TWI798635B - 吡啶並嘧啶酮類化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了具有通式(II)所示結構的吡啶並嘧啶酮類化合物及其應用。研究證明，本發明提供的化合物可以有效抑制KRAS G12C突變。KRAS突變在腫瘤中占比很大，且目前沒有獲得批准藥物對其進行治療，本發明提供的化合物有潛力成為攜帶KRAS G12C突變的惡性腫瘤(尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)和直結腸癌)的治療藥物，有較大的應用價值。

Description

吡啶並嘧啶酮類化合物及其應用
本發明涉及化學醫藥技術領域，具體涉及一種吡啶並嘧啶酮類化合物及其應用。
Ras蛋白屬於小GTP酶(small GTPase)蛋白家族的一員，其在調節細胞生長、增殖和分化中起著至關重要的作用。在細胞內，RAS蛋白在失活和啟動狀態之間轉變，當RAS與鳥苷二磷酸(GDP)結合時，處於失活狀態，當它與鳥苷三磷酸(GTP)結合時，處於啟動狀態(Cell 170：17-33,2017)，並且可以啟動多條下游信號通路，其中包括RAF-MEK-ERK(RAF-MAPK/ERK kinase-extracellular signal-regulated kinase)(Cell 74：205-214,1993)，PI3K-AKT-mTOR(phosphoinositide 3-kinase-AKT-mechanistic target of rapamycin)(Nature 370：527-532,1994)和RALGDS-RAL(RAL guanine nucleotide-dissociation stimulator-RAL)(EMBO J 15：5256-5267,1996)。RAS在失活與啟動狀態之間的轉換受到兩類因數的調節，一類是鳥嘌呤核苷酸交換因數(GEF)，這類蛋白催化RAS與GTP的結合，從而促進RAS的啟動。另一類是GTP酶啟動蛋白(GAP)，這類蛋白能夠促進與RAS結合的GTP水解成為GDP，從而抑制RAS的活性(Nature 575：217-223，2019)。
RAS蛋白家族由KRAS，HRAS和NRAS 3個成員組成。約25%的人類惡性腫瘤與RAS基因突變有關，全球每年因此而死亡的人數達到數百萬人。在RAS蛋白家族中，KRAS是最常見的突變體，占總突變的85%左右，特別在實體腫瘤中尤其常見，其次是NRAS(12%)和HRAS(3%)(Cell 170：17-33,2017)。
在人類癌症中，KRAS基因突變出現在接近95%的胰腺癌中， 45%的結腸癌中和35%的肺癌中。它也會在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症類型中出現(C&EN 94.23：28-33,2016)。KRAS基因突變大多數出現在密碼子(codon)12、13和61上。結構學研究表明，這些基因突變大多干擾KRAS水解GTP的能力。例如，最常見的KRAS G12C突變會導致蛋白質第12位從甘胺酸轉換為半胱胺酸，影響GAP蛋白與KRAS的結合，從而抑制GAP刺激的GTP水解。由於GTP酶水解能力的下降，更多的KRAS蛋白與GTP結合，導致處於啟動狀態的KRAS逐漸積累，與腫瘤不良預後和治療抗藥性有關。(Nat.Rev.Drug Discov 13：828-851,2014)。
KRAS G12C的特定突變約占非小細胞肺癌的13%(美國每年約14，000例新病例)，結直腸癌的3%至5%(美國每年約5，000例新病例)，以及眾多其他實體腫瘤的1%至2%。
在美國，每年約有30，000名患者被診斷為KRAS G12C驅動的癌症。KRAS G12C突變構成了全球年發病率超過10萬人的患者群體。
鑒於此，開發以KRAS為靶點的藥物對於治療癌症具有非常重要的意義。
靶向KRAS的藥物大概有以下5種策略(Nat Rev Drug Discov 15：771-785,2016)：第一種為直接結合KRAS分子，破壞其與鳥嘌呤核苷酸交換因數的相互作用(如化合物SML-8-73-1和ARS-853等)或者破壞其與RAF絲胺酸蘇胺酸激酶效應分子的相互作用(如化合物ARS-1620等)；第二種為調控KRAS蛋白在細胞膜的定位(farnesyltransferas inhibitors和PDEd等)；第三種為靶向KRAS效應分子(RAF和PI3K等)；第四種為鑒定合成致死靶點(TBK1、WT1和CDK4等)；第五種為靶向癌細胞中KRAS調控的代謝及免疫過程。
目前至少有5種KRAS調節劑處於臨床開發階段，其中AMG 510(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03600883)、MRTX84(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03785249)以及ARS-324(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04006301)這三種候選藥物僅靶向KRAS G12C突變體，而抑制劑BI1701963 (ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04111458)是首個泛KRAS(pan-KRAS)抑制劑。BI1701963靶向的是SOS1蛋白，該蛋白可促進KRAS的啟動。mRNA-5671(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03948763)是一種mRNA癌症疫苗，其能夠在體內製造抗原，以啟動T細胞尋找和破壞表達四種關鍵KRAS突變體(G12C、G12D、G12V和G13C)的細胞。
AMG 510的一期臨床試驗結果顯示，在可評估的23例非小細胞肺癌(NSCLC)患者中有11例(48%)獲得部分緩解(PR)、11例(48%)疾病穩定(SD)、1例(4%)病情進展(PD)，即客觀緩解率(ORR)為48%、疾病控制率(DCR)為96%。此外，在13例接受最高劑量960mg治療的可評估患者中，有7例(54%)獲得PR、6例(46%)為SD，即ORR為54%、DCR達到100%。安全性方面，AMG 510耐受性良好，主要不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和噁心，沒有發現劑量限制毒性(DLT)和與藥物有關的4級以上不良反應(WCLC 2019 Congress)。
MRTX849一期臨床研究中，12例既往接受過全身治療的KRAS G12C突變晚期實體瘤患者(6例NSCLC，4例結直腸癌，2例闌尾癌)。在NSCLC患者中，ORR為50%，DCR為100%。結直腸癌患者中，ORR為25%，DCR為75%。2例闌尾癌患者都達到了SD。從安全性資料來看，接受MRTX849的最常見不良反應為腹瀉、噁心、嘔吐、AST升高等，且不良反應大多溫和可控(AACR-NCI-EORTC 2019 Congress)。
除了單藥治療，KRAS G12C抑制劑也可以和其它藥物聯合使用(Nature 575：217-223，2019)。據報導，在小鼠試驗中單獨使用AMG 510或者單獨使用PD-1抗體pembrolizumab，只有10%的小鼠可以讓腫瘤完全消失並且長期生存；而AMG 510聯合pembrolizumab，可以讓90%的小鼠腫瘤完全消失且療效長久維持。此外，被AMG 510聯合pembrolizumab治癒的小鼠還擁有了排斥KRAS G12D腫瘤的能力，表明這種聯合治療可能會驅動一種獲得性免疫反應。除PD-1抗體，AMG 510與SHP2磷酸酶抑制劑(與KRAS的啟動-失活機制有關) 聯合治療也即將開展臨床。臨床前研究還證實，KRAS G12C抑制劑在體外跟MAPK和AKT信號通路抑制劑及化療藥物carboplatin聯合使用可以達到增強腫瘤殺傷和克服耐藥等作用。
本發明提供了一類新的吡啶並嘧啶酮類化合物，該類化合物能夠有效抑制KRAS G12C突變，有潛力成為用作攜帶KRAS G12C突變的惡性腫瘤的治療藥物。
具技術方案如下：
具有式(I)所示結構的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：
Figure 110103880-A0305-02-0006-1
其中：Q選自：O，S，S(O)，S(O)2，N(R12)，C(O)，(CR13R14)n，C3-C8環烷基，乙烯基，乙炔基；W選自：O，S，S(O)，S(O)2，N(R12)，或不存在；G選自：H，鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，3-8元雜環基，-C(O)N(R)2，-C(O)R；並且，當W為不存在，Q為O或N(R12)時，G不為H； Q和W不能同時為雜原子直接相互連接；n選自：1，2或3；X1，X2分別獨立選自：N或CH；X3，X4分別獨立選自：N或CR11；R1選自：鹵素；R2選自：H，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；R3，各R11分別獨立選自：H，鹵素，-OR，-SR，-N(R)2，硝基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；或者，當Q選自：O，S，N(R12)時，R3與-Q-W-G和與其相連的C原子一起組成5-7元雜環基或者雜芳基；R4，R5分別獨立選自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，氰基，羥基取代的C1-C6烷基；R6選自：H，鹵素，-OR，硝基，氰基，-N(R)2，C1-C6烷基，-C(O)N(R)2，-C(O)R；R7，R8分別獨立選自：H，C1-C6烷基，氰基取代的C1-C6烷基；R9選自：H，鹵素；R10選自：H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基，胺基取代的C1-C4烷基，C1-C3烷基胺基取代的C1-C4烷基，3-8元雜環基取代的C1-C4烷基；或者，R9與R10相連形成一個碳碳鍵；各R12分別獨立選自：H，C1-C6烷基；R13，R14分別獨立選自：H，鹵素，C1-C6烷基；各R分別獨立選自：H，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1- C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，Q選自：S，S(O)，S(O)2，W選自：不存在；G選自：H、C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，3-8元雜環基，-C(O)N(R)2，-C(O)R。
在其中一些實施例中，Q選自：S，S(O)，S(O)2，W選自：不存在；G選自：C1-C6烷基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，3-8元雜環基，-C(O)N(R)2，-C(O)R。
在其中一些實施例中，Q選自：S，S(O)，S(O)2，W選自：不存在；G選自：C1-C6烷基，環丙基，環丙基取代的C1-C3烷基，3-6元雜環基，C6-C10芳基，-C(O)R；其中，R選自：C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，Q選自：C(O)，(CR13R14)n，C3-C8環烷基，乙烯基，乙炔基；n選自：1，2或3；W選自：O，S，S(O)，S(O)2，N(R12)，或不存在；G選自：H，鹵素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，3-8元雜環基，-C(O)N(R)2，- C(O)R。
