BR112014020365B1

BR112014020365B1 - Inibidores de pirazolopirimidinila de enzima de ativação de ubiquitina

Info

Publication number: BR112014020365B1
Application number: BR112014020365-2A
Authority: BR
Inventors: Roushan Afroze; Indu T. Bharathan; Jeffrey P. Ciavarri; Paul E. Fleming; Jeffrey L. Gaulin; Mario Girard; Steven P. Langston; Francois R. Soucy; Tzu-Tshin Wong; Yingchun Ye
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2023-02-23
Also published as: BR112014020365A2; TN2014000351A1; EA201400831A1; CN104136399B; SG11201404757WA; TW201345909A; MA35932B1; UY34629A; US20170369499A1; PE20142244A1; CN104136399A; US20140088096A9; EP2814791A4; MX352963B; UA116534C2; EP3173413B1; ZA201406103B; CA2864672C; EP3536692A1; US20170217968A1

Abstract

NIBIDORES DE PIRAZOLOPIRIMIDINILA DE ENZIMA DE ATIVAÇÃO DE UBIQUITINA. São divulgadas entidades químicas que inibem enzima de ativação de ubiquitina (UAE), cada uma das quais é um composto de Fórmula /: I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é Fórmula II II e W, Z, XY, RY1 , RY2 e RY3 são definidos neste documento; composições farmacêuticas compreendendo as entidades químicas; e métodos para usar as entidades químicas. Estas entidades químicas são úteis para tratar distúrbios, particularmente distúrbios de proliferação de célula, incluindo cânceres.

Description

ANTECEDENTES

[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US N.° de Série. 61/600.070, depositado em 17 de fevereiro de 2012.

[002] Ubiquitina é uma proteína de 76 aminoácidos pequena que é o membro fundador de uma família de modificadores pós- traducionais conhecidos como proteínas tipo ubiquitina (Ubls). Ubls desempenham um papel chave no controle de muitos processos biológicos, incluindo a divisão celular, sinalização celular e resposta imune. Ubls são pequenas proteínas que estão covalentemente ligadas a uma lisina em uma proteína alvo através de uma ligação de isopeptídeo com uma glicina C-terminal da ubl. A molécula Ubl altera a superfície molecular da proteína alvo e pode afetar essas propriedades como interações proteína-proteína, atividade enzimática, estabilidade e locali-zação celular do alvo.

[003] Existem 8 enzimas de ativação de Ubl humanas conhecidas (conhecidas como E1s) (Schulman, B.A. e J.W. Harper, 2009, Ubiquitin-like protein activation by E1 enzymes: the apex for downstream signalling pathways, Nat Rev Mol Cell Biol 10:319-331). Ubiquitina e outras ubls são ativadas por uma enzima específica E1 que catalisa a formação de um intermediário de acil-adenilato com a glicina C- terminal da ubl. A molécula de ubl ativada é então transferida para o resíduo de cisteína catalítico dentro da enzima E1 através da formação de uma ligação tioéster intermediária. O intermediário E1-ubl e um E2 interagem, resultando em uma troca de tioéster em que a ubl é transfe-rida para a cisteína de sítio ativo de E2. A ubl então é conjugada com a proteína alvo, diretamente ou em conjunto com uma ligase E3, através da formação de ligação isopeptídeo com o grupo amino de uma cadeia lateral de lisina da proteína alvo. Células eucarióticas possuem ~35 enzimas E2 de ubiquitina e >500 enzimas E3 de ubiquitina. As enzimas E3 são os fatores de especificidade da via da ubiquitina que mediam a seleção de alvos de proteínas de substrato celular específicas (Deshaies, R.J. e C.A. Joazeiro, 2009, RING domain E3 ubiquitin ligases, Annu Rev Biochem 78:399-434; Lipkowitz, S., e A.M. Weissman, 2011, RINGs of good and evila: RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppression and oncogenesis, Nat Rev Cancer 11:629-643; Rotin, D., e S. Kumar, 2009, Physiological functions of the HECT family of ubiquitin ligases, Nat Rev Mol Cell Biol 10:398409).

[004] Duas enzimas E1 foram identificadas para ubiquitina, UAE (enzima de ativação de ubiquitina) e UBA6 (Jin, J., et al., 2007, Dual E1 activation systems for ubiquitin differentially regulate E2 enzyme charging, Nature 447:1135-1138). UAE é o responsável E1 pela maioria do fluxo de ubiquitina dentro da célula. UAE é capaz de carregar cada uma das aproximadamente ~35 enzimas E2 com exceção da Use1, que é a única E2 conhecida por trabalhar exclusivamente com UBA6 (Jin et al., 2007). A inibição de UAE é suficiente para afetar drasticamente a grande maioria dos processos celulares dependente de ubiquitina (Ciechanover, A., et al., 1984, Ubiquitin dependence of selective protein degradation demonstrated in the mammalian cell ciclo mutant ts85, Cell 37:57-66; Finley, D., A. et al., 1984, Thermolability of enzima de ativação de ubiquitina from the mammalian cell ciclo mutant ts85, Cell 37:43-55).

[005] Os sinais celulares gerados pela ubiquitina são diversos. A ubiquitina pode ser ligada a substratos como uma entidade única ou como polímeros de poliubiquitina gerados através de ligações de iso- peptídeo entre o C-terminal de uma ubiquitina e uma dentre as muitas lisinas de uma segunda ubiquitina. Essas modificações variadas são traduzidas em uma variedade de sinais celulares. Por exemplo, a conjugação de uma cadeia de poliubiquitina de 48 lisinas ligadas para uma proteína de substrato é predominantemente associada com o direcionamento para a proteína para a remoção pelo proteassoma 26S. Uma modificação de ubiquitina única, ou monoubiquitinação, geralmente afeta a localização e/ou função da proteína. Por exemplo, a monoubiquitinação modula a função das Histonas 2a e 2b (Chandra- sekharan, M.B., et al., 2010, Histone H2B ubiquitination and beyond: Regulation of nucleosome stability, cromatin dynamics and the transhistone H3 metilation, Epigenetics 5:460-468), controla o transporte nucleocitoplasmático de PTEN (Trotman, L.C., et al., 2007, Ubiquitina- tion regulates PTEN nuclear import and tumor suppression, Cell 128:141-156), conduz a localização da proteína FANCD2 para sítios de dano do DNA (Gregory, R.C., et al., 2003, Regulation of the Fanconi anemia pathway by monoubiquitination, Semin Cancer Biol 13:7782) e promove a internalização e turnover endossomal/lisossomal de alguns receptores de superfície celular como EGFR (Mosesson, Y., e Y. Yarden, 2006, Monoubiquitylation: a recurrent theme in membrane protein transport. Isr Med Assoc J 8:233-237). Outras formas de poliu- biquitinação incluem as cadeias de lisina 11, 29 e 63 que desempenham várias funções na célula, incluindo o ciclo celular, reparo do DNA e autofagia (Behrends, C. e J.W. Harper, 2011, Constructing and de-coding unconventional ubiquitin chains, Nat Struct Mol Biol 18:520-528; Bennett, E.J., e J.W. Harper, 2008, DNA damage: ubiquitin marks the spot, Nat Struct Mol Biol 15:20-22; Komander, D., 2009, The emerging complexity of protein ubiquitination, Biochem Soc Trans 37:937-953).

[006] A conjugação da ubiquitina iniciada por UAE desempenha um papel importante na homeostase de proteína, tráfico de receptores de superfície celular, turnover de fator de transcrição e progressão do ciclo celular. Muitos desses processos são importantes para a sobrevi- vência de células cancerígenas e acredita-se que as células do tumor pode ter sensibilidade aumentada à inibição de UAE como resultado de sua rápida taxa de crescimento, demandas metabólicas aumentadas e estresse de proteína abastecido por oncogene. A perturbação da homeostase de proteína é uma abordagem terapêutica validada para o tratamento de câncer. VELCADE® (bortezomib), interrompe a homeos- tase celular de proteínas e é aprovado para o tratamento de mieloma múltiplo e linfoma de células do manto. MLN4924, um inibidor E1 da enzima de ativação de Nedd8 (NAE) está atualmente em ensaios clínicos de oncologia (Soucy, T.A., et al., 2009, An inhibitor of NEDD8- activating enzyme as a new approach to treat cancer, Nature 458:732736; Soucy, T.A., et al., 2009, Targeting NEDD8-activated cullin-RING ligases for the treatment of cancer, Clin Cancer Res 15:3912-3916) e inúmeros outros alvos dentro da arena de homeostase ubiquiti- na/proteína são de interesse para a oncologia (Nalepa, G., et al., 2006, Drug discovery in the ubiquitin-proteasome system, Nat Rev Drug Dis- cov 5:596-613). Estudos pré-clínicos com PYZD-4409, um inibidor de UAE, mostrou que induziu a morte celular em linhagens celulares de leucemia e mieloma múltiplo e demonstrou atividade antitumoral em leucemia mieloide aguda de um camundongo (modelo AML). (Xu, W.G., et al., 2010, The enzima de ativação de ubiquitina E1 as a therapeutic target for the treatment of leukemia and multiple myeloma, Blood, 115:2251-59). Assim, UAE representa uma oportunidade de novo alvo de homeostase de proteína para o tratamento do câncer.

[007] Acredita-se que inibidores de UAE também seriam úteis para o tratamento de outras doenças e condições fora da oncologia devido ao vasto papel da ubiquitina em processos celulares; por exemplo inibidores de proteassoma, que, como os inibidores de UAE, alteram a homeostase de proteína celular, mostram potencial para o tratamento de rejeição de transplante mediada por anticorpo (Woodle, E.S., et al., 2011, Proteasome inhibitor treatment of antibody-mediated allograft rejection, Curr Opin Organ Transplant 16:434-438), lesão cerebral isquêmica, infecção, e distúrbios autoimunes (Kisselev, A.F., et al., 2012, Proteasome inhibitors: an expanding army attacking a unique target, Chem Biol 19:99-115). A sinalização e degradação dependente de ubiquitina são importantes para a ativação de vias pró-inflamatórias como a via de NF-kB implicando em inibidores UAE como potenciais agentes anti-inflamatórios Wertz, I.E., e Dixit, V.M., 2010, Signaling to NF-kappaB: regulation by ubiquitination, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2:a003350) .

SUMÁRIO

[008] Em um aspecto, a invenção se refere a entidades químicas, cada uma das quais é um composto de Fórmula I:

[009] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que W, Y e Z são definidos como abaixo.

[010] Em um aspecto, a invenção refere-se às composições compreendendo uma ou mais das entidades químicas e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[011] Em um aspecto, a invenção refere-se aos métodos para tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade desse tratamento uma ou mais das entidades químicas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[012] A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raios-x (XRPD) para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hi- dróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ci- clopentil)metil-sulfamato.

[013] A Figura 2 mostra um termograma de calorimetria de varre- dura diferencial (DSC) para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimi- din-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[014] A Figura 3 mostra um termograma de análise termogravi- métrica (TGA) para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ila- mino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[015] A Figura 4 mostra um padrão raman para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[016] A Figura 5A mostra um padrão raman na região de 1450 cm-1 a 1520 cm-1 para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ila- mino) ciclopentil)metil-sulfamato.

[017] A Figura 5B mostra um padrão raman na região de 1450 cm-1 a 1520 cm-1 para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)-((1R, 2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a] piri- midin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[018] A Figura 6A mostra um padrão raman na região de 1100 cm-1 a 1240 cm-1 para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3- di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metil-sulfamato.

[019] A Figura 6B mostra um padrão raman na região de 1100 cm-1 a 1240 cm-1 para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)-((1R,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimi- din-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[020] A Figura 7A mostra um padrão raman na região de 700 cm-1 a cerca de 1100 cm-1 para Forma cristalina 1 anidra (s.e.)-((1R,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a] pirimi- din-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[021] A Figura 7B mostra um padrão raman na região de cerca de 700 cm-1 a cerca de 1100 cm-1 para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[022] A Figura 8 mostra um padrão de difração de pó de raios-x (XRPD) para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ila- mino) ciclopentil)metil-sulfamato.

[023] A Figura 9 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)- ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5- a] pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[024] A Figura 10 mostra um termograma de análise termogravi- métrica (TGA) para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)-((1R,2R, 3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a] pirimi- din-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

[025] A Figura 11 mostra um padrão raman para Forma cristalina 2 mono-hidrato (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluorme- tiltio) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato.

DESCRIÇÃO Definições

[026] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "halo" ou "halogênio" referem- se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.

[027] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquila" refere-se a um grupo hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada saturada com de 1 a 8 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquil pode ter de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo al- quil pode ter de 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquil pode ter de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-3 alquil incluem metila, etila, propila e isopropila. Exemplos de grupos C1-4 alquil incluem os acima mencionados grupos C1-3 alquil bem como butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem os grupos C1-4 alquil acima mencionados, bem como pentila, isopentila, neopentila, hexila e semelhantes. Exemplos adicionais de grupos alquil incluem heptila, octila e semelhantes.

[028] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada com de 2 a 8 átomos de carbono e uma ou mais ligações dupla carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquenil pode ter de 2 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquenil pode ter de 2 a 4 átomos de carbono. As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenila, 1-propenila, 2- propenila, 1-butenila, 2-butenila, butadienila e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila acima mencionados, bem como pentenila, pentadienila, hexenila e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenila, octenila, octatrieni- la e semelhantes.

[029] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquinila" refere-se a um grupo hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada com de 2 a 8 átomos de carbono e uma ou mais ligações tripla carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquinil pode ter de 2 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquinila pode ter de 2 a 4 átomos de carbono. As uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinil) ou terminais (como em 1-butinil). Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem etinila, propin-1-ila, propin- 3-ila, 1-butin-1-ila, 1-butin-4-ila, 2-butin-1-ila e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil acima mencionados bem como pentinila, hexinila e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinila, octinila e semelhantes.

[030] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alifático" refere-se aos grupos alquila, alquenila e alquinil conforme definido acima. Por exemplo, se uma fração pode ser substituída por " C1-6 alifático ", a mesma pode ser substituída com C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila.

[031] Salvo se especificado de outra forma, cada caso de alquil alquenila ou alquinila "opcionalmente substituída" (coletivamente, alifáticos "opcionalmente substituídos") é independentemente não substituída ou substituída com 1-3, 1-2 ou 1 substituinte(s):

[032] Em algumas modalidades, ml + m2 + m3 < 2. Em algumas modalidades, ml + m2 + m3 < 1.

[033] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquileno" refere-se a um dirradical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada saturada com de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquileno pode ter de 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquileno pode ter de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-2 alquileno incluem metileno e etile- no. Exemplos de grupos C1-4 alquileno incluem os grupos acima mencionados C1-2 alquileno, bem como trimetileno (1,3-propanodiila), propi- leno (1,2-propanodiila), tetrametileno (1,4-butanediila), butileno (1,2- butanediila), 1,3-butanediila, 2-metil-1,3-propanodiila e semelhantes. Exemplos de grupos C1-6 alquileno incluem os grupos acima mencio-nados C1-4 alquileno, bem como pentametileno (1,5-pentanodiila), pen- tileno (1,2-pentanodiila), hexametileno (1,6-hexanodiila), hexileno (1,2- hexanodiila), 2,3-dimetil-1,4-butanediila e semelhantes. Em algumas modalidades ("α,w-alquileno"), um grupo alquileno é um α,w- dirradical. Exemplos de grupos α,w-alquileno incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.

[034] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquenileno" refere-se a um dirradical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou mais ligações dupla carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquenileno pode ter de 2 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo al- quenileno pode ter de 2 átomos de carbono, ou seja etenodiila. As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 1,4-but-2-enodiil)) ou terminais (como em 1,4-but-1-enodiil). Exemplos de grupos C2-4 alquenileno incluem etenodiila, 1,2- propenodiila, 1,3-propenodiila, 1,4-but-1-enodiila, 1,4-but-2-enodiila e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenileno incluem os grupos acima mencionados C2-4 alquenileno bem como 1,5-pent-1-enodiila, 1,4-pent-2-enodiila, 1,6-hex-2-enodiila, 2,5-hex-3-enodiila, 2-metil-1,4- pent-2-enodiila e semelhantes. Em algumas modalidades ("α,w- alquenileno"), um grupo alquenileno é um α,w-dirradical. Exemplos de grupos α,w-alquenileno incluem etenodiila, 1,3-propenodiila, 1,4-but-2- enodiila, 1,5-pent-1-enodiila, 1,6-hex-3-enodiila e semelhantes.

[035] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquinileno" refere-se a um dirradical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou mais ligações tripla carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquinileno pode ter de 2 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo al- quinileno pode ter de 2 átomos de carbono, ou seja, etinediila. As uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 1,4-but-2-inodiil) ou terminais (como em 1,4-but-1-inodiil). Exemplos de grupos C2-4 alquinileno incluem etinediila, 1,3-propinediila, 1,4- but-1-inodiila, 1,4-but-2-inodiila e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquinileno incluem os grupos C2-4 alquinileno acima mencionados, bem como 1,5-pent-1-inodiila, 1,4-pent-2-inodiila, 1,6-hex-2-inodiila, 2,5-hex-3-inodiila, 3-metil-1,5-hex-1-inodiila e semelhantes. Em algumas modalidades ("α,w-alquinileno"), um grupo alquinileno é um α,w- dirradical. Exemplos de grupos α,w-alquinileno incluem etinediila, 1,3- propinediila, 1,4-but-2-inodiila, 1,5-pent-1-inodiila, 1,6-hex-3-inodiila e semelhantes.

[036] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "heteroalquileno" se refere a um dirradical com a estrutura Cni alquileno[^]Cn2 alquileno, em que n1 and n2 são números inteiros, pelo menos um dos quais é diferente de zero (Co alquileno é uma ligação covalente), e Φ é -O-, -NH-, -N(CHs)- ou -S-. CO-3,O-3 heteroalquileno refere-se a Cn1 alquileno[^]Cn2 alquileno, em que cada um de n1 e n2 é independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que n1 + n2 é 1, 2, 3 ou 4. C0-2,0-2 heteroalquileno refere-se a Cn1 alquileno[^]Cn2 alquileno, em que cada um de n1 e n2 é independentemente 0, 1, ou 2 , contanto que n1 + n2 é 1, 2, 3 ou 4. Exemplos de grupos heteroalquileno incluem -OCH2-, -NHCH2CH2-, SCH2CH2CH2, -OCH(CH3)CH2-, -CH2N(CH3)-, -CH2OCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2SCH2CH2CH2-, CH2OCH(CH3)CH2-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH(CH3)CH2S-, -CH(CH3)CH2OCH2- e semelhantes.

[037] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são cada um independentemente substituídos por halo. Em algumas modalidades ("perhaloalquila"), cada um de todos os átomos de hidrogênio é substituído por flúor ou cloro. Em algumas modalidades ("perfluoral- quila"), cada um de todos os átomos de hidrogênio é substituído por flúor. Exemplos de grupos perfluoralquil incluem -CF3, -CF2CF3, - CF2CF2CF3 e semelhantes. Exemplo de grupos perhaloalquil incluem os perfluoralquil acima mencionadas, bem como -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl, -CCl2CCl3 e semelhantes. Exemplos de grupos haloalquil incluem os grupos perhaloalquil acima mencionados bem como -CH2F, -CHF2, - CH2Cl, -CH2Br, -CH(Cl)CH2Br, -CH2CH(F)CH2Cl e semelhantes.

[038] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alcóxi" ou "alquilóxi" refere- se a um grupo -O-alquil com de 1 a 8 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alcóxi pode ter de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alcóxi pode ter de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-4 alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi e semelhantes. Exemplos de grupos C1-6 alcóxi incluem os grupos C1-4 alcóxi acima mencionados bem como pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, hexilóxi e semelhantes. Exemplos adicionais de grupos alcóxi incluem heptilóxi, octilóxi e semelhantes.

[039] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são cada um independentemente substituídos por halo. Em algumas modalidades ("perhaloalcóxi"), cada um de todos os átomos de hidrogênio são substituídos por flúor ou cloro. Em algumas modalidades ("perfluo- ralcóxi"), cada um de todos os átomos de hidrogênio são substituídos por flúor. Exemplos de grupos perfluoralcóxi incluem -OCF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3 e semelhantes. Exemplos de grupos perhaloalcóxi incluem os grupos perfluoralcóxi acima mencionadas, bem como - OCCl3, -OCFCl2, -OCF2Cl, -OCCl2CCl3 e semelhantes. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem os grupos perhaloalcóxi acima mencionados, bem como -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2Br, -OCH(Cl)CH2Br, -OCH2CH(F)CH2Cl e semelhantes.

[040] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "alquiltio" refere-se a um grupo -S-alquil com de 1 a 8 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquiltio pode ter de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um grupo alquiltio pode ter de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-4 alquiltio incluem metiltio, etiltio, propiltio, iso- propiltio, butiltio, isobutiltio e semelhantes. Exemplos de grupos C1-6 alquiltio incluem os grupos C1-4 alquiltio acima mencionados, bem como pentiltio, isopentiltio, hexiltio e semelhantes. Exemplos adicionais de grupos alquiltio incluem heptiltio, octiltio e semelhantes.

[041] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "haloalquiltio" refere-se a um grupo alquiltio, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são cada um independentemente substituídos por halo. Em algumas modalidades ("perhaloalquiltio"), cada um de todos os átomos de hidrogênio são substituídos por flúor ou cloro. Em algumas modalidades ("per- fluoralquiltio"), cada um de todos os átomos de hidrogênio são subs-tituídos por flúor. Exemplos de grupos perfluoralquiltio incluem -SCF3, -SCF2CF3, -SCF2CF2CF3 e semelhantes. Exemplos de grupos perfluo- ralquiltio incluem os grupos perfluoralquiltio acima mencionadas, bem como -SCCl3, -SCFCl2, -SCF2Cl, -SCCl2CCl3 e semelhantes. Exemplos de grupos haloalquiltio incluem os grupos perhaloalquiltio acima mencio- nados bem como -SCH2F, -SCHF2, -SCH2Cl, -SCH2Br, -SCH(Cl)CH2Br, -SCH2CH(F)CH2Cl e semelhantes.

[042] Exemplos ilustrativos de arila, carbociclila, heteroarila, hete- rociclila, arila fundida, carbociclila fundida, heteroarila fundida e hete- rociclila fundida são mostrados na tabela abaixo, em que X representa um heteroátomo como N, O ou S. Estes exemplos são destinados apenas para ilustrar as diferenças entre os radicais e não estão em nenhuma maneira destinados a limitar qualquer outra característica mostrada, por exemplo, posição de ligação (exceto nos anéis fundidos, onde o ponto de ligação deve ser do tipo mostrado no anel), posição dos heteroátomos, número de heteroátomos, tamanho dos anéis, número de anéis, etc. arila carbociclila heteroarila heterociclila

[043] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "arila" refere-se a um radical de um sistema de anel bicíclico ou monocíclico aromático com de 6 a 10 átomos de carbono no anel. Exemplos desses grupos arila incluem fenila, 1-naftila e 2-naftila e semelhantes.

[044] Salvo se especificado de outra forma, cada caso de grupo arila "opcionalmente substituída" é independentemente não substi- tuída ou substituída com 1-4, 1-3, 1-2 ou 1 substituinte(s):

[045] Em algumas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 < 3. Em algumas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 < 2. Em algumas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 < 1.

[046] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "carbociclila" refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático com de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Em algumas modalidades ("C3-8 carbo- ciclila"), um grupo carbociclila tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel. Em algumas modalidades ("C3-6 carbociclila"), um grupo carboci- clila tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos de C3-6 carbociclila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopen- tenila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclohexadienila e semelhantes. Exemplos de grupos C3-8 carbociclila incluem os grupos C3-6 carbociclil acima mencionados, bem como cicloheptila, cicloheptadienila, ciclo- heptatrienila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila e semelhantes. Exemplos de grupos C3-10 carbociclil incluem os grupos C3-8 carbociclila acima mencionados, bem como octahidro-1H-indenila, decahidronaftalenila, spiro[4.5]decanila e semelhantes. Como ilustram os exemplos anteriores, um grupo carbociclil pode ser monocíclico ou bicíclico (por exemplo, contendo um sistema de anel fundido, em ponte ou spiro) e pode ser saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas carbono-carbono.

