitando a, etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propilenoglicol. Éteres, tais como, mas não se limitando a, poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo, tais como óleo mineral e petrolatum; e água pode igualmente ser utilizada nas formulações de suspensão. 112
As formas injectáveis estéreis das composições da presente invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na própria técnica utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados ou agentes de suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável, não tóxico, por exemplo uma solução de 1,3-butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues encontram-se a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Para além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, pode ser utilizado qualquer óleo fixo suave, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicéridos são úteis na preparação de injectáveis, assim como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, azeite ou óleo de castor, principalmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem igualmente conter um diluente ou dispersante de álcoois de cadeia longa, tais como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes semelhantes, os quais são comummente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros surfactantes comummente utilizados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsionantes ou intensificadores de bio-disponibilidade, os quais são comummente utilizados na produção de formas de dosagem sólida, líquida farmaceuticamente aceitáveis ou outras 113 formas de dosagem são igualmente utilizadas para os efeitos de formulação. Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por injecção tais como por injecção de bolus ou perfusão continua. Uma forma de dosagem unitária para injecção pode apresentar-se em ampolas ou em recipientes multidose.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. Quando são necessárias suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsioantes ou de suspensão. Se desejado, podem ser igualmente adicionados alguns agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes. Para administração oral em forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que são comummente utilizados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estereato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Os revestimentos podem ser utilizados para uma variedade de propósitos, por exemplo, mascarar o sabor, para afectar o local de dissolução ou absorção ou para prolongar a acção do fármaco. Os revestimentos podem ser aplicados a comprimidos ou a partículas granuladas para utilização numa cápsula.
Alternativamente, as composições da presente invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração rectal. Estas podem ser preparadas ao se misturar o agente com o excipiente não irritante adequado, o qual é sólido à temperatura ambiente mas liquido à 114 temperatura rectal e, por conseguinte, irá fundir-se no recto e libertar o fármaco. Estes materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem igualmente ser administradas topicamente, principalmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos rapidamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato gastrointestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são rapidamente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato gastrointestinal inferior pode ser realizada numa formulação de supositório rectal (ver acima) ou numa formulação de clister adequada. Os adesivos topicamente-transdérmicos podem também ser utilizados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada adequada que contenha o componente activo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, petrolatum líquido, petrolatum branco, propilenoglicol, composto de polioxietileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa loção ou creme adequados que contenham os componentes activos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, monoestereato de sorbitano, polisorabto 6, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. 115
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em soro isotónico, solução salina estéril ajustada ao pH, com ou sem um conservante tal como o cloreto benzilalcónio. Alternativamente, para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada tal como petrolatum.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser igualmente administradas por aerossol nasal ou inalação. Estas composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na própria técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções salinas, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a bio-disponibilidade, fluorcarbonetos, e/ou outros solubilizantes convencionais ou agentes dispersantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção são particularmente úteis em aplicações terapêuticas relativamente às perturbações presentemente descritas (por exemplo, perturbações de proliferação, por exemplo, cancros, perturbações inflamatórias, neurodegenerativas) . Preferencialmente, a composição é formulada para administração a um doente que tem ou está em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência da perturbação relevante que está a ser tratada. 0 termo "doente", tal como presentemente utilizado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um ser humano. As composições farmacêuticas preferidas da presente invenção são aquelas que são formuladas para administração oral, intravenosa ou subcutânea. No entanto, qualquer das formas de dosagem acima que contenham uma quantidade 116 terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, encontra-se bem abrangida pelos limites da experiência de rotina e, por conseguinte, dentro do âmbito da presente invenção. Em determinadas retaliações, a composição farmacêutica da presente invenção pode ainda incluir outro agente terapêutico. Preferencialmente, este outro agente terapêutico é um agente normalmente administrado a doentes com a perturbação, doenças ou condição que está a ser tratada.
Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se uma quantidade de composto ou composição suficiente, mediante administração de dose única ou múltipla, que causa uma diminuição detectável na actividade da enzima EI e/ou na gravidade da perturbação ou estado de doença a ser tratada. Pretende-se que "quantidade terapeuticamente eficaz" inclua uma quantidade suficiente para tratar uma célula, prolongar ou prevenir o avanço de uma perturbação ou estado de doença que está a ser tratada (por exemplo, prevenção de crescimento tumoral adicional de um cancro, prevenção resposta inflamatória adicional), melhorar, atenuar, aliviar ou optimizar os sintomas de um indivíduo que tem uma doença para além do que é esperado na ausência de tal tratamento. A quantidade do inibidor de enzima El necessário, dependerá do composto particular da composição em causa, do tio de doença que se está a ser tratada, da via de administração, do período de tempo necessário para tratar a perturbação. Deverá igualmente compreender-se que uma dosagem específica e regime de tratamento para um determinado doente irá depender de uma variedade de factores, incluindo a actividade o composto específico empregue, idade, peso corporal, estado geral de saúde, 117 sexo, e dieta do ente, tempo de administração, proporção de excreção, combinações de fármacos, a opinião do médico responsável e da severidade da doença que está a ser tratada. Em determinados aspectos em que o inibidor é administrado em combinação com outro agente, a quantidade de agente terapêutico adicional presente numa composição da presente invenção irá tipicamente ser não mais do que a quantidade que seria normalmente administrada numa composição que incluísse o tal agente terapêutico como o único agente activo. Preferencialmente, a quantidade de agente terapêutico adicional varia entre aproximadamente 50 % e aproximadamente 100 % da quantidade normalmente presente numa composição que inclua esse agente como o único agente terapeuticamente activo.
Uma realização da presente invenção refere-se a um método de inibir ou diminuir a actividade da enzima El numa amostra que inclui o contacto da amostra com um composto da presente invenção, ou composição que inclui um composto da presente invenção. A amostra, tal como presentemente utilizado, inclui, sem limitação, amostra que inclui enzima El purificada ou parcialmente purificada, células de cultura ou extractos de culturas celulares; células submetidas a biópsia ou fluido obtido de um mamífero, ou extractos do mesmo; e fluido corporal (por exemplo, sangue, soro, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas) ou extractos do mesmo. A inibição da actividade da enzima El numa amostra pode ser conduzida in vitro ou in vivo, em células ou in situ.
Numa outra realização, a presente invenção divulga um método para tratar um doente com uma perturbação, um sintoma de uma perturbação, em risco de desenvolvimento, ou 118 experimentando a recorrência de uma perturbação, incluindo administração ao doente de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Tratar pode ser curar, sarar, atenuar, aliviar, alterar, remediar, melhorar, mitigar, optimizar ou afectar a perturbação, os sintomas da perturbação ou a predisposição relativamente à perturbação. Sem querer estar ligado à teoria, acredita-se que tratar causa a inibição do crescimento, ablação ou morte de uma célula ou tecido in vitro ou in vivo, ou por outro lado, reduz a capacidade de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula aberrante, um tecido doente) para mediar a perturbação, por exemplo, uma perturbação como presentemente descrita (por exemplo, perturbação proliferativa, por exemplo, um
Cancro, perturbação inflamatória). Tal como presentemente utilizado, "inibir o crescimento" ou "inibição do crescimento" de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula proliferativa, tecido tumoral) refere-se ao abrandamento, interrupção, suspensão ou paragem do seu crescimento e metástases e não indica necessariamente uma eliminação total do crescimento.
As aplicações da doença incluem essas perturbações, nas quais a inibição da enzima El é prejudicial para a sobrevivência e/ou expansão das células ou tecido doente (por exemplo, as células são sensíveis à inibição de El; a inibição da actividade de El interrompe os mecanismos da doença; redução da actividade de El estabiliza a proteína, que são inibidoras dos mecanismos da doença; redução da actividade de El resulta na inibição de proteínas, as quais são activadoras dos mecanismos da doença). Pretende-se também que as aplicações da doença incluam qualquer 119 perturbação, doença ou condição que requeira actividade eficaz de culina e/ou ubiquitinação, cuja actividade pode ser regulada ao se diminuir a actividade da enzima El (por exemplo, actividade NAE, UAE).
Por exemplo, os métodos da presente invenção são úteis no tratamento de perturbações que envolvem proliferação celular, incluindo, mas não se limitando a, perturbações que requerem uma ubiquitinação eficaz dependente de culina e via de proteólise (por exemplo, a via da ubiquitina/proteassoma) para manutenção e/ou progresso do estado da doença. Os métodos da presente invenção são úteis no tratamento de perturbações mediadas via proteínas (por exemplo, activação de NFkB, activação de p27KLP, activação de p21WAF/CIP1, activação de p53), as quais são reguladas pela actividade de El (por exemplo, actividade de NAE, actividade de UAE, actividade de SAE). As perturbações relevantes incluem perturbações proliferativas, a maioria curiosamente cancros e doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), artrose, dermatose (dermatite, por exemplo, dermatite atópica, psoriase), perturbações vasculares proliferativas (por exemplo, a aterosclerose, reestenose), doenças auto-imunes (por exemplo, esclerose múltipla, rejeição tecidos e órgãos)), assim como inflamação associada a infecção (por exemplo, respostas imunes), doenças neurodegenerativas (por exemplo, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença do neurónio motor, dor neuropática, doenças com repetição de tripletos, astrocitoma, e neurodegeneração como resultado da doença hepática alcoólica), lesão isquémica (por exemplo, acidente vascular cerebral) e caquexia (por 120 exemplo, a quebra de proteína muscular acelerada que acompanha vários estados fisiológicos e patológicos (por exemplo, a lesão do nervo, o jejum, febre, acidose, infecção pelo HIV, sofrimento por cancro, e certas endocrinopatias)).
Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção são particularmente úteis para o tratamento do cancro. Tal como presentemente utilizado, o termo "cancro" refere-se a perturbação celular caracterizada pela proliferação celular descontrolada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, capacidade inapropriada de invadir o tecido circundante e/ou capacidade de estabelecer novo crescimento em locais ectópicos. O termo "cancro" inclui, mas não se limita a, tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue. O termo "cancro" inclui doenças da pele, tecidos, órgãos, ossos, cartilagens, sangue e vasos sanguíneos. O termo "cancro" inclui ainda cancros primários e metastáticos.
Em algumas realizações, o cancro é um tumor sólido. Exemplos não limitativos de tumores sólidos que podem ser tratados pelos métodos da presente invenção incluem cancro pancreático; cancro da bexiga; cancro colorectal; cancro da mama; incluindo cancro da mama metastático; cancro da próstata, incluído cancro da próstata dependente de androgénio e independente de androgénio; cancro renal, incluindo, por exemplo, carcinoma das células renais metastático; cancro do fígado; cancro do pulmão, incluindo, por exemplo, cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; cancro do ovário, incluindo, por exemplo, cancro epitelial progressivo ou peritonial 121 primário; cancro cervical; cancro gástrico; cancro esofágico; cancro da cabeça e do pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço; melanoma; cancro neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme em adultos e astrocitoma anaplásico em adultos; cancro ósseo; e sarcoma do tecido mole
Em algumas outras realizações, o cancro é uma doença hematológica. Exemplos não limitativos de doença hematológica incluem leucemia mielóide aguda (LMA); leucemia mielogena crónica (LMC), incluindo LMC acelerada e fase blástica de LMC (lmc-fb); leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocitica crónica (LLC), doença de Hodgkin (DH), linfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo o linfoma folicular e linfoma de célula do manto; linfoma de células B, linfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrõm, síndromes mielodisplásicas (SMD), incluindo anemia refractária (RA), anemia refractária com sideroblastos em anel (ARSA), (anemia refractária com excesso de blastos (AREB), e RAEB em transformação (AREB-T); e sindromes.
Em algumas realizações, o composto ou composição da presente invenção é utilizado para tratar um doente que tem ou está em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência num cancro seleccionado do grupo que consiste de cancro colorectal, cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro gástrico, cancro da próstata e cancro pancreático. Em determinadas realizações preferidas, o cancro seleccionado do grupo que consiste de cancro do 122 pulmão, cancro colorectal, cancro do ovário e cancros hematológicos.
Dependendo da perturbação ou condição particular a ser tratada, em algumas realizações, o inibidor de enzima El da presente invenção é administrado em conjunto com agente ou agentes terapêuticos adicionais. Em algumas realizações, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é Aquele que é normalmente administrado a doentes com a perturbação ou doença que está a ser tratada. Tal como presentemente utilizado, os agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma determinada perturbação ou condição são conhecidas como "apropriados para a perturbação ou condição a ser tratada." 0 inibidor El da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico numa forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado anteriormente, ao mesmo tempo ou após administração do inibidor El da presente invenção.
Em algumas realizações, o inibidor da enzima El da presente invenção é administrado em conjunto com um agente terapêutico seleccionado do grupo que consiste de agentes citotóxicos, radioterapia e imunoterapia apropriada para o tratamento de perturbações proliferativas e cancro. Exemplos não limitativos de agentes citotóxicos adequados para utilização em combinação com os inibidores da enzima El da presente invenção incluem: antimetabólitos, incluindo, por exemplo, capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracil R5-fluorouracil / leucovorina, fludarabina, 123 citarabina, mercaptopurina, tioguanina pentostatina, e metotrexato; inibidores de topoisomerase, incluindo, por exemplo, etoposide, teniposide, camptotecina, o topotecano, irinotecano, doxorrubicina e daunorubicina, alcaloides da vinca, incluindo, por exemplo, vincristina e vinblastina; taxanas, incluindo, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; agentes de platina, incluindo, por exemplo, cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; antibióticos, incluindo, por exemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina D, adriamicina, daunorubicina, idarubicina, doxorrubicina e doxorubicina lipossomal peguilada; agentes alquilantes, tais como melfalano, clorambucil, busulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina e ciclofosfamida; incluindo, por exemplo, CC-5013 e CC-4047; inibidores da proteina tirosina cinase , incluindo, por exemplo, mesilato de imatinib e gefitiniba; inibidores do proteossoma, incluindo, por exemplo, bortezomib; talidomide e análogos relacionados; anticorpos, incluindo, por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab e bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona e temozolomida.
Outros exemplos de agentes com os quais os inibidores da presente invenção podem ser combinados incluem agentes anti-inflamatórios tais como corticosteróides, boqueadores TNF, RA II-l, azatioprina, ciclofosfamida e sulfasalazina; agentes imunomoduladores e imunosupressores, tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetil, interferões, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e sulfasalazina; agentes antibacterianos e anti-virais; e agentes para o tratamento 124 de Alzheimer tais como donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina. A fim de proporcionar uma melhor compreensão desta invenção, são apresentados os exemplos preparativos e testes seguintes. Estes exemplos destinam-se apenas a servir de ilustração e não se pretende de forma alguma que constituam uma limitação do âmbito da invenção.
EXEMPLOS
Abreviaturas AA Acetato de Amónio AcOH Ácido acético ACN acetonitrilo d dias DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno D CM diclorometano DEAD dietilazodicarboxilato DIAD diisopropilazodicarboxilato DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridina DMF dimetilfo rmami da DMSO dimetilsulfoxido Et20 Éter dietílico EtOAc Acetato de etilo EtOH etanol Et3N trietilamina 125 FA Ácido fórmico h2o água h horas HC1 Ácido clorídrico LC/MS Cromatografia líquida e espectometria de massa MeOH metanol MeOD d4-metanol MgS04 Sulfato de magnésio m-CPBA Ácido meta-cloroperbenzóico min Minutos MS Espectrometria de massa MWI Irradiação de microondas Na2C03 Carbonato de sódio NaHC03 Bicarbonato de sódio NaOH Hidróxido de sódio NIS N-iodosuccinimida TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamónio TEA trietilamina p-TsOH ácido p-toluenossulfónico tr Temperatura ambiente TFA Ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano 126
Métodos Analíticos LC-MS
Os espectros foram obtidos num HP1100 Hewlett-Packard utilizando as seguintes condições
Modelo FA: Coluna Phenominex Luna 5pm C18 50 x 4,6 mm a 2,5 ml/min de gradiente de ACN que contém 0 a 100 por cento 0,1 % Ácido Fórmico em H20 durante 3 minutos
Modelo AA: Coluna Phenominex Luna 5pm C18 50 x 4,6 mm a 25 ml/min de gradiente de ACN que contém 0 a 100 por cento 10 mM de Acetato de Amónio em H20 durante 3 minutos
Waters FA: Coluna Waters Symmetry C18 3,5pm 4.6mm x lOOmm em 1 ml/min de gradiente de ACN que contém 0 a 95 por cento 0,1 % Ácido Fórmico em h20 durante 10 minutos
Waters AA: Coluna Waters Symmetry C18 3,5μτη 4.6mm x lOOmm em 1 ml/min de gradiente de ACN que contém 0 a 75 por cento 10 mM Acetato de Amónio em metanol durante 10 minutos FA Long: Coluna Waters Symmetry C18 3,5pm 4.6mm x lOOmm em 1 ml/min de gradiente de ACN que contém 5 a 100 por cento 0,1 % Ácido Fórmico em H20 durante 12 minutos AA Long: Coluna Waters Symmetry C18 3,5pm 4.6mm x lOOmm em 1 ml/min de gradiente de ACN que contém 5 a 100 por cento 10mM Acetato de Amónio em h20 durante 12 minutos
Exemplo 1: Sulfamato de [(lA,2A,3S,4A)-4-([6-[(lS)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-29)
Fase A: (IR,2S, 5R)-3-[(6-Cloropirimidin-4-il)aminol-5-(hidroximetil)-ciclopentano-12-diol
Uma mistura de cloridrato de (IR,2S, 3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentane-1,2-diol (200 mg, 1,09 mmol), 127 4, β-dicloropirimidina (240. mg, 1,61 mmol) e Et3N (0,380 mL, 2,73 mmol) em EtOH (3,00 mL) foi aquecida até 150 °C durante 15 min utilizando MWI. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia em gel de sílica diluindo com um gradiente de 0 a 15 % MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (255mg, 90 %). LC/MS: Rt= 1,13 min, ES+ 260. (Modelo AA).
Fase B: {(3aR, 4.R, 6r, 6aS)-6-[(6-Cloropirimidin-4- il)aminol-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol- 4-yl}metanol
Uma solução de (IR,2S,3R,SR)-3-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (255 mg, 0,982 mmol), de ácido p-toluenosulfónico mono-hidratado (187 mg, 0,982 mmol) e 2,2-dimetoxípropano (0,670 mL, 0,545 mmol) em MeOH (5.00 mL) foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi interrompida por meio da adição de uma solução de NaHC03 saturado aquoso (10 mL) e MeOH foi removido em vácuo. A mistura aquosa foi extraída com DMC (4 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram concentrados em vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia em gel de sílica diluindo com um gradiente de 0 a 10 % MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (135 mg, 45,8 %) . LC/MS: Rt= 1,77 min, ES+ 300. (Modelo AA) .
Fase C: [(3aR,4R,6R,6aS)-6-([6-[(IS)-2, 3-Di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirididin-4-il]-amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol
Uma mistura de [(3aR,4R,6/R,6aS)-6-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d| 128 [1,3]dioxol-4-il]metanol (200 mg, 0, 667 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,188 mL,l,47 mmol) foi aquecida até 180°C durante 3 horas num tubo selado utilizando Wl. A mistura foi dissolvida em DMC e a suspensão resultante foi lavada com H20 seguida de uma solução de cloreto de amónio saturado. A camada orgânica foi depois seca sobre Na2s04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica diluindo com um gradiente de 0 a 10 % MeOH em EtOAc para se obter o composto em epígrafe como um sólido amorfo (218 mg, 82,4 %) . LC/MS: Rt = 1,44 min, ES+ 397 (Modelo AA).
Fase d: Sulfamato de [(3aR, 4R, 6R, 6aS)-6-([6-[(IS)-2,3-Di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirididin-4-il] -amino) -2,2-dimetiltetra-hidro-3aíí-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il]metil
Uma solução de 2,00 M de clorosulfamida em ACN foi preparada da seguinte forma: FA (2,30 mL, 61,0 mmol) foi adicionado, gota a gota, com agitação para se obter isocianato de clorossulfonilo (5,20 mL, 59,7 mmol) sob uma atmosfera de azoto a 0 o C. Após a adição se encontrar concluída e a mistura ter solidificado, foi adicionado ACN (22,5 mL) . A solução resultante foi deixada descansar sob uma fonte ventilada de azoto de um dia para o outro à ta. A uma solução de [(3aR, 4R,6R,6aS)-6-([6-[(IS)-2,3-di-hidro-lff-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il) amino) -2,2-dimetiltetra-hidro-3afí-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il] -metanol (100. mg, 0, 252 mmol) e Et3N (0,0527 mL, 0,378 mmol) em DCM (2,50 mL) foi adicionado, gota a gota, uma solução de 2,00 M de clorossulfonamida em ACN (0,190 mL, 0380 mmol) a 0o C e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reacção foi diluída com DCM, interrompida com H20 e a 129 camada orgânica foi separada e depois concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por meio de cromatografia em gel de silica diluindo com um gradiente de 0 a 10 % MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (65,0 mg, 54 %) . LC/MS: Rt = 1,58 min, ES+ 476 (Modelo AA) .
Fase e: Sulfamato de [(IR,2R, 3S,4R)-4-([6-[(IS)-2,3-Di-hidro-1 H-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2,3-di- hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-29)
Uma solução de sulfamato de [(3aR,4R,6R,6aS)-6-([6-[(1S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il]amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-metil (60,0 mg, 0,126 mmol) foi tratada com uma mistura de apoio de trifluoracético 9:1 em in H20 (5, 00 mL, 58,4 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min antes de ser concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado via HPLC fase reversa preparatória C18 eluindo com um gradiente de 5 a 70 % de 0,1 % FA/95 % ACN/5 % H20 em 0,1 % FA/99 % H20/1 % ACN durante 16 min para se obter o composto em epígrafe (27,0 mg, 49 %).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,13 (s, 1H) , 7,98 (S f 1H), 7,44 (s, 2H) , 7,28 -7, 02 (m, 5H) , 6,72 (bs, 1H), 5, 53 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4, 63 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, J= 5,1, 9,5 Ηζ,ΙH) , 3, 97 (dd, J= 7,0, r 9 , 5 Hz, 1 Η,, 3, 81 (bs, • 1H) , 3,71 -3,60 (m, 2 H) , 3,01-2,87 (m, 1*0, 2,87- 2, 70 (m, 1H) , 2, 47 -237 (m, 1H) , 2,30 -2,09 (m, 2 H) , 1,89- 1, 72 (m, 1H), 1,19- -1,05 (m, li?) PPm. LC/MS: Rt= 1,13 min, ES+436 (Modelo AA).
Exemplo 2: Sulfamato de {(1 R, 2R,3S,4R)-4-[(6-{[ (1 S)-3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-li7-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-21) 130
Fase A: (2R)-2-{[(l S)-33-Dimetil-2,3-di-hidro-li7- inden-7-il]amino}-2-feniletanol A uma solução de 3,3-dimetilindan-l-ona (925 mg, 5,77 mmol) e (R) - (-)-2-fenilglicinol (893 mg, 6,51 mmol) em tolueno (10,0 mL) foi adicionado ácido p-toluenosulfónico mono-hidratado (62,5 mg, 0,328 mmol). A reacção foi aquecida sob refluxo numa uma atmosfera de azoto durante 90 min. Neste ponto, a mistura foi arrefecida e diluída com tolueno (10,0 mL) . A mistura foi lavada com uma solução de NaHC03 saturado aquoso e H20. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em THF (10,0 mL) e arrefecida para 0°C. AcOH (1,13 mL, 19,9 mmol) foi adicionado, seguido por boro-hidreto de sódio (251 mg, 6,64 mmol) e a reacção foi deixada aquecer para 23°C de um dia para o outro. A mistura foi dividida entre DMC e uma solução de NaHC03 saturado aquoso. A camada orgânica foi concentrada por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 35 % EtOAc em DMC para se obter o composto em epígrafe (1,49 g, 74 %) . LC/MS: Rt = 1,92 min, ES+ 282 (Modelo AA).
Fase B: (1 S)-3, 3-Dimetilindan-l-amina
Uma solução de {2R)2-{[ {1 S)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-2-feniletanol (1,44 g, 5,13 mmol) em MeOH (40.0 mL) foi adicionada a uma solução agitada de tetra-acetato de chumbo (3,75 g, 8,03 mmol) em MeOH (60,0 mL) a 0°C, gota a gota, durante 20 min. Após ter sido agitada durante 45 min, a reacção foi interrompida por meio de adição de 10 % de solução de Na2C03 em H20 (76,0 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min. DCM (200 mL) foi depois adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa 131 foi extraída com DCM (50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOH (190. mL) e tratado com uma solução aquosa de 10,4 M de HC1 (5,70 mL, 59,3 mmol). A mistura resultante foi depois aquecida sob refluxo durante 16 horas. A reacção arrefecida foi concentrada em vácuo e dividida entre H20 (150. mL) e Et20 (50, 0 mL) . A camada aquosa foi ajustada para pH 10 através da adição de N2CC>3 e extraída com Et20 (3 x 50, 0 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e por cromatrografia de gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 10 % MeOH em DCM para se obter o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (420. mg, 51 %) . XH nmr(CD3OD, 300 MHz) δ: 7,34-7,14 (m, 4H), 4,45-437 (m, lfí),2,38 (dd, J= 7,1,12,4 Hz, 1H) , 1,73 (bs, 2H) , 1,60 (dd, J= 8,7,12,4
Hz, 1H) , 1,39 (s, 3H), 1,19 (s,3H) ppm.
Fase C: Sulfamato de {(lR,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(15)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-ltf-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-21) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando (1 S)-3,3-dimetilindan-l-amina na fase c. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,95 (S, 1H) , 7,28-7,15 (m, 4H) , 5,62 (s, 1H) , 5,38 (bs, 1H), 4,22-4,12 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,88 (dd, J= 5,5,5,5 Hz, 1H) , 3,78 (dd, J= 55, 5,5 Hz, 1H) , 2,46-2,27 (m, 3H) , 1, 84-1, 76 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,27 (m, 2H) , 1,25 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,42 min, ES+ 464 (Modelo AA) .
Exemplo 3: Sulfamato de {(IR, 2R, 3S, 4R)-4-[(6—{[(IS)-4-cloro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-24) 132 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a-e utilizando (4-cloroindan-l-ona na fase a. :Η NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,01 (S, 1H), 726- -7,15 (m, 4H) , 5,69 (s, 1H) , 5,44 (bs, 1H) , 4,17 (dddd, J = 52, 9,7, 9,7, 9,8 Hz, 2 H), 3,95 (bs, 1H), 3,88 (t, J=5,4Hz, 1H), 3, .79 (t , J= = 5,6 Hz, 1H) , 3,12- 3,04 (m, 1H) , 2,88 (ddd, J= : 8,2, 8,2, 16,4 Hz, 1H) , 2, 66- 2,56 (m, 1H) , 2,43-2,28 (m, 2 H) , 1, 99- -1,88 (m, 1H), 1,38- 128 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,08 min. ES+ 470. (Modelo FA) .
Exemplo 4: Sulfamato de {(1 R, 2R,3S,4R)-4-[(6-{ [ (1 S)-5, 6-difluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-17) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a-c utilizando 5,6-difluoroindan-l-ona na fase a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7, 96 (s, 1H) , 7,14- -7,02 (m, 3H) , 5 ,62- -5,58 (m, , 1H), 5, 39 (s, 1H), 5,28 (bs, 1H) , 4, 22-4,13 (m, 2 H), 3, .89 (dd, J= 5,5, 5,5 Hz, lH) , 3 ,78 (dd, J= 5,4, 5,4 Hz, 1H) , 3, 00-2, 91 (m, 1H) , 2,88- -2,77 (m, 1H), . 2,64-2 ,55 (m, 1H) , 2, 44-2, 32 (m, 1H) , 1, 97- -1,86 (m, 1H) , 1,43-1, 20 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt = 1, 02 min. ES+ 4 72 . (Modelo FA).
Exemplo 5: Sulfamato de {{IR, 2Rr 3S,4R)-4-[(6—{[(1 S)-4, 7-difluoro-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il] amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-6) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a-c utilizando 4,7-difluoroindan-l-ona na fase a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,95 (s, 1H) , 7,02-6, 86 (m, 2H) , 5, 62-5, 50 (m, 2H) , 4,23 — 4,12 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H) , 3,88 (dd, J= 5,5,5,5 Hz, 1H) , 133 3,78 (dd, J= 5,5,5,5 Hz, ltf) , 3,16-3,05 (m, 1H) , 2,95-2,85 (m, 1H), 2, 62-2, 50 (m, 1H) , 2,45-2,28 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,37-125 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt= 0,94 min, ES+472 (Modelo FA).
Exemplo 6: Sulfamato de {(IR,2R, 35,4R)-4-[(6—{[(1 S)-4-Fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-1) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a-c utilizando 4-fluoroindan-l-ona na fase a. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,06 (s, 1H) f 7,29- 7,17 (m, 1H) , 7 ,15- N O (m, 1 Η), 1 ,03- 6,91 (m, 1H) f 5, 75 (s, 1H) , 5,42 (bs, 1H), 4, 27-4,11 (m 1H) , 4,08 -3, 89 (m, 2 H) , 3,89-3,80 (m, 1H), 3, 16-3,02 (m 1H), 2,96 -2, 80 (m, 1H), . 2,73-2,55 (m , 1H), 2 ,47-227 (m 2 H) , 2,06- -i, 89 (m, 1H), 1,47-1,23 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,94 min. ES+ 454. (Modelo FA) .
Exemplo 7: Sulfamato de [(lR,2R,3S,4R)-4-({6-[(l.R)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-8) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando (R)-(-)-1-aminoinoindano na fase c. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,96 (S, 1H), 7,27 -7, 12 (m, 4H) , 5, 66 (S, 1H), 5,30 (bs, 1H) 4,23 -4,13 (m, 2 H) 3, 95 (bs, 1H), 3,90 (dd, J =5, 5, 5, 5 Hz 1H), 3,80 (dd, J =5 ,6,5, 6 Hz , 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2, 92 2,81 (m, 1H), 2, 63- -2,50 (m, 1H), 2,45-2,28 (m, 2 H) , 1, 96 7,80 (m, 1H), 1, 38- -1,27 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,07 min ES+ 436. (Modelo FA). 134
Exemplo 8: Sulfamato de ( (IR, 2.R, 3S, 4J?)-4-{ [6- (benzilamino)pirimidin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-27) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando benzilamina na fase c. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,92 (s, 1H) , 7,35-7,16 (m, 5H) , 5,49 (s, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 421 -4,07 (m, 2H) , 3,91 (bs, 1H) , 3,87 (dd, J= 5,2, 5,2 Hz, 1H) , 3,74 (dd, J= 5,6, 5,6 Hz, 1H) , 239-2,19 (m, 2H) , 1,46-1,11 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,14 min, ES~ 408 (Modelo AA).
Exemplo 9: Sulfamato [ (li?, 2R, 3S, 4R) -4-({ 6- [Benzil(metil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-22) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando N-metilbenzilamina na fase c. XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,99 (s, 1H) , 7,34-7,14 (m, 5H) , 5,62 (s, lff),4,75 (s, 2 H), 4,23-4,09 (m, 2H) , 4,01-3,90 (m, 1 H) , 3,87 (dd, J= 5,5, 5,5 Hz, 1 ff), 3,76 (dd, J= 5,5, 5,5 Hz, 1 ff), 2,99 (s, 3H) , 2,42-2,25 (m, 2ff), 1, 35-1,20 (1H) ppm. LC/MS: Rt =1.27 min, E" 422 (Modelo AA).
Exemplo 10: Sulfamato de {(IR,2R,3S,4R)-4-[(6—{[(IS)-5-Cloro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-19) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a-e utilizando (5-cloroindan-l-ona na fase a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,94 (S, 1H) , 7,34-7,18 (m, 2H) , 7,18-7,12 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 3,88 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H) , 3,77 135 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H) , 3,03-294 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 1H) , 2, 42-2,26 (m, 2 tf), 1, 97-1, 84 (m, ltf), 1, 35-1,22 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.44 min, ES 470. (Modelo AA).
Exemplo 11: Sulfamato de [ (ltf, 2.R, 3S, 4.R)-2,3-di-hidroxi-4-({6-[(1S)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando (S)—(+)— 1,2,3,4-tetra-hidro-l-naptilamina na fase c. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,93 (s, 1H) , 7,27-7,20 (m, ltf) , 7,18-7,06 (m, 3H) , 5,59 (s , 1H), 4, 99 (bs, 1H), 4,23 -4,11 (m, 2 H) , 3,92 (bs, 1H) , 3, 88 (dd, . J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3, 77 (dd, J = 5, 5, 5, 5 Hz, 1H) , 2, 90- -2,70 (m, 2 H), 2,43- -2,26 (m, 2 H), OO O CM -1,76 (m , 5H) , 1,35- -1,22 (m, 1H) ppm. LC/MS : Rt= =1,33 min, ES+450. (Modelo AA).
Exemplo 12: Sulfamato de {(ltf, 2 tf, 3S, 4tf)-2,3-di-hidroxi-4-[(6—{[1tf,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-ltf-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metilo (Composto 1-2)
Fase a: Carbamato[(ltf,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-ltf-inden-l-il] de terc-butilo (ltf, 2S)-l-Aminoindan-2-ol (1,83 g, 12,3 mmol) foi dissolvido em DCM (70,0 mL) e foi adicionado TEA (3,42 mL, 24,5 mmol). Foi adicionado di-terc-butildicarbonato (2,81 g, 12,9 mmol) e a mistura da reacção foi agitada durante 5 horas. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatograf ia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 100% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (3,12 g, 100%). LC/MS: Rt= 1,55 min, ES+ 250. (Modelo AA). 136
Fase b: Carbamato[{IR,25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH- inden-l-il] de terc-butilo
Uma mistura de carbamato[(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] de terc-butil (680. mg, 2,73 mmol), DMF (21.1), monóxido de bário (5,02 g, 32,7 mmol), hidróxido de bário (2,80 g, 16,4 mmol) e iodometano (1,70 mL, 27,3 mmol) foi agitada de um dia para o outro. LC/MS não apresentou material de partida. A reacção foi interrompida por meio da adição de uma solução saturada de NaHCCh e extraída com DCM A camada orgânica foi lavada com H20 (3x), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo.. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 50% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (178 mg, 25%). LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 264 (Modelo AA) .
Fase C: (IR,2S)-2-Metoxindan-l-amina A um [ (IR, 2S) -2-metoxi-2,3, -di-hidro-lH-inden-l-il]carbamato de terc-butilo(253 mg, 0,961 mmol) foi adicionada uma solução de 4.00 M de HC1 em 1,4-dioxano (5,00 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos, período após o qual surgiu um sólido branco. A suspensão foi concentrada em vácuo e co-evaporada com tolueno para se obter um sólido branco, o qual foi dissolvido em H20. A solução foi ajustada para pH 10 por meio de adição de Na2C03. A mistura foi depois extraída comEt20 (3 x 30 mL) e os extractos orgânicos foram concentrados em vácuo para se obter o composto em epígrafe (150. mg, 99%). LC/MS: Rt = 0,85 min, ES+ 164 (Modelo AA) .
Fase d: Sulfamato de {(IR,2R, 3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-[(6—{[(1 R,2Sj-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l- 137 il]amino]pirimidin-4-il) amino]ciclopentiljmetilo (Composto 1-2) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a-c utilizando (1 R, 25)2-metoxi-imdan-l-amina na fase a. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,97 (s, 1H) , 7,28-7,10 (m, 4H) , 5,36 (bs, lff) , 4,21-4,10 (m, 3H) , 3,93 (bs, 1H) , 3,86 (t, J=5,4Hz, 1H),3,77 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H) , 3,12-2,95 (m, 2H), 2,94-2,26 (m, 2H), 1, 38-1,25 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,94 min. ES+ 4 66. (Modelo FA) .
Exemplo 13: Sulfamato de [(IR,2R,3S, 4R)-4-({6- [(Ciclohexilmetil)amino]pirimidin-4-il}amino)2,3-di-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-14) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 a-e utilizando ciclohexanemetilamina na fase c. 1R NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,08 (s, 1H) , 5, 69 (s, 1H), 4 ,22-4 113 (m, 2 H) , 4,00 (bs, 1H) , 3,89 (dd, J= 5, 2, 5,2 Hz, 1H) , 3, 82 (dd, J= 6,2, 6,5 Hz, 1H) , 3,18- -3,07 (m, 2 H) , 2 , 42-2 ,29 (m, 2 H) , 1,83-1,53 (m, 7H) , 1,4 4- -1,14 ( m, 5H) , 1, 07-0, 92 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt = 1, 31 min, ES“414 (Modelo AA) .
Exemplo 14: Sulfamato de [(1 R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-({2-[(3-metil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-amino]pirimidin-4-il}amino) ciclopentil]metilo (Composto Ι-ΙΟ)
Fase a: Oxima de 3-Metilindan-l-ona A uma solução de 3-metilindan-l-ona (221 mg, 1,51 mmol) e cloridrato de -hidroxilamina (295 mg, 4,25 mmol) em MeOH (4.00 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (200 mg, 5,00 138 mmol) em H20 (2.00 mL) e a mistura foi agitada a 80° C durante 2 horas. A reacção arrefecida foi concentrada em vácuo para remover a maior parte do MeOH, e o resíduo foi dividido entre DMC e H20. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para se obter o composto em epígrafe como um sólido ceroso (232 mg, 95%) LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 162 (Modelo AA).
Fase b: 3-Metilindan-l-amina
Uma mistura de oxima de 3-metilindan-l-ona (223 mg, 1,38 mmol) e 10% paládio em carbono (14,7 mg, 50% molhado em água) em MeOH (5.00 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A mistura foi depois filtrada através de celite, lavada com MeOH e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para se obter um composto em epígrafe (195 mg, 96%) . XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,39-7,14 (m. 4H) , 426 (dd. J= 7,2, 9,4 Hz, 1H) , 3,13-2,96 (m, 1 H) , 2,71 (ddd, J= 6,9,6,9,12,5 Hz, 1 tf), 1,75 (bs, 2H) , 1,35 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,25 (ddd, J= 9,9,9,9,11,7 Hz, 1H) ppm.
