CN104016987A

CN104016987A - 氨基磺酸((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐

Info

Publication number: CN104016987A
Application number: CN201410200959.XA
Authority: CN
Inventors: 伊恩·G·阿米蒂奇; 里努·乔普拉; 马丁·伊恩·库珀; 玛丽安娜·兰斯顿
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-05-14
Filing date: 2010-05-13
Publication date: 2014-09-03
Also published as: KR20120024715A; US10016427B2; RU2011150826A; SG175929A1; AU2010248151A1; PE20161222A1; NZ621128A; WO2010132110A1; IL216201A; US20170000792A9; EP3091020B1; PE20120907A1; NZ596470A; US9187482B2; EP3091020A3; CA2761256C; JP2012526808A; BRPI1012142A2; JP2015096547A; EP3091020A2

Abstract

本发明揭示一种式(I)化合物；其结晶形式和其溶剂化物；包含医药有效量的所述式(I)化合物或其结晶形式或其溶剂化物和医药学上可接受的载剂或稀释剂的医药组合物；以及式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物用于治疗患有或经受包括例如癌症在内能够通过抑制E1活化酶，尤其NAE改善的病理病况的患者的用途。

Description

氨基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐

本申请是申请日为2010年5月13日、申请号为201080021322.4、发明名称为“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐”的发明专利申请的分案申请。

优先权

本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2009年5月14日申请的美国临时专利申请案第61/216,221号的权益，该案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(I)：

其结晶形式和其溶剂化物。

本发明还涉及一种用于合成式(I)化合物的方法。本发明也涉及所述化合物、其结晶形式作为E1活化酶抑制剂的医药用途，以及包含所述式(I)化合物的医药组合物。

背景技术

泛素样分子(ubiquitin-like molecule，ubl)对蛋白质的翻译后修饰是细胞内的重要调控过程，其在控制包括细胞分裂、细胞信号传导和免疫应答在内的许多生物过程中起到关键作用。Ubl小蛋白质通过与ublC末端甘氨酸形成的异肽键共价连接到目标蛋白质上的赖氨酸。泛素样分子可改变目标蛋白质的分子表面，并影响例如目标的蛋白质-蛋白质相互作用、酶活性、稳定性和细胞定位等特性。

催化与ubl的C末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间物的特定E1酶将活化泛素和其它ubl。随后，活化的ubl分子通过形成硫酯键中间物而转移到E1酶内的催化性半胱氨酸残基。E1-ubl中间物与E2缔合，引起硫酯交换，其中ubl被转移到E2的活性位点半胱氨酸。随后，ubl直接与目标蛋白质接合，或通过与目标蛋白质中赖氨酸侧链的氨基形成异肽键结合E3连接酶来与目标蛋白质接合。

靶向E1活化酶将提供干扰对于保持细胞分裂和细胞信号传导的完整性至关重要的多种生物化学路径的极难得的机会。E1活化酶在ubl接合路径的第一步骤起作用；因此，抑制E1活化酶将特定地调节ubl修饰引起的下游生物结果。因此，ubl接合对这些活化酶的抑制作用以及由此引起的下游抑制作用提供了一种干扰细胞分裂、细胞信号传导以及对于疾病机制很重要的细胞生理学几个方面的完整性的方法。因此，例如UAE、NAE和SAE等作为不同细胞功能调控剂的E1酶是鉴别治疗疾病和病症的新颖方法的可能的重要治疗目标。

朗格斯顿S.(Langston S.)等人的国际申请公开案第WO07/092213号和朗格斯顿S.等人的美国申请公开案第2007/0191293号(以全文引用的方式并入本文中)揭示了作为E1活化酶，尤其NAE的有效抑制剂的化合物。这些化合物可用于在体外和体内抑制E1活性，并且可用于治疗细胞增殖性病症，尤其癌症，以及其它与E1活性有关的病症。朗格斯顿等人描述的一类化合物是4-取代的氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲酯。阿米特基I.(Armitage I.)等人的美国申请公开案第2009/0036678号(以全文引用的方式并入本文中)揭示了用于制备氨基磺酸((1S，2S，4R)-2-羟基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环戊基)甲酯，包括氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯的方法。据报导，这种化合物是一种选择性NAE抑制剂。参见例如索西T.A.(Soucy，T.A.)等人，自然(Nature)，2009，458，732-737(其将所述化合物称为MLN4924)。

这些申请案另外揭示了含有这些化合物的医药组合物，以及与E1活化酶，尤其NAE有关的疾病、病症或病况(包括增生性疾病，例如癌症)的治疗方法或疗法。

国际申请公开案第WO07/092213号、美国申请公开案第2007/0191293号和美国申请公开案第2009/0036678号中描述了氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(II)。国际申请公开案第WO07/092213号和美国申请公开案第2007/0191293号中揭示了氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯的钾盐。

大规模制造医药组合物为化学家和化学工程师提出了许多挑战。这些挑战中有许多涉及大量试剂的操作和大规模反应的控制，而终产物操作也提出了与最终活性产物本身的性质关联的特殊挑战。不仅应制备高产率、稳定且能够迅速分离的产物，而且产物还应具有适于其可能最终使用的医药制剂类型的特性。在制造过程的每一步骤(包括合成、分离、散装储存、医药调配和长期储存)期间必须考虑医药制剂中活性成分的稳定性。这些步骤中每一者都可能受到各种环境温度和湿度条件的影响。

用于制备医药组合物的医药活性物质应尽可能的纯，并且应在各种环境条件下都保证其长期储存稳定性。这些特性可用于防止医药组合物中出现不想要的降解产物，这些降解产物可能会有毒，或只是引起组合物效力的降低。

大规模制造医药化合物首先要关注活性物质应具有稳定的结晶形态，以确保一致的加工参数和药品质量。如果使用不稳定的结晶形式，那么在制造和/或储存期间，晶体形态可能改变，从而引起质量控制问题和调配物不规则性。这种改变会影响制造工艺的再现性，并由此导致最终调配物不能满足施加在医药组合物调配物上的高质量和严格度要求。就这一点来说，大体上应了解，医药组合物固体状态所发生的可改进其物理和化学稳定性的任何改变将提供优于这种药物的不太稳定形式的显著益处。

当化合物从溶液或浆液中结晶时，其可结晶形成不同的空间晶格布置，这种特性称为“多晶型性”。每一晶体形式都是“多晶型”。尽管某一指定物质的多晶型具有相同的化学组成，但其一种或一种以上物理特性可能彼此不同，例如溶解性、解离、真密度、溶解、熔点、晶体形状、压实行为、流动特性和/或固体状态稳定性。

如上文大体上描述，药物的多晶型行为对于药剂学和药理学至关重要。多晶型所呈现的物理特性差异会影响实际参数，例如储存稳定性、可压缩性和密度(对于调配物和产物制造很重要)和溶解速率(确定生物利用率的重要因子)。稳定性差异可由化学反应性的变化(例如，差别氧化，由此使一种多晶型的剂型可能比另一种多晶型脱色更迅速)或力学变化(例如当一种动力学有利的多晶型转变成热力学更稳定的多晶型时，片剂在储存时碎裂)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于分解)引起。此外，晶体物理特性对于加工也很重要：例如，一种多晶型可能更倾向于形成会使固体形式聚集并增加固体操作难度的溶剂化物，或者可能难以过滤并洗去杂质(即，一种多晶型与另一种多晶型的颗粒形状和尺寸分布可能存在差异)。

尽管需要具有改进的化学和物理特性的药物调配物，但还没有用于制备适于所述调配物的现有分子的新颖药物形式(例如多晶型)的可预测的方式。这些新颖形式将在制造和组合物使用共有的多种环境中提供一致的物理特性。因此，需要可用于在体外和体内抑制E1活性，并且可用于治疗细胞增殖性病症，尤其癌症以及其它与E1活性有关的病症，且具有适于大规模制造和调配的特性的新颖药物形式。

发明内容

本发明涉及式(I)的氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐，其结晶形式和其溶剂化物。这些形式具有可用于大规模制造、医药调配和/或储存的特性。本发明也涉及一种医药组合物，其包含所述盐酸盐，或其结晶形式，或其溶剂化物；以及使用所述盐酸盐或者其结晶形式或其溶剂化物治疗本文所述多种疾病、病症或病况的方法。

本发明一些实施例涉及氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(I)，其中所述盐酸盐是结晶形式，可能的结晶形式如本文所述。

本发明一些实施例涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂或稀释剂；以及氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(I)，或者其结晶形式或其溶剂化物。

本发明一些实施例涉及所述医药组合物，其中所述盐酸盐是结晶形式，可能的结晶形式如本文所述。

本发明一些实施例涉及通过投予有效量的氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(I)，或者其结晶形式或其溶剂化物来治疗需要E1活化酶抑制剂的个体(例如患有癌症的个体)的方法。本发明一些实施例涉及所述方法，其中所述盐酸盐是结晶形式，可能的结晶形式如本文所述。