[047] Em algumas modalidades ("cicloalquila"), um grupo car- bociclila é monocíclico, saturado e tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel. Em algumas modalidades ("C3-6 cicloalquila"), um grupo cicloal- quila tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Em algumas modalidades ("C5-6 cicloalquila"), um grupo cicloalquila tem de 5 a 6 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos C5-6 cicloalquila incluem ciclo- pentila e ciclohexila. Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os grupos C5-6 cicloalquila acima mencionados, bem como ciclopropila e ciclobutila. Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila acima mencionados, bem como cicloheptila e ciclooctila.

[048] Salvo se especificado de outra forma, cada caso de grupo carbociclila "opcionalmente substituída" é independentemente não substituída ou substituída com 1-3, 1-2 ou 1 substituinte(s):

[049] Em algumas modalidades, m4 + m5 + m6 < 2. Em algumas modalidades, m4 + m5 + m6 < 1.

[050] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "heteroarila" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros, com os átomos de carbono no anel e de 1 a 4 heteroátomos no anel, cada he- teroátomo selecionados independentemente de N, O e S. Exemplos desses grupos heteroarila incluem pirrolila, furanil (furll), tiofenil (tieni- la), pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, oxa-diazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinil (piridila), piridazinila, pirimdini- la, pirazinila, triazinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenil (benzotieni- la), indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoti- azolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila e semelhantes.

[051] Como ilustram os exemplos anteriores, um grupo heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é monocíclico e tem de 5 a 6 átomos no anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é monocíclico e tem de 5 a 6 átomos no anel, 1 ou 2 dos quais são heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é bicíclico e tem de 8 a 10 átomos no anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é bicíclico e tem de 9 a 10 átomos no anel, 1-3 dos quais são heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é bicíclico e tem de 9 a 10 átomos no anel, 1 ou 2 dos quais são heteroátomos.

[052] Salvo se especificado de outra forma, cada caso de grupo heteroarila "opcionalmente substituída" é independentemente não substituída ou substituída com 1-4, 1-3, 1-2 ou 1 substituinte(s):

[053] Em algumas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 < 3. Em algumas modalidades, m7 + m7" + m8 + m9 < 2. Em algumas modali- dades, m7 + m7" + m8 + m9 < 1.

[054] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "heterociclila" refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 7 membros mono- cíclico com átomos de carbono no anel e 1 a 3 heteroátomos no anel, cada heteroátomo independente selecionado de N, O e S, em que cada átomo de carbono no anel que está ligado a um heteroátomo no anel também pode ser ligado a um grupo oxo (=O) (de forma que o átomo de carbono no anel é o átomo de carbono do grupo carbonila (-C(=O)-). Exemplos de grupos de heterociclila incluem oxiranila, aziri- dinila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, di-hidropirrolila, tetra-hi- drofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirazo- lidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, triazo- lidinila, oxadiazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiridinila, di-hidropiri- dinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, dioxanila, morfolinila, triazinanila, azepanila, diazepanila, diazepinila, oxepanila, dioxepanila, oxazepani- la, oxazepinila e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo he- terociclil tem 1 ou 2 heteroátomos no anel. Em algumas modalidades, o grupo heterociclil tem de 5 a 6 átomos no anel, 1 ou 2 dos quais são heteroátomos.

[055] Salvo se especificado de outra forma, cada caso de grupo heterociclila "opcionalmente substituída" é independentemente não substituída ou substituída com 1-3, 1-2 ou 1 substituinte(s):

[056] Em algumas modalidades, m4 + m5 + m6 < 2. Em algumas modalidades, m4 + m5 + m6 < 1.

[057] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "arila fundida" refere-se a um grupo arila em que dois átomos do anel adjacentes, juntamente com átomos adicionais, formam um carbociclo ou heterociclo (conforme definido com referência a "carbociclila" e "heterociclil", respectivamente). Exemplos de grupos arila fundida incluem 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5- ila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-6-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-4-ila, 2,3-di- hidro-1H-inden-5-ila, 1H-inden-4-ila, 2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-ila, 1,1-dimetil-1,3-di-hidroisobenzofuran-4-ila, benzo[d][1,3]dioxol-4- ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalin-5-ila, 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzo [b] [1,4]oxazin-6-ila e semelhantes.

[058] Salvo se especificado de outra forma, cada caso de grupo arila fundida "opcionalmente substituído" é independentemente não substituída ou substituída com 1-4, 1-3, 1-2 ou 1 substituinte(s):

[059] Em algumas modalidades, m4 + m5 + m8 + m9 < 3. Em algumas modalidades, m4 + m5 + m8 + m9 < 2. Em algumas modalidades, m4 + m5 + m8 + m9 < 1.

[060] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "carbociclila fundida" refere- se a um grupo carbociclila em que dois átomos do anel adjacentes, juntamente com átomos adicionais, formam um anel aromático ou he- teroaromático (conforme definido com referência a "arila" e "heteroari- la", respectivamente), ou em que dois átomos do anel, juntamente com átomos adicionais, formam um heterociclo (conforme definido com re-ferência a "heterociclila"). Exemplos de grupos carbociclila fundidas incluem 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila, 1H-inden-1- ila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-7-ila, 4,5, 6,7-tetra-hidro-1H-indol-4-ila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-6-ila, 4,5,6,7- tetra-hidrobenzofuran-7-ila e semelhantes.

[061] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "heteroarila fundida" refere-se a um grupo heteroarila em que dois átomos do anel adjacentes, juntamente com átomos adicionais, formam um carbociclo ou heterociclo (conforme definido com referência a "carbociclila" e "heterociclil", respectivamente). Exemplos de grupos heteroarila fundidas incluem 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-2-ila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-3-ila, 4,5, 6,7-tetra-hidrobenzofuran-2-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ila, 4,5, 6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-3-ila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, 1,4,5,7-tetra-hidropirano[3,4-b]pirrol-2-ila, 1,4, 5,7-tetra-hidropirano[3,4-b]pirrol-3-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c] piri- din-2-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-3-ila, 6,7-di-hidro-5H-furo- [3,2-b]piran-2-ila, 6,7-di-hidro-5H-furo[3,2-b]piran-3-ila, 4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-b]piridin-2-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-b]piridin-3-ila, 5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ila, 5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran- 3-ila e semelhantes.

[062] Salvo se especificado de outra forma, como usado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, "heterociclila fundida" refere- se a um grupo heterociclila em que dois átomos do anel adjacentes, juntamente com átomos adicionais, formam um anel aromático ou he- teroaromático (conforme definido com referência a "arila" e "heteroari- la", respectivamente), ou em que dois átomos do anel, juntamente com átomos adicionais, formam um carbociclo ou heterociclo (conforme de-finido com referência a "carbociclila" ou "heterociclila", respectivamente). Exemplos de grupos heterociclila fundidas incluem indolin-1-ila, indolin-2-ila, indolin-3-ila, tetra-hidroisoindol-1-ila, tetra-hidroisoindol-2- ila, di-hidrobenzofuran-2-ila, di-hidrobenzofuran-3-ila, di-hidrobenzo- tien-2-ila, di-hidrobenzotien-3-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-ila, 1,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-3-ila, 1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-4-ila, croman-2-ila, croman-3-ila, croman-4-ila, cromen-2- ila, cromen-3-ila, cromen-4-ila, tiocroman-3-ila, isocroman-4-ila, 1H- benzo [e][1,4]diazepin-2-ila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-ila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-3-ila, 5,6-di-hidro-4H-furo[3,2- b]pirrol-6-ila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,6-naftiridin-3-ila, decahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, octahidrocromenila, octahidroisocromenila, de- cahidronaftiridinila, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ila, 2-azabiciclo [2.2.2] octan-3-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ila, 2,5-diazabiciclo [2.2.2] octan-6-ila, 3,3-dimetil-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-ila, 2,3-di-hidroben- zofuran-3-ila, 6-((trifluormetil)tio)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ila, 2,3-di- hidronafto[1,2-b]furan-3-ila, 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepin-5-ila e semelhantes.

[063] Salvo se especificado de outra forma-

[064] cada caso de RS1 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2;

[065] cada caso de RS2 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)- Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)- C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)- OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2;

[066] cada caso de RS3 é independentemente selecionada de (a) halo, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)- Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos in-dependentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2- 1 (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecio-nados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4;

[067] cada caso de RS4 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) - SRt4;

[068] cada caso de RS5 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR+4, (f) C1-3 haloalquila, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) - C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)- OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)- N(R*4)2;

[069] cada caso de RS6 é independentemente selecionada de (a) halo, (b1) C1-6 alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR6, (f) C1-3 haloalquila, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt6, (k) -C(O)-OR*6, (l) - C(O)-N(R*6)2, (m) -O-C(O)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(O)-Rt6, (o) -O-C(O)- OR*6, (p) -O-C(O)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(O)-OR*6 (r) -N(R*6)-C(O)- N(R*6)2, (aa) C3-6 carbociclila, (bb) -A-(C3-6 carbociclila), (cc) heterocicli- la de 5 a 6 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 6 membros), (ee) C6 arila, (ff) -A-(C6 arila), (gg) heteroarila de 5 a 6 membros e (hh) -A- (heteroarila de 5 a 6 membros); em que cada caso de A é independen-temente selecionada de C1-3 alquileno, C0-2,0-2 heteroalquileno, -O-, -S-, -N(R*1)- and -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4;

[070] cada caso de RS7 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) - SRt4;

[071] cada caso de RS8 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*% (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)- Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) - N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; e

[072] cada caso de RS9 é independentemente selecionada de -H, (a) halo, (b1) Ci-β alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SRt6, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt6, (k) -C(O)-OR*β, (l) -C(O)-N(R*β)2, (m) -O-C(O)- Rt6, (n) -N(R*β)-C(O)-Rt6, (o) -O-C(O)-OR*β, (p) -O-C(O)-N(R*6)2, (q) - N(R*β)-C(O)-OR*β, (r) -N(R*β)-C(O)-N(R*β)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-8 car- bociclila, (bb) -A-(C3-8 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 10 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 10 membros), (ee) C6-10 arila, (ff) -A- (C6-10 arila), (gg) heteroarila de 5 a 10 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a 10 membros); em que cada caso de A é independentemente selecionada de C1-3 alquileno, C0-3,0-3 heteroalquileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos indepen-dentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) - OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4.

[073] Cada caso de R*6} {C1-6 alquila R*4} {C1-4 alquila R*3} é independentemente -H ou {C1-3 alquila R*2} {C1-2 alquila R*1} {metila. Cada caso de Rt6} {C1-6 alquila Rt4} {C1-4 alquila Rt3} é independentemente {C1-3 alquila Rt2} {C1-2 alquila Como estipulado na tabela a seguir, cada caso de RA6—3} {C1-6 alquila} {1-3 RA6-2} {C1-6 alquila} {1-2 RA6-1} é independen- {C1-6 alquial} não substituída {1 Substi- RA4-2} temente {C1-4 alquila} ou substituída por {1-2 tuinte(s) RA4-1} {C1-4 alquila} {1 RA2-1} {C1-2 alquila} {1

[074] Como estipulado na tabela a seguir, cada caso de R#6-3} {C1-6 alquila} R#6-2} {C1-6 alquila} R#6-1} é independen- {C1-6 alquila} R#4-2} temente {C1-4 alquila} R#4-1} {C1-4 alquila} R#2-1} {C1-2 alquila}

[075] Em cada um desses grupos, quando um subgrupo está designando com uma ocorrência múltipla, cada ocorrência é selecionada independentemente. Por exemplo, em -N(R*6)2, os grupos R*6 podem iguais ou diferentes.

[076] Os seguintes nomes comuns e abreviaturas para vários radicais são empregados. metila Me —CH3 etila Et —CH2CH3 propila Pr —CH2CH2CH3 isopropila iPr 1 CH3CHCH3 butila Bu —CH2CH2CH2CH: isobutila iBu CH3 —CH2CHCH3 sec-butila sBu 1 CH3CHCH2CH3 terc-butila tBu CH3 —CCH3 CH3

Entidades Químicas

[077] Salvo se indicado o contrário, as estruturas descritas aqui também devem incluir entidades químicas que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, entidades químicas com a presente estrutura exceto pela substituição de um átomo de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono enriquecido 13C ou 14C estão dentro do escopo da invenção.

[078] Salvo se a configuração estereoquímica for denotada, as estruturas descritas aqui são destinadas a incluir todas as formas este- reoquímicas da estrutura, ou seja, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, salvo se indicado o contrário, isômeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas, racêmi- cas e diastereoméricas das entidades químicas presentes estão dentro do escopo da invenção. Como mais esclarecimentos da nomenclatura usada para descrever os compostos exemplificados na invenção, um composto como o com o nome "(rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4- (2-(naftalen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato" descreve uma mistura racêmica de "((1R,2R,3S,4R)-2,3-di- hidróxi-4-(2-(naftalen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato" e "((1S,2S,3R,4S)-2,3-di-hidróxi- 4-(2-(naftalen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato" enquanto, por exemplo "(s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di- hidróxi-4-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil- sulfamato" denota o enantiômero único do composto com a atribuição estereoquímica especificada.

[079] Conforme usado aqui, "cristalino" refere-se a um sólido no qual os átomos, moléculas ou íons constituintes são embalados em um padrão tridimensional de repetição ordenado regularmente contendo uma estrutura química altamente regular. Em particular, um composto ou sal cristalino pode ser produzido como uma ou mais formas cristalinas. Para os fins deste pedido, os termos "forma cristalina" e "polimorfo" são sinônimos; os termos distinguem entre cristais que possuem diferentes propriedades (por exemplo, diferentes padrões XRPD, diferentes resultados de varredura DSC). Pseudopolimorfos são normalmente diferentes solvatos de um material, e, portanto, as propriedades de pseudopolimorfos diferem um do outro. Assim, cada polimorfo e pseudopolimorfo distinto é considerado uma forma cristalina distinta aqui.

[080] "Substancialmente cristalino" refere-se aos compostos ou sais que são pelo menos de um peso percentual cristalino particular. Em algumas modalidades, o composto ou sal é substancialmente cristalino. Exemplos de uma forma cristalina ou substancialmente cristalina incluem uma única forma cristalina ou uma mistura de diferentes formas cristalinas. Percentuais de peso particulares incluem 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% e 99,9%. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos ou sais que são pelo menos 70% cristalinos. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos ou sais que são pelo menos 80% cristalinos. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos ou sais que são pelo menos 85% cristalinos. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos ou sais que são pelo menos 90% cristalinos. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos ou sais que são pelo menos 95% cristalinos.

[081] Solvatos representantes incluem, por exemplo, hidratos, etanolatos e metanolatos.

[082] O termo "hidrato" refere-se a um solvato em que a molécula do solvente é H2O que está presente em uma quantidade estequiomé- trica definida e inclui, por exemplo, hemihidratos, monohidratos, di- hidratos e trihidratos.

[083] O termo "semeadura" refere-se à adição de material cristalino para uma solução ou mistura para iniciar a cristalização.

[084] Algumas modalidades da invenção são direcionadas para compostos ou sais em que pelo menos um percentual particular em peso do composto ou sal é cristalino. Algumas modalidades da invenção são direcionadas para um composto ou sal em que pelo menos um percentual particular em peso do composto ou sal é cristalino. Percentuais de peso particulares incluem 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% e 99,9%. Quando um determinado percentual em peso do composto ou sal é cristalino, o restante do composto ou sal é a forma amorfa do composto ou sal. Quando um percentual particular em peso do composto ou sal é de uma forma cristalina designada, o restante do composto ou sal é alguma combinação da forma amorfa do composto ou sal e uma ou mais formas cristalinas do composto ou sal excluindo a forma cristalina designada.

[085] Quando uma forma cristalina de um composto ou sal é identificada usando um ou mais picos XRPD dados como ângulos 2θ, cada um dos valores de 2θ é compreendido para significar o valor determinado ± 0,2 graus, salvo se expresso de outra forma, por exemplo como o valor dado ± 0,3.

[086] Quando uma forma cristalina de um composto ou sal é identificada usando uma ou mais temperaturas de um perfil DSC (por exemplo, início de transição endotérmica, derretimento, etc.), cada um dos valores de temperatura é entendido para significar o valor dado ± 2°C.

[087] Quando uma forma cristalina de um composto ou sal é identificada usando um ou mais picos de um padrão raman expresso em cm-1, entende-se para significar o dado valor ± 0,2 cm-1, salvo se expresso de forma diferente.

[088] Cada entidade química da presente invenção é um com- posto de Fórmula I:

[089] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[090] W é -N(R*3)-;

[091] Y é

[092] cada um de RY1, RY2 e RY3 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-3 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*3, (d) - N(R*3)2, (e) -SRt3, (f) C1-2 haloalquila e (g) C1-2 haloalcóxi;

[093] Z é

[094] X4 é -O-, -N(R*3)-, -S- ou -C(O)-; e

[095] cada um de n1 e n2 é independentemente 0, 1 ou 2, con- tanto que n1 + n2 = 0, 1 ou 2.

[096] Em algumas modalidades, W é -N(R*1)-. Em algumas modalidades, W é -NH-.

[097] Em algumas modalidades, cada um de RY1, RY2 e RY3 é in-dependentemente selecionado de -H, (a) halo e (b1) C1-3 alquila. Em algumas modalidades, cada um de RY1, RY2 e RY3 é independentemente selecionado de -H, (a) -F, -Cl e (b1) metila. Em algumas modalidades, cada um de RY1, RY2 e RY3 é -H.

[098] Em algumas modalidades, Z é arila opcionalmente substitu- ída.

[099] Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída:

[0100] cada um de RS7.1a e RS7.1b é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4;

[0101] RS8.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) G1-3 ha- loalcóxi, (g2) G1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -G(O)-Rt4, (k) - G(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-G(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-G(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) - N(R*4)-C(O)-N(R*4)2;

[0102] RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-6 alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SRt6, (f) G1-3 haloalquila, (g1) G1-3 ha- loalcóxi, (g2) G1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -GN, (j) -G(O)-Rt6, (k) - G(O)-OR*6, (l) -G(O)-N(R*6)2, (m) -O-G(O)-Rt6, (n) -N(R*6)-G(O)-Rt6, (o) -O-G(O)-OR*6, (p) -O-G(O)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-G(O)-OR*6, (r) - N(R*6)-G(O)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) G3-8 carbociclila, (bb) -A-(G3-8 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 10 membros, (dd) -A- (heterociclila de 5 a 10 membros), (ee) G6-10 arila, (ff) -A-(G6-10 arila), (gg) heteroarila de 5 a 10 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a 10 membros); em que A é selecionada de G1-3 alquileno, G0-3,0-3 heteroal- quileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -G(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) G1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) Ci-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4.

[0103] Em algumas modalidades, pelo menos 1 de RS7.1a, RS7.1b, RS8.1 e RS9.1 é -H. Em algumas modalidades, pelo menos 2 de RS7.1a, RS7.1b, RS8.1 e RS9.1 são -H.

[0104] Em algumas modalidades, RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) Ci-6 alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SRt6, (f) Ci-3 haloalquila, (g1) Ci-3 haloalcóxi, (g2) Ci-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt6, (k) -C(O)-OR*6, (l) -C(O)-N(R*6)2, (m) -O-C(O)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(O)-Rt6, (o) -O-C(O)-OR*6, (p) -O-C(O)-N(R*6)2, (q) - N(R*6)-C(O)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(O)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2h, (aa) C3-6 car- bociclila, (bb) -A-(C3-6 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 6 membros), (ee) C6-i0 arila, (ff) -A-(C6-i0 arila), (gg) heteroarila de 5 a i0 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a i0 membros); em que A é selecionada de Ci-3 alquileno, C0-2,0-2 hete- roalquileno, -O-, -S-, -N(R*i)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por i-2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) Ci-2 alifático, (b2) R#2-i, (c) -OR*2, (d) - N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por i-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SR4.

[0105] Em algumas modalidades, cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por i grupo selecionado de (a) halo, (b1) Ci-2 ali- fático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e cada um de (ee)- (hh) é opcionalmente substituído por i-2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) Ci-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) - N(R*4)2 e (e) -SRt4.

[0106] Em algumas modalidades, cada um de RS8.1 e RS9.1 é inde-pendentemente selecionado de -H, (a) -F, -Cl, (b1) Ci-2 alquila, (c) - OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SRt2, (f) -CF3, (g1) -O-CF3 e (g2) -S-CF3. Em algumas modalidades, cada um de RS8.1 e RS9.1 é independentemente selecionado de -H, (a) -F, -Cl, (b1) -CH3, (c) -OMe, (f) -CF3, (g1) -O- CF3 e (g2) -S-CF3.

[0107] Em algumas modalidades, RS7.1b é -H. Em algumas modalidades, cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H.

[0108] Em algumas modalidades, RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#6-3, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) - N(R*4)-C(O)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-6 car- bociclila, (bb) -A-(C3-6 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 6 membros), (ee) C6 arila, (ff) -A-(C6 arila), (gg) heteroarila de 5 a 6 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que A é selecionada de C1-3 alquileno, C0-2,0-2 heteroal- quileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4- 2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4; e

[0109] Em algumas modalidades, RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#6-3, (c) -OR*4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) Ci-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-6 carbocicli- la, (bb) -A-(C3-6 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila, (ff) -A-(C6 aril) e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que A é selecionada de -CH2-, C0-1,0-1 heteroalquileno, -O-, -S-, -NH- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(cc) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) - N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(gg ) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2. Em algumas modalidades, RS9.1 é selecionado de -H, (a) -Cl, -Br, (bi) tBu, -C°C, (b2) -C(CH3)2- CF3, -C(CH3)2-O-Me, -C(CH3)2-O-Et, -C(CH3)2-O-Pr, -C(CH3)(CH2- OH)(CH2-Cl), (c) -OMe, (f) -CF3, (gi) -O-CHF2, -O-CF3, (g2) -S-CF3, (s) -Si(CH3)3, (aa) ciclopentila, ciclopenten-1-ila, (bb) -S-ciclopropil- metila, (cc) pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, pirrolidin-2-on-1-ila, morfolin- 4-ila, (ee) fenila, (ff) benzila, -O-Ph, -C(O)-Ph, (gg) piridin-2-ila e 1- metil-1H-pirazol-2-ila.

[0110] Em algumas modalidades, RS8.i é selecionado de -H, (a) halo, (bi) C1-2 alifático, (b2) RA2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SRt2, (f) C1-3 haloalquila, (gi) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt2, (k) -C(O)-OR*2, (l) -C(O)-N(R*2)2, (m) -O-C(O)-R^2, (n) -N(R*2)-C(O)-Rt2, (o) -O-C(O)-OR*2, (p) -O-C(O)-N(R*2)2, (q) - N(R*2)-C(O)-OR*2 e (r) -N(R*2)-C(O)-N(R*2)2. Em algumas modalidades, RS8.i é -H.

[0111] Em algumas modalidades, RS7.ib é -H; e RS8.i é -H. Em algumas modalidades, cada um de RS7.ia e RS7.ib é -H; e RS8.i é -H.

[0112] Em algumas modalidades, Z é naftila opcionalmente substituída:

[0113] cada um de RS7.1a e RS7.1b é independentemente selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4;

[0114] RS8-1 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) - O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2;

[0115] RS9.1 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) - SRt2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR2;

[0116] contanto que pelo menos 1 de RS7.1a, RS7.1b, RS8.1 e RS9.1 é - H.

[0117] Em algumas modalidades, pelo menos 2 de RS7.1a, RS7.1b, RS8.1 e RS9.1 são -H.

[0118] Em algumas modalidades, RS9.1 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) - C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4 (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) - N(R*4)-C(O)-N(R*4)2.