在其中一些實施例中，Q選自：C(O)，(CR13R14)n,C3-C8環烷基，乙烯基，乙炔基；n選自：1或2；W選自：O，S，S(O)，S(O)2，N(R12)，或不存在；G選自：H，鹵素，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，C3-C6環烷基取代的C1-C3烷基，鹵素取代的C1-C3烷基，羥基取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，胺基取代的C1-C3烷基，C1-C3烷基胺基取代的C1-C3烷基，C6-C10芳基，3-6元雜環基，-C(O)N(R)2，-C(O)R；其中，R選自：H，C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，Q選自：O，N(R12)；W選自：不存在；G選自：C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，3-8元雜環基，-C(O)N(R)2，-C(O)R。
在其中一些實施例中，Q選自：O，N(R12)；W選自：不存在；G選自：C1-C6烷基，C3-C6環烷基，C3-C6環烷基取代的C1-C3烷基，鹵素取代的C1-C3烷基，羥基取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，胺基取代的C1-C3烷基，C6-C10芳基，3-6元雜環基，-C(O)N(R)2，-C(O)R：其中，R選自：H，C1-C6烷基。
具有式(II)所示結構的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：
Figure 110103880-A0305-02-0010-2
其中：Q和R3之間的虛線表示Q與R3之間的化學鍵可選單鍵或雙鍵；Q選自：O，S；R3選自：N，CR15，O，S，NR15，CHR15，C(R15)2；Q，R3和與其相連的C原子一起組成5-7元雜環基或者雜芳基；X1，X2分別獨立選自：N或CH；X3，X4分別獨立選自：N或CR11；R1選自：鹵素；R2選自：H，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；R4，R5分別獨立選自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，氰基，羥基取代的C1-C6烷基；R6選自：H，鹵素，-OR，硝基，氰基，-N(R)2，C1-C6烷基，-C(O)N(R)2，-C(O)R；R7，R8分別獨立選自：H，C1-C6烷基，氰基取代的C1-C6烷基；R9選自：H，鹵素；R10選自：H，鹵素，C1-C4烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基，胺基取代的C1-C4烷基，C1-C3烷基胺基取代的C1-C4烷基，3-8元雜環基取代的C1-C4烷基；或者，R9與R10相連形成一個碳碳鍵；各R11分別獨立選自：H，鹵素，-OR，-SR，-N(R)2，硝基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代 的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；各R15分別獨立選自：H，鹵素，OR，-SR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；各R分別獨立選自：H，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，所述吡啶並嘧啶酮類化合物具有式(III)所示結構：
Figure 110103880-A0305-02-0011-4
其中，Q選自：O，S；R3選自：N，CR15。
在其中一些實施例中，R3選自：CH。
在其中一些實施例中，所述吡啶並嘧啶酮類化合物具有式(IV)所示結構：
Figure 110103880-A0305-02-0012-5
其中，Q選自：O，S；R3選自：O，S，NR15，CHR15，C(R15)2；n選自：1或者2。
在其中一些實施例中，R3選自：O，S，CH2。
在其中一些實施例中，Q、R3和與其相連的C原子一起組成5-6元雜環基或者雜芳基；所述5-6元雜環基或者雜芳基和與其相並的六元芳基共同組成如下結構：
Figure 110103880-A0305-02-0012-6
在其中一些實施例中，所述5-6元雜環基或者雜芳基和與其相並的六元芳基共同組成如下結構：
Figure 110103880-A0305-02-0013-7
在其中一些實施例中，X1為N，X2為CH。
在其中一些實施例中，X1為CH，X2為CH，R4為氰基，R5為C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，X1為N，X2為N，R4為異丙基，R5為C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，X3，X4都為CR11；其中，R11選自：H，鹵素，OR，R選自：H，C1-C3烷基。
在其中一些實施例中，X3選自：CH，COH，CF；X4選自：CH，CF。
在其中一些實施例中，R1選自：F，Cl。
在其中一些實施例中，R2選自：F，Cl。
在其中一些實施例中，R4，R5分別獨立選自：H，C1-C3烷基，C3-C6環烷基，氰基，羥基取代的C1-C3烷基。
在其中一些實施例中，R4選自：甲基，異丙基，氰基；R5選自：異丙基。
在其中一些實施例中，R6選自：H，C1-C3烷基。
在其中一些實施例中，R7，R8分別獨立選自：H，C1-C3烷基，氰基取代的C1-C3烷基。
在其中一些實施例中，R7選自：甲基；R8選自：H，甲基，氰基甲基。
在其中一些實施例中，R9，R10分別獨立選自：H，鹵素。
在其中一些實施例中，R15選自：H。
在其中一些實施例中，X1，X2分別獨立選自：N或CH；X3，X4分別獨立選自：N或CR11；R1，R2分別獨立選自：F，Cl；R4，R5分別獨立選自：C1-C6烷基，C2-C6烯基，C3-C8環烷基，氰基；R6選自：H，鹵素，OR，C1-C6烷基；R7選自：C1-C6烷基；R8選自：H，C1-C6烷基，氰基取代的C1-C6烷基；R9選自：H；R10選自：H；各R11分別獨立選自：H，鹵素，OR，-SR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；各R分別獨立選自：H，C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基。
在其中一些實施例中，所述吡啶並嘧啶酮類化合物選自如下化合物：
Figure 110103880-A0305-02-0014-8
Figure 110103880-A0305-02-0015-9
 化合物19 化合物20 化合物21
Figure 110103880-A0305-02-0016-10
Figure 110103880-A0305-02-0017-11
Figure 110103880-A0305-02-0018-12
 化合物67 化合物68 化合物69
Figure 110103880-A0305-02-0019-13
Figure 110103880-A0305-02-0020-15
Figure 110103880-A0305-02-0021-16
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 化合物100-1 化合物101-1
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本發明還提供了上述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子的應用。
具體技術方案如下；
上述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備突變型KRAS抑制劑中的應用。
上述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備KRAS G12C抑制劑中的應用。
上述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子在製備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。
在其中一些實施例中，所述腫瘤為攜帶KRAS G12C基因突變的血液腫瘤或實體腫瘤。
在其中一些實施例中，所述腫瘤為：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、子宮頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膽管癌、白血病、黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌或腦膠質瘤。
本發明還提供了一種突變型KRAS抑制劑。
具體技術方案如下：
一種突變型KRAS抑制劑，其活性成分包括有上述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子。
本發明還提供了一種預防和/或治療腫瘤的藥用組合物。
具體技術方案如下：
一種預防和/或治療腫瘤的藥物組合物，包括活性成分以及藥學上可接受的載體，所述活性成分包括有上述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子。
本發明提供的吡啶並嘧啶酮類化合物能夠有效抑制KRAS G12C突變，對KRAS G12C突變的腫瘤有很強的抗細胞增殖活性，有潛力用於 預防或者治療攜帶KRAS G12C突變的惡性腫瘤，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)和直結腸癌等的治療，有較大的應用價值。
圖1為化合物69、70-1、73、73-1、74-1、89、89-1、90和90-1的大鼠灌胃給藥(20mg/kg)的平均藥時曲線圖。
圖2為化合物AMG510，91-1、97、102、103、103-1、104、104-1和122的大鼠灌胃給藥(20mg/kg)的平均藥時曲線圖。
圖3為化合物73-1和化合物90-1在H358移植腫瘤模型中的抗腫瘤活性。
圖4為化合物73-1在H358移植腫瘤模型中抗腫瘤的量效活性。
圖5為化合物73-1在MIA Paca2 T2移植腫瘤模型中的抗腫瘤活性。
本發明所述化合物中，當任何變數(例如R等)在任何組分中出現超過一次，則其每次出現的定義獨立於其它每次出現的定義。同樣，允許取代基及變數的組合，只要這種組合使化合物穩定。自取代基劃入環系統的線表示所指的鍵可連接到任何能取代的環原子上。如果環系統為多環，其意味著這種鍵僅連接到鄰近環的任何適當的碳原子上。要理解本領域普通技術人員可選擇本發明化合物的取代基及取代型式而提供化學上穩定的並可通過本領域技術和下列提出的方法自可容易獲得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超過一個基團取代，應理解這些基團可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使結構穩定。
本文所用術語“烷基”意指包括具有特定碳原子數目的支鏈的和直鏈的飽和脂肪烴基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定義包括以直鏈或支鏈排 列的具有1、2、3、4、5或6個碳原子的基團。例如，“C1-C6烷基”具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基。
術語“環烷基”指具有特定碳原子數目的單環飽和脂肪烴基。例如“環烷基”包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。
術語“烷氧基”指烷基與氧直接連接的基團，即具有-O-烷基結構的基團，如-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2等。