本发明一些实施例涉及制备氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(I)，或者其结晶形式或其溶剂化物的方法。本发明一些实施例涉及所述方法，其中所述盐酸盐是结晶形式，可能的结晶形式如本文所述。

本发明将借助于以下图式和下文的实施方式更完整地予以论述。

附图说明

在以下描述中，“XRPD”是指X射线粉末衍射法，“DSC”是指差示扫描量热法，且“TGA”是指热重分析。

图1是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1的XRPD图案。

图2是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1的DSC曲线。

图3是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1的TGA曲线。

图4是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式2的XRPD图案。

图5是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式2的DSC/TGA曲线。

图6是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3A的XRPD图案。

图7是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3A的DSC/TGA曲线。

图8是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3B的XRPD图案。

图9是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3B的DSC/TGA曲线。

图10是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3C的XRPD图案。

图11是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3C的DSC/TGA曲线。

图12是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式5的XRPD图案。

图13是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式5的DSC/TGA曲线。

图14是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式7的XRPD图案。

图15是氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式7的DSC/TGA曲线。

具体实施方式

定义和缩写

除非另作指示，否则上文和本描述通篇使用的以下术语应理解为具有以下含义。

术语“盐酸盐”和“HCl盐”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯.HCl”可互换使用，并且描述具有式(I)结构的氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯的盐酸盐。

术语“形式1”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1”可互换使用，并且描述氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐的形式1，其在一些实施例中以图1、图2和图3中所示的数据为特征。

术语“形式2”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式2”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐水合物”可互换使用，并且描述呈氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐水合物形式的形式2，其在一些实施例中以图4和图5中所示的数据为特征。

术语“形式3A”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3A”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐乙醇溶剂化物”可互换使用，并且描述呈氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{6-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐的乙醇溶剂化物形式的形式3A，其在一些实施例中以图6和图7中所示的数据为特征。

术语“形式3B”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3B”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物”可互换使用，并且描述呈氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{8-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐的乙酸乙酯溶剂化物形式的形式3B，其在一些实施例中以图8和图9中所示的数据为特征。

术语“形式3C”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3C”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐甲基乙基酮溶剂化物”可互换使用，并且描述呈氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{10-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐的甲基乙基酮溶剂化物形式的形式3C，其在一些实施例中以图10和图11中所示的数据为特征。

术语“形式5”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式5”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐四氢呋喃溶剂化物”可互换使用，并且描述呈氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{12-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐的四氢呋喃溶剂化物形式的形式5，其在一些实施例中以图12和图13中所示的数据为特征。

术语“形式7”和“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式7”以及“氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐二噁烷溶剂化物”可互换使用，并且描述呈氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{14-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐的二噁烷溶剂化物形式的形式7，其在一些实施例中以图14和图15中所示的数据为特征。

本文中使用的“结晶”是指组成原子、分子或离子以规则有序的方式包装，重复具有高度规则性化学结构的三维图案的固体。具体说来，制造出的结晶盐酸盐可以是所述盐酸盐的一种或一种以上结晶形式。出于本申请案的目的，术语“结晶形式”和“多晶型物”是同义的；这些术语用于区分具有不同特性(例如不同XRPD图案、不同DSC扫描结果)的晶体。假多晶型物通常是某一物质的不同的溶剂化物，且因此其特性彼此不同。因此，所述盐酸盐的每一不同的多晶型物和假多晶型物在本文中被认为是不同的结晶形式。

“实质上结晶”是指至少特定重量百分比结晶的盐酸盐。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。在一些实施例中，实质上结晶是指至少70％结晶的盐酸盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少80％结晶的盐酸盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少85％结晶的盐酸盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少90％结晶的盐酸盐。在一些实施例中，实质上结晶是指至少95％结晶的盐酸盐。

术语“溶剂化物或溶剂化”是指本发明化合物与一个或一个以上溶剂分子的物理缔合。这一物理缔合包括氢键。在某些情况下，例如当一个或一个以上溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物或溶剂化”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括例如水合物、乙醇化物和甲醇化物。

术语“水合物”是指溶剂分子H₂O以指定化学计量的量提供的溶剂化物，并且包括例如半水合物、单水合物、二水合物和三水合物。

术语“混合物”是指所述混合物的组合元素，不管所述组合的相态如何(例如液态或液态/结晶)。

术语“接晶种”是指将结晶物质添加到溶液或混合物中以起始结晶。

一方面，本发明涉及化合物氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐，或者其结晶形式或其溶剂化物。因此，本发明提供一种化合物(I)：

或其结晶形式，或其溶剂化物。

本文中提供用以描述氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(I)的结晶形式的表征信息的分类。然而，应了解，所属领域技术人员确定指定组合物中存在所述特定形式不需要所有所述信息，但可以使用所属领域技术人员认可足以确定某一特定形式的存在的表征信息的任何部分来确定特定形式，例如甚至单一显著的峰也足以使所属领域技术人员理解所述特定形式的存在。

所述盐酸盐具有使其适于大规模制造医药调配物的特性。与发现仅为部分结晶的氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯的钾盐相比，所述盐酸盐是以本文所述的不同结晶形式存在，由此提供物理特性的一致性。此外，所述盐酸盐的形式1和形式2在储存时呈现相对于氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯的钾盐有所增加的稳定性。

本发明的一些实施例针对所述盐酸盐，其中至少特定重量百分比的所述盐酸盐是结晶的。在一些实施例中，所述盐酸盐是实质上结晶的。结晶或实质上结晶的盐酸盐的非限制性实例包括所述盐酸盐的结晶形式，或不同结晶形式的混合物。本发明一些实施例也针对一种盐酸盐，其中至少特定重量百分比的所述盐酸盐是结晶的，以致特定重量百分比盐酸盐中不包括一种或一种以上指定的结晶形式。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。当某一特定重量百分比的盐酸盐是结晶时，所述盐酸盐中剩余部分是盐酸盐的非晶形形式。

本发明其它实施例针对结晶形式或实质上结晶形式的所述盐酸盐。结晶形式可以是某一特定重量百分比的结晶盐酸盐。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。当某一特定重量百分比的盐酸盐是指定结晶形式时，所述盐酸盐中剩余部分是盐酸盐的非晶形形式与除指定结晶形式外的一种或一种以上所述盐酸盐结晶形式的某种组合。在一些实施例中，所述盐酸盐为至少90重量％的结晶形式。在一些实施例中，所述盐酸盐为至少95重量％的结晶形式。在一些实施例中，所述盐酸盐为至少80重量％的结晶形式。在一些实施例中，所述盐酸盐为至少85重量％的结晶形式。

在以下有关所述盐酸盐的描述中，本发明的实施例可参照以本文论述的一种或一种以上特性为特征的所述盐酸盐的特定结晶形式进行描述。有关结晶形式特征的描述也可以用于描述结晶盐酸盐中可能存在的不同结晶形式的混合物。然而，所述盐酸盐的特定结晶形式也可借助本文所述多晶型物的一种或一种以上特征，参照或不参照特定结晶形式来表征。

在本说明书和权利要求书通篇，当使用以角2θ提供的一个或一个以上XRPD峰鉴别所述盐酸盐的结晶形式时，每一2θ值都应理解为指定值±0.2度。

在本说明书和权利要求书通篇，当使用DSC曲线的一个或一个以上温度(例如，吸热转变开始、熔融等)来鉴别所述盐酸盐的结晶形式时，每一温度值都应理解为指定值±2℃。

形式1

图1绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图。图1中鉴别出的峰包括表1中所列者。

表1

在一些实施例中，形式1是以在2θ角9.6°、13.6°和19.1°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式1是以在2θ角9.6°、13.6°、14.5°、19.1°和23.7°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式1是以在2θ角7.3°、9.6°、13.6°、14.5°、14.8°、16.5°、17.0°、17.3°、18.0°、19.1°、20.1°、21.1°、21.7°和23.7°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式1是以实质上如图1中所示的XRPD图案为特征。

图2绘示所述盐酸盐形式1的差示扫描量热(DSC)曲线。DSC图绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式1是以实质上如图2中所示的DSC曲线为特征。

图3绘示所述盐酸盐形式1的热重分析(TGA)曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式1是以实质上如图3中所示的TGA曲线为特征。

