JP6556701B2 - Nedd8活性化酵素阻害剤及び化学療法剤の投与 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年5月14日に出願された米国仮出願番号61/822,994、2013年9月6日に出願された米国仮出願番号61/874,393、及び2013年10月17日に出願された米国仮出願番号61/891,943の優先権を主張する。各々の前述の出願の全体の内容は参照として本明細書に援用される。
本開示は、腫瘍学、及び癌の治療方法に関する。特に、本開示は、NEDD8活性化酵素(NAE)阻害剤を1つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて投与することによる、様々な固形腫瘍の治療方法を提供する。
高い生活の質を維持しながら患者の生命を延長するために、固形腫瘍の治療における有益な効果を提供する治療法用の薬剤の新しい組み合わせが所望される。さらに、各々の単独の薬剤と比較して、新しい組み合わせは増加した利益を提供し得る。このことは、固形腫瘍が現在利用可能な治療法上のレジメンに対して耐性があるかまたは不応性であり得る事例において特に当てはまる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及び
i)プラチン
ii)タキサン;または
iii)ゲムシタビン
のうちの1つまたは複数の組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、固形腫瘍を治療する方法。
(項目2)
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記プラチンが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチンまたはトリプラチンである、項目1または2のいずれか一項に記載の方法。
(項目4)
前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセルまたはnab−パクリタキセルである、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、28日のスケジュールの1、8及び15日目の各々で投与される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及びタキサンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記タキサンがドセタキセルである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、項目7または8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、50mg/m 2 以下である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ドセタキセルが21日のスケジュールの1日目に投与される、項目8に記載の方法。
(項目12)
21日のスケジュールの1日目に投与される前記ドセタキセルの量が75mg/m 2 である、項目11に記載の方法。
(項目13)
((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及びプラチンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記プラチンがシスプラチンまたはカルボプラチンである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、項目13または14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、50mg/m 2 以下である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記プラチンがカルボプラチンである、項目13〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
パクリタキセルをさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
カルボプラチン及びパクリタキセルが21日のスケジュールの1日目に投与される、項目18に記載の方法。
(項目20)
((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及びゲムシタビンの組み合わせを、かかる治療を必要とする患者へ投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、28日のスケジュールの1、8及び15日目の各々で投与される、項目20に記載の方法。
(項目22)
28日のスケジュールの1、8及び15日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、100mg/m 2 以下である、項目21に記載の方法。
(項目23)
28日のスケジュールの1、8及び15日目の各々で投与されるゲムシタビンの量が、1000mg/m 2 である、項目20〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目7〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目13〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、項目26に記載の方法。
(項目28)
((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1つの用量を含む少なくとも1つの医薬品と、
i)プラチン
ii)タキサン;もしくは
iii)ゲムシタビン
またはその薬学的に許容される塩;
のうちの1つまたは複数のうちの少なくとも1つの用量を含む少なくとも1つの医薬品とを含む、その必要性が認識される被験体における固形腫瘍の治療のためのキットであって、
その必要性が認識される被験体の治療のための医薬品の投与のための用量説明書をさらに含む固形腫瘍の治療のための該キット。
(項目29)
かかる治療を必要とする患者における固形腫瘍の治療のための
i)プラチン
ii)タキサン;もしくは
iii)ゲムシタビン
またはその薬学的に許容される塩
のうちの1つまたは複数を含む医薬品と共に、
((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目30)
固形腫瘍の治療のための少なくとも1つの医薬品の製造における((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、
i)プラチン
ii)タキサン;もしくは
iii)ゲムシタビン
またはその薬学的に許容される塩
のうちの1つまたは複数と共にかかる治療を必要とする患者へ投与される、該使用。
(項目31)
前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌または頭頸部癌である、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、項目31に記載の方法。
AUC 血漿濃度vs時間曲線下の面積
BSA 体表面積
CR 完全奏効
MTD 最大耐容用量
NAE Nedd8活性化酵素
Nedd8 神経前駆細胞で発現され、発生段階でダウンレギュレートされる8
PR 部分奏効
QD 1日1回
SCLC 小細胞肺癌
合計のカルボプラチン用量(mg)=標的AUC×(推定クレアチニンクリアランス+25)の使用によって計算される。体重または腎機能には潜在的変化があるので、この計算はカルボプラチンの各々の投与コースの前に反復されるべきである。