術語“雜環基”為飽和或部分不飽和的單環或多環環狀取代基，其中一個或多個環原子選自N、O或S(O)m(其中m是0-2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳，例如：嗎啉基、哌啶基、四氫吡咯基、吡咯烷基、二氫咪唑基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等，及其N-氧化物，雜環取代基的連接可通過碳原子或通過雜原子實現。
術語“雜芳基”指含有1個或多個選自O、N或S的雜原子的芳香環，本發明範圍內的雜芳基包括但不限於：喹啉基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噠嗪基；“雜芳基”也理解為包括任何含有氮的雜芳基的N-氧化物衍生物。
術語“取代的”是指用指定取代基的基團置換特定結構中的氫基。
正如本領域技術人員所理解的，本文中所用“鹵素”(“halo”)或“鹵”意指氯、氟、溴和碘。
除非另有定義，烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基取代基可為未被取代的或取代的。例如，C1-C6烷基可被一個、兩個或三個選自OH、鹵素、烷氧基、二烷基胺基或雜環基例如嗎啉基、哌啶基等的取代基取代。
本發明包括式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物的游 離形式，也包括其藥學上可接受的鹽及立體異構體。本文中一些特定的示例性化合物為胺類化合物的質子化了的鹽。術語“游離形式”指以非鹽形式的胺類化合物。包括在內的藥學上可接受鹽不僅包括本文所述特定化合物的示例性鹽，也包括所有式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物游離形式的典型的藥學上可接受的鹽。可使用本領域已知技術分離所述化合物特定鹽的游離形式。例如，可通過用適當的鹼稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸鉀稀水溶液、稀氨水及碳酸氫鈉稀水溶液處理該鹽使游離形式再生。游離形式在某些物理性質例如在極性溶劑中溶解度上與其各自鹽形式多少有些區別，但是為發明的目的這種酸鹽及鹼鹽在其它藥學方面與其各自游離形式相當。
可通過常規化學方法自含有鹼性部分或酸性部分的本發明化合物合成本發明的藥學上可接受的鹽。通常，通過離子交換色譜或通過游離鹼和化學計算量或過量的所需鹽形式的無機或有機酸在適當溶劑或多種溶劑的組合中反應製備鹼性化合物的鹽。類似的，通過和適當的無機或有機鹼反應形成酸性化合物的鹽。
因此，本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括通過鹼性本發明化合物和無機或有機酸反應形成的本發明化合物的常規無毒鹽。例如，常規的無毒鹽包括得自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽，也包括自有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2一乙醯氧基一苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等製備的鹽。
如果本發明化合物為酸性的，則適當的“藥學上可接受的鹽”指通過藥學上可接受的無毒鹼包括無機鹼及有機鹼製備的鹽．得自無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽，所述鹼包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的 取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基胺基乙醇、2一二甲基胺基乙醇、胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基嗎啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、羥鈷胺、異丙基胺、賴胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌
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，哌啶、哌吒、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇等。
Berg等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.’1977：66：1-19更詳細描述了上文所述藥學上可接受的鹽及其它典型的藥學上可接受的鹽的製備。
由於在生理條件下化合物中脫質子化的酸性部分例如羧基可為陰離子的，而這種帶有的電荷然後可被內部帶有陽離子的質子化了的或烷基化的鹼性部分例如四價氮原子平衡抵消，所以應注意本發明化合物是潛在的內鹽或兩性離子。
在一個實施方案中，本申請提供了一種利用具有式I、式(II)、式(III)或者式(IV)所示結構的化合物及其藥學可接受的鹽治療人或其它哺乳動物腫瘤等過渡增殖性疾病或症狀。
在一個實施方案中，本申請的化合物及其藥學可接受的鹽可以用於治療或控制非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、子宮頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膽管癌、白血病、黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌或腦膠質瘤。
藥物代謝物及前藥：本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的代謝產物，以及可以在體內轉變為本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的結構的前藥，也包含在本申請的申請專利範圍中。
聯合用藥：式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其它藥物聯用。聯合給藥時，原來藥物的給藥方式&劑量保持不變，而同時或隨後服用式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物。當式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物與其它一種或幾種藥 物同時服用時，優選使用同時含有一種或幾種已知藥物和式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物的藥用組合物。藥物聯用也包括在重疊的時間段服用式I化合物與其它一種或幾種已知藥物。當式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物聯用時，式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥時的劑量較低。
可以與式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物進行藥物聯用的藥物或活性成分包括但不局限為：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、視網膜樣受體調節劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖劑、蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白激酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細胞增殖及生存信號抑制劑、干擾細胞週期關卡的藥物和細胞凋亡誘導劑，細胞毒類藥物、酪胺酸蛋白抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸蛋白抑制劑、Bcr-Abl抑制劑，c-Kit抑制劑，Met抑制劑，Raf抑制劑，MEK抑制劑，MMP抑制劑，拓撲異構酶抑制劑、組胺酸去乙醯化酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、CDK抑制劑，Bcl-2家族蛋白抑制劑，MDM2家族蛋白抑制劑、IAP家族蛋白抑制劑、STAT家族蛋白抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、整聯蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、COX-2抑制劑、p53、p53啟動劑、VEGF抗體、EGF抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)抗體、程式性細胞死亡1(PD-1)抗體，細胞程式性死亡-配體1(PD-L1)抗體等。
在一個實施方案中，可以與式I、式(II)、式(III)或者式(IV)化合物進行藥物聯用的藥物或活性成分包括但不局限為：阿地白介素、阿侖膦酸、干擾素、阿曲諾英、別嘌醇、別嘌醇鈉、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、六甲蜜胺、胺基格魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿納托唑、朵拉司瓊、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、貝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉製劑、貝沙羅汀、硫酸博來黴素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降鈣素、阿來佐單抗注射劑、卡培他濱、卡鉑、康士得、 cefesone、西莫白介素、柔紅黴素、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯屈磷酸、環磷醯胺、阿糖胞昔、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅黴素脂質體、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿黴素、屈大麻酚、欽-166-殼聚糖複合物、eligard、拉布立酶、鹽酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿黴素、阿法依伯汀、紅細胞生成素、依鉑、左旋咪唑片、雌二醇製劑、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、炔雌醇、氨磷汀、羥磷酸、凡畢複、依託泊甙、法倔唑、他莫昔芬製劑、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、5-氟去氧尿嘧啶核苷一磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麥斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂醯磷酸酯、福莫司汀、氟維司群、丙種球蛋白、吉西他濱、吉妥單抗、甲磺酸伊馬替尼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、戈舍瑞林、鹽酸格拉尼西隆、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替坦異貝莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-nl、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-la、白細胞介素-2、內含子A、易瑞沙、依立替康、凱特瑞、硫酸香菇多糖、來曲唑、甲醯四氫葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸鹽、左旋四咪唑、左旋亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉製劑、洛莫司汀、氯尼達明、屈大麻酚、氮芥、甲鈷胺、甲羥孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、胺基乙醯丙酸甲酯、米替福新、美滿黴素、絲裂黴素C、米托坦、米托蔥醌、曲洛司坦、檸檬酸阿黴素脂質體、奈達鉑、聚乙二醇化非格司亭、奧普瑞白介素、neupogen、尼魯米特、三苯氧胺、NSC-631570、重組人白細胞介素1-β、奧曲肽、鹽酸奧丹西隆、去氫氫化可的松口服溶液劑、奧沙利鉑、紫杉醇、潑尼松磷酸鈉製劑、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、溶鏈菌製劑、鹽酸匹魯卡品、毗柔比星、普卡黴素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、司替潑尼松龍、潑尼松、倍美力、丙卡巴臍、重組人類紅細胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸錸-186、美羅華、力度伸-A、羅莫肽、鹽酸毛果芸香鹼片劑、奧曲肽、沙莫司亭、 