本文所述的盐酸盐形式1在水中的溶解度为约7.8mg/mL。所得溶液的pH值为约2.33。

在一些实施例中，形式1以下述特征(I-i)到(I-iv)中至少两者为特征：

(I-i)在2θ角9.6°、13.6°和19.1°处具有峰的XRPD图案；

(I-ii)实质上如图2中所示的DSC曲线；

(I-iii)实质上如图3中所示的TGA曲线；

(I-iv)在水中溶解度为约7.8mg/mL。

在一些实施例中，形式1以特征(I-i)到(I-iv)中至少三者为特征。在一些实施例中，形式1是以特征(I-ii)到(I-iv)中至少一者以及特征(I-v)在2θ角9.6°、13.6°、14.5°、19.1°和23.7°处具有峰的XRPD图案为特征。

形式2

图4绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式2的XRPD图案。图4中鉴别出的峰包括表2中所列者。

表2

在一些实施例中，形式2是以在2θ角8.7°、18.2°和23.8°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式2是以在2θ角8.7°、18.2°、19.4°、23.8°、24.3°和27.5°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式2是以在2θ角8.7°、11.3°、11.9°、12.5°、14.9°、15.5°、17.3°、18.2°、18.5°、18.7°、19.4°、20.0°、20.1°、20.3°、21.4°、21.7°、22.6°、23.3°、23.8°、24.0°、24.3°、25.0°、25.3°、25.6°、26.8°、27.5°、28.3°、28.9°、29.6°、30.0°、31.1°和32.8°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式2是以实质上如图4中所示的XRPD图案为特征。

图5绘示所述盐酸盐形式2的DSC曲线。DSC图绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式2是以特征在于初始温度为151℃且在161.6℃下熔融的吸热转变，随后在169℃下熔融的小幅放热转变的DSC曲线为特征。在一些实施例中，形式2是以实质上如图5中所示的DSC曲线为特征。

图5也绘示所述盐酸盐形式2的TGA曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。图5中所示重量损失表示当温度由25℃变为125℃时样品重量损失约3.4％。在一些实施例中，形式2是以实质上如图5中所示的TGA曲线为特征。

在本发明另一实施例中，形式2以下述特征(II-i)到(II-iii)中至少两者为特征：

(II-i)在2θ角8.7°、18.2°和23.8处具有峰的XRPD图案；

(II-ii)实质上如图5中所示的DSC曲线；

(II-iii)实质上如图5中所示的TGA曲线。

在一些实施例中，形式2以特征(II-i)到(II-iii)中全部三者为特征。在一些实施例中，形式2是以特征(II-ii)和(II-iii)中至少一者以及特征(II-iv)在2θ角8.7°、18.2°、19.4°、23.8°、24.3°和27.5°处具有峰的XRPD图案为特征。

形式3A

图6绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式3A的XRPD图案。鉴别出的峰包括表3中所列者。

表3

在一些实施例中，形式3A是以在2θ角10.9°、14.6°、19.5°和24.0°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3A是以在2θ角10.9°、14.6°、16.9°、19.5°、24.0°和25.9°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3A是以在2θ角7.0°、8.7°、10.9°、12.0°、13.0°、13.9°、14.6°、16.9°、17.2°、17.5°、19.5°、20.7°、21.0°、22.3°、22.8°、23.1°、24.0°、24.6°、25.5°、25.9°、28.1°、28.5°、28.7°、29.1°、29.4°、32.0°、32.7°、34.1°和34.4°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3A是以实质上如图6中所示的XRPD图案为特征。

图7绘示所述盐酸盐形式3A的DSC曲线。DSC图绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式3A是以特征在于初始温度为99.9℃且在108.8℃下熔融的吸热转变的DSC曲线为特征。在一些实施例中，形式3A是以实质上如图7中所示的DSC曲线为特征。

图7也绘示所述盐酸盐形式3A的TGA曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。重量损失表示当温度由25℃变为220℃时样品的重量损失约9.2％。这对应于约1.1摩尔乙醇损失，表明形式3A是一种溶剂化物。在一些实施例中，形式3A是以实质上如图7中所示的TGA曲线为特征。

在一些实施例中，形式3A以下述特征(III-i)到(III-iii)中至少两者为特征：

(III-i)在2θ角10.9°、14.6°、19.5°和24.0°处具有峰的XRPD图案；

(III-ii)实质上如图7中所示的DSC曲线；

(III-iii)实质上如图7中所示的TGA曲线。

在一些实施例中，形式3A以特征(III-i)到(III-iii)中全部三者为特征。在一些实施例中，形式3A是以特征(III-ii)和(III-iii)中至少一者以及特征(III-iv)在2θ角10.9°、14.6°、16.9°、19.5°、24.0°和25.9°处具有峰的XRPD图案为特征。

形式3B

图8绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式3B的XRPD图案。图8中鉴别出的峰包括表4中所列者。

表4

在一些实施例中，形式3B是以在2θ角10.8°、16.9°、23.7°和24.0°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3B是以在2θ角10.8°、14.5°、16.9°、19.3°、21.2°、23.7°、24.0°和28.8°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3B是以在2θ角7.0°、8.8°、10.8°、11.9°、13.0°、14.0°、14.5°、16.9°、17.3°、17.5°、19.3°、20.6°、20.9°、21.2°、22.2°、22.5°、23.0°、23.3°、23.7°、24.0°、24.5°、25.6°、25.7°、27.6°、28.3°、28.8°、29.2°、30.0°、34.5°和40.6°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3B是以实质上如图8中所示的XRPD图案为特征。

图9绘示所述盐酸盐形式3B的DSC曲线。DSC图绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式3B是以实质上如图9中所示的DSC曲线为特征。

图9也绘示所述盐酸盐形式3B的TGA曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。重量损失表示当温度由25℃变为250℃时样品的重量损失约15.7％。这对应于约1摩尔乙酸乙酯损失，表明形式3B是一种溶剂化物。在一些实施例中，形式3B是以实质上如图9中所示的TGA曲线为特征。

在一些实施例中，形式3B以下述特征(IV-i)到(IV-iii)中至少两者为特征：

(IV-i)在2θ角10.8°、16.9°、23.7°和24.0°处具有峰的XRPD图案；

(IV-ii)实质上如图9中所示的DSC曲线；

(IV-iii)实质上如图9中所示的TGA曲线。

在一些实施例中，形式3B以特征(IV-i)到(IV-iii)中全部三者为特征。在一些实施例中，形式3B是以特征(IV-ii)和(IV-iii)中至少一者以及特征(IV-iv)在2θ角10.8°、14.5°、16.9°、19.3°、21.2°、23.7°、24.0°和28.8°处具有峰的XRPD图案为特征。

形式3C

图10绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式3C的XRPD图案。图10中鉴别出的峰包括表5中所列者。

表5

在一些实施例中，形式3C是以在2θ角11.0°、12.2°和24.4°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3C是以在2θ角11.0°、12.2°、14.9°、19.8°、24.0°和24.4°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3C是以在2θ角8.9°、11.0°、12.2°、13.4°、14.1°、14.9°、17.0°、17.3°、17.5°、17.7°、19.8°、20.0°、21.4°、22.8°、23.3°、24.0°、24.4°、26.2°和29.0°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式3C是以实质上如图10中所示的XRPD图案为特征。

图11绘示形式3C的DSC曲线。DSC图绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式3C是以特征在于初始温度为116.0℃且在133.0℃下熔融的吸热转变的DSC曲线为特征。在一些实施例中，形式3C是以实质上如图11中所示的DSC曲线为特征。

图11也绘示形式3C的TGA曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。重量损失表示当温度由25℃变为250℃时样品的重量损失约11.5％。这对应于约0.9摩尔甲基乙基酮损失，表明形式3C是一种溶剂化物。在一些实施例中，形式3C是以实质上如图11中所示的TGA曲线为特征。

在一些实施例中，形式3C以下述特征(V-i)到(V-iii)中至少两者为特征：

(V-i)在2θ角11.0°、12.2°和24.4°处具有峰的XRPD图案；

(V-ii)实质上如图11中所示的DSC曲线；

(V-iii)实质上如图11中所示的TGA曲线。

在一些实施例中，形式3C以特征(V-i)到(V-iii)中全部三者为特征。在一些实施例中，形式3C是以特征(V-ii)和(V-iii)中至少一者以及特征(V-iv)在2θ角11.0°、12.2°、14.9°、19.8°、24.0°和24.4°处具有峰的XRPD图案为特征。

形式5

图12绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式5的XRPD图案。图12中鉴别出的峰包括表6中所列者。

表6

在一些实施例中，形式5是以在2θ角16.7°和22.9°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式5是以在2θ角16.7°、17.2°、18.1°和22.9°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式5是以在2θ角3.7°、9.2°、10.8°、11.5°、12.8°、14.1°、14.7°、16.7°、17.2°、18.1°、18.9°、19.3°、21.0°、22.9°、23.7°、24.6°、25.0°和28.0°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式5是以实质上如图12中所示的XRPD图案为特征。