[0119] Em algumas modalidades, RS7.1a é -H; e RS7.1b é selecionado de -H, (a) halo e (b1) C1-2 alifático.

[0120] Em algumas modalidades, cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H; RS8.1 é selecionado de -H, (a) halo e (b1) C1-2 alifático; e RS9.1 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) - C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) - N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)- C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2. Em algumas modalidades, cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H; RS8.1 é -H; e RS9.1 é selecionado de (a) -F, - Cl, (b1) C1-2 alquila, (c) -OR*4, (d) -N(R*2)2, (f) C1-2 haloalquila, (g) C1-2 haloalcóxi e (k) -C(O)-OR*2. Cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H; e cada um de RS8.1 e RS9.1 é independentemente selecionado de -H, (a) halo e (b1) C1-2 alifático. Em algumas modalidades, cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H; e cada um de RS8.1 e RS9.1 é independentemente selecionado de - H, (a) -F e -Cl.

[0121] Em algumas modalidades, Z é arila opcionalmente substitu- ída fundida:

[0122] RS4.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4;

[0123] RS5.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2;

[0124] RS8.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 ha- loalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)- N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2;

[0125] RS9.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 ha- loalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)- N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4.

[0126] Em algumas modalidades, o grupo aril é um grupo aril C6; o carbociclo é um carbociclo C5-6; e o heterociclo é um heterociclo de 5 a 6 membros com um heteroátomo do anel selecionado de -O-, -N(R*1)- e -S-. Em algumas modalidades, o carbociclo é um carboci- clo C5-6 saturado; e o heterociclo é um heterociclo saturado de 5 a 6 membros em que o heteroátomo do anel é -O-. Em algumas modalidades, Z é indanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila ou 1,3-di- hidroisobenzofuranila opcionalmente substituídas.

[0127] Em algumas modalidades, RS4.2 é selecionado de -H, (a) -F, Cl, (b1) C1-2 alifático, (b2) RA2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR*2; RS5-2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) RA2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR*2 e (f) -CF3; RS8.2 é -H; e RS9.2 é selecionado de -H, (a) -F, Cl, (b1) C1-2 alifático, (b2) RA2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR*2, (f) -CF3 e (g) -OCF3. Em algumas modalidades, cada um de RS4.2 e RS5.2 é independentemente selecionado de -H, (b1) C1-2 alifático e (b2) RA2-1; e cada um de RS8.2 e RS9.2 é -H. Em algumas modalidades, cada um de RS4.2 e RS5.2 é metila; e cada um de RS8.2 e RS9.2 é -H.

[0128] Em algumas modalidades, em que Z é heteroarila opcionalmente substituída:

[0129] cada um de RS7.3a e RS7.3b é independentemente selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SR*4;

[0130] RS8.3 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR*4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-R*4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) - O-C(O)-R*4, (n) -N(R*4)-C(O)-R*4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2;

[0131] RS9.3 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) - O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) - SRt2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2;

[0132] contanto que pelo menos 1 de RS7.3a, RS7.3b, RS8.3 e RS9.3 é -H.

[0133] Em algumas modalidades, Z é heteroarila opcionalmente substituída de 5 a 10 membros com 1 ou 2 heteroátomos no anel, cada um independentemente selecionado de O, S e NR*3. Em algumas modalidades, Z é tienila, oxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, ben- zo[b]tiofenila, benzofuranila, 1H-indolila, quinolinila ou isoquinolinila opcionalmente substituídas.

[0134] Em algumas modalidades, pelo menos 2 de RS7.3a, RS7.3b, RS8.3 e RS9.3 são -H.

[0135] Em algumas modalidades, RS7.3a é -H; e RS8.3 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático e (f) C1-3 haloalquila.

[0136] Em algumas modalidades, RS7.3a é -H; RS7.3b é -H; RS8.3 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático e (f) C1-3 haloalquila; e RS9.3 é selecionada de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (f) C1-3 haloalqui- la e (ee) fenila. Em algumas modalidades, RS8.3 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-2 alquila e (f) -CF3. Em algumas modalidades, RS7.3a é -H; RS7.3b é -H; RS8.3 é -H ou (b1) metila; e RS9.3 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alquila, (f) C1-3 haloalquila e (ee) fenila. Em algumas modalidades, RS9.3 é selecionado de -H, (a) -F, -Cl, (b1) metila, etila, tBu (f) -CF3 e (ee) fenila.

[0137] Em algumas modalidades, cada um de RS7.3a e RS7.3b é -H; e RS8.3 é -H.

[0138] Em algumas modalidades, Z é

[0139] X4 é -O-, -N(R*2)-, -S- ou -C(O)-;

[0140] cada um de n1 e n2 é independentemente 0, 1 ou 2, contanto que n1 + n2 = 0, 1 ou 2; e

[0141] cada caso de RS7.4 é independentemente selecionada de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR*2.

[0142] Em algumas modalidades, cada caso de RS7.4 é independentemente selecionada de (a) -F, -Cl, -Br, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2- 1, (c) -OR*2 e (d) -N(R*2)2, em que cada caso de R#2-1 é independentemente C1-2 alquil não substituído ou substituído por 1 substituinte selecionado de (a) -F, -Cl, (c) -OR*2 e (d) -N(R*2)2.

[0143] Em algumas modalidades, X4 é -O-, -NH-, -S- ou -C(O)-.

[0144] Em algumas modalidades, n1 + n2 = 1. Em algumas moda lidades, cada um de n1 e n2 é 0.

[0145] Exemplos de compostos das entidades químicas da presente invenção incluem aqueles listados nas tabelas a seguir.

Métodos Sintéticos Gerais

[0146] Estes e outros compostos das entidades químicas da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por um especialista na técnica e/ou com referência aos esquemas mostrados abaixo e/ou com referência aos procedimentos descritos nos Exemplos abaixo. Esquema 1: Via geral para 2-substituídos ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di- hidróxi-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfa- matos

[0147] Uma via geral para a síntese de compostos representados pela estrutura iv em que Z é um anel arila ou heteroarila fundida ou não fundido opcionalmente substituído é descrita acima no Esquema 1. O Composto i (obtido pelo acoplamento de uma ciclopentilamina apropriadamente protegida ou sal da mesma com 2-bromo-7- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina na presença de uma base apropriada conforme descrito a seguir no procedimento dos Exemplos 1a e 1b) é transformado em um composto de fórmula iii por acoplamento com um composto de metal substituído Z-M através de uma reação catalisada por paládio. Um composto de fórmula iii também pode ser obtido através da transformação de i em um composto substituído por metal de fórmula ii usando reagentes contendo boro ou estanho apropriados, e em seguida acoplamento com um composto substituído por halogênio Z-X através de uma reação catalisada por paládio. Os compostos de fórmula iv então são obtidos por reação com um reagente de sulfona- ção apropriado (por exemplo, clorossulfonamida ou ver Armitage, I. et. al. Pedido de Patente U.S. US2009/0036678, e Armitage, I. et. al. Org. Lett., 2012, 14 (10), 2626 - 2629) seguido por condições apropriadas de desproteção. Esquema 2: Via geral para 5-halogênio substituídos, 2-substi- tuídos ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(pirazolo[1,5-a] pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-sulfamatos

[0148] Uma via geral para a síntese de compostos representados pela estrutura ix em que Z é um anel arila ou heteroarila fundida ou não fundido opcionalmente substituído e X é um halogênio é descrita acima no Esquema 2. A ciclização do amino-pirazol v com um diéster apropriado e uma base apropriada em uma temperatura elevada é seguida pela reação com um reagente de halogenação apropriado como POCl3 a uma temperatura elevada para gerar compostos de fórmula vii. Os compostos de fórmula viii então são obtidos pela reação com uma ciclopentilamina apropriadamente protegida ou um sal da mesma na presença de uma base apropriada. A sulfatação e desproteção seguindo o Método 1, conforme descrito anteriormente, fornece compostos de fórmula ix. Esquema 3: Via geral para 5-alquila substituídas, 2-substituídos ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metil-sulfamatos

[0149] Uma via geral para a síntese de compostos representados pela estrutura xiii em que Z é um anel arila ou heteroarila fundida ou não fundido opcionalmente substituído e R é um substituinte alquil é descrita acima no Esquema 3. A ciclização do amino-pirazol v com um éster b-ceto substituído apropriado em uma temperatura elevada é seguida pela reação com um reagente de halogenação apropriado como POCl3 a uma temperatura elevada para gerar compostos de fórmula xi. Os compostos de fórmula xii então são obtidos pela reação com uma ciclopentilamina apropriadamente protegida ou um sal da mesma na presença de uma base apropriada. A sulfatação e desproteção seguindo o Método 1, conforme descrito anteriormente, fornece compostos de fórmula xiii.

Formas de Estado Sólido

[0150] É fornecida aqui uma variedade de informações características, que é suficiente, mas nem tudo que é necessário, para descrever a Forma cristalina 1 composto anidro I-101 ((s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato ("Forma 1")

[0151] A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raios-x (XRPD) da Forma 1 do composto I-101 obtido utilizando radiação CuKα. Os picos identificados na Figura 1 incluem os listados na Tabela 1.

[0152] Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico em ângulo 2θ 20,7°. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 20,5° e 20,7°. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 16,4°, 18,0°, 20,5° e 20,7°. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 14,8°, 16,4°, 18,0°, 19,1°, 20,5°, 20,7° e 23,6°. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 13,6°, 14,8°, 16,4°, 18,0°, 19,1°, 20,5°, 20,7°, 21,3°, 23,6°, 24,6° e 31,8°. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 1.

[0153] Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico de referência com um ângulo 2θ de 16,4 ± 0,3°, e com picos em ângulos 2θ de 1,6°, 4,1° e 4,3° em relação ao pico de referência. O termo "pico de referência" refere-se a um pico no difratograma XRPD que um especialista na técnica considera como informando a forma polimórfica do material, ou seja, diferenciada do ruído do instrumento. "Relativo" significa que o ângulo 2θ observado de cada pico será a soma do ângulo 2θ do pico de referência e o ângulo 2θ relativo do pico. Por exemplo, se o pico de referência tem um ângulo 2θ de 16,3°, os picos relativos terão ângulos 2θ de 17,9°, 20,4° e 20,6°; se o pico de referência tem um ângulo 2θ de 16,4°, os picos relativos terão ângulos 2θ de 18,0°, 20,5° e 20,7°; se o pico de referência tem um ângulo 2θ de 16,5°, os picos relativos terão ângulos 2θ de 18,1°, 20,6° e 20,8°; etc. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico de referência com um ângulo 2θ de 16,4 ± 0,3°, e com picos em ângulos 2θ de -1,6°, 1,6°, 2,7°, 4,1°, 4,3° e 7,2° em relação ao pico de referência. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico de referência com um ângulo 2θ de 16,4 ± 0,3°, e com picos em ângulos 2θ de -2,8°, -1,6°, 1,6°, 2,7°, 4,1°, 4,3°, 4,9°, 7,2°, 8,2° e 15,4° em relação ao pico de referência. Qualquer um dos picos que um especialista na técnica considera como informando a forma polimórfica do material pode servir como o pico de referência e os picos relativos podem então ser calculados. Por exemplo, se o pico de referência tem um ângulo 2θ de 20,7°, então os picos relativos terão ângulos 2θ de - 4,3°, -2,7° e -0,2° em relação ao pico de referência.

[0154] A Figura 2 mostra um perfila de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma 1 do composto I-101. O termograma DSC plota o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a taxa de temperatura muda sendo cerca de 1 °C/min. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um perfila de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2. A Figura 2 mostra um evento exotérmico com início em cerca de 192,3 °C e pico em cerca de 195,3 °C.

[0155] A Figura 3 mostra um perfila de análise térmica gravimétri- ca (TGA) da Forma 1 do composto I-101. O termograma TGA plota a perda percentual de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo aproximadamente 10 °C/min. A Figura 3 mostra aproximadamente 0,4% de perda de peso a 120°C. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um perfil TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 3. Medições de Karl Fischer da Forma 1 mostram um teor de água de cerca de 0,7%.

[0156] A Figura 4 mostra um padrão raman da Forma 1 do composto I-101. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão raman substancialmente conforme mostrado na Figura 4. Os picos identificados na Figura 4, na região de 55 cm-1 a 1800 cm-1 incluem aqueles listados na Tabela 2 abaixo. A Figura 5A mostra um padrão raman da Forma 1 do composto I-101 na região de 1450 cm-1 a 1520 cm-1. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um pico em 1469,1 cm-1. A Figura 6A mostra um padrão raman da Forma 1 do composto I-101 na região de 1100 cm-1 a 1240 cm-1. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão raman substancialmente conforme mostrado na Figura 6A. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um pico em 1200,2 cm-1. A Figura 7A mostra um padrão raman da Forma 1 do composto I-101 na região de cerca de 700 cm-1 a cerca de 1100 cm-1. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão raman substancialmente conforme mostrado na Figura 7A. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por picos em 1059,3, 954,7, 845,3 e 805,2 cm-1. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por picos em 954,7 e 805,2 cm-1.

[0157] Em algumas modalidades, a Forma 1 do composto I-101 é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características (I-i)- (I-iv):

[0158] um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 16,4°, 18,0°, 20,5°, e 20,7°, conforme mostrado na FIGURA 1;

[0159] um perfil DSC substancialmente conforme mostrado na FI- GURA 2;

[0160] um perfil TGA substancialmente conforme mostrado na FIGURA 3.

[0161] um padrão raman substancialmente conforme mostrado na FIGURA 4.

[0162] Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por pelo menos duas das características (I-i)-(I-iv). Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por pelo menos três das características (I-i)-(I-iv). Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por todas as quatro características (I-i)-(I-iv).

[0163] É fornecida aqui uma variedade de informações características, que é suficiente, mas nem tudo que é necessário, para descrever a Forma cristalina 2 composto mono-hidrato I-101 ((s.e.)- ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato ("Forma 2").

[0164] A Figura 8 mostra um padrão de difração de pó de raios-x (XRPD) da Forma cristalina 2 composto mono-hidrato I-101 obtido utilizando radiação CuKα. Os picos identificados na Figura 8 incluem os listados na Tabela 3.

[0165] Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 6,7°, 17,6°, 20,0° e 21,6°. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 6,7°, 11,5°, 17,6°, 19,1°, 20,0°, 21,6°, 23,1° e 23,3°. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 6,7°, 11,5°, 15,2°, 16,6°, 17,6°, 19,1°, 20,0°, 20,3°, 21,6°, 23,1°, 23,3° e 25,4°. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 8.

[0166] Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico de referência com um ângulo 2θ de 6,7 ± 0,3°, e com picos em ângulos 2θ de 10,9°, 13,3° e 14,9° em relação ao pico de referência. Os termos "pico de referência" e "relativo" têm o mesmo significado conforme descrito anteriormente. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico de referência com um ângulo 2θ de 6,7 ± 0,3°, e com picos em ângulos 2θ de 4,8°, 10,9°, 12,4°, 13,3°, 14,9°, 16,4° e 16,6°,em relação ao pico de referência. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão XRPD com um pico de referência com um ângulo 2θ de 6,7 ± 0,3°, e com picos em ângulos 2θ de 4,8°, 8,5°, 9,9°, 10,9°, 12,4°, 13,3°, 13,6°, 14,9°, 16,4°, 16,6° e 18,7°, em relação ao pico de referência. Qualquer um dos picos que um especialista na técnica considera como informando a forma polimórfica do material pode servir como o pico de referência e os picos relativos podem então ser calculados. Por exemplo, se o pico de referência tem um ângulo 2θ de 20,0°, então os picos relativos terão ângulos 2θ de -13,3°, -2,4° e 1,6° em relação ao pico de referência.

[0167] A Figura 9 mostra um perfila de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma 2 do composto I-101. O termograma DSC plota o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a taxa de temperatura muda sendo cerca de 10 °C/min. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um perfila de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 9. A Figura 9 mostra um endoterma com início em cerca de 81,2 °C e um pico em cerca de 108,3 °C correspondente à perda de água, seguida por um exoterma com um início em cerca de 151,1 °C e pico em cerca de 153,2 °C.

[0168] A Figura 10 mostra um perfila de análise térmica gravimé- trica (TGA) da Forma 2 do composto I-101. O termograma TGA plota a perda percentual de peso da amostra em função da temperatura, a mudança de taxa de temperatura sendo cerca de 10 °C/min. A Figura 10 mostra aproximadamente 3,1% de perda de peso (p/p) a 120°C, sugerindo que a Forma 2 é um mono-hidrato. Em algumas modalidades, a Forma 2 do composto I-101 é caracterizada por um perfil TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 10. Medições de Karl Fischer da Forma 2 do composto I-101 mostram um teor de água de cerca de 2,9% também confirmando que a Forma 2 é um mono- hidrato.

[0169] A Figura 11 mostra um padrão raman da Forma 2 do composto I-101. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão raman substancialmente conforme mostrado na Figura 11. Os picos identificados na Figura 11, na região de 55 cm-1 a 1800 cm-1 incluem aqueles listados na Tabela 4 abaixo. A Figura 5B mostra um padrão raman da Forma 2 do composto I-101 na região de 1450 cm-1 a 1520 cm-1. A Figura 6B mostra um padrão raman da Forma 2 do com- posto I-101 na região de 1100 cm-1 a 1240 cm-1. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um padrão raman substancialmente conforme mostrado na Figura 6B. Em algumas modalidades, a Forma 1 é caracterizada por um pico em 1205,4 cm-1. A Figura 7B mostra um padrão raman da Forma 2 do composto I-101 na região de cerca de 700 cm-1 a cerca de 1100 cm-1. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por um padrão raman substancialmente conforme mostrado na Figura 7B. Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por picos em 958,7 e 923,2 cm-1.

[0170] Em algumas modalidades, a Forma 2 do composto I-101 é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características (I-v)- (I-viii):

[0171] um padrão XRPD com picos em ângulos 2θ de 6,7°, 17,6°, 20,0°, e 21,6°, conforme mostrado na FIGURA 8;

[0172] um perfil DSC substancialmente conforme mostrado na FIGURA 9;

[0173] um perfil TGA substancialmente conforme mostrado na FIGURA 10.

[0174] um padrão raman substancialmente conforme mostrado na FIGURA 11.

[0175] Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por pelo menos duas das características (I-v)-(I-viii). Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por pelo menos três das características (I-v)-(I-viii). Em algumas modalidades, a Forma 2 é caracterizada por todas as quatro características (I-v)-(I-viii).

[0176] As entidades químicas desta invenção são inibidores úteis da atividade de UAE. Os inibidores são destinados para incluir entidades químicas que reduzem os efeitos promovidos da conjugação iniciada por UAE da ubiquitina para direcionar para proteínas (por exemplo, redução da ubiquitinação), reduzir a sinalização intracelular medi- ada pela conjugação da ubiquitina, e/ou reduzir a proteólise mediada pela conjugação da ubiquitina (por exemplo, inibição da conjugação da ubiquitina celular, sinalização dependente de ubiquitina e proteólise dependente de ubiquitina (por exemplo, a via da ubiquitina- proteassoma). Assim, as entidades químicas desta invenção podem ser analisadas pela suas capacidades de inibir UAE in vitro ou in vivo, ou em células ou em modelos animais de acordo com métodos fornecidos em detalhes adicionais aqui, ou métodos conhecidos na técnica. As entidades químicas poderão ser analisadas pelas suas capacidades de se ligar ou medular a atividade UAE diretamente. Alternativamente, a atividade das entidades químicas poderão ser analisadas através de ensaios celulares indiretos ou ensaios medindo efeitos a jusante da ativação da ubiquitina promovida por UAE para avaliar a inibição dos efeitos a jusante da inibição de UAE (por exemplo, inibição da proteólise dependente de ubiquitinação). Por exemplo, a atividade pode ser analisada através da detecção do substrato conjugado a ubiquitina (por exemplo, E2s carregados com ubiquitina ou substratos ubiquitinados); detecção de estabilização de substrato de proteína a jusante (por exemplo, estabilização de c-myc, estabilização de IB); detecção de inibição da atividade UPP; detecção de efeitos a jusante da inibição de UAE e estabilização de substrato (por exemplo, ensaios de repórter, por exemplo, ensaios de repórter NF B, ensaios de repórter p27 ou de perda de poliubiquitina celular). Ensaios para avaliar atividades são descritos abaixo na seção Exemplos e/ou são conhecidos na técnica.

Derivados

[0177] Será apreciado que as entidades químicas desta invenção podem ser derivatizadas em grupos funcionais para fornecer derivados de profármaco que são capazes de conversão de volta para as entidades químicas parentes in vivo. Exemplos desses profármacos incluem os derivados metabolicamente lábeis e fisiologicamente aceitáveis. Mais especificamente, o profármaco da entidade química dessa invenção é um carbamato ou amida do grupo -NH- da entidade química, ou um éter ou éster do grupo -OH da entidade química. @@

[0178] Esses profármacos carbamato do grupo -NH- da entidade química incluem os carbamatos seguintes: 9-fluorenilmetila, 9-(2-sulfo) fluorenilmetila, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila, 17-tetrabenzo [a,c,g,i] fluorenilmetila, 2-cloro-3-indenilmetila, benz[f]inden-3-ilmetila, 2,7,di- terc-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metila, 1,1-dio- xobenzo[b]tiofeno-2-il-metila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-fe- niletila, 1-(1-adamantil)-1-metiletila, 2-cloroetila, 1,1-dimetil-2-haloetila, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila, 1-metil-1-(4- bifenilil)etila, 1-(3,5-di-terc-butilfenil)-1-metiletila, 2-(2’-and 4’-piridil) eti- la, 2,2-bis(4’-nitrofenil)etila, N-2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletila, 2-[(2-ni- trofenil)ditio]-1-feniletila, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamidao)etila, terc- butila, 1-adamantila, 2-adamantila, vinila, alila, 1-isopropilalila, cinami- la, 4-nitrocinamila, 3-(3’-piridil)prop-2-enila, 8-quinolila, N-hidroxipi- peridinila, alquilditio, benzila, para-metoxibenzila, para-nitrobenzila, para-bromobenzila, para-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-metilsulfi- nilbenzila, 9-antrilmetila, difenilmetila, fenotiazinil-(10)-carbonila, N’- para-toluenossulfonilaminocarbonila e N’-fenilaminotiocarbonila.

[0179] Esses profármacos amida do grupo -NH- da entidade química incluem as amidas seguintes: N-formila, N-acetila, N-cloroacetila, N-tricloroacetila, N-trifluoracetila, N-fenilacetila, N-3-fenilpropionila, N- 4-pentenoila, N-picolinoila, N-3-piridilcarboxamida, N-benzoilfenilala- nila, N-benzoila e N-para-fenilbenzoila.