Fase c: Sulfamato de [(IR,2R, 3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-({2- [ (3-metil-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il) -amino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metilo (Composto 1-10) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na fase a e 3-metilindan-l-amina na fase c. XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7, 65-7, 36 (m, 1H) , 7,34-7,04 (m, 5H) , 6,23-5,99 (m, 1H), 5, 62 (bs, 1H) , 4,53-4,36 (m 1H) , 4, 22-4,09 (m, 2 H) , 3,94-3,81 (m, 2 ff), 3,25-3,08 (m 1H) , 2, 94-2,76 (m, 1H) , 1, 66-1,44 (m, 1H) , 1,44-1,20 (m 6H) ppm . LC/MS: Rt= 1,19 min, ES+ 450. (Modelo AA) . 139
Exemplo 15: Sulfamato de {(li?,2i?, 3S,4i?)-4-[(2—{[(15)-3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il] amino}-pirimidin-4-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-15) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando 2,4- dicloropirimidina na fase a e (IS)-3,3-metilindan-l-amina na fase c. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,47 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 732-7,17 (m, 4H) , 6,06 (bs, 1H) , 5,64 (bs, 1H) , 436 (bs, 1H) , 4,21 -4,09 (m, 2H) , 3,91 -3,81 (m, 2H) , 2,47 (dd, J= 7,3,12,4 Hz, 1H) , 2,41 -2,23 (m, 2H) , 1,91 (bs, 1H) , 1,41 (s, 3H) , 126 (s, 3H), 0, 99-0-88 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 464 (Modelo AA) .
Exemplo 16: Sulfamato de [(li?,2R, 3S, 4i?)-4-({2- [ciclohexilmetil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-4) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando 2,4- dicloropirimidina na fase a e ciclohexanemetilamina na fase c. 1R NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,50 (d , J= 7, 3 Hz, 1H) , 6 ·> O 0^ (d, J= 7, 1 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J= 7, 9,13,8 Hz, 1H), < 1, 22- 1,43 (m, 2H) , 3,93 -9, 85 (m, 2H) , 3, 68 (s, 1H) , 2,48- -2 ,28 (m, 2 H), 1,84-1,55 (m, 7H), 1,37- 1, 13 (m, 5H), 1,07- -0 r 93 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt= 1,11 min, ES+416 (Modelo AA) . Exemplo 17: Sulfamato de [ (li?, 2R, 3S, 4i?) -4- -( {2- [Benzil(metil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-20) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na fase a e N-metilbenzilo amina na fase c. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,59 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 140 7,38-7,25 (m, 5H) , 6,14 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 5,03-4, 95 (m, 1H) , 4,37 (bs, 1H) , 4,14 (d, J=4,6 Hz, 2H), 3, 89-3, 85 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 2,86 (S, 1H) , 235-2,22 (m, 2H) ,1,28 (bs, ltf) ppm. LC/MS: Rt= 1,16 min, ES+424 (Modelo AA) .
Exemplo 18: Sulfamato de ( (IR,2R, 3S,4R)-4-{[2- (benzilamino)pirimidin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-7) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na fase a e benzilamina na fase c. 1R NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,58 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 7,36-7,26 (m, 4H), 724-7,18 (m, lff) , 5,90 (d, J= 6,3 Hz, lff) , 4,63-4,47 (m, 2H), 4,26 (bs, 1H) , 4,18-4,07 (m, 2H), 3,86 (dd, J= 5,3, 5,3 Hz, lif) , 3,80 (dd, J= 5,9,6,3 Hz, 1H) , 2,34-2,19 (m, 2H) , 1,31-1,14 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt= 1,07 min, ES+410 (Modelo AA).
Exemplo 19: Sulfamato de [(IR,2R, 3S,4R)-4-({6-[(IS)- 2.3- Di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-2-metilpirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo e sulfamato de {(1 R,2R,3S,4R)-4-[(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)amino]- 2.3- di-hidroxiciclopentil}metilo (Compostos 1-18 e 1-13)
Os compostos em epígrafe foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e, utilizando 4,6-dicloro-2-metilpirimidina na fase a e (S)-(+)-1 aminoindano na fase c. Dados analíticos para o sulfamato de [(IR,2R,3S, 4R)-4-({6-[(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-2-metilpirimidin-4-il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil ] metilo (Composto 1-18): XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 7,31-7,14 (m, 4H) , 5,54 (s, lif), 5,29 (bs, 1H) , 141 4,22-4,11 (m, 2 Η) , 3,92 (bs, 1 Η), 3,90 (dd, J=5,2, 5,2 Hz, 1H) , 3,78 (dd, J= 5,7, 5,7 Hz, 1H), 3, 06-2,96 (m, 1H) , 2,93-2,82 (m, 1 tf), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H), 1, 98-1,85 (m, 2H) , 1, 43-1,24 (m, 2ff) ppm. LC/MS: Rt= 1,29 min, ES+ 450. (Modelo AA). Dados analíticos para {(1R,2R, 3S,4R) 4-[(6-amino-2-metilpirimidin-4- il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}-metilo (Composto I-13): NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 7,45 (s, 1H) , 5,49 (s, li?) , 4,25-4,11 (m, 2H) , 3,95 (bs, li?), 3,92 (dd, J = 5,3, 5,8 Hz, 1H) , 3,78 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H) , 2,69 (s, li?) , 2,44-2,31 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 1, 45-1,24 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,76 min, ES+ 334 (Modelo AA) .
Exemplo 20: Sulfamato de ((IR, 2R, 3S, 4R)-4-{ [6- (Benzilamino)-2-metilpirimidin-4-il]amino}-2, 3-di-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-30) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na fase a e benzilamina na fase c. XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,41-7,31 (m, 4H) , 7,31-7,22 (m, 1H) , 5,55 (s, 1H), 4,52 (s, 2H) , 421-4,09 (m, 2H), 3,87 (dd, J= 4,9, 4,9 Hz, 1H) , 3,79 (dd, J = 5,9, 6,8 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,41 -1,21 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 424 (Modelo AA) .
Exemplo 21: Sulfamato de [(IR,2S,9R)-4-({6-[(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-25)
Fase a: (15,2R, 4R)-4-[(6-Cloropirimidin-4-il)amino] -2- (hidroximetil)ciclopentanol
Para uma mistura pura de (IS,2R, 4R)-4-amino-2-ciclopentanol (hidroximetilo) (3,00 g, 22,9 mmol) e 4,6- 142 dicloropirimidina (3,70 g, 24,8 mmol) foi adicionado álcool isopropilico (30,0 mL) e Et3N (8,00 mL, 57,4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 1 hora. A mistura foi depois arrefecida para 23° C, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 5 a 7% MeOH em DMC e o composto foi cristalizado a partir de EtOAc para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (3,30 g, 59%). LC/MS: Rt = 0,84 min, ES+244 (Modelo AA) .
Fase b: [ (IS, 2S, 4R)-4-({ 6- [ (IS) -2,3-Di-hidro-líí-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol
Uma mistura de (IS,2R,4R)-4-[(6-cloropirimidin-4-il) amino]-2-(hidroximetil)ciclopentanol (500. mg, 2,05 mmol), 1-butanol (4,00 mL) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,806 m, 6,16 mmol) foi aquecida a 200°C durante 90 min num tubo selado utilizando MWI. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatograf ia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 25 % MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe como um sólido amorfo (513 mg, 73%). LC/MS: Rt = 1,20 min, ES+341 (Modelo AA).
Fase c: Carbamato de terc-Butil (clorossulfonilo) A uma mistura agitada de isocianato de clorossulfonilo (3,20 mL, 36,0 mmol) em benzeno (15,0 mL) num banho de água a 23° C foi adicionado, gota a gota, ácido ter-butílico (3,50 mL, 36,2 mmol) através de uma seringa sob uma atmosfera de azoto. Após 2 horas, a mistura foi diluída com hexanos (30,0 mL) e o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com hexanos (3 x 20 mL) . O sólido 143 recolhido foi seco num exsicador a vácuo sob vácuo ambiente durante 10 minutos para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (5,08 g, 65%). O produto foi armazenado sob azoto num f rigoríf ico. 1H NMR (300 MHz, COCI3,õ) :8,44 (bs, 15) , 157 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0,939 min, ES+215 (Modelo AA) . Referência F. Hirayama et al, Biorg. Med. Chem., 2002, 10, 1509-1523.
Fase d: ({ [ (IR, 25, 4R)-4-({ 6-[ (15)-2, 3-di-hidro-l.fí- inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2- hidroxiciclopentil]metoxi}sulfonilo)carbamato de terc- butilo
Uma mistura pura de (15,2R, 4R)-4-({6-[(15)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il jamino) -2-(hidroximetil)ciclopentanol (100. mg, 0,294 mmol) e 2,6-di-terc-butil-4-metilpyridina (181 mg, 0,881 mmol) foi dissolvida em ACN (5,00 mL) antes de se adicionar carbamato de terc-butilo (clorossulfonilo) (95,0 mg, 0,441 mmol, como preparado no Exemplo 21 c).A reacção foi agitada durante 2 horas antes de ser interrompida por meio de adição de MeOH (2 mL) . A mistura resultante foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatograf ia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 20% MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe como um sólido amorfo (50,0 mg, 33%). LC/MS: Rt= 1,24 min, ES+520 (Modelo AA) .
Fase e: Sulfamato de [ (IR, 2S, 4R) -4-({ 6-[ (15) -2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2-hidroxiciclopentil] metilo (Composto 1-25) A uma solução de ({[(1 R, 25,4R)-4-({6-[(1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentiljmetox}sulfonilo)carbamato de terc-butilo 144 (50,0 mg, 0, 0962 mmol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,500 mL, 6,49 mmol),e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia com gel de sílica eluindo com 10% MeOH em DCM, e o produto foi dissolvido em MeOH e tratado com NaHC03 sólidoA suspensão foi filtrada e o filtrado foi purificado por meio de cromatografia com gel de sílica eluindo com 10% MeOH/DCM para se obter o composto em epígrafe como um sólido amorfo (12, 0 mg, 30% ) .'h NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,29 -7,12 (m, 4H) , 5,53 (s,l H) , 5,32 (bs, 1H) , 4,23- 4,08 (m, 4H) , 3,06- -2,96 (m, 1H), 2, 93-2,82 (m, 1H) , 2,61- 2,50 (m, 1H), 2 :, 45-: 234 (m, 1H), 2, 26- 2,15 (m, r 1H) , 2,08-1,98 (m, 1H), 1, 95- -1,78 (m, 2H) , 1,37 -i, 25 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt= 1,29 min, ES+420. (Modelo AA).
Exemplo 22: Sulfamato de {(1 R, 2R,3Sr4A)-2,3-Di-hidroxi-4- [ (8-fenil-9tf-purin-6-il) amino] ciclopentil}-metilo Composto 1-9) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la-b, depois ld-e 6-cloro- 8-fenil-9H-purina na fase a XH NMR (DMSO-d6 i, 400 MHz) δ: 13,4 (s, 1H), 8,28-8,10 (m, 4H) , 7,76-7,64 (m, 1H) , 7,58- 7,40 (m, 7H), 4,89-4,75 (m, 1H) , 4,70-4,59 (m, 1H) , 4,59- 4,50 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 2 H) , 4,06-3,99 (m, 1H) , 3,91 (bs, 1H), 3,80-3, 74 (m, 2 H), 3,17 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 2,34- 2,15 (m, 3H), 1,37-1,21 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt = = 1,14 min, ES+421 (Modelo AA).
Exemplo 23: Sulfamato de [(IR,2R, 3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-(9H-purin-6-ilamino)ciclopentil]metilo (Composto 1-3) 145
Fase a: [(3aR,4R,6R,6aS)-6-Amino-2,2-dimetiltetra- hidro-3aH-ciclopenta[d] [1,31] dioxol-4-il]metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo lb utilizando cloridrato(l R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 4,76 (d, J =5,5 Hz, 1H) , 4,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,70 (dd, J = 3,9,11,3 Hz, 1H) , 3,56-3,47 (m, 2H) , 3,05 (bs, 2H) , 2,53-2,35 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H), 1,33-1,21 (m, 5H) ppm.Fase b: [(3aR,4R, 6R,6aS)-2,2-Dimetil-6- (9fí-purin-6-ilamino) tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo la utilizando [(3aR,4R, 6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl]metanol LC/MS: Rt = 1,39 min, ES+306 (Modelo AA).
Fase c: Sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-(9i7-purin-6-ilamino) ciclopentil] metilo (Composto 1-3)
Uma suspensão de [(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-(9H-purin-6-ilamino)tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]di-oxol-4-il]metanol (288 mg, 0, 943 mmol) e Et3N (0, 400 mL, 2,87 mmol) em DCM (5,00 mL) foi arrefecida para 0o C. Uma solução de 2.00 M de clorossulfonamida em ACN (0,94 mL, 1,88 mmol, como preparada no Exemplo lld) foi adicionado, gota a gota, e DMF (1,50 mL) foi adicionado para tornar a mistura numa solução. A solução foi deixada aquecer até 23° C e foi agitada durante 5 horas antes de ser concentrada em vácuo para secagem. A mistura bruta foi tratada com um solução de 1,00 M de HC1 em H20 (5, 00 mL, 5,00 mmol) e agitada durante 10 min. A mistura foi concentrada para 146 secagem e purificada pelo preparado C-18 de fase reversa de HPLC eluindo com um gradiente de 0 a 40% de 0,1% FA/95% ACN/5% H2O em 0,1% FA/99% H20/ 1% ACN durante 16 min para se obter o composto em epígrafe (95,0 mg, 29%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5:12,9 (bs, 1H) , 8,25-8,01 (m, 2H) , 7, 68-7,29 (m, 3H), 5,12-4,30 (m, 3H) , 4,10 (dd, J= 5,8,9,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J= 7,0, 9,6 Hz, 1H) , 3,85 (dd, J =5,6, 5,6, 1H), 3,75 (dd, J =5,2, 5,2 Hz, 1tf), 2,35-2,13 (m, 2H), 1,33-1,19 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,02 min, ES+345 (Modelo AA) .
Exemplo 24: Sulfamato de [(lR,2S,4R)-4-({6-[(15)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2-hidroxiciclopentil] metilo (Composto 1-5)
Fase a: (IR,2R, 35,5S)-3-(hidroximetil)-6- oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ol (15,5S)-5-(hidroximetill)ciclopent-2-en-l-ol (3,19 g, 27,9 mmol) foi dissolvido em DCM (143 mL) e a solução foi arrefecida para 0o C. Foi adicionado ácido 3-
Cloroperbenzóico (7,52 g, 33,5 mmol) e a mistura foi agitada a 23° C durante 4 h. TLC indicou conversão completa. O gel de sílica (20 g) foi adicionado, a mistura foi concentrada para secagem e foi purificada por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 100% EtOAc em DMC para se obter o composto em epígrafe (2,75g, 76%). XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 4,58 (d, J=8,l Hz, 1H), 3,69 (s, 1H) , 3,68 (s, 1H) , 3,60 (s, lff) , 3,52 (s, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H) , 2,14 (ddd, J= 1,5,10,2,15,3 Hz, 1H) r 2,01 (dd, J=l,5, 15,3 Hz, 1H) , 1,62 (bs, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 0,37 min, ES+131 (Modelo AA) . 147
Fase b: (laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-Metoxifenil)hexa- hidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2-d] [1,3]dioxina (li?, 2R, 3S, 5S) -3- (hidroximetil) -6-oxabiciclo[3,1,0]hexan-2-ol (3,65 g, 21,0 mol) foidissolvido em DCM (121 mL) e a solução foi arrefecida para 0o C. Foi adicionado 1-(Dimetoximetil)-4-metoxibenzeno (10,7 mL, 63,1 mmol) seguido de p-toluenossulfonato de piridínio (530. mg, 2,11 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 23° C. TLC indicou conversão completa. A mistura da reacção foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em gel de sílica diluindo com um gradiente de 0 a 50% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (4,10 g, 78%). 1H nmr (COCI3, 400 MHz) δ: 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) , 5,93 (1H, s), 4,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,05 (s, 1H) , 4,03 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,71 (d, J=2,4Hz, 1H) , 3,51 (d, J=2,4Hz, 1H) , 2,50-2,48 (m, 1H) , 1,87 (ddd, J= 1,6, 8,0, 14,8 Hz, 1H) , 1,77 (d, J = 14,8 Hz, lif) ppm. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+249 (Modelo AA) .
Fase C: 2-[(4aS,6R,7S,7aR)-7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta[d] [1,3]dioxin-6-il]-lH-isoindole- 1, 3(2H)-diona
Para uma mistura pura de dioxina (laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil)-hexa-hidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2— d][1,3](600 mg, 2,42 mmol), ftalimida (1,07 g, 7,25 mmol) e sal de potássio da ftalimida (1,34 g, 7,25 mmol) foi adicionado DMSO (15,0 mL) e a mistura foi agitada a 120° durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, tratada com H20 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi depois seca sobre Na2s04, filtrada e concentrada em vácuo. O 148 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica diluindo com um gradiente de 0 a 15% EtOAc em EtOAc para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (602 mg, 63%). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+396 (Modelo AA).
Fase d: Tiocarbonato de Q-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-(1,3-Dioxo-1, 3-di-hidro-2fí-isoindol-2-il) -2- (4-metoxifenil) hexa-hidrociclopenta[d] [1,3]dioxin-7-il] O-fenilo A uma mistura agitada de 2-[(4aS,6R,7S,7aR)-7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona (1,26 g, 3,19 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado DM AP (1,17 g, 9,54 mmol) e clorotionoformato de fenil (0,661 mL, 4,78 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Após 2 horas mistura da reacção foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 5% EtOAc em DMC para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco amorfo (1,64 g, 97%). LC/MS: Rt = 2,21 min, ES+532 (Modelo AA).
Fase e: 2-[(4aS, 6R, 7aS)-2-(4-Metoxifenil)hexa- hidrociclopenta [d] [1,3] dioxin-6-il] -lfí-isoindole-1, 3 (2H) -diona A uma solução de tiocarbonato de O- [ (4aS,6R,7S,7aR)-6-(1, 3-dioxo-l, 3-di-hidro-2i7-isoindol-2-il) -2- (4-metoxifenil)hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-il] 0- fenilo 56,9 mg, 0,107 mmol) em tolueno (4,00 mL) foi adicionado tris (trimetilsilil)silano (0, 0700 mL, 0,227 mmol). O ar (2,00 mL) foi feito borbulhar através da solução e foi adicionada uma solução de 1,00 M de trietilborano em hexano (0,0320 mL, 0,0320 mmol) e a reacção foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado mais 149 tris(trimetilsilil) silano (0,0700 mL, 0,227 mmol) e 1.00 M de trietilborano em hexano (0,0300 mL, 0,0300 mmol) e a mistura foi agitada por mais 6 horas. A mistura foi depois concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia com gel de silica eluindo com um gradiente de 0 a 20% EtOAc em DCM para se obter o composto em epígrafe (16,9 mg, 42%). LC/MS: Rt= 2,03 min, ES+380. (Modelo AA).
Fase f: (4aS, 6R, 7aS)-2-(4-Metoxifenil)hexa- hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-amina
Uma mistura de 2-[(4aS, 6R, 7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta [d] [1, 3] dioxin-6-il]-lfí-isoindole-1, 3 (2H) - diona (390. mg, 1,03 mmol), EtOH (11,3 mL) e hidrazina (0, 0362 mL, 1,13 mmol) foi agitada a 90° C durante 18 horas. A mistura resultante foi purificada por meio de cromatografia com gel de sílica eluindo com um gradiente de 10 a 50% MeOH em DMC. LC/MS: Rt= 1,08 min, ES+250. (Modelo AA) .
Fase g: 6-Cloro-N-(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]pirimidin-amina
Um tubo selado contendo (4aS, 6R, 7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-amina (120. mg, 0,481 mmol), 4,6-dicloropirimidina (143 mg, 0,963 mmol), DIPEA (0,0920 mL, 0,528 mmol) e EtOH (30,0 mL) foi aquecido a 110° C durante 20 horas. A mistura arrefecida foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia com gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 5% MeOH em DCM (120. mg, 69%). LC/MS: Rt = 1,74 min, ES+362 (Modelo AA) .
Fase h: (IS,2R,4R)-4-[(Cloropirimidin-4-il)amino]-2- (hidroximetil)cyclopentanol 150
Uma mistura pura de 6-cloro-N-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta[d] [1, 3]dioxin-6-il]pirimidin-4-amina (120. mg, 0332 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,170 mL, 1,33 mmol) foi aquecida a 180° C durante 6 horas num tubo selado utilizando irradiação de microondas. A reacção foi purificada por meio de cromatografia em gel de silica eluindo com um gradiente de 0 a 15% MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (33,1 mg, 41%). LC/MS: Rt = 0,90 min, ES+244 (Modelo AA) .
Etapa i: [ (15, 25, 4R)-4-({6-[ (15)-2, 3-Di-hidro-lií-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol
Uma mistura de (15, 2R, 4.R)-4-[ (6-cloropirimidin-4-il)amino]-2-(hidroximetil)ciclopentanol (33,1 mg, 0,136 mmol), 6-cloro-N-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexa- hidrociclopenta [d] [1,3]dioxin-6-il]pirimidin-4-amina (81,6 mg, 0,226 mmol), (S)-(+)-1 -aminoindano (0,222 mL, 1,73 mmol) e 1-butanol (1,00 mL) foi aquecida a 180° C durante 6 horas num tubo selado em, irradiação de microondas. A reacção foi purificada por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 15% MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (77,8 mg, 63%). LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+341 (Modelo AA).
Fase j: Sulfamato de [ (IR, 25, 4R)-4-({ 6-[ (15)-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2-hidroxiciclopentil] metilo (Composto 1-5) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21d-e utilizando 15, 25, 4R) -4- ({ 6- [ (15) -2,3-di-hidro-li7-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}-amino)-2- 151 (hidroximetil) ciclopentanol e THF na fase d. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7, 94 (s, 1H) , 7, 38-7,12 (m, 5H), 5, 51 ( s, 1H), 5, 32 (bs, 1H) , 437-4,32 (m, 1H), 4 , 2 9 ( dd, J = 7 M, 9,7 Hz, 1H), 4,27 -4,18 (m, 1H) , 4,12 (dd, J= 73 , 9,7 Hz, 1H) , 3 , 05- 2,96 (m, 1H) , 2,93-2,82 (m, 1H) , 2, 60- 2,51 (m, 1H) ; 7 , 30- 7,14 (m, 4H) ; 5,72-5,56 (m, 1H); 4, 36- -4,08 (m, 4H) ; 3 , 95- 3, 78 (m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,15 -2 r 93 (m, 2 H) ; 2, 42- 2,17 (m, 2 H) ; 1,37- -1,78 (m, 1H) . LC/MS: Rt = i, 38 min. ES+420 (Modelo AA).
Exemplo 25: Sulfamato de [ (IR,2S,3Sr4R)-4-({6-[(15) -2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il}-amino) -2, 3-di-hidroxiciclopentil] metilo (Composto 1-11) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 fases a-c, seguidas pelas fases f-g e finalmente pelas fases i-j . XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,30- -7,11 (m, 4H), 5,60 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,32 (dd, J= 7,9, 9,4 Hz, 1H) , 4,14-3,96 (m, 3H), 3 , 89 (dd, J= 3,8, 7,7 Hz, 1H) , 3,08-2,95 (m, 1H), 2,87 (ddd, J =8,0, 8,0, 15,8 Hz, 1H) , 2,62-2,44 (m, 2H) ; 2,15-2,01 (m, 1H) , 1,96-1,81 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt=l,32 min, ES+436. (Modelo AA) .
Exemplo 26: Sulfamato de [(IR,2R, 3S,4R)-4-({4-[(1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino] -1, 3, 5-triazin-2-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-26)
Fase a: 4, 6-Dicloro-N [ (1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-1, 3, 5-triazin-2-amina A uma solução de cloreto cianúrico (631 mg, 3,42 mmol)
em thf (2,00 mL) a 0o C foi adicionado (S)-(+)-1 aminoindano (0,385 mL, 3,00 mmol) e DIPEA (0,596 mL, 3,42 mmol) e a mistura foi agitada a 0o C durante 2 horas. A 152 reacção foi depois vertida em H20, extraída com DCM e a camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 2 0% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo (738 mg, 87%). LC/MS: Rt = 1,99 min. ES+281. (Modelo FA) .
Fase b: (IR,2S,3R,5R)-3-({4-Cloro-6-[(IS)-2,3-di-hidro-lu-inden-l-ilamino] -1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -5-(hidroximetil) ciclopentano-1,2-diol
Uma mistura de 4,6-dicloro-N-[(IS)-2,3-dihdro-lN-inden-1-1]-1,3,5-triazin-2-amina (735 mg, 2,61 mmol), cloridrato de (1R, 2S, 3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentane-1,2-diol (400. mg, 218 mmol), carbonato de potássio (602 mg, 4,36 mmol) e 1,4-dioxano (3,60 mL), num tubo selado, foi aquecida a 150° C durante 20 minutos utilizando irradiação de microondas. A cromatografia com gel de sílica eluindo com um gradiente de 2 a 7% MeOH em DCM obteve o composto em epígrafe como um sólido branco (750. mg, 88%). LC/MS: Rt=l, 42 min, ES+392 (Modelo FA).
Fase c: [(3aR, 4R, 6R,6aS)-6-({4-Cloro-6-[(IS)-2,3-di- hidro-lH-inden-l-ilaminol-1, 3, 5-triazin-2-il}amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,31dioxol-4-il]-metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo lv utilizando (1R, 2S, 3R, 5R)-3-({4-Cloro-6-[(IS) -2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-5-(hidroximetil) ciclopentano-1,2-diol. LC/MS: Rt= 1,81 min, ES+432 (Modelo FA) . 153
Fase d: [(3aR,45,6R,6aS)-6-({4-[(IS)-2, 3-di-hidro-l5-inden-l-ilamino]-1, 3,5-triazin-2-il}amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-metanol A uma solução de [(3aR,45, 6R,6aS)-6-({4-Cloro-6-[(IS)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] -1, 3, 5-triazin-2-il}amino) -2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (182 mg, 0,421 mmol) em EtOH (2,91 mL) foi adicionado 10% de paládio em carbono (44,8 mg) e a mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 dias. A filtração da mistura através de um bloco de celite seguida por cromatografia com gel de silica eluindo com 5% MeOH em DCM obteve-se o composto em epígrafe como um sólido branco (80,0 mg, 48%). LC/MS: Rt = 1,24 min. ES+398 (Modelo FA) .
Fase e: Sulfamato de [ (15, 25, 3S, 45)-4-({4-[ (IS)-2,3-Di-hidro-15-inden-l-ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}-amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo ld utilizando [(3aR, 45, 6R, 6aS)-6-({4-[(15)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il]metanol e piridina. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: co 1—1 <T) 1 co 00 (m, 15), 7,37-7,11 (m, 3H) , 5,68-5,45 (m, 1H) , 0^ oo oo 1 o o (m, 3H), 3,91 -3,77 (m, 1H) , 3,06-2,92 (m, 1H) , 2,92-2,75 (m, 15), 2,61-2,48 (m, 1H) , 2,40-2,20 (m, 2 H) , 2,02-1,79 (m, 25), 1,37-1,17 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt=l,07 min, ES+437 (Modelo FA).
Exemplo 27: Sulfamato de [(15,25,3S,45)-2,3-di-hidroxi-4-(isonicotinoilamino)ciclopentil]metilo (Composto 1-28) 154
Fase a: (l.R,4S,5R,6S)-5,6-di-hidroxi-3-oxo-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo A uma solução de (IR,4S)-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ano-2-carboxilato de terc-butil (500. mg, 2,39 mmol) em acetona (20,0 mL) foi adicionada uma solução aquosa de 4% de tetróxido de ósmio em H20 (0,015 mL, 0,00239 mmol). Para a mistura resultante foi adicionada uma solução aquosa de 10,2 M de N-Óxido de N-metilmorfolina (0, 262 mL, 2,67 mmol), gota a gota, durante 1 hora. Neste ponto, foi adicionada uma solução de 0,240 de bissulfito de sódio aquoso (1,00 mL, 0,240 mmol) e a mistura foi filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 20 a 70% EtOAc em DMC para se obter o composto em epígrafe (420. mg 72%). LC/MS: Rt = 0,94 min. ES+244 (Modelo FA) .
Fase b: (IR,4S,5R,6S)-5,6-bis(benzoiloxi)-3-oxo-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de (lR,4S,5R,6S)-5,6-di-hidroxi-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 8,22 mmol), piridina (5,00 mL, 61,8 mmol), Et3N (2,29 mL, 16,4 mmol) em DMAP (100. mg, 0,818 mmol) em DCM (5,00 mL) foi arrefecida para 0o C e cloreto de benzoilo (4,77 mL, 41,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para 23° C e agitada durante 2 horas. A reacção foi depois diluída com DCM, lavada com NaHCCb (3x) aquoso saturado, solução de sulfato (3x) de cobre (II) e água (3x). A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em gel de sílica 155 eluindo com um gradiente de 5 a 40% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (2,92 g, 79%). LC/MS: Rt = 2,15 min. ES+452 (Modelo FA).
Fase c: Dibenzoato de (IR,25,SR,5R)-3-terc-
Butoxicarbonil)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diilo A uma solução de (IR,4S,5R,6S)-5,6-bis(benzoiloxi)-3-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (2,09 g, 4,62 mmol) em MeOH (60,0 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (700. mg, 18,5 mmol) a 0o C e a reacção foi deixada aquecer a rt. Após 1,5 h, a mistura foi interrompida com 1,00 de solução N HC1 (20,0 mL) e concentrada em vácuo. A camada aquosa foi extraída com DMC (3 mL x 50) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (100 mL), secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 20 a 60% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (1,50 g, 80%). LC/MS: Rt = 1,95 min. ES+456 (Modelo FA) .
Fase d: Cloridrato do éster dibenzoato (IR, 2S, SR, 5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diilo
Dibenzoato de (IR,2S,3R,5R)-3-[(terc-
Butoxicarbonil)amino]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diilo (1,42 g, 3,11 mmol) foi tratado com 4.00 M de uma solução de HC1 em 1,4-dioxano (17,0 mL, 69,3 mmol) e a reacção foi agitada durante 35 min. A mistura da reacção foi concentrada em vácuo e Et20 foi adicionado para efeitos de precipitação do produto, o qual foi lavado com Et20 para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco (1,05 g, 90%). LC/MS :Rt=l, 06 min, ES+356 (Modelo FA) . 156
Fase e: Dibenzoato de (IR, 25, SR, 5R) -3- (hidroximetil)-5-(isonicotinoilamino)ciclopentano-1, 2-diilo
Uma solução de cloridrato de dibenzoato de (1 R,2R,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciyclopentano-1,2-diilo (150. mg, 0,380 mmol) em DCM (10,0 mL) a 0o C foi tratada com EtaN (0,170 mL, 1,22 mmol) e agitada durante 20 min.
Foi depois adicionado cloreto de isonicotinoil (88,0 mg, 0,490 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h. A reacção foi tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) e extraída com DMC (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e depois concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 10% MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (100. mg, 60). LC/MS: Rt= 1,49 min, ES+461 (Modelo FA).
Fase f: Dibenzoato (15, 2R, 3R,5R)-3- { [ (Aminosulfonil)oxi]metil}-5-(isonicotinoilamino)ciclopentano-1,2-diilo A uma solução de dibenzoato de (15,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-(isonicotinoilamino)ciclopentano-1, 2-diilo (160. mg, 0, 350 mmol) em ACN (10,0 mL) a 0o C foi adicionado DBU (0,0600 mL, 0,401 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução recentemente preparada de 1.,40 M de clorossulfonamida (0,500 mL, 0,700 mmol, tal como preparada no Exemplo ld) foi depois adicionada, gota a gota, através de uma seringa e a mistura foi agitada durante 2,5 h a 0o C antes de ser deixada aquecer para ta. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica 157 eluindo com um gradiente de 0 a 10% MeOH em DMC para se obter o composto em epígrafe (50,0 mg, 27%). LC/MS: Rt = 1,57 min. ES+540 (Modelo FA).
Fase g: Sulfamato de [(IR, 2R, 3S, 4R)-2,3-di-hidroxi-4-(isonicotinoilamino)ciclopentil]metilo (Composto 1-28)
Uma solução de dibenzoato de (IS,2R,3R,5R)-3-{[(aminosulfonil)oxi]metil}-5-
(isonicotinoilamino)ciclopentano-1,2-diilo (61,1 mg, 0,113 mmol) numa solução de amónia de 7.00 M em MeOH (1,50 mL, 10,5 mmol) foi agitada durante 2 dias. A mistura da reacção foi depois concentrada em vácuo e purificada via HPLC fase reversa preparatória C18 eluindo com um gradiente de 5 a 70% de 0,1% FA/ 95% ACN/5% H20 em 0,1% FA/99% H20/1% ACN durante 16 min para se obter o composto em epígrafe (15,0 mg, 40%). NMR(CD3OD, 300 MHz) δ: 8,67 (m, 2H) , 7,78 (m, 2 H) , 4,34-4,32 (m, 1H) , 4,19-4,17 (m, 2H) , 3, 93-3, 92 (m, 2H) , 2,38-2,31 (m, 1H) , 1, 76-1,72 (m, 1H) , 1, 43-1, 38 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt= 0,76 min, ES+332 (Modelo FA) .
Exemplo 28: Sulfamato de { (1.R, 2R, 3S, 4.R) -2,3-Di-hidroxi-4-[(piridin-2-il-carbonil)amino]ciclopentil}-metilo (Composto 1-23) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 27a-e utilizando cloreto de piridina-2-carbonilo na fase c. XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,62 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H) , 7,97-7,94 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H) , 4,19-4,18 (m, 2 H) , 3, 95-3, 93 (m, 2H) , 2,64 (s, lfí), 2,38-2,35 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt = 1,23 min. ES+332 (Modelo FA) . 158
Exemplo 29: Sulfamato de { (li?, 2R, 3S, 4*?) -2,3-Di-hidroxi-4-[(piridin-3-il-carbonil)amino]ciclopentil}-metilo (Composto 1-16) 0 composto em epigrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 27a-e utilizando nicotinoilo na fase c. ^ NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,97 (s, 1*0 , 8,67-8, 66 (m, 1*0 , 8,26-8,23 (m, 1*0 , 7,55-7,50 (m, 1*0 , 4,35-4, 11 (m, 3H) , 3,95-3,92 (m, 2*0 , 2,36-2,34 (m, 2*0 , 1,43-1, 38 (m, li?) ppm. LC/MS: Rt = o, 83 min. ES+ 332 (Modelo FA).
Foram igualmente preparados os seguintes compostos adicionais.
Exemplo 30: Sulfamato de [(lS,2S,4*0-4-({6-[(lS)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-31) O composto em epigrafe foi preparado de forma semelhante à do Exemplo 34 utilizando (S)-2-aminoindano. O composto em epigrafe foi preparado como uma mistura 4:1 do composto desejado e sulfamato de [(IS, 2S, 4*0-4-({6-[(IS)-2,3-Di-hidro-lTí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il}oxi) -2-hidroximetil]ciclopentilo Dados analíticos para sulfamato de [(IS,2S, 4R)-4-({6-[(1S)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l-
ilamino]pirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentil]metilo 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,13 (s, 1*0, 7,28- -7,12 (m, 4H), 5, 85 (s, 1**) , 5, 33-5, 31 (m, 1**), 4,42- 4,36 (m, 1**), 4,32 (dd, J= 7,5, 9,7 Hz, 1*0 , 4, 15 ( dd, J= : 7 2 ' f L· f 9,7 Hz, 1*0, 3,06- -2,97 (m, 1*0, 2, . 93- 2,82 (m, 1*0, 2, 62- -2,47 (m, 2*0 , 2,32- -2,24 (m, 1*0, 2 ,15 (s, 1*0 , 2,13- -1,79 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 1,38 min. ES+422 (Modelo FA). Dados analíticos para sulfamato de [ (IS, 2S, 4*0-4-({ 6-[ (IS)-23-Di-hidro-lH- 159 inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}oxi) -2- hidroximetil)ciclopentilo :Η NMR(CD3OD, 300 MHz) δ: 8,13 (s, 1H) , 7,28-7,12 (m, 4H) , 5,85 (s, 1H) , 5,33-5,31 (m, 1H) , 5,14-5,07 (m, 1H) , 4,59 (s, 1H) , 3,78 (dd, J=7,l, 11,0 Hz, 1H) , 3,61 (dd, J= 7,0, 11,1 Hz, 1H) , 3,06-297 (m, 1H), 2,73-2,61 (m, 1 tf), 2,61-2,47 (m, 2 H) , 2,32-2,24 (m, 1H), 2,17 (s, 1H) , 2,13-1,80 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt=l,38 min, ES+422 (Modelo FA).
Exemplo 31: Sulfamato de [(IS, 2S, 4R)-4-({6-[(IS)-2,3-di-hidro-lff-inden-l-ilamino]-5-metilpirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-32) O composto em epígrafe foi preparado de forma semelhante à do Exemplo 34 utilizando (S)-2-aminoindano e 4, 6- dicloro-5- metilpirimidina. ΧΗ NMR(CD3OD, 300 MHz) i δ: 8, 10 (s , 1H) , 7,2 6- 1 ^1 o ^1 5,74 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 5, 59 -5, 49 (m, 1H) , 4, 45-4,37 (m, 1H) , 4, 34 (dd, , J= 7,5, 9,8 Hz f 1H) f 4,16 (dd, J= 7,2, 9,7 Hz , 1H), 3/ , 08-í l, 94 (m, 1H) , 2, 93 -2, 79 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 2 H) , 2, 37-2 ,23 (m, 1H), 2, 18 -2, 13 (m, 3H), 2,13-1,90 (m, 2 H) , 1, 89 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,55 min. ES+435 (Modelo FA) .
Exemplo 32: Sulfamato de [(lS,2S,4S)-4-({6-[(lS)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-i lamino] pirimidin-4-il} me til) -2-hidroxiciclopentil] metilo (Composto 1-33 ) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o
Exemplo 85. :H NMR (CD3OD, , 400 MHz) δ: 8 ,34 (s, 1H) , 7 ,27- 7,15 (m,4H) f 6, 41 (bs, 1H), 5, 65- 5, 48 (m; : 1H) , 4, 30- 4,25 (m, 2H), 4, 09 (dd, J= 4, 1, 4, 1 Hz, 1H), 3, 07 -3, 00 l Im, 1H), 2,94 -2,85 ( m, 1H), 2,72- -2,55 (m, 4H), 2,43- -2, 35 ( m, 1H) , 1, 93 -1,85 i [m, 2 H) , 1,75 -1, 67 (m, 1H) , 1, 58 -1, .51 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt = 1, 38 min 1, ES+ 419 (Modelo AA) . 160
Exemplo 33: Sulfamato de ((IS, 3S)-3-{[8-(1-naftil)-9H-purin-furin-6-il]oxi}ciclopentil)metilo (Composto 1-152)
Fase a: 6-cloro-8-(1-naptil)-9i7-purina
Uma mistura 6-cloro-4,5-diaminopirimidina (519 mg, 0,00359 mol) e 1 -naftalenecarboxílico adicionada (618 mg, 0, 00359 mol) em cloreto de fosforilo (2,0 mL, 0,021 mol) foi aquecida a 110°C sob uma atmosfera de azoto durante 5.5 horas. A reacção foi arrefecida e o resíduo foi lavado diversas vezes com éter. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e NaHC03 aquoso. As camadas foram separadas e a substância aquosa foi extraída com EtOAc (1 x) e CH2CI2 (1 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado, solução de salmoura, secas (Na2S04), filtradas e recolhidas em vácuo para se obter 810 mg (80%) de um sólido cor-de-laranja. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 261 (Modelo FA).