图13绘示所述盐酸盐形式5的DSC曲线。DSC曲线绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式5以特征为两个吸热转变的DSC曲线为特征，第一个吸热转变的初始温度为64.1℃，并在82.3℃下熔融，且第二个吸热转变较宽，且初始温度为116.8℃。在一些实施例中，形式5是以实质上如图13中所示的DSC曲线为特征。

图13也绘示所述盐酸盐形式5的TGA曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。重量损失表示当温度由25℃变为250℃时样品的重量损失约18.3％。这对应于约1.5摩尔四氢呋喃损失，表明形式5是一种溶剂化物。在一些实施例中，形式5是以实质上如图13中所示的TGA曲线为特征。

在一些实施例中，形式5以下述特征(VI-i)到(VI-iii)中至少两者为特征：

(VI-i)在2θ角16.7°和22.9°处具有峰的XRPD图案；

(VI-ii)实质上如图13中所示的DSC曲线；

(VI-iii)实质上如图13中所示的TGA曲线。

在一些实施例中，形式5以特征(VI-i)到(VI-iii)中全部三者为特征。在一些实施例中，形式5是以特征(VI-ii)和(VI-iii)中至少一者以及特征(VI-iv)在2θ角16.7°、17.2°、18.1°和22.9°处具有峰的XRPD图案为特征。

形式7

图14绘示使用CuKα辐射获得的盐酸盐形式7的XRPD图案。图14中鉴别出的峰包括表7中者。

表7

在一些实施例中，形式7是以在2θ角15.4°、17.3°、19.6°和22.5°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式7是以在2θ角10.0°、15.4°、16.6°、17.3°、18.0°、18.3°、19.6°、22.0°和22.5°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式7是以在2θ角9.0°、10.0°、13.5°、14.1°、15.4°、15.9°、16.6°、17.3°、18.0°、18.3°、19.6°、20.1°、20.8°、22.0°、22.5°、23.4°、23.9°、24.3°、24.6°、26.9°、27.4°、27.8°和28.3°处具有峰的XRPD图案为特征。在一些实施例中，形式7是以实质上如图14中所示的XRPD图案为特征。

图15绘示所述盐酸盐形式7的DSC曲线。DSC曲线绘制热流随样品温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。在一些实施例中，形式7是以特征在于初始温度为65.5℃且在86.8℃下熔融的弱吸热转变的DSC曲线为特征。在一些实施例中，形式7是以实质上如图15中所示的DSC曲线为特征。

图15也绘示所述盐酸盐形式7的TGA曲线。TGA曲线绘制样品重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10℃/min。重量损失表示当温度由25℃变为250℃时样品的重量损失约23.6％。这对应于约1.7摩尔二噁烷损失，表明形式7是一种溶剂化物。在一些实施例中，形式7是以实质上如图15中所示的TGA曲线为特征。

在一些实施例中，形式7以下述特征(VII-i)到(VII-iii)中至少两者为特征：

(VII-i)在2θ角15.4°、17.3°、19.6°和22.5°处具有峰的XRPD图案；

(VII-ii)实质上如图15中所示的DSC曲线；

(VII-iii)实质上如图15中所示的TGA曲线。

在一些实施例中，形式7以特征(VII-i)到(VII-iii)中全部三者为特征。在一些实施例中，形式7是以特征(VII-ii)和(VII-iii)中至少一者以及特征(VII-iv)在2θ角10.0°、15.4°、16.6°、17.3°、18.0°、18.3°、19.6°、22.0°和22.5°处具有峰的XRPD图案为特征。

本发明一些实施例涉及一种结晶形式，其中所述结晶形式可以上文关于每一结晶形式所述特征的组合为特征。在一些实施例中，结晶形式可以下述特征(VIII-i)到(VIII-iv)中一者或一者以上为特征：

(VIII-i)由TGA曲线测定的与指定温度范围有关的重量损失；

(VIII-ii)由TGA曲线测定的开始某一特定重量损失转变的温度；

(VIII-iii)由DSC曲线测定的在热流转变期间与最大热流有关的温度；

(VIII-iv)由DSC曲线测定的样品开始经历热流转变的温度。

在一些实施例中，结晶形式是以特征(VIII-i)到(VIII-iv)中两者或两者以上为特征。在一些实施例中，结晶形式是以特征(VIII-i)到(VIII-iv)中三者或三者以上为特征。在一些实施例中，结晶形式是以特征(VIII-i)到(VIII-iv)中全部四者为特征。在一些实施例中，结晶形式是以特征(VIII-i)到(VIII-iv)中一者或一者以上以及特征(VIII-v)在相应XRPD图案中至少一个主峰的位置为特征。

上文论述的特征的组合可用于描述本文所论述盐酸盐的任意结晶形式(例如形式1、形式2、形式3A、形式3B、形式3C、形式5或形式7)。

本发明一些实施例涉及一种结晶盐酸盐，其包含两种或两种以上上述不同结晶形式的混合物。在这些实施例中，结晶盐酸盐是以其所含每一不同结晶形式的上述特征的组合为特征。所述特征是如上文关于特定结晶形式所述的XRPD、TGA和DSC特征中一者或一者以上的任何组合。

在一些实施例中，形式5可脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式5可在介于约70℃与100℃之间的温度下脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式5可脱溶剂得到形式1与形式5的混合物。在一些实施例中，形式5可通过在环境条件下静置约5天来脱溶剂，从而得到形式1与形式5的混合物。

在一些实施例中，形式7可脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式7可在介于约70℃与90℃之间的温度下脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式7可脱溶剂得到形式1与形式7的混合物。在一些实施例中，形式7可通过在环境条件下静置约3天来脱溶剂，从而得到形式1与形式7的混合物。

在一些实施例中，形式3A可脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式3A可脱溶剂得到形式1与形式3A的混合物。

在一些实施例中，形式3B可脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式3B可脱溶剂得到形式1与形式3B的混合物。

在一些实施例中，形式3C可脱溶剂得到形式1。在一些实施例中，形式3C可脱溶剂得到形式1与形式3C的混合物。

医药组合物和方法

式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物是一种有用的E1酶活性抑制剂。具体说来，式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物可用作NAE抑制剂。抑制剂拟包括降低E1酶在ubl接合目标蛋白质中的促进作用(例如，减少泛素化、类泛素化(neddylation))、减少由ubl接合所介导的细胞内信号传导和/或减少由ubl接合所介导的蛋白水解(例如抑制滞蛋白(cullin)依赖性泛素化和蛋白水解(例如泛素-蛋白酶体路径))的化合物。因此，可以根据本文中进一步详述的方法或此项技术中已知的方法，分析式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物在体外或体内、或者在细胞或动物模型中抑制E1酶的能力。可以评估式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物直接结合E1酶或调节E1酶活性的能力。或者，式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物的活性可以通过间接细胞分析法或测量E1活化的下游效应以评估E1抑制的下游抑制作用(例如，抑制滞蛋白依赖性泛素化和蛋白水解)的分析法来评估。举例来说，可通过检测ubl接合的底物(例如ubl接合的E2、类泛素化滞蛋白、泛素化底物)；检测下游蛋白质底物的稳定性(例如p27稳定性、IκB稳定性)；检测UPP活性的抑制作用；检测蛋白质E1抑制和底物稳定的下游效应(例如报告子分析法，例如NFκB报告子分析法、p27报告子分析法)来评估活性。此项技术中已知用于评估活性的分析法。

本发明一个实施例涉及一种医药组合物，其包含式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物，和医药学上可接受的载剂或稀释剂。本发明的医药组合物优选呈适于投予接受个体，优选哺乳动物，更优选人类的形式。术语“医药学上可接受的载剂”在本文中用于指与接受个体相容并且适于将活性剂递送到目标部位而不会终止试剂活性的物质。与载剂有关的毒性或副作用(如果存在的话)优选与适于活性剂预定用途的合理风险/效益比相称。

本发明的医药组合物可通过例如常规造粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化法等此项技术中众所周知的方法制造。所制得的组合物可呈各种形式，包括颗粒、沉淀或微粒、粉末(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、非晶形粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射液、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可任选含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用率调节剂和这些物质的组合。

可用于这些组合物中的医药学上可接受的载剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐或碳酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

根据优选实施例，本发明组合物可调配用于对哺乳动物，优选人类医药性投药。这些本发明组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储积器投予。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选经口、静脉内或皮下投予这些组合物。本发明的调配物可设计用于短效、快速释放或长效作用。另外，化合物可以局部而非全身方式投予，例如投予(例如通过注射)肿瘤部位。