[0180] Esses profármacos éter do grupo -OH da entidade química incluem os éteres seguintes: metila, metoximetila, metiltiometila, (fenil- dimetilsilil)metoximetila, benziloximetila, para-metoxibenziloximetila, para-nitrobenziloximetila, orto-nitrobenziloximetila, (4-metoxifenóxi) metila, guaiacolmetila, terc-butoximetila, 4-penteniloximetila, siloximeti- la, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, mentoximetila, tetra-hidropiranila, 3-bromo- tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-metoxiciclohexila, 4-meto- xitetra-hidropiranila, 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 4-metoxitetra-hidro- tiopiranil S,S-dioxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila, 1-(2-fluorfenil)-4-metoxipiperidin-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, tetra-hidrofura- nila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8,-trimetil- 4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetóxi)etila, 1-[2-(tri- metilsilil)etoxi]etila, 1-metil-1-metoxietila, 1-metil-1-benziloxietila, 1-me- til-1-benzilóxi-2-fluoretila, 1-metil-1-fenoxietila, 2,2,2,-tricloroetila, 1,1- dianisil-2,2,2,-tricloroetila, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-fenilisopropila, 2- trimetilsililetila, 2-(benziltio)etila, 2-(fenilselenil)etila, terc-butila, alila, propargila, para-clorofenila, para-metoxifenila, para-nitrofenila, 2,4- dinitrofenila, 2,3,5,6-tetrafluor-4-trifluormetil)fenila, benzila, para-meto- xibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, orto-nitrobenzila, para-nitrobenzila, pa- ra-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, para-cianobenzila, para-fenilbenzila, 2,6-difluorbenzila, para-acilaminobenzila, para-azidobenzila, 4-azido-3- clorobenzila, 2-trifluormetilbenzila, para-(metilsulfinil)benzila, 2-picolila, 4-picolila, 3-metil-2-picolil N-oxido, 2-quinolinilmetila, 1-pirenilmetila, difenilmetila, p,p’-dinitrobenzhidrila, 5-dibenzosuberila, trifenilmetila, alfa-naftildifenilmetila, para-metoxifenildifenilmetila, di(para-metoxifenil) fenilmetila, tri(para-metoxifenil)metila, 4-(4’-bromofenacilóxi) fenildife- nilmetila, 4,4’,4’’-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4’,4’’-tri (levulinoi- loxifenil)metila, 4,4’,4’’-tri(benzoiloxifenil)metila, 4,4’-dimetóxi-3’’-[N- (imidazolilmetil)tritila, 4,4’-dimetóxi-3’’[N-imidazoliletil]carbamoil]tritila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetila, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i] fluore- nilmetil)-4,4’’-dimetoxitritila, 9-antrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10- oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, benzisotiazolil S,S-dioxido, trimetil- silila, trietilsilila, triisopropilsilila, dimetilisopropilsilila, dietilisopropilsilila, dimetiltexilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-para-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di-terc-butilmetilsilila, tris (trimetilsilil)silila, (2-hidroxistiril)dimetilsilila, (2-hidroxistiril)di-isopropil- silila, terc-butilmetoxifenilsilila e terc-butoxidifenilsilila.

[0181] Esses profármacos éster do grupo -OH da entidade química incluem os ésteres seguintes: formiato, benzoilformiato, acetato, cloro- acetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoracetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, para-clorofenoxiacetato, fenilaceta- to, para-P-fenilacetato, difenilacetato, nicotinato, 3-fenilpropionato, 4- pentenoato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenoditio)pentanoato, 5-[3-bis(4- metoxifenil)hidroximetilfenoxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, cro- tonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, para-fenilbenzoato e 2,4,6-tri- metilbenzoato. Além disso, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis das entidades químicas presentes, semelhantes ao éter me- tabolicamente lábila, ésteres do grupo -OH, ou carbamatos ou amidas do grupo -NH-, que são capazes de produzir as entidades químicas parentes descritas aqui in vivo estão no escopo desta invenção. Ver, por exemplo, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. John Wiley & Sons, Inc. (1999).

Composições

[0182] Algumas modalidades desta invenção referem-se a uma composição compreendendo uma entidade química desta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Algumas modalidades desta invenção referem-se a uma composição compreendendo uma profár- maco de uma entidade química desta invenção e um veículo farma- ceuticamente aceitável.

[0183] Se um sal farmaceuticamente aceitável é a entidade química da invenção utilizada nestas composições, os sais preferencialmente são derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Para revisões de sais apropriados, ver, por exemplo, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000) ("Remington’s").

[0184] Exemplos de sais de adição de ácido apropriados incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camfor sulfonato, ciclo- pentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fuma- rato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoa- to, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, ma- leato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato.

[0185] Exemplos de sais de adição básica apropriados incluem sais de amônio, sais metálicos alcalinos, como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalino terrosos, como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, como sais de diciclohexilamina, N-metil-D- glicamina e sais com aminoácidos como arginina, lisina e assim por diante.

[0186] Além disso, grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com esses agentes como haletos de alquila inferiores, como metila, etila, propila e cloretos, brometos e iodetos de butila; di- alquil sulfatos, como dimetila, dietila, dibutila e diamil sulfatos, haletos de cadeia longa, como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de aralquila, como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo são assim obtidos.

[0187] As composições farmacêuticas da invenção preferencialmente estão em uma forma apropriada para administração para um sujeito destinatário, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" é usado aqui para se referir a um material que é compatível com o sujeito destinatário, e é apropriado para liberar um agente ativo para o sítio alvo sem encerrar a atividade do agente. A toxicidade ou efeitos adversos, se houver, associados com o veículo preferencialmente são proporcionais com uma razão risco/benefício razoável para o uso desejado do agente ativo. Muitos desses veículos farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington’s; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Ed., R.C. Rowe et al. (eds.), Pharmaceutical Press (2009).

[0188] As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas por métodos conhecidos na técnica como processos de granulação, mistura, dissolução, encapsulamento, liofilização ou emulsifi- cação convencionais, entre outros. As composições podem ser produzidas em diversas formas, incluindo granulados, precipitados ou partículas, pós, incluindo liofilizados, pós secos por rotação ou por pulverização, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As formulações podem conter, opcionalmente, estabilizantes, modificadores de pH, sur- factantes, agentes solubilizantes, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes.

[0189] Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nestas composições incluem trocadores de íons, alumina, es- tearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, como albumina de soro humano, substâncias tamponantes como fosfatos ou carbonatos, glici- na, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais e eletrólitos, como o sulfato de protamina, fosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polieti- leno-polioxipropileno-bloco, polietileno glicol e gordura de lã.

[0190] De acordo com uma modalidade preferencial, as composições desta invenção são formuladas para administração farmacêutica para um mamífero, preferencialmente um ser humano. Essas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, por via parenteral, por pulverização de inalação, por via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" conforme usado aqui inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intra- esternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, por via intravenosa ou por via subcutânea. As formulações da invenção podem ser projetadas para ser de ação curta, liberação rápida ou ação longa. Ainda mais, os compostos podem ser administrados de forma local ao invés de sistêmica, essa administração (por exemplo, por injeção) em um sítio do tumor.

[0191] Formulações farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líquidas usando um líquido, como um óleo, água, um álcool e combinações destes. Agentes de solubilização como ciclodextrinas podem ser incluídos. Surfactantes, agentes de suspensão, ou emulsionantes farmaceuticamente apropriados podem ser adicionados para administração oral ou parenteral. As suspensões podem incluir óleos, como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de milho e óleo de oliva. A preparação da suspensão também pode conter ésteres de ácidos graxos como etil oleato, iso- propil miristato, glicerídeos de ácidos graxos e glicerídeos de ácido graxo acetilados. Formulações de suspensão podem incluir alcoóis, como etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecila, glicerol e propileno glicol. Éteres, como poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo como óleo mineral e petrolato; e a água também podem ser usados em formulações de suspensão.

[0192] Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas usando agentes molhantes ou dispersantes e agentes de suspensão apropriados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente não tóxico pa- renteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, por serem assim óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, como o óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um di- luente ou dispersante de álcool de cadeia longa, como carboximetil celulose ou agentes de dispersão semelhantes que são comumente usados na formulação das formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros surfactantes usados comumente, como Tweens, Spans e outros agentes emulsifican- tes ou potencializadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos, ou outras formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para efeitos de formulações. Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção como por injeção em bolus ou infusão contínua. Uma forma farmacêutica de unidade para injeção pode ser em ampolas ou em recipientes de multidose.

[0193] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma farmacêutica oral aceitável, incluindo cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões aquosas. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos edulcorantes, flavorizantes ou agentes corantes podem ser adicionados. Nessas formas farmacêuticas sólidas, a entidade química ativa é misturada com pelo menos um excipi- ente inerte, farmaceuticamente aceitável ou veículo como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchedores ou extensores como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, celulose microcristalina e ácido silícico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, al- ginatos, gelatina, sacarose e acácia, c) umectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como ágar-ágar, carbonato de cálcio, polivinil- pirrolidinona, croscarmelose, amido glicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução como parafina, f) aceleradores de absorção como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectan- tes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, fumarato estearílico de sódio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma farmacêutica também pode compreender agentes tampo- nantes.

[0194] A entidade química ativa pode também estar em forma mi- croencapsulada com um ou mais excipientes conforme mencionado acima. As formas farmacêuticas sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formu-lação farmacêutica. Nessas formas farmacêuticas sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte como sa-carose, lactose ou amido. Essas formas farmacêuticas também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, pastilhas lubrificantes e outros auxiliares de pastilhas como estearato de magnésio e celulose microcrista- lina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma farmacêutica também pode incluir agentes tamponantes. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera apenas os ingredientes ativos, ou, preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0195] Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas sob a forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente apropriado não irritante que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, vão derreter no reto para liberar a fármaco. Esses materiais incluem a manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[0196] As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas por via tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, pele ou trato intestinal inferior. Formulações tópicas apropriadas são facilmente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.

[0197] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação apropriada de enema. Adesivos transdérmicos tópicos também podem ser usados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada apropriada que contenha o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta in-venção incluem óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propi- leno glicol, polioxietileno, composto polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um creme ou loção apropriado que contém os compo-nentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos far- maceuticamente aceitáveis. Veículos apropriados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetí- licos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[0198] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina es- térila, isotônicas, e com pH ajustado, ou, preferencialmente, como soluções em solução salina estérila, isotônicas, e com pH ajustado, com ou sem conservante, como cloreto de benzalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada como petrolato.

[0199] As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Essas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para potencializar a biodisponibi- lidade, fluorcarbonos, e/ou outros agentes de solução ou de dispersão convencionais.

[0200] As composições farmacêuticas desta invenção são particularmente úteis em aplicações terapêuticas relacionadas com distúrbios como os descritos aqui (por exemplo, distúrbios proliferativos, por exemplo, cânceres, distúrbios inflamatórios, neurodegenerativos). O termo "sujeito" conforme usado aqui, significa um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano. O termo "paciente" conforme usado aqui significa um humano. Preferencialmente, a composição é formulada para a administração para um paciente ou sujeito contendo ou em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência do distúrbio relevante sendo tratado. Composições farmacêuticas preferenciais da invenção são aquelas formuladas para administração oral, intravenosa ou subcutânea. No entanto, qualquer uma das formas farmacêuticas acima contendo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma entidade química da invenção está bem dentro dos limites da experimentação de rotina e, portanto, bem dentro do escopo da invenção instantânea. Em certas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode ainda compreender outro agente terapêutico. Preferencialmente, esse outro agente terapêutico é um normalmente administrado a pacientes com o distúrbio, doença ou condição sendo tratado.

[0201] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade da entidade química ou composição suficiente, após administração de dose única ou múltipla, para causar uma diminuição detectável na atividade de UAE e/ou a gravidade do estado do distúrbio ou doença sendo tratado. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se também a incluir uma quantidade suficiente para tratar uma célula, prolongar ou impedir o avanço do estado do distúrbio ou doença sendo tratado (por exemplo, impedir o crescimento adicional do tumor de um câncer, impedir a resposta inflamatória adicional), amenizar, diminuir, aliviar ou melhorar os sintomas de um sujeito do distúrbio além do esperado na ausência desse tratamento. A quantidade de inibidor de UAE necessário dependerá do composto particular da determinada composição, o tipo de distúrbio sendo tratado, a via de administração e o período de tempo necessário para tratar o distúrbio. Também deve ser entendido que uma dosagem e esquema de tratamento específico para qualquer paciente particular vão depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade da entidade química específica empregada, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente, tempo de administração, taxa de excreção, combinações de fármacos, o julgamento do médico do tratamento e a gravidade da doença particular sendo tratada. Em certos aspectos onde o inibidor é administrado em combinação com outro agente, a quantidade de agente terapêutico adicional presente em uma composição desta invenção normalmente será não mais do que a quantidade que normalmente deveria ser administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o agente ativo somente. Preferencialmente, a quantidade de agente terapêutico adicional varia de cerca de 50% a cerca de 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo esse agente como único agente terapeuticamente ativo.

Usos

[0202] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método de inibir ou diminuir a atividade de UAE em uma amostra compreendendo contatar a amostra com uma entidade química desta invenção, ou composição compreendendo uma entidade química da invenção. A amostra, conforme usado aqui, inclui amostra compreendendo UAE purificada ou parcialmente purificada, células cultivadas ou extratos de culturas de células; células biopsiadas ou fluido obtido de um mamífero, ou extratos dos mesmos; e fluidos corporais (por exemplo, sangue, soro, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas) ou extratos dos mesmos. A inibição da atividade de UAE em uma amostra pode ser realizada in vitro ou in vivo, in cellulo ou in situ.

[0203] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um paciente contendo um distúrbio, um sintoma de um dis-túrbio, em risco de desenvolver, ou experimentando uma recorrência de um distúrbio compreendendo a administração ao paciente de uma entidade química ou composição farmacêutica de acordo com a invenção. O tratamento pode ser para curar, sarar, diminuir, aliviar, alterar, remediar, amenizar, paliar, melhorar ou afetar o distúrbio, os sintomas do distúrbio ou a predisposição para o distúrbio. Enquanto não deseja ser vinculado pela teoria, acredita-se que o tratamento cause a inibição do crescimento, ablação ou morte de um célula ou tecido in vitro ou in vivo, ou de outra forma reduza a capacidade de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula anormal, um tecido doente) para mediar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio como descrito aqui (por exemplo, é um distúrbio proliferativo, por exemplo, um câncer, distúrbio inflamatório). Conforme usado aqui, "inibindo o crescimento" ou "inibição do crescimento" de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula proliferativa, tecido do tumor) refere-se a abrandar, interromper, prender ou parar seu crescimento e metástase e não indica necessariamente uma eliminação total de crescimento.

[0204] UAE representa uma nova oportunidade de alvo de ho- meostase de proteína para o tratamento de câncer e outras doenças humanas onde a biologia da ubiquitina está presente. Aplicações em doença incluem esses distúrbios em que a inibição da atividade de UAE é prejudicial para a sobrevivência e/ou expansão de células ou tecidos doentes (por exemplo, as células são sensíveis à inibição de UAE; inibição de mecanismos de doença interrompe a atividade de UAE; redução da atividade de UAE estabiliza as proteínas que são ini- bidoras dos mecanismos da doença; redução da atividade de UAE resulta na inibição das proteínas que são ativadoras de mecanismos da doença). Aplicações de doença também são destinadas para incluir qualquer distúrbio, doença ou condição que requer atividade de ubiqui- tinação eficaz, atividade que pode ser regulada pela diminuição da ati-vidade de UAE.

[0205] Por exemplo, os métodos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios envolvendo a proliferação celular, incluindo distúrbios que requerem ubiquitinação dependente de ubiquitina ligase e sinalização ou proteólise eficaz (por exemplo, a via de proteassoma de ubiquitina) para manutenção e/ou progressão do estado de doença. Os métodos da invenção são úteis para tratar distúrbios mediados através de proteínas (por exemplo, ativação de NF B, ativação de p27Kip, ativação de p21WAF/CIP1, ativação de p53) que são reguladas pela atividade de UAE. Distúrbios relevantes incluem distúrbios proliferati- vos, mais notavelmente cânceres e doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), osteoartrite, dermatose (por exemplo, dermatite atópica, psoríase), distúrbios proliferativos vasculares (por exemplo, aterosclerose, reestenose), doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, rejeição de tecidos e órgãos)); bem como inflamação associada com infecção (por exemplo, respostas imunes), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença do neurônio motor, dor neuro- pática, distúrbios de repetição triplete, astrocitoma e neurodegenera- ção como resultado de doença hepática alcoólica), lesão isquêmica (por exemplo, acidente vascular cerebral) e caquexia (por exemplo, ruptura muscular proteica acelerada que acompanha vários estados fisiológicos e patológicos, (por exemplo, lesão do nervo, jejum, febre, acidose, infecção por HIV, aflição de câncer e certas endocrinopatias).

[0206] Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis para tratar câncer. Conforme usado aqui, o termo "câncer" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferação celular descontrolada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, capacidade inadequada de invadir tecidos circundantes, e/ou capacidade de estabelecer novo crescimento em sítios ectópicos. O termo "câncer" inclui tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue. O termo "câncer" inclui doenças de pele, tecidos, órgãos, ossos, cartilagem, sangue e vasos. O termo "câncer" ainda inclui cânceres primários e metastáticos.

[0207] Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Exemplos de tumores sólidos que podem ser tratados pelos métodos da invenção incluem câncer de pâncreas; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de reto, câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata dependente de andrógeno e independente de andrógeno; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de células renais metastático; câncer hepatocelular; câncer de brônquio e pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão escamoso, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC) e adenocarcinoma do pulmão; câncer de ovário, incluindo, por exemplo, câncer peritoneal primário ou epite- lial progressivo; câncer do colo do útero; câncer de endométrio, câncer de bexiga, câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, nasofaringe, cavidade oral e câncer de faringetire- oide, melanoma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroen- dócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto e astrocitoma anaplásico adulto; câncer de osso; e sarcoma de tecidos moles.

[0208] Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica. Exemplos de malignidades hematológicas incluem leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mieloide crônica (CML), inclu- indo CML acelerado e CML fase explosiva (CML-BP); leucemia linfo- blástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); linfomas inclu-indo: Doença de Hodgkin (HD); linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto; linfoma de células B; linfoma de células B grande difuso (DLBCL) e linfoma de células T; mieloma múltiplo (MM); amiloidose; macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com anéis sideroblastos (RARS), (anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas.

[0209] Em algumas modalidades, o câncer é o câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de cólon ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide aguda. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma.

[0210] Dependendo do distúrbio ou condição particular a ser tratado, em algumas modalidades, o inibidor de UAE da invenção é administrado em conjunto com o agente ou agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos adicionais são aqueles que normalmente são administrados a pacientes com o distúrbio ou condição sendo tratado. Conforme usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que normalmente são administrados para tratar uma doença ou condição particular são conhecidos como "apropriados para o distúrbio ou condição sendo tratada".

[0211] O inibidor de UAE da invenção pode ser administrado com o outro agente terapêutico de uma forma farmacêutica única ou como uma forma farmacêutica separada. Quando administrado como uma forma farmacêutica separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes de, ao mesmo tempo em que, ou após a administração do inibidor de UAE da invenção.

[0212] Em algumas modalidades, o inibidor da enzima UAE da in- venção é administrado em conjunto com um agente terapêutico seleci-onado a partir de agentes citotóxicos, radioterapia e imunoterapia apropriada para tratamento de doenças proliferativas e câncer. Exemplos de agentes citotóxicos apropriados para uso em combinação com os inibidores de UAE da invenção incluem: antimetabólitos, incluindo, por exemplo, capecitabina, gemcitabina, 5-fluoruracila ou 5- fluoruracil/leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tiogua- nina, pentostatina e metotrexato; inibidores da topoisomerase, incluindo, por exemplo, etoposídeo, teniposida, camptotecina, topotecano, irinotecano, doxorrubicina e daunorrubicina; alcaloides da vinca, incluindo, por exemplo, vincristina e vinblastina; taxanos, incluindo, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; agentes de platina, incluindo, por exemplo, cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; antibióticos, incluindo, por exemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina, doxorrubicina e doxorrubicina lipossomal peguilada; agentes alquilantes como melfalano, clorambucila, busul- fan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, streptozoci- na, decarbazina e ciclofosfamida; incluindo, por exemplo, CC-5013 e CC-4047; inibidores da proteína tirosina quinase, incluindo, por exemplo, mesilato de imatinib e gefitinib; inibidores do proteassoma, incluindo, por exemplo, bortezomib; talidomida e análogos relacionados; anticorpos, incluindo, por exemplo, trastuzumabe, rituximabe, cetuximabe e bevacizumaeb; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; e te- mozolomida.

[0213] Outros exemplos de agentes que os inibidores da invenção podem ser combinados com incluem agentes anti-inflamatórios como corticosteroides, bloqueadores TNF, Il-1 RA, azatioprina, ciclofosfami- da e sulfasalazina; agentes imunomoduladores e imunossupressores como ciclosporina, tacrolimos, rapamicina, micofenolato de mofetila, interferons, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e sulfassalazina; agentes antibacterianos e antivirais; e agentes para tratamento de Alzheimer como donepezila, galantamina, memantina e rivastigmina.

[0214] A fim de que esta invenção seja mais bem entendida, os exemplos preparativos e de testes a seguir estão estabelecidos. Estes exemplos são para fins de ilustração apenas e não se destinam a ser interpretados como limitando o escopo da invenção de qualquer maneira.

EXEMPLOS Abreviações e Nomenclatura

[0215] Os compostos que foram sintetizados como mistura racê- mica são especificados como "(rac)-" no nome correspondente. Atribuições estereoquímicas R/S foram usadas para definir a estereoquí- mica relativa das moléculas. Entende-se que, salvo se especificamente indicado, compostos são misturas racêmica contendo o composto com a estereoquímica designada juntamente com seu enantiômero. Os compostos que foram sintetizados como enantiômeros únicos são especificados como "(s.e.)" no nome correspondente.

[0216] AAacetato de amônio

[0217] ACNacetonitrila

[0218] ddupleto

[0219] dddupleto de dupletos

[0220] DMFN, N-dimetilformamida

[0221] DMSOdimetilsulfóxido

[0222] EtOAcacetato de etila

[0223] FAácido fórmico

[0224] Jconstante de acoplamento

[0225] hrhoras

[0226] Hzhertz

[0227] LAHhidreto de alumínio e lítio

[0228] LCMSespectro de massa de cromatografia líquida

[0229] LDAdi-isopropilamida de lítio

[0230] mmultipleto

[0231] MeOHmetanol

[0232] ssingleto

[0233] ttripleto

[0234] THFtetra-hidrofurano

[0235] qquarteto

Métodos Analíticos

[0236] Os dados do LCMS foram obtidos (i) usando um Agilant 1100 LC (coluna: Waters Symmetry, 3,5μm C18 100 □ 4,6 mm) e uma Waters ZQ MS usando os seguintes gradientes:

[0237] Método Ácido Fórmico (FA): Composição da Fase Móvel A: 99% H2O + 1% ACN [+ 0,1% de ácido fórmico]; Composição da Fase Móvel B: 95% ACN + 5% H2O [+ 0,1% ácido fórmico]. Gradiente Linear: 5-100% B, execução de 10 minutos em 1 mL/minuto.

[0238] Método Acetato de Amônio (AA): Composição da Fase Móvel A: 99% H2O + 1% ACN [+10 mM acetato de amônio]; Composição da Fase Móvel B: 95% ACN + 5% H2O [+ 10 mM acetato de amônio]. Gradiente Linear: 5-100% B, execução de 10 minutos em 1 mL/minuto;

[0239] ou (ii) usando Agilant 1100 LC (coluna: Luna C18(2) 100A, 150 x 4,60mm, 5 mícrons) e Agilant 1100 LC/MS usando o seguinte gradiente:

[0240] Método Ácido Fórmico 2 (FA2): Composição da Fase Móvel A: 99% H2O + 1% ACN [+ 0,1% de ácido fórmico]; Composição da Fase Móvel B: 95% ACN + 5% H2O [+ 0,1% ácido fórmico]. Gradiente Linear: 5-100% B, execução de 20 minutos em 1 mL/minuto.

[0241] HPLC preparativa é executada usando uma coluna C18 Luna Fenominex.

[0242] O espectro de RMN é mostrado por RMN de próton, usan- do um espectrômetro 300MHz Bruker Avance equipado com uma sonda 5mm QNP e um espectrômetro 400MHz Bruker Avance II equipado com uma sonda 5mm QNP para a medição; os valores □ são expressos em ppm.

[0243] Difração de Pó de raios-x. XRPD é realizado usando um Difratômetro de raios-x Bruker AXS D8 Advance usando radiação Cu- Ka (40 kV, 40 mA), goniômetro θ - 2 θ, e divergência de V4 e recebimento de fendas, um monocromador Ge e um detector Lynxeye. As amostras são executadas sob condições ambientais como espécimes de placa plana usando pó. A amostra é suavemente embalada em uma cavidade do corte em pastilha de silício polida, com zero de fundo (510). A amostra é girada em seu próprio plano durante a análise. Os dados são coletados em um intervalo angular de 2 a 42 °2θ, com um tamanho de passo de 0,05 °2θ e um tempo de coleção de 0,5 s/etapa. Toda a coleta de dados é realizada usando o software Diffrac Plus XRD Commander v2,6,1. A apresentação e análise de dados são realizadas usando o software Diffrac Plus EVA v13,0,0,2 ou v15,0,0,0.