司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬鈉甲強龍、帕福斯酸、幹細胞治療、鏈佐星、氯化鍶-89、左旋甲狀腺素鈉、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鳥嘌呤、噻替哌、促甲狀腺激素、替魯膦酸、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、甲氨喋呤片劑、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、優福定、尿苷、戊柔比星、維司力農、長春鹼、長春新鹼、長春醯胺、長春瑞濱、維魯利秦、右旋丙亞胺、淨司他丁斯酯、樞複甯、紫杉醇蛋白質穩定製劑、acolbifene、干擾素r-lb、affinitak、胺基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西樂葆、西妥昔單抗、克立那托、環丙孕酮醋酸酯、地西他濱、DN-101、阿黴素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鳥胺酸、依喜替康、芬維A胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸、干擾素γ、內含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血藍蛋白、L-651582、蘭樂肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米潑昔芬、米諾屈酸酯、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、諾拉曲特、奧利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷胺酸酯、帛米酸鈉、PN-401、QS-21、誇西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-順維A酸、沙鉑、西奧骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉紮明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴達、伐普肽、vatalanib、維替泊芬、長春氟寧、Z-100和唑來麟酸或它們的組合。
合成方法：除在文獻中已知的或在實驗程式中例證的標準方法外，可採用如下合成方案(方案1-10)中的方法製備本發明化合物。結合下述的合成方案，能夠對本發明中所述的化合物以及合成方法進行更好的理解。所述的合成方案描述了可以用於製備本發明中所述的化合物的方法，所述的方法僅僅是為說明目的的說明性方案描述，並不構成對本發明所具有的範圍的限制。
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 方案4
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 方案7
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以下為具體實施例：
實施例1：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
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-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的製備(按照方案一線路製備)
步驟1a：4-甲基-3-硝基-2-異丙烯基吡啶(化合物0102-1)的製備：氮氣保護下，2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(10.0克，58.0毫摩爾，1.0當量)，異丙烯基硼酸頻那醇酯(10.7克，64.0毫摩爾，1.1當量)，碳酸鉀(16.0克，116.0毫摩爾，2.0當量)和二(三苯基膦)二氯化鈀(1.0克，1.45毫摩爾，0.025當量)的N,N-二甲基甲醯胺/水=10/1(150毫升)的混合物92℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。有機相用2摩爾每升的鹽酸洗滌，往水相中加入氫氧化鈉調節pH>8，加入乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮得到黃色油狀物4-甲基-3-硝基-2-異丙烯基吡啶(9.0克，收率：90.0%)。MS(ES+)：m/z=179(M+H)+。
步驟1b：2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(化合物0103-1)的製備：氫 氣條件下，4-甲基-3-硝基-2-異丙烯基吡啶(0102-1)(9.0克，50.6毫摩爾，1.0當量)和氫氧化鈀碳(900毫克，10%品質比)的甲醇(80毫升)混合物室溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到黃色油狀物2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(8.5克，收率：94.4%)。MS(ES+)：m/z=151(M+H)+。
步驟1c：2,6-二氯-5-氟煙醯胺(化合物0108-1)的製備：乾燥條件下，2,6-二氯-5-氟煙酸(0107-1)(10.0克，48.0毫摩爾，1.0當量)的氯化亞碸(30毫升)溶液回流3小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(50毫升)，冰水浴下，將溶液滴加到氨水溶液中。加完後，將混合物攪拌30分鐘。加入水，將混合物過濾，濾餅用水洗，真空乾燥得白色固體2,6-二氯-5-氟煙醯胺(6.1克，收率：61.0%)。MS(ES+)：m/z=209(M+H)+。
步驟1d：2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-1)的製備：氮氣保護下，2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0108-1)(2.0克，10.0毫摩爾，1.0當量)和草醯氯(2.5克，20.0毫摩爾，2.0當量)的四氫呋喃(40毫升)混合物75℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴下，滴加2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(0103-1)(1.8克，12.0毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃溶液(15毫升)。加完後，混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，將混合物過濾，濾液用碳酸鈉水溶液洗、水洗、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=385(M+H)+。
步驟1e：7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-1)的製備：在氮氣保護，冰水浴下，向2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-1)(3.2克，8.3毫摩爾，1.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)溶液分批加入60%氫化鈉(1.0克，24.9毫摩爾，3.0當量)，混合物攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，並攪拌10分鐘，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減 壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=10/1到4/1)得到白色固體7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(2.0克，收率：69.0%)。MS(ES+)：m/z=349(M+H)+。
步驟1f：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
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[1][zyf2]-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-1)的製備：氮氣保護下，7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-1)(1.6克，4.6毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(3.0克，23.0毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(1.0克，6.9毫摩爾，1.5當量)的乙腈(30毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(1.8克，13.8毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0043-40
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(1.1克，5.5毫摩爾，1.2當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到80/1)得到黃色固體(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0043-41
-1-甲酸叔丁酯(1.2克，收率：50.0%)。MS(ES+)：m/z=531(M+H)+。
步驟1g：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0043-42
-1-甲酸叔丁酯(化合物0113-1)的製備：在氮氣保護下，將2-氟-6-甲氧基苯硼酸(0105-1)(80毫克，047毫摩爾，1.7當量)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0043-43