制得的医药调配物可以是使用例如(但不限于)油、水、醇和其组合等液体的液体悬浮液或溶液形式。所包括的增溶剂可例如为环糊精，包括β-环糊精磺基丁基醚和羟丙基β-环糊精。调配物中存在的其它赋形剂包括柠檬酸或柠檬酸钠。对于口服或肠胃外投药，可以添加医药学上适合的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。悬浮液可包括油，例如(但不限于)花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂也可含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰基化脂肪酸甘油酯。悬浮液调配物可以包括醇，例如(但不限于)乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。悬浮液调配物中还可以使用醚，例如(但不限于)聚(乙二醇)；石油烃，例如矿物油和矿脂；和水。

本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据此项技术中已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，常规使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯在内的任何温和的非挥发性油。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)都可用于可注射制剂中，同样还有天然的医药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)、尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素，或常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，也可使用常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂，例如吐温(Tween)系列、斯盘(Span)系列以及其它乳化剂或生物利用率增强剂。调配的化合物可通过例如推注或连续输注等注射方式经肠胃外投予。供注射的单位剂型可放入安瓿或多剂量容器中。

本发明的医药组合物可以任何口服可接受的剂型经口投予，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。当需要口服使用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式口服，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在口服使用片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。包衣可用于多种目的，例如掩蔽味道、影响溶解或吸收部位或延长药物作用。包衣可施用于片剂或施用于胶囊中使用的粒状颗粒。

或者，可以供直肠投药的栓剂形式投予本发明的医药组合物。其可通过将药剂与适合的无刺激性赋形剂混合制备而成，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此会在直肠中熔融而释放出药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的医药组合物也可局部投予，尤其是治疗目标包括易于通过局部施用接近的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病)的情形。易于制备出适于每一所述区域或器官的局部调配物。

可以用直肠栓剂调配物(参看上文)或适合的灌肠剂调配物实现对下肠道的局部施用。也可以使用局部透皮贴片。对于局部施用，可将医药组合物调配成含有悬浮或溶解于一种或一种以上载剂中的活性组分的适合的油膏。供局部投予本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将医药组合物调配成含有悬浮或溶解于一种或一种以上医药学上可接受的载剂中的活性组分的适当洗液或乳膏。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼用，可在等渗、pH值经调节的无菌生理盐水中将医药组合物调配为微粉化悬浮液，或优选在含有或不含防腐剂(例如氯苄烷铵)的等渗、pH值经调节的无菌生理盐水中调配为溶液。或者，对于眼用，可将医药组合物调配于油膏(例如矿脂)中。

本发明的医药组合物也可通过鼻气雾剂或经吸入投予。这些组合物是根据医药调配物领域中众所周知的技术制备，并且可在生理盐水中，使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，将其制备成溶液。

本发明的医药组合物尤其适用于与本文所述病症(例如增生性病症，例如癌症、发炎、神经退化性病症)有关的治疗性应用。优选将所调配的组合物投予患有所治疗的相关病症或有显现或经历所治疗的相关病症复发风险的患者。本文中使用的术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。优选的本发明医药组合物是调配成经口、静脉内或皮下投予者。然而，含有治疗有效量本发明化合物的任何上述剂型都在常规实验范围内，且因此在本发明的范围内。在某些实施例中，本发明的医药组合物可进一步包含另一治疗剂。优选所述另一治疗剂是常常投予患有所治疗的病症、疾病或病况的患者的治疗剂。

“治疗有效量”是指化合物或组合物在投予单剂或多剂后足以使E1酶活性和/或所治疗的病症或疾病状态的严重程度发生可检测的降低的量。“治疗有效量”也拟包括足以治疗细胞；拖延或防止所治疗的病症或疾病状态进展(例如，防止癌症的额外肿瘤生长、防止额外的发炎反应)；改善、缓和、减轻或改进个体病症的症状超出不存在所述治疗时所预期的情形的量。所需E1酶抑制剂的量将视指定组合物中的特定化合物、所治疗病症的类型、投药途径和治疗病症所需的时间长度而定。还应了解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；排泄速率；药物组合；治疗医师的判断，以及所治疗特定疾病的严重程度。在投予抑制剂与另一试剂的组合的某些方面中，本发明组合物中存在的另一治疗剂的量将不超过通常在投予包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物时的量。另一治疗剂的量优选在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在量的约50％到约100％的范围内。

本发明一个实施例涉及一种抑制或降低样品中E1酶活性的方法，其包含使样品与式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物，或包含式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物的组合物接触。本文中使用的样品包括(但不限于)包含纯化或部分纯化的E1酶的样品、培养的细胞或细胞培养物的提取物；从哺乳动物获得的活检细胞或流体，或其提取物；和体液(例如血液、血清、唾液、尿、粪便、精液、泪液)或其提取物。抑制样品中E1酶活性可以在体外或体内、细胞中或现场进行。

在另一实施例中，本发明提供一种用于治疗患有某一病症、具有某一病症的症状、有显现或经历病症复发的风险的患者的方法，其包含投予患者本发明的医药组合物。治疗可以是治愈、愈合、缓和、减轻、改变、治疗、改善、缓解、改进或影响病症、病症的症状或发生病症的倾向。不希望受理论的束缚，相信治疗可在体外或体内抑制细胞或组织生长、切除或杀死细胞或组织，或者以其它方式减小细胞或组织(例如异常细胞、患病组织)的容量以介导病症，例如本文所述的病症(例如增生性病症，例如癌症、发炎性病症)。本文中使用的“抑制细胞或组织生长”或细胞或组织(例如增生性细胞、肿瘤组织)“生长的抑制”是指减慢、破坏、停滞或停止其生长和转移，并且未必指完全消除生长。

在一些实施例中，本发明提供可用于治疗癌症的式(I)化合物，或者其结晶形式或其溶剂化物。在一些实施例中，本发明提供一种可用于治疗癌症的医药组合物(如上文所述)，其包含式(I)化合物，或者其结晶形式或其溶剂化物。在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物，或者其结晶形式或其溶剂化物用于制备供治疗癌症的医药组合物(如上文所述)的用途。在一些实施例中，本发明提供有效量的式(I)化合物，或者其结晶形式或其溶剂化物用于治疗癌症的用途。

疾病适应症(application)包括抑制E1酶活性将对患病细胞或组织的存活和/或扩增不利的(例如，细胞对E1抑制敏感；抑制E1活性将破坏疾病机制；降低E1活性将使作为疾病机制抑制剂的蛋白质稳定；降低E1活性将抑制作为疾病机制活化剂的蛋白质)的病症。疾病适应症也打算包括需要有效的滞蛋白和/或泛素化活性的任何病症、疾病或病况，所述滞蛋白和/或泛素化活性可通过减弱E1酶活性(例如NAE活性)调控。

举例来说，本发明的方法可用于治疗涉及细胞增殖的病症，包括(但不限于)需要有效的滞蛋白依赖性泛素化和蛋白水解路径(例如泛素蛋白酶体路径)来使疾病状态保持和/或进展的病症。本发明方法可用于治疗由E1活性(例如NAE活性)调控的蛋白质(例如NFκB活化、p27^Kip活化、p21^WAF/CIP1活化、p53活化)所介导的病症。相关病症包括增生性病症，最值得关注的是癌症和发炎性病症(例如类风湿性关节炎、发炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如特异性皮炎、牛皮癣)、血管增生性病症(例如动脉粥样硬化、再狭窄)、自体免疫疾病(例如多发性硬化症、组织和器官排斥))；以及感染相关性炎症(例如免疫应答)、神经退化性病症(例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、运动神经元疾病、神经痛、三联体重复病症(triplet repeatdisorder)、星形细胞瘤和由酒精肝疾病引起的神经退化)、局部缺血性损伤(例如中风)和恶病质(例如伴随各种生理和病理状态(例如神经损伤、禁食、发烧、酸中毒、HIV感染、癌症痛苦和某些内分泌病)的肌肉蛋白质分解加速)。

本发明的式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物，以及医药组合物特别适用于治疗癌症。本文中使用的术语“癌症”是指以不受控制或失调的细胞增殖、细胞分化减少、侵袭周围组织的不适当能力和/或在异位建立新生长为特征的细胞病症。术语“癌症”包括(但不限于)实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。

在一些实施例中，癌症是实体肿瘤。可利用本发明方法治疗的实体肿瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如渐进性上皮癌或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头和颈鳞状细胞癌；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成年多形性胶质母细胞瘤和成年间变性星形细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。

在一些实施例中，癌症是血液系统恶性疾病。血液系统恶性疾病的非限制性实例包括急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)；慢性骨髓性白血病(chronicmyelogenous leukemia，CML)，包括加速的CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocytic leukemia，CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin′s disease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞性淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)；沃尔丹斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)；骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome，MDS)，包括难治性贫血(refractory anemia，RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(refractory anemiawith ringed siderblast，RARS)、(原始细胞过多性难治性贫血(refractory anemia with excessblast，RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合症。

在一些实施例中，使用本发明化合物或组合物来治疗患有选自由结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌组成的群组的癌症或有显现或经历所述癌症复发的风险的患者。在某些优选实施例中，癌症选自由肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和血液系统癌症组成的群组。