[0244] O Espectro raman é coletado usando um ThermoScientific DXR Raman Microscope com os seguintes parâmetros: laser 780 nm; nível de força do laser 20,0 mW; filtro 780 nm; grelha 400 linhas/nm; abertura espectrográfica do orifício 50 μm; tempo de exposição 30 segundos; e número de exposições 2. O intervalo de deslocamento de raman foi 55,13 a 3411,62 cm-1. O software de análise de dados e controle de instrumento é OMNIC 8,3.

[0245] Análise Térmica. Os eventos térmicos são analisados utilizando calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogra- vimétrica (TGA). Os dados de DSC são coletados em um Mettler DSC 823E. Normalmente, 0,5-5,0 mg da amostra em uma panela de alumínio com orifícios é aquecida a 10 °C/min de 25 °C a 300 °C. Um expurgo de amostra de nitrogênio é mantido em 50 mL/min na amostra. O software de análise de dados e controle de instrumento é STARe v9,20. Os dados de TGA são coletados em um Mettler TGA/SDTA 851e. Normalmente, 5-30 mg da amostra é carregado em um cadinho de alumínio pré-pesado e aquecido a 10 ° C/min da temperatura ambiente para 350 °C. Um expurgo de amostra de nitrogênio é mantido em 50 mL/min na amostra. O software de análise de dados e controle de instrumento é STARe v9,20.

[0246] Métodos Sintéticos

[0247] Exemplo 1a. Síntese de (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2- bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol

Etapa 1: (s.e.)-(1R,2S,3R,4R)-1-Amino-2,3-(isopropildenil)di-hi- dróxi-4-hidroximetil ciclopentano

[0248] A uma mistura de cloridrato de (s.e.)-(1R,2S,3R,5R)-3-ami- no-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (7,00 g, 38,1 mmol; obtido como um enantiômero único pelo método descrito em WO2008/019124) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (8,23 g, 43,3 mmol) em metanol (43 mL) é adicionado 2,2-dimetoxipropano (32,3 mL, 263 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e então neutralizada com 7 M NH3/MeOH e concentrada para secura. O resíduo é tomado em 2M K2CO3 (50ml) e extraído com EtOAc/CH2CH2 1:1 (3X50ml). Os orgânicos combinados são secos com Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo para gerar (s.e.)-(1R,2S,3R,4R)-1- amino-2,3-(isopropildenil)di-hidróxi-4-hidroximetil ciclopentano (6,8 g, rendimento 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 4,49 - 4,40 (m, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). Etapa 2: (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]piri- midin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dio- xol-4-il}metanol

[0249] A uma suspensão de (1R,2S,3R,4R)-1-amino-2,3-(isopropil- denil)di-hidróxi-4-hidroximetil ciclopentano (2,76 g, 14,7 mmol) em eta- nol (46,5 mL) é adicionado trietilamina (4,28 mL, 30,7 mmol) e 2- bromo-7-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (3,58 g, 15,4 mmol; obtido pelo método descrito em J. Med. Chem. 2010, 53, 1238-1249). A mistura de reação é aquecida a 100oC por 3,5 hr e então resfriada para temperatura ambiente e concentrada para secura. O resíduo é dissolvido em clorofórmio e então lavado com bicarbonato de sódio saturado e sal- moura. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido é triturado com dietil éter e filtrado para fornecer (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]- 2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol (5,0 g, rendimento 88%). LCMS: (AA) M+ 383; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 - 4,56 (m, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,75 - 3,61 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Exemplo 1b. Síntese de (rac)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclo- penta [d] [1,3]dioxol-4-il}metanol

[0250] O método usado para sintetizar (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6- [(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanolcomo um enantiômero único é seguido para gerar (rac)-rel-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol iniciando a partir de cloridrato de (rac)-rel-(1R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol.

Método A [Exemplo 2]

[0251] O procedimento seguinte descreve a síntese de compostos enantiomericamente puros iniciando a partir de (s.e.)-{(3aR,4R, 6R, 6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hi- dro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol. O mesmo procedimento é usado para sintetizar compostos racêmicos iniciando a partir de (rac)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]- 2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol. Exemplo 2a. Síntese de (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2- (1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil- sulfamato (I-98)

Etapa 1: (s.e)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[2-(1-naftil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dio- xol-4-il)metanol

[0252] Um frasco de micro-ondas é carregado com {(3aR,4R, 6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra- hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol (1,50 g, 3,91 mmol), ácido 1-naftalenoborônico (1,01 g, 5,87 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocene]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,160 g, 0,196 mmol), carbonato de césio (2,55 g, 7,83 mmol) e dioxa- no/água (6:1, 25 mL). A mistura de reação é aquecida no micro-ondas a 120 °C por 90 minutos e então resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por cromatogra- fia em coluna (eluente: acetato de etil/hexano) para fornecer (s.e)- ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] amino}tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (1,5 g, rendimento 89%). LCMS: (AA) M+1 431. Etapa 2: (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1-naftil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil-sulfamato (I-98)

[0253] Para um frasco carregado com (s.e.)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2- dimetil-6-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (1,76 g, 4,09 mmol) em N,N-dime- tilformamida (7,20 mL) é adicionado clorossulfonamida (1,42 g, 12,3 mmol; obtido pelo método descrito em J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15391). Após 1 hr, a reação é interrompida com metanol (5 mL). 6,0 M ácido clorídrico em água (3,41 mL, 20,4 mmol) é adicionado e a mistura é agitada por 1 hr. Solvente é removido em vácuo e o material bruto é purificado por HPLC preparativa para fornecer (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopen- til) metil-sulfamato. LCMS: (AA) M+1 470; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H). Exemplo 2b-A. Síntese de (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2- (1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-2).

[0254] O procedimento do método A é seguido, exceto que (rac)- {(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}methanol é usado no lugar de (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il}metanol. LCMS: (AA) M+1 470; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H). Método B [Exemplo 2b-B] Exemplo 2b-B. Síntese alternativa de (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di- hidróxi-4-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopen- til) metil-rel-sulfamato (I-2).

[0255]

Etapa 1: 1-Naftoilacetonitrila

[0256] A uma solução de 2,50 M de n-butillítio em hexano (49,9 mL, 125 mmol) em tetra-hidrofurano (49,9 mL) resfriada a -78 °C é adicionado acetonitrila (6,52 mL, 125 mmol) gota a gota. A mistura turva resultante é agitada por 30 min. Etil α-naftoato (8,87 mL, 49,9 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada a -78 oC por 2 hr. A reação é aquecida para temperatura ambiente, interrompida com ácido acético (50ml) e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 5-15% CH2Cl2/metanol) para fornecer 1-naftoilacetonitrila (6,99 g, rendimento 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,57 (dt, J = 15,5, 7,2 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H). Etapa 2: Etil-2-(1-naftil)-7-oxo-4,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 6-carboxilato

[0257] 1-Naftoilacetonitrila (161 mg, 0,825 mmol) e hidrazina (0,11 mL, 3,5 mmol) são aquecidos em etanol (1,1 mL) a 70 °C em um frasco selado por 60 hr. A reação é resfriada para temperatura ambiente e o solvente é removido. O material bruto é tomado em 5 ml de acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica é concentrada em vácuo para gerar 3-(1-naftil)-1H-pirazol-5-amina que é dissolvido em ácido acético (0,375 mL, 6,60 mmol). Dietil etoximetilenoma- lonato (0,182 mL, 0,907 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida a 120 °C por 3 hr em um frasco selado. Durante a reação, um precipitado se forma. A reação é resfriada para temperatura ambiente e o sólido é coletado em um funil de Buchner e lavado com álcool grau reagente para fornecer etil 2-(1-naftil)-7-oxo-4,7-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-6-carboxilato (166 mg, rendimento 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,73 - 8,66 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,68 - 7,52 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 3: ácido 2-(1-naftil)-7-oxo-4,7-di-hidropirazolo[1,5-a]piri- midina-6-carboxílico

[0258] Etil 2-(1-naftil)-7-oxo-4,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6- carboxilato (163 mg, 0,489 mmol) é agitado em 4 M NaOH (2,4 mL) e etanol (1,2 mL) a 100 °C em um frasco selado por 5 hr tempo no qual um precipitado se forma. A mistura de reação é diluída com água e uma solução saturada de cloreto de amônio para deixar o pH em cerca de 4. O precipitado é coletado em um funil de Buchner para fornecer ácido 2-(1-naftil)-7-oxo-4,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6- carboxílico (145 mg, rendimento 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,74 (s, 1H), 8,72 - 8,64 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 3H), 6,80 (s, 1H). Etapa 4: 2-(naftalen-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona

[0259] Ácido 2-(1-naftil)-7-oxo-4,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 6-carboxílico (2,00 g, 6,55 mmol) é agitado em dimetil sulfóxido (5,06 mL, 71,2 mol) em um frasco de reação selado de 350 mL. Cloreto de sódio (0,545 g, 9,33 mol) é dissolvido em água (2,26 mL) e adicionado à mistura de reação. A reação é aquecida a 150 °C por 3 dias tempo no qual um adicional de 8 mL de DMSO é adicionado juntamente com 15 mL de água adicional. O precipitado resultante é coletado em um funil de Buchner para fornecer 2-(naftalen-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7(4H)-ona (1,48 g, 87%). LCMS: (AA) M+1 262. Etapa 5: 7-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

[0260] 2-(naftalen-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona (4,0 g, 15 mmol) é aquecida em cloreto de fosforila (28 mL) em um frasco selado a 105 °C e agitada por 5 horas. A mistura de reação bruta é resfriada para temperatura ambiente e vertida lentamente sobre gelo. O sólido resultante é coletado em um funil de Buchner para fornecer 7-cloro-2- (1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,3 g, rendimento 100%). LCMS: (AA) M+1 280. Etapa 6: (rac)-(1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-{[2-(1-naftil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentano-1,2-diil-reldi-benzoato

[0261] Uma mistura de cloridrato de (rac)-(1R,2S,3R,5R)-3-amino- 5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato (0,300 g, 0,767 mmol; obtido como a mistura racêmica utilizando o método descrito em Publicação PCT No. WO2008/019124), 7-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5- a]pirimidina (0,165 g, 0,590 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,360 mL, 2,06 mmol) em N-metilpirrolidina (0,80 mL) é aquecida em um frasco de reação selado a 90 °C e agitada por 2 hr. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 0-60% acetato de etil/hexanos) para fornecer (rac)- (1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino}ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato (0,086 g, rendimento 24%). LCMS: (AA) M+1 599; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,69 - 8,57 (m, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 - 7,98 (m, 2H), 7,97 - 7,84 (m, 4H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,63 - 7,32 (m, 10H), 6,82 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,76 - 5,66 (m, 1H), 5,65 - 5,57 (m, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 1H). Etapa 7: (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1-naftil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-2)

[0262] A uma solução de (1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-{[2-(1- naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentano-1,2-diil-reldi- benzoato (0,243 g, 0,406 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,4 mL) resfriada a 0 °C é adicionado clorossulfonamida (141 mg, 1,22 mmol). A mistura de reação é agitada por 1 hr e então concentrada em vácuo. 1,0 M NaOH (2 mL) e metanol (2 mL) são adicionados e a reação é agitada em temperatura ambiente até a hidrólise do benzoato ser concluída. A mistura de reação é concentrada em vácuo e o resíduo suspenso em metanol e filtrado através de um filtro de seringa. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 0-8% MeOH:CH2Cl2) para fornecer (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2- (1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil-rel- sulfamato (59 mg, rendimento 31%). LCMS: (AA) M+1 470; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H). Método C [Exemplo 3] Exemplo 3. Síntese de (s.e.)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(4-cloro-1-naftil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil- sulfamato (I-108).

Etapa 1: (s.e.)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}tetra- hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol.

[0263] A uma solução de (s.e.)-{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(2-bromopira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il}metanol (500 mg, 1,30 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) é adicionado bis(pinacolato)diboro (663 mg, 2,61 mol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (102 mg, 1,46 mmol) e acetato de potássio (630 mg, 6,40 mmol). A mistura é aquecida a 100 °C por 20 hr tempo no qual cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (114 mg) adicional é adicionado em duas porções. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de celite para fornecer (s.e.)-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino}tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (2 g) que é usado sem purificação. Etapa 2: (s.e.)-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(4-cloro-1-naftil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3] dioxol-4-il]metanol

[0264] Um frasco de micro-ondas é carregado com ((3aR,4R,6R, 6aS)-2,2-dimetil-6-{[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pira- zolo [1,5-a] pirimidin-7-il]amino}tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)metanol (0,25 g, 0,58 mmol), 1-cloro-4-iodo-naftaleno (0,38 g, 1,30 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (29 mg, 0,036 mmol), carbonato de césio (0,70 g, 2,2 mmol) 1,4-dioxano (4,0 mL, 50 mmol) e água (0,60 mL, 30 mmol). A mistura de reação é aquecida no micro-ondas a 110oC por 30 minutos e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e foi lavada sucessivamente com água, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (080% acetato de etil/hexanos) para fornecer (s.e.)-[(3aR,4R,6R,6aS)-6- {[2-(4-cloro-1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,2-dimetiltetra- hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (0,450 g, rendimento 167%). LCMS: (AA) M+1 465.

[0265] Etapa 3: (s.e.)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(4-cloro-1-naftil) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil- sulfamato (I-108)

[0266] O composto do título é sintetizado a partir de (s.e.)- [(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(4-cloro-1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino}-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol seguindo Etapa 2 do Método A. LCMS: (AA) M+1 504; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,58 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,10 (m, 3H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 1H). Método D [Exemplo 4]

[0267] Exemplo 4. Síntese de (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-{[5-cloro- 2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclo- pentil) metil-rel-sulfamato (I-9).

Etapa 1: 7-hidróxi-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

[0268] A uma solução de 3-(1-naftil)-1H-pirazol-5-amina (654 mg, 3,12 mmol) e dimetil malonato (0,394 mL, 3,44 mmol) em etanol anidro (9,44 mL, 162 mmol) é adicionado 0,5 M metóxido de sódio em methanol (12,5 mL, 6,25 mmol). A mistura é aquecida a 120 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é suspenso em água e o precipitado é coletado em um funil de Buchner para fornecer 2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidina,7-diol (534 mg, rendimento 62%). LCMS: (AA) M+1 278; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,17 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 4,14 (s, 1H). Etapa 2: 5,7-dicloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidina.

[0269] A mistura de 7-hidróxi-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5(4H)-ona (534 mg, 1,92 mmol) N,N-dietilanilina (0,952 mL, 5,98 mmol), pentacloreto de fósforo (205 mg, 0,986 mmol), e cloreto de fos- foril (8,98 mL, 96,3 mmol) é agitada a 120 °C por 20 horas. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e vertida sobre gelo. O precipitado é coletado em um funil de Buchner para fornecer 5,7- dicloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (538 mg, rendimento 89%). LCMS: (AA) M+1 314; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,68 - 8,61 (m, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,32 (s, 1H). Etapa 3: (rac)-(1R,2S,3R,5R)-3-{[5-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]amino}-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil rel-di- benzoato

[0270] Uma suspensão de cloridrato de (rac)-(1R,2S,3R,5R)-3- amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato (150 mg, 0,382 mmol), 5,7-dicloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (100 mg, 0,318 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,166 mL, 0,955 mmol) em tetra-hidrofurano (1,05 mL) é aquecida em um frasco de reação selado a 80 °C por 2,5 hr. A reação é resfriada para temperatura ambiente e o solvente é removido em vácuo. O material bruto é purificado por cro- matografia em coluna (eluente: 0-80% acetato de etila:hexanos) para fornecer (rac)-(1R,2S,3R,5R)-3-{[5-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]piri- midin-7-il]amino}-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato (118 mg, rendimento 59%). LCMS: (AA) M+1 633; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 1H). Etapa 4: (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-{[5-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-9)

[0271] O composto do título é sintetizado a partir de (rac)- (1R,2S,3R,5R)-3-{[5-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino}-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil rel di-benzoato seguindo Etapa 7 do Método B (rendimento 19%). LCMS: (AA) M+1 504; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,48 - 8,42 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 3H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,54 - 2,34 (m, 2H), 1,57 (dt, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H). Método E [Exemplo 5] Exemplo 5. Síntese de (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(5- metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metil-rel- sulfamato (I-4).

Etapa 1: 5-Metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona

[0272] A mistura de 5-fenil-1H-pirazol-3-ilamina (501 mg, 3,15 mmol) e éster etil do ácido 3-oxobutanoico (0,433 mL, 3,39 mmol) em tolueno anidro (2,9 mL) é aquecida a 120 °C em um frasco selado. Após 2 hr, a reação é resfriada para temperatura ambiente. O precipitado é coletado em um funil de Buchner e lavado com hexanos para gerar 5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona (577 mg, rendimento 81%). LCMS: (AA) M+1 226; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,35 (s, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Etapa 2: 7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina

[0273] 5-Metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona (210 mg, 0,932 mmol) é aquecida em cloreto de fosforil (1,74 mL, 18,6 mmol) em um frasco selado a 100 °C por 2 hr. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e lentamente vertida sobre gelo. A suspensão resultante é extraída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia em coluna (elu- ente 0-100% acetato de etila:hexanos) para fornecer 7-cloro-5-metil-2- fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (123 mg, rendimento 54%). LCMS: (AA) M+1 244; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,53 (s, 3H). Etapa 3: (rac)-(1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-[(5-metil-2-fenilpira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato

[0274] O composto do título é sintetizado a partir de 7-cloro-5- metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina seguindo Etapa 3 a partir do Método D exceto que DMF é usado em vez de THF. LCMS: (AA) M+1 563; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,06 - 7,97 (m, 3H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 8H), 6,62 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,70 - 5,58 (m, 2H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 1H). Etapa 4: (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(5-metil-2-fenil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metil-rel-sulfamato (I-4)

[0275] O composto do título é sintetizado a partir de (rac)- (1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-[(5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a] pirimi- din-7-il)amino]ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato seguindo Etapa 7 a partir do Método B (rendimento 35%). LCMS: (AA) M+1 434; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 2,58 - 2,36 (m, 5H), 1,62 - 1,50 (m, 1H). Método F [Exemplo 6] Exemplo 6. Síntese de (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(6- metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metil-rel- sulfamato (I-89).

Etapa 1: 7-hidróxi-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

[0276] A uma solução de dimetil metilmalonato (1,30 mL, 9,80 mmol) e 5-amino-3-fenilpirazol (1,50 g, 9,42 mmol) em metanol (11 mL) é adicionado 25% metóxido de sódio em metanol (6,04 mL, 26,4 mmol). A mistura de reação é aquecida a 75 °C por 48 hr. O precipitado foi coletado em um funil de Buchner e lavado com diclorometano para fornecer 7-hidróxi-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (2,87 g, rendimento 95%). LCMS: (AA) M+1 242; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,39 (s, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 1,75 (s, 3H). Etapa 2: 5,7-dicloro-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina

[0277] O composto do título é sintetizado a partir de 7-hidróxi-6- metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona seguindo Etapa 2 a partir do Método D (rendimento 61%). Etapa 3: (rac)-(1R,2S,3R,5R)-3-[(5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5- a] pirimidin-7-il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil reldi- benzoato

[0278] O composto do título é sintetizado a partir de 5,7-dicloro-6- metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina seguindo Etapa 3 a partir do Método D exceto que DMF é usado em vez de THF (rendimento 85%). LCMS: (AA) M+1 597. Etapa 4: (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-rel-sulfamato

[0279] O composto do título é sintetizado a partir de (rac)- (1R,2S,3R,5R)-3-[(5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil reldi-benzoato seguindo Etapa 7 a partir do Método B (rendimento 74%). LCMS: (AA) M+1 468. Etapa 5: (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(6-metil-2-fenilpira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metil-rel-sulfamato (I-89)

[0280] Uma garrafa de pressão é carregada com (rac)-{(1R, 2R,3S,4R)-4-[(5-cloro-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]- 2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-rel-sulfamato (111 mg, 0,237 mmol), te- tra-hidrofurano (1,4 mL) e Pd [10% em carbono/50% água; tipo De- gussa) 76 mg, 0,036 mmol)]. A reação é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (30 psi) por 18 hr. A mistura de reação é filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por HPLC preparativa para fornecer (rac)- {(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il)amino]ciclopentil}metil-rel-sulfamato (15 mg, rendimento 13%). LCMS: (FA) M+1 434; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,54 - 2,31 (m, 5H), 1,64 - 1,51 (m, 1H). Exemplo 7. Compostos preparados pelo Método A (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1H-indol-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-32). O com-posto do título é preparado usando ácido 1-[terc-butil(dimetil)silil]- 1H- indol-3-il}borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 459; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,31 - 8,26 (m, 1H), 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H). (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(9H-carbazol-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimi- din-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-37). O composto do título é preparado usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2- dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 509; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,78 (s, 1H), 8,19 - 8,03 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 4,16 - 3,97 (m, 3H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H).

[0281] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(5-metil-2-fenil- 1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil- rel-sulfamato (I-38). O composto do título é preparado usando 5-metil- 2-fenil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1,3-tiazol na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 517; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 2H), 7,56 - 7,41 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,34 - 3,95 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,73 - 2,34 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 1H).

[0282] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfa- mato (I-54). O composto do título é preparado usando éster pinacol do ácido 1-boc-5-cloroindol-3-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 493; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,32 - 3,94 (m, 5H), 2,62 - 2,34 (m, 2H), 1,68 - 1,48 (m, 1H).

[0283] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(6-cloro-1H-indol-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfa- mato (I-55). O composto do título é preparado usando éster pinacol do ácido1-boc-6-cloroindol-3-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 493; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (m, 3H), 2,60 - 2,36 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 1H).

[0284] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(9H-carbazol-2-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-62). O composto do título é preparado usando 2-(4,4,5,5-Tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 509; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,14 - 8,03 (m, 4H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 4,15 - 3,97 (m, 3H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 1,65 - 1,54 (m, 1H).

[0285] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(2-fenil-1,3-oxa- zol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sul- famato (I-67). O composto do título é preparado usando 2-fenil-5- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- oxazol na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 487; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,22 - 8,09 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 1H).

[0286] (s.e)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-({2-[2-metóxi-5-(tri- fluormetóxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}amino)ciclopentil] metil-sulfamato (I-102). O composto do título é preparado usando ácido 2-Metóxi-5-(trifluormetóxi)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 534; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 - 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,17 - 4,00 (m, 2H), 4,00 - 3,94 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 1H).

[0287] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-4-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-10). O composto do título é preparado ácido usando dibenzoti- ofeno-4-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 510; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,40 - 8,34 (m, 1H), 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 2H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).

[0288] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-4-il) pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfa- mato (I-103). O composto do título é preparado usando ácido diben- zotiofeno-4-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 510; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,40 - 8,34 (m, 1H), 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 2H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).

[0289] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1H-indol-5-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-74). O composto do título é preparado usando ácido 5-indolil borôni- co na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 459; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,76 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (m, 1H), 4,44 - 4,18 (m, 3H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 2,54 - 2,35 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 1H).

[0290] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetil- tio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfa- mato (I-101). O composto do título é preparado usando trifluormetiltio- 3-(4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzeno na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 520; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,41 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,30 - 3,92 (m, 5H), 2,57 - 2,34 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 1H).

[0291] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetil- tio) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-44). O composto do título é preparado usando trifluormetiltio- 3-(4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzeno na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 520; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,41 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,30 - 3,92 (m, 5H), 2,57 - 2,34 (m, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 1H).