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(150毫克，0.28毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(33毫克，0.028毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(90毫克，0.85毫摩爾，3.0當量)加入到25毫升乙腈和5毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌6小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1到15/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2- 異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-44
-1-甲酸叔丁酯(170毫克，收率：96%)。MS(ES+)：m/z=621(M+H)+。
步驟1h：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-45
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0114-1)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-48
-1-甲酸叔丁酯(0113-1)(170毫克，0.27毫摩爾，1.0當量)溶解於50毫升二氯甲烷中，滴加5毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=521(M+H)+。
步驟1i：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-51
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的製備：將6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-52
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0114-1)的粗品溶解於20毫升四氫呋喃中，加入4毫升二異丙基二胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(37毫克，0.41毫摩爾，1.5當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。混合物攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-54
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(50毫克，收率：32%)。MS(ES+)：m/z=575(M+H)+.熔點：158~160℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(d,J=4.8Hz,1H),8.32(m,1H),7.46(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.86(m,2H),6.21(d,J=16.3Hz,1H),5.76(d,J=10.9Hz,1H),4.93(d,J=29.1Hz,1H),4.34(dd,J=34.0,18.7Hz,2H),4.08(dd,J=58.7,11.0Hz,1H),3.65(m,5H),3.13(m,1H),2.72(m,1H),1.90(s,3H),1.34(dd,J=15.3,6.7Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=5.7Hz,3H)。
實施例2：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0044-56
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合 物3)的製備(按照方案一線路製備)
步驟2a：2-氟-6-異丙氧基苯硼酸(化合物0105-3)的製備：在氮氣保護下，將1-氟-2-溴-3-異丙氧基苯(0104-3)(300毫克，1.29毫摩爾，1.0當量)溶解於20毫升無水四氫呋喃，該溶液冷卻至-70℃，滴加正丁基鋰(1.6M的正己烷溶液，1.45毫升，2.32毫摩爾，1.8當量)。混合物在-70℃下攪拌30分鐘。硼酸三甲酯(201毫克，1.93毫摩爾，1.5當量)溶解於1毫升無水四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。混合物在-70℃下攪拌1小時，加入氯化銨水溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯和水萃取。有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物無需純化，直接用於下一步。
步驟2b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0045-57
-1-甲酸叔丁酯(化合物0113-3)的製備：合成方法如實施例1步驟1g，僅是將其中化合物0105-1替換為2-氟-6-異丙氧基苯硼酸(0105-3)，製備得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0045-59
-1-甲酸叔丁酯(125毫克，收率：83%)。MS(ES+)：m/z=649(M+H)+.
步驟2c：6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0045-60
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0114-3)的製備：合成方法如實施例1步驟1h，僅是將其中化合物0113-1替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0045-61
-1-甲酸叔丁酯(0113-3)(125毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，製備得到化合物6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0045-62
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=549(M+H)+.
步驟2d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0045-64
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合 物3)的製備：合成方法如實施例1步驟1i，僅是將其中化合物0114-1替換為6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0046-66
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0114-3)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0046-67
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-異丙氧基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(58毫克，收率：50%)。MS(ES+)：m/z=603(M+H)+.熔點：138℃到140℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.35(t,J=14.2Hz,2H),7.41(dd,J=15.6,8.1Hz,1H),7.17(m,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=17.2,9.2Hz,2H),6.20(d,J=16.2Hz,1H),5.76(m,1H),4.90(s,1H),4.59(s,1H),4.34(m,2H),4.08(dd,J=58.0,11.7Hz,1H),3.64(m,2H),3.16(s,1H),2.66(m,1H),1.90(m,3H),1.34(m,3H),1.12(dd,J=21.0,5.4Hz,3H),1.06(d,J=6.2Hz,3H),0.99(dd,J=28.3,5.2Hz,3H),0.87(dd,J=33.6,5.8Hz,3H).
實施例3：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0046-70
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(4化合物6)的製備(按照方案一線路製備)
步驟3a：2-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0106-6)的製備：2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙-1-醇(700毫克，3.0毫摩爾，1.0當量)，溴甲醚(563毫克，4.5毫摩爾，1.5當量)和N,N-二異丙基乙胺(1.2克，9.0毫摩爾，3.0當量)的二氯甲烷(20毫升)混合物在室溫下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=20/1到10/1)得到無色油狀物2-溴-1-氟-3-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯(460毫克，收率：55.4%)。氮氣保護下，將上述得到的2-溴-1-氟-3-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯(280毫克，1.0毫摩爾，1.0當量)，雙聯硼酸頻那醇酯(381克，1.5毫摩爾，1.5當量)，醋酸鉀(294毫克，3.0毫摩爾，3.0當量)和四三苯基膦鈀(58毫克，0.05毫摩爾，0.05當量)的甲苯(10毫升)混合物回流過夜。冷卻到室溫後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品2-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。
步驟3b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0047-71
-1-甲酸叔丁酯(化合物0113-6)的製備：氮氣保護下，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0047-72
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(81毫克，0.15毫摩爾，1.0當量)，2-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0106-6)(147毫克，0.45毫摩爾，3.0當量)，碳酸鈉(48毫克，0.45毫摩爾，3.0當量)和四三苯基膦鈀(17毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)的乙腈/水=10/1(11毫升)混合物在82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=100/1)得黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0047-73
-1-甲酸叔丁酯(100毫克，收率：94.3%)。MS(ES+)：m/z=695(M+H)+.