Fase b: 6-cloro-8-(1-naftil)-9-(tetra-hidro-2ií-piran-2-il) -9fí-purina A uma solução de 6-cloro-8-(1-naftil)-9i?-purina (810 mg, 0.0029 mol) em THF (32,4 mL, 0,399 mol) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridinio (70 mg, 0,0003 mol) e di-hidropirano (11,0 mL, 0,121 mol) e a mistura foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida, interrompida pela adição de NaHC03 aquoso saturado e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2s04), filtradas e concentradas. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O resíduo escuro foi purificado por cromatografia flash (10 a 40% EtOAc/hexanos) para se 161 obter 534,5 (51 %) mg de um sólido amarelo claro. LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 365 (Modelo FA) .
Fase c: (15, 35)-3-(hidroximetil)ciclopentanol A uma solução de hidroxiciclopentanocarboxilato de metilo (15,35)-3-(472,3 mg, 0,003276 mol) em THF (13,2 mL) a 0o C foi adicionado LiAIH4 (145 mg, 0,.00382 mol) (AVISO: LIBERTAÇÃO SIGNIFICATIVA de GÁS). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0o C, depois interrompida a 0o C, pela adição, gota a gota, de água (145 pL, 0, 00805 mol), 15% NaOH aquoso (145 L) e água (435 pL) . A suspensão cinzenta resultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro. A suspensão branca resultante foi filtrada através de celite e lavada com THF e MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se obter 454,3 mg (>99%) um sólido amarelado. O material foi continuado sem qualquer tipo de purificação.
Fase d: (15, 35) -3- ({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentanol A uma solução de (15,35)-3-(hidroximetil)ciclopentanol (453,0 mg, 0, 003276 mol) e lH-imidazole (669 mg, 0,00983 mol) em DMF (35,8 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsililo (494 mg, 0,00328 mol). A mistura foi agitada durante 1,25 horas, e depois adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsililo (49 mg, 0, 00033 mol). Após de mais uma hora de agitação, a reacção foi interrompida com água, extraída com acetato de etilo (3x), seca com Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi filtrado por meio de um tampão de sílica com 30% EtOAc/ hexanos para se obter 234,1 mg (31%) do composto em epígrafe. 162
Fase e: 6-[[(IS,3S)-3-({[terc- butil (dimetil) sili] oxijmetil) ciclopentil] oxi}-8- (1 naftil) -9- (tetrafdro-2fí-piran-2-il) -9fí-purina A uma solução de (1 S, 3S)-3-({ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-ciclopentanol (111,0 mg, 0,0004817 mol) (azetropia com tolueno) em DMF (3,6 mL) a 0o C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado hidreto de sódio (24,1 mg, 0, 000602 mol) . . A mistura foi agitada durante 15 min. A esta solução fria, foi adicionada uma solução de 6-cloro-8-(1-naftil)-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9íí-purina (163 mg, 0, 000401 mol) em DMF (1,8 mL) . O frasco foi lavado com DMF (1,0 mL)) e o mesmo foi igualmente adicionado à reacção. A mistura resultante foi agitada durante 20 horas. A mistura da reacção foi interrompida com água e a mistura foi extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e recolhidas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 40% EtOAc/hexanos) para se obter 156,9 mg (70%) do composto em epígrafe como um sólido branco.
Fase f: I ( (IS, 3S)-3-{ [8- (1-naptil)-9fí-purin-6- illoxi}ciclopentil)metanol A uma solução agitada de 6-{[(IS,3S)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)-ciclopentiil]oxi}-8-(1-naftil)- 9- (tetra-hidro-2U-piran-2-il)-9i7-purina (156,9 mg, 0,0002808 mol) em THF (3.8 mL) foi adicionada água (3,8 mL) e AcOH (7,6 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 7 horas. A mistura de reacção foi interrompida pela adição lenta de NaHCCg saturado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas 163 foram lavadas numa solução de salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% MeOH/CH2Cl2) para se obter 85,7 mg (85%) do composto em epígrafe como um sólido branco. LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 361 (Modelo FA) .
Fase g: Sulfamato de ( (15, 35)-3-{ [8-(1-naftil)-9/í-purin-6-il]oxi}ciclopentil)metilo (Composto 1-152) A uma solução de ( (15, 35)-3-{ [8-(1-naftil)-9ií-purin-6-il]oxi}ciclopentil)-metanol (66,1 mg, 0,000183 mol) em DMA (8.12 mL) a 0o C foi adicionada clorossulfonamida (106 mg, 0, 000917 mol) em CH3CN (2,0 mL) . A reacção foi agitada a 0°C0 durante 10 minutos, depois a 23°C durante 3 horas. A reacção foi interrompida com água e extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas foram lavadas com água (2x), secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 6% MeOH/C2CI2) para se obter 56.3 mg (70%) do composto em epígrafe como um sólido branco. ^ NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8, 52-8, 48 (m,2H), 8,10-8,07 (m, 1H) , 8,01-7,98 (m, 1H) , 7,90-7,87 (m,lH), 7, 65-7,57 (m,3H), 5, 89-5, 85 (m, 1H) , 4,12-4,07 (m,2H), 2,75-2, 66 (m, 1H) , 2,30-2,21 (m, 2H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1, 93-1, 85 (m, 1H) , 1, 62-1, 53 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt= 1,38 min, ES+442 (Modelo FA).
Exemplo 34: Sulfamato de {(1 S, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (1 fl, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il}- amino}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil}metilo (Composto I-115)
Fase h: 4-{[(IR,35,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- 164 butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}- 6- cloropirimidina A uma suspensão de hidreto de sódio (75,6 mg, 0,00189 mol) em THF (2 mL) a 0°C sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado {IR, 35,45)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}meti)ciclopentanol (0,60 g, 0,0017 mol) em 1,5 mL THF, gota a gota, a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos. A seguir foi ainda adicionado 4,6-dicloro-piimidina (0,225 g, 0,00151 mol) em 2 mL THF a 0°C. A suspensão foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reacção foi interrompida com 9 mL de NH4CI aquoso saturado e extraída com t-BuOMe (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução em salmoura, seca sobre MgS04 anidro e depois concentrada para se obter 0, 804 g de um óleo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 10% EtOAc/hexanos) para se obter 0,63 g (80%) do composto em epígrafe.
Fase b: 6-{[(li?,3SrAS)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil (dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-N-[(1 R, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-l5-inden-l-il] -pirimidin-4-amina
Uma mistura de 4-{[(IR, 35,45)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]oxi}-6-cloropirimidina (260,0 mg, 0,0005494 mol), (IR,25)-2-methoxiindan-l-amina (0.359 g, 0.00220 mol) e trietilamina (115 (pL, 0.000824 mol) em 1 -butanol (0,97 mL, 0,011 mol) foi sujeita a irradiação de microondas (300 watts, 200°C) durante 30 minutos. A mistura castanha escura foi filtrada 165 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 15% EtOAc/hexanos) para se obter 026g (79%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 3,42 min, ES+600(Modelo AA).
Fase c: [(1 S, 2S, 4R)-2-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4-[ ( 6— { [ (1R,2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-l il]amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metanol
Uma solução de 6-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]oxi}-N-[(1R,2S)-2-metoxi-2,l-di-hidro-lH-inden-l-il]pirimidin-4-amina (0, 32 g, 0,00053 mol) em THF (2,88 mL), água (2,88 mL) e ácido acético (8,64 mL) foi agitada durante 3 dias. A reacção foi concentrada e removida por azeotropia 2x com tolueno. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (30 a 80% EtOAc/hexanos) para se obter 0,20 g (77%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 1,59 min, ES+ 486 (Modelo FA) .
Fase d: Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-2-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-[(6—{[(IR,2S)-2-metoxi-2,3-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino)pirimdin-4-il)oxi]ciclopentil]metilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 fase d. LC/MS: Rt = 2,16 min, ES+ 565 (Modelo FA).
Fase e: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}-amino}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil}metilo (Composto I-115) 166 A uma solução de sulfamato de {(15,25,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(6—{[(1 R,25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lR-inden-l-il] amino}pirimidin-4- il)oxi]ciclopentil}metil (0,239g, 0,000423 mol) em piridina (3,44 mL) e THF (3,44 mL) foi adicionado -hidrofloreto de piridina (0,953 mL, 0,0106 mol) gota a gota. Após agitar a reacção durante 2 horas, foi adicionado uma quantidade de -hidrofloreto de piridina adicional (0,50 mL, 0, 0055 moL) . Após 2,75 horas, a reacção foi interrompida por meio de uma adição lenta, gota a gota, de NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (4x). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas. O residuo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 10% MeOH/CH2CI2) para se obter 100 mg (52%) do composto em epígrafe. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,15 (S, 1H) , 7,24-7,15 (m, 4H) , 5,98 (s, 1H) , 5,34 (bs, 1H) , 4,41-4,38 (m, 1H) , 4,32 (dd, 1H, J =7,5, 9,7 Hz), 4,24-4,20 (m, 1 H) , 4,17 (dd, 1H, J= 7,3, 9,8 Hz), 3,35 (s, 3H),3,13-3,00 (m, 3H), 2,57-2,48 (m, 15), 2,31-2,25 (m, 1H) 2,12-1,93 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt= 1,33 min, ES+451 (Modelo FA) .
Exemplo 35: Sulfamato de {(1 S, 25, 4R)-2-hidroxi-4-[ (4-{[(IR, 25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-amino}-1,3, 5-triazin-2-il) amino]ciclopentil}metil (Composto 1-125)
Fase a: (15,35,45)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopentanol
Uma suspensão de (IR,45)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}ciclopent-2-en-l-ol (7,54g, 0,0225 mol) (Ruediger, E; Martel, A; Meanwell, N; Solomon, C; Turmel, B. Tetrahedron Lett. 2004,45, 739-742), carbonato 167 de sódio (5,7 g, 0,054 mol) e 10% Pd/C (2 g, 0,002 mol) em EtOAc (90 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante três horas. O frasco da reacção foi purgado com azoto e a mistura foi filtrada através de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado para se obter 7,16g (76%) do composto em epígrafe como uma mistura 4:1 de diastereómeros (desejados: não desejados).
Fase b: Metanosulfonato de (IS,3S,4S)-3- [(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetiil)silil]xoi}ciclopentil A uma solução agitada de (IS, 3S, 4S)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc- butil(dinietil)silil]oxi}ciclopentanol (2,04g, 0, 00606 mol) em C2CI2 (96 mL) foi adicionada piridina (2,4 mL, 0,030 mol), DMAP (100 mg, 0,001 mol), e cloreto de metasulfonilo (700 pL, 0,0091 mol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 23°C durante 45 minutos e depois aquecida a 40°C durante 3 horas. À reacção foi adicionado DMAP (100 mg, 0,001 mol) e cloreto de metasulfonilo (700 pL, 0,0091 mol) . Após agitação durante 40 minutos, a reacção foi arrefecida e depois concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 15% EtOAc/hexanos) para se obter 139 g (55%) do composto em epígrafe como um diastereómero (diastereómero indesejavelmente separado da fase a) .
Fase c: (( (IS, 2S, 4R)-4-azido-2- [(benziloxi)metil]ciclopentiljoxi)(terc-butil)-dimetilsilano A uma solução de (1 S,3S, 4S)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}ciclopentanol (138,9 mg, 168 0, 0004127 mol) e PPh3 (118 mg, 0, 000451 mol) em THF (2.7 mL) o 0°C foi lentamente adicionado dead (71,1 pL, 0,000451 mol) . A reacção foi agitada durante 5 minutos e depois foi adicionado, gota a gota, azido difenilfosfónico (97,4 pL, 0,000452 mol). A mistura foi agitada 1 hora. A reacção foi dividida com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas em solução de salmoura (lx), filtradas e recolhidas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 10% EtOAc/hexanos) para se obter 93,5 mg (63%) do composto em epígrafe.
Fase d: (1-R, 3S, 4S)-3-[ (benziloxi)-metil]-4-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-ciclopentanamina
Uma suspensão de (((IS,25,4R)-4-azido-2- [(benziloxi)metil]ciclopentil}-oxi)(terc-butil) dimetilsilano (220 g, 0, 00608 mol) e 10% Pd/C (0,16 g, 0,00015 mol) em EtOAc (23,9 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A reacção foi purgada com azoto e a mistura foi filtrada através de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado para se obter 2,01g (98%) do composto em epígrafe.
Fase e: 6-dicloro-N-[(IR, 2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-1 —il]-1,3,5-triazin-2-amina A uma solução de (IR,2S)-2-metoxiindan-l-amina (242,8 mg, 0, 0014 88 mol) em THF (1 mL) foi adicionado ácido cianúrico (313 mg, 0, 00170 mol) a 0°C, seguido de DIPEA (300 pL, 0, 002 mol) e a reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 horas. A reacção foi vertida em água e extra+ida com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2s04), filtrada e 169 concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 15% EtOAc/hexanos) para se obter 229, 1 mg (49%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 311 (Modelo FA).
Fase f: N-{{IR, 35, 45)-3-[(benziloxilmetil-4-{[terc- butil-butil(dimetil)silil]oxi}-ciclopentil)-6-cloro-N'-[ (1J?, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] -1, 3, 5-triazina-2,4-diamina A uma solução de (1 R, 35, 45)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}ciclopentanamina (486,5 mg, 0, 001450 mol) e trietilamina (0,55 mL, 0, 0040 mol) em THF (2.1 mL) foi adicionado 4,6-dicloro-N-[(IR,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il]-1, 3, 5-triazin-2-amina (410 mg, 0.0013 mol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 25% EtOAc/hexanos) para se obter 250 mg (31%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 2,96 min, ES+ 610 (Modelo FA) .
Fase g: {(1 S, 25, 4.R)-2-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4—[ (4 — { [ (1 R, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lff-inden-l- il]amino}- 1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil[metanol
Uma suspensão de N-((IR,35, 45)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}ciclopentil)-6-cloro-N-[(1R,25)-methoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] -1, 3, 5-triazine-2,4-diamina (250 mg, 0,00041 mol) e 10% Pd/C (44 mg, 0,000041 mol) em metanol (1,61 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 dias. A reacção foi purgada com azoto e filtrada através de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado para se obter um óleo amarelo. O óleo foi absorvido em CH2CI2 e NaHC03 saturado. As camadas 170 foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (lx) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 10% MeOH/CH2CI2) para se obter 114 mg (57%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 486 (Modelo FA) .
Fase h: Sulfamato de { (IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(4 — { [ (1 R, 2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-li?-inden-l-il}-amino}-l,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34 fases d-e. *H NMR (o composto existe como uma mistura -1:1 de rotâmeros por 1H NMR) (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,03 e 7,92 [(d, J=4,6 Hz e s), li?] , 725-7, 15 (m, 4H) , 5,69 e 5,57 [(d, J=5,l Hz e m), li?], 4, 67-4,54 (m, 1H) , 4,31-4,19 (m, 3H) , 4,13-4,06 (m, li?) , 3,37 (s, 3H), 4,13-2,98 (m, 2 H) , 2, 53-2,43 (m, li?) , 2,19-2,14 (m, li?), 2,06-1, 98 (m, li?), 1, 85-1, 72 (m, 2 H) ppm. LC/MS: Rt = 1,07 min, ES+ 451 (Modelo FA) .
Exemplo 36: Sulfamato de [(IS, 2S, 4R)-4-({4-[(15) -2,3-di-hidro-li?-inden-l-il-amino] -1,3, 5-triazin-2-il}-amino) -2-hidroxiciclopentil]metil (Composto 1-153) O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 35. XH NMR (o composto existe como uma mistura -1: de rotâmeros por ΧΗ NMR) (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,03- -8,00 e7,91 [ (m e s) , 1H] , 7,26-7,14 (m, 4H) , 5,66-5,50 (m, li?) , 4,65-4,57 (m, 1H), 4,33-4,25 (m, 2H) , 4,12-4,08 (m, li?) , 3,04-2,99 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, li?), 2,61-2,44 (m, 2 H) , 2,22-2,16 (m, 1H), 2,04-1,71 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt= 1,07 min, ES+421 (Modelo FA). 171
Exemplo 37: Sulfamato de (15, 25, 4f?) -2-hidroxi-4-({ 6-[(15)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino}-pirimidin-4-il}oxi)ciclopentiljmetilo (Composto 1-40) O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34, fases a-c (utilizando (S) — ( + )—1,2,3,4— tetra-hidro-l-naftilamina na fase b) e do Exemplo 65, fase d para se obter o composto em epígrafe. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,12 (s, 1H) , 7,22-7,08 (m, 4H) , 5,77 (s,lH), 5,30 (bs, 1H) , 4,40-428 (m, 2H) , 4,17-4,13 (m, 1H) , 2,89-2,71 (m, 2H) , 2,54-2, 47 (m, 1R) , 2,29-2,21 (m, 1H) , 2,10-1,79 (m, 8H) ppm. LC/MS: Rt= 6,66 min, ES+435 (FA Long).
Exemplo 38: Sulfamato de ((15,25, 4R)-4-{ [6-(1, 3-di-hidro-2N-isoindol-2-il)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-120) O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34, fases a-c (utilizando isoindolina na fase b) e do Exemplo 65, fase d para se obter o composto em epígrafe. XH NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ: 8,27 (s,lff), 7,40- 7,29 (m, 4H) , 5,81 (s, 1 H), 5, ,47 (bs, li?) , 4, 81 (d, 1H, J= 4,4 Hz) , 4,74 (bs, 4H), 4, 24- -4,18 (m, 2H) , 4,03-3 ,97 (m, 1H) , 2,38 (bs, 1H), 2,22 -2, 14 (m,1 H), 2,01 -1, 77 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 6,40 min. ES+407 (FA Long).
Exemplo 39: Sulfamato de ( (15, 25, 4R)-4-{ [6-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-61) O composto em epígrafe foi preparado de uma forma análoga à do Exemplo 34, fases a-c (utilizando tetra-hidroisoquinolina na fase b) e do Exemplo 65, fase d para se obter o composto em epígrafe. XH NMR (CD30D, 400 MHz) δ: 8,17 (s,lH), 7,17-7,14 (m, 4H) , 5,93 (s,lff), 4,63 (s, 2 H) , 172 4,39- -4,30 (m, 2H) , 4,18-4, 13 (m, 1H) , 3,78- -3,75 (m, 2H) , 3,30 (s,lH) , 2,90-2,87 (m, 2H) , 2,54-2,47 (m, 1H) , 2,30- CM CM (m, 1H) , 2,09-1,91 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 7,05 min. ES+421 (FA Long) .
Exemplo 40: Sulfamato de [(IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-(pirimidin-4-iloxi)ciclopentil]metilo (Composto 1-97)
Fase a: 4-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentilloxi}pirimidina
Uma suspensão de 4-{ [ (IR, 3S, 45)-3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]oxi}-6-cloropirimidina (115,5 mg, 0,0002440 mol), carbonato de sódio (62 mg, 0,0008 mol) e 10% Pd/C (26 mg, 0,000024 mol) em metanol (1,1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 dias. A reacção foi purgada com azoto e filtrada através de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 15% EtOAc/hexanos) para se obter 80 mg (70%) do composto em epígrafe.
Fase b: Sulfamato de [(1 S,2S,4R)-2-hidroxi-4- (pirimidin-4-iloxi)ciclopentil]metilo O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34, fase b e do Exemplo 65, fase d para se obter o composto em epígrafe. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,70 (s, 1H) , 8,40 (d, J= 6,1 Ηζ,Ι H) , 6,83 (dd, J= 1, 6,1 Hz, 1H) , 5,66-5,61 (m, 1H) , 4,41-4,38 (m, 1H) , 4,33 (dd, J= 7,3,9,8 Hz), 4,16 (dd, J= 7,2, 9,7 Hz), 2, 58-2,48 (m, 1H) , 2,36-2,30 (m, 1H) , 2,11 -2,03 (m, 2H) , 2, 00-1, 94 (m, 1 H) ppm. LC/MS: Rt = 4,08 min. ES+290 (FA Long). 173
Exemplo 41: Sulfamato de [(1 S,2S,4i?)-4-({6-[(4-clorobenzil)oxi]pirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-89)
Fase a: 4-{ [ (li?, 3S, 4S)-3-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)-4-(1,1,2,2-tetrametilpropoxi)ciclopentil]oxi}- 6-[ (4- clorobenzil)oxilpirimidina A uma solução de 4-{[(IA, 35,45)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]oxi}-6-cloropirimidina (0,205 g, 0,000433 mol) e álcool 4-clorobenzílico (0,130 g, 0, 000910 mol) em DMF (1 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado hidreto de sódio (36,4 mg, 0,000910 mol) (60% em óleo). A reacção foi agitada durante 3,5 horas. A reacção foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução de salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 7% EtOAc/hexanos) para se obter 98 mg (40%) do composto em epígrafe.
Fase b: Sulfamato de [ (IS, 2S, 4i?) -4-({6- [ (4- clorobenzil)oxilpirimidin-4-il}oxi)-2-hidroxiciclopentil]metilo O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34, fase b e do Exemplo 65, fase d (seguido pela remoção de TBAF do grupo sililo secundário) para se obter o composto em epígrafe. NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 6,82 (s, 1H) , 5, 88-5, 79 (m, 4H) , 4,62 (s, lff) , 3,98-3,95 (bs, 1H), 3,81 (s, 2H) , 2,84-2,75 (m, 2H) , 2, 64-2,58 (m, 174 1 Η), 1,04-0,91 (m, 1 Η), 0,79-0,72 (m, 1 Η), 0, 63-0,37 (m, 3Η) ppm. LC/MS: Rt= 8,62 min, ES+430 (FA Long).
Exemplo 42: Sulfamida de N-({(1 S, 25, 4R)-2-hidroxi-4-[ (6—{ [ (1 R, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-l- il]amino}piridin-4-il)oxi] ciclopentil]metilo (Composto I-82)
Fase a: (aminosulfonil)({(15,25,4R)-{[terc- butil (dimetil) silil] oxil}-4- [ (6— { [ (IR, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il] amino}pirimidin-4-il) -oxi]ciclopentilJmetil)carbamato de terc-butilo A uma solução de [(15, 25, 4R)-2-{[terc- butil (dimetil) silil] oxi}-4-{ (6— { [ (1-R, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il] amino}pirimidin-4- il)oxi]ciclopentil}metanol (105,3 mg, 0,0002168 mol), N-Boc-sulfonamida (58,9 mg, 0,000300 mol) e trifenilfosfina (853mg, 0,000325 mol) em EtOAc (4,15 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionada azodicarboxilato dietilico (51,9 pL, 0,000330 mol). . A mistura foi agitada durante quatro horas. O solvente foi concentrado e o residuo foi purificado por meio de cromatografia flash (10 a 50% EtOAc/hexanos) para se obter 135,2 mg (94%) do composto em epigrafe.
Fase b: a(aminosulfonil) ({ (IS, 25,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{ [ (1 R, 25)-2-methoxi-2,3-di-hidro-li7-inden-l -il] amino] Pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metil)carbamato de terc-butilo A uma solução de (aminosulfonil) ({(15,25, 4t)-2-{[terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4- [ (6— { [ (1-R, 25) -2-metoxi-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4- il)oxi]ciclopentilJmetil)carbamato de terc-butilo (331,5 175 mg, 0,0004094 mol) em THF (l,mL84 , 0,0228 mol) e piridina (1,84 mL) a 0°C foi adicionado -hidrofloreto de piridina (0,25 mL, 0, 0028 mol) gota a gota. A mistura foi deixada aquecer lentamente a 23°C e agitada durante 19 horas. À reacção foi adicionado -hidrofloreto de piridina (0,25 mL, 0, 0028 moL) e a mistura foi agitada por mais 6 horas. A reacção foi interrompida pela adição, gota a gota, de NaHCCh aquoso saturado. A mistura foi dividida com NaHC03 aquoso saturado adicional, separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas foram lavadas numa solução de salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (30 a 70% EtOAc/hexanos) para se obter 34,5 mg (15%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 1,64 min, ES+ 550 (Modelo FA) .
Fase c: Sulfamida de N- ({ (IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-{ (6-{ [ (1 R, 2S) -2-methoxi-2,3-di-hidro-líí-inden-l-il] - amino}pirimidin-4-il)oxilciclopentil}metilo A uma solução de (aminosulfonil)({(1 S,2S,4R)-2- hidroxi-4-[(6-{[(1 R,2S)-2-methoxi-2,3-di-hidro-l H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentilj-metil)carbamato de terc-butilo (34,5 mg, 0,0000628 mol) em CH2CI2 (1,4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,70 mL), 0,0091 mol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com tolueno e evaporada para secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% MeOH/CH2CI2) para se obter 23,8 mg (84%) do composto em epígrafe como um resíduo branco. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ: 8,15 (s, 1H) , 7,24-7,14 (m, 4H) , 5,98 (s, 1H) , 5,57 (bs,l H), 5,29 (bs, 1H) , 4,38-4,35 (m, 1H) , 4,23-4,20 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H) , 3,13-3,00 (m, 3H), 2,42- 176 2,33 (m, 1 Η), 2,29-2,24 (m, 1 Η), 2,10-1,94 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 450 (Modelo FA) .
Exemplo 43: Sulfamato de [(1 R, 2R, 3S,4R)-4-({4-[ (1 S)-2,3-di-hidro-l H-inden-l-ilamino]-6-metil-l,3,5-triazin-2-iljamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-45)
Fase a: 4-cloro-N-[(1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-6-metil-1,3,5-triazin-amina A uma solução de 2,4-dicloro-6-metil-l,3,5-triazina (0.,90 g, 0,0055 mol) em DMF (3,50 mL) e tolueno (1,5 mL) a 0°C foi adicionado (S)-(+)-1-aminoindano (0,64 mL, 0,0050 mol) seguida de DIPEA (0,991 mL, 0,00569 mol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A reacção foi vertida em água e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi seca em Na2s04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 15 % EtOAc/hexanos) para se obter 0,69 g (53%) do composto em epígrafe.
Fase b: N-[(3aS,4Rr 6S,6aR)-6-({[terc- buti(dimetil)silil]oxijmetil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] di-oxol-4-il] -N' - [ (1 S) -2,3-di-hidro-lií-inden-l-il]-metil-1,3,5-trazina-2,4-diamina
Uma mistura de (3aS,4R,6R,6aR)-6({[terc- butil(dimetil)silil]oxi Jmetil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-amina (141,8 mg, 0,0004703 mol), 4-cloro-N-[(IS)-2,1-di-hidro-lH-inden-l-il]-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-amina (127,1 mg, 0,0004876 mol) e carbonato de potássio (0,130 g, 0,000940 mol) em 1,4-dioxano (0,77 mL) foi sujeita a irradiação de microondas (300 watts, 160°C) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada com CH2CI2 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (10 a 100% EtOAc/hexanos) para se obter 177 60 mg (24%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 279 (Modelo FA).
Fase c: [ (3aR, 4R, 6R, 6aS)-6-({4-[ (IS) -2, 3-di-hidro-ltf-inden-1 -ilaminol-6-metil-l,3,5-triazin-2-il}amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[di][1,3]dioxol-4-il]-metanol A uma solução de N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi Jmetil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il] -N- [ (1S) -2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-6-metil-l,3,5-triazina-2,4-diamina (0,23g, 0,00044 mol) em THF (1 mL) foi adicionado 1.00 M de TBAF em THF (1,31 mL) . A reacção foi agitada durante 30 minutos. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 4% MeOH/EtOAc) para se obter 210 mg (>99%) do composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 412 (Modelo FA).
Fase d: Sulfamato de [(1 R, 2R, 3S, 4R)-4-({4-[(1 S)—2,3— di-hidro-l.fi-inden-l-ilaminol-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il}amino)-2,3-di-hidroxi-clopentil]metilo O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 65, fase d. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 729-716 (m, 4H) , 565 (t, J =75 Hz, lif) , 435 (dd, J= 77, 149 Hz, 1H) , 414 (s, 1H) , 392-384 (m, 1H), 310-300 (m, 1H), 295-284 (m, lfl), 263-252 (m, 1H), 235-233 (m, 2H), 230 (s, 3H), 208-190 (m, 1H), 139-128 (m, 1 H) ppm. LC/MS: Rt= 1,13 min, ES+451 (Modelo FA).
Exemplo 44: Sulfamato de {(IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(IR,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentiljmetilo (Composto I-47) 178
Fase d: N-[(li?,35,45)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)ciclopentil]-6-cloro- pirimdin-4-amina A uma solução de (li?,35,45)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil (dimetil)silil]oxiJmetil)ciclopentanamina (0,400 g, 1,11 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi adicionada 4,6-dicloro-pirimidina (0,199 g, 1,33 mmol) e Et3N (0,310 mL, 2,22 mmol). A reacção foi aquecida a 140°C durante 1 hora num tubo selado utilizando irradiação de microondas e depois concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em CH2CI2 e purificado por meio de cromatografia flash (CH2CI2) para se obter o composto em epígrafe (0,300 g, 57%).
Fase b: N-[ (li?, 35, 45)-3-{ terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4-({terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentill-N'-[(1 R, 2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-l5-inden-l-il] -pirimidina-4, 6-diamina
Uma mistura de -[ (li?, 3S, 45)-3-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi]-4-([ {terc-butil (dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]-6-cloropirimidin-4-amina (0,114 g, 2,42 mmol), (li?, 25)-2-metoxiindan-l-amina (0,170 g, 1,4 mmol) e Na2C03 (0,10 g, 0,97 mmol) foi aquecida a 180°C durante 2 horas num tubo selado utilizando banho de óleo. A mistura foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (50 a 60 %
EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe como uma espuma bege (0,066 g, 46%). LC/MS: Rt=2,20 min, ES+599 (Ácido Fórmico). 179
Fase c: {(IR,2R, 45)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(6—{[(15,2R)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metanol A uma solução de N-[(IR,35,45)-3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]-N-(IR, 25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lfl-inden-l-il]pirimidina-4,6-diamina (0,188 g, 0,314mmol) em THF(1,70 mL) e H20 (1, 70 mL) foi adicionado AcOH (5,08 mL). A solução foi agitada de um dia para o outro e depois concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash (0 a 5% MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (0,112 g, 74%). LC/MS: Rt = 1,46 min, ES+485 (Ácido Fórmico).
Fase d: Sulfamato de { (li?, 2R, 45)-2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (1 S, 2R) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il] -amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metilo (Composto 1-47)
Uma solução de {(IR, 2R, 45)-2-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-[(6—{[(15,2R)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il] amino}pirimidin-4- il)amino]ciclopentil}metanol (0,112 g, 0,231 mmol) (azetropia com tolueno) e piridina (0,0374 mL, 0,462 mmol) em acetonitrilo anidra (2,3 mL) foi arrefecida a 0°C. Uma solução 2 N de clorossulfonamida em acetonitrilo (0,116 mL) foi adicionada, gota a gota, e a reacção foi agitada durante 3 horas. Foi ainda adicionada uma solução 2 N de clorossulfonamida em acetonitrilo (0,026 mL) e piridina (0,0041 g, 0,052 mol) e a reacção foi agitada durante 1 hora e depois interrompida com metanol. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia flash (0 a 10% MeOH/DCM) para se obter o composto em 180 epígrafe como um sólido branco (0,059g, 57%). XH NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,26 (s, 1H) ; 8,01 (s, lff); 726-7,16 (m, 3H); 5,70 (s, 1H) ; 5,47-5,33 (bs, 1H); 4,35 (t , J= 4,5 Hz, 1H) ; 4,31 (d, J= 7,5 Hz, 1H) ; 4,28 (d, J= 7,5 Hz, li?) ; 4,25-4,21 (m, 1H); 4,15-4,11 (dd, , J= 7,3 Hz; J= 2,5 Hz, 1H) ; 3,36 (s, 3H) ; 3,16-3,00 (m, 2H) ; 2,54-2,45 (m, 1H) ; 2,26-2,19 (m, 1H) ; 2,10-1,98 (m, 1H) ; 1,87-1,78 (m, 1H); 1,77-1,69 (m, 1H) . LC/MS: Rt= 1,11 min, ES+450 (Modelo FA).
Exemplo 45: Sulfamato de {(ls,2S,4R)-4-[(6—{[(1 S)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-pirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-124)
O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34 fases a-e utilizando (IS)-3,3-dimetilindan-1-amina na fase b para se obter o composto em epígrafe. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ) : 8,14 (s, ítf); 7,28-7, 15 (m, 4H) ; 5, 83 (s , 1H); 5 ,59 (bs, 1H) ; 5, 31 (bs, 1H); 4 ,39 (dt , J= O LO Hz; J= 2,0 Hz, 1H) i : 4,32 (dd, J= 7,3 Hz; J= 2,5 Hz, 1H) ; 4, 16 (dd, J= 7,3 Hz; J= : 2,5 Hz, 1H); 2, 57- 2,47 (m, 1H); 2, 46-2,39 (m, 1H) ; 2,31- -2,24 (m, 1H); 2, 12- 1, 90 (m, 3H) ; 1, 82-1,75 1 (m, 1H) ; 1,39 1 !s, 3H); 1 ,25 (s, 3H) . LC/MS:
Rt = 1,51 min, ES+ 449 (Modelo FA) .
Exemplo 46: Sulfamato de { (IS, 2S, 4R) -4-[ (4-{ [ (IS) -3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-ltf-inden-l-il] amino}-l, 3, 5-triazina-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-134)
Fase a: 4, 6-Dicloro-N[ (IS)-3, 3-dimetil-2,3-dihifro-lH-inden-l-il]-1,3,5-triazin-2-amina A uma solução de (IS)-3,3-dimetilindan-l-amina (0,67 g, 4,.2 mmol) em THF (3 mL) arrefecida 0°C foi adicionado cloreto cianúrico (0,874 g, 4,74 mmol) resultando num sólido branco. Foi adicionado DIPEA (0,724 mL, 4,16 mmol) e 181 a mistura amarela foi agitada durante 1,5 horas. A reacção foi interrompida com H20 e extraída com DCM (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e recolhidas em vácuo para se obter um óleo amarelo pálido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 2 5% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe 0,771 g, 60%) como um sólido branco. LC/MS: Rt = 2,20 min, ES+ 310 (Modelo FA).
Fase b: N-[(li?,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]-6-cloro- N-[ (1S) -3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-ltf-inden-l-il] -1, 3, 5-triazina-2,4-diamina A uma solução de (li?, 3S, 4S) -3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxiJmetil)ciclopentanamina (0,200 g, 0,556 mmol), TEA (0,21 mL, 1,50 mmol)) em THF (0,80 mL) foi adicionada 4, 6-dicloro-N-[(IS)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-l ff-inden-l-il]-1, 3, 5-triazin-2-amina (0,160 g, 0, 500 mol) . A reacção foi agitada durante 3,5 h e depois concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativo (10% EtOAc/hexanos)seguido de DCM. A banda relevante foi cortada e lavada utilizando acetona, filtrada e concentrada em vácuo para se obter o composto em epígrafe (0,228 g, 71%). LC/MS: Rt = 2,77 min, ES+ 633 (Modelo FA) .
Fase c: [ (li?, 2i?, 4S)-2-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4- [ (4-cloro-6-{ [ (li?) -3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-lh-inden-l-il]ami- no}-l,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil} metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44 fase c utilizando N- 182 [ (1-R, 35, 45) -3-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4- ({ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]-6-cloro-N' -[(15)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l5-inden-l-il] -1, 3, 5-triazina-2,4-diamina. LC/MS: Rt= 2,20 min, ES+518, 520 (Modelo FA).
Fase d: [(1 S,25, 4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(4-{[(15)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-1, 3, 5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metanol A uma solução de {(1 R, 2R, 45)-2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-4-[(4-cloro-6-{[(1R)-3,3-dimetil- 2.3- di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-l,3,5-triazin-2-il)amino] ciclopentil}-metanol (0,083 g, 0,16 iranol) em EtOH (1,11 mL) foi adicionado Pd (10% em carbono) (0,0170 g, 0,0160 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 dias. A reacção foi purgada com azoto durante 30 minutos e depois foi adicionado Pd(OH)2 (20% em peso seco de carbono) (0,022 g, 0,016 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Com a filtração da mistura através de um chumaço de celite, seguida de cromatografia flash (50-100 % EtOAc/hexanos) conseguiu obter-se o composto em epígrafe (0,027 g, 35%). LC/MS: Rt = 1,81 min, ES+ 484 (Modelo FA) .
Fase e: Sulfamato de { (15, 25, 4R)-4-[ (4-{ [ (15)-3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-l5-inden-l-il]amino}-l,3,5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxi-ciclopentil}metilo (Composto 1-134) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44 fase d utilizando [ (1 S, 25,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(4 — {[(15) — 3.3- dimetil-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il)amino]ciclopentil} metanol. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 183 MHz, δ) : 8,17-7,81 (m, 15) ; 7,27-7,15 (m, 4H); 5,71 -5,57 (m, 15) ; 4,65-4,49 (m, 15) ; 4,36-4,23 (m, 25); 4,20-4,00 (m, 1H) ; 2,53-2,33 (m, 25) ; 2,25-2,10 (m, 15); 2,06-1,68 (m, 4H) ; 1,39 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H). LC/MS : Rt = 1,90 min ES+449 (Modelo FA).
Exemplo 47: Sulfamato de {(15,25,35,45)-2,3-di-hidroxi-4—[(4—{[(1 R,25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-l 5-inden-l-il]amino}-l,3,5-triazin2-il)amino]ciclopentil}metilo (Composto 1-55) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 (fase e) utilizando { (3aR, 45, 6R, 6aS) -6- [ (4 — { [ (15, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-l5-inden-l-il]amino}-l,3,5-triazin-2-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-iljmetanol (preparado como no Exemplo 26). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,10-7,95 (m, 15; 7,30-7,14(m,4H);5,72-5,56 (m, 15) ; 4,36-4,08 (m, 4H) ; 3, 95-3-78 (m, 25), 3,37/s,3H);3,15- 2,93(m,25);2,42-2,17(m,25);1,37-1-78(m,15);LC/MS: Rt = 1,07 min ES+467 (Modelo FA) .
Exemplo 48: Sulfamato de ((15, 25,35,45)-2,3-di-hidroxi-4-{[6-(feniletinil)pirimidin-4-il]amino}-ciclopentil)metilo (Composto 1-108)
Fase a: (15, 35, 5R-3-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-5-(hidroximetil) ciclopentane-1,2-diol A uma solução de (15,25,35,5R)-3-amino-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol*HCl (1,00 g, 5,44 mmol) e 2-amino-4,6-dicloropirimidina (0, 982 g, 5,99 mmol) em álcool isopropílico (8 mL) foi adicionado Et3N (1,90 mL, 13,6 mmol). A reacção foi aquecida a 90°C durante 1 hora num banho de óleo e depois arrefecida, filtrada e 184 concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e purificado por meio de cromatografia flash (20 a 50% MeOH/CH2CI2) para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelado (2,025 g, >99%). LC/MS: Rt = 0,81 min ES+260 (Modelo FA).