[0292] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-fluornaftalen-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato (I-100). O composto do título é preparado usando ácido 4-fluor- naftaleno-1-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,60 - 8,49 (m, 1H), 8,27 - 8,14 (m, 2H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 3H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 2,62 - 2,36 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 1H).

[0293] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(2-metóxi-5-(tri- fluormetil)fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil) me- til-rel-sulfamato (I-65). O composto do título é preparado usando ácido 2-metóxi-5-(trifluormetil)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 518; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,59 - 8,45 (m, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 - 7,70 (m, 2H), 7,60 - 7,30 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,89 (m, 5H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 2,37 - 2,16 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 1H).

[0294] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(2-metóxi-5-(tri- fluormetóxi)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil) metil-rel-sulfamato (I-66). O composto do título é preparado usando ácido 2-metóxi-5-(trifluormetóxi)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 534; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 6H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 1H).

[0295] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(Benzo[b]tiofen-4-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-61). O composto do título é preparado usando éster pinacol do ácido benzotiofeno-4-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naf- talenoborônico. LCMS: (FA) M+1 476; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 4H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 2,41 - 2,18 (m, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 1H).

[0296] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(5-(trifluormetil) tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-60). O composto do título é preparado usando ácido 5- (trifluormetil)tiofen- 2-ilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 494; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 1H), 4,84 - 4,77 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 3H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 1H).

[0297] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(Dibenzo[b,d]tiofen-4-il)pira- zolo [1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-56). O composto do título é preparado usando ácido di- benzo[b,d]tiofen-4-ilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 526; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,51 - 8,39 (m, 2H), 8,27 - 8,20 (m, 2H), 8,12 - 8,02 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,42 (m, 4H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 3H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 1,68 - 1,42 (m, 1H).

[0298] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3-(Difluormetóxi)fenil) pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-50). O composto do título é preparado usando ácido 3- (difluormetóxi)-benzenoborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naf- talenoborônico. LCMS: (AA) M+1 486; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 - 4,94 (m, 1H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 1,57 - 1,40 (m, 1H).

[0299] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3-fenoxifenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-51). O composto do título é preparado usando 4,4,5,5-tetrametil-2- (3-fenoxifenil)- 1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 512; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,86 (m, 3H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 2,40 - 2,14 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 1H).

[0300] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(Benzo[b]tiofen-7-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-45). O composto do título é preparado usando ácido 1- benzotien-7-ilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenobo- rônico. LCMS: (FA) M+1 476; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 3H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 1H).

[0301] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3-(trifluorme- tóxi) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino) ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-40). O composto do título é preparado usando ácido m- (trifluormetóxi)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftale- noborônico. LCMS: (AA) M+1 504; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,20 - 8,04 (m, 3H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,17 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 1H).

[0302] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3-(piridin-2-il) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-36). O composto do título é preparado usando ácido (3-piridin- 2-ilfenil)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 497; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,79 - 8,66 (m, 2H), 8,22 - 7,87 (m, 6H), 7,80 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,20 - 3,95 (m, 4H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 2,42 - 2,19 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 1H).

[0303] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3-Bromofenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-28). O composto do título é preparado usando ácido 3-bromofeni- lborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 498; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,91 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 1H).

[0304] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(2-Flúor-5-(trifluormetil) fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- rel-sulfamato (I-29). O composto do título é preparado usando ácido 2-flúor-5-(trifluormetil)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 506; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,64 - 8,58 (m, 1H), 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 6,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,38 - 2,17 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 1H).

[0305] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(2-Cloro-5-(trifluormetil)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- rel-sulfamato (I-30). O composto do título é preparado usando ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 522; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 3H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,38 - 2,15 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 1H).

[0306] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(quinolin-8-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-17). O composto do título é preparado usando ácido 8-quinolina borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 471; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,07 - 9,01 (m, 1H), 8,66 - 8,60 (m, 1H), 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,48 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 2,43 - 2,16 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 1H).

[0307] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(1-fluornaftalen-2-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato (I-119). O composto do título é preparado usando 2-(1-flúor-2-naftil)-4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,47 - 8,41 (m, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 2H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H).

[0308] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-fluornaftalen-2-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato (I-118). O composto do título é preparado usando 2-(4-flúor-2-naftil)-4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 3H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,14 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 1H).

[0309] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-fluornaftalen-2-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato (I-116). O composto do título é preparado usando 2-(3-flúor-2-naftil)-4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 6,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 4,10 - 3,94 (m, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 2,40 - 2,22 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 1H).

[0310] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-fluornaftalen-2-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato (I-113). O composto do título é preparado usando 2-(6-flúor-2-naftil)-4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 1H).

[0311] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-etilbenzo[b]tiofen-3-il)pira- zolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-94). O composto do título é preparado usando ácido 5- etil-1-benzotiofen-3-il)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-nafta- lenoborônico. LCMS: (AA) M+1 504; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,15 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38 - 2,19 (m, 3H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[0312] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-etilbenzo[b]tiofen-2-il)pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-95). O composto do título é preparado usando ácido (5- etil-1-benzotiofen-2-il)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-nafta- lenoborônico. LCMS: (AA) M+1 504; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 3H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,19 (m, 3H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[0313] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(benzofuran-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I49). O composto do título é preparado usando ácido benzofuran-3- borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 460; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 1H), 8,57 - 8,46 (m, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 3H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).

[0314] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-clorobenzofuran-3-il) pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-92). O composto do título é preparado usando 5-cloro-3- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-benzofurano na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 494; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 3H), 1,61 - 1,48 (m, 1H).

[0315] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-clorobenzo[b]tiofen-3-il) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-91). O composto do título é preparado usando ácido (6- cloro-1-benzotiofen-2-il)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 510; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,77 (s, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 1H).

[0316] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(2-propoxipro- pan-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil- rel-sulfamato (I-90). O composto do título é preparado usando 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(2- propoxipropan-2-il)fenil]- 1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 520.

[0317] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(2-oxopirroli- din-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-87). O composto do título é preparado usando 1-[3- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin- 2-ona na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 503; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,31 - 6,23 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 5H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 2H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H). (2 pirrolidina protons under DMSO)

[0318] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-il)pira- zolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-88). O composto do título é preparado usando ácido (6- cloro-1-benzotien-3-il)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 510; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 1H).

[0319] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-(2-etoxipropan-2-il)fenil)pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-84). O composto do título é preparado usando 2-[3-(1- etóxi-1-metiletil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 506; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,45 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 3H), 2,39 - 2,19 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[0320] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(2-metoxipro- pan-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil- rel-sulfamato (I-82). O composto do título é preparado usando 2-[3-(1- metóxi-1-metiletil)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboronalo na Eta- pa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 492; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,29 - 6,22 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,38 - 2,22 (m, 2H), 1,52 (m, 7H).

[0321] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-fluorbenzo[b]tiofen-3-il)pira- zolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-81). O composto do título é preparado usando ácido (5- flúor-1-benzotien-3-il)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 494; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,71 - 8,64 (m, 1H), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,34 - 6,29 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H).

[0322] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-morfolinofenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I78). O composto do título é preparado usando ácido 3-(morfolino) fe- nilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 505; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,28 - 6,22 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 5H), 3,23 - 3,17 (m, 4H), 2,37 - 2,20 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 1H).

[0323] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(piperidin-1- il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-77). O composto do título é preparado usando ácido 3- (piperidino)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftaleno- borônico. LCMS: (AA) M+1 503.

[0324] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-benzoilfenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I- 73). O composto do título é preparado usando éster pinacol do ácido 3-benzoilfenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftaleno- borônico. LCMS: (AA) M+1 524; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,44 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 7,81 - 7,56 (m, 8H), 6,99 (s, 1H), 6,34 - 6,22 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 3H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 1H).

[0325] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-71). O composto do título é preparado usando ácido (5- cloro-1-benzotien-3-il)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftale- noborônico. LCMS: (AA) M+1 510; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,80 - 8,77 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,34 - 6,29 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,38 - 2,22 (m, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 1H).

[0326] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-benzilfenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I69). O composto do título é preparado usando éster pinacol do ácido 3-benzilfenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 510.

[0327] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(3,3-dimetil-1,3-di-hidro-2-ben- zofuran-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclo- pentil]metil-rel-sulfamato (I-53). O composto do título é preparado usando 1,1-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3-di- hidro-2-benzofurano na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 490; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,16 - 8,11 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,27 - 6,23 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,48 (s, 6H).

[0328] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-2-il)pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-19). O composto do título é preparado usando 2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[b,d]furano na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 510; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,85 (s, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 1H), 8,22 - 8,18 (m, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,30 - 6,25 (m, 1H), 5,05 - 5,03 (m, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,96 (m, 3H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).

[0329] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(isoquinolin-4-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I18). O composto do título é preparado usando ácido 4-isoquinolina- borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 471; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,39 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,66 - 8,61 (m, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,38 - 6,33 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H).

[0330] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(pirrolidin-1- il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-46). O composto do título é preparado usando 1-[3-(4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 489.

[0331] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-2-il) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I42). O composto do título é preparado usando ácido quinolina-2- borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 471; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 1H).

[0332] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-7-il) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I43). O composto do título é preparado usando ácido quinolin-7- ilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 471; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,96 - 8,93 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,44 - 8,35 (m, 2H), 8,19 - 8,16 (m, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,34 - 6,28 (m, 1H), 5,06 - 5,03 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,96 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 2,40 - 2,22 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 1H).

[0333] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(7-cloroquinolin-4-il)pirazo- lo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-39). O composto do título é preparado usando éster pina- col do ácido 7-cloroquinolina-4-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 505; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,07 - 9,02 (m, 1H), 8,84 - 8,78 (m, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,41 - 6,36 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H).

[0334] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-6-il)pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I34). O composto do título é preparado usando ácido quinolina-6- borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 471; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,94 - 8,90 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 - 8,49 (m, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,33 - 6,26 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,81 - 3,76 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H).

[0335] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(5-(trifluormetil) quinolin-8-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-33). O composto do título é preparado usando ácido 5- trifluormetilquinolina-8-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftale- noborônico. LCMS: (AA) M+1 539; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,22 - 9,16 (m, 1H), 8,79 - 8,70 (m, 1H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 2H), 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,54 (s, 2H), 6,36 - 6,28 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 1H).

[0336] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(isoquinolin-5- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-27). O composto do título é preparado usando ácido isoquinolin-5- ilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 471; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,40 (s, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 2H), 8,25 - 8,15 (m, 3H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,38 - 6,30 (m, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 3H), 3,75 (s, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 2H), 1,59 - 1,45 (m, 1H).

[0337] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-3-il) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I25). O composto do título é preparado usando ácido 3-quinoli- naborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (FA) M+1 471; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,67 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,39 - 6,27 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,90 - 4,75 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 1H).

[0338] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-22). O composto do título é preparado usando ácido tianaf- teno-3-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. (FA) M+1 476; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,89 - 8,81 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,35 - 6,24 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 3H), 3,84 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 1,63 - 1,45 (m, 1H).

[0339] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(naftalen-2-il)pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I16). O composto do título é preparado usando ácido 2-nafta- lenoborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 470; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,63 (s, 1H), 8,30 - 8,26 (m, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 3H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,32 - 6,26 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,96 (m, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 1H).

[0340] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metoxifenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I72). O composto do título é preparado usando ácido 2-metoxife- nilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 450; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,26 - 8,21 (m, 1H), 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,55 - 1,42 (m, 1H).

[0341] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-fenoxifenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I68). O composto do título é preparado usando (2-fenoxifenil)boranediol na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 512; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 1,55 - 1,41 (m, 1H).

[0342] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- inden-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclo- pentil) metil-rel-sulfamato (I-41). O composto do título é preparado usando 2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,29 (s, 6H).

[0343] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-cloro-2-(trifluormetóxi) fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- rel-sulfamato (I-57). O composto do título é preparado usando ácido 5-cloro-2-(trifluormetóxi)fenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 538; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 - 4,70 (m, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 2,39 - 2,16 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 1H).

[0344] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidrobenzo- furan-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclo- pentil) metil-rel-sulfamato (I-26). O composto do título é preparado usando 3,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2,3-di- hidro-1-benzofurano na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 490; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,54 — 7,44 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,19 - 4,93 (m, 1H), 4,95 - 4,69 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,59 - 1,43 (m, 1H), 1,36 (s, 6H).

[0345] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidrobenzo- furan-7-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclo- pentil)metil-rel-sulfamato (I-23). O composto do título é preparado usando 3,3-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2,3-di- hidro-1-benzofurano na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 490; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08 - 4,96 (m, 1H), 4,85 - 4,66 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 1H), 1,34 (s, 6H).

[0346] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1H-indol-2-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-24). O composto do título é preparado usando 2-pinacolateboril indol na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 459; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,56 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,17 - 4,99 (m, 1H), 4,99 - 4,74 (m, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 3,84 - 3,68 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,52 - 1,35 (m, 1H).

[0347] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-cloro-2-metoxifenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-20). O composto do título é preparado usando ácido (5-cloro- 2-metoxifenil)borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftaleno- borônico. LCMS: (AA) M+1 484; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,35 - 8,25 (m, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 - 4,96 (m, 1H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 2,37 - 2,18 (m, 2H), 1,56 - 1,40 (m, 1H).

[0348] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-cloro-2-metilfenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-21). O composto do título é preparado usando ácido 5-cloro-2- metilfenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 468; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08 - 4,92 (m, 1H), 4,86 - 4,66 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,79 - 3,63 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 1H).

[0349] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trimetilsilil) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-35). O composto do título é preparado usando ácido 3- trimetilsililfenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftaleno- borônico. LCMS: (AA) M+1 492,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,18 - 8,12 (m, 2H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 9,7, 6,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 3H), 3,77 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 2,39 - 2,17 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 1H), 0,31 (s, 9H).

[0350] (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-4-[(2-{3-[(ciclopropilmetil)sulfanil] fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopen- til}metil-rel-sulfamato (I-76). O composto do título é preparado usando ácido 3-(ciclopropilmetil)tiofenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+ 506; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 - 7,73 (m, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,06 (m, 3H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 2,99 - 2,83 (m, 2H), 2,55 - 2,29 (m, 2H), 1,63 - 1,44 (m, 1H), 1,13 - 0,96 (m, 1H), 0,60 - 0,47 (m, 2H), 0,37 - 0,18 (m, 2H).

[0351] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1H-indol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-75). O composto do título é preparado usando 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol na Etapa 1 em vez de ácido 1- naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+ 459; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 1H).

[0352] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-flúor-2-metoxifenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-70). O composto do título é preparado usando ácido 4-flúor- 2-metoxifenilborônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+ 468; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,27 - 8,16 (m, 1H), 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 6,84 - 6,72 (m, 1H), 6,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,17 (m, 2H), 4,15 - 3,91 (m, 6H), 2,61 - 2,33 (m, 2H), 1,69 - 1,50 (m, 1H).

[0353] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-(trifluormetil) piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-59). O composto do título é preparado usando ácido 2- (trifluormetil)piridina- 4-borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-nafta- lenoborônico. LCMS: (AA) M+ 489; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,62 - 8,46 (m, 1H), 8,35 - 8,22 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,35 - 3,88 (m, 5H), 2,60 - 2,35 (m, 2H), 1,73 - 1,51 (m, 1H).

[0354] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metóxi-5-(tri- fluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil) metil-sulfamato (I-120). O composto do título é preparado usando ácido {2-metóxi-5- [(trifluormetil)sulfanil]fenil}borônico na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 550; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,61 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,11 (m, 3H), 4,10 - 4,03 (m, 4H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 2,64 - 2,34 (m, 2H), 1,71 - 1,51 (m, 1H).

[0355] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(2,4-dicloronaftalen-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- sulfamato (I-117). O composto do título é preparado usando 2-(2,4- dicloro-1-naftil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboronalo na Etapa 1 em vez de ácido 1-naftalenoborônico. LCMS: (AA) M+1 538; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 3H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 2,56 - 2,31 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 1H). Exemplo 8. Compostos preparados pelo Método B

[0356] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(bifenil-3-il)pirazolo[1,5-a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-3). O composto do título é preparado usando metil bifenil-3-carboxilato na Etapa 1 em vez de etil α-naftoato. LCMS: (AA) M+1 496; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,39 - 8,30 (m, 1H), 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 2H), 7,72 - 7,28 (m, 9H), 6,85 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 3H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 2,56 - 2,30 (m, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 1H).

[0357] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-fenilpirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-1). O composto do título é preparado iniciando a partir de 5-amino-3-fenilpirazol e seguindo Etapa 2b a Etapa 7. LCMS: (AA) M+1 420; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,49 - 7,36 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 - 3,91 (m, 5H), 2,59 - 2,33 (m, 2H), 1,67 - 1,51 (m, 1H).

[0358] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3-(terc-Butil)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-15). O composto do título é preparado usando éster etil do ácido 3-terc-butilbenzoico na Etapa 1 em vez de etil α-naftoato. LCMS: (FA) M+1 476; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 2,39 - 2,18 (m, 3H), 1,57 - 1,43 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

[0359] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3-Clorofenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-5). O composto do título é preparado usando etil 3-clorobenzoato na Etapa 1 em vez de etil α-naftoato. LCMS: (FA) M+1 454.

[0360] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3-(trifluormetil) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil) metil-rel-sulfa- mato (I-7). O composto do título é preparado usando ácido 3- (trifluormetil)benzoico na Etapa 1 em vez de etil α-naftoato. LCMS: M+1 488; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,40 (s, 1H), 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 2,58 - 2,35 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 1H).

[0361] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(2,4-diclorofenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato (I-13). O composto do título é preparado iniciando a partir de cloridrato 5-(2,4-dicloro-fenil)2H- pirazol-3-ilamina e seguindo Etapa 2b to Etapa 7. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H). Exemplo 9. Compostos preparados pelo Método C

[0362] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-isopropoxi- naftalen-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil- sulfamato (I-109). O composto do título é preparado usando 1-bromo- 2-isopropoxinaftaleno 1- bromo-2-naftil isopropil na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 528; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,59 (m, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 3H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 2,58 - 2,46 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 6H).

[0363] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-3-il) pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-93). O composto do título é preparado usando 3-bromo- dibenzo [b,d]furano na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 510; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 1H).

[0364] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(5-terc-butil-2-metoxifenil) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- rel-sulfamato (I-63). O composto do título é preparado usando 4-terc- butil-2-iodo-1-metoxibenzeno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo- naftaleno. LCMS: (AA) M+1 506; 1H RMN (400 MHz, DMSO+D2O) δ 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).

[0365] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(9-oxo-9H- fluoren-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-85). O composto do título é preparado usando 2- Bromofluoren-9-ona na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 522; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,42 - 8,36 (m, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,16 - 4,97 (m, 1H), 4,94 - 4,70 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 3,85 - 3,71 (m, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 2H), 1,59 - 1,45 (m, 1H).

[0366] (rac)-(1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-ciclopentenilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-47). O composto do título é preparado usando 1-bromo- 3-ciclopent-1-en-1-ilbenzeno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo- naftaleno. LCMS: (AA) M+1 486; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,21 - 8,09 (m, 2H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,47 - 6,36 (m, 1H), 6,30 - 6,22 (m, 1H), 5,14 - 4,97 (m, 1H), 4,91 - 4,73 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 2,76 (d, m, 2H), 2,39 - 2,18 (m, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,61 - 1,41 (m, 1H)

[0367] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(1,1,1-triflúor- 2-metilpropan-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclo- pentil) metil-rel-sulfamato (I-58). O composto do título é preparado usando 1-iodo-3-(2,2,2-triflúor- 1,1-dimetiletil)benzeno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 530; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,18 - 8,12 (m, 2H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 - 4,94 (m, 1H), 4,93 - 4,70 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,64 (s, 6H), 1,54 - 1,41 (m, 1H).

[0368] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(2-(difluormetóxi)naftalen-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- sulfamato (I-110). O composto do título é preparado usando 1-bromo- 2-(difluormetóxi)naftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naf- taleno. LCMS: (AA) M+1 536; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 3H), 6,83 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,42 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 3H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 2,57 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 1,59 - 1,41 (m, 1H).

[0369] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(4-metilnaftalen- 1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato (I-115). O composto do título é preparado usando 1-bromo-4- metilnaftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 484; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,50 - 8,40 (m, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,08 (m, 3H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,61 - 2,32 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 1H).

[0370] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metilnaftalen- 1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato (I-114). O composto do título é preparado usando 1-bromo-2- metilnaftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 484; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,79 (m, 2H), 7,52 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 3H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 1H), 2,54 - 2,28 (m, 5H), 1,54 - 1,33 (m, 1H).

[0371] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-(difluormetóxi)naftalen-1- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- sulfamato (I-112). O composto do título é preparado usando 1- (difluormetóxi)-4-iodonaftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo- naftaleno. LCMS: (AA) M+1 536; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,56 - 8,47 (m, 1H), 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 2,58 - 2,35 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 1H).

[0372] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-(difluormetil)naftalen-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- sulfamato (I-111). O composto do título é preparado usando 1-bromo- 6-(difluormetil)naftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo- naftaleno. LCMS: (AA) M+1 520; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,12 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 6,94 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,29 - 4,07 (m, 3H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 2,60 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 1,63 - 1,48 (m, 1H).

[0373] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metoxinafta- len-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfa- mato (I-104). O composto do título é preparado usando 1-bromo-2- metoxinaftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 500; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,77 (m, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,40 - 6,28 (m, 1H), 4,28 - 4,05 (m, 3H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 3,95 - 3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,59 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,57 - 1,41 (m, 1H).

[0374] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-(dimetilamino)naftalen-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- sulfamato (I-107). O composto do título é preparado usando 1-bromo- 4-(dimetilamino)naftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo- naftaleno. LCMS: (AA) M+1 513; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,50 - 8,39 (m, 1H), 8,36 - 8,26 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,08 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 1H).

[0375] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(4-metoxinafta- len-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfa- mato (I-106). O composto do título é preparado usando 1-iodo-4-me- tóxi-naftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 500; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,49 - 8,39 (m, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 1H).

[0376] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-fluornaftalen-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato (I-105). O composto do título é preparado usando 1-bromo-5- fluornaftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 2H), 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,08 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 2,60 - 2,47 (m, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 1H).

[0377] (rac)-metil-rel-5-[7-({(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sul- famoilóxi)metil]ciclopentil}amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-2- naftoato (I-96). O composto do título é preparado usando metil 5- bromo-2-naftoato na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+1 528; 1H RMN (300 MHz, DMSO+D2O) δ 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,16 (m, 2H), 8,08 - 7,93 (m, 2H), 7,77 - 7,64 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,16 - 3,87 (m, 7H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 2,42 - 2,14 (m, 2H), 1,56 - 1,41 (m, 1H).

[0378] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-fluornaftalen-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-97). O composto do título é preparado usando 1-bromo-5- fluornaftaleno na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 488; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,11 (m, 2H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 2,44 - 2,13 (m, 2H), 1,61 - 1,14 (m, 1H).

[0379] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(4-(trifluormetil- tio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-80). O composto do título é preparado usando sulfeto de 4- bromofenil trifluormetil na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 520; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,25 - 8,10 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,59 - 2,35 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 1H).

[0380] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-(trifluormetil- tio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sul- famato (I-79). O composto do título é preparado usando 2-bromo- feniltrifluormetilsulfeto na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 520; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 2,57 - 2,33 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 1H).

[0381] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(6-(trifluormetil) piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato (I-64). O composto do título é preparado usando 2-bromo- 6-(trifluormetil)piridina na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 489; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 1,69 - 1,55 (m, 1H).

[0382] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-terc-butilpiridin-2-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-52). O composto do título é preparado usando 2-bromo-6-terc- butilpiridina na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (AA) M+ 477; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 2,61 - 2,33 (m, 2H), 1,71 - 1,52 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).

[0383] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(benzofuran-2-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato (I86). O composto do título é preparado usando 2-iodo-1-benzofurano na Etapa 2 em vez de 1-cloro-4-iodo-naftaleno. LCMS: (FA) M+1 460,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,89 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 2,40 - 2,13 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 1H).