男性について:
クレアチニンクリアランス=(140−年齢[歳]×体重[kg])/72×(血清中クレアチニン[mg/dL])
女性について:
クレアチニンクリアランス=0.85(140−年齢[歳]×体重[kg])/72×(血清中クレアチニン[mg/dL])。
(詳細な説明)
A.1日2回を毎日(BID);
B.1日2回を5日間、続いて治療なしで5日間(BID 5オン/5オフ);例えば1、2、3、4、5、11、12、13、14、15日目に1日2回
C.3日ごとに1日2回、1週間あたりの投薬合計2日(BID Q3D×2/週);BID BIW、または週2回のスケジュールで1日2回としても記載される;例えば1、4、8、11、15、18日目に1日2回
D.2日ごとに1日2回、1週間あたりの投薬合計3日(BID Q2D×3/週);例えば1、3、5、8、10、12、15、17、19日目に1日2回
E.2日ごとに1日1回、1週間あたりの合計投薬3日(Q2D×3/週);週3回(TIW)としても記述される;例えば1、3、5、8、10、12、15、17、19日目に1日1回。
100*(平均(AUCAB)−平均(AUCA)−平均(AUCB)+平均(AUCctl))/平均(AUCctl)
(式中、AUCAB、AUCA、AUCB及びAUCctlは、それぞれ、組み合わせ群、A群、B群及び対照群における動物についてのAUC値である)として定義される。相乗性スコアの標準誤差は、動物の中のAUC値におけるバラツキに基づいて計算される。両側t検定を使用して、相乗性スコアが0と有意に異なるかどうかを決定する。P値が0.05を超えるならば、組み合わせは加法的であると判断される。P値が0.05未満で、相乗性スコアが0未満であるならば、組み合わせは相乗的であると判断される。P値が0.05未満であり、相乗性スコアが0を超え、組み合わせがいずれかの薬剤単独よりも効果的であるならば、そのとき組み合わせは劣加法的であると判断される。そうでなければ、組み合わせは拮抗的であるとして分類される。
Claims (23)
- ((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩及び
i)カルボプラチン;及び
ii)パクリタキセル
を含む、固形腫瘍を治療するための組み合わせ物。 - 前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌または肝内胆管癌である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
- 前記((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、28日のスケジュールの1、8及び15日目の各々で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
- 21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、50mg/m2以下である、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、25mg/m2以下である、請求項5に記載の組み合わせ物。
- 21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が、20mg/m2以下である、請求項6に記載の組み合わせ物。
- カルボプラチン及びパクリタキセルが21日のスケジュールの1日目に投与されることを特徴とする、請求項3および5〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記薬学的に許容される塩が、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートの塩酸塩である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 21日のスケジュールの1日目に投与されるパクリタキセルの量が、約135mg/m2〜約200mg/m2である、請求項8に記載の組み合わせ物。
- 21日のスケジュールの1日目に投与されるカルボプラチンの量が、AUC 5またはAUC 6である、請求項8に記載の組み合わせ物。
- 21日のスケジュールの1、3及び5日目の各々で投与される、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の量が25mg/m2以下であり、
21日のスケジュールの1日目に投与されるパクリタキセルの量が約135mg/m2〜約200mg/m2であり、
21日のスケジュールの1日目に投与されるカルボプラチンの量がAUC 5またはAUC 6である、請求項8に記載の組み合わせ物。 - 前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌または肝内胆管癌である、請求項5〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、請求項13に記載の組み合わせ物。
- ((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1つの用量を含む少なくとも1つの医薬品と、
カルボプラチンまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも1つの用量を含む少なくとも1つの医薬品と;
パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも1つの用量を含む少なくとも1つの医薬品と
を含む、その必要性が認識される被験体における固形腫瘍の治療のためのキットであって、
その必要性が認識される被験体の治療のための医薬品の投与のための用量説明書をさらに含む固形腫瘍の治療のための該キット。 - 固形腫瘍の治療のための少なくとも1つの医薬品の製造における((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、((1S,2S,4R)−4−(4−((1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートまたはその薬学的に許容される塩が、
i)カルボプラチンまたはその薬学的に許容される塩;及び
ii)パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩
と組み合わせて、かかる治療を必要とする患者へ投与される、該使用。 - 前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌または肝内胆管癌である、請求項15に記載のキット。
- 前記固形腫瘍が、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌または肝内胆管癌である、請求項16に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、請求項17に記載のキット。
- 前記固形腫瘍が肺癌または頭頸部癌である、請求項18に記載の使用。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項14に記載の組み合わせ物。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項19に記載のキット。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項20に記載の使用。
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