步驟3c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0047-75
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物6)的製備：合成方法如實施例1步驟1h和1i，僅是將其中化合物0113-1替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0047-76
-1-甲酸叔丁酯(0113-6)(100毫克，0.14毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0047-77
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(45毫克，收率：51.7%)。MS(ES+)：m/z=605(M+H)+；熔點：150~155℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.33(dd,J=37.4,6.4Hz,2H),7.43(dd,J=15.4,8.4Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.85(dd,J=19.2,10.4Hz,2H),6.20(d,J=16.3Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.62(t,J=5.1Hz,1H),4.36(m,2H),4.05(m,3H),3.70(d,J=31.2Hz,2H),3.50(d,J=7.8Hz,2H),3.14(s,1H),2.70(s,1H),1.90(s,3H),1.32(dd,J=14.6,8.6Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.88(m,3H).
實施例4：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-79
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物7)的製備(按照方案一線路製備)
步驟4a：2-氟-6-(2-甲基乙氧基)苯硼酸(化合物0105-7)的製備：氮氣保護下，在-70℃向2-溴-1-氟-3-(2-甲氧乙氧基)苯(250毫克，1.0毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(6毫升)溶液滴加1.6摩爾每升正丁基鋰(1毫升，1.5毫摩爾，1.5當量)。滴加完後，混合物攪拌30分鐘。往混合物中滴加硼酸三甲酯(166毫克，1.6毫摩爾，1.6當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液，混合物繼續攪拌30分鐘。反應液用氯化銨水溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到黃色固體2-氟-6-(2-甲基乙氧基)苯硼酸(180毫克，收率：84.1%)。
步驟4b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-80
-1-甲酸叔丁酯(化合物0113-7)的製備：合成方法如實施例1步驟1g，僅是將其中化合物0105-1替換為2-氟-6-(2-甲基乙氧基)苯硼酸(0105-7)(81毫克，0.38毫摩爾，2.0當量)，製備得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-82
-1-甲酸叔丁酯(84毫克，收率：67.2%)。MS(ES+)：m/z=665(M+H)+.
步驟4c：6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-84
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0114-7)的製備：合成方法如實施例1步驟1h，僅是將其中化合物0113-1替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-86
-1-甲酸叔丁酯(0113-7)(80毫克，0.12毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色固體6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-87
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(43毫克，收率：63.2%)。MS(ES+)：m/z=565(M+H)+.
步驟4d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0048-89
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6- (2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物7)的製備：合成方法如實施例1步驟1i，僅是將其中化合物0114-1替換為6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0049-91
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0114-7)(43毫克，0.08毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0049-92
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(23毫克，收率：48.9%)。MS(ES+)：m/z=619(M+H)+；熔點：110~115℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.35(dd,J=27.6,7.3Hz,2H),7.44(dd,J=15.5,7.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),6.87(t,J=8.6Hz,2H),6.20(d,J=15.9Hz,1H),5.76(d,J=10.5Hz,1H),4.89(s,1H),4.32(m,2H),4.06(s,3H),3.67(s,2H),3.44(s,2H),3.11(s,4H),2.69(s,1H),1.89(s,3H),1.32(dd,J=11.7,6.4Hz,3H),1.07(d,J=6.5Hz,3H),0.90(m,3H).
實施例5：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0049-94
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物8)的製備(按照方案一線路製備)
步驟5a：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟甲乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0049-95
-1-甲酸叔丁酯(化合物0113-8)的製備：在氮氣保護下，將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(0105-8)(522毫克，3.0毫摩爾，18.0當量)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0049-96
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(120毫克，0.226毫摩爾，1.0當量)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(16.5毫克，0.0226毫摩爾，0.1當量)和碳酸鉀(93毫克，0.678毫摩爾，3.0當量)加入到10毫升二氧六環和1毫升水的混合溶劑中，混合物在90℃下攪拌3小時。反應體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用水洗，並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=150/1至30/1)純化得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0049-99
-1-甲酸叔丁酯(112毫克，收 率：81.7%)。MS(ES+)：m/z=607(M+H)+。將上述(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-100
-1-甲酸叔丁酯(40毫克，0.058毫摩爾，1.0當量)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺醯基(382毫克，1.65毫摩爾，10.0當量)和碳酸鉀(45.5毫克，0.33毫摩爾，3.0當量)的乙腈(10毫升)混合物在85℃下攪拌3.0小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相乾燥並濃縮。殘留物用薄層色譜純化(二氯甲烷/甲醇=30/1)得黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟甲乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-101
-1-甲酸叔丁酯(40毫克，收率：35.1%)。MS(ES+)：m/z=689(M+H)+.
步驟5b：6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-103
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0114-8)的製備：合成方法如實施例1步驟1h，僅是將其中化合物0113-1替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-104
-1-甲酸叔丁酯(0113-8)(40毫克，0.058毫摩爾，1.0當量)，製備得到6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-105
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=589(M+H)+.
步驟5c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-107
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物8)的製備：合成方法如實施例1步驟1i，僅是將其中化合物0114-1替換為6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-108
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0114-8)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0050-109
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20毫克，收率：53.7%)。MS(ES+)：m/z=643(M+H)+. 熔點：118~122℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.37(d,J=4.7Hz,2H),7.52(dd,J=15.5,7.9Hz,1H),7.14(dd,J=32.8,12.5Hz,2H),7.01(t,J=8.0Hz,1H),6.85(m,1H),6.21(d,J=16.6Hz,1H),5.76(d,J=10.9Hz,1H),4.92(d,J=41.5Hz,1H),4.72(d,J=7.8Hz,2H),4.35(m,2H),4.09(dd,J=56.9,12.8Hz,1H),3.65(dd,J=66.8,54.3Hz,2H),3.16(d,J=46.2Hz,1H),2.67(d,J=62.2Hz,1H),1.89(d,J=60.3Hz,3H),1.33(s,3H),1.08(t,J=16.2Hz,3H),0.89(dd,J=52.6,11.7Hz,3H).