Fase b: (1 S, 2R, 3R, 5R)-3-(hidroximetil)-5-[(6- iodopirimidin-4-il)amino]ciclopentane-1,2-diol A uma solução de (IR, 2S, 3R, 5R)-3-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (1,880 g, 7,239 mmol) em ácido -hidroiodíco (23,9 ml) foi adicionado iodeto de sódio (5,42 g, 36,2 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 10 min e depois concentrada e removida por azeotropia com tolueno (3x). O resíduo foi dissolvido em acetona e foi adicionado NaHC03. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para se obter o composto em epígrafe (24 g, >99%). LC/MS: Rt = 0,76 min ES+352 (Modelo FA).
Fase c: {(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(6-iodopirimidin-4- il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]]dioxol-4-yl}metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 fase b utilizando (15,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-[(6-iodopirimidin-4-il)-amino]ciclopentano-1,2-diol. LC/MS: Rt = 1,24 min. ES+392 (Modelo FA).
Fase d: N-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[cf][1,31 dioxol-4-il]-6-iodopirimidin-4-amina 185 A uma solução de {(3aR, 4R, 6R,6aS)-6-[(6-iodopirimidin-4-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol (1,321 g, 3,38 mmol) e lH-imidazole (0, 552 g, 8,10 mmol) em DMF (16,9 mL) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsililo (0,534 g, 3,54 mmol) e a reacção foi agitada de um dia para o outro. A solução foi diluída com H20 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas numa solução de salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash (10 a 40% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (1, 465 g, 86%). LC/MS: Rt = 2,47 min. ES+506 (Modelo FA).
Fase e: N- [ (3aS,4R,6R,6aR)-6-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi jmetil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,31 dioxol-4-il]-6-(feniletinil)-pirimidin-4-amina A uma solução de N-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-6-iodopirimidin-4-amina (0,300 g, 0,594 mmol) em DMF (2,46 mL) foi adicionado Cul (0,0113g, 0,0594mmol) e cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (0, 0292 g, 0,0415 mmol). O tubo foi selado e enxaguado com árgon. Et3N (0,165 mL, 1,19 mol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 1 h. Fenilacetileno (0,216 mL, 1,96 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatograf ia flash (10 a 40% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe como um 186 óleo amarelo (0,238 g, 84%). LC/MS: Rt = 2,47 min, ES+ 480 (Modelo FA).
Fase f: ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6- (feniletinil)pirimidin-4-il]amino]-tetra-hidro-3aH-ciclopenta [d][1,31 dioxol-4-il)metanol A uma solução de N-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-6-(feniletinil)pirimidin-4-amina (0,275 g, 0,573 mmol) em THF (2 mL) e piridina (2 mL) num frasco de teflon foi adicionado, gota a gota, hidrofloreto de piridina (1,3 mL, 0,014 mol). A reacção foi agitada durante 1.5 h e depois interrompida utilizando uma solução de Na2C03 aquoso saturado (15 mL) e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5 % MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,172 g, 82%) . LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 366 (Modelo FA).
Fase g: Sulfamato de ( (IR, 2R, 3S, 4i?) -2, 3-di-hidroxi-4-{[6-(feniletinil)pirimidin-4-il]amino]-ciclopentil)metilo (Composto 1-108) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 fases d-e utilizando ((3aR,4R, 6R, 6aS)- 2,2- dimetil- 6- { [6-(feniletinil) pirimidin-4-il] amino] tetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol- 4- il) metanol. XH NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,36 (s, 1 tf); 7, 80-7, 54 (m, 2 H) ; 7,45-7,38 (m, 3H) ; 6,69 (bs, 1H) ; 4,33 (bs, 1H) ; 4,23-4,14 (m, 2H) ; 3, 92-3, 88 (m, 1H) ; 3,86-3,81 (m, 1H) ; 3, 32-3,28 (m, 2 tf); 2,46-2,30 (m, 187 2 Η) ; 1,39-1,27 (m, 1 Η). LC/MS: Rt = 1,09 min, ES+ 405 (Modelo FA).
Exemplo 49: Sulfamato de [(1 S, 25, 4R) -2-hidroxi-4-({ 6-[(1-naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}-oxi)ciclopentil]metilo (Composto 1-42) O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34 fases a-e utilizando 1-naftalenometilamina na fase b para se obter o composto em epígrafe. XH NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,13 (s, 1H) ; 8,04 (d, J= 9,0 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H) ; 7,54-739 (m, 5H) ; 5,75 (s, 1H) ; 5,31 -5,26 (m, 1H) ; 4,94 (s, 2H) ; 439-4,25 (m, 2H) ; 4,17-4,06 (m, 1H) ; 2,52-2,42 (m, 1H) ; 2,26-2,19 (m, 1H); 2,05-1, 84 (m, 2H) . LC/MS: Rt = 1,59 min, ES+ 445 (Modelo FA).
Exemplo 50: Sulfamato de [(1 S, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-({6-[(1 -naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}- oxi)ciclopentil]metilo (Composto 1-119)
Fase a: 4-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}pirimidina A uma solução de 4-{ [ (IR, 3S, 4S)-3-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]oxi}-6-cloropirimidina (0,200 g, 0,423 mmol) e 1-naftalenometanol (0,140 g, 0,888 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,0355 g, 0,888 mmol) e agitada durante 3 horas. A mistura foi diluída com H20 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas numa solução de salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 188 a 20% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (0,139 g, 55%) .
Fase b: Sulfamato de [(1 S, 25, 4J?) -2-hidroxi-4-({ 6- [ (1 -naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}-oxi)ciclopentil]metilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44 (fases c-d) e Exemplo 48 (fase f) utilizando 4-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil] oxi}-6-(1 naftilmetoxi) pirimidina. XH NMR (CD3OD, 400 MHz, δ) : 8 ,39 (s, 1H) ; 8, 01 (d, J- = 8,8 Hz, 1H) ; co co 1 7,81 (m, 2 H); 7 ,57 (d, J= 7, 0 Hz, , 1H); 7,53-7,4 0 (m, 3H) ; 6,14 (S, 1H); 5 ,79 (s, 2 H) ; 5, 50 CM LO 1 (m, 1H) ; 4,35- -4,31 (m, 1H); 4,30- -4 ,25 (m, 1H) ; 4, 15 co o 1 (m, 1H); 2,53- -2,42 (m, 1H); 2,30- -2 ,21 (m, 1H); 2, 08- -1,87 (m, 3H) . LC/MS : Rt = : 1,82 mir 1, ES4 446 (Modelo FA).
Exemplo 51: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4.R)-2-hidroxi-4-{ [6-(2—feniletil)pirimidin-4-il]amino}-ciclopentil)metilo (Composto 1-81)
Fase a: N-[ (1.R, 3S, 4S)-3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi Jmetil)ciclopentil]-6-iodopirimidin-4-amina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44 fase a, utilizando 4,6-diiodopirimidina aquecendo a 150°C durante 300 segundos.
Fase b: N-[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)ciclopentil]-6-(feniletinil)pirimidin-4-amina 189 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 48 fase e. LC/MS: Rt = 3,56 min, ES+ 538 (Modelo FA).
Fase c: N-[(li?,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)-silil]-oxi}metil)ciclopentil]-6-(2-feniletil)pirimidin-4-amina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3 d utilizando N-[ (li?, 3S, 4S) -3-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4- ({ [terc-butil (dimetil)-silil]-oxi}metil)ciclopentil]-6-(feniletinil)pirimidin-4-amina e Pd(OH)2 em carbono (20% peso seco) LC/MS: Rt = 2,30 min, ES+ 542 (Modelo FA).
Fase d: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4i?)-2-hidroxi-4-{ [6-(2-feniletil)pirimidin-4-il]amino]-ciclopentil)metilo (Composto 1-81) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 fases c e e, e Exemplo 48 fase f. XH NMR (CD3OD , 400 MHz) δ: 8,30 (s, 1H) ; 7,26- 7,20 (m, 2H) } 7,18 -7,13 (m, 3H) ; 6,18 (s, 1H) : 4,35-4,26 (m, 2H) ; 4,15-4,06 (m, 1H) ; 2,97-2,90 (m, 2 H) ; 2,85-2,76 (m, 2 H) ; 2,51-2,41 (m, 1H) ; 2,24-2,15 (m, 1H) ; 1,82-1,73 (m, 1 ff); 1, 70-1, 60 (m, 1H) ; 0, 94-0, 85 (m, 1H) . LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 393 (Modelo FA) .
Exemplo 52: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4i?)-2-hidroxi-4-{ [6-(2-naftilmetoxi)pirimidin-4-il]oxi}-ciclopentil)metilo (Composto 1-141) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 50 utilizando 2-naftalenometanol. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,39 (s, ltf); 190 7,88 (s, 1H) ; 7,86-7,81 (m, 3H); 7,52 (dd, J= 8,5 Hz, J= 1,76 Hz, 1H) ; 7,49-7,44 (m, 2H) } 6,19 (s, 1H) ; 5,53-5,48 (m, 1H); 4,38-4,35 (m, 1H); 4,34-4,29 (m, 1H) ; 4,17-4,12 (m, 1H); 2,56-2,46 (m, 1H); 2,32-2,26 (m, 1H) ; 2,09-1,91 (m, 3H) . LC/MS: Rt = 1,82 min ES+446 (Modelo FA) .
Exemplo 53: Sulfamato de {(15,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}-oxi}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil]metilo (Composto 1-96)
Fase a: (IR,2S)-1-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]indan-2- 01 e (IR,2S)-2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]indan-l-ol
Os compostos em epígrafe foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34 fase a utilizando (1 R,2S)-indano-1,2-diol (0,5 g, 3,00 mmol) (Yanagimachi, K. S; Stafford, D; Dexter, A; Sinskey, A; Drew, S; Stephanopoulos, G. European Journal of Biochemistry. 2001, 268, 4950-4960) como uma proporção 1.2:1 de 2-O-pirimidina para 1-O-pirimidina.
Fase b: 4-cloro-6-{ [ (IR, 2S) -2-metoxi-2, 3-di-hidro-lFf-inden-l-il]oxi}pirimidina e 4-cloro-6-{[(IR,25)-1-metoxi-2,3-di-hidro-líí-inden-2-il] oxi}pirimidina e 4-cloro-6-{ [ (1 R, 2S) -l-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-2-il] oxi }pirimidina A um balão seco a chama contendo tamises moleculares 4A (0,700g) arrefecido sob azoto e equipado com um condensador de refluxo foi adicionado óxido (3g, 10,0 mmol) de prata (I) ) , (IR,2S)-1-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]indan-2-ol (0, 365 g, 1,39 mmol), e Et20 (10 mL) Mel (3,08 mL, 49,5 mmol) foi pré purificado através de um tampão de e adicionado a mistura. A reacção foi aquecida a 40°C durante 2 horas. A reacção foi diluída com Et20, filtrada através de um chumaço de celite e concentrado em vácuo. O resíduo 191 foi purificado por cromatografia flash (15 a 30% EtOAc/hexanos) para se obter os compostos em epígrafe como uma mistura 1:1 (0,540g, 70%).
Fase c: 4-{[(li?,35,45)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-6-{ [ (1R, 2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il] oxi}-pirimidina, e terc-butil{[(IS,2S,4i?)-2-{terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-(3—{[(li?,2S)-l-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-2-il] oxi}fenoxi) ciclopentil] -metoxi]dimetilsilano, e 4-{ [ (li?, 3S, 4S)-3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil) ciclopentil]oxi}-6-{[ (1 S,2i?}- 2-metoxi-2,3-di-hidro-lii-inden-l -il] oxi)pirimidina, e terc-butil{[(IS, 2S, 4R)-2-{[terc-butil(dimetil)sili]oxi)-4-(3-([(IS,2R)-l-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]-oxi}fenoxi)ciclopentil]metoxi]dimetilsilano A uma solução de (li?, 3S, 4S) -3-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxiJmetil)ciclopentanol (0,334 g, 0,928 mmol), e hidreto de sódio ((0.0779 g, 1.95 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada 4-cloro-6-{ [ (li?, 2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lh-inden-l-il]oxi(pirimidina (0,539 g, 1,95 mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas e depois interrompida com H20 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas numa solução de salmoura, secas (MgS04) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 30 % EtOAc/hexanos) para se obter os compostos em epígrafe (0,124g, 22%). 192
Fase d: Sulfamato de {(1 S,25,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-l£?-inden-l-il]oxi}-pirimidin-4-il)oxi]ciclopentiljmetilo, e sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(IR,2S)-l-metoxi-2,3-di-hidro-lS-inden-2-il]oxi}pirimidin-4-il)- oxi]ciclopentil}metilo e sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6—{[(IS,2R)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]oxi}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo e sulfamato de { (IS, 2S, 4R) -2-hidroxi-4- [ (6-{ [ (lS,2R)-l-metoxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-2-il] oxi}pirimidin-4- il)oxi]ciclopentil}metilo (Compostos 1-96, 1-79, 1-98, I- 77)
Os compostos em epígrafe foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 51 fase d utilizando 4-{[(1 R, 3S,4S)- 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi)metil)ciclopentil]oxi-6-{[(IR,2S)-2-metoxi-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il]oxi}-pirimidina, e terc-butil{[(IS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(3—{[(1Rr2S)-l-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il]oxijfenoxi)ciclopentil]metoxi}dimetilsilano, e 4—{[(1 R, 3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxi}metil) ciclopentil]oxi}-6-{ [ (1 S, 2R) -2-metoxi-2,3-di-hidro-l/í-inden-l-il] oxi Jpirimidina e terc-butil{[(1 S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi}-4 — (3 — { [ (IS, 2R) -l-metoxi-2,3-di-hidro-l£í-inden-2- il]oxijfenoxi)ciclopentil]metoxi}dimetilsilano
Exemplo 54: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{ [ (1R, 2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il }-oxi}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentilJmetilo (Composto 1-96) 193 XH NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ, δ): 8,44 (s, IR) ; 7,45 (d, J= 7,3 Hz, IR) ; 7,32-7,25 (m, 2R) ; 7,23-7,17 (m, IR) ; 6,53 (d, J= 5,0 Hz, 1 R) ; 6,12 (s, IR) ; 5, 52-5, 47 (m, IR) ; 4,39-4,36 (m, lff); 4, 35-4,27 (m, 2R) ; 4,14 (dd, J= 9,8 Hz, J= 2,5 Hz, lff) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,20-3,06 (m, 2 ff); 2,56-2,47 (m, lff); 2,34-2,25 (m, lff); 2,11-1,89 (m, 3H) . LC/MS: Rt=l,38 min, ES+452 (Modelo FA).
Exemplo 55: Sulfamato de {(IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (IR, 2S) -l-metoxi-2,3-di-hidro-lR-inden-2-il}-oxi}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil]metilo (Composto 1-79) 1H NMR (CD30D, 400 ΜΗζ, δ): 8,40 (s, IR) ; 7,40 (d, J= 7, 3 Hz, IR) ; 7, 33-7,23 (m, 3H) ; 6,13 (s, IR) ; 5,78 (q, J= 5, 77 Hz, J= 5,52 Hz, IR) ; 5, 54-5, 47 (m, ^r1 Οδ 5? \—1 (d, J= 4, 77 Hz, IR) ; 4,41 -4,36 (m, IR) ; 4,35-4, 29 (m, IR) ; 4, 18- 4,12 (m, lff); 3,38 (s, 3H) ; 3,28-3,23 (m, lff); 3,20-3,12 (m, lff); 2,57-2,47 (m, 1 ff); 2,33-2,25 (m, 1R) ; 2,10-1,90 (m, 3H). LC/MS: Rt = 1,64 min. ES+452 (Modelo FA).
Exemplo 56: Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-[ (6-{ [ (IR, 2S) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il}-oxi}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil]metilo (Composto 1-98) XH NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ, δ): 8,44 (s, lff); 7,45 (d, J= 7,5 Hz, lff) ; 7,32-7,25 (m, 2ff); 7,23-7,16 (m, lff); 6,53 (d, J= 5,0 Hz, lff); 6,12 (s, lff); 5, 53-5, 47 (m, lff); 4,40-4,35 (m, IR); 4,34-4,27 (m, 2R) ; 4,15 (dd, J= 7,3 Hz, J= 5,1 Hz, IR); 3,37 (s,3H); 3,19-3,06 (m, 2 R) ; 2,56-2,47 (m, IR) ; 2,33-2,25 (m, IR) ; 2,10-1,90 (m, 3H). LC/MS: Rt= 1,65 min, ES+452 (Modelo FA).
Exemplo 57: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(IR,2S)-l-metoxi-2,3-di-hidro-lR-inden-2-il}-oxi}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil]metilo (Composto 1-77) 194 XH NMR (CD 3od, 400 MHz, δ) : co 0 s, 1H); 7,41 (d f J= 7,0 Hz, 1H) ; 7,33- 7,23 (m, 3H) ; 6,13 (s, 1H); 5, 81 5, 76 (m, 1H) ; 5, 55- 5,48 (m, 1H) ; 4,94 (d, J= 5,0 Hz, 1H) ; 4, 41 - 4,36 (m, 1H) ; 4,32 (dd, J= : 9,8 Hz; J~- = 2,3 Hz , 1H) } 4, 15 (dd, J= 9,8 H: 5; J= 2,5 Hz, 1H) ; 3, 38 ( s, 3H); 3, 28 ~ 3, 22 (m, 1H) ; 3,20- -3,12 (m, 1H) ; 2, 57-2,47 (m, 1H) ; 2,33- 2, 26 (m, 1H) ; 2,10- -1, 93 (m, 3H) . LC/MS: Rt = 1,64 min. ES+4 52 (Modelo FA).
Exemplo 58: Sulfamato de {(lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6-fenilpirimidin-4-il)oxi]ciclopentiljmetilo (Composto 1-114)
Fase a: 4-{ [ (IR, 3S, 4S)-3-{ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}- 6- fenilpirimidina
Um frasco contendo 4-{[(IR,35,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]oxi}-6-cloropirimidina (0,300 g, 0,634 mmol), ácido fenilborónico (0, 0696 g, 0, 570 mmol), uma solução de 2.00 M de K2C03 em H20 (0.317 mL), EtOH (0.0944 mL) e tolueno (1.417 mL) foi purgada com árgon durante 20 minutos. Foi adicionado tetrakis (trifenilfosfina)paládio(O) (0,264 g, 0,0229 mmol) e a mistura foi colocada sob refluxo de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida e diluída com H20. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas numa solução de salmoura, secas (MgSCU) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 10% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (0,224 g, 76%). 195
Fase b: Sulfamato de {(15,25,4R)-2-hidroxi-4-[(6-fenilpirimidin-4-il)oxi]ciclopentil]metilo (Composto 1-114) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 48 fase f utilizando 4-{[(IR, 35, 45)-3-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]oxi}6-f enilpirimidina. XH NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,73 (s, 1H) ; 8, 03-7, 98 (m, 2H) ; 7,51-7,47 (m, 3H) ; 7,21 (s, 1H) ; 5,70- 5,65 (m, 1H) ; 4,44-4,39 (m, 1H) ; 4,35 (dd, J=7,5Hz, J= 2,3 Hz, 1H) ; 4,17 (dd, J= 7,3 Hz, J= 2,5Hz, 1H) ; 3,30 (q, J= 3,3Hz, J= 1,6Hz, 1H) ; 2,62-2,51 (m, 1H) ; 2,38-2,30 (m, 1H) ; 2,17-1,96 (m, 3H) . LC/MS: Rt= 1,55 min, ES+336 (Modelo FA) .
Exemplo 59: Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-4-[(6- benzilpirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentilJmetilo (Composto 1-132)
Fase a: 4-benzil-6-{[(IR,35,45)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxijpirimidina A uma solução de 4-{[(IR,35,45)-3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc-butil (dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]oxi}-6-cloropirimidina (0,264 g, 0,559 mmol) e etilacetonato férrico (0,0395 g, 0,112 mmol) em THF (9 mL) foi adicionado a uma solução de 1,00 M de bromido de benzilmagnésio em THF (2,52 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi interrompida utilizando NH4CI e extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2s04), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% EtOAc/hexanos) 196 para se obter o composto em epígrafe como um óleo transparente. (0,254 g, 86%).
Fase b: Sulfamato de {(IS,25,4R)-4-[(6-benzilpirimidin-4-il) oxi]-2-hidroxiciclopentil[metilo (Composto 1-132) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 fases c e e, e Exemplo 48 fase f utilizando 4-benzil-6-{ [ (1-R, 35, 4S) -3-{ [terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)ciclopentil]oxi}pirimidina. XH NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,69 (s, 1H) ; 7,38-7,22 (m, 6H) ; 6,41 (s, 1H) ; 5, 65-5,58 (m, 1H) ; 4,52-4,47 (m, 1H) ; 4,45-4,39 (m, 1H) ; 4,31-4,25 (m, 1H) ; 4,03 (s, 2H) ; 2,63-2,53 (m, 1H); 2,37-2,28 (m, 1H) ; 2,16-1,84 (m, 4H) . LC/MS: Rt = 1,42 min, ES+ 380 (Modelo FA).
Exemplo 60: Sulfamato de ((IS, 2S,4R)-2,3-hidroxi-4-{[6-(2-feniletil)pirimidin-4-il]amino}-ciclopentil)metilo (Composto 1-86)
Fase a: ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6-(2- feniletil)pirimidin-4-il]amino]-tetra-hidro-3aH-ciclopenta [d][1,3 dioxol-4-il)metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 fase c utilizando ((3aR,4R, 6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6-(feniletinil) pirimidin-4-il] amino} tetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol- -4- il) metanol.
Fase b: Sulfamato de ((IS, 2S,4R)-2,3-hidroxi-4-{[6-(2-feniletil)pirimidin-4-il]amino}-ciclopentil)metilo (Composto 1-86) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 48 fase g utilizando 197 ((3aR,4i?, 6R, 6aS)- 2,2- dimetil- 6- { [6-(2-feniletil) pirimidin-4-il] amino} tetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il) metanol. XH NMR (CD3OD, 4 00 MHz, δ) : LO oo (s, 1H) ; 7,30- -7,16 (m, 5H) ; 6,41 (bs, 1H) ; 4,41 (bs, 1H) : 4,19-4,12 (m, 2H) } 3,90 -3,85 (m, 1J) ; 3,83-3,78 (m, 1H) ; 3,38 (s, 2H) : 3,03-2,86 (m, 4H) ; 2,41 -2,29 (m, 2 H) ; 1, 37- 1,26 (m, 1H) . LC/MS: Rt = 0,99 min, ES+ 409 (Modelo FA) .
Exemplo 61: 1-76 Sulfamato de [(1 S,3R,4i?)-3-({6-[(1 S) -2,3-di-hidro-lff-inden-l-il} amino] pirimidin-4-il} -amino-4-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-76)
Fase a: (IR,2R, 4i?)-2-amino-4- (hidroximetil)ciclopentanol
Uma solução de (IR, 3R,5S)-6-oxabiciclo[3.1,0]hex-3-il-metanol (0,419 g, 3,67 mmol) (Feeya, David. Journal of Organic Chemistry, 1981,46,3512-3519) em hidróxido de amónio (7.22 mL) foi aquecida a 65°C de um dia para o outro. A solução foi concentrada em vácuo e removida por azeotropia com tolueno (3x)ara se obter o composto em epígrafe como um óleo transparente (0, 473 g, 98%).
Fase b: li?, 2i?, 4S)-4-({ [terc- butil(dimetil)silil}oxi}metil-2-({6-[((IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 48 fases c-d utilizando (IR, 2R,4H)-2-amino-4-(hidroximetil)ciclopentanol.
Fase c: Acetato de (li?, 2i?, 4S)-4-({ [terc- butil(dimetil)silil}oxi}metil)-2-({6-[((IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentanol 198 A uma solução de (IR, 2R,4R)-4-({[terc- butil (dimetil) silil] oxi}metil) -2- ({ 6- [ (1S) -2, 3-di-hidro-líí-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il|amino)ciclopentanol(0,193g, 0,424 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (4,7 mg, 0,039 mmol) e piridina (0,281 mL, 3,48 mmol) em DCM (2,1 mL) foi adicionado anidrido acético (0,044 mL, 0,46 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi depois diluída com CH2CL2 (10 mL) e H20 (20 mL) , depois agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CL2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20. A camada orgânica foi depois seca (MgS04), filtrada e concentrada em vácuo para se obter o composto em epígrafe. LC/MS: Rt = 1,74 min. ES+498 (Modelo FA).
Fase d: Sulfamato de [(1 S,3R,4R)-3-({6-[ (1 S)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il lamino] pirimidin-4-il) -amino-4-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-76) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 57 fase d utilizando acetato de (1R, 2R,4R)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)—2—({6— [ ( (15) -2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il] amino}pirimidin-4- il)amino]< ciclopentil 'H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ) : 7,95 (s, 1H) ; 7,28 -7,14 (m, - 4H) ; 5, 66 -5, 61 (m, 1H)} 5, 30 (bs, 1H) ; 4,07 (s, 1H) ; 4,05 (s, 1H) ; 4,02 (q, J= 5,3Hz, 1H); 3,82 (bs, 1H) ; 3,05-2,96 (m, 1H) ; 2,92- -2,82 (m, 1H) : 2,63- 2,52 (m, 2H) ; 2,41-2,30 i (m, 1H) ; 1,39-1 ,28 (m, 1H) . LC/MS: Rt = 0, 94 min, ES+ 420 (Model 0 FA) .
Exemplo 62: Sulfamato de [(15,3R, 4R)-3-({6-[(15)-2,3-di-hidro-lil-inden-l-il lamino] pirimidin-4-il }-amino-4-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-58) 199
0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 59 fases a-d utilizando (IR, 2R, 4R)-2-amino-4-(hidroximetil) ciclopentanol. XH NMR (CD30D, 400 1 MHz, δ) : 7,95 (s, 1H) ; 7,29 -7,13 (m, 5H) ; ( 5, 61 (d, J= 5,0Hz , 1H)} 5, 30 (bs, 1H) } 4,08 (s, 1 H) ; 4,06 (s, 1 H); 4,01 (q, J= 6, 3Hz, 1 H) ; 3,82 (bs,: 1 H); 3,04-2,95 (m, \—1 2,92-2, 83 (m, 1H) ; 2,61-2,46 (m, 2 H) ; 2,25-2,17 (m, 1H) ; 2,06-1, 96 (m, 1H); 1,93-1,82 (m, 1H); 1,80-1,70 (m 1H) ; 1,49-1, -40 (m, 1H) . LC/MS: Rt = 0, 94 min, ES+ 420 (Modelo FA).'
Exemplo 63: Sulfamato de {(1 R, 2R, 35, 4f?)-4-[ { 6- [ (1 S)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il} -(metil)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto I-106)
Fase a: N-[(3aS,4R, 6R,6aR)-6-(([terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il]-6-cloropirimidin-4-amina A uma solução mista de N-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-6-cloropirimidin-4-amina (405 mg, 0,98 mmol) em THF (10,0 mL) e DMF (2,50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (47,0 mg, 1,17 mmol) sob uma atmosfera de Árgon e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Iodeto de metilo (0,08 mL, 127 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura de resultante foi agitada durante 1 hora. Após interrupção pela adição de solução de salmoura (20,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 40.0 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de 200 sílica eluindo com um gradiente de 5 a 15 % acetato de etilo em DMC para se obter o composto em epígrafe (381 mg, 91 %) como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 2,55 min, ES+428,3 (Modelo AA).
Fase b: {(3aR,4R,6R, 6aS)-6-[(6-cloropirimidin-4- il)(metil)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol A uma solução agitada de N-[(3aS,4R, 6R, 6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]diocol-4-il]-6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (400 mg, 0,93 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionada uma solução de 1M de fluoreto de tetra-n-butilamónio em THF (1,00 mL,l,00 mmol),e a mistura foi agitada durante 2 horas. Após interrupção por adição de solução de salmoura (20,0 mL), a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 40.0 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 40 a 100 % acetato de etilo em DMC para se obter o composto em epígrafe (261 mg, 89 %) como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+314,2 (Modelo AA) .
Fase c: { (3aR, 4R, 6R, 6aS)-6-[{6-[ (1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}- (metil)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,31dioxol-4-il}-metanol {(3aR, 4R, 6R, 6aS)-6-[(6-cloropirimidin-4-il)(metil)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-cyclopenta[ci|[1,3] dioxol-4-iljmetanol (130 mg, 0,41 mmol) foi pesado num tubo de reacção de microondas e dissolvida 201 em 1 -butanol (1,50 mL) . Para esta solução foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,22 mL,l,24 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,16 mL, 1,24 mmol) e a mistura foi aquecida num tubo selado sob irradiação de microondas a 200°C durante 4 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia com gel de sílica eluindo com um gradiente de 2 a 5 % metanol em DCM para se obter o composto em epígrafe (40,5 mg, 24 %) como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 1,49 min, ES+411, 5 (Modelo AA).
Fase d: Sulfamato de { (3aR, 4R, 6R, 6aS)-6- [ { 6- [ (1 S)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il}- (metil) amino] - 2.2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}-metilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 fase d. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+490,3 (Modelo AA).
Fase e: Sulfamato de {{IR, 2Rr 3S)-4-[{6-[ (1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il} (metil)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-106) A uma solução agitada de {(3aR, 4R, 6R, 6aS)-6-[{6-[(1 S)- 2.3- di-hidro-lff-inden-l-il-amino] pirimidin-4-il) (metil) amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metilo (12,0 mg, 0,02 mmol) em metanol (3,00 mL) foi adicionado 1.00 M de ácido -hidroclórico (0,10 mL),e a mistura foi agitada durante 8 horas. Após interrupção pela adição de uma solução de NaHC03 saturado, a mistura resultante foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 5 a 10 % metanol em DMC para se 202
obter o composto em epígrafe (7,80 mg, 71 %) . 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ : 8,01 (s, 1H) , 7,27-7,13 (m, 4H) , 5,67 (S,1H), 5,42-5,34 (m, 1H) , 4,88-4,75 (m, 1H) , 4,17 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 4,04 (dd,1 H, J= 8,8, 6,1 Hz), 3,88 (dd, 1H, J= 5,8, 4,1 Hz), 3, 05-2, 96 (m, 1H), 2,89 (s, 3H) , 2,93-2,83 (m, 1H), 2,62-2, 52 (m, 1H) , 2,34-2,24 (m, lfí) , 2,01 (dt,
ltf, d= 13,0, 8,3 Hz), 1, 94-1,83 (m, lfí) , 1,44 (ddd, 1H, J= 13,0, 10,8, 9,1).LC/MS: Rt = 5,79 min, ES+450,2 (AA
Waters).
Exemplo 64: Sulfamato de [(1 R,2R, 35,4R)-4-[{2-[(1 S)-2,3-di-hidro-l H-inden-l-ilamino]-5-fluoropirimidin-4- il}amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-113)
Fase a: (IR,2R,3R,5R)-3-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina na fase a. LC/MS: Rt = 0,89 min, ES+ 278,0 (Modelo FA).
Fase b: {(3aR,4R,6aS)-6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando (1R,2S,3R,SR)-3-[(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-5-(hidroxymetil) ciclopentano-1,2-diol na fase b. LC / MS: Rt = 1,42 min, ES+ 318,1 (Modelo FA) .
Fase c: [(3aR, 4R,6R,6aS)-6-{[2-[ (1 S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-5-fluoropirimidin-4-il}amino)-2,2- 203 dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando {(3aR,4R, 6R.6aS)-6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]- 2.2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol na fase c. LC / MS: Rt = 1,20 min, ES+ 415,6 (Modelo FA).
Fase d: Sulfamato de [(lR,2R,3S,4R)-4-([2-[(lS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino]-5-fluoropirimidin-4-il]amino}- 2.3- di-hidroxiciclopentilmetilo (Composto 1-113) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65 fase d. (63.5 mg, 62%) 1H- NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,29 (bs, 1H), 7,65 (d, 4,6 Hz) , 7,29-7, 13 (m, 4H), 5,43 (t, 1H, J= 7,3 Hz) , 4,37 (m, 1H) , 4,17 (dd, 1H, J= 9,8, 5,1 Hz), 4,13 (dd, 1H, J= 9,8, 5,3 Hz), 3, 93-3, 86 (m, 2 H) , 3,01 (ddd, 1H, J= 16,0,8,8,3,5 Hz), 2,87 (dt,l H, J= 16,0, 8,0 Hz), 2,62-2,53 (m, 1H) , 2,35-2,24 (m, 2H) , 1, 98-1, 87 (m, 1H) , 1, 40-1,27 (m, 1H) . LC/MS: Rt = 4,21 min. ES+454,2 (FA Long) .
Exemplo 65: Sulfamato de { (IS, 2S, 4R)-4-[ (5-fluoro-6-{[(IR,2S)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] -amino}pirimidin-4-il)oxi]- 2-hidroxiciclopentil[rnetilo (Composto 1-83)
Fase a: 4-{[(IR,3R,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)sililoxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}- 6-cloro-5-fluoropirimidina
Para uma suspensão agitada de hidreto de sódio (37,4 mg, 0,93 mmol) em THF (5,00 mL) foi adicionada uma solução 204
de (15, 35, 45) -3-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi-4- ({ [ terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclopentanol (285 mg, 0,79 mmol) em THF (2,50 mL) a 0°C sob uma atmosfera de Árgon e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Para esta suspensão arrefecida, foi adicionada uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (120 mg, 0,72 mmol) em THF (2,50 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada durante 19 horas a 23°C. Após interrupção pela adição de uma solução de NH4CI saturado (50,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 70,0 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 5 a 7 % acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe (295 mg, 79 %) . X5-NMR (400MHz, CDCI3) δ : 8,32 (S, 15) , 5,67-5,61 (m, 15), 4,41- 4,37 (m, 1R) , 3,73 (dd, 15, OO <Tí 4 7,1 Hz), 3,59 (dd, 15, J= hO co 6,6 Hz), 2,33-2,25 (m, 15), 2,10-1,96 (m, 25) , 1,90 (add, 15, J= 13,8, 7,7,1 ,8 Hz), 1,55 (s, 18H) , 0, 89 (s, 6H), 0,88 (s, 6H).
Fase b: 6-{ [ (li?, 35, 45) -3-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxi]-metil)ciclopentil]oxi}- 5-fluoro-N-[(15,25)-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]pirimidin-4-amina 4-{[(IR,35,45)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)ciclopentil]oxi}-6-cloro-5-f luoropirimidina (260 mg, 0,53 mmol), (li?, 25)-2-metoxi-indan-l-amina (364 mg, 2,12 mmol), e carboneto de sódio (224 mg, 2,12 mmol) foi pesado num tubo de reacção de microondas. Esta mistura foi aquecida num tubo selado sob 205 irradiação de microondas a 180°C durante 2 horas. A reacção foi diluída com DCM (100 mL) e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução NH4C1 saturado (100 mL) e a camada orgânica foi seca sobre MgSCh · Esta suspensão foi filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 10 % metanol em DMC para se obter o composto em epígrafe (313 mg, 91 %) .
Fase c: {(15, 25, 4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(5-fluoro-6-{[(1 R,25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil]metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34 utilizando 6-{ [ (1 R,35,45)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-{([terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)ciclopentil]oxi}-5-fluoro-N-[(IR,25)-2-metoxi- 2,3-di-hidro-l N-inden-l-il]pirimidin-4-amina na fase c. LC / MS: Rt = 2,60 min, ES+ 504,5 (Modelo FA) .
Fase d: Sulfamato de { (15,25, 4R)-4-[ (5-fluoro-6- { [ (1R, 25) -2-metoxi-2,3-di-hidro-lR-inden-l-il] amino}-pirimidin-4-il)oxi]-2-hi- droxiciclopentilJmetilo (Composto 1-83) A uma solução agitada de [(15,25,4R)-2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-4-[(5-fluoro-6-{[(IR,25)-2-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}pirimidin-4-il)-oxi]ciclopentil[metanol (190 mg, 0,36 mmol) em TF (5,40 mL) foi adicionada trietilamina (0,08 mL, 0,54 mmol) e cloreto [ (difenilamino)carbonil]sulfamoil (186 mg, 0,54 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada durante 30 min. À mistura da reacção foi adicionado 1.00 M de ácido 206 -hidroclórico (5,40 mL) a 23°C, e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas. A mistura da reacção foi interrompida pela adição de solução NaHC03 saturado (80,0 mL) e extraida com acetato de etilo (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em gel de silica eluindo com um gradiente de 0 a 10 % metanol em DMC para se obter o composto em epígrafe (91,0 mg, 51 %) . 1H-NMR (400MHz, CD30D) δ : 8,01 (s, 1H), 7,25-7,13 (m, 4H), 5,72 (d, 1H, J= 6,5Hz), 5, 65-5, 58 (m, 1H) , 4,43-4, 38 (m, 1H) , 4,33 (dd, 1H, J= 9,7, 7,6 Hz), 4,22 (dt, 1H, J= 5,0, 2,4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J= 9,7, 73 Hz), 3,35 (s, 3H) , 3,14 (dd, 1H, J= 16,6, 2,4 Hz), 3,02 (dd, 1H, J= 16,6,5,0 Hz), 2, 60-2,49 (m,lH),2,31 (ddd, 1H, d= 14,8, 6,8, 2,3 Hz), 2,12 (ddd,1 H, J= 14,8,5, 0, 4, 7), 2, 08-1, 95 (m, 2H) . LC/MS: Rt = 6,40 min. ES+469, 3 (FA Long) .
Exemplo 66: 1-71 Sulfamato de {(1 S,2S, 4R)-4-[(6—{[(1 S)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-71)
Fase a: N-[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)ciclopentil]-6-cloro- fluoropirimidin-4-amina
Uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (102 mg, 0,61 mmol), (IR, 3S, 4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-ciclopentanamina (200 mg, 0,56 mmol), e trietilamina (0,16 mL, 1,11 mmol) em etanol (2,00 mL) foi aquecida num tubo selado sob irradiação de microondas a 140°C durante 1 h. A mistura da 207 reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15 % acetato de etilo/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (213 mg, 70 %) como um sólido amarelo claro. LC/MS: Rt = 2,60 min, ES+490,5 (Modelo AA).