[0384] Método C com modificação [Exemplo 10]

[0385] Exemplo 10. Síntese de (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(3-ci- clopentilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxici- clopentil]metil-rel-sulfamato (I-48).

[0386] Etapa 1: (rac)-rel-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-ciclopentilfe- nil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol

[0387] (rac)-rel-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-({2-[3-(ciclopent-1-en-1-il)fenil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}amino)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopen- ta [d][1,3]dioxol-4-il]metanol (0,039 g, 0,087 mmol) é agitada em etanol (2,3 mL, 39 mmol). Hidróxido de paládio (4,0 mg, 0,020 mmol) é adicionado e a reação é agitada em um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação é filtrada através de celite, rinsada com etanol e concentrada em vácuo para fornecer (rac)-rel-[(3aR,4R,6R,6aS)-6- {[2-(3-ciclopentilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,2-dimetilte- tra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (39 mg, rendimento 100%). Usada na etapa seguinte sem purificação.

[0388] Etapa 2: (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(3-ciclopentilfenil) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil- rel-sulfamato (I-48)

[0389] O composto do título é sintetizado a partir de (rac)-rel- [(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-ciclopentilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] amino}-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol seguindo Etapa 2 do Método A (rendimento 44%). LCMS: (AA) M+1 488; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 4H), 1,56 - 1,43 (m, 1H).

[0390] Método C com modificação [Exemplo 11]

[0391] Exemplo 11. Síntese de ácido (rac)-rel-5-[7-({(1R,2S, 3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilóxi)metil]ciclopentil} amino) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-2-naftoico (I-99).

[0392] A uma solução de (rac)-metil-rel-5-[7-({(1R,2S,3R,4R)-2,3- di-hidróxi-4-[(sulfamoilóxi)metil]ciclopentil}amino)pirazolo[1,5-a]pirimi- din-2-il]-2-naftoato (0,048 g, 0,091 mmol) em DMF (2,0 mL, 26 mmol) é adicionado 1,0 M NaOH (1,0 mL, 1,0 mmol) . A mistura é agitada em temperatura ambiente por 1,5 hr e então concentrada em vácuo como uma mistura azeotrópica com tolueno. O material bruto é purificado por HPLC preparativa para fornecer (rac)-rel-5-[7-({(1R,2S,3R,4R)-2,3-di- hidróxi-4-[(sulfamoilóxi)metil]ciclopentil}amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il]-2-naftoic ácido (4,0 mg, rendimento 8,5%). LCMS: (AA) M+1 514; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,71 - 8,63 (m, 1H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 2H), 8,09 - 7,98 (m, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,75 - 7,63 (m, 1H), 7,55-7,25 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,2-4,6 (m, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 1H), 4,06 - 3,90 (m, 3H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 2,40 - 2,15 (m, 2H), 1,56 - 1,36 (m, 1H).

[0393] Método C com Modificação [Exemplo 12]

[0394] Exemplo 12. Síntese de (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(3-eti- nilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopen- til] metil-rel-sulfamato (I-83).

[0395] Etapa 1: (rac)-rel-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-etinilfenil) pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclo- penta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol

[0396] (rac)-rel-{(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-[(2-{3-[(trimetilsilil) etinil]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]tetra-hidro-3aH-ciclopenta [d][1,3]dioxol-4-il}metanol (0,067 g, 0,00014 mol; sintetizado seguindo Etapa 1 do Método A exceto usando 4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaboro- lan-2-il)-feniletinil-trimetilsilano em vez de ácido 1-naftalenoborônico) é dissolvido em metanol (0,03 mL, 0,0007 mol). Carbonato de potássio (21 mg, 0,00015 mol) é adicionado e a solução é agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação é neutralizada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com diclorometano. A camada orgânica é concentrada em vácuo e purificada por cromato- grafia em coluna (0-15% MeOH/CH2Cl2) para fornecer (rac)-rel- [(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-etinilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}- 2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (0,046 g, rendimento 81%). LCMS: (AA) M+ 405; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,25 - 8,05 (m, 4H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,25 - 5,17 (m, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 1H), 3,65 - 3,44 (m, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

[0397] Etapa 2: (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(3-etinilfenil) pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfa- mato (I-83)

[0398] O composto do título é sintetizado a partir de (rac)-rel- [(3aR,4R,6R,6aS)-6-{[2-(3-etinilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}- 2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol seguindo Etapa 2 do Método A. LCMS: (AA) M+ 444; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,22 - 8,16 (m, 1H), 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,55 - 7,34 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 2,60 - 2,29 (m, 2H), 1,67 - 1,47 (m, 1H).

[0399] Exemplo 13. Compostos preparados pelo Método D

[0400] (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-rel-sulfamato (I6). O composto do título é preparado usando 5-amino-3-fenilpirazol na Etapa 1 em vez de 3-(1-naftil)-1H-pirazol-5-amina. LCMS: (AA) M+1 454; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,13 - 3,94 (m, 3H), 2,55 - 2,36 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 1H).

[0401] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-cloro-2-(4-metoxifenil) pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel- sulfamato (I-14). O composto do título é preparado usando 5-amino-3- (4-metoxifenil)pirazol na Etapa 1 em vez de 3-(1-naftil)-1H-pirazol-5- amina. LCMS: (AA) M+1 484; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 4,12 - 3,93 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,57 - 2,33 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 1H).

[0402] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-bromofenil)-5-cloropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-8). O composto do título é preparado usando 5-(4-bromofenil)- 2H-pirazol- 3-ilamina na Etapa 1 em vez de 3-(1-naftil)-1H-pirazol-5- amina. LCMS: (AA) M+1 532; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,16 - 3,88 (m, 4H), 3,79 - 3,68 (m, 1H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 1,61 - 1,37 (m, 1H).

[0403] (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(5-cloro-2-(piridin-2-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfa- mato (I-11). O composto do título é preparado usando 5-piridin-2-il-2H- pirazol-3-ilamina na Etapa 1 em vez de 3-(1-naftil)-1H-pirazol-5-amina. LCMS: (AA) M+1 455; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 - 7,85 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,14 - 3,93 (m, 3H), 2,60 - 2,35 (m, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 1H).

[0404] Método D com Modificação [Exemplo 14]

[0405] Exemplo 14. (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(pi- ridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel- sulfamato (I-12).

[0406] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-cloro-2-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato (5,0 mg, 0,011 mmol; sintetizado seguindo Etapas 1-4 do Método D iniciando a partir de 5-piridin-2-il-2H-pirazol- 3-ilamina) é dissolvido em metanol (1,00 mL, 0,0247 mol). Paládio em carbono (10%, 29,2 mg, 0,00275 mmol) é adicionado e a suspensão é purgada com gás hidrogênio e agitada por 3 dias em temperatura ambiente em um balão de hidrogênio (1 atm). A mistura de reação é purgada com nitrogênio, filtrada através de celite e rinsada com metanol. O filtrado é concentrado em vácuo e purificado por HPLC preparativa para fornecer (rac)- [(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato (1,0 mg, rendimento 22%). LCMS: (AA) M+1 421; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,72 - 8,61 (m, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,41 - 6,32 (m, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,16 - 3,92 (m, 3H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 1H).

[0407] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(4-fenil-1,3-tia- zol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel- sulfamato (I-31). O composto do título é preparado seguindo Método D com Modificação iniciando a partir de (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5- cloro-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di- hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato (sintetizado seguindo Etapas 1-4 do Método D iniciando a partir de 3-(4-feniltiazol-2-il)-1H-pirazol-5- amina ). LCMS: (AA) M+1 503; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H).

[0408] Método G [Exemplo 15]

[0409] Exemplo 15. Síntese de (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hi- dróxi-4-{[2-(6-fenilpirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino} ciclopentil)metil-rel-sulfamato (I-121).

[0410] Etapa 1. (rac)-(1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)- 5-{[2-(6-fenil- pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il]amino}ciclopentano-1, 2-diil di- benzoato. O composto do título é preparado iniciando a partir de (rac)- (1R,2S,3R,5R)-3-{[5-cloro-2-(6-fenilpirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il]amino}- 5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diil dibenzoato (prepared from 3-(6-fenilpirazin-2-il)-1H-pirazol-5-amina seguindo Steps 1-3 do Método D) seguindo Etapa 5 do Método F.

[0411] Etapa 2. (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(6-fenilpi- razin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil-sulfamato (I-121). O composto do título é preparado a partir de (rac)-(1S,2R, 3R,5R)-3-(hidroximetil)- 5-{[2-(6-fenilpirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il]amino}ciclopentano-1, 2-diil dibenzoato seguindo Etapa 7 do Método B. LCMS: (AA) M+1 498; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,32 - 8,27 (m, 2H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 2,42 - 2,19 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H).

[0412] Também preparado pelo Método G:

[0413] (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-({2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}amino)ciclopentil] me- til-rel-sulfamato (I-122). O composto do título é preparado usando (rac)-(1S,2R,3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-({2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fe- nil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}amino)ciclopentano- 1,2-diil dibenzoato na Etapa 1 em vez de (rac)-(1R,2S,3R,5R)-3-{[5-cloro-2-(6-fenilpirazin- 2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2- diil dibenzoato. LCMS: (AA) M+1 500; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,23 (s, 2H), 8,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,80 - 3,75 (m, 1H), 2,41 - 2,19 (m, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 1H).

[0414] Exemplo 16. Síntese de (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-4-[(2-{3-[2- cloro-1-(hidroximetil)-1-metiletil]fenil}pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il) amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-rel-sulfamato (I-123).

[0415] Etapa 1. O composto do título é preparado a partir de (rac)- [(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-({2-[3-(3-metiloxetan-3-il)fenil]pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}amino)tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il] metanol seguindo Etapa 2 em Método A e adicionando 5 equivalentes de p-toluenosulfonato piridínio após a adição de ácido clorídrico. LCMS: (AA) M+1 526.

[0416] Exemplo 17. Síntese de (s.e.)-{(1R,2R,3S,4R)-4-[(3,6- dicloro-2-{3-[(trifluormetil)sulfanil]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-sulfamato (I-124) e (s.e.)- {(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-cloro-2-{3-[(trifluormetil)sulfanil]fenil} pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-sulfama- to (I-125).

[0417] Etapa 1. Para um frasco contendo (s.e.)-{(1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-[(2-{3-[(trifluormetil)sulfanil]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-il)amino]ciclopentil}metil-sulfamato (0,82 g, 0,0015 mol) e resfriado a 0 oC é adicionado N-clorossuccinimida (126 mg, 0,000943 mol) com uma solução em 12 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação é agitada durante a noite com aquecimento para temperatura ambiente. Solução de bicarbonato de sódio saturado é adicionada e a mistura de reação é extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O material bruto é pri- meiro purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/cloreto de metileno) e então purificado por HPLC para gerar os compostos do título dicloro (LCMS: (FA) M+1 588) e monocloro (LCMS: (FA) M+1 554).

[0418] Exemplo 18. (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil) metil-sulfamato (I-101).

[0419] O composto do título é preparado seguindo Exemplo 2a com qualquer uma das seguintes modificações da Etapa 2: (I) Após a adição de 6 M ácido clorídrico em água e agitação por 1 hr, a mistura de reação é basificada pela adição de uma solução de hidróxido de sódio 1,0 M. Solvente é removido em vácuo e metanol é adicionado ao resíduo bruto. A suspensão resultante é filtrada através de filtro de seringa para remover sais inorgânicos e então concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por HPLC ou cromatografia em coluna (elu- ente: cloreto de metileno/metanol). (II) Após a adição de 6 M ácido clo-rídrico em água e agitação por 1 hr, a mistura de reação é basificada pela adição de uma solução de hidróxido de sódio 1,0 M. Solvente é removido em vácuo e metanol é adicionado ao resíduo bruto. A suspensão resultante é filtrada através de filtro de seringa para remover sais inorgânicos e então concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por HPLC ou cromatografia em coluna (eluente: cloreto de metileno/metanol). (III) Água:tetra-hidrofurano (2,6:1) é usado como solvente em vez de N,N-dimetilformamida. 12 M ácido clorídrico em água é usado em vez de 6 M ácido clorídrico em água. Após conclusão, bicarbonato de sódio sólido é adicionado para neutralizar a mistura de reação. A mistura é diluída com água e concentrada em vácuo para remover o THF tempo no qual um precipitado é formado. A mistura é agitada por 30 minutos e o precipitado é coletado por filtração em vácuo e seco em vácuo. Os dados de RMN e LCMS correspondem aos dados anteriormente descritos para I-101.

[0420] Exemplo 19. (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil) metil-sulfamato Forma 1 anidra

[0421] Etapa 1: Síntese de terc-butil-[({(3aR,4R,6aS)-2,2-dime- til-6-[(2-{3-(trifluormetiltio)fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino] tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metóxi)sulfonil]car- bamato

[0422] {(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-[(2-{3-(trifluormetiltio)fenil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]tetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il}metanol (3,4 g) foi dissolvido em 2-metiltetrahedrafurano (32,0 mL) e à essa solução, foi adicionado p-toluenossulfonato piridínio (3,34 g). Isso formou um precipitado e à essa pasta branca foi adicionado cloridrato de (4-aza-1-azoniabiciclo[2,2,2]oct-1-ilsulfonil)(terc- butoxicarbonil) azanida-1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (1:1) (8,19 g). (preparado de acordo com Armitage, I. et. al. Publicação de Pedido de Patente U.S. US2009/0036678, e Armitage, I. et. al. Org. Lett., 2012, 14 (10), 2626-2629). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até o HPLC mostrar <1% de matéria-prima restante (cerca de 300 minutos). À reação foi adicionado acetato de etil (30 mL) e água (30 mL). Após agitação por 10 minutos as fases foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etil (30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 10% salmoura (30 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi então concentrada para secura para gerar um sólido esbranquiçado. Os sólidos foram transferidos de volta para o reator com acetonitrila (35 m L) e agitados por 20 minutos. Os sólidos foram isolados por filtração e secos em uma estufa com vácuo em vácuo total durante a noite (40°C, 16 horas) para gerar terc-butil-[({(3aR,4R,6aS)-2,2-dimetil-6-[(2-{3- (trifluormetiltio) fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]tetra-hidro-3aH- ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il}metóxi)sulfonil]carbamato (3,87 g, 88%). (LCMS: (FA2) M+1 660).

[0423] Etapa 2: (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(tri- fluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil) metil-sulfamato Forma 1 anidra

[0424] A uma solução de terc-butil-[({(3aR,4R,6aS)-2,2-dimetil-6- [(2-{3-(trifluormetiltio)fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]tetra-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metóxi)sulfonil]carbamato (4,0 g) em acetonitrila (20,0 mL) a 0°C foi adicionado ácido fosfórico (20,0 mL) enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 10°C. Essa mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Neste ponto, a análise por HPLC mostrou que <1% da material-prima ou intermediários de reação permaneciam. À reação foi adicionado acetato de etil (20 mL) e água (20 mL). Após essa adição ser concluída Na2CO3 saturado (80,0 mL) foi adicionado até o pH estar entre 6-7. Após agita ção por 10 minutos, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com acetato de etil (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO4. A camada orgânica foi então concentrada para 4 vol de acetato de etila. A solução começou a precipitar dentro de 5 minutos. Essa mistura foi agitada por 16 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados usando um filtro por 5 minutos. O sólido foi seco em uma estufa com vácuo com vácuo completo durante a noite (35°C, 16 horas). Isso gerou (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ila- mino)ciclopentil)metil-sulfamato anidro Forma 1. (2,85g, 84%). Os dados XRPD são mostrados na FIGURA 1; os dados DSC são mostrados na FIGURA 2; TGA são mostrados na FIGURA 3; os dados Raman são mostrados nas FIGURAS 4, 5A, 6A e 7A.

[0425] Forma 1 também pode ser preparada da seguinte forma:

[0426] A uma solução de terc-butil-[({(3aR,4R,6aS)-2,2-dimetil-6- [(2-{3-(trifluormetiltio)fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]tetra-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metóxi)sulfonil]carbamato (2,4 g) em acetonitrila (12,0 mL) a 0°C foi adicionado ácido fosfórico (12,0 mL) mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Essa mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Neste ponto, a análise por HPLC mostrou que <1% da material-prima ou intermediários de reação permaneciam. À reação foi adicionado acetato de etil (12 mL) e água (12 mL). Após essa adição ser concluída Na2CO3 saturado (48,0 mL) foi adicionado até o pH estar entre 6-7. Após agitação por 10 minutos as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com acetato de etil (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água (24 mL). À camada orgânica foi então adicionado acetonitrila (24 mL) e foi então concentrada para ~10 volumes. À camada orgânica foi então adicionado acetonitrila (24 mL) e foi concentrada para ~10 volumes. À camada orgânica foi então adiciona- do acetonitrila (24 mL) e foi concentrada para ~5 vol de acetonitrila. (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 1 anidra (preparada na Etapa 2 acima). A solução começou a precipitar dentro de 5 minutos. Essa mistura foi agitada por 16 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados usando um filtro por 5 minutos. O sólido foi seco em uma estufa com vácuo com vácuo completo durante a noite (35°C, 16 horas). Isso gerou (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi- 4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopen- til) metil-sulfamato Forma 1 anidra (1,35 g, 71%). Os dados analíticos são consistentes com Forma 1.

[0427] Forma 1 também pode ser preparada da seguinte forma:

[0428] A (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetil- tio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 1 anidra (5,0 g) foi adicionado acetonitrila (32 mL) e água (8 mL). Essa mistura foi aquecida para 50°C momento em que todos os sólidos estavam em solução. A essa solução foi adicionado água (40 mL) enquanto mantinha a temperatura da solução a 50°C. A solução foi então semeada com (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil- sulfamato Forma 1 anidra (preparada na Etapa 2 acima). A semeadura não dissolveu e a mistura foi então resfriada por 12 horas a 22 °C. Os sólidos brancos resultantes foram coletados usando um filtro por 5 minutos. O sólido foi seco em uma estufa com vácuo com vácuo completo durante a noite (35°C, 16 horas) para gerar (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ila- mino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 1 anidra (4,25g, 85%). Os dados analíticos são consistentes com Forma 1.

[0429] Exemplo 20. (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil) metil-sulfamato Forma 2 mono-hidrato

[0430] A uma solução de terc-butil-[({(3aR,4R,6aS)-2,2-dimetil-6- [(2-{3-(trifluormetiltio)fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]tetra-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metóxi)sulfonil]carbamato (5,0 g) em acetonitrila (25,0 mL) a 0°C foi adicionado ácido fosfórico (25,0 mL) mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Essa mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Neste ponto, a análise por HPLC mostrou que <1% da material-prima ou intermediários de reação permaneciam. À reação foi adicionado acetato de etil (25 mL) e água (25 mL). Após essa adição ser concluída Na2CO3 saturado (100,0 mL) foi adicionado até o pH estar entre 6-7. Após agitação por 10 minutos as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com acetato de etil (25 mL). Os combinados orgânicos foram então lavados com 10% salmoura (50 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4. A camada orgânica foi então concentrada para 4 vol de acetato de etila. A solução começou a precipitar dentro de 5 minutos. Essa mistura foi agitada por 16 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados usando um filtro por 5 minutos. O sólido foi seco em uma estufa com vácuo com vácuo completo durante a noite (35°C, 16 horas). Isso gerou (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2- (3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 2 mono-hidrato (3,04 g, 77%). Dados XRPD são mostrados na FIGURA 8; dados DSC são mostrados na FIGURA 9; TGA é mostrado na FIGURA 10; dados Raman são mostrados nas FIGURAS 11, 5B, 6B e 7B.

[0431] Forma 2 também pode ser preparada da seguinte forma:

[0432] (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)- fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 1 anidra (1,5 g) foi dissolvida em 90:10/MeCN:água (25,0 mL) a 50°C. A solução foi rapidamente resfriada a 5°C. À solução foi adicio- nado água (20 mL) enquanto mantinha a temperatura. A reação foi então semeada com (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluor- metiltio) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfa- mato Forma 2 mono-hidratada (preparado como acima). A solução foi agitada por 2 horas a 5°C e a solução permaneceu turva. água adicional (11,25 mL) foi então adicionada e a mistura foi agitada por 16 horas. A pasta foi então filtradoa e seca por 48 horas. Isso gerou (s.e.)- ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 2 mono-hidrato (1,21g, 95%) Os dados analíticos são consistentes com Forma 2.

[0433] Exemplo 21. Experimentos de Empastamento Competitivo

[0434] Approximadamentey 10 mg de uma mistura 1:1 de (s.e.)- ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 1 anidra e (s.e.)- ((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 2 mono-hidrato foram colocados em um frasco e 100μl dos solventes listados abaixo na Tabela (que foram previamente saturados na Forma 1) foram adicionados ao frasco. Os frascos foram agitados na temperatura mostrada abaixo por 60 horas. Quaisquer sólidos restantes neste ponto foram isolados por centrifugação e analisados por XRPD.

Tabela 5: Sumário dos Experimentos de Empastamento Competitivo

[0435] Em todos os sistemas de solvente estudados a Forma 2 foi isolada a 5 °C e Forma 1 foi isolada a 50 °C, mostrando que o isolamento da forma desejada pode ser controlado com a temperatura.

[0436] Exemplo 22. Preparação de solução de (s.e.)-((1R, 2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato para administração parenteral

[0437] A composição da formulação de (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3- di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato para injeção (intravenosa ou subcu-tânea) é mostrada na Tabela 6.

Tabela 6: Composição quantitativa de uma solução estéril para admi-nistração parenteral

[0438] Um lote de solução estéril de (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di- hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino) ciclopentil)metil-sulfamato para administração parenteral é preparado realizando as seguintes etapas:

[0439] Calcular a quantidade necessária de excipientes e solvente por lote usando a composição quantitativa da formulação mostrada na Tabela 3.

[0440] Adicionar a quantidade calculada de ácido cítrico anidro para 75% da quantidade calculada de Água para Injeção estérila e mexer até o ácido cítrico ser completamente dissolvido.

[0441] Adicionar a quantidade calculada de Captisol® para uma solução e mexer até Captisol® ser completamente dissolvido.

[0442] Adicionar a quantidade calculada de (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ila- mino)ciclopentil)metil-sulfamato Forma 1 anidra para uma solução e mexer até dissolução completa.

[0443] Ajustar o pH de uma solução para um destino de 3,3 ± 0,5 usando solução de hidróxido de sódio.

[0444] Ajustar o volume de uma solução para uma concentração de destino de 2,0 mg/mL de (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2- (3-(trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato usando Água para Injeção estérila.

[0445] Filtrar a solução em massa combinada usando um filtro cla- rificante de 0,45 μM seguido por um filtro esterilizante de 0,2 μM para redução da biocarga e esterilização, respectivamente.

[0446] Encher assepticamente a solução estérila em frascos estéreis e despirogenados.

[0447] Selar os frascos cheios usando rolhas de borracha estérila e cobrir usando os frisos de alumínio estéril com tampas de polipropi- leno.

Ensaios biológicos Ensaio HTRF de Enzima de Ativação de Ubiquitina (UAE)

[0448] A reação enzimática UAE totaliza 50 μL e contém 50 mmol HEPES (pH 7,5), 0,05% BSA, 2,5 mM MgCl2, 0,1 uM ATP, 8 nM GST- Ubc-2, 35 nM flag-ubiquitina, 1 nM UAR recombinante humano ou UAE de camundongo. Compostos para este ensaio hUAE IC50 são testados uma diluição de 3 vezes de 10 pontos. A concentração máxima para este ensaio é 1 μM. Cada composto é ordenado em duplicado na mesma placa. A mistura de reação enzimática é incubada por 90 minutos em temperatura ambiente (24 graus C) em um placa de 384 poços antes da parada com uma solução de paragem (0,1 M HEPES/0,05% Tween20, 20 mmol EDTA, 410 mM KF, 0,5 nM Eu Crip- tato anticorpo anti-FLAG M2-K (Cis-bio International), 8 ug/mL AntiGST XL-APC (Prozyme)). Após incubação por 120 minutos, a quantificação do FRET é realizada na Pherostar (BMG).