實施例6：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0051-112
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-巰基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物13)的製備(按照方案二線路製備)
步驟6a：(2-氟-6-((甲氧基甲基)硫基)苯硼酸(化合物0202-13)的製備：將3-氟-2-溴苯胺(950毫克，5.0毫摩爾，1.0當量)加入到稀釋鹽酸溶液(19毫升濃鹽酸和19毫升水)中，在90℃下攪拌，直到固體消失。混合物冷卻到5℃。亞硝酸鈉(380毫克，5.0毫摩爾，1.1當量)溶解于1.0毫升水中，滴加到上述混合物中。混合物在5℃下攪拌一小時，然後在5℃下滴加到乙基黃原酸鉀(960毫克，6.0毫摩爾，1.2當量)和氫氧化鉀(336毫克，6.0毫摩爾，1.2當量)混合的20毫升水溶液中。混合物攪拌一個小時。加入二氯甲烷萃取，用水和飽和食鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物在室溫下在氫氧化鉀(560毫克，10.0毫摩爾，2.0當量)的20毫升乙醇溶液中攪拌一個小時。混合物用二氯甲烷萃取，經過水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物無需進一步純化，直接用於下一步。MS(ES-)：m/z=205(M-H)-。將上述得到的3-氟-2-溴苯硫酚溶解於32毫升二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(1.03毫升，8.0毫摩爾，1.6當量)。混合物冷卻到0℃，滴加溴甲基甲基醚(750毫克，6.0毫摩爾，1.2毫摩爾)。混合物在0℃下攪拌一小時。加水，分層，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1到5/1)得到黃色油狀物(2-溴-3-氟苯基)(甲氧基甲基)硫烷(382毫克，收率：30%)。在氮氣保護下，將上述得到的(2-溴-3-氟苯基)(甲氧基甲基)硫烷(150毫克，0.60毫摩爾，1.0當量)溶解於8毫升無水四氫呋喃，該溶液冷卻至-70℃，滴加正丁基鋰的正己烷溶液 (1.6M，0.68毫升，1.08毫摩爾，1.8當量)。混合物在-70℃下攪拌30分鐘。硼酸三甲酯(113毫克，1.08毫摩爾，1.8當量)溶解於1毫升無水四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。混合物在-70℃下攪拌一小時，加入氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯和水萃取，經飽和食鹽水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物無需純化，直接用於下一步。
步驟6b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲氧基甲基)硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0052-113
-1-甲酸叔丁酯(化合物0204-13)的製備：在氮氣保護下，將(2-氟-6-((甲氧基甲基)硫基)苯硼酸粗品(0202-13)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0052-114
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(100毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(50毫克，0.048毫摩爾，0.4當量)和碳酸鈉(101毫克，0.95毫摩爾，5.0當量)加入到15毫升乙腈和1.5毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下加熱並攪拌12小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲氧基甲基)硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0052-115
-1-甲酸叔丁酯(25毫克，收率：19%)。MS(ES+)：m/z=667(M+H)+.
步驟6c：6-氟-7-(2-氟-6-巰基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0052-116
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0205-13)的製備：將3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲氧基甲基)硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0052-117
-1-甲酸叔丁酯(0204-13)(25毫克，0.038毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升二氯甲烷中，滴加1.0毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=523(M+H)+.
步驟6d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0052-120
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-巰 基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物13)的製備：將6-氟-7-(2-氟-6-巰基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0053-121
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0205-13)的粗品溶解於8毫升四氫呋喃中，加入1.5毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(4.0毫克，0.042毫摩爾，1.1當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用製備液相色譜純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0053-122
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-巰基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(8毫克，收率：36%)。MS(ES+)：m/z=577(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.29(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=10.4Hz,1H),7.16(m,2H),7.00(m,3H),6.84(d,J=10.1Hz,1H),6.19(d,J=16.9Hz,1H),5.74(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.81(d,J=22.1Hz,1H),4.25(m,2H),4.04(dd,J=63.2,11.9Hz,1H),3.61(s,2H),3.07(d,J=11.5Hz,1H),2.45(m,1H),1.73(s,3H),1.28(dd,J=11.1,4.4Hz,3H),0.97(d,J=6.0Hz,3H),0.71(d,J=6.6Hz,3H).
實施例7：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0053-125
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物14)的製備(按照方案二線路製備)
步驟7a：(2-氟-6-(甲硫基)苯基)硼酸(化合物0202-14)的製備：在50℃下，將亞硝酸叔丁酯(8.24克，80毫摩爾，8當量)緩慢滴加到2-溴-3-氟苯胺(1.9克，10毫摩爾，1當量)的二甲基二硫醚(10毫升)溶液中。混合物加熱至95℃並在95℃下攪拌3小時。混合物冷卻至室溫。混合物用石油醚萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。將有機相濃縮並用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚)得到黃色油狀物(2-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(1.982克，粗品)。MS(ESI)：m/z 221(M+H)+。在氮氣保護下，在-70℃下將正丁基鋰(3.3毫升，1.6摩爾/升的正己烷溶液，5.34毫摩爾，1.2當量)滴加至上述(2-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(980毫克，4.45毫摩爾，1當量)的5毫升四氫呋喃溶液中。混合物在-70℃下攪拌30分鐘。將硼酸三甲酯(601毫克，5.78毫摩爾，1.3當量)滴加至混合物中。 混合物在-70℃下額外攪拌30分鐘。然後，反應用2摩爾/升的氫氧化鈉水溶液淬滅。混合物用石油醚萃取。水相的pH值用2摩爾/升鹽酸調節至2。混合物用乙酸乙酯和水萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到黃色固體(2-氟-6-(甲硫基)苯基)硼酸(580毫克，收率：70.05%)。MS(ESI)：m/z 187(M+H)+。
步驟7b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0054-126
-1-甲酸叔丁酯(化合物0204-14)的製備。將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0054-127
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(150毫克，0.283毫摩爾，1當量),(2-氟-6-(甲硫基)苯基)硼酸(0202-14)(78毫克，0.424毫摩爾，1.5當量)，四三苯基磷鈀(33毫克，0.0283毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(90毫克，0.849毫摩爾，3當量)加入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在82℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過薄層厚製備板純化殘留物(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0054-128
-1-甲酸叔丁酯(152毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 637(M+H)+。
步驟7c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0054-130
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物14)的製備。將(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0054-131
-1-甲酸叔丁酯(0204-14)(152毫克，0.239毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷中。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(92.5毫克，0.717毫摩爾，3.0當量)加入至混合物中。將丙烯醯氯(21.6毫克，0.239毫摩爾，1.0當量)加入至混合物中。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，將有 機相減壓濃縮，並用高效液相色譜純化，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0055-132
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(69.4毫克，收率：49.22%)。MS(ESI)：m/z 591(M+H)+.熔點：135~135℃：1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.49(td,J=8.2,6.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.21(d,J=15.8Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.1Hz,1H),4.94(d,J=32.7Hz,1H),4.34(dd,J=35.9,22.0Hz,2H),4.07(d,J=58.3Hz,1H),3.67(dd,J=80.0,46.7Hz,2H),3.16(m,1H),2.71(s,1H),2.35(s,3H),1.92(s,3H),1.33(m,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=20.3Hz,3H).
實施例8：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0055-134
-1-基)-7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物15)的製備(按照方案二線路製備)
步驟8a：(2-(乙硫基)-6-氟苯基)硼酸(化合物0202-15)的製備：在50℃下，向2-溴-3-氟苯胺(1克，5.26毫摩爾，1.0當量)的1,2-二乙基二硫烷(1.3克，10.63毫摩爾，2.0當量)溶液滴加亞硝酸叔丁酯(1.15克，9.22毫摩爾，1.2當量)，混合物在50℃下攪拌1.0小時。然後將反應體系溫度升至95℃，並使混合物在95℃下攪拌2.0小時。反應液冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱(石油醚)純化，得到黃色油狀產物(2-溴-3-氟苯基)(乙基)硫烷(800毫克，收率：64.7%)。在氮氣保護下，在-70℃下，向上述(2-溴-3-氟苯基)(乙基)硫烷(740毫克，3.15毫摩爾，1.0當量)的甲苯(10毫升)溶液中滴加正丁基鋰(1.6摩爾，2.36毫升，3.73毫摩爾，1.2當量)，混合物在-70℃下攪拌0.5小時。然後在-70℃下滴加硼酸三甲酯(425毫克，4.09毫摩爾，1.3當量)的甲苯(1毫升)溶液，混合物攪拌1小時。反應液用水和乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。
步驟8b：(3S)-4-(7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-135
-1-甲酸叔丁酯(化合物0204-15)的製備：合成方法如實施例7步驟7b，僅是將其中化合物0202-14替換為(2-(乙硫基)-6-氟苯基)硼酸(0202-15)(522毫克，3.0毫摩爾，18.0當量)，製備得到黃色固體(3S)-4-(7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-136
-1-甲酸叔丁酯(92毫克，收率：83.6%)。MS(ES+)：m/z=651(M+H)+.