Fase b: N-[(IR, 35, 45)-3-{terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]-N-[(1 R) 3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-lTí-inden-l-il] -5-fluoropirimidina-4,6-diamina
Uma mistura de N-[(IR,35,45)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-([{terc- butil(dimetil)silil]oxi Jmetil)ciclopentil]-6-cloro-5-fluoropirimidin-4-amina (205 mg, 0,38 mmol), (15)-3,3-dimetil]indan-1 -amina (243 mg, 1,51 mmol), e carbonato de sódio (160 mg, 1,51 mmol) foi agitada a 180°C durante 3 horas num banho de óleo. A mistura da reacção foi diluída com DCM e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (5 a 10% acetato de etilo/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (213 mg, 70%) como um sólido amorfo incolor.
Fase c: {(15,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxy}-4- [ (6— { [ (15) -3, 3-dimetihi-2,3-dihydro-lfí-inden-l-il]aminot}-5-fluoropirimidin-4-il)amino]ciclopentil}-metanol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34 fase c. LC/MS: Ri = 2,51 min, ES+501,5 (Modelo AA).
Fase d: Sulfamato de { (15, 25, 4R)-4-[ (6-{ [ (15)-3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il] amino}-5- 208 fluoropirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentiljmetilo (Composto 1-71) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65 fase d. (63,5 mg, 62 %) . λΗ- NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7,84 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,25-7,15 (m, 4H) , 5,68 (dd, 1H, J= 8,8, 7,7 Hz), 4,67 (ddd, 1H, J= 16,3, 8,0, 4,3 Hz), 437-4,33 (m, 1H) , 4,31 (dd, 1H, J= 9,8, 7,8 Hz), 4,13 (dd, 1H, J= 9,8, 7,1 Hz), 2,58- 2,47 (m, 1H) , 2,40 (dd, 1H, J= 12,3, 7,3 Hz), 2,22 (ddd, 1H, J= 13,8, 7,8, 1,8 Hz), 2,04 (ddd, 1H, J= 13,5, 10,1, 4,5 Hz), 1,91 -1,81 (m, 2 H) , 1,73 (ddd, 1H, J= 13,5, 8,7, 4,0 Hz),1,40 (s, 3H),1,23 (s, 3H). LC/MS: Rt = 7,53min. FS+466, 2 (FA Long) .
Exemplo 67: Sulfamato de ((IR,2R,3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-{[6-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)-pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metilo (Composto 1-118)
Fase a: (IS,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-{[6-(5, 6, 7,8-tetra-hidronafthalen-l-ilamino)pirimidin-4-il]amino}ciclopentano-l,2-diol O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 fases a e c, utilizando 5,6,7,8- tetra-hidro-l-naftilamina na fase c. LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+3713 (Modelo AA).
Fase b: ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6-(5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-l-ilamino)pirimidin-4-yl]amino}tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-metanol A uma solução agitada de (IS,2R,3R,5R)-3- (hidroximetil)-5-{[6-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l ilamino)pirimidin-4-il]amino}ciclopentano-l, 2-diol (70, 0 209 mg, 0,19 mmol) em acetona (5,00 mL) foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (0,21 mL,l,70 mmol) e piridinio p- toluenosulfonato (57,0 mg, 0,23 mmol), e a mistura foi agitada durante 55 h. A mistura da reacção foi interrompida pela adição de solução NaHC03 saturado (50,0 mL) em acetato de etilo (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCu, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (2 a 10 % Metanol/DCM) para se obter o composto em epígrafe 72,0 mg, 85 %) como um sólido amorfo amarelo claro. LC/MS: Ri = 1,59 min, ES+411,3 (Modelo AA) .
Fase c: Sulfamato de ((IR, 2R, 3S, 4R)-2. 3-di-hidroxi-4-{[6-(5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)pirimidin- 4-il] Amino]ciclopentil)metilo (Composto 1-118) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65 fase d. 1H- NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7. 96 (s, 1H) , 7, 13-7, 02 (m, 2H) , 6, 97 (d, 1H, J= 7, 2 Hz), 5, 46 (s, 1H) , 4, 18-4, 08 (m, 2 H) , 4, 02-3, 87 (m, 1H), 3, 85 (dd, 1H, j= 5, 5, 4, 0 Hz), 3, 73 (dd, 1H, J= 5, 8, 5, 5 Hz), 2, 82-2, 76 (m, 2H) , 2, 65-2, 59 (m, 2H) , 2, 37-2, 25 (m, 2H) , 1, 82-1 , 74 (m, 4H) , 1, 30- -1, 20 (M, 1H) . LC/MS: Rt = 5,04 min. ES+ 450,2(FA Long).
Exemplo 68: Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-4-[(6-{[(1 S)-3, 3-dimetil-2, 3-di-hidro-lH-indent-l-il]amino}-pirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentilJmetilo (Composto 1-65)
Fase a: (IR,3S,4S)-3-[(benziloxi)-metil]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-ciclopentanol
Uma suspensão de (IR, 4S)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}ciclopent-2-en-l-ol (1,47 g, 0,00439 mol), carboneto de sódio (1,1 g, 0,010 mol) e 10% 210
Pd/C (0,3 g, 0, 0003 mol) em EtOAc (20 mL, 0,2 mol) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A reacção foi purgada com azoto e filtrada através de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado para se obter 1,45 g (98%) do composto em epígrafe como uma mistura 5:1 de diastereómeros (desejados: não desejados).
Fase b: Metanosulfonato de (1.R, 3S, 4S)-3-[ (benziloxi) -metil]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-ciclopentilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 35 fase b. Fase c: Metanosulfonato de (IS, 3S, 4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi]-4-(hidroximetil)ciclopentil
Uma suspensão de metanosulfonato de (IS, 3 S, 4S)-3-[(benziloxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}ciclopentilo (690 mg, 0,0017 mol) e hidróxido de paládio, 20% em peso Pd em carbono (160 mg, 0,00012 mol) em metanol (lOmL, 0,2 mol) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A reacção foi purgada com azoto e filtrou a mistura através de celite com DCM. O filtrado foi concentrado para se obter 350 mg (65%) .
Fase d: ( (IS, 2S, 4f?)-4-azido-2-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi]ciclopentil}metanol A uma solução de metanosulfonato (15, 3S, 45)-3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-4-(hidroximetil)-ciclopentil (0,470 g, 0,00145 mol) em N,N-Dimetilformamida (6 mL, 0,08 mol) foi adicionado azido de sódio (0,4 g, 0,006 mol) 23°C, e a mistura foi aquecida a 55°C durante 3 horas. A reacção foi arrefecida a 23°C, interrompida pela adição de água e extraída com Et20 (3x), seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de 211 cromatografia flash (10 a 25% acetato de etilo/hexano) para se obter 211 mg, 7%.
Fase e: ( (IS, 2S, 47?) -4-amido-2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi]ciclopentil}metanol
Uma suspensão de ( (IS, 2S, 47?) -4-azido-2-{ (terc-butil(dimetil)silil]oxi}-ciclopentil)metanol (0,211g, 0,000777 mol) e 10% Pd/C (0,047 g, 0,000044 mol) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A reacção foi purgada com azoto e filtrou a mistura através de celite com DCM. O filtrado foi concentrado para se obter 167 mg (87,5%) do composto em epígrafe.
Fase f: { (1S, 2S, 47?) -2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-ciclopentil]metanol
Uma mistura de ( (IS, 2S, 47?)-4-amino-2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopentil)-metanol (0,132g, 0, 000538 mol), pirimidina, 4, 6-dicoro- (0,096 g, 0,00064 mol) e trietilamina (0,1 mL, 0,001 mol) em etanol (1,5 mL, 0,025 mol) foi sujeita a irradiação de microondas (140°C) durante 60 minutos. A mistura castanha escura resultante foi concentrada. O resíduo por meio de cromatografia flash (0 a 10% MeOC/DCM) para se obter 158 mg (82%).
Fase g: Sulfamato de { (IS, 2S, 4J?)-4-[ (6-{ [ (IS)-3, 3-dimetil-2, 3-di-hidro-l/í-inden-l-il] amino}pirimidin-4- il)amino]-2-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-65) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44 (fases b e d) utilizando (lSj -3, 3-dimetil]indan-l-amina. ΧΗ NMR (CD30D, 400 MHz) δ: 8. 15 (s, 1H) , 7, 33-7, 21 (m, 4H), 5, 66 (s, 212 15) , 4 / 39-4, 36 (m, 15), 4, 31 (dd, J-- = 7, 3, 9 , 7 Hz, 15), 4, 13 (dd, J-- = 7, 4, 9, 7 Hz, 15), 2, 53-: 2, 44 (m, 25) , 2, 27- 2, 22 (m, 15) , 2, O co 1 t\J 01 (m, 15) , 1, 91-1, 84 (m, 25) , 1, 78- -1, 72 (m, 15) , i, 41 (s, 3H), 1, 27 ( s, 3H) ppm. LC/MS: Rt3=l · 54 min, ES+4 4 8, 38 (Modelo AA) .
Exemplo 69: Sulfamato de {(IS,2 5, 45)-2-hidroxi-4-[(6-{[(15,25)-2-metoxi-3-di-hidro-l5-inden-l-il}-amino}pirimidin-4-il)oxi] ciclopentil}metilo (Composto I-43) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 utilizando (IS, 25)-2-metil-2, 3-di-hidro-l5-inden-l-amina (Zhang, z.; Zhu, G.; Jiang, Q.; Xiao, D.; Zhang, Z. J. Org. Chem. 1999, 64, 1774 ) na fase b. :Η NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8. 13 (s, 15) , 7, 28 -7, 14 (m, 4H) , 5, 88 (s, 15), 5, 56 (b s, 15), 532 (bs r 15) , 4, 40- 4, 30 (m, 25) , 4, 18-4 , 12 (m, 15) , 3, 10- 3, 02 (m, 15) , 2 , 90-2 , 78 (m, C\] s? \—1 68 -2, 62 (m, 15) , 2, 57- 2, 47 (m, 15) , 2, 31-2, 23 (m, 15) , 2, 11 -i, 91 (m, 3H), o, 91 (d, J= 7, 03Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rh = 1 , 65 min, ES+435 (Modelo AA).
Exemplo 70: Sulfamato de ((15, 25, 45)-4-[(4-{[(1 R)-2, 2-Difluoro-2, 3-di-hidro-l5-inden-l-il]amino}-l, 3, 5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-147) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 fases a-d utilizando (1 R)-5-cloro-2, 2- difluoroindan-l-amina na fase a. A sulfamação foi conduzida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65 fase d para se obter o composto em epígrafe. 1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ: 8. 05 (d, 0, 5H), 7, 95 213 (s, o, 5H) , 7, 30-7 , 28 (m, 4H) f 1 o 5, 89 (m, 1H), 4, 62- 4, 59 (m, 1 H), 4, 27- 4, 24 (m, , 2 H) , 4, 14 -4, 08 (m, r 1 H), 3, co 1 o LO 41 (m, 2 H) , 2, 49 (b: S, 1 H) , 2, 22-2 , 14 (m, 1H) , 2, 05-1, , 97 (m, 1H), 1, 87- 1, 80 (m, 1H) , 1, 76-1, 70 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 5 r 61 mir l . ES+457 (FA Long) .
Exemplo 71: Sulfamato de {(IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6-{[(1Rf25)-2-metoxi-l, 2,3-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin4-il)oxi]ciclopentil]metilo (Composto 1-142 e 1-143) 0 composto em epígrafe foi preparado como uma mistura 1:1 de diastereómeros de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 34. Rel-(1R, 25)-2-metoxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-l-amina, gerada pela adaptação precedente da seguinte literatura : Marcune, B. F.; Karady,
S.; Reider, P. J.; Miller, R. A. ; Biba, M.; DiMichele, L.; Reamer, R. A. j. Org. Chem. 2003, 68, 8088-8091, foi utilizada como um parceiro de acoplagem na fase b. A mistura foi depois separada por HPLÇC quiral (Chiralpak AD 20x250, eluente 85/15/0. 1% hex/EtOH/DEA a 20 mL/min).
Dados analíticos para sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(6—{[(1R,25)-2-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin4-il)oxi]ciclopentil}metilo (Composto 1-142) NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8 . 13 (d, , OO O 4 Hz, 1H) , 7, 20 (d, J= 7, 3 Hz, 1H) , 7, 15- 7, 01 (m, 3H), 5, 93 (s, 1H), 5, 48 (bs, 1 H) , 5, 34-5, 31 (m, 1H), 4 , 40-4, 37 (m, 1H), 4, 32 (dd, J= 7 , 6, 9, 8 Hz, 1H) , 4, 15 (dd, J= 7, 5, 9 6 Hz, 1 H), 3 , 77- 3, 74 (m, 1 H), , 3, 41 (s , 3H), 3 , 00-2, 92 (m, 1H) , 2, 78-2 , 71 (m, 1 H), 2, 55-2, 48 (m, 1 H) , 2, 31 -2, 19 (m, 2 H), 2, 12-1, 90 (m , 4H) ppm. LC/MS: Ri = 6, 22 min, ES+ 465 (FA Long). Dados analíticos para sulfamato de {(15,25,4R)-2-hidroxi-4-[(6—{[(15,2R)-2-metoxi-l,2,3,4- 214 tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin-4- il)oxi]ciclopentil}metilo (Composto 1-143) 1H NMR(CD3OD,
400 MHz) δ: 8,13 (d, J= 0, 8 Hz, 1*0, 7, 20 (d, J= 7, 3 Hz, 1H) r 7, 15- 7, 01 - (m, 3H) , 5, 93 (s, 1H) , 5 , 50 (bs, 1 H), 5, 34 -5, 31 (m, 1H), 4, 40-4, 37 (m, 1H) , 4 , 32 (dd, J = 7, 2, 9, 8 Hz, 1H), 4, 15 (dd, J= 7, 5, 9, 6 Hz, 1 H), 3, 77- 3, 74 (m , i H) , 3, 4 1 ( !S, 3H), 3, , 00- -2, 92 (m, 1H), 2, 78- 2, 71 (m , 1 H), 2, 55-2 , 49 (m, 1 H), 2, 31 -2, 19 (m, 2 R), 2, 12 -i, 90 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = = 6, 09 min. ES+4 65 (FA
Long).
Exemplo 72 Sulfamato de {(lRr 2R, 3S, 4R)-4-[(6-{[(1 R, 2R)-2-(benziloxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)amino]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil]metil (Composto 1-85) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, fases a-c utilizando (lRr2R)-(+)-benziloxiciclopentilamina. e o Exemplo 65, fase d . -NMR (400MHz r CD3OD) δ : 7. 90 (s, 1H) , 7, 34- -7, 22 (m, 5H) , 5, 59 (S, 1 H), 4, 58 (d, 1H, J= 14, 5 Hz), 4, 55 (d, 1H, J=14, 5 Hz ), 4, 18 (dd, 1H, J= 9, co co NI ·), 4, 13 (dd, 1M, J= 9, 8, 5, 5 Hz) , 4, 05-3, 96 (m, 1H), 3, 95- 3, 84 ( m, 3H), 3, 76 (t, 1H, J-- = 5, 5 Hz) , 2, 41-2, 25 (m, 2 H) 2 , 20- 2, 10 (m, 2 H) , 1, 99 -1, 90 (m, 117) , 1, 83- 1, 68 (m, 3H) , 1, 56 -i, 45 (m, 1 Η), 1 , 29 (dt, 117, J= 12, 5, 8, 3 Hz). LC/MS: Rt = 5,17 min. ES+473 (FA Long).
Exemplo 73: Sulfamato de {(1R, 2R, 3S, 4R)-4-[(6-{[(1S, 2S)-2-(benziloxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)amino]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil]metilo (Composto I-92) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 fases a-a utilizando 215 (IS, 2S)-( + )-2-benziloxiciclopentilamina e no Exemplo 65, fase d. 1H- NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7. 91 (s, ÍH) , 7, 33-7, 21 (m, 5H) , 5 , 57 (s, , 1 H), 4, 57 (s, 2 H) , 4, 19 (dd, ÍH, J= 9, 6, 4, 7 Hz) , 4, 14 (dd , ÍH, J= 9, 6, 5, 5 Hz) , 4, 06- 3, 90 (m, 2 H) , 3, 90- -3, 83 (m, 2 H), 3, . 77 (t, ÍH, J= 5 Γ 5 Hz) , 2, 45-2, 28 (m, 2 H) , 2, 20-2, 10 (m, 2 H) , 2, 00-1, 88 (m, ÍH) , 1, 82-1, 68 (m, 3H), 1, 54-1, 43 (m, 1 H), 1, 31 (dt, 1H, J= 12, 6, 8, 4 Hz). LC/MS: Rt= 1,16 min, ES+494,2 (Modelo FA).
Exemplo 74: Sulfamato de ((15,2R,4S)-4-{[6-({(IR,2R)-2-[ (dimetilamino) carbonil] -2,3-di-hidro-lií-inden-l il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-66)
Fase a: rei-(2aR,7bR)-2-oxo-2,2a, 3, 7b-tetra-hidro-lH-indeno[l, 2-b]azete-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução mista de rel-(2aR, 7bR)-l, 2a, 3, 7b- tetra-hidro-2H-indeno[1, 2-b]azet-2-ona (1,20 g, 7,54 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina (0,20 g, 2,00 mmol) em acetonitrilo (24,0 mL) foi adicionado di-terc- butildicarboneto (3,29 g, 15,1 mmol) a, 0°C sob uma atmosfera de Árgon e a mistura foi agitada durante 1 hora a 23°C. À mistura da reacção foi adicionado DCM (ca. 200 mL) e depois a camada orgânica foi lavada com solução NaHC03 saturado e solução de salmoura. Após secagem sobre MgS04, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 30 % acetato/hexanos) para se obter o composto em epígrafe 1,85 g, 90 %) como um sólido rosa pálido. 1i7-NMR (400MHz, CDCI3) δ : 7. 58 (d, 1H, J= 7, 5 Hz), 7, 36-7, 23 (m, 3H), 5, 34 (d, 1H, J= 5, 0 Hz), 3, 98 (ddd, 1H, J= 10, 216 O LO LO 2, 4 Hz), 3, 38 (dd, 1H, J=17, 4, 1, 2 Hz), 3, 13 (dd, 1H, J= 17, 4, 10, 5 Hz), 1, 52 (s, 9 H) .
Fase b: rel-{ (1H, 2H) -2-[ (dimetilamino)carbonil]-2, 3- di-hidro-lH-inden-l-il}-carbamato de terc-butilo rel-(2aR, 7bR) -2-oxo-2, 2a, 3, 7b-tetra-hidro-lií- indeno[l, 2—b]azete-l-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,77 mmol) foi adicionado 2,00 M dimetilamina em THF (1,90 mL, 3,80 mmol) num tubo selado e a mistura foi colocada em microondas a 120°C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e depois o resíduo foi lavada com uma pequena quantidade de hexano para se obter o composto em epígrafe (226 mg, 91 %) como um sólido branco.
Fase c: rel-(lR, 2R)-1-amino-N, N-dimetilindano-2- carboxamida
A uma solução agitada de rel-{ (1 R, 2R)2-[ (dimetilamino) carbonil] -2,3-di-hidro-lfí-inden-l il}carbamato de terc-butilo (690 mg, 2,15 mmol) em DCM (25,0 mL) foi adicionado de di-brometo de zinco (970 mg, 4, 31 mmol) e etanol (0,25 mL, 4,31 mmol), e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura da reacção foi interrompida pela adição de água (20,0 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A esta mistura foi adicionado 1,00 M NaOH (30,0 mL) e extraído com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 30 % Metanol/DCM) para se obter o composto em epígrafe (438 mg, 95 %) como um óleo incolor. LC/MS: Rt = 0,89 min, ES+205 (Modelo AA) .
Fase d: Rel-Sulfamato de ((IR, 2R, 4S)-4-{[6-({(IR,2R)-2-[ (dimetilamino) carbonil] -2,3-di-hidro-lH-inden-l 217 il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-66) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34 fases a-c e no Exemplo LO fase d. 1H- NMR ( 400MHz, CD30D) δ: 8 . 18 (s, 1H) , 7, 28- 7, 16 (m, 4H), 6, 14-5, 94 (bs, 1H), 5, 81- -5, 71 (bs, 1H) , 5, 31-5 , 23 (bs, 1H), 4 , 39-4, 35 (m, r 1H), 4, 31 (dd, 1H, J= 9, 7, 7, 5 Hz), 4, 13 (dd, 1H, j= 9, r 7, 7 , 3 Hz) , 3, 98 (dd, 1H, J=15, 6, 7 , 8 Hz) , 3, 53 (dd, 1H, J= =16, 1, 7, 3 Hz) , 3, 17 ( s, 3H) , 3, , 01 (dd, 1H, J= 16, l, 8 , 1 Hz) , 2, 73 (s, 3H), 2, 56-2, 44 (m, 1H), 2 , 29-2 , 20 (m, 1H) , 2, 04- JEi oo 00 \—1 3H). LC/MS: Rt = 5,70 min . ES+492,2 (FA Long).
Exemplo 75: Rel-Sulfamato de ({IR, 2R, 45)-4-{[6- ({(1R,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-2,3-di-hidro-lH-inden-l -il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-53)
Fase a: rel-(li7, 2S)-2-[ (dimetilamino)metil] indan-1-amina
Para uma suspensão agitada de tetra-hidroaluminato de lítio (256 mg, 6,74 mmol) em THF (20,0 mL) foi adicionada uma solução de rei-( 1 R, 2R)-1 -amino-N, N-dimetilindane-2-carboxamida (580 mg, 2,70 mmol) em THF (10,0 mL) a 0°C sob uma atmosfera de Árgon, e depois a mistura foi agitada durante 1 hora a 60°C, e depois ainda agitada durante 14 horas a 23°C. A mistura da reacção foi interrompida pela adição de água e de 1,00 M NaOH (5,00 mL), e a mistura resultante foi agitada durante e horas. Esta suspensão foi filtrada através de um chumaço de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (5 a 20 % Metanol/DCM com 1% NH4OH) 218 para se obter o composto em epígrafe (438 mg, 95 %) como um óleo castanho claro.
Fase b: Rel-Sulfamato de ( (IR, 2R, 45)-4-{ [6- ({ (li?, 25) -2-[ (dimetilamino)metil] -2,3-di-hidro-lfí-inden-l il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-53) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34 fases a-c utilizando rei-( 1 R, 2S)-2-[(dimetilamino)metil]indan-l-amina e no
Exemplo 65, fase d. 1H- NMR (400MHz, CD30D) δ: 8, 14 (s, 1H) , \—1 Γ- 1 oo CN 4H), 5, 90-5, 78 (bs , 1H), 5, 70-5 , 40 (bs, 1H), 5, 38-528 (bs, 1H), 4, 41-4 . 36 (m, ih; >, 4 , 32 (dd, 1H, J= 9, 8, 7 , 5 Hz) , 4, 15 (dd, 1H, J = 9, 8, 7, 3 Hz), 3, 09-3, 00 (m, 1H), f 2, 94-2 , 82 (m , 2 H), 2, 57-2 , 46 (m, 1H) ,2,37 (br d, r 2H, J= 6, 2 Hz), 2, 30-2, 20 (m, 1H), 2, 2 2 (s, 6H), 2, 11 -í, 91 (m, 3H). LC / MS Rt = 4 ,34 min, ES + 478, 2 (FA long) • Exemplo 76: Sulfamato de { d S, 25, 4R)-4- [ (2- { [ d S)- 5-cloro-3, 3-dimetil-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il] amino}piridin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-35)
Fase a: 1-(4-clorofenil)-3-metilbutan-2-ol
Para uma suspensão de magnésio (2,98 g, 0,123 mol) em éter (30 mL) foi adicionada iodina (0,165 g, 0,000651 mol). A esta suspensão foi adicionada uma solução de brometo de 4-clorobenzil (24,00 g, 0,1168 mol) em éter (100 mL) . Aquando da adição de aproximadamente 1 mL de solução, foi observada uma reacção exotérmica e a mistura atingiu o refluxo. A adição da solução foi prosseguiu lentamente para se manter um refluxo suave (-90 min) . Ao se concluir a 219 adição, a reacção foi aquecida durante 30 minutos a 45°C. A reacção foi depois arrefecida a 0°C. Foi depois adicionado lentamente isobutiraldeido (12,7 mL, 0,140 mol) em éter (10 mL) durante 2 horas. Ao se concluir a adição, a reacção foi deixada aquecer a 23°C e agitada de um dia para o outro. A reacção foi interrompida com gelo (-200 g) e acidificada com 2M HCI (-100 ml). Esta foi extraída duas vezes com éter e a fase orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% MeOH/CH2CI2) para se obter o composto em epígrafe (9,89 g, 43%).
Fase b: 6-cloro-l, 1-dimetilindano A uma solução de ácido sulfúrico (3,00 mL, 0,056 mol) em água (0,28 mL, 0156 mol) foi adicionado l-(4-clorofenil)-3-metilbutan-2-ol (1,00 g, 0,00503 mol) durante 30 minutos. Foi adicionado ácido sulfúrico adicional para dissolver a substância sólida. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi vertida em gelo e depois extraída com éter. A camada orgânica foi lavada (água), seca (MgS04), filtrada e concentrada. O resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica com CH2CI2 para se obter o composto em epígrafe (0,568 g, 63%).
Fase c: 5-cloro-3, 3-dimetilindan-l-ona A uma solução de 6-cloro-l, 1 -dimetilindano (6,00 g, 0, 0332 mol) em acetona (100 mL, 2 mol) foi adicionado 1. 5 M sulfato de magnésio em água (30 mL) e permanganato de potássio (12,3 g, 0,0780 mol). A reacção foi agitada de um dia para o outro, o depósito resultante foi filtrado e a solução foi concentrada para um volume reduzido. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) e a camada orgânica foi concentrada. A purificação por cromatografia flash (10% 220
EtOAc/hexanos) permitiu obter o composto em epígrafe (4,33 g, 67%) como um sólido branco.
Fase d: (2f?)-2-{[(lS)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-2-feniletanol A uma solução de 5-cloro-3,3-dimetilindan-l-ona (4,33 g, 0, 0222 mmol) e (R)-(-)-2-fenilglicinol (, 32 g, 0,0234 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionado ácido p- toluenosulfónico monohidratado (241 mg, 0,00127 mmol). A reacção foi agitada de um dia para o outro sob refluxo (140 °C) sob uma atmosfera de azoto de um dia para o outro, arrefecida e diluída com tolueno. A mistura foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e a fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (200 mL) sob uma atmosfera de azoto e arrefecido a 0°C. A este resíduo foi adicionado ácido acético (3,79 mL, 0,0667 mol) e borohidreto de sódio (1,26 g, 0,0334 mol). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto de um dia para o outro. A reacção foi dividida, entre CH2CI2 e uma solução de NaHCOg aquoso saturado, separada e a fase orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20 a 100% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe 6,25 g, 90%) como um sólido branco.
Fase e: -5-cloro-3, 3-dimetilindan-l-amina*HCl A uma solução de acetato de chumbo (IV) (9,92 g, 0,0212 mol) em metanol (80 mL) a 0°C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado, gota a gota, (2f?) 2— { [ (1 S)-5-cloro-3, 3- dimetil-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}-2-feniletanol (4,288 g, 0,01358 mol) como uma solução em metanol (80 mL) durante 10 minutos. Ao se concluir a adição, a mistura foi aquecida a 23°C e agitada durante 90 minutos. A esta 221 solução foi adicionado 0,943 M de carbonato de sódio em água (194 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. CH2C12 (500 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada e lavada com CH2C12 Os filtrados foram recolhidos, a fase orgânica foi separada e a substância aquosa foi extraída com CH2C12 (25 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para secagem. O resíduo foi dissolvido em etanol (500 mL) e foram adicionados 10,4 M de ácido clorídrico em água (15,6 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo (95 °C) de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida e o resíduo foi tratado com éter e sonicada. O sólido foi isolado por filtração, lavado com éter e seco para se obter o composto em epígrafe (2,704 g, 86%) como um sal HCL.
Fase f: 4-{ [ (li?, 3S, 45) -3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-N-{(1S)-5-cloro-3, e-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l -il]pirimidin-2-amina
Para uma mistura de [1, 3-bis(2, 6- diisopropilfenil)imidazolidin-2-il] (cloro) [(2, 3—·) — (lz)—1— fenilprop-l-eno-2, 3- diil]paládio(2+) (3,4 mg, 0,0000052 mol) e terc-butóxido de potássio (32,0 mg, 0,000286 mol) sob uma atmosfera de Árgon foi adicionado 4-{[(1 R, 3S, 4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil}-ciclopentil]oxy}-2-cloropiridina (0,1226 g, 0, 0002596 mol) em 1,00 ml DME, seguido de (1 S)-5-cloro-3, 3-dimetilindan-l-amina (0,048 g, 0,00025 mol) em 1 ml DME. A mistura foi agitada de um dia para o outro e a solução foi vertida em 50 ml de EtOAc, lavada com 10 ml de água e concentrada. O resíduo foi 222 purificado por cromatografia de placa preparativa (70% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (28,0 mg, 18,0%) .
Fase g: {(1 S, 2S, 4R)-2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi]-4-[(2-{[(15)-5-cloro-3, 3-dimetil- 2.3- di-hidro-lfí-inden-l —il] amino}piridin-4- il)oxi]ciclopentil}metanol O composto em epígrafe foi preparado por um método análogo ao Exemplo 34, fase c.
Fase h: Sulfamato de {(1 S, 25, 41?) -2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi]-4-[(2-{[(15)-5-cloro-3, 3-dimetil- 2.3- di-hidro-li7-inden-l -il] amino}piridin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo A uma solução de { (15, 2S, 41?) 2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(2 — {[(15)-5-cloro-3, 3-dimetil- 2.3- di-hidro-lfí-inden-l-il]amino}piridin-4- il)oxi]ciclopentil}-metanol (28,1 mg, 0,0000543 mol) em DMA (1,00 mL) foi adicionada clorossulfonamida (0,0251 g, 0,000217 mol) em 0,50 ml acetonitrilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois vertida em 50 ml EtOAc e 1,0 ml Et3N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada (água) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de placa preparativa (85% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (28,7 mg, 89%) como um sólido branco.
Etapa i: Sulfamato de {(1 S, 25, 41?)-4-[ (2-{ [ (1 S)-5-cloro-3, 3-dimetil-2, 3-di-hidro-lH-inden-l- il]amino}piridin-4-il)oxi]2-hidroxiciclopentil}metilo 223 A uma solução de sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(2 — {[(1S)-5-cloro-3, 3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]amino}piridin-4-il)oxi]ciclopentil}-metilo (0,0287 g, 0,0000481 mol) em 3. 0% (V/V) HCL em etanol (25,0 ml) foi agitada durante 4 horas. A reacção foi concentrada e dissolvida em 50 ml EtOAc e 1,00 ml trietilamina. A solução foi lavada com água, concentrada e o resíduo foi isolado por meio de cromatografia de placa preparativa (5% MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (16,5 mg, 71%) como um sólido branco. NMR (CDCI3 , 400 MHz) δ: 7 . 92 (d, 1H, J = = 5, 8Hz), 7, 22 -7, 20 (m, 1H), 7, 17- -7, 14 (m, 2H), 6, 16 (dd, 1H, J = 6, 0 Hz, J = 2, 3 Hz) 5, 85 (d , 1H , J = 2, 0 Hz), 5, 30 (m , 1H), 4, 92 (m, 1H) , 4, 70 (d, 1 Hf J = 8, 5Hz) , 4, 50 (dt, 1H, J = 5, 0H z, J = 1 , 9Hz), 4, 40 (dd, 1H, J = 7, 3 Hz, J = 2 , 5Hz), 4, 28 (dd, 1H, , J = 7 , 3H z, J = 2 , 5Hz), 2, 60 (b s, 1H) , 2, 50 (q, 1H, J = 7, 0Hz), 2 :, 31 -2, 25 (m, 1H), 2, 18- -2, 12 (m, 1H), 1, 95- -1, 87 (m, 2 H), 1, 79 (m, 1Η), 1, 25 (s, 6H). LC/MS: P "t — 1, 81 min, ES+482 (Modelo AA) .
Exemplo 77: Metilsulfanato de ( (IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-{ [2- (1-naftil) -3H-imidazol [4,5-b]piridin-7-il] oxi}-cilopentil)
Fase a: 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina
A uma solução de 2-amino-4-cloropiridina (5,00 g, 0,0389 mol) em ácido sulfúrico (40,8 mL) sendo agitada a 0°C foi adicionada uma solução de ácido nítrico (2,72 g, 0,0389 mol) e ácido sulfúrico (3,89 g, 0,0389 mol). A mistura foi agitada (1 hr) e depois vertida em 200 g de gelo e 100 ml de água. O sólido foi filtrado e recolhido. A 224 solução foi neutralizada com 28% NH3 em água para um pH -5. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml). O sólido foi igualmente dissolvido em EtOAc e neutralizado com 28% NH3 em H2O. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas com 30 g de gel de sílica, e purificadas por meio de cromatografia flash (20 a 60% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (2,40 g, 36%) como um sólido amarelo.
Fase b: 4-{ [ (li?, 35, 45) -3-{ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-3-nitropirimidin-2-amina A uma solução de (li?, 35, 45)-3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclopentanol (0,782 g, 0,00217 mol) em THF (30,0 mL) foi adicionado NaH (0,156 g, 0, 00650 mol) e a mistura foi agitada durante 1 h. A esta mistura foi adicionada 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina (0, 376 g, 0, 00217 mol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (25% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (0,381 g, 35%) como um sólido amarelo.
Fase c: 4-{ [ (li?, 3S)-3-{ terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-3-piridina-2,3-diamina A uma solução de 4-[{ (li?, 35, 45)-3-{[ terc-butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil (dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]oxi}-3-nitropiridin-2-amina (0,361 g, 0,000725 mol) em CH2CI2 225 (6,00 mL) e ácido acético (3,00 mL) foi adicionado zinco (0, 474 g, 0, 00725 mol) e a mistura foi agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 50 ml EtOAc e 3 ml EtsN e depois lavado com água (2x10 mL) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para se obter o produto bruto (0,297 g, 88%) .
Fase d: 7-{ [ (IA, 35, 45)-3-{ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-2-(1-naftil) -3i7-imidazol [4,5b]piridina
Uma mistura de 1-naftalenecarboxaldeído (115 mg, 0, 000738 mol), 4-{[(IA, 35, 45)-3-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxiJmetil)ciclopentil]oxi}piridin-2, 3-diamina (115,1 mg, 0,0002460 mol) e metabissulfito de sódio (0,140 g, 0,000738 mol) em acetonitrilo (2,00 mL) foi sujeita a irradiação de microondas a 180°C durante 25 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de placa preparativa (25% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (0,101 mg, 68%) como um sólido branco.
Fase e: {(15, 25, 4A) -2-{ [terc- butil (dimetil) silil] oxi}-4-{ [2- (1-naftyl) -3A-imidazol [4, 5-b]piridin-7-il]oxi}ciclopentil) metanol O composto em epígrafe foi preparado por um método análogo ao Exemplo 34, fase c.
Fase f: Sulfamato de ((15,25, 4A)-2-hidroxi-4{[2-(1- naftil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]oxi}-ciclopentil)metilo (Composto 1-109) 226 A uma solução de ((lS,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-{[2-(1 -naftil)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il] oxijciclopentil)metanol (0,0624 g, 0,000127 mol) em DMA (2,00 mL) foi adicionada clorossulfonamida (0,0736 g, 0,000637 mol) e a mistura foi agitada durante 10 min. A esta mistura foram adicionados, gota a gota, 12 M de ácido -hidroclórico em água (2,00 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura foi adicionada, gota a gota, a 50 mL de uma solução 2N Na2C03 e foi extraída por CH2CI2 (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 10% MeOH/EtOAc) para se obter o composto em epígrafe (14,5 g, 25%) como um sólido branco. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8. 4 9 (m, 1H, ), 8, , 28 (m, 1H), 8, 06 (d, 1H, • J - 8, 3Hz) , 7 , 97 (m, 1H), 7, 87 (dd, 1H, J = 7, 0 Hz, J =1, 0 Hz) 7, 63- -7, 54 (m , 3H), 6, 89 (d, 1R, J = 5, 8Hz) 5, 40 (bs, 1H) , 4, 45 (dt, 1H, J = 4, 9 Hz f J = 1, 9 Hz), 4, 35 (dd, 1H, J = =7, 2 Hz , J = 2, 5 Hz) , 4, 19 (dd, 1H, J = 7, 2 Hz, J = 2, 5 Hz), 2 , 62 (m, 1H) , 2, 44-2, 39 (m, 1H) , 2 : 31 -2 . 2 5 ( m, 1H) , 2, 18-2, 14 (m, 2 H) . LC/MS: = Ri = 1,55 min, ES+455 (Modelo AA) .
Exemplo 78: Sulfamato de ((IS,2S, 4A)-4-{[6-cloro-2-(1-naftil)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il]amino}-2- hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-56)
Fase a: 4-{ [ (IR, 3S, 4S)-3-{ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-5-cloro-3-nitropiridina-2,4-diamina
Uma (0,0365 solução de g, 0,000175 4, 5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina mol) (Johansson, H; Lawitz, K;
Lawitz, 227
Nikitidis, G; Sjoe, P; Storm, P. PCT Int. Application W02004/016611) , (1R,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil (dimetil)silil]-oxijmetil)ciclopentanamina (0,0947 g, 0,000263 mol) e DIPEA (0,0907 g, 0,000702 mol) em etanol (10. 0 mL) foi colocada sob refluxo de um dia para o outro. A reacção foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash (30% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (0,0768 g, 82%) como um sólido amarelo.
Fase b: N(4)[(l R, 3S, 4S)-3-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil] -oxi}metil)ciclopentil]-5-clo- ropiridina-2, 3, 4-triamina N(4)-[(l R, 3S, 4S) -3-{[terc-butil (dimetil) silil] oxi}-4-({ [terc-butil (dimetil)-silil] oxi] metil) ciclopentil]-5- cloro-3-nitropiridina-2, 4-diamina (0,875 g, 0,00165 mol) e zinco (0,431 g, 0,00659 mol) foi adicionada a ácido acético
(40. 0 mL, 0,704 mol) agitando durante 10 mins. A mistura foi agitada durante 10 min e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado, dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (2 x 10). À fase orgânica foram adicionados 2 ml Et3N e a mistura foi lavada com 10 mL de água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia flash (30% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe (0, 746g, 90%) como um sólido branco.
Fase c: Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-4-{[6-cloro-2-(1-naftil) -3i7-imidazo [4,5-b] piridin-7-il] amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-56) O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 77, fases d-f. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 9. 228 13 (d, 15, J=9, 9), 8, 05-7, 92 (m, 4H) , 7, 65-7, 57 (m, 3H) , 5, 82 (bs, 15), 4, 41 (dt, 15, J=5, 0Hz, J=1, 95z) , 4, 32 (dd, 15, J=7, 3Hz, J=2, 5Hz), 4, 17 (dd, 15, J=1, 3Hz, J=2, 5Hz), 3, 25 (q, 2H, J=7, 8Hz), 2, 40-2, 28 (m, 25) , 2, 05-1, 94 (m, 2H) . LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+488 (Modelo AA) .