视欲治疗的特定病症或病况而定，在一些实施例中，本发明的E1酶抑制剂是与额外治疗剂一起投予。在一些实施例中，所述额外治疗剂是常常投予患有所治疗的病症或病况的患者的治疗剂。如本文中所使用，常投药用于治疗特定病症或病状的额外治疗剂称为“适于所治疗的病症或病况”。所述另一治疗剂可在投予本发明的E1抑制剂之前、同时或之后投予。

在一些实施例中，本发明的式(I)化合物或者其结晶形式或其溶剂化物，或医药组合物是与选自由细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的适于治疗增生性病症和癌症的治疗剂一起投予。适于与本发明的E1酶抑制剂组合使用的细胞毒性剂的非限制性实例包括：抗代谢物类，包括例如卡培他滨(capecitibine)、吉西他宾(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亚叶酸(leucovorin)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和甲氨蝶呤(methotrexate)；拓扑异构酶抑制剂类，包括例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、喜树碱(camptothecin)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)和道诺霉素(daunorubicin)；长春花属生物碱(vinca alkaloids)，包括例如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastin)；紫杉烷类(taxanes)，包括例如紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)；铂试剂类，包括例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)；抗生素类，包括例如放线菌素D(actinomycinD)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、阿霉素(adriamycin)、道诺霉素、依达比星(idarubicin)、多柔比星和聚乙二醇化脂质体多柔比星(pegylated liposomaldoxorubicin)；烷基化剂类，例如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)和环磷酰胺；沙立度胺(thalidomide)和相关类似物，包括例如CC-5013和CC-4047；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，包括例如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶体抑制剂类，包括例如硼替佐米(bortezomib)；抗体类，包括例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)；米托蒽醌(mitoxantrone)；地塞米松(dexamethasone)；泼尼松(prednisone)；和替莫唑胺(temozolomide)。

可与本发明抑制剂组合的试剂的其它实例包括消炎剂类，例如皮质类固醇类、TNF阻断剂类、Il-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂类，例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素类、皮质类固醇类、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶；抗细菌剂和抗病毒剂类；和阿尔茨海默氏病治疗剂，例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)和利凡斯的明(rivastigmine)。

通用合成方法

在一些实施例中，式(I)化合物形式1是由式(II)化合物，通过在乙醇或乙醚中用HCl溶液处理式(II)化合物的乙醇溶液来合成。在一些实施例中，HCl溶液的摩尔浓度为约0.9M到约1.3M。在一些实施例中，当使用乙醇盐酸溶液时，在添加HCl溶液之前，将式(II)化合物的乙醇溶液加热到约45℃到约55℃的温度。在一些实施例中，当使用乙醚盐酸溶液时，在添加乙醚HCl溶液之前，将式(II)化合物的乙醇溶液在低于约25℃的温度下搅拌。

图2、图3A、图3B、图3C、图5和图7可通过用适合的溶剂处理非晶形的式(I)化合物来合成。在一些实施例中，通过在适合溶剂存在下，使用非晶形的式(I)化合物的热/冷循环成熟化来产生结晶形式。在一些实施例中，通过搅拌由非晶形的式(I)化合物和适宜溶剂产生的浆液，随后蒸发过量溶剂或过滤结晶物质来产生结晶形式。在一些实施例中，通过在室温下或在冷冻器中使由非晶形的式(I)化合物和适宜溶剂产生的浆液静置过夜，随后蒸发过量溶剂或过滤结晶物质来产生结晶形式。

实例

缩写

DMF 二甲基甲酰胺

DSC 差示扫描量热法

DMSO 二甲亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

MeOH 甲醇

MEK 甲基乙基酮

THF 四氢呋喃

HRMS 高分辨率质谱

hr 小时

min 分钟

m/z 质荷比

MS 质谱

NMR 核磁共振

RP LC-MS 反相液相色谱-质谱法

RT 室温

XRPD X射线粉末衍射法

通用方法

质子核磁共振光谱是在瓦里安莫丘利300分光光度计(Varian Mercury300spectrometer)上在300MHz下获得。

X射线粉末衍射法(XRPD)：样品的X射线粉末衍射图是在以下任一者上获取：

使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ角度计以及发散V4和接收狭缝、Ge单色仪和林尼亚(Lynxeye)检测器的布鲁克(Bruker)D8衍射仪。这种仪器将使用经过鉴定的刚玉(Corundum)标准物(NIST1976)进行性能检查。用于数据收集的软件是2.5.0版Diffrac Plus XRD Commander，并使用11，0.0.2版或13.0.0.2版Diffrac Plus EVA软件分析并提供数据。样品是在环境条件下执行。将约30mg样品小心包装入切割成抛光的零背景(510)硅片的空穴中。用卡普顿膜(Kapton film)覆盖样品以防止在分析期间仪器出现任何污染。所述膜也可减少物质中所含溶剂的蒸发。分析期间，样品在其自身的平面上旋转。收集在2°到42°的2θ角度范围内的数据；其中步长为0.05°的2θ；且收集时间为每一级0.5秒。

使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ角度计、发散V20和接收狭缝、石墨二次单色仪和闪烁计数器的西门子(Siemens)D5000衍射仪。这种仪器将使用经过鉴定的刚玉标准物(NIST1976)进行性能检查。用于数据收集的软件是2.3.1版Diffrac Plus XRDCommander，并使用11，0.0.2版或13.0.0.2版Diffrac Plus EVA软件分析并提供数据。样品是在环境条件下以平板试样的形式执行。将约35mg样品小心包装入切割成抛光的零背景(510)硅片的空穴中。分析期间，样品在其自身的平面上旋转。收集在2°到42°的2θ角度范围内的数据；其中步长为0.05°的2θ；且收集时间为每一级4秒。

也可在布鲁克D8Advance型衍射仪上收集XRPD。数据是使用0.05°2θ的步长和2秒的阶跃时间按连续扫描模式在2.9°到29.6°2θ的角度范围内收集。样品是在环境条件下执行，并在不研磨情况下使用粉末制备为平板试样。控制软件是2.3.1版的Diffrac PlusXRD Comander，且分析软件是9.0.0.2版的Diffrac Plus EVA。样品是在环境条件下以静态或旋转方式执行。

差示扫描量热法(DSC)：差示扫描量热法(DSC)数据是在装备有50个位置的自动进样器的米特勒(Mettler)DSC823e上，或在装备有50个位置的自动进样器的TA仪器公司(TA Instruments)的Q100差示扫描量热仪上，或在TA仪器公司的Q200差示扫描量热仪上收集。能量和温度校准标准物是铟。样品通常以每分钟10℃的速率加热到介于25℃与250℃或300℃之间的温度。扫描期间，在样品上方保持以每分钟50mL流动的氮气冲洗。分析的样品介于0.5mg与3mg之间。样品被卷在带有针孔(用以减轻由溶剂蒸气积累的压力)的气密铝盘中，或卷在不带针孔的气密铝盘中。

热重分析法(TGA)：热重分析法(TGA)的数据是在以下任一者上收集：

i)使用经过鉴定的铟校准的装备有34个位置的自动进样器的米特勒TGA/SDTA851e。通常将5到30mg各样品装载到预先称重的铝制坩埚中，并以每分钟10℃由环境温度加热到250℃。在样品上方保持以每分钟50mL流动的氮气冲洗；

ii)用镊/阿卢梅尔镍合金(Alumel)校准并以每分钟10℃的扫描速率执行的TA仪器公司的Q500热重分析仪。测量期间，在样品上方保持以每分钟60mL流动的氮气冲洗。通常将10mg到15mg样品装载到预先称皮重的铂制坩埚上。

实例1：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1

步骤1：制备(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇

向夹套反应器中装入(1S，2S，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟基甲基)环戊醇(30.8Kg，115.05mol)、2-丁醇(198.5Kg)、(S)-(+)-1-氨基茚满(16.95Kg，127.26mol)和二异丙基乙胺(19.45Kg，150.50mol)。将混合物加热到55±5℃，随后移到移动式容器中。接着在55±5℃下，用移到移动式容器中的2-丁醇(15.6Kg)冲洗反应器。随后将移动式容器的内含物转移到压力反应器中，并使用2-丁醇(51L)冲洗移动式容器。接着将反应混合物加热到135±5℃，并将压力调整到8巴(bar)。随后搅拌混合物直到HPLC分析发现反应完成。将混合物冷却到30±10℃，并通过板式过滤器转移到移动式容器中。用2-丁醇(43.1L)冲洗压力反应器。随后将移动式容器的内含物通过串联过滤器装入夹套反应器中，并用2-丁醇(39.2Kg)冲洗容器。将混合物加热到50±5℃，并减压浓缩到约50L。将混合物冷却到20±5℃，随后经约3小时时间添加二氯甲烷(256Kg)。再搅拌混合物9.5小时，随后进一步冷却到0±5℃，并搅拌约4小时。通过过滤分离固体产物，并在0±5℃下用二氯甲烷(82Kg)洗涤。随后在40±5℃下减压干燥固体到恒定重量。向反应器中装入水(371Kg)和干燥的固体，并在20±5℃下搅拌混合物约14.5小时。通过过滤分离固体产物，并用水(371Kg)洗涤。随后在50±5℃下减压干燥固体，得到白色固体状标题化合物(32.4Kg)。¹H NMR(300MHz，DMSO，δ)：8.15(s，1H)，7.71(d，1H)，7.07-7.29(m，5H)，6.61(d，1H)，5.88(dd，1H)，5.24-5.38(m，1H)，4.60(d，1H)，4.26-4.37(m，2H)，3.53-3.65(m，1H)，3.35-3.46(m，1H)，2.90-3.04(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，2.33-2.56(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，1.74-1.87(m，1H)。