[0449] A partir dos arquivos de rawdata Pherastar, a % de inibição vs. controles baseados em placa é calculada. Dados de resposta de dose são ainda processados em Genedata Condoseo, realiza como ajuste logístico de 4 parâmetros e determina o IC50 (intercepta uma inibição de 50%) para cada composto. Os resultados são mostrados na tabela seguinte. Para os compostos cujos valores são marcados com um asterisco (*), o camundongo UAE foi usado. Para todos os outros compostos, o UAE humano foi usado.

[0450] Embora uma série de modalidades desta invenção tenha sido descrita, é evidente que os exemplos fornecidos podem ser alterados para transmitir outras modalidades, que utilizam as entidades químicas e os métodos desta invenção. Assim, será apreciado que o escopo desta invenção foi representado aqui a título de exemplo e não se destina a ser limitado pelas modalidades específicas descritas.

Claims

1. Entidade química, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é -N(R*3)-; Y é

cada um de RY1, RY2 e RY3 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-3 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*3, (d) -N(R*3)2, (e) -SR†3, (f) C1-2 haloalquila e (g) C1-2 haloalcóxi; Z é (1) opcionalmente arila substituída:

em que

representa o grupo arila; (2) opcionalmente arila fundida:

em que

representa o grupo arila, e

representa o carbociclo ou heterociclo; (3) opcionalmente heteroarila substituída:

em que

representa o grupo heteroarila; ou

em que X4 é -O-, -N(R*3)-, -S- ou -C(O)-; ecada um de n1 e n2 é independentemente 0, 1 ou 2, contanto que n1 + n2 = 0, 1 ou 2; cada caso de RS1 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR†2; cada caso de RS2 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4; cada caso de RS5 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SR^4, (f) C1-3 haloalquila, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) - C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)- OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)- N(R*4)2; cada caso de RS7 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4; cada caso de RS8 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)- Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) - N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; cada caso de RS9 é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-6 alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SR16, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt6, (k) -C(O)-OR*6, (l) -C(O)-N(R*6)2, (m) -O-C(O)- Rt6, (n) -N(R*6)-C(O)-Rt6, (o) -O-C(O)-OR*6, (p) -O-C(O)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(O)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(O)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-8 carbociclila, (bb) -A-(C3-8 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 10 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 10 membros), (ee) C6-10 arila, (ff) -A-(C6-10 arila), (gg) heteroarila de 5 a 10 membros e (hh) -A- (heteroarila de 5 a 10 membros); em que cada caso de A é independentemente selecionado de C1-3 alquileno, C0-3,0-3 heteroalquileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C12 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR+2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C14 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SR+4; cada caso de R*6 é independentemente -H ou C1-6 alquila; cada caso de R*4 é independentemente -H ou C1-4 alquila; cada caso de R*3 é independentemente -H ou C1-3 alquila; cada caso de R*2 é independentemente -H ou C1-2 alquila; cada caso de R*1 é independentemente -H ou metila; cada caso de Rt6 é independentemente C1-6 alquila; cada caso de Rt4 é independentemente C1-4 alquila; cada caso de Rt3 é independentemente C1-3 alquila; cada caso de Rt2 é independentemente C1-2 alquila; cada caso de RA6-3 é independentemente

em que representa C1-6 alquila; e cada um de m1, m2 e m3 é independentemente 0 ou 1; -*— Alk (Rs1)m2 cada caso de RA4-2 é independentemente

em que representa C1-4 alquila; e cada um de m1 e m2 é independentemente 0 ou 1; (RS1)m1 cada caso de R#4-2 é independentemente

em que representa C1-4 alquila; e cada um de m1 e m2 é independentemente 0 ou 1; e cada caso de R#2-1 é independentemente

, em

representa C1-2 alquila; e m1 é 0 ou 1.

2. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: a) W é -N(R*1)-, opcionalmente em que W é -NH-; e/ou b) cada um de RY1, RY2 e RY3 é independentemente selecionado de -H, (a) halo e (b1) C1-3 alquila, opcionalmente em que cada um de RY1, RY2 e RY3 é independentemente selecionado de -H, (a) -F, -Cl e (b1) metila, opcionalmente em que cada um de RY1, RY2, e RY3 é -H.

3. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que Z é opcionalmente arila substituída.

4. Entidade química, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que Z é fenila representada por:

em que

representa fenila, cada um de RS7.1a e RS7.1b é independentemente selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SR+4; RS8.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-6 alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SRt6, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt6, (k) -C(O)-OR*6, (l) -C(O)-N(R*6)2, (m) -O-C(O)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(O)-Rt6, (o) -O-C(O)-OR*6, (p) -O-C(O)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(O)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(O)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-8 carbociclila, (bb) -A-(C3-8 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 10 membros, (dd) -A- (heterociclila de 5 a 10 membros), (ee) C6-10 arila, (ff) -A-(C6-10 arila), (gg) heteroarila de 5 a 10 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a 10 membros); em que A é selecionado de C1-3 alquileno, C0-3,0-3 heteroalquileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C14 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SR*. opcionalmente em que: a) pelo menos 1 de RS7-1a, RS7-1b, RS8-1 e RS9-1 é -H; e/ou b) pelo menos 2 de RS7-1a, RS7-1b, RS8-1 e RS9-1 são -H; e/ou c) RS9-1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-6 alifático, (b2) RA6-3, (c) -OR*6, (d) -N(R*6)2, (e) -SRt6, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt6, (k) -C(O)-OR*6, (l) -C(O)-N(R*6)2, (m) -O-C(O)-Rt6, (n) -N(R*6)-C(O)-Rt6, (o) -O-C(O)-OR*6, (p) -O-C(O)-N(R*6)2, (q) -N(R*6)-C(O)-OR*6, (r) -N(R*6)-C(O)-N(R*6)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-6 carbociclila, (bb) -A-(C3-6 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 6 membros), (ee) C6-10 arila, (ff) -A-(C6-10 arila), (gg) heteroarila de 5 a 10 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a 10 membros); em que A é selecionado de C1-3 alquileno, C0-2,0-2 heteroalquileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR+2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4, opcionalmente em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4; e/ou d) cada um de RS8.1 e RS9.1 é independentemente selecionado de -H, (a) -F, -Cl, (b1) C1-2 alquila, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SRt2, (f) -CF3, (g1) -O-CF3 e (g2) -S-CF3, opcionalmente em que: cada um de RS8.1 e RS9.1 é independentemente selecionado de -H, (a) -F, -Cl, (b1) -CH3, (c) -OMe, (f) -CF3, (g1) -O-CF3 e (g2) -S- CF3; e/ou e) RS7-1b é —H; e/ou f) cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H.

5. Entidade química, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que: RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#6-3, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4, (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-6 carbociclila, (bb) -A-(Ca-6 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (dd) -A-(heterociclila de 5 a 6 membros), (ee) C6 arila, (ff) -A-(C6 arila), (gg) heteroarila de 5 a 6 membros e (hh) -A-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que A é selecionado de C1-3 alquileno, C0-2,0-2 heteroalquileno, -O-, -S-, -N(R*1)- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(dd) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee)-(hh) é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4; e

, em que

representa C1-6 alquila; e cada um de m1, m2 e m3 é independentemente 0 ou 1.

6. Entidade química, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que: a) RS9.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#6-3, (c) -OR*4, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (s) -Si(Rt2)3, (aa) C3-6 carbociclila, (bb) -A-(C3-6 carbociclila), (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila, (ff) -A- (C6 aril) e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que A é selecionado de -CH2-, C0-1,0-1 heteroalquileno, -O-, -S-, -NH- e -C(O)-; e em que cada um de (aa)-(cc) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR*2; e em que cada um de (ee)-(gg ) é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR*2; e/ou b)b) RS9-1 é selecionado de -H, (a) -Cl, -Br, (b1) tBu, -C=C, (b2) -C(CH3)2-CF3, -C(CH3)2-O-Me, -C(CH3)2-O-Et, -C(CH3)2-O- Pr, -C(CH3)(CH2-OH)(CH2-Cl), (c) -OMe, (f) -CF3, (g1) -O-CHF2, -O- CF3, (g2) -S-CF3, (s) -Si(CH3)3, (aa) ciclopentila, ciclopenten-1-ila, (bb) -S-ciclopropilmetila, (cc) pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, pirrolidin-2-on-1- ila, morfolin-4-ila, (ee) fenila, (ff) benzila, -O-Ph, -C(O)-Ph, (gg) piridin- 2-ila e 1-metil-1H-pirazol-2-ila; e/ou c) RS8.1 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) RA2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2, (e) -SR*2, (f) C1-3 haloalquila, (g1) C1-3 haloalcóxi, (g2) C1-3 haloalquiltio, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-R*2, (k) -C(O)-OR*2, (l) -C(O)-N(R*2)2, (m) -O-C(O)-R*2, (n) -N(R*2)-C(O)-R*2, (o) -O-C(O)-OR*2, (p) -O-C(O)-N(R*2)2, (q) -N(R*2)-C(O)-OR*2 e (r) -N(R*2)-C(O)-N(R*2)2; e/ou d) RS8-1 é -H; e/ou e) RS7.1b é -H; e RS8.1 é -H; e/ou f) cada um de RS7.1a e RS7.1b é -H; e RS8.1 é -H.

7. Entidade química, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto é (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-fenilpirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(bifenil-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(5-metil-2- fenilpirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metil-rel- sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3-Clorofenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; (rac)-{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-cloro-2-fenilpirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)amino]-2,3-di-hidroxiciclopentil}metil-rel- sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3- (trifluormetil)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-bromofenil)-5-cloropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(2,4-diclorofenil)pirazolo[1,5-a] piri- midin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel- sulfamato; I-015

(rac)-((lR,2R,3S,4R)-4-((2-(3-(terc:Butil)feníl)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-020 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-cloro-2- metoxifenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-021 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-cloro-2-metilfenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-028 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3-Bromofenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-029 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(2-Flúor-5- (trifluormetil)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato; I-030 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(2-Chloro-5-(trifluormetil)fenil) pirazo- lo [1,5-a]pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- rel- sulfamato; I-035 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trimetilsilil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-036 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3-(piridin-2- il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil- rel-sulfamato; I-040 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3- (trifluormetóxi)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-044 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trifluormetiltio)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-046 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(pirrolidin-1- il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-047 (rac)-(1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-ciclopentenilfenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-048 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(3-ciclopentilfenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel- sulfamato; I-050 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(3- (Difluormetóxi)fenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)amino)-2,3- di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-051 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(3- il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-057 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-cloro-2- (trifluormetóxi)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3- di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato; I-058 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(1,1,1-triflúor-2- metilpropan-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil) metil-rel-sulfamato; I-063 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(5-terc-butil-2- metoxifenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato; I-065

(rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(2-metóxi-5- (trifluorme- tóxi)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil- rel- sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2- fenoxifenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-benzilfenil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-flúor-2- metoxifenil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2- metoxifenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-benzoilfenil)pirazolo[1,5- a]pirimi- din-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3- (ciclopropilmetiltio)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)- 2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sul- famato; (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3-(piperidin-1- il)fenil)pi- razolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-078

„rac)_R2R3S__d.:h_x_2_ (trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil:rel:sulfamato; (rac):((1R,2R,3S,4R):2,3:di:hidróxi:4:(2:(4: (trifluormetiltio)fenil)pirazolo[1,5:a]pirimidin:7: ilamino)ciclopentil)metil:rel:sulfamato; (rac):((1R,2R,3S,4R):2,3:di:hidróxi:4:(2:(3:(2: metoxipropan:2:il)fenil)pirazolo[1,5:a]pirimidin:7: ilamino)ciclopentil)metil:rel:sul: famato; (rac):[(1R,2R,3S,4R):4:{[2:(3:etinilfenil)pirazolo[1,5: a]pirimidin:7:il]amino}:2,3:di:hidroxiciclopentil]metil:rel: sulfamato; (rac):((1R,2R,3S,4R):4:(2:(3:(2:etoxipropan:2: il)fenil)pirazolo [1,5:a]pirimidin:7:ilamino):2,3:di:hidroxiciclopentil)metil:rel: sul: famato; (rac):((1R,2R,3S,4R):2,3:di:hidróxi:4:(2:(3:(2:oxopirrolidin: 1:il) fenil)pirazolo[1,5:a]pirimidin:7:ilamino)ciclopentil)metil: rel:sul: famato; (rac):{(1R,2R,3S,4R):2,3:di:hidróxi:4:[(6:metil:2: fenilpirazolo [1,5:a]pirimidin:7:il)amino]ciclopentil}metil:rel: sulfamato; I-090

I-101 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(3- (trifluormetiltio)fe- nil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil- sulfamato; I-102 (s.e.)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-({2-[2-metóxi-5- (triflúor- metóxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il}amino)ciclopentil]metil-sulfamato; ou I-120 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metóxi-5- (trifluorme- tiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil- sulfamato.

8. Entidade química, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que Z é opcionalmente naftila substituída:

em que

representa naftila; cada um de RS7.1a e RS7.1b é independentemente selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) - N(R*4)2 e (e) -SR+4; RS8-1 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) - O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; RS9-1 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) - O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR+2; contanto que pelo menos 1 de S7.1a, RS7.1b, RS8.1 e RS9.1 é - H; opcionalmente em que o composto é I-002 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1-naftil)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-il]amino}ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-009 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-{[5-cloro-2-(1-naftil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-016 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(naftalen-2- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-096 (rac)-metil rel-5-[7-({(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilóxi) metil] ciclopentil}amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il]-2-naftoato; I-097 '

I-098 ^s.e^^R,2R3s^^r3-dj:hj^^^{[2-(i-naftjj)prazoio[i^ a]pi- rimidin-7-il]amino}ciclopentil)metil-sulfamato; I-099 Ácido (rac)-rel-5-[7-({(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilóxi) metil]ciclopentil}amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il]-2-naftoico I-100 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-fluornaftalen-1-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; I-104 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metoxinaftalen-1- il)pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato; (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-fluornaftalen-1-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(4-metoxinaftalen-1- il)pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato; (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-(dimetilamino)naftalen-1- il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; (s.e.)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(4-cloro-1-naftil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-sulfamato; (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-isopropoxinaftalen- 1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato; I-110

1-in .(s.e.)-((i.R,2.R,3s,4R)-4-(2-(6-(dif|uormeti|)nafta|en.-i.- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; I-112 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-(difluormetóxi)naftalen-1- il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil- sulfamato; I-113 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-fluornaftalen-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; I-114 (s.e)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2-metilnaftalen-1- il)pirazo- lo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato; I-115 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(4-metilnaftalen-1-il) pirazo- lo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-sulfamato; I-116 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3-fluornaftalen-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; I-117 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(2,4-dicloronaftalen-1-il)pirazolo[1,5- a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; I-118 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(4-fluornaftalen-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato; ou I-119 (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(1-fluornaftalen-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-sulfamato.

9. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que Z é opcionalmente arila fundida:

em que

representa o grupo arila,

carbociclo ou heterociclo; RS4.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SRt4; RS5.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; RS8.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)- N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; RS9.2 é selecionado de -H, (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)- N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)-N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SR+2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2 e (e) -SR+4; opcionalmente em que o composto é I-023 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil) metil-rel- sulfamato; I-026 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-041 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-inden- 5-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; ou I-053 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(3,3-dimetil-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3- di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato.

10. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que Z é opcionalmente heteroarila substituída:

em que

representa o grupo heteroarila; cada um de RS7.3a e RS7.3b é independentemente selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) R#4-2, (c) -OR*4, (d) - N(R*4)2 e (e) -SR+4; RS8-3 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2; RS9.3 é selecionado de (a) halo, (b1) C1-4 alifático, (b2) RA4-2, (c) -OR*4, (d) -N(R*4)2, (e) -SRt4, (f) C1-3 haloalquila, (g) C1-3 haloalcóxi, (h) -NO2, (i) -CN, (j) -C(O)-Rt4, (k) -C(O)-OR*4, (l) -C(O)-N(R*4)2, (m) -O-C(O)-Rt4, (n) -N(R*4)-C(O)-Rt4, (o) -O-C(O)-OR*4, (p) -O-C(O)- N(R*4)2, (q) -N(R*4)-C(O)-OR*4 e (r) -N(R*4)-C(O)-N(R*4)2, (aa) C3-6 carbociclila, (cc) heterociclila de 5 a 6 membros, (ee) C6 arila e (gg) heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada um de (aa) e (cc) é opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; e em que cada um de (ee) e (gg) é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos independentemente selecionados de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) -SRt2; contanto que pelo menos 1 de RS7.3a, RS7.3b, RS8.3 e RS9.3 é -H; opcionalmente em que o composto é I-011 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(5-cloro-2-(piridin-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-012 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(piridin-2- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato; I-017 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(quinolin-8- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)amino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-018 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(isoquinolin-4- il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-022 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-024 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(1H-indol-2-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-025 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-027 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(isoquinolin-5- il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-031 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(4-fenil-1,3-tiazol-2- il)pira- zolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel-sulfamato; I-032 '

I-033 -(rac)-((iR,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróXi-4-(2-(5- (trifluormetil)quinolin-8-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-034 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-6- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-038 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(5-metil-2-fenil-1,3- tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil- rel-sulfamato; I-039 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(7-cloroquinolin-4-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-042 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-2- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-043 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(quinolin-7- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-045 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(Benzo[b]tiofen-7-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-049 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(benzofuran-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-052 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-terc-butilpiridin-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-054

I-055 7rac):[(1R,2R,3S,4R):4:{[2-(6:cloro:1H-indol-3-il)pirazolo[i:5- a]piri- midin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato; I-059 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(2- (trifluormetil)piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-060 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidróxi-4-((2-(5- (trifluormetil)tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)amino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-061 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(Benzo[b]tiofen-4-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-064 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(6- (trifluormetil)piridin-2-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-067 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(2-fenil-1,3-oxazol-5- il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel- sulfamato; I-071 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-clorobenzo[b]tiofen-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-074 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-{[2-(1H-indol-5- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclopentil]metil-rel- sulfamato; I-075 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(1H-indol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-081

I-086 7rac):((1R:2R:3s:4R):4:(2-(benzofuran-2-il)pirazolo[i:5- a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-088 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-clorobenzo[b]tiofen-2- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-091 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(6-clorobenzo[b]tiofen-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-092 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-clorobenzofuran-3- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; I-094 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-etilbenzo[b]tiofen-3- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato; ou I-095 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(5-etilbenzo[b]tiofen-2- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di- hidroxiciclopentil)metil-rel-sulfamato.

11. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que Z é

em que X4 é -O-, -N(R*2)-, -S- ou -C(O)-; cada um de n1 e n2 é independentemente 0, 1 ou 2, contanto que n1 + n2 = 0, 1 ou 2; e cada caso de RS7.4 é independentemente selecionado de (a) halo, (b1) C1-2 alifático, (b2) R#2-1, (c) -OR*2, (d) -N(R*2)2 e (e) - SRt2, opcionalmente em que o composto é I-010 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-4-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-019 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-2-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-037 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(9H-carbazol-3-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato; I-056 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-((2-(Dibenzo[b,d]tiofen-4- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)amino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-062 (rac)-[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(9H-carbazol-2-il)pirazolo[1,5- a]piri- midin-7-il]amino}-2,3-di-hidroxiciclopentil]metil-rel-sulfamato; I-085 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidróxi-4-(2-(9-oxo-9H-fluoren- 2-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil-rel- sulfamato; I-093 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-3- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato; ou I-103 (rac)-((1R,2R,3S,4R)-4-(2-(dibenzo[b,d]furan-4- il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)-2,3-di-hidroxiciclopentil)metil-rel- sulfamato.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Entidade química, caracterizada pelo fato de que é: a) ) uma mistura racêmica de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi- 4-(2-(3-(trifluorometiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil rel-sulfamato de Fórmula I-044:

e ((1S,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3- (trifluorometiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil rel-sulfamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou b) um composto (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3- (trifluorometiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil sulfamato de Fórmula I-101:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Entidade química de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é uma mistura racêmica de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3-(trifluorometiltio)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil rel-sulfamato de Fórmula I-044:

e ((1S,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3- (trifluorometiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil rel-sulfamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

15. Entidade química de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é (s.e.)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4- (2-(3-(trifluorometiltio)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ilamino)ciclopentil)metil sulfamato de Fórmula I-101:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Entidade química, de acordo com a reivindicação 13 ou 15, caracterizada pelo fato de que a entidade química é a Forma 1 cristalina anidra (se)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3- (trifluorometiltio)fenil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-ilamino) ciclopentil) metil sulfamato, em que a Forma 1 é definida por um padrão de XRPD com picos em ângulos 2θ de 16,4°, 18,0°, 20,5°, e 20,7°.

17. Entidade química, de acordo com a reivindicação 13 ou 15, caracterizada pelo fato de que a entidade química compreende: a) pelo menos 80% em peso da Forma 1 cristalina anidra (se) -((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3-(trifluorometiltio)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil sulfamato, em que a Forma 1 é definida por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 16,4°, 18,0°, 20,5° e 20,7°; ou b) pelo menos 90% em peso da Forma 1 cristalina anidra (se) -((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3-(trifluorometiltio)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil sulfamato, em que a Forma 1 é caracterizada por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 16,4°, 18,0, 20,5° e 20,7°; ou c) pelo menos 95% em peso da Forma 1 cristalina anidra (se)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3-(trifluorometiltio)fenil)pirazol [1,5-a] pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil sulfamato, em que a Forma 1 é definida por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 16,4°, 18,0°, 20,5° e 20,7°.

18. Entidade química, caracterizada pelo fato de que é selecionada de: a) Forma cristalina 2 mono-hidratada (se)-((1R,2R,3S,4R)- 2,3-dihidroxi-4-(2-(3-(trifluorometiltio)fenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-7- ilamino) ciclopentil)metil sulfamato, em que a Forma 2 é definida por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7°, 17,6°, 20,0° e 21,6°; ou b) pelo menos 80% em peso da Forma cristalina 2 mono- hidratada (se)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3- (trifluorometiltio)fenil) pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ilamino)ciclopentil) metil sulfamato, em que a Forma 2 é definida por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7°, 17,6°, 20,0° e 21,6°; ou c) pelo menos 90% em peso da Forma cristalina 2 mono- hidratada (se)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3-(trifluorometiltio) fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil sulfamato, em que a Forma 2 é definida por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7°, 17,6°, 20,0° e 21,6°; ou d) pelo menos 95% em peso da Forma cristalina 2 mono- hidratada (se)-((1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(2-(3- (trifluorometiltio)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)ciclopentil)metil sulfamato, em que a Forma 2 é definida por um padrão de XRPD com picos a ângulos 2θ de 6,7°, 17,6°, 20,0° e 21,6°.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 13 a 18 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Uso de uma entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e 13 a 18, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar câncer, um distúrbio proliferativo, um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, inflamação associada à infecção, um distúrbio neurodegenerativo, lesão isquêmica ou caquexia, degradação acelerada de proteína muscular que acompanha lesão nervosa, jejum, febre, acidose, infecção por HIV, aflição de câncer ou certas endocrinopatias; opcionalmente, em que o medicamento é para o tratamento de artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), osteoartrite, dermatose, dermatite atópica, psoríase, um distúrbio proliferativo vascular, aterosclerose, restenose esclerose múltipla, rejeição de tecidos e órgãos, uma resposta imune, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença do neurônio motor, dor neuropática, distúrbio de repetição de trigêmeos, astrocitoma, neurodegeneração como resultado de doença hepática alcoólica, acidente vascular cerebral ou degradação acelerada de proteínas musculares que acompanha vários estados fisiológicos e patológicos.

21. Uso da entidade química de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer de mama ou linfoma.