Exemplo 79: 1-127 Sulfamato de ( (15, 25, 45)-4-{ [6- (ciclopentilamino)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (Composto 1-127) O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 34, fase b utilizando ciclopentamina e à do
Exemplo 76, fases g- •i. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8. 08 (s, 15, ) , 5 , 7 ‘ 3 (s, 15) , 5, 31 (bs, 15) 00 00 (dt, 15, J = 5, O INI J-- = 1, 9 Hz), 4, 30 (dd , 15, J = 7, 2 Hz, J = 2 , 5 Hz) , 4, 15 (dd, 15, J = 7, 2 Hz, J = 2,5 Hz) , 2, 51 (m, 15) , 2, 34- 2, 26 (m , 15), 2, 09-1, 96 (m, 6H) , 1, 76 (m, 25) , 1, 64 (m, 25), 1, 51 (m , 25) . LC/MS: Rt = 1, 46 min, ES+373 (Modelo AA).
Exemplo 80: Sulfamato de [(1 s, 25, 45)-4-({2-[(1 s)—2, 3-di-hidro-l5-inden-l-il amino]piridin-4-il}oxi)-2- hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-94)
Fase a: 4-{ [ (IR, 35, 45)-3-{ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-2-cloropiridina A uma solução de (IR,35,45)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentanol (973,5 mg, 0, 002699 mol) em DMF (8,00 mL, 0,103 mol) foi adicionado NaH (202 mg, 0, 00504 mol) (60% em óleo). Após agitar a mistura durante 10 minutos, foram adicionados 2-cloro-4- 229 nitro-piridina (400,0 mg, 0,00252 mol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi interrompida com água e extraída com (3 x 50 ml EtOAc) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2sC>4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe como um óleo transparente.
Fase b: 4-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]oxi}-N-{(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piridin-2-amina
Para uma mistura de [1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazolidin-2-il](cloro)[(2,3—*)—(lZ)—l— fenilprop-l-eno-23-di-il]paládio(2+) (7,8 mg, 0,000012 mol) e terc-butóxido de potássio (73,7 mg, 0,000656 mol) sob uma atmosfera de árgon foi adicionado 4-{ [ (1.R, 3S, 4S)-3-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-ciclopentil]oxi}-2-cloropiridina (281,8 mg, 0,0005968 mol) em 1 ml DME. A solução foi agitada durante 5 mins, depois (S)-(+)-1-aminoindano (0,10 mL, 0, 000776 mol) em 1,0 ml DME foi adicionado, gota a gota, durante 15 minutos. A solução foi agitada de um dia para o outro e depois dissolvida em 50 mL EtOAc, lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (30% EtOAc/hexanos) para se obter o composto em epígrafe 0,3219 g, 95%) como um sólido branco.
Fase c: Sulfamato de [(IS,2S,4A)-4-({2-[(1 S)-2,3-di-hidro-lií-inden-l-ilamino] piridin-4-il}oxi) -2-hidroxiciclopentil]metilo (Composto 1-94) 230 O composto em epígrafe foi preparado numa forma análoga à do Exemplo 76, fases g- -i. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ : 7. 75 (d , 1H, J = 6. , 0 Hz) , 7 . 27 -7. 13 (m, 3H), 6. 16 (dd, 1H , J = 6, 3 Hz, , J = 2, 4 Hz) , I 5, 33 (t, 1H, J = 7 , 5 Hz) , 4, 95 (m, 1H) , 4, 50 (dt, 1H, J = 5, 1 Hz, J = 2 , o Hz) , 4, 31 (dd, 1H, J = 7 , 3 Hz, J = 2, 4 Hz) , 4, 15 (dd, 1H, J = 7, 3 Hz, J = 2, 4 Hz) , 3, 03- 2, 96 (m, r 1H), 2, 86 (m, 1H) , 2, 61- -246 (m, 2 H) , 22 9-2, 23 (m, 1H) , 210-2, 03 (m, 1H) , 2, 00- -1, 95 (m, 1H), 1, 90-1, 80 (m , 1H), 1, 15-1, 10 (m, 2 H) .
Exemplo 81: Sulfamato de { (1S,2S, 4R-4-{ (6-{ [ (IR, 2S) -2,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] -amino}pirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo (Composto 1-149) O composto em epígrafe foi preparado como uma mistura 1:1 do composto no Exemplo 82 de acordo com o Exemplo 34, fases a-d, seguido de desililação mediada por HCL. Rel-(1 R, 2S)-2, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-l- amina, preparado de acordo com a referência encontrada no Exemplo 71, foi utilizada como um par de acoplagem na fase b. O composto em epígrafe foi depois isolado por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD 20x250, eluente 88/12/0. 2% hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ: 8. 14 (d, J= 0, 7 Hz, 1H), 7, 00 (d , J= = 83 Hz, 1H) , 6, 76 -6, 71 (m, 2 H) , 5, 94 (s, 1H) , 5, 32 (bs, , 1H) , 4 , 39 (ddd, J= 22, 52, 5, 2 Hz, 1H), 4, 32 (dd, J= 7 , 4, 9, 8 Hz, - 1H), LO \—1 (dd , J= : 7, 3 , 9, 8 Hz, 1H) , 3, 73 (ddd , J= : 2, 1 , 3, 8 , 6, 4 Hz, 1H) , 3, 67 (s, 3H) , 3, 40 (s, 3H), 2 r 93-2, 80 (m ., 2 H), 2, 67 (ddd, J= 5, 6, 5, 6, 11 ^ 6 Hz, 1H) , , 2, ! 58-2, 4 6 (m, 1H) , 2, 28 (ddd, CM CM 6, 8, 14 , 8 Hz, 1H) , 2, 25 -2, 16 (m, 1H) , 2, 12-1, 87 (m , 4H) . LC/MS: Rt = 1,25 min. ES+495 (Modelo FA). 231
Exemplo 82: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-4-[(6—{[(IS, 2R)-2, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}metilo (compostos 1-148) 0 composto em epígrafe foi preparado como uma mistura de 1:1 do composto do exemplo 81, de acordo com as fases a-d, seguido de dessililação mediada por HC1. Rei-(IR, 2S) -2,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina, preparado de acordo com a referência encontrada no exemplo 71, foi utilizado como parceiro de acoplagem na fase b. 0 composto em epígrafe foi depois isolado por HPLC quiral (Chiralcel OD 20x250, eluente 88/12/0. 2 % hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,14 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,76-6,71 (m, 2H) , 5,94 (s, 1H) , 5,32 (bs, 1H) , 4,39 (ddd, J=2,l, 5,1, 5,1 Hz, 1H) , 4,32 (dd, J=7,5, hD CO Hz, 1H) , 4,15 (dd, J-- = 7,3, 9 ,8 Hz, 1H) , 3,74 (ddd, J= 2,1, 3,9 , 6,6 Hz, 1H), 3 ,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H) , 2,95- 2,82 (m, 2H) , 2,67 (ddd, J= 5,7, 5,7, 11,5 Hz, 1H) , 2,58- 2,47 (m 1H) , 2,28 (ddd, J= 2,2, 6,8, 14,8 Hz, 1H) , 2,25- 2,16 (m, 1H) , 2,12 -1, 87 (m, 4H) , LC/MS: ta= = 1,25 min, ES+ 495 (FA Standard).
Exemplo 83: Sulfamato de { (IS, 2S, 4f?) -2-hidroxi-4-[ (6-{[(IS,2R)-2-metoxi-4-dimetil-l, 2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il] -amino}pirimidin-4-il)oxi]-2-hidroxiciclopentiljmetilo (compostos 1-151) O composto em epígrafe foi preparado como uma mistura de 1:1 do composto do exemplo 84, de acordo com as fases a-d do exemplo 34, seguido de dessililação mediada por HC1 e tratamento com 1,0 equivalentes de hidróxido de potássio como solução em metanol para se obter o sal de potássio 232
correspondente. Rei-(1R,2S)-2-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina, preparado de acordo com a referência encontrada no exemplo 71, foi utilizado como parceiro de acoplagem na fase b. O composto em epígrafe foi depois isolado por HPLC quiral (Chiralcel AD 20x250, eluente 85/15/0. 1% hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,13 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,25- -7,18 (m, 2 H), 7,13-7,06 (m, 1H) , 5,90 (s, 1 H)f 5, 64 (bs, 1H) , 5,24 (bs, 1H) , 4,40 (ddd, J= 1,7, 5,6 , 5,6 Hz, \—1 4,14 (ddd, J= 1,3, 8,5, 10,0 Hz, 1H) , 4,00 (ddd , J= O CM 6,4, 10,0 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J= 3,0, 4,1, 10,4 Hz, 1H) , 3,42 (s, 3H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,26 (dddd, J = 1,8, 1,8, 6,7, Hz, 1H), 2,12-1,81 (m, 4H) , 1,77 (dd, , J= 2,0, 13, 6 Hz, 1H) , 1,43 (s, 3H), 1 ,31 (s, 3H),LC/MS: Rt = 1,61 min, ES+ 493 (FA Standard).
Exemplo 84: Sulfamato de [(IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[ (6-{[(15,2R)-2-metoxi-4-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il]-amino}pirimidin-4-il)oxi]ciclopentil}metilo (compostos 1-150) O composto em epígrafe foi preparado como uma mistura de 1:1 do composto do exemplo 83, de acordo com as fases a-d do exemplo 34, seguido de dessililação mediada por HC1 e tratamento com 1,0 equivalentes de hidróxido de potássio como solução em metanol para se obter o sal de potássio correspondente. Rei-(1R,25)-2-metoxi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina, preparado de acordo com a referência encontrada no exemplo 71, foi utilizado como parceiro de acoplagem na fase b. O composto em epígrafe foi depois isolado por HPLC quiral (Chiralcel AD 20x250, eluente 85/15/0. 1% hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,14 (s, 1H) , 7,40-7,35 (m, 1H) , 233 7,26-7,18 (m, 2 Η) , 7,13-7,07 (m, 1 Η), 5,91 (s, 1 Η), 5,65 (bs, 1H) , 5,25 (bs , 1H) , 4,40 (ddd, J= 1,7, 5,6, 5,6 Hz, iu \—1 4,14 (ddd, J= 1,3, 8,5, 10,0 Hz, 1H) , 4,00 (ddd , J= 1,8, 6,4, 9, 9 Hz , 1*0, 3 ,79 (ddd, J=3, 4, 3,4, 10, 4 Hz, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 2 , 52- -2,38 (m, 1H) , 2,32-2 ,21 (m, 1H) , 2 ,12- 1, 81 (m, 4H), 1, 78 (dd, J= 2,0, 13,5 Hz, 1H), 1, 43 (s, 3H) , 1,32 (s, 3Η),LC/MS: Rt= 1,61 min, ES+ 493 (FA Standard).
Exemplo 85: Sulfamato de [(lS,2S,4S)-4-({6-[(lS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino] pirimidin-4-il} me til) -2-hidroxiciclopentil] metilo (Composto 1-33)
Fase a: 2-cloro-N [ (IS)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il]-6-metilpirimidin-4-amina 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (2,54 g, 0,156 mol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e adicionou-se n,n-diisopropiletilamina (4,07 mL, 023 mol) seguido de (S)-l-aminoindano (2,00 mL, 0,156 mol). A solução foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, TLC indicou a conversão completa. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 0 a 50 % acetato de etilo em hexanos para se obter o composto em epígrafe (1,95 g, 46 %). LC/MS: Rt = 1,90 min, ES+260 (Modelo AA) .
Fase b: N-[ (IS)-2,3-di-hidro-li7-inden-l-il]-6- metilpirimidin-4-amina 2-cloro-N-[(1S)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-6-metilpirimidin-4-amina (1,95 g, 7,5 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e adicionou-se 10 % Pd/C (0,140 g, 0,13 mmol). O balão foi cheiro com hidrogénio e agitado de um dia para o outro. Nessa altura TLC indicou conversão completa. O paládio foi removido por filtração e o solvente 234 foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 50 a 100% acetato de etilo em hexanos para se obter o composto em epígrafe (1,65 g, 93%). LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 226 (Modelo AA).
Fase c: (4aS, 6S, 7S, 7aR)-6-{ 6-[ (15)-2,3-di-hidro-lfí- inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-(4-metoxifenil) hexa-hidrociclopenta[d][1,31dioxin-7-ol N-[(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-6-metilpirimidino-4-amina (0,575 g, 2,55 mmol) foi dissolvida em THF (24 mL) e adicionou-se 1,8 M de fenil-lítio em éter di-n-butílico (2,98, 5,36 mmol) e agitou-se durante 1 hora. A mistura foi arrefecida a 0o C e adicionou-se lentamente uma solução de (laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil)hexa- hidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2—d] [1, 3] dioxina (0, 634 g, 2,55 mmol) em THF (15 mL) . A mistura foi agitada a 0o C durante 45 minutos e a 23° C durante 2 horas. Nessa altura LCMA indicou conversão de -70 %. A reacção foi interrompida utilizando cloreto de amónio saturado (30 mL), extraído com acetato de etilo (3x20 mL), seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em hexanos para se obter o composto em epígrafe (0,465 g, 38%). LC/MS: Rt = 1,77 min, ES+ 474 (Modelo AA).
Fase: O-(4aS,6S,7S,7aH)-6-{[(15)-2,3-di-hidro-lH-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-(4-metoxifenil) hexa- hidrociclopenta [d] [1,31dioxin-7-il] O-fenil]tiocarbonato (4aS,6S,7S,7aR)-6-{6-[(15)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-ilJmetil)-2-(4-metoxifenil) hexa- 235 hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol (0,465 g, 0,98 mmol) foi dissolvido em DCM (17 mL) sob atmosfera de árgon e adicionou-se 4-(dimetilamino)-piridina (0,24 g, 1,96 mmol) seguido de clorotionocarbonato de fenilo (204 mL, 1,47 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 50 a 100% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (0, 508 g, 84%). LC/MS: Rt = 2,38 min, ES+ 610 (Modelo AA).
Fase e: [ (IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-6- {[(4aS,6S,6S,7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]metil}pirimidin-4-amina
Tiocarbonato de O- [ (4aS,6S,7S,7aR)-6-{[(15)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-(4-metoxifenil) hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-il] 0-fenilo (0,508 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em tolueno (14 mL) sob atmosfera de azoto e adicionou-se hidreto de tri-n-butilestanho (0,448, 1,67 mmol) seguido de 2,2'-azo-bis- isobutirionitrilo (0,027 mg, 0,17 mmol). A solução aquecida até ao refluxo durante 1 hora, a mistura foi arrefecida, o concentrado foi concentrado até 30 mL e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente entre 50 a 100% EtOAc em hexanos para se obter o composto em epígrafe (0,280 g, 73%). LC/MS: Rt = 1,94 min, ES+ 458 (Modelo AA).
Fase f: (IS, 2S, 4S)-4-([6-[ (IS)-2,3-Di-hidro-lfí-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol N- [ (1S) -2,3-di-hidro-líí-inden-l-il] -6-{ [ (4aS, 6S, 7aS) -2-(4-metoxifenil)-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6- 236 il] metil }pirimidin-4-amina (0, 280 g, 0,61 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), adicionou-se água (2 mL) e AcOH (6 mL, 0,106 mmol). A mistura foi agitada sob atmosfera de árgon durante 60 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por meio de cromatografia em gel de silica eluindo com um gradiente de 0 a 10% MeOH em DCM para se obter o composto em epígrafe (0,190 g, 91%). LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 340 (Modelo AA) .
Fase g: Sulfamatos de [ (IS, 2S, 4S)-4-({16-[ (lS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-hidroxiciclopentil]metilo (1-33) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, fase d. 1H NMR(CD30D,
400 MHz) δ : 8,34 (s , 1H) , 7, 27-7, r15 (m, 4H), 6, 41 (bs, 1H), 5, 65 -5, 48 (m, 1H) , 4,30- -425 (m, 2H), 4,09 (dd, J= 4,1, 4,1 Hz, 1H), 3 ,07-3,00 (m, 1H), 2,94- -2,85 (m, 1H) , 2,72-255 (m, 4H) , 2,43- •2,35 (m, 1H), 1, 93-1, 85 (m, 2Η) , 1 ,75-1,67 (m, 1H), 1,58- 1,51 (m, 2 H), LC/MS: R t = 1,38 min, FS+ 419 (AA
Standard).
Exemplo 86: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4J?) -4-{ 4-[ (IS) 2, 3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino] -5, 6-di-hidro-7fí-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto I-146)
Fase a: 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)etanol (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldeído (2,96 g, 15,5 mmol) foi dissolvido em metanol (60 mL) e arrefecido a 0o C. Adicionou-se tetra-hidroborato de sódio (0,879 g, 23,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. TLC indicou conversão completa. A reacção foi interrompida com água (20 mL), removeu-se o sob vácuo e extraiu-se o resíduo com 237 acetato de etilo ( 3 x 30 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em gel de silica, com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em cloreto de metileno para se obter o composto em epigrafe (1,90 g, 63%). LC/MS: Rt = 0,93 min, ES+ 194 (Modelo AA).
Fase b: 2-{4-cloro-6-[(lS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l- ilamino]pirimidin-5-il}etanol 2-(4,6-dicloropirimidina-5-il)etanol (1,90 g, 9,84 mmol) foi dissolvido em 1-butanol (97 mL) e adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (3,43 mL, 19,7 mol) e (S)—1— aminoindano (1,26 mL, 9,84 mol). A solução foi aquecida a 130° C, durante 3 dias. O solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi purificado por meio de cromatograf ia em gel de sílica, com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em cloreto de metileno para se obter o composto em epígrafe (2,80 g, 98%). LC/MS: Rt = 1,63 min, ES+ 290 (Modelo AA) .
Fase c: 2-(2-{4-cloro-6-[(15)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]pirimidin-5-il}etil)-ltf-isoindole-1, 3(2H)-diona 2 - {4-cloro-6- [ (IS) -2,3-di-hidro-li7-inden-l-ilamino]pirimidin-5-il}etanol (2,80 g, 9,66 mmol), ftalimida (1,56 g, 10,6 mmol) e dissolveu-se trifenilfosfina (2,79 g, 10, 6 mmol) em THF (105 mL) e a solução foi arrefecida a 0o C. Adicionou-se DIAD (2,09 mL, 10,6 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a 23° C durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etilo 238 em hexanos para se obter o composto em epígrafe (3,50 g, 86%). LC/MS: Rt= 2,12 min, ES+ 419 (Modelo ΔΑ).
Fase d: 5-(2-aminoetil)-6-cloro-N[(IS)-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il]pirimidin-4-amina 2 — (2 — { 4-cloro-6- [ (1S) -2,3-di-hidro-lií-inden-l-ilamino]pirimidin-5-il}etil)-lH-isoindole-l, 3(2H)-diona (3,50 g, 8,32 mmol) foi suspenso em etanol (102 mL) e adicionou-se hidrato de hidrazina (1,62 mL, 33,3 mmol). A reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Nessa altura LCMS indicou conversão completa. A mistura foi arrefecida a 23° C, os cristais foram separados por filtração, o resíduo foi evaporado sob vácuo e purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 0 a 20% de MeOH em cloreto de metileno para se obter o composto em epígrafe (1,20 g, 50%). LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 289 (Modelo AA).
Fase e: N-[ (IS)-2,3-di-hidro-lií-inden-l-il]-6, 7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3—d]pirimidin-4-amina 5-(2-aminoetil)-6-cloro-N-[(IS)-2, 3-di-hidro-l H-inden-1 -il]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,46 mmol) e N,N-
diisopropiletilamina (1,21 mL, 6,92 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (19 mL) e a solução foi aquecida num tubo de pressão a 160° C durante 48 horas. Nessa altura LCMS indicou conversão completa. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 0 a 20% de MeOH em cloreto de metileno para se obter o composto em epígrafe (0,81 g, 93%). LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 253 (Modelo AA) .
Fase f: 7-(1H,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)sililloxi}-4-{[terc-butil(dimetil)sililloxi}-metil)ciclopentenil-N- 239 [(15)-2,3-di-hidro-li7-inden-l-il]-6, 7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina N-[(15)-2,3-Di-hidro-l5-inden-l-il]-6, 7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidinO-amina (0,460 mg, 1,82 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e adicionou-se NaH (60%, 0,146 g, 3,65 mmol). A mistura foi agitada a 60° C, durante 5 minutos. (IS,35,45)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxil-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopenlenil metanesulfonato (0, 800 g, 1,82 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100° C durante 2 horas. A solução foi arrefecida a 23° C, interrompida com salmoura saturada (20 mL), extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL), seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto em epígrafe (0,22 g, 20%). LC/MS: Rt = 7,17 min, ES+ 596 (AA Não-polar: Coluna Phenominex Luna Sum C18 50 X 4,6 mm a 5 ml/min de gradiente de ACN que contém 5 a 0 % 10 mM de acetato de amónio em H20 durante 3 minutos)
Fase g: Sulfamato de ((IS,25, 4R)-4-{4-[(15)2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-5,6-di-hidro-7#-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto I-146) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34, fase c e exemplo 65 fase d. NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 7,93 (S, 1H), (m, 4H), 5, 64- -5,60 (m, 1H), 4, 87- -4,83 (m, 1H), (m, 1H), 4,29 (dd, J= 7,6, 9,6 Hz, r lff), 4, 13 (dd 9,6 Hz, 1H) , 3, 58-3, 53 (m, 2H) , 3, 03-2, 95 (m, 1H) , 2,90-2,77 240 (m, 3H), 2,59-2,42 (m, 2H) , 2,00-1, 97 (m, 2H) , 1,91 -1,82 (m, 3H),LC/MS: Rt = 4,98 min, ES+ 446 (FA long).
Exemplo 87: Sulfamato de ((lR,2R,3S,4R)-4-{[2-2,3-di-hidro-lH-indol-l-il-carbonil)piridin-4-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil) metilo (composto 1-145) 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,20-8,00 (m, 2H) , 7,30-6,70 (m, 5H) , 4,26-4,02 (m, 3H), 3, 88-3, 78 (m, 2H) , 3,17-3,11 (m, 2H) 2,50-130 (m, 2H) , 1, 40-120 (m, 3H), ppm,LC/MS: Rt = 0, 95 min, ES+449 (AA Standard).
Exemplo 88: Sulfamato de {(IR,2R,3S,4R)-4-[(2-{[(15)- 2.3- di-hidro-lfí-indol-l-il-carbonil) piridin-4-il] amino}- 2.3- di-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-144) 1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ: 8,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,50 (bs, 1H) , 7,32-7,16 (m, 4H) , 6, 97-6, 92 (m, 1H) , 5,64 (t, J= 7,54Hz, 1H) , 4,17 (d, J= 5,09i7z, 2H) , 4,09-3,80 (m, 3H) , 3,15-3,04 (m, ltf) , 3,00-2,87 (m, 1H) , 266-2,54 (m, lff) , 2,45-2,29 (m, 2H) , 2,11 -1,97 (m, 1H) , 1, 44-1, 34 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt = 1,35 min, ES+ 463 (modelo AA) .
Exemplo 89: Sulfamato de ((IS,2S, 4R)-4-{[8- (3- clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-60)
Fase a: 6-cloro-4,5-diaminopirimidina
Uma suspensão de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (3 g, 0,02 mol) em amónia (25 mL, 7N/MeOH, 0,175 mole) foi aquecida a 118° C de um dia para o outro (sob pressão) . A reacção foi arrefecida a 23° C, filtrada e lavada com etanol para se obter 1,92 g (70%).
Fase b: 6-cloro-8-(3-clorofenil)-9i7-purina 241 A uma mistura de 6-cloro-4,5-diaminopirimidina (0,70 g, 4,84 mmol) e ácido 3-clorobenzóico (0,76 g, 4,84 mmol) no balão adicionou-se cloreto de fosforilo (40,0 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100° C. A mistura reaccional foi evaporada para se remover o cloreto de fosforilo excedentário e o residuo foi adicionado a água (20 mL) . O precipitado foi filtrado e purificado por meio de cromatografia flash (0 a 5 % de metanol/DCM) para produzir o composto em epígrafe (1,28 g, 31 %) sob a forma de um sólido amarelo. LC/MS: Rt = 1,59 min. ES+ 265,0 (Modelo FA).
Fase c: N-[ (1.R, 3S, 4S)-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxil-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil-8-(3-clorofenil)-9H-purin-6-amina
Uma solução de 6-cloro-8-(3-clorofenil)-9H-purina (155 mg, 0,58 mmol), (IR, 3S, 4S) -3-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxiJmetil)-ciclopentanamina (200 mg, 0,56 mmol) (exemplo 128, fases a-c), e N,N-diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,17 mmol) em etanol (2,00 mL) foi submetida a microondas a 160° C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o residuo foi precipitado foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 5 % de metanol/DCM) para produzir o composto em epígrafe (275 mg, 76 %) sob a forma de um sólido amarelo claro.
Fase d: ( (IS, 2S, 4.R)-2-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxil-4-{[8-(3-clorofenil)-9H-purin-6-amina)ciclopentil)metanol 242 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34, fase c. LC/MS: Rt = 2,07, ES+ 474,2 (Modelo AA).
Fase e: Sulfamato de ((IS, 25,4R)-4-{[8-(3-clorofenil)-9H-purin-6-il] amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-60) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65 , fase d. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,54 -7,48 (m, 2 H), 4,93-4,84 (m, 1H) , 4,44-4,40 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H, J= 9 ,7, 7,8 Hz) , 4,17 (dd, 1H, J= 9,7, 73 Hz) , 2,64-2,54 (m, 1H) , 2,35 (ddd, 1H, J= 14,0, 7,6, 1,2 Hz) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1,96 (ddd, 1H, J= 14,0, 7,0, 4,8 Hz) , 1,86 (ddd, r 1H, . J= 13,0, 8,2, 3,8 Hz),LC/MS: Rt = 5, 48 min, ES+ 439, 1 (FA long)
Exemplo 90: Sulfamato de ((IS,2S, 4R)4-{[8-(2,6- dimetoxifenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-93) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2,6-dimetoxibenzóico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,21 (s, 1H) , 7,46 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 4, 90-4,79 (m, 1H) , 4, 43-4,38 (m, 1H) , 4,34 (dd, 1H, J= 9,6, 7,5 Hz), 4,17 (dd, 1H, J= 9,6, 7,3 Hz), 3,81 (s, 6H) , 2,62- 2,52 (m, 1H), 2,34 (ddd, 1H, J= 14,0, 7 ,5, 1,7 Hz), 2,15 (ddd, 1H, J= 13,8, 10,3, 8,9), 1,93 (ddd, 1H, J= 14,0, 6,5, 5,3 Hz), 1,84 (ddd, 1H, J= 13,8, 8,6, 3, 8 Hz),LC/MS: Rt = 4,30 min, ES+465,2 (FA long) . 243
Exemplo 91: Sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-({8-[2- (trifluorometil) fenil] -9fí-purin-6-il}-amino)ciclopentil]metilo (composto 1-122) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido a, a, a-trif uoro-o-toluico. 1/í-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,26 (s, 1H) , 7,92 (dd, 1H, J= 7,0, 1,9 Hz), 7,82-7,71 (m, 3H), 4, 96-4,85 (m, 1H) , 4,43-4,38 (m, 1tf), 4,34 (dd, 1H, J= 9,8, 7,4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J= 9,8, 7,3 Hz), 2, 63-2, 52 (m 1H) , 2,34 (ddd, 1H, J= 14,0, 7,5, 1,8 Hz), 2,15 (ddd, 1H, J= 13,5, 10,6, 8,8 Hz), 1,95 (ddd, 1H, J= 14,0, 7,1, 5,0
Hz), 1,85 (ddd, 1H, J= 13,5, 8,6, 3,8 Hz),LC/MS: Rt = 5,17min, ES+ 473,2 (FA long).
Exemplo 92: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4i?) -2-hidroxi-4-{ [8-(2—fenoxifenil) -9fí-purin-6-il] amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-37) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2-f enoxibenzóico. 1ií-NMR (400MHz, THF-d8) δ: 8,40 (br d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,18 (bs, 1H), 7,43-7, 34 (m, 3H) , 7,25- 7,13 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, j= 8,3 Hz), 6,87 (br d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,17-4,93 (m, 1H) , 4,41-4,35 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H, J = 9,8, 7,7 Hz), 4,13 (dd, 1H, J= 9,8, 7,3 Hz), 2,63- 2,52 (m, 1H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,06 (m, 1H) , 2,01- 1,91 (m, 1H) , 1,87 (ddd, 1H, J= 13,3, 8,8, 4,4 Hz),LC / MS:
Rt = 5,83 min, ES+ 497,2 (FA long).
Exemplo 93: Sulfamato de ((lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-49) 244 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 1-naftalenocarboxílico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,70 -8, 55 (bs, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 8,3 Hz) , 00 Γ-- -7,93 (m, 1 Η), 1 , 84 (dd, 1H, J= 7,1 , 1,1 . Hz) , 7,61 -7,52 (m, 3H), 5,01 -4, 80 (m, 1H) , 4,41-4,37 (m, 1H) , , 4,34 (dd, 1H, J= 9, 5, 7, r 6 Hz) , 4,16 (dd, 1H, J= 9,5, 7,3 Hz) , 2, 61- 2,50 (m, 1H) , 2,34 (ddd, 1H, J= 14,0, 7,6, 1,5 Hz) , 2,20- 2,10 (m, 1H), 1, 94 (ddd, 1H, J= 14,0, 7,0, 4, 9 Hz), 1,84 (ddd , 1H, , J= 13,1, .8.3, 3.8 Hz),LC/ MS: Rt= 5,48 min, ES+455, 1 (FA long) .
Exemplo 94: Sulfamato de { (IS, 2S, 4R) -4-[ (8- dibenzo[b,d]furan-4-il-9H-pyrin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metilo (composto 1-39) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido dibenzofurano-4-carboxílico. 1i?-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,25 (s, 1H) , 8,15-8,07 (m, 2 H) , 8,04 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 8,2 Hz) , 7, í j 6-7, 50 (m, 1H), 7, 4 6 (t , 1H, J= 7,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 7, 9, 7 ,2 Hz) , 4,91 - 4,77 (m, 1H), 4,47 -4,43 (m, 1H) , 4,38 (dd, 1H, J= = 9,8 , 7,5 Hz); 4 ,20 ( dd, 1H, J= 9,8, 7,2 Hz), 2 , 67-2 !, 56 (m, 1H) , 2,38 (ddd, 1H, J= O \—1 , 7,8, 1,2 Hz), 2, 24-2, , 13 (m, 1H) , 1,99 (ddd, 1H, J= 14,0 , 6,7, 5,0 Hz), 1,89 (ddd, 1H, J= 13 ,0, 8 ,4, 3,7
Hz) , LC/MS: Rt = 5,74 min, ES+ 495, 0 (FA long).
Exemplo 95: Sulfamato de { (IS, 2S, 4R)1-[(8-bifenil-3-il-9H-purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}-metilo (composto 1-105) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando 245 ácido bi fenil- 3-carboxílico. XH- NMR ( 400MHz, THF-d8) δ: 12,38-12, 25 (bs / ÍH), 10,95-10 ,80 (bs, 1H) , , 8,38 (t, lfí r, J= 1,8 Hz), 8,17 (S, 1H) , 8,05 (d, 1H, J~- = 7, 3 Hz) , 7,72- 7, 68 (m, 3H), 7,55 (t, 1R, J= 7,6 Hz) , 7,48-7, 43 (m, 2 H) , 7,35 (tt, 1R, J= 7,3 , 1,3 Hz), 6,87 (br d, 1H, J= 6, 5 Hz) , 6,57-6,45 (bs, 2 R) , 5 ,15-4,90 (m , 1H), 4, 37-4,31 (m, 1H), 431 (dd, 1H, J= 9,5, 7,8 Hz) , 4 ,09 (dd, 1H, J= 9,5, 7,3 Hz), 3,95 -3, 85 (bs, IR) , 2,31 -2, 21 (m. , 1H) , 2,16-2,04 (m, IR), 1,94 (ddd, 1H, J = 13,1, 8 0 , 4,4 Hz) , 1,84 (ddd, 1H, J= 13,3,8.8, 4 ,2 Hz), ,LC/MS: Rt= 6,17 min, ES+ 481,0 (FA long).
Exemplo 96: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4R) -2-hidroxi-4-{ [8-(5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-l-il) -9R-purin-6-il] amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-126) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-l-carboxílico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,22 (s, 1R) , 7,38-7,32 (m, 1R) , 7,25- 7,19 (m, 2 tf), 4, 92-4, 82 (m, IR) , 4,42-4,38 (m, 1 tf), 4,34
(dd, la, J= 9,5, 7,8 Hz), 4, 16 (dd, 1H, J= 9,5, 73 Hz), 2,93-2,83 (m, 4H) , 2,62-2,51 (m, lfí), 233 (ddd, IR, J= 13,8, 7,5, 1,8 Hz) , 2,15 (ddd, IR, J= 13, 5, 10,3, OO OO N 1,94 (ddd, 1R, j= 13,8, 7,1, 4,8 Hz), 1, 88-1, 73 (m, 5H),LC /MS: Rt = 5,22 min, ES+459,1 (FA long).
Exemplo 97: Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-{ [8-(1-naftil)-9R-purin-6-il]oxilciclopentil)metilo (composto 1-87) O composto em epígrafe foi preparado segundo os procedimentos descritos no exemplo 33 (fases a-b, e-f) e exemplo 65 (fase d) utilizando (IR, 3S,45)-4-({[terc- 246
butil(dimetil)silil]oxi jmetil)ciclopentanol. ^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8, 53-8, 46 (m, lff) , 8,52 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,01-7,96 (m, 1H) , 7,88 (dd, 1H, J= 7,3, 1,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 3H), 5,98-5,91 (m, 1 ff), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 1H) , 4,36 (dd, 1H, J= 9,8, 7,5 Hz), 4,20 (dd, 1H, J= 9,8, 7,2 Hz), 2,71-2,60 (m, 1tf), 2,44 (ddd, 1H, J= 15,0, 6,7, 1,9 Hz), 2,27 (ddd, 1H, J= 15,0, 5,0, 4,5 Hz), 2,20-2,13 (m, 1H),LC/MS: Rt= 6,48 min, ES+456, 0 (FA long) .
Exemplo 98: Sulfamato de {(15,2S, 4R)-4-[(8-bifenil-2-il-9H-purin-6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}-metilo (composto 1-48) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2-bifenilcarboxilico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,14
(S r 1H) , 7 ,73 (dd, 1H, J= 7,6, 1,1 Hz) , O <0 r~~ 1 LO <0 r~~ (m, 1H), 7, 57 -7, 50 (m, 2 H), 7, 30-7,24 (m, 3H) , 722-7,18 (m, 2H), 4, 88 -4, 77 (m, 1H) , 4,4 1-4,36 (m , 1H), 4, .33 (dd, lHr J= 9,7, 7, 5 Hz) , 4 ,15 (dd, 1H, J= 9,7, 7,5 Hz) , 2,60-2,48 (m, 1H) , 2, 34 -2, 25 (m, 1H), 2, 16-2,04 ( m, 1H) , 1,94-1,85 (m, 1H) , 1, 84 -1/ 74 (m, 1H) , LC / MS: Rt = 5,43 min, ES+ 4! 31, 0 (FA long).
Exemplo 99: Sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{[8-(2,2- dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il) -9fí-purin-6-il]amino}-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-100) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-carboxilico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,30-8,19 (m, 1R), 8,06-8, 02 and 7, 90-7,80 (each bs, total 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,99 (t, 247 1H, J= 6,5 Hz), 4, 90-4,80 (m, 1H) , 4,45-4,40 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H, J= 9,7, 7,7 Hz), 4,18 (dd, 1H, J= 9,7, 7,5 Hz), 3,15 (bs, 2H) , 2, 64-2,52 (m, 1H) , 2,44-2,30 (m, 1H) , 2,23- 2,10 (m, 1H) , 2,01-1,90 (m, 1H) , 1,86 (ddd, 1H, J= 13,0, 8,2, 3,7 Hz), 1,64 (bs, 3H) , 1,61 (s, 3H),LC / MS: Rt = 5,17 min, ES+ 475,3 (FA long).
Exemplo 100: Sulfamato de [(IS, 2S, 4R)-4-{[8- [4- (dimetilamino) -1-naftil] -9H-purin-6-il] amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-64) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido dimetilaminonaftaleno-l-carboxílico. 1i7-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8, 70-8, 58 (bs, 1H), 8, 34-8, 28 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,60-7 ,53 (m, 1H), 7 ,21 (d, 1H, J= 7, 9 Hz) , 4 ,98- -4,84 1 (m, 1H), 4 ,44- 4,39 (m, 1H), 435 (dd, 1H, J= 9, 8, 7,6 Hz) , 4,17 (dd, 1H, J= 9, 8, 7 r 3 Hz) , 2,64 -2,53 (m, 1H) f 2 / , 35 (ddd, 1H, J= = 14 ,0, 7, 6, 1 r 6 Hz) , 2,22 -2,12 (m, 1H) . 97 (ddd, 1H, J= = 14 ,0, 7, 0, 5 ,0 Hz) , 1,87 (ddd , 1H, J= 12, 5, 5 ,6, 3, 5 Hz) , LC/MS: Rt = 5, 39 min, ES+ 498,0 (FA long) .
Exemplo 101: Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(3-metoxifenil)-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-99) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 3-metoxibenzóico. 1H-NMR (400 MHz, MeOD, δ): 8,22 (s, 1H), 1, 62 (m, 2 H) , 7,43 (t, J=l,9Hz, 1H), 7,07 (dd, J=2,3Hz, 8,3Hz , 1H) , 4,42 (t, J=4,3Hz, 1H), 4,35 (dd, J=1,7Hz, 9, 7Hz, 1H) , 4,17 (dd, J=7,3Hz, 9 , 7Hz, 1H) , 3,89 (s, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,35 (ddd, J=l,lííz, 7,6Hz, 14, 2Hz, 248 1 Η), 2,16 (td, 1 Η, J=9,4 Hz, 13,3Hz), 1,96 (ddd, J=5,lHz, J=6,9tfz, J=14,0Hz, 1H) , 1,86 (ddd, J=3,8Hz, 8,5Hz, 13,1 Hz, 1H), LC/MS: Rt = 1,33 min, ES+ 435 (Modelo AA).
Exemplo 102: Sulfamato de ((15,2S,4R)-4-{[8-benzil-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto I-88) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido benzenoacético. ^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,17 (s, 1H) , 7,35-7,21 (m, 5H) , 4,84-4,71 (m, 1H) , 4,40-435 (m, lff), 4,33 (dd, J= 7,5, 9,8 Hz, lff) , 4,19 (s, 2H), 4,14 (dd, J= 7,3, 9,8 Hz, 1H) , 2,59-2,45 (m, 1H) , 2, 34-2,23 (m, 1H) , 2,17-2,04 (m, 1H), 1,92-1, 82 (m, 1H) , 1, 82-1, 72 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt = 3,94 min, ES+ 419 (FA Waters).