步骤2：制备氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(II)

向夹套反应器中装入(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羟基甲基)环戊醇(15.1Kg，41.43mol)、乙腈(86.2Kg)和如下文所述制备的氨基磺酸酯化试剂(36.7Kg，83.4mol)。将混合物加热到46±6℃并搅拌，直到HPLC分析发现反应完成。将混合物冷却到20±5℃，并添加0.5N盐酸水溶液(83.95Kg)，同时保持温度低于25℃。剧烈搅拌混合物，直到HPLC分析发现副产物完全消耗。随后分离各层，并用叔丁基甲基醚(56.2Kg)萃取水相。合并有机相，且再添加叔丁基甲基醚(18.1Kg)。随后用水(151.3L)洗涤有机相。添加乙腈(119.3Kg)，随后减压浓缩混合物到约190L。再添加乙腈(77.6Kg)，并再次将混合物减压浓缩到约190L。接着将混合物冷却到-2.5±2.5℃，并缓慢添加浓盐酸(53.0Kg)，同时保持温度低于5℃。接着使混合物升温到15±5℃并搅拌，直到HPLC分析发现反应(脱除保护基)完成。添加水(151.1L)，同时保持温度低于25℃，随后逐份添加碳酸氢钠(46.0Kg)。接着在20±5℃下加热混合物1.5小时。添加乙酸乙酯(137.1Kg)，并搅拌混合物1小时。分离各层，并用水(150.7L)洗涤有机相。随后用5％氯化钠水溶液(2×159Kg)洗涤有机相。接着减压浓缩混合物到约100L。用乙酸乙酯(48.3Kg)平衡用酸洗涤过的活性炭床(11.1Kg)。接着使有机混合物通过炭床(利用真空和压力)，随后通过串联过滤器(用以除去任何炭)。随后用乙酸乙酯(245.2Kg)洗涤炭床。接着减压浓缩混合物到约40L，同时保持温度低于40℃。添加乙酸乙酯(87.7Kg)，并减压浓缩混合物到约40L，同时保持温度低于40℃。添加乙酸乙酯(91.3Kg)，并减压浓缩混合物到约40L，同时保持温度低于40℃。添加乙酸乙酯(88.6Kg)，并减压浓缩混合物到约40L，同时保持温度低于40℃。添加乙酸乙酯(94.7Kg)，并减压浓缩混合物到约40L，同时保持温度低于40℃。随后将混合物加热到50±5℃，并在保持50±5℃温度的速率下添加二氯甲烷(89.7Kg)。随后，将标题化合物(55g)接晶种到混合物中，并经4小时再次添加二氯甲烷(502.6Kg)，同时保持45±5℃温度。再搅拌30分钟后，将混合物冷却到20±5℃，并搅拌16小时。随后将混合物冷却到2.5±2.5℃，并搅拌8小时。通过过滤分离固体产物，并在2.5±2.5℃下用二氯甲烷(1×50.1Kg和1×49.8Kg)洗涤。随后在≤35℃下减压干燥固体，得到白色固体状标题化合物(6.1Kg)。¹H NMR(300MHz，DMSO，δ)：8.15(s，1H)，7.73(d，1H)，7.40(s，2H)，7.06-7.29(m，5H)，6.61(d，1H)，5.88(dd，1H)，5.26-5.42(m，1H)，4.90(d，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.14-4.25(m，1H)，3.95-4.07(m，1H)，2.90-3.04(m，1H)，2.75-2.89(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，1.97-2.18(m，3H)，1.83-1.96(m，2H)。

制备氨基磺酸酯化试剂

将氯磺酰异氰酸酯(45.2Kg，319.4mol)添加到甲苯(194.2Kg)中，并将所得溶液冷却到介于约0℃到6℃之间的温度。随后经90分钟时间添加叔丁醇(23.6Kg，318.4mol)于甲苯(48.0Kg)中的溶液，同时保持温度介于约0℃到6℃之间。接着搅拌混合物，直到完全消耗叔丁醇(约80分钟)。随后经2.5小时时间添加三乙二胺(DABCO，71.4Kg，636.5mol)于甲苯(293.0Kg)中的溶液，同时保持温度介于约0℃到6℃之间。接着将混合物升温到20℃到25℃，并搅拌8小时。通过在氮气氛围下离心过滤来分离固体产物，并依次用甲苯(180.8Kg)和叔丁基甲基醚(51.0加仑)洗涤，且旋转，直到不再能观察到液体排出(约60分钟)。接着在真空下进一步干燥固体，得到132.9Kg氨基磺酸酯化试剂。

步骤3：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1

向反应器中装入氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(13.4Kg，30.2mol)和无水乙醇(200-proofethanol)(106.2Kg)。将混合物加热到回流，得到澄清溶液。将混合物冷却到50±5℃，并使其通过筒式过滤器。使用无水乙醇(8.9Kg)冲洗过滤器。通过筒式过滤器，按保持50±5℃温度的速率添加1.27M氯化氢的乙醇溶液(10.2Kg)。随后用形式1(67g)接晶种到混合物中。通过筒式过滤器，按保持50±5℃温度的速率再添加1.27M HCl(10.2Kg)。接着在50±5℃下搅拌混合物约3小时。随后经约3小时将混合物冷却到20±5℃，接着搅拌约2.5小时。随后通过过滤分离固体产物，并用无水乙醇(1×20.4Kg和1×21.2Kg)洗涤。通过在过滤器上抽吸来干燥固体，直到不能收集到上清液，随后在≤30℃下再减压干燥，得到白色固体状标题化合物(12.2Kg)，通过XRPD确定为形式1。1H NMR(300MHz，DMSO，δ)：9.83(s，1H)，8.34(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44(s，2H)，7.30(m，3H)，7.22(t，1H)，7.07(s，1H)，5.86(dd，1H)，5.42(m，1H)，4.32(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.67(m，2H)，2.15(m，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，1H)。形式1的XRPD数据显示于图1和表1中；DSC数据显示于图2中，且形式1的TGA数据显示于图3中。

氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1的替代性制备

向反应容器中添加氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(1当量)和乙醇(相对于输入物质为15体积)，并在20℃到25℃下搅拌混合物。按保持≤25℃温度的速率添加1.0M氯化氢的乙醇溶液(相对于输入物质是1当量)。随后在20±5℃下搅拌混合物最少4小时。通过过滤分离固体产物，并用乙醇(2×2.5体积，相对于输入物质计算)洗涤。接着通过在过滤器上抽吸来干燥产物，随后在30±5℃温度下减压干燥，得到标题化合物。

向烧瓶中装入氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯(25g，56.4mmol)和无水乙醇(300mL)。将混合物加热到70℃到75℃，得到澄清溶液。将混合物冷却到50±5℃。按保持50±5℃温度的速率迅速添加1.25M氯化氢的乙醇溶液(25mL，31mmol)。随后用形式1接晶种到混合物中。再经约60分钟时间添加1.25M HCl(25mL，31mmol)，同时保持50±5℃温度。接着在50±5℃下搅拌混合物约2小时。随后经约2小时将混合物冷却到20±5℃，接着搅拌约17小时。随后通过过滤分离固体产物，并用无水乙醇(50mL)洗涤。通过在过滤器上抽吸来干燥固体，持续约5小时，随后再在30℃到35℃下减压干燥，得到白色固体状标题化合物(22.5g)。

实例2：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式2

将8体积H₂O添加到非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(100mg)中，在振荡下，使用4小时的热/冷循环(室温到40℃)持续3天使其成熟。在真空下过滤所得固体，不进行进一步干燥。形式2的XRPD数据显示于图4和表2中；形式2的DSC和TGA数据都显示于图5中。