Exemplo 103: Sulfamato de ((IS, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-{[8-(1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno-l-il)-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-121) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando -hidroperóxido de 1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenilo . ^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,17 (s, 1H), 7,26-7,03 (m, 3H) , 6,93- 6,83 (m, 1H) , 4,82-4,70 (m, 1H) , 4,47-4,28 (m, 3H) , 4,17- 4,10 (m, 1H), 3,00-2,79 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 1H) , 2,33- 2,04 (m, 4H), 1, 98-1, 68 (m, 5H) ppm,LC/MS: Rt = 4, 30 min, ES+ 459 (FA Waters).
Exemplo 104: Sulfamato de [(IS,2S,4R)-4-{[8-[2- (dimetilamino)fenil]-9H-purin-6-il]amino)-2-hidroxiciclopentil]metilo (composto 1-137) 249 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2-dimetilaminobenzóico. 1i?-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,23 (s, 1H) , 8, 06-7, 93 (m, 1H) , 7,48-739 (m, 1 tf), 7,35- 7.28 (m, 1H), 720-7,12 (m, 1H) , 4,45-439 (m, 1H) , 436 (dd, J= 7,8, 9,8 Hz, 1H) , 4,18 (dd, J= 73, 9,5 Hz, 1H) , 2,68 (s, 6H) , 2, 63-2,52 (m, 1H) , 2, 40-2,29 (m, 1 H) , 2,21 -2,09 (m, lfí) , 1, 99-1, 90 (m, lfí) , 1, 89-1, 80 (m, lfí) ppm, LC/MS: Rt = 3.28 min, ES+448 (FA Waters).
Exemplo 105: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4J?) 4-{ [8-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-il)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-41)
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-5-carboxilico. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz)δ: 8,30-7,79 (m, 2H) , 7,69-7,61 (m, -^1 O 05 1 05 co CD (m, 3H), 4,94-4,15 (m, 9H) , 2,46-2,40 (m, 2,26-1,84 (m, 4H) , 1,82-1,67 (m, 2H) ppm,LC/MS: Rt = min, ES+ 463 (FA Waters).
Exemplo 106: Sulfamato de [ (IS, 2S, 4J?) -4-{ [8-[2- (benziloxi) fenil] -9H-purin-6-il] amino) -2-hidroxiciclopentiljmetilo (composto 1-68) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido 2-benziloxibenzóico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,38-8,02 (m, 2H) , 7,49-7,07 (m, 8H) ; 5, 63-5,29 (m, 2H) ; 4,44- 439 (m, 1H) , 4,35 (dd, J = 7,8, 9,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J= 7,3, 9,8 Hz, 1H) , 2, 65-2,48 (m, 1H) , 2,41-2,28 (m, 1 ff), 2,22-2,10 (m, 1H), 2, 02-1, 78 (m, 2H) ppm,LC/MS: Rt = 4,71 min, ES+ 511 (FA Waters) . 250
Exemplo 107: Sulfamato de {(lS,2S,4.R)-4-[(8-ciclo-hexil-9H-purin-6-il) amino] -2-hidroxiciclopentil }-metilo (composto 1-128) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido ciclo-hexanocarboxílico. ΧΗ NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,16 (s, 1H) , 4, 82-4, 77 (m, 1H) , 4,42-4,39 (m, 1H) , 4,34 (dd, J= 7,6, 9,7 Hz, 1H) , 4,16 (dd, J =7,3, 9,7 Hz, 1H) , 2,89-2,83 (m, 1H) , 2,59-2,52 (m, 1H) , 2, 35-2,29 (m, 1H) , 2,17-2,07 (m, 3H) , 1, 95-1, 75 (m, 5H) , 1, 67-1,27 (m, 5H) ppm,LC/MS: Rt = 1,30 min, ES+ 411,08 (Modelo AA).
Exemplo 108: Sulfamato de {(IS, 2S, 4R)-4-[(8-terc-butil-9fí-purin-6-il) amino] -2-hidroxiciclopentil}-metilo (composto 1-131) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-e) utilizando ácido trimetilacético. ^ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,17 (s, 1H), 4, 83-4, 76 (m, 1H), 4,42-4 ,9 (m, 1H) , 4,34 i (dd, J= 7,5, 9,5 Hz, 1H), 4, . 16 (dd, J= 7,3 f 9,8 Hz, 1H), 2, 59-2,53 (m, 1H), 2, 35-2, 30 (m, 1H) , 2,17- 2, 09 (m, 1Η), 1, 95-1,88 (m, 1H), 1, 85-1, 18 (m, 1H), . 1,44 (s , 9H) ppm,LC/MS : Rt = 1,08 min, ES + 385, r 24 (Modelo AA) .
Exemplo 109: Sulfamato de ((IS,2S, 4R)-4-{[8-(4- clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-111)
Fase a: 6-cloro-8-(4-clorofenil)-9H-purina
Adicionou-se a uma solução de 6-cloro-4,5-diaminopirimidina (1 g, 0,007 mol) (exemplo 89, fase a) em 1,4-dioxano (60 mL, 0,8 mol) 4-clorobenzaldeído (2,2 g, 251 0,016 mol) e cloreto férrico (2,5 g, 0,015 mol) misturados com 2 8,6 g de gel de sílica e a mistura foi aquecida a 100° C durante 20 horas. A reacção foi arrefecida a 23° C, filtrada e lavada com 10% etanol/acetato de etilo e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido com acetato de etilo e lavado com água, salmoura e foi concentrado. O resíduo foi triturado em éter dietílico para se obter 272 mg (10%). LC/MS: Rt = 1,54 min, ES+ 265 (Modelo AA).
Fase b: Sulfamato de ((15, 2S, 4R)-4-{[8-(4-clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-111) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases c-d) e exemplo 1 fase d. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,22 (s, 1H) , 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 755 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 4, 90-4,85 (m, 1H) , 4,43-4,41 (m, 1 H) , 4,35 (dd, J=7,6, 9,7 Hz, 1H) , 4,17 (dd, J= 7,3, 9,7 Hz, 1H) , 2,62-2, 56 (m, 1H) , 2,37-2,31 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H) , 2,00-1, 93 (m, 1H) , 1, 89-1, 82 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt= 1,35 min, ES+439,29 (Modelo AA).
Exemplo 110: Sulfamato de ( (IS, 2S, 47?) -2-hidroxi-4-{ [8-fenil-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo (composto I-69) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 109 (fase a) utilizando benzaldeído e exemplo 1 (fase d) seguido de desprotecção com TBAF do grupo TBS. XH NMR(CD3OD , 400 MHz) δ: 8,22 (s, 1H) , 8,06-8,04 (m, 2 H) , 7,56-7,51 (m, 00 1 o <T\ K oo (m, 1H) , 4,43-4,41 (m, 1H) , 4,38-4,33 (m, 1H) , 4,20-4,15 (m, 1H) , 2,62-2,56 (m, 1H) , 2,37-2,31 (m, 1H) , 2,20-2,11 (m, 252 1 Η), 2,00-1,92 (m, 1Η) , 1,89-1,81 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 405 (Modelo AA) .
Exemplo 111: Sulfamato de [ (IS, 25, 4R) -2-hidroxi-4-({8-[2- (trifluorometil) fenil] -9H-purin-6-il}-amino)ciclopentil]metilo (composto 1-62) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 109 (fase a) e exemplo 89 (fases c-e) utilizando 2-(trifluorometoxi)benzaldeído. 1H- NMR (400MHz, CD3OD) δ: : 8,26 (bs, 1H) , 8, 05-7,95 (m, 1H) , 7,69- -7,61 (m, 1H), 7, 60-7,50 (m, 2 H) , 4, 45-4,39 (m, 1H) , 4,35 (dd, J= 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4, ,17 (dd, J= 7,3, 9, 5 Hz, 1H) , 2,67-2,51 (m, 1H) , 2, 40-2,29 (m, 1H) , 2,22-210 (m, 1H) , 2,07-1,91 (m, 1H) , 1,90-1,81 (m, lff) ppm, LC/MS: Rt = 5,71 min, ES+ 489 (AA Waters) .
Exemplo 112: Sulfamato de ((lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(2-metoxifenil)-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-133) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 111 utilizando 2-metoxibenzaldeído. ^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,41 -8,00 (m, 2H) , 7,53-7,44 (m, 1H) , 7,24-7,16 (m, 1H) , 7,15-7,06 (m, 1H) , 4,85-4,76 (m, 1H) , 4,45-4,40 (m, 1H) , 436 (dd, J=7,8, 9,8 Hz, 1H) , 4,18 (dd, J= 73, 95 Hz, 1H) , 4,05 (bs, 3H) , 2,64-2,51 (m, 1 ff), 2,41 -2,30 (m, lií) , 2,22-2,10 (m, 1H) ,
2,00-1, 79 (m, 2H) ppm, LC/MS: Rt = 3,93 min, ES+ 435 (FA
Waters).
Exemplo 113: Sulfamato de ((lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[6-(1-naftil)-7H-pirrolo[2-d]pirimidin-4-il]-amino}ciclopentil)metilo (composto 1-74) 253
Fase a: 4-cloro-6-(1-naftil)-7-(fenilsulfonil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina A uma solução agitada de N, N-diisopropilamina (2 65 pL, 1,89 mmol) em THF (3,00 mL) adicionou-se gota a gota 1,60 M de n-butil-lítio em hexano (1,17 mL) a -78° C sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada durante 20 minutos a -78° C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (500 mg, 1,70 mmol) em THE (5,00 mL) e a mistura foi agitada durante lha -78° C. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de zinco (278 mg, 2,04 mol) em THF (2,00 mL) e a mistura resultante foi retirada do banho de arrefecimento e deixada agitar durante 1 h. Adicionou-se uma suspensão de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (100 mg, 0,08 mmol) em THF (2,00 mL) 1-iodonaftaleno (0,30 mL, 2,06 mmol) e a solução amarela resultante foi imediatamente adicionada à mistura reaccional. A mistura resultante foi aquecida a 80° C durante 1 h. Depois de arrefecer a 23° C, a mistura reaccional foi interrompida mediante a adição de água (70,0 mL) e a camada de água foi acidificada com ácido clorídrico 1,00 Μ. A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 30% de acetato de etilo em hexanos para se obter o composto em epígrafe (665 mg, 82%). LC/MS: Rt = 11,11 min. ES+ 420,0 (FA comprimento).
Fase b: 4-cloro-6- (1-naftil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina 254 A uma solução agitada de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3—d] pirimidina (350 mg, 1,70 mmol) em THF (2,50 mL) adicionou-se uma solução de NaOH (205 mg, 5,13 mmol) em metanol (1,19 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Depois de interrompida mediante adição de solução saturada de NH4C1 (80,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol e a suspensão foi filtrada através de um filtro com chumaço de fibra de vidro. O sólido branco foi seco sob alto vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (141 mg, 65%) .
Fase c: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4i3)-2-hidroxi-4-{ [6-(1-naftil) -7Tí-pirrolo [2 — 3—d] pirimidin-4-il] -amino}ciclopentil)metilo (composto 1-74) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases c-e). ^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,31-8,25 (m, 1H), 8,16 (s, lff) , 7,96- 7,89 (m, 2 H) , 7,65 (dd, 1H, J= 7,0, 0,8 Hz), 7,58-7,49 (m, 3H), 6,91 (s, 1H) , 4, 92-4,80 (m, 1H) , 4,45-4,39 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H, J= < ?,6, 7, 5 Hz) ', 4,18 (dd , 1H, J= 9,6, 7,3 Hz) , 2,65-2,53 (m, 1H) , 2, 34 (ddd, 1H, J= 13,8, 7,5, 1,3 Hz) , 2,21-2,11 (m, 1H) , 2, 00 (ddd, 1H, J= 13,8, 7,0, 5,1 Hz) , 1,87 (ddd, 1H, , J= 13 ,0 ,8, 6, 4,0 Hz) , LC / MS: Rt = 5,22 min, ES+ 454,1 (FA long).
Exemplo 114: Sulfamato de {(IS,2S, 4R)-2-hidroxi-4-[(6-fenil- 7fí-pirrolo [2,3—d] pirimidin-4-il) -amino]ciclopentil}metilo (composto 1-38) 255 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 113. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8,10 (s, 1H) , 7,78-7,71 (m, 2H) , 7, 45-7,38 (m, 2H) , 733-7,26 (m 1H) , 6,93 (s, 1H) , 4,86-4,79 (m, 1H) , 4, 44-4,39 (m, 1H) , 4,35 (dd, J= 7,5, 9,5 Hz, ltf) , 4,17 (dd, J= 7,3, 9,8 Hz, 1H) , 2, 64-2, 52 (m, 1H) , 2, 36-2,27 (m, lfí) , 2,19-2,08 (m, 11Ϊ) , 2,02-1, 93 (m, 1H) , 1, 88-1, 79 (m, lff) ppm,LC/MS: Rt = 4,02 min, ES+ 404 (FA Waters).
Exemplo 115: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4R)-4-{ [8-(7- cloroquinolina-4-il)-7H-purin-6-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-73)
Fase a: 6-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)cicopenti]oxi}-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) -9i7-purina
Em DMF (4 mL, 0,05 mol) suspendeu-se hidreto de sódio (47 mg, 0,0012 mol) a 0 °C, ao qual se adicionou uma solução de (lR,3S,4S)-3-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentanol (0,200 g, 0,000554 mol) em 2,5 mL DMF. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e foi adicionada uma solução de 6-cloro-9-(tetra-hidropiranil)purina (0,265 g, 0,00111 mol) (exemplo 33, fase b) em 4 mL de DMF. A reacção foi agitada a 0 °C durante lhe foi aquecida a 23° C de um dia para o outro. A reacção foi interrompida com adição de NH4C1 saturado, aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca (Na2,s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5 % de acetona/tolueno) para se obter 271 mg (86,8 %) . 256
Fase b: 6-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)cicopentil]oxi}-8-iodo-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purina A uma solução de 6-{[{IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)cicopenti]oxi}-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (288 mg, 0,000512 mol) em THF (10 mL, 0,1 mol) adicionou-se N-iodosuccinimida (0,576 g, 0,00256 mol) e a mistura foi aquecida a 70° C de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida, interrompida com adição de NaHS03 saturado, aquoso e a mistura foi extraída com D CM (3x), lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatograf ia flash (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para se obter 271 mg (76,9 %). Referência: Nolsoe, J. M. J.; Gundersen, l-l. ; Rise, F. Acta Chemica Scandinavica, 1999, 53, 366-372. Fase c: 1 1 (1R, 3S, 4S) -3-{ [terc- butil(dimetil)sililloxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]oxi}-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-8-il]-7-cloroquinolina A uma solução de 6-{[(IR,35,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)cicopenti]oxi}-8-iodo-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (258,4 mg, 0,0003752 mol) em 1,2-dimetoxietano (3,0 mL, 0,029 moL) adicionou-se éster pinacólico do ácido 7-cloroquinolina-4-borónico (0,158 g, 0,000546 mol), hidróxido de bário (0,228 g, 0,00133 mol), água (0,5 mL, 0,03 mol) e 257 tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g, 0,00002 mol) e a mistura foi aquecida a 90° C de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida, interrompida com adição de água e a mistura foi extraída com DCM (3x), lavada com água, salmoura, seca (Na2sC>4) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de EtOAc/hexanos) para se obter 180 mg (66,2 %). Referência: Cammidge, A. N.; Crepy, K. V. L. Tetrahedron, 2004, 60, 4377-4386.
Fase d: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4ff)-4-{ [8-(7- cloroquinolina-4-il) -7ff-purin-6-il] oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-73)
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases d-e). XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 9,05 (d, J=4,5 Hz, lff), 8,91 (d, J= 9,1 Hz, lff) , 8,57 (s, 1ff), 8,15 (d, J= 2,2 Hz, lff), 7,92 (d ,J= 4,5 Hz, 1 ff), 7,72 (dd, J= 2,1, 9,1 Hz, 1ff), 6,00-5,95 (m, lff) , 4,48-4,45 (m, 1ff), 4,37 (dd, J= 7,6, 9,8 Hz, 1ff), 4,21 (dd, J= 7,3, 9,7 Hz, lff) , 2,70-2, 63 (m, 1ff), 2,49-2,43 (m, lff) , 231-2,25 (m, lff) , 2,21-2,17 (m, 2ff) ppm,LC/MS: Rt = 6,12 min, ES+ 490, 98 (AA long) .
Exemplo 116: Sulfamato de ((IS,2S, 4ff)-2-hidroxi-4-{[8-(lff-indol-3-il)-7ff-purin-6-il]oxi}-ciclopentil)-metilo (composto 1-140) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 115 utilizando éster pinacólico do ácido 1-(fenilsulfonil)-indole-3-borónico. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,41-8,33 (m, 2 ff), 8, 08-8, 03 (m, lff), 7,48-7,45 (m, lff) , 7,26-7,19 (m, 2ff), 5, 94-5, 88 (m, lff), 4,48-4,42 (m, lff), 4,38 (dd, J= 73, 9,8 Hz, lff), 4,21 258 (dd, J= 7,0, 9,8 Hz, 1H) , 2,70-2, 63 (m, 1H) , 2,46-2,40 (m, 1H) , 2,28-2,22 (m, 1H) , 2,17-2,140 (m, 2H) ppm,LC/MS: Rt = 5,78 min, ES+ 445,04 (AA long).
Exemplo 117: Sulfamato de [(IS, 2S,4R)-4-{[8- [4- (dimetilamino)-1-naftil]-7H-purin-6-il}oxi) -2-hidroxiciclopentiljmetilo (composto 1-103) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 115 utilizando N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il) naftalen-l-amina. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8, 55- 8, 52 (m, 1*0, 8, 50 (s, 1*0 , oo csi oo 1 o oo oo (m, 1*0 , 7,80- -7, 77 (m, 1*0 , 7,55- -7,53 (m, 2 H) , 7,20-7,17 (m, 1*0 , 5, 94- -5, 92 (m, 1H), 4,46- 4,43 (m, 1H), 4,36 (dd, J= = 7,5 , 9,8 Hz, 1*0, 4,20 (dd, J= v, 3, 9, 8 Hz , 1H) , 2,95 (s, 6H), 2, 66- -2, 60 (m, 1*0, 2,46 -2,39 (m, 1*0, , 2, 28-2,22 (m , 1*0 , 5 >,17 (m, 2 H) ppm, LC/MS: Rt = 6, 75 min, ES+ 499, 16 (AA long)
Exemplo 118: Sulfamato de ((IS,2S, 4R)-4-{[8-(1-benzil-lií-pirazol-4-il) -7H-purin-6-il] oxi}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-129) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 115 utilizando éster pinacólico do ácido l-benzilpirazole-4-borónico. XH NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,39-7,30 (m, 5H) , 5, 90-5,85 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,46-4,43 (m, 1H) , 4,36 (dd, J= 7,6, 9,8 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J= 7,2, 9,8 Hz, 1H), 2,66-2, 60 (m, 1H) , 2, 40-2,37 (m, 1H) , 2,26-2,19 (m, 1H) , 2,15-2,11 (m, 2H) ppm,LC/MS: Rt = 5,72 min, ES+ 486,13 (AA long). 259
Exemplo 119: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(8-isoquinolin-4-il-7H-purin-6-il)oxi]ciclopentil}-metilo (composto 1-112) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 115 utilizando éster pinacólico do ácido 4-isoquinolinoborónico. 1R NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 9,41 (s, 1H) , 8,87 (s, 1 H) , 8,74 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1a), 8,25 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 7,82 (m, ltf), 5, 98-5, 96 (m, 1H) , 4,49-4,46 (m, 1H) , 4,37 (dd, J= 7,5, 9,8 Hz, 1H) , 4,20 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H) , 2,70-2, 63 (m, 1H) , 2,48-2,42 (m, 1H) , 2, 32-2,26 (m, 1H) , 2,20-2,16 (m, 2H) ppm,LC/MS: Rt = 5,15 min, ES+ 457,08 (AA long).
Exemplo 120: Sulfamato de ((lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(4-pirrolidin-l-il-l-naftil)-7H-purin-6-il]oxi}-ciclopentil)-metilo (composto 1-139)
Fase a: 1-(4-bromo-l-naftil)pirrolidina A uma solução de 1,4-dibromonaftaleno (500 mg, 0,002 mol) , pirrolidina (0,18 mL, 0, 0021 mol), (R) — ( + )—2,2 * — bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,022 g, 0,000035 mol), terc-butóxido de sódio (0,24 g, 0,0024 mol) em tolueno (5,00 mL, 0,0469 mol) adicionou-se tris(dilienzilidoneacetona)dipaládio(O) (0,008 g, 0,000009 mol) e a mistura foi aquecida a 70° C de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida, interrompida com adição de água e a mistura foi extraída com DCM (3x) , lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 25% de hexanos/DCM) para se obter 400 mg (80 %). Referência: Jean, 260 L.; Rouden, J.; Maddaluno, J.; Lasne, M-C. J. Org. Chem. 2004, 69, 8893-8902.
Fase b: 1- [4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftil]pirrolidina A uma solução de 1-(4-bromo-l-naftil)pirrolidina (400 mg, 0,001 mol), bis(pinacolato)diboro (0,40 g, 0,0016 mol), acetato de potássio (0,43 g, 0, 0043 mol) em N, N- dimetilformamida (8 mL, 0,1 mol) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,050 g, 0,000043 mol) e a mistura foi aquecida a 100° C de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida, interrompida com adição de água e a mistura foi extraída com éter dietílico, lavada com água, salmoura, seca (Na2sC>4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 25% de DCM/hexanos) para se obter 221 mg (50%). Referência:
Miyashita, K.; Sakai, T.; Imanishi, T. Org. Lett. 2003, 5, 2683-2686.
Fase c: Sulfamato de ((15, 2S, 4R)-2-hidroxi-4-{ [8- (4-pirrolidin-l-il-l-naftil) -7tf-purin-6-il] oxi}-ciclopentil) -metilo (composto 1-139) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 115 utilizando l[—4— (4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftil]pirrolidina. :H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , co co (s, 1H), 8 ,31 (d, J~- = 8,0 Hz, 1 Η) , 1 ,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,54-7, 46 (m, 2H) , 7,02 (d, J~- = 8,2 Hz, 1H), 5, 95-5, 92 (m, 1H) , 4, 47 -4,45 (m, 1H), 4,37 (dd, J= 7,5, 9, 8 Hz, 1H), 4,20 (dd f J= 7,2, 9, 8 Hz, 1H), 3, 5 (m, 4H), 2, 70-2, 62 (m, lií) , 2, 47 -2,40 (m, 1H), 2,31- 2,24 (m, 261 1 Η), 2,16 (dd, J= 5,0, 9,0 Hz, 2 H) , 2,07-2,04 (m, 4H) ppm,LC/MS: Rt= 7,35 min, ES+ 525,26 (AA long).
Exemplo 121: Sulfamato de [ (IS, 2S, 4R) -2-hidroxi-4-({8-[(3-metilfenil)sulfanil]-7H-purin-6-il}-oxi)ciclopentil]metilo (composto 1-136)
Fase a: 6-{ [ (li?, 35, 4S) -3-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-4-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)cicopentil]oxi}-8-[(3-metilfenil) sulfanil] -9H-purina A uma solução de 3-metilbenzenotiol (0,55 mL, 0,0046 mol) em DMF (10 mL, 0,2 mol) adicionou-se hidreto de sódio (0,093 g, 0,0023 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adicionou-se 6-{[{IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)cicopenti]oxi}-8-iodo-9-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-9#-purina (400 mg, 0,0006 mol) (exemplo 115, fases a-b) e a solução foi aquecida a 150° C durante 8 horas. A reacção foi arrefecida, interrompida com adição de água e a mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etilo/hexanos) para se obter 296 mg (80 %) do composto em epígrafe.
Fase b: Sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-([8-[(3-metilfenil)sulfanil]-7H-purin-6-il}-oxi)ciclopentil]metilo (composto 1-136)
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases d-e). XH NMR(CD30D, 400 MHz) δ: 8,39 (s, 1H) , 7,40-7,20 (m, 4H), 5,84-5,82 (m, 1H) , 4,40-439 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H) , 262 4,17-4,13 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H) , 239-2,33 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H), 2,19-2,04 (m, 3H) ppm,LC/MS: Rt = 6,35 min, ES+ 452,04 (AA long).
Exemplo 122: Sulfamato de [(15,25,4R)-2-hidroxi-4-({8-[(3-metilfenil)sulfonil]-9H-purin-b-il}-oxi) ciclopentiljmetilo (composto 1-101) A uma solução de Sulfamato de [(IS,2S,4R)2-hidroxi-4-({8- [ (3-metilfenil) sulfanil] -9i7-purin-6-il}-oxi)ciclopentiljmetilo (13 mg, 0,000029 mol) em metanol (1,0 mL, 0,025 mol) a 0o C adicionou-se uma solução de Oxone® (0, 0354 g, 0, 0000576 mol) em água (0,5 mL, 0,03 mol) . A reacção foi agitada a 0 °C durante 4 horas a 0o C e depois foi aquecida a 23° C de um dia para o outro. A reacção foi dividida com água e acetato de etilo: isopropanol. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo:isopropanol. Os compostos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2s04), filtrados e recolhidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20% de MeOH/DCM) para se obter 9 mg (60%). Referência: Ref.: Ramani R.
Ranatunge, * et AI., J. Med. Chem., 2004, 47, 2180-2193. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,54 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,56 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J= 7,6, 13,3 Hz, 1 H) , 5,91-5,86 (m, 1H) , 4,45-4,42 (m, 1H) , 4,34 (dd, J= 7,5, 9,8 Hz, 1H) , 4,18 (dd, J= 7,3, 9,6 Hz, 1 H) , 2, 65-2,59 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H), 2,41 -235 (m, 1H) , 2,24- 2.18 (m, 1H) , 2.13-2,09 (m, 2H) ppm,LC/MS: Rt = 5.10 min, ES+484, 11 (Modelo AA) . 263
Exemplo 123: Sulfamato de {(IS,2S, 4R)4-[(9-benzil-9H-purin-6-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}-metilo (composto I-80)
Fase a: 5-Amino-4-benzilamino-6-cloropirimidina A uma solução de 5-Amino-4,6-dicloropirimidina (8,4 g, 0,051 mol) em 1-butanol (50,0 mL, 0, 547 mol) adicionou-se trietilamina (12 mL, 0,084 mol) e benzilamina (17 mL, 0,15 mol) e a mistura foi aquecida a 100° C durante 3 horas. A reacção foi arrefecida a 0o C, filtrada e lavada com etanol. O residuo foi dissolvido em CH2C12 e lavado com NaHC03 saturado, aquoso e concentrado. O residuo foi triturado em éter dietilico para se obter 11,5 g (96%) de um sólido castalho claro.
Fase b: 6-T cloro-9-benzilpurina A uma solução de ácido clorídrico 4,0 M em 1,4-dioxano (2,3 mL em N.N-dimetilformamida (10,0 mL, 0,129 mol) adicionou-se ortoformato de etilo (2,00 mL, 0,0120 mol) e N4-benzil-6-cloropirimidina-4,5-diamina (500 mg, 0,002 mol). A mistura foi agitada durante 3 dias. A reacção foi interrompida com adição de trietilamina (1,5 mL, 0,011 mol), extraída com acetato de etilo, lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso, água, salmoura, seca (Na2504), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (3 a 5% de MeOH/DCM) para se obter 336 g (60%). LC/MS: Rt = 1,49 min, ES+ 245, 08 (Modelo AA) .
Fase c: Sulfamato de { (IS, 2S, 4R) -4- [ (9-benzil-9ií-purin-6-il)oxi]-2-hidroxiciclopentil}-metilo (composto 1-80) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 115 (fases a e d). 4Η 264 NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,51 (s, 1H) , 832 (s, 1H) , 7.34-7,28 (m, 5H) , 5.93-5.88 (m, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.46-4,43 (m, 1H) , 435 (dd, J= 7.5,9.9 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J= 7.1,9.6 Hz, 1H) , 2.66-2,59 (m, 1H) , 2.43-2.37 (m, 1 tf), 2.25-2.18 (m, 1H) , 2.14-2.10 (m, 2H) ppm, LC/MS: Rt= 6.04 min, ES+420,11 (AA long).
Exemplo 124: Sulfamato de ( (IS, 2S, 4f?)-7-{ [8-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il)-7H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-117) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 utilizando ácido carboxílico . 1 NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8 29 -8. 20 (m, 1H), LO O oo -7,81 ( :m, 1H) , 7.36 (dd, J= 0. 9, 7. 3 Hz, 1H) r 7,01 (t, J= 1 , 7 Hz, 1H) , 4. 86-4.78 (m, 3H), 4,44 -4.41 (m,lH) , 4.36 (dd, J = 7 • 7, 9.6 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J= 7.2, 9. 8 Hz, 1H), 3, 35 -331 O m, 2 H) , 2.63-2, 55 (m, 1H), 2,38- -2. 32 (m, 1H), 2.20 -2.12 (m, 1H), 1.99-1 .92 (m, 1 H)f 1, 89 -1. 83 (m pl H) ppm, LC/MS: Rt = -- 5,75 min, ES+ 447,14 (AA long)
Exemplo 125: Sulfamato de {(lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(8-quinolin-8-il-7H-purin-6-il)amino]ciclopentil}-metilo (composto 1-84) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 utilizando ácido carboxílico. ^-RMN (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 9,22-9,12 (m, 1H), 8,93-8,76 (m, 1H), 8,62-8,54 (m, 1H) , 830-8,09 (m, 2 H) , 7,86-7,69 (m, 2 H), 7,40-7,39 (m, 1H) , 4,81-4,70 (m, 1H) , 4,30-4,19 (m, 2 H), 4,08-3,98 (m, 1H) , 2,48-2,42 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,13-1,74 (m, 3H) ppm, LC/MS: Rt = 6,00 min, ES+ 456,04 (AA long). 265
Exemplo 126: Sulfamato de [ (IS, 2S, 4R)-4-{ [8- [4- (benziloxi) fenil] -7tf-purin-6-il] amino) -2-hidroxiciclopentil]metilo (composto 1-102) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 utilizando ácido carboxílico. ^-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,15 (s, 1H) , 8,03 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,46-7,30 (m, 5H) , 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 4,84-4,75 (m, lff) , 4,22-4,16 (m, 2H) , 4,00-3, 97 (m, 1H) , 2,48-2,42 (m, 1H) , 2,12-1,69 (m, 4H)ppm, LC/MS: Rt = 7,22 min, ES+ 511,06 (Modelo AA).
Exemplo 127: Sulfamato de ((IS, 2S,4R)-4-{[8- (2,3-climetoxifenil)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-67) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a-d) utilizando o ácido carboxílico apropriado e exemplo 1 (fase d, utilizando HC1 para desprotecção TBS) . 1H NMR (CD3OD, 400
MHz) δ: 8/ OO 1 o OO 23 (m, 1H), 7,87-7, 61 (m, 1H), 7,25- -7,18 (m, 2 H), 4, ,92 0 OO 1 (m , 1H), 4,43- -4,40 (m, 1H), 1 OO OO 4,34 (m, 1H), 421- 4,16 (m, 1H), 3,90 (d, 6H) , 2,63- 2,54 (m, 1H), [SJ O -2, 31 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H), 2,00- -1, 91 (m, 1H), 1,90- -1/ 83 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt = 5,92 min , ES+ 465 (AA long).
Exemplo 128: Sulfamato de ((1 S,2S,4R)-2-hidroxi-4-{metil [8- (1-naftil)-9H-purin-6-il]amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-46)
Fase a: (IS,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)sililoxi}-4-({[terc-butil(dimetil)sililoxij-metil)ciclopentil metanossulfonato 266 A uma solução de (IS,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxil-4-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentanol (2,02 g, 0, 00560 mol) em CH2CI2 (55,0 mL, 0, 858 mol) a 0 °C foi adicionada trietilamina (1,8 mL, 0,013 mol) e cloreto de metanossulfonilo (0,650 mL, 0,00840 mol) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada a 0 °C durante 30 h e foi aquecida a 23° C durante 1 hora. A reacção foi interrompida mediante a adição de bicarbonato de sódio aquoso, saturado, extraída com DCM, seca (NA2504), filtrada e concentrada para se obter 2,66 g (100 %) .
Fase b: [ ( (IS, 3S, 4.R)-4-azido-2-{ [terc- butil(dimetil)sililoxi]ciclopentil)metoxil(terc-butil)dimetilsilano A uma solução de (IS, 3S, 4S) -3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxil-4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil (2,66 g, 0,00606 mol) em em N, N-dimetilformamida (20 mL, 0,2 mol) foi adicionada azida de sódio (1,21 g, 0,0186 mol) e e a mistura foi aquecida a 55° C durante 3 horas. A reacção foi arrefecida a 23° C, interrompida com adição de água e extraída com Et20 (3x), lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatograf ia flash (0 a 15% de acetato de etilo/hexano) para se obter 2,13 g (91,1%).
Fase c: (IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxij-metil)ciclopentilamina
Uma suspensão de [((IS,2S,4R)4-azido-2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-ciclopentil)metoxi](terc-butil) dimetilsilana (2,13 g, 0,00552 mol) e 10% Pd/C (0,27 267 g, 0,00026 mol) em EtOAc (45,0 mL, 0,461 mol) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A reacção foi purgada com azoto e filtrou-se a mistura através de de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado para se obter 1,83 g (92,1 % do composto em epigrafe.
Fase d: [(IR, 3S,45)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)- sililloxi}metil)ciclopentil]carbamato de benzilo A uma solução de (IR,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxil-4-{[terc- butil (dimetil)silil]oxiJmetil)ciclopentanamina (0,098 g, 0,00027 mol) em cloreto de metileno (2,0 mL, 0,031 mol) a 0 °C foi adicionada trietilamina (0,076 mL, 0,00054 mol) e cloroformato de benzilo (0,044 mL, 0,00031 mol). A reacção foi aquecida a 23° C de um dia para o outro. A reacção foi interrompida mediante a adição de água e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x). Aa camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (Na2lS04), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 8% de EtOAc/hexanos) para se obter 73 mg (54%).
Fase e: [(IR, 35,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)- sililloxi}metil)ciclopentil]metil]carbamato de benzilo A uma solução de (IR,3S,4S)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxil-4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]carbamato de benzilo (0,073 g, 0,00015 mol) em em N,N-dimetilformamida (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado hidreto de sódio (0,028 g, 0,0012 mol). A suspensão foi agitada durante 10 minutos e adicionou-se iodeto de metilo (0,023 mL, 0,00037 mol) 268 (purificado com alumina) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi interrompida com adição de cloreto de amónio saturado, aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada.
Fase f: (IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-N-amina
Uma suspensão de [(IR, 3S,45)-3-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}4-({[terc- butil (dimetil)silil]oxi}metil)ciclopentil]metilcarbamato (0,394 g, 0,000776 mol) e 10% Pd/C (0,04 g, 0,00004 mol) em etanol (5 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A reacção foi purgada com azoto e filtrou-se a mistura através de de celite com etanol. O filtrado foi concentrado para se obter 0,290 g (99%).
Fase g: Sulfamato de ( (15, 25, 4J?) -2-hidroxi-4-[metil [8-(1-naftil) -9fí-purin-6-il] amino] ciclopentil)metilo (composto 1-46) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases c-d) e exemplo 1 (fase d, utilizando HC1 para desprotecção TBS) . NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,95 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7, 97-7, 92 (m, 2H) , 7, 63-7, 54 (m, 3H), 6, 58-6, 44 (m, 1H) , 4,43-4,41 (m, 1H) , 4,35 (dd, J = 7,8, 9,7 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J= 7,5, 9,5 Hz, 1H) , 3,38 (s, 3H), 2,68-2, 60 (m, 1H) , 2,20-1, 97 (m, 4H) ppm,LC/MS: Rt=l,49 min, ES+ 467,16 (Modelo AA).
Exemplo 129: Sulfamato de ((IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-{[8-(2-metilfenil) -9i7-purin-6-il] amino}-ciclopentil)metilo (composto 1-107) 269 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 utilizando ácido carboxílico. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,23 (s, 1H) , 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7, 44-7, 32 (m, 3H) , 4,43-4,40 (m, 1H) , 4,34 (dd, J= 7,5, 9,8 Hz, 1H) , 4,17 (dd, J= 7,3, 9,8 Hz, 1 ff), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H) , 1,99-1, 92 (m, 1H) , 1, 89-1, 82 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt=l,27 min, ES+419,20 (Modelo ΔΑ).
Exemplo 130: Sulfamato de { (IS, 2S, 4J?)-2-hidroxi-4-[metil(9-metil-8-fenil-9H-purin-6-il)amino]-ciclopentil}metilo (composto 1-123)
Fase a: 6-Cloro-9-metil-8-fenil-9ií-purina A uma solução de 6-cloro-8-fenil-7H-purina (0,200 g, 0,000867 mol) (exemplo 109, fase a) em DMF (8,0 mL, 0,10 mol) adicionou-se hidreto de sódio (0,025 g, 0,0010 mol). A mistura foi agitada durante 20 minutos e adicionou-se iodeto de metilo (0, 065 mL, 0,0010 mol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reacção foi interrompida com adição de NH4C1 saturado, aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (3 a 10% de acetona/tolueno) para se obter 145 mg (68%).
Fase b: N-[(IR,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxil-4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil-9-metil-8-fenil-9H-purin-6-amina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fase c). 270
Fase c: N-(IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)ciclopentil]-N,9-dimetil-8-f enil-9H-purin-6-amina A uma solução de N-{IR, 3S, 4S)-3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxil-4-({ [terc- butil (dimetil)silil]oxi Jmetil)ciclopentil]-9-metil-8-fenil-9fí-purin-6-amina (200 mg, 0,0004 mol) em em N,N-dimetilformamida (10 mL, 1 mol) foi adicionado hidreto de sódio (0,112 g, 0,00280 mol). A mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionou-se iodeto de metilo (0,05 mL, 0,0008 mol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi interrompida com adição de NH4C1 saturado, aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH/DCM) para se obter 200 mg (10%) .
Fase d: Sulfamato de {(lS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[metil(9-metil-8-fenil-9H-purin-6-il)amino]-ciclopentil}metilo (composto 1-123) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases d-e) . NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,24 (s, 1H) , 7,84-7,80 (m, 2 H), 7,57-7,52 (m, 3H), 6,44 -6,36 (m, 1H) , 4,40-4,38 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 7,7, 9,8 Hz, 1H) , 4,17 (dd, J= 7,3 / 9,8 Hz, 1ff), 3,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2, 63-2,56 (m, 1 H) , 2,16-1,92 (m, 4H) ppm,LC/MS: Rt= 1,41 min, ES+433 (Modelo AA) .
Exemplo 131: Sulfamato de { (IS, 2S, 4J?)-2-hidroxi-4-Cometi l-8-fenil-9tf-purin-6-il) amino] -ciclopentil}metilo (composto 1-130) 271 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 130 (fase a) e exemplo 89 (fases c -e) . ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz ) δ: 8,28 (S, 1*0 , co tsj 1 7,80 (m, 2 H), 7,60-7,58 (m, 3H) , 4 ,87-4,86 (m, 1*0 , 4,42- 4,39 (m, 1H) , 4,36-4,31 (m , 1*0, 4,18-4,14 (m, 1*0, 3,85 (s, 3H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1, 87-1, 80 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt = 1,30 min, E-417 (Modelo ΔΑ).
Exemplo 132: Sulfamato de {(lS,2S,4.R)2-hidroxi-4-[(7-metil-8-fenil-7/í-purin-6-il) amino] -ciclopentil}metilo (composto 1-36)
Fase a: N-(4,6-dicloropiridin-5-il)benzamida
Uma mistura de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (1,15 g, 0, 00701 mol) em cloreto de benzoílo (1,0 mL, 0, 0086 mol) foi aquecida a 100° C de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida e o resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado e recolhido para se obter 1,6 g (85 %).
Fase b: N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-metilbenzamida A uma solução de N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)benzamida (3,0 g, 0,011 mol) em tetra-hidrofurano (70 mL, 0,9 mol) adicionou-se carbonato de césio (9,8 g, 0,030 mol). A suspensão foi agitada durante 5 minutos e adicionou-se iodeto de metilo (1,4 mL, 0, 022 mol) (purificado em óxido de alumínio). Após agitação durante 1 hora, adicionaram-se carbonato de césio (5,0 g, 0,015 mol) e iodeto de metilo (0,70 mL, 0,011 mol) (purificado em alumina). A reacção foi agitada durante 2 horas, interrompida com adição de nh4C1 saturado, aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com água, salmoura, seca (Na2s04), filtrada, 272 concentrada e triturada em éter dietílico para se obter 2,54 g (80 %).
Fase c: N-(4-amino-6-cloropirimidin-5-il)-N- metilbenzamida A uma solução de N- (4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-metilbenzamida (0,455 g, 0,00161 mol) em 1-butanol (5 mL, 0,05 mol) adicionou-se hidróxido de amónio (0,50 mL, 0,013 mol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 24 h.
Adicionou-se à reacção hidróxido de amónio (1,0 mL, 0,026 mol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 24 h, arrefecida, extraída com uma mistura de acetato de etilo:isopropanol, lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso, salmoura, seco (Na2s04), filtrada, concentrada e triturada em éter dietílico para se obter 284 mg (67,1 %).
Fase d: 6-Cloro-7-metil-8-fenil-7N-purina
Uma suspensão de N-(4-amino-6-cloropirimidina-5-il)-N-metilbenzamida (0,285 g, 0,00108 mol) em cloreto de fosforilo (8 mL, 0,08 mol) foi aquecida a 115° C de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida, concentrada e triturada em éter dietílico para se obter 224 mg (84,4%) sob a forma de um sólido amarelo. LC/MS: Rt = 1,30 min, ES+ 245,08 (Modelo AA).
Fase e: Sulfamato de [(IS,25,4R)-2-hidroxi-4-[(7-metil-8-fenil-75-purin-6-il)amino]ciclopentil}metilo (composto I-36)
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases c-e) . 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 832 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,61 273 -7,57 (m, 3H), CO 1 0^ ,91 (m, 1H) , 4 , 42-4,39 (m, 1H) , 4,34 (dd, J = 7,8, 9,5 Hz, 1H) , 4,16 (dd, J = 7,3, 9,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,66-2, 59 (m, 1H) , 2, 37-2,31 (m, 1H), 2 ,21- 2,12 (m, 1H) , 2,03- 1,96 (m, 1H) , 1, 92-1, 8 5 (m, 1H) ppm, LC/MS : Rt =1,12 min, ES+419,13 (Modelo AA). Exemplo 133: Sulfamato de ( (15,25,4R)4-{ [8 -(2- clorofenil)-9fí-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metilo (composto 1-34) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases a, c-d), exemplo 109 (fase a) e exemplo 1 (fases d, utilizando TBAF para desprotecção do grupo TBS) . XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,25 (s, 1H) , 7,82-7,88 (m, 1H) , 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,55- 7,47 (m, 2H) , 4,42-4,41 (m, 1H) , 4,35 (dd, J= 7,7, 9,6 Hz, 1H) , 4,17 (dd, J= 75, 9,6 Hz, 1H) , 2,61-2,55 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H) , 1, 99-1, 92 (m, 1H) , 1,89- 1,82 (m, 1H) ppm,LC/MS: Rt = 4,35 min, ES+ 439 (FA long).
Exemplo 134: Sulfamato de {(IS, 25, 4R)-2-hidroxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6-il)oxi]ciclopentil}metilo (composto 1-63)
Fase a: 9-benzil-6-([(IR,35,4S)-3-([terc- butil(dimetil)silil]oxi-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-metil)cicopentil]oxi}-8-fenil-9H-purina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 (fase a) e exemplo 109 (fase a) e exemplo 115 (fase a).
Fase b: {(15, 25, 4R)-2-{ [terc- butil (dimetil)sililloxi}-4-[(8—fenil-9H-purin-6-il)-oxilciclopentiljmetanol 274
Uma suspensão de 9-benzil-6-{[(IR,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}4-({[terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclopentil]-8-fenil-9H-purina (0,161 g, 0,000249 mol) e 10% Pd/C (0,04 g, 0,00004 mol) e ácido fórmico (0,1 mL, 0, 0033 mol) em etanol (11,0 mL, 0,272 mol) foi agitada sob uma atmosfera de azoto de um dia para o outro. Adicionou-se ácido fórmico (0,2 mL, 0,005 mol) e 10% Pd/C (0,04 g, 0,00004 mol) à reacção e agitou-se durante 24 h. Adicionou-se 10% Pd/C (0,060 g, 0,000056 mol) e ácido fórmico (0,2 mL, 0,005 mol) à reacção e agitou-se durante mais 24 h. A reacção foi purgada com azoto e filtrou-se a mistura através de de celite com DCM. O filtrado foi concentrado, purificado por cromatografia flash (30 a 50% de acetato de etilo/hexano) para se obter 30 mg (27%). LC/MS: Rt = 2,08 min, ES+ 441,18 (Modelo AA).
Fase c: Sulfamato de {(IS, 25,4R)-2-hidroxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6-il)oxi]ciclopentil}-metilo (composto 1-63) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fase e) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,47 (s, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H) , 7,57-7,54 (m, 3H), 5, 94-5, 90 (m, 1H) , 4,49-4,45 (m, 1H) , 4,37 (dd, J= 7,5, 9,5 Hz, 1H) , 4,20 (dd, J= 7,5, 9,6 Hz, 1H) , 2,70-2, 64 (m, 1 tf), 2,46-2,40 (m, 1H) , 2, 30-2,24 (m, 1H) , 2,18-2,14 (m, 2H) ppm,LC/MS: R=l,15 min, ES+406,11 (Modelo AA) .
Exemplo 135: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(2-fenil[l,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)-amino]ciclopentiljmetilo (composto 1-90)
Fase a: 7-Cloro-2-fenil[1, 3]oxazolo[5,4-d]pirimidina 275
Uma mistura de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (1,05 g, 0,00640 mol) em cloreto de benzoílo (0,89 mL, 0,0077 mol) foi submetida a irradiação com microondas (100° C) durante 2 horas. A reacção foi arrefecida e o resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado e recolhido para se obter 1,15 g (77,5%) de um sólido amarelo. LC/MS: Rt = 1,49 min, ES+ 232 (Modelo AA).
Fase c: Sulfamato de {(IS,2S,4R)-2-hidroxi-4-[(2-fenil[1,3]oxazolo[5,4 —d]pirimidin-7-il)-amino]ciclopentil}metilo (composto 1-90)
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89 (fases c-d) e exemplo 1 (fase d, utilizando TBAF para desprotecção TBS) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8, 28 ( s, 1H) , 8,19- 8,16 (m, 2 H), 7, 58- 7,53 (m, 3H), co to 1 4, 86 ( m, 1H) , 4,43- O 'vT (m, 1H), 4,34 (dd, J-- = 7,8, 9,5 Hz r 1H) , 4, 17 ( dd, J- = 7,3 , 9,6 Hz, 1H) , 2,64· -2, 55 (m, 1H), 2: 35-2, 27 (m, 1H), 2,18- Oh O CNI 1 (m, 1H) , 2,01- -1, 95 (m, 1H), 1, 89-1 , 83 (m, 1H) ppm. LC/MS : R= 1,44 min, ES+406,31 (Modelo AA).
Exemplo 136: Preparação de enzimas
Todos os números de acesso de proteínas indicados no presente documento referem-se à base de dados Entrez Protein, mantida pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI), Bethesda, MD.
Produção de enzimas EI
Em conformidade com as instruções do fabricante foram gerados baculovírus com o sistema de expressão Bac-a-Bac (Invitrogen) para as seguintes proteínas: NAEa sem marcação 276 (APPBPl; NP_003896.1), ΝΑΕβ com marcação His N-terminal (UBElC; NP_003959.3), SAEa sem marcação (SAEl; NP_005491.1), ΞΑΕβ com marcação His N-terminal (UBA2; NP_005490. 1), UAE de murino com marcação His N-terminal (UBE1X; NP_033483). Foram gerados os complexos NAEa/His-ΝΑΕβ e SAEa/His-SAEp mediante co-infecção de células S/9, que foram colhidas passadas 48 horas. Gerou-se His-mUAE mediante infecção única de células S/9 e colheita passadas 72 horas. As proteínas expressas foram purificadas por cromatografia de afinidade (Ni-NTA agarose, Qiagen) utilizando tampões normalizados.
Produção de enzimas E2
Ubcl2 (UBE2M; NP_003960.1) , Ubc9 (UBE2I; NP_003336.1) , Ubc2 (UBE2A; NP_003327.2) foram subclonadas em pGEX (Pharmacia) e expressas como proteínas de fusão com marcação GST N-terminal em E. coli. As proteínas expressas foram purificadas por cromatografia de afinidade convencional, utilizando tampões normalizados.
Produção de proteínas Ubl
Nedd8 (NP_006147), Sumo-1 (NP_003343) e ubiquitina (com codões optimizados) foram subclonadas em pFLAG2 (Sigma) e expressas como proteínas de fusão com marcação Flag N-terminal em E. coli. As proteínas expressas foram purificadas por cromatografia convencional, utilizando tampões normalizados.
Exemplo 137: Ensaios da Enzima El
Ensaio HTRF da Enzima Activadora Nedd8 (NAE). A reacção enzimática NAE totalizou 50 pL e continha 50 mM de HEPES (pH 7,5), 0,05 % de BSA, 5 mM de MgCl2, 20 μΜ 277 de ΑΤΡ, 250 μΜ de GSH, 0,01 μΜ de Ubcl2-GST, 0,075 μΜ Nedd8-Flag e 0,02 nM de enzima nae humana recombinante. A mistura reaccional enzimática, com e sem inibidor do composto, foi incubada à temperatura ambiente 24° C durante 105 minutos numa placa de 384 poços antes de finalizar com 25 pL de tampão Stop/detecção (0,1 M de HEPES pH 7.5, 0,05 % Tween20, 20 nM de EDTA, 410 mM de KF, 0,53 nM de anticorpo anti-FLAG M2 monoclonal marcado com criptato de európio (CisBio International) e 8,125 pg/ml de anticorpo (XL-APC) de cabra anti-GST conjugado com aloficocianina PHYCOLINK (Prozyme)). Após incubação durante 1 hora a 24° C, realizou-se quantificação com FRET em Analyst™ HT 96.384 (Molecular Devices).
Foram analisados os compostos 1-1 a 1-153 neste ensaio. NEste ensaio, os compostos 1 CM 1 1—1 \—1 1 1-3, I- 5, CO 1 H OO 1 H to 1-12, 1- 14, 1- 15 , 1-17, 1-18 , 1-19, 1 -21, I- 24 to I -27, I- 29, I- 32 , 1-34 r 1-37 to 1-43, , 1-45, I- -46, 1-47, 1-49 , i- 55, CD LO 1 1—1 I- 60, I- 62 to 1-65, I- 67, 1-68, 1-69, 1- 71, I -73, I- 74, I- 82 , 1-83 V 1-84, 1-87, 1—1 1 co co H 1 CO O H -93 r 1-99, 1-100, 1-101, 1 -102, 1- 103m, 1-105 to 1-109, 1-111, 1 -112, 1-115, 1-117, 1 -118, 1- -121, 1-122, 1-124, 1- -125, 1 -126, 1- -128 to 1-131, 1 -133, 1- 134, 1-136, 1-137, 1- 139, 1- 140, 1- 142, 1- 143, 1- 146, 1- 147, 1-150, 1-151 e 1- 153 apresentaram valores de IC50 inferiores ou iguais a 500 nM. Neste ensaio, os compostos 1-4, 1-7, 1-16, 1-28, 1-33, 1-35, I- 36, 1-48, 1-53, 1-54, 1-59, 1-66, 1-77, 1-79, 1-80, 1-81, 1-86, 1-92, 1-94, 1-96, 1-98, 1-110, 1-113, 1-114, 1-119, 1-120, 1-123, 1-127, 1-132, 1-138, 1-141, 1-148, 1-149 e 1-152 apresentaram valores de IC50 superiores a 500 nM e inferiores a 10 μΜ. Neste ensaio, os compostos 1-13, 1-20, 1-22, 1-23, 1-30, 1-31, 1-58, 1-61, 1-76, 1-85, 1-89, 1-97, 278 1-144, and 1-145 apresentaram valores de IC50 superiores a 10 μΜ.
Ensaio HTRF da Enzima Activadora Sumo (SAE). A reacção enzimática SAE foi realizada como anteriormente indicado para NAE, exceptuando Ubcl2-GST e Nedd8- Flag que foram substituídos por 0,01 μΜ de Ubc9-GST e 0,125 μΜ de Sumo-Flag respectivamente e a concentração de ATP foi igual a 0,5 μΜ. A fonte da enzima foi SAE humana recombinante (0,11 nM).
Ensaio HTRF da Enzima Activadora Ubiquitina (UAE). A reacção enzimática UAE foi realizada como anteriormente indicado para nae, exceptuando Ubcl2-GST e Nedd8-Flag que foram substituídos por 0,005 μΜ de Ubc2-GST e 0,125 μΜ de Ubiquitin-Flag respectivamente e a concentração de ATP foi igual a 0,1 μΜ. A fonte da enzima foi UAE recombinante de ratinho (0,3 nM).
Exemplo 138: Análises celulares
Análise anti-proliferação (WST)
Calu-β (2400/poço) e outras células tumorais em 80 pL de meio de cultura celular apropriado (MEM para Calu6, Invitrogen) suplementado com soro fetal de bovino 10% (Invitrogen) foram semeadas em poços de uma placa de cultura celular de 96 poços e incubadas durante 24 horas em incubadora de cultura de tecidos. Os inibidores do composto foram adicionados aos poços em 2 0 μΐ de meio de cultura e as placas foram incubadas durante 72 horas a 31° C. Adicionou-se uma concentração final de 10% de reagente WST-1 (Roche) a cada poço e incubou-se durante 3.5 horas (para Calu6) a 31° C. A densidade óptica para cada poço foi lida 279 a 450 nm, utilizando um espectrofotómetro (Molecular Devices). A percentagem da inibição foi calculada utilizando os valores do controlo de DMSO definidos para uma viabilidade de 100 %.
Análise anti-proliferação (ATPLite)
Calu-6 (1500 células/poço) e outras células tumorais foram semeadas em 72 pL de meio de cultura celular apropriado (MEM para Calu6, Invitrogen) suplementado com soro fetal de bovino 10% (Invitrogen) em poços de uma placa de cultura celular de 384 poços revestidos com poli-D-lisina. Os inibidores do composto foram adicionados em 8 pL 10%/DMSO/PBS aos poços e as placas foram incubadas durante 72 horas a 37° C. O meio de cultura foi aspirado, deixando 2 5 pL em cada poço. 2 5 pL de reagente ATPLite 1 step™ (Perkin Elmer) foram adicionados a cada poço. A luminescência de cada poço foi lida com um LeadSeeker Microplate Reader (Molecular Devices). A percentagem da inibição foi calculada utilizando os valores do controlo de DMSO definidos para uma viabilidade de 100 %.
Exemplo 139: Análises In Vivo
Modelo de Eficácia com Tumor In Vivo
Calu6 (5 x 106 células), HCT116 (2 x 106 células) ou outras células de tumor em 100 pL de solução salina tamponada com fosfato foram injectadas assepticamente no espaço subcutâneo do flanco dorsal direito de ratinhos nude Ncr fêmeas (idade 5 a 8 semanas, Charles River) utilizando uma agulha de calibre 26. Com início no dia 7 após a inoculação mediram-se os tumores duas vezes por semana com um nónio de Vernier. Os volumes do tumor foram calculados segundo procedimentos normalizados (0,5 x (comprimento x 280 largura2) ) . Quando os tumores atigiram um volume de aproximadamente 200 mm3 foram aleatorizados em grupos e injectados por via intravenosa na veia caudal com o inibidor do composto (100 pL) com doses e horários diferentes. Em alternativa, um inibidor do composto pode ser administrado a ratinhos por injecção intraperitoneal ou subcutânea ou administração oral. Todos os grupos de controlo receberam apenas o veiculo. O tamanho do tumor e o peso corporal foi medido duas vezes por semana e o estudo foi concluído quando os tumores de controlo atingiram aproximadamente 2000 mm3. A patente e a literatura cientifica referida no presente documento estabelecem conhecimentos disponíveis aos especialistas na técnica. Excepto quando definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos empregues no presente documento possuem um significado igual ao vulgarmente entendido por um perito na especialidade que abrange a presente invenção. As patentes publicadas, pedidos de patente e referências citados são incorporados por referência com o mesmo alcance como se cada fosse especificamente e individualmente indicado como incorporado por referência. Em caso de inconsistências, a presente divulgação, incluindo definições, prevalecem.
Muito embora tenham sido descritas várias realizações da presente invenção, é evidente que os exemplos básicos apresentados podem ser alterados para proporcionar outras realizações, as quais utilizem compostos e métodos da presente invenção. Será apreciado que o âmbito da presente invenção foi presentemente representado a título de exemplo e não pretende limitar-se a forams de realização 281 específicas, sendo antes definido pelas reivindicações anexas. 282
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.
Documentos de patente citados na descrição: • WO 2007092213 A [0008] • WO 200608428 a [0008] • US 2005282797 a 1 [0128] • WO 2004016611 a, Johansson, h; Lawitz, k; Nikitidis, G; Sjoe, P; Storm, P. [0371]
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Lisboa, 19/01/2011

Claims (28)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o Anel A é um anel de heteroarilo que contém azoto de 6 membros, condensado opcionalmente a um anel arilo, heteroarilo, cicloalifático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, em que um ou ambos os anéis é/são opcionalmente substituído(s) e um átomo de azoto no anel é opcionalmente oxidado. w é -ch2-, -chf-, -cf2-, -CHÍR1)-, -CF(R1)-, -NH-, -N(R4)-, -0-, -s-, ou -NHC(O)-; R1 é um qrupo alifático Ci_4 ou fluoroalifático; ou R1 é uma cadeia de alquileno C2-4 que é ligada a uma posição do anel no Anel A para formar um anel condensado de 5-, 6-ou 7 membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um C1-4 alifático, fluoroalifático, =0, -CN, ou -C(0)N(R4)2; X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -0-; Y é -0-, -S-, ou -C(Rm) (Rn) Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, -0R5, -N(R4)2, -NR4C02R6, -NR4C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -0C(0)N(R4)2, -0C(0)R5, -0C02R6 ou um grupo alif ático-Ci_4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que 2 consiste em -0RSx, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x ou C(0)N(R4x) (R4y); ou Ra e Rc em conjunto formam uma ligação; Rb é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, flúor, grupo alifático-Ci-4 e f luoroalifático-Ci-4; Rc é seleccionado a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, -0R5, -N(R4)2, -NR4C02R6, -NR4C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -0C(0)N(R4)2, -0C(0)R5, -0C02R6 ou um grupo alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y), -C02R5x ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; ou Ra e Rc em conjunto formam uma ligação; Rd é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, flúor, grupo alifático-Ci-4 e f luoroalifático-Ci-4; Re é hidrogénio ou grupo alifático-Ci-4; ou Re, juntamente com um Rf e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; ou Rc juntamente com Rm e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor ou grupo alifático-Ci_4; Re' é hidrogénio ou grupo alifático-Ci-4; ou Re', juntamente com Rm e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados de flúor ou grupo alifático-Ci-4; 3 cada Rf independentemente é hidrogénio, flúor, grupo alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4; ou dois Rf juntos, formam =0; ou dois Rf juntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados formam um anel carbociclico de 3 a 6 membros; ou um Rf, em conjunto com Re e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros; Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C (R5) 2; ou Rm e Re, juntos com os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor ou grupo alifático-Ci-4 ; ou Rm e Re', juntos com os átomos de carbono intervenientes, formam um anel de ciclopropano condensado, o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor ou grupo alifático-Ci-4; Rn é hidrogénio, flúor ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C (R5) 2) cada R4 é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de azoto, juntos com o átomo de azoto, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui, para além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, 0, e S; 4 R4x é hidrogénio, alquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-4, ou ar(C6-10) alquilo-Ci-4, sendo que a respectiva porção de arilo pode ser opcionalmente substituída; R4y é hidrogénio, alquilo-Ci-4, f luoroalquilo-Ci-4, ou ar (Ceio) alquilo-Ci-4, sendo que a respectiva porção de arilo pode ser opcionalmente substituída; ou um anel de arilo, heteroarilo ou heterociclilo com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4y, juntamente com um átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel heterociclilo com 4 a 8 membros opcionalmente substituído que, para além do átomo de azoto, possui 0 a 2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, 0 e S; e cada R1 2 3 independentemente é hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; cada R5x independentemente é hidrogénio, alquilo-Ci_4, f luoroalquilo-Ci-4, ou um arilo-C6-io ou ar (C6-io) alquilo-C1-4 opcionalmente substituído; cada R4 independentemente é um grupo alifático, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; e m é 1, 2 ou 3.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -0-, -S- ou -NHC(O)-. 1 Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado 2 por um ou mais dos seguintes aspectos: (a) X é -0-; 3 (b) Y é -CH2-; 4 (C) W é -NH-; 5 (d) Ra é -OH; (e) Rb e Rd são independentemente hidrogénio ou grupo alifático-Ci-4; (f) Rc é hidrogénio, flúor, ou -0R5; (g) Re e Re' são ambos hidrogénio; (h) cada Rf é hidrogénio; e (i) m é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pela fórmula (II) :
(H) em que: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, D é -N= ou -C (Rh) = ; E é -N= ou -C(Rh)=; Rg é hidrogénio, halo, ciano, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, - NR4C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, - NR4C02Rb, -N(R4)S02Rb, -N (R4) S02N (R4) 2, -0-C(0)R5, -0C02R6, -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02Rs, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)- OR5, -C (0)N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4)-0R5, -N (R4) -N (R4) 2, -N(R4)-OR5, -C (=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5 ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclico opcionalmente substituído e cada Rh independentemente é hidrogénio, halo, -CN-, -0R5, -N (R4) 2, -SR6, ou um grupo alif ático-Ci-4 opcionalmente substituído. 6
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que: Rg é hidrogénio, grupo alifático-Ci-6, fluoroalifático-Ci-6, halo, -Rlg, -R2g, -T1-Rlg, -Tx-R2g, -V1-T1-Rlg, -V1-T1-R2g, -Vlg-Rlg ou -T1-V1-Rlg; T1 é uma cadeia de alquileno Ci_6 substituída por 0-2 R3a ou R3b independentemente seleccionados, em que a cadeia de alquileno opcionalmente é interrompida por C(RS)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, —S (0) —, -S (0) 2-, - S02N(R4), -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C (0)N (R4)-, N (R4) C (=NR4)-N (R4)-, -N (R4)-C (=NR4)-, -N(R4)C02-, N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, -0C(0)-, -0C(0)N(R4)-, -C (O) -, -C02-, -C (0) N (R4) -, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0- ou -C(R6)=N-0-; e em que cada T1 ou uma sua porção forma opcionalmente parte de um anel com 3 a 7 membros; VI é -C(R5)=C(R5)-, -c=c-, -o-, -s-, -s (0) -, -S (0) 2-, - S02N(R4)-, —N (R4) - , -N (R4) C (0) - , -NR4C(0)N(R4)-, N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -n (r4) C (=NR4) -, -N(R4)C02-, N (R4) S02-, -N (R4) S02N (R4) - , -0C (0)-, -0C (0) N (R4)-, -C (O) -, -C02-, -C(0)N(R4)-, -C(0)N(R4)-0-, -c (0) N (R4) C (=NR4) - N(R4)-, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) - , -C (=NR4) -N (R4) - , - C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0- ou -C (R6) =N-0-; cada Rlg independentemente é um anel arilo, heteroarilo ou heterociclico ou anel cicloalifático opcionalmente substituído; cada R2g independentemente é -N02 -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=c-R5, -0R5, -SR6, -S(0)Rê, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C (0) R5, -NR4C (0) N (R4) 2, - N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-R6, -nr4co2r6, -N(R4)S02R6, -N (R4) so2n (R4) 2, -0-C(0)R5, -0C02R6, -0C (0) N (R4) 2, -C(0)R5, -C02R5, - C (O) N (R4) 2, -C(0)N(R4)-0R5, -c (0) N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, - 7 N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C (=NR4) -or5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR, ou C(R6)=N-OR5; cada R3a independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste de -F, -OH, -0 (alquilo-Ci-4), -CN, -N(R4)2, -C (0) (alquilo-Ci-4) , -C02H, -C02 (alquilo-Ci-4) , -C(0)NH2, e -c (O)nh (alquilo-Ci-4); cada R3b independentemente é um grupo alifático-Ci-3 opcionalmente substituído por R3a ou R7, ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono que, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalifático de 3 a 6 membros; e cada R7 independentemente é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela fórmula (III) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Q é -T1- ou -V1-!'1-; V1 é -N (R8) - , -0- ou -S-; R é hidrogénio ou grupo alifático Ci_4; T1 é uma cadeia alquileno-Ci-4 opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente seleccionados a 8 partir de flúor, grupo alifático-Ci-4 e fluoroalifático-C1-4; θ 0 Anel C é um anel heterociclilo ou cicloalifático de 3 a 8 membros ou um anel arilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros, sendo qualquer um destes anéis substituído por 0a2R°e0a2 RSo; cada R° independentemente é halo, -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, -S (0) R6, -S02R6, -S02N (R4)2, - N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -nr4co2r6, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -0-C(0)R3, -0C02R6,- 0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -co2r5, - C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0R5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C (=NR4)-N (R4)-0R5, -C(R6)=N-OR5 ou um grupo alifático opcionalmente substituído, ou um grupo arilo, heterociclilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou dois R° no mesmo átomo de carbono do anel saturado que, juntamente com o átomo de carbono, formam um anel espirocíclico cicloalifático de 3 a 8 membros ou heterocíclico opcionalmente substituído ou dois Rp adjacentes, juntamente com os átomos do anel intervenientes , formam um anel aromático ou não aromático de 4 a 8 membros condensado opcionalmente substituído com 0 a 3 heteroátomos no anel, seleccionados a partir do grupo constituído por 0, N e S; cada R8° independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo alifático-Ci-4, fluoroalifático-C1-4, halo, -0RSx, —N (R4x) (R4y) ou um grupo alifático-Ci-4, fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por 0R5x, -N(R4x) (R4y) , -C0R5x ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; 9 R4x é hidrogénio, alquilo-Ci-4, fluoroalquilo-Ci-4 ou ar (θειο) alquilo-Ci-4, sendo que a respectiva porção de arilo pode ser opcionalmente substituída; R4y é hidrogénio, alquilo-Ci-4, fluoroalquilo-Ci-4 ou ar(Cê-10) alquilo-Ci-4, sendo que a respectiva porção de arilo pode ser opcionalmente substituída; ou um anel de arilo, heteroarilo ou heterociclilo com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4y, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel heterociclilo com 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui, para além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, O e S; e cada R5x independentemente é hidrogénio, alquilo-Ci-4, fluoroalquilo-Ci-4, ou um arilo-C6-io ou ar (C6-io) alquilo-C1-4 opcionalmente substituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o anel C é um anel cicloalifatico-C3-6, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou tetra-hidropirimidinilo, sendo qualquer um substituído por 0 a 2 R° e 0 a 2 R80. 10 opcionalmente condensado com um anel de benzeno, dioxolano ou dioxano opcionalmente substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela fórmula {IV) :
2 (IV) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: V1 é -N(R8) - , -0- ou -S-; R8 é hidrogénio ou grupo alifático-Ci-4 e o Anel D é um sistema em anel monociclico ou biciclico opcionalmente substituído.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela fórmula (IV-A) ou (IV-B):
11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o Anel D seleccionado a partir do grupo constituído por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo isoxazolilo isotiazolilo 11 oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, piri-midinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetra-hidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, bicicloheptanilo e biciclo-octanilo, sendo cada um dos grupos opcionalmente substituído.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que: cada átomo de carbono do anel saturado substituível no Anel D é não substituído ou substituído por =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =n-or5, =N-NHC(0)R5, =n-nhco2r6, =n-nhso2r6, =n-r5 ou -Rp; cada átomo de carbono do anel insaturado substituível no Anel D é não substituído ou substituído por -Rp; 12 cada átomo de azoto do anel substituível no Anel D é não substituído ou substituído por -R9p; cada Rp independentemente é halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, -S (0) R6, -S02R6, -S02N(R4)2, N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C (0)N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)-N (R4) 2, N (R4) C (=NR4)-R6, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -0- C (0) R5, -0C02R6, -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0R5, -c (0)N (R4) C (=NR4)-N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)-N (R4)-C (0) R5, -c (=NR4)-N (R4) 2, -c (=NR4)-0R5, -C (=NR4) -N (R4) -0R5, - C(R6)=N-OR5, ou um grupo alifático opcionalmente substituído ou arilo , heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel espirocíclico cicloalifático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído e cada R9p independentemente é -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -CO2R6, -S02R6, -S02N(R4)2, ou um grupo alif ático-Ci_4 opcionalmente substituído por R3 ou R7.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que: cada Rp independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em halo, grupo alifático-Ci-6, grupo fluoroalifático-Ci-6, -Rlp, -R2p, -T2-Rlp e -T2-R2p; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado que, juntamente com o átomo de carbono ao qual se encontra ligado, formam um anel espirocíclico cicloalifático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; T2 é uma cadeia de alquileno Ci-6 substituída por 0 a 2 R3a ou R3b seleccionados independentemente; 13 cada Rlp independentemente é um grupo arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído; e cada R2p independentemente é -Ν02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-R6, -nr4co2r6, -N(R4)S02R6, -N(R4) so2n(r4)2, -0-C (0) R5, -OCO2R6 -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -CO2R5, C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)-0Rs, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C (=NR4) -N (R4) -0R5 OU -c (R6) =N-0R5 .
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o Anel D é um indanilo, tetra-hidronaftilo ou cromanilo opcionalmente substituído.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que: V1 é -N(R8)-; o Anel D é seleccionado a partir do grupo constituído por:
cada Rp independentemente é halo, -0R5x, -N (R4x) (R4y), -C02R5x ou -C(0)N(R4x) (R4y) ou é um grupo alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por 0R5x, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C (0)N(R4x) (R4y) ; cada R8p é independentemente flúor, -0R5x, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ou um grupo alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por -0RSx, 14 -N (R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; ou dois R8p no mesmo átomo de carbono formam conjuntamente =0 ou =C (R5x)2; desde que, quando dois R8p estão liqados ao mesmo átomo de carbono, um deve ser seleccionado a partir do grupo que consiste em flúor, -C02R5x, -C (O) N (R4x) (R4y) ou um grupo alif ático-Ci_4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; e ainda desde que R8p não seja -OR5x ou -N(R4x) (R4y) quando localizado numa posição adjacente relativamente a um átomo de oxigénio do anel; s é 0, 1, 2, 3, ou 4; t é 0, 1, ou 2.
16. Composto da reivindicação 15, em que Rp é halo.
17. Composto da reivindicação 15, em que R8p é -ORSx.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 15, em que Rh é independentemente hidrogénio, flúor, -CH3 - CF3 ou -OH.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Rb e Rd são ambos hidrogénio, Ra é -OH e Rc é hidrogénio ou -OH.
20. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que: Rg é -N (R8) (R9) ; R8 é hidrogénio ou grupo alifático -Ci_4; R9 é hidrogénio, grupo alif ático-Ci_4, -t3-r9s ou -T4-R9b; 15 T3 é uma cadeia de alquileno-Ci-6 substituída por 0 a 2 R3a ou R3b seleccionados independentemente; T4 é uma cadeia de alquileno-C2-6 substituída por 0 a 2 R3a ou R3b seleccionados independentemente; R9a é -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -S(0)R6, -so2r\ -S02-N(R4)2, -C(R5)=N-OR5, -C02R5, -c (O) -C (0)R5, -C (0) R5, -C(0)N(R4)2, -C (=nr4)-N(r4)2 ou -c (=nr4)-OR5; e R9b é halo, -N02, -CN, -OR5, -SR6, -N(R4)2, -N (R4) C (0) R5, - N(R4)C(0)N(R4)2, -N(R4)C02Rs, -o-co2-r5, -0C (0) N (R4) 2, - 0C(0)R5, -N (R4)N (R4) 2, -N (R4) S (0) 2R6 OU -N (R4) S02-N (R4) 2, de preferência em que R9 é hidrogénio ou um grupo alifático-Ci-6 ou fluoroalifático-Ci-6 opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em -0R5x, N(R4x)(R4y), -C02R5x, -C (0)N(R4x) (R4y) .
21. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pela fórmula {V) : (Rk)n
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o Anel E é um anel arilo, heteroarilo, cicloalifático ou heterocíclico de 5 a 6 membros; E é =N= OU -c(RH)=; 16 cada Rh independentemente é hidrogénio, halo, -CN-, -0R5, -N (R4) 2 -SR6, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; cada Rk independentemente é hidrogénio, halo, -NO2, -CN, -OR5, -SR6, —S (0) R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C (O)N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)-N (R4) 2, N (R4) C (=NR4)-R6, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -0-C (0) R5, -0C02R6, -0C(0)N(R4)2, -C(0)R5, -co2r5, C(0)N(R4)2, -C (0)N (R4) -OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, - N (R4) C (=NR4)-N (R4)-c (0) R5, -C (=NR4) -N (R4) 2, - C(=NR4)-OR5, -N (R4)-N (R4) 2, -N(R4)-OR5, -C (=NR4)-N (R4)-OR5, -C(R6)=N- OR5 ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo e n é 0, 1, 2 ou 3.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a) fórmula {VI) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: U é uma ligação covalente, alquileno-Ci-3, -0-, -S-, -S(O)-ou -S(0)2-; R e halo, grupo alifatico-Ci-4 ou fluoroalifático e 17 o Anel F é um sistema monocíclico, bicíclico ou tricíclico opcionalmente substituído, de preferência em que o anel F é um fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo ou di-hidrobenzofuranilo opcionalmente substituído ou b) fórmula (VII) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: E é -N= ou -C(RH)=; F é -N(R9k)-, -0- ou -S-; G é =N- ou =C (Rk) - e R9k é hidrogénio, -C(0)R5, -C(0)N(R)2, -C02R6, -S02R6, - S02N(R4)2, ou um grupo alif ático-Ci-4 opcionalmente substituído por R3 ou R7; de preferência caracterizado pela fórmula (vil-c) ou (vii-D) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: as linhas tracejadas indicam ligações simples ou duplas; 18 cada R2f independentemente é hidrogénio, halo, -0R5x, N (R4x) (R4y) ou um grupo alifático ou fluoroalifático C1-4 opcionalmente substituído por -0R5x, -N (R4x) (R4y), -CC>2R5x ou -C(0)N(R4x) (R4y); ou ambos R2f que, juntamente com os átomos de carbono no anel intervenientes, formam um anel cicloalifático, arilo, heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros condensado opcionalmente substituído.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pela fórmula (Viu) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
24. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pela fórmula (ix-A) :
ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que as configurações estereoquímicas nas posições indicadas 19 com o asterisco indicam a configuração absoluta e em que: D é -N= ou -C (Rh) = ; E é -N= ou -C (Rh) = ; cada Rh independentemente é hidrogénio, halo, -CN-, -0R5, -N (R4) 2 -SR6, ou um grupo alifático-Ci-4 opcionalmente substituído; cada Rp independentemente é halo, -0RSx, -N(R4x) (R4y), -CORSx ou -C (0) N (R4x) (R4y) ou é um grupo alifático-Ci-4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por 0R5x, -N(R4x) (R4y), -C0R5x ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; cada R8p independentemente é flúor, -0RSx, -N(R4x) (R4y), - C02R5x ou -C(0)N(R4x) (R4y), ou é um grupo alifático-Ci_4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por -0R5x, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x OU -C(0)N(R4x) (R4y) ; ou dois R8p no mesmo átomo de carbono formam conjuntamente =0 ou =C (RSx) 2; desde que, quando dois R8p estão ligados ao mesmo átomo de carbono, um deve ser seleccionado a partir do grupo que consiste em flúor -C02R5x, -C(0)N(R4x) (R4y) ou um grupo alifático-Ci_4 ou fluoroalifático-Ci-4 opcionalmente substituído por -0RSx, -N(R4x) (r4y) , -co2R5x ou -C(0)N(r4x) (r4y) ; e ainda desde que R8p não seja -0R5x ou -N (R4x) (R4y) quando localizado numa posição adjacente relativamente a um átomo de oxigénio do anel; séO, 1, 2, 3, ou 4 e t é 0, 1 ou 2.
25. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e um 20 veículo farmaceuticamente aceitável, de preferência em que a composição é formulada para administração a um doente humano.
26. Método de diminuição da actividade da enzima El numa amostra, compreendendo o contacto da amostra com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que a enzima El é, por exemplo, seleccionada a partir do grupo constituído por NAE, UAE e SAE.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para utilização no tratamento do cancro.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que o cancro é cancro do pulmão, cancro colorectal, cancro do ovário ou um cancro hematológico.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 destinado ao tratamento de uma perturbação da resposta imunitária ou perturbação da proliferação de células vasculares.
30. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 na produção de um medicamento destinado ao tratamento do cancro, de uma perturbação da resposta imunitária ou perturbação da proliferação de células vasculares. Lisboa, 19/01/2011
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