实例3：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3A

在4mL小瓶中，将8体积EtOH添加到非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(44mg)中。在冰箱中静置30分钟后，将所得浆液放到玻璃载片上，并使过量溶剂蒸发，得到形式3A。借助XRPD、DSC和TGA分析形式3A。形式3A的XRPD数据显示于图6和表3中；DSC和TGA数据都显示于图7中。

实例4：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3B

在小瓶中，将20体积EtOAc添加到非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(120mg)中，并在10℃下搅拌过夜，随后保存在冷冻器中。蒸发浆液中的过量溶剂，并借助XRPD、DSC和TGA分析所得结晶物质形式3B。形式3B的XRPD数据显示于图8和表4中；DSC和TGA数据都显示于图9中。

实例5：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式3C

在4mL小瓶中，将12体积MEK添加到非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(110mg)中，并在室温下搅拌过夜，随后保存在-20℃的冷冻器中。随后过滤浆液，并借助XRPD、DSC和TGA分析所得结晶物质形式3C。形式3C的XRPD数据显示于图10和表5中；DSC和TGA数据都显示于图11中。

实例6：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式5

在4mL小瓶中，将3体积THF添加到非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(192mg)中。在室温下搅拌所得浆液过夜。再添加3体积THF，随后将浆液保存在-20℃的冷冻器中。过滤浆液，并不经进一步干燥即分析所得结晶物质。形式5的XRPD数据显示于图12和表6中；DSC和TGA数据都显示于图13中。

实例7：合成氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式7

在4mL小瓶中，将10体积二噁烷添加到非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(68mg)中，并在室温下搅拌过夜，随后保存在冷冻器中。将浆液放到样品架上，并使过量溶剂蒸发，随后借助XRPD进行分析。形式7的XRPD数据显示于图14和表7中；DSC和TGA数据都显示于图15中。

实例8：合成非晶形氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐

将氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐(1.14g)溶解于70％(重量比)叔丁醇/H₂O(以重量计70倍)中，得到澄清溶液，使其滤过0.45微米过滤器。随后使用干冰/丙酮混合物冷冻溶液，并冷冻干燥过夜，得到标题化合物。

实例9：制备氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1的调配物

将柠檬酸和磺基丁基醚-β-环糊精(赛迪斯公司(CyDex)，位于堪萨斯州列涅萨(Lenexa，Kansas))溶解于注射用水中。获得溶液后，就添加并溶解氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯盐酸盐形式1(盐酸盐形式1)。用2N氢氧化钠将pH值调到3.3±0.2。过滤混合物；首先通过澄清过滤器(0.45μM)过滤，随后通过灭菌过滤器(0.2μM)过滤。接着使用自动化系统将混合物无菌填充到小瓶中，随后用带有铝制边封的铝塑盖封盖。调配物的组成显示于下表8中。

表8

	浓度	每一单位剂型的量
			盐酸盐形式1	10mg/mL(以游离碱形式计算)	50mg
柠檬酸	9.6mg/mL	48mg
			磺基丁基醚-β-环糊精	100mg/mL	500mg
氢氧化钠		达到pH3.3
			注射用水		5mL

实例10.下表将概述所获得的固态氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羟基环戊基)甲酯的稳定性数据(通过HPLC测量峰面积％)。

表9

尽管已出于清晰和便利了解的目的在某种程度上详细描述了前述发明，但这些特殊实施例应视为说明性而非限制性的。所属领域技术人员通过阅读本发明将理解，在不偏离由所附权利要求书而非特定实施例所界定的本发明的真实范围的情况下，可对形式和细节进行各种修改。

本文中提到的专利和科技文献提出了所属领域技术人员可用的知识。除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所了解相同的含义。本文中引用的颁布的专利、申请案和参考文献都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且个别地指示其各自以引用的方式并入本文中。在出现矛盾的情况下，以本发明(包括定义)为准。

Claims

1.一种式(I)化合物，

或其结晶形式，或其溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中至少85重量％是结晶形式。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中至少95重量％是结晶形式。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式1。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中形式1是以在2θ角9.6°、13.6°和19.1°处具有峰的XRPD图案为特征。

6.根据权利要求4所述的化合物，其中形式1是以在2θ角9.6°、13.6°、14.5°、19.1°和23.7°处具有峰的XRPD图案为特征。

7.根据权利要求4所述的化合物，其中形式1是以(I-i)到(I-iv)中至少两者为特征：

(I-i)在2θ角9.6°、13.6°和19.1°处具有峰的XRPD图案；

(I-ii)实质上如图2中所示的DSC曲线；

(I-iii)实质上如图3中所示的TGA曲线；

(I-iv)在水中溶解度为约7.8mg/mL。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式2。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中形式2是以在2θ角8.7°、18.2°和23.8°处具有峰的XRPD图案为特征。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中形式2是以在2θ角8.7°、18.2°、19.4°、23.8°、24.3°和27.5°处具有峰的XRPD图案为特征。

11.根据权利要求8所述的化合物，其中形式2是以(II-i)到(II-iii)中至少两者为特征：

(II-i)在2θ角8.7°、18.2°和23.8处具有峰的XRPD图案；

(II-ii)实质上如图5中所示的DSC曲线；

(II-iii)实质上如图5中所示的TGA曲线。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式3A。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中形式3A是以在2θ角10.9°、14.6°、19.5°和24.0°处具有峰的XRPD图案为特征。

14.根据权利要求12所述的化合物，其中形式3A是以在2θ角10.9°、14.6°、16.9°、19.5°、24.0°和25.9°处具有峰的XRPD图案为特征。

15.根据权利要求12所述的化合物，其中形式3A是以(III-i)到(III-iii)中至少两者为特征：

(III-i)在2θ角10.9°、14.6°、19.5°和24.0°处具有峰的XRPD图案；

(III-ii)实质上如图7中所示的DSC曲线；

(III-iii)实质上如图7中所示的TGA曲线。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式3B。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中形式3B是以在2θ角10.8°、16.9°、23.7°和24.0°处具有峰的XRPD图案为特征。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中形式3B是以在2θ角10.8°、14.5°、16.9°、19.3°、21.2°、23.7°、24.0°和28.8°处具有峰的XRPD图案为特征。

19.根据权利要求16所述的化合物，其中形式3B是以(IV-i)到(IV-iii)中至少两者为特征：

(IV-i)在2θ角10.8°、16.9°、23.7°和24.0°处具有峰的XRPD图案；

(IV-ii)实质上如图9中所示的DSC曲线；

(IV-iii)实质上如图9中所示的TGA曲线。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式3C。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中形式3C是以在2θ角11.0°、12.2°和24.4°处具有峰的XRPD图案为特征。

22.根据权利要求20所述的化合物，其中形式3C是以在2θ角11.0°、12.2°、14.9°、19.8°、24.0°和24.4°处具有峰的XRPD图案为特征。

23.根据权利要求20所述的化合物，其中形式3C是以(V-i)到(V-iii)中至少两者为特征：

(V-i)在2θ角11.0°、12.2°和24.4°处具有峰的XRPD图案；

(V-ii)实质上如图11中所示的DSC曲线；

(V-iii)实质上如图11中所示的TGA曲线。

24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式5。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中形式5是以在2θ角16.7°和22.9°处具有峰的XRPD图案为特征。

26.根据权利要求24所述的化合物，其中形式5是以在2θ角16.7°、17.2°、18.1°和22.9°处具有峰的XRPD图案为特征。

27.根据权利要求24所述的化合物，其中形式5是以(VI-i)到(VI-iv)中至少两者为特征：

(VI-i)在2θ角16.7°和22.9°处具有峰的XRPD图案；

(VI-ii)实质上如图13中所示的DSC曲线；

(VI-iii)实质上如图13中所示的TGA曲线。

28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式是形式7。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中形式7是以在2θ角15.4°、17.3°、19.6°和22.5°处具有峰的XRPD图案为特征。

30.根据权利要求28所述的化合物，其中形式7是以在2θ角10.0°、15.4°、16.6°、17.3°、18.0°、18.3°、19.6°、22.0°和22.5°处具有峰的XRPD图案为特征。

31.根据权利要求28所述的化合物，其中形式7是以(VII-i)到(VII-iii)中至少两者为特征：

(VII-i)在2θ角15.4°、17.3°、19.6°和22.5°处具有峰的XRPD图案；

(VII-ii)实质上如图15中所示的DSC曲线；

(VII-iii)实质上如图15中所示的TGA曲线。

32.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂。

33.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗有需要的患者的癌症。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。

35.一种用于治疗有需要的患者的癌症的医药组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物，和医药学上可接受的载剂或稀释剂。

36.根据权利要求35所述的医药组合物，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。

37.一种根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备供治疗癌症的医药组合物。

38.根据权利要求37所述的用途，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。

39.一种有效量的根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于治疗有需要的患者的癌症。