步驟8c：7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-137
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0205-15)的製備：將((3S)-4-(7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-138
-1-甲酸叔丁酯(0204-15)(92毫克，0.14毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=551(M+H)+.
步驟8d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-140
-1-基)-7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物15)的製備：將7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-141
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0205-15)的粗品溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(25.3毫克，0.28毫摩爾，2.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過食飽和鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=13/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0056-142
-1-基)-7-(2-(乙硫基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(42毫克，收率：49.7%)。MS(ES+)：m/z=605(M+H)+.熔點：132~136℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.37(d,J=3.9Hz,2H),7.47(d,J=6.7Hz,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.14(m,2H),6.84(s,1H),6.20(d,J=15.6 Hz,1H),5.76(d,J=10.2Hz,1H),4.94(d,J=36.4Hz,1H),4.32(m,2H),4.08(d,J=62.3Hz,1H),3.65(m,2H),3.17(s,1H),2.84(d,J=5.6Hz,2H),2.71(s,1H),1.94(s,3H),1.33(dd,J=18.2,5.7Hz,3H),1.07(d,J=6.2Hz,6H),0.88(s,3H).
實施例9：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0057-145
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物16)的製備(按照方案二線路製備)
步驟9a：2-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0203-16)的製備：50℃下往2-溴-3-氟苯胺(0.7克，3.68毫摩爾，1.0當量)在1，2-二異丙基二硫醚(1.5毫升，9.41毫摩爾，2.56當量)的混合物中滴加亞硝酸叔丁酯(2.63毫升，22.10毫摩爾，6.0當量)。混合物在50℃攪拌1小時，然後再加熱到75℃並攪拌2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚)，得到淺黃色油狀物(2-溴-3-氟苯基)(異丙基)硫烷(0.426克，收率：46%)。在-78℃氮氣氛圍下，往上述(2-溴-3-氟苯基)(異丙基)硫烷(0.426克，1.711毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(9毫升)溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，1.18毫升，1.882毫摩爾，1.1當量)。混合物攪拌1小時。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.56毫升，3.422毫摩爾，2.0當量)，然後反應在-78℃下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(20毫升)淬滅反應。水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到淺黃色油狀物2-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.607克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 297[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=60：1)。
步驟9b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0057-146
-1-甲酸叔丁酯((化合物0204-16)的製備：往(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0057-147
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(80毫克，0.151毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(17.4毫克， 0.0151毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(32毫克，0.302毫摩爾，2.0當量)在乙腈(8毫升)和水(0.8毫升)的混合物中加入2-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0203-16)(67.1毫克，0.227毫摩爾，1.5當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至82℃並攪拌過夜。減壓下除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇=40：1)，得到淡黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-148
-1-甲酸叔丁酯(88毫克，收率：88%)。LCMS(ESI)：m/z 665[M+1]+。
步驟9c：6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-149
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0205-16)的製備：合成方法如實施例8步驟8c，僅是將其中化合物0204-15替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-151
-1-甲酸叔丁酯(0204-16)(88毫克，0.132毫摩爾，1.0當量)，製備得到淺黃色油狀物6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-153
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(95毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 565[M+1]+。
步驟9d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-155
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物16)的製備：合成方法如實施例8步驟8d，僅是將其中化合物0205-15替換為6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-157
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0205-16)(75毫克，0.132毫摩爾，1.0當量)，製備得到淡黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0058-158
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(異丙硫基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(30毫克，收率：37%)。LCMS(ESI)：m/z 619[M+1]+；熔點：142-146℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.49(dd,J=14.3,8.0Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.17(t,J=6.0Hz,2H),6.86(d,J=13.4Hz,1H),6.21(d,J=16.5Hz,1H),5.77(d,J=12.0Hz,1H),4.95(d,J=40.6Hz,1H),4.33(m,2H),4.11(m,1H),3.66(m,2H),3.40(m,1H),3.17(dd,J=22.9,17.6Hz,1H),2.75(d,J=38.9Hz,1H),1.92(m,3H),1.32(m,3H),1.09(m,9H),0.94(dd,J=60.2,5.7Hz,3H).
實施例10：(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0059-159
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(2-(甲基磺醯基)苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物31)的製備(按照方案二線路製備)
步驟10a：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲基磺醯基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0059-160
-1-甲酸叔丁酯(化合物0204-31)的製備：將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0059-161
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(100毫克，0.188毫摩爾，1當量),(2-(甲基磺醯基)苯基)硼酸(0202-31)(45.3毫克，0.226毫摩爾，1.2當量)，四三苯基磷鈀(22毫克，0.018毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(40毫克，0.378毫摩爾，2當量)加入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在82℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過薄層厚製備板純化殘留物(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲基磺醯基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0059-163
-1-甲酸叔丁酯(60毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 651(M+H)+.
步驟10b：(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0059-164
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(2-(甲基磺醯基)苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物31)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲基磺醯基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0059-166
-1-甲酸叔丁酯(0204-31)(60毫克，0.092毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫 呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(35.7毫克，0.277毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(8.3毫克，0.092毫摩爾，1.0當量)加入至混合物不。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用高效液相色譜純化，得到黃色固體(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0060-168
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(2-(甲基磺醯基)苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮為(9.3毫克，收率：16.68%).MS(ESI)：m/z 605(M+H)+；熔點：160~161℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.35(d,J=4.7Hz,2H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.79(dt,J=29.9,7.5Hz,2H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=4.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.20(d,J=15.9Hz,1H),5.76(d,J=10.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.34(d,J=64.7Hz,2H),4.08(m,1H),3.64(m,2H),3.15(m,1H),2.66(d,J=27.1Hz,4H),1.95(s,3H),1.30(dd,J=30.2,12.6Hz,3H),1.04(d,J=5.4Hz,3H),0.85(s,3H).
實施例11：N-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0060-170
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)乙醯胺(化合物33)的製備(按照方案三線路製備)
步驟11a：3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(化合物0303-33)的製備：氮氣保護下，將2-溴-3-氟苯胺(1.00克，5.26毫摩爾，1.0當量)，雙聯硼酸頻那醇酯(2.00克，7.89毫摩爾，2.0當量)，乙酸鉀(1.55克，15.8毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(150毫克，0.027毫摩爾，0.05當量)的甲苯(10毫升)混合物在115℃攪拌過夜。冷卻到室溫後，將混合物過濾，濾液減壓濃縮得到無色油狀物3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(920毫克，收率73.8%)。
步驟11b：(3S)-4-(7-(2-乙醯胺基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0060-171
-1-甲酸叔丁酯(化合物0304-33)的製備：氮氣保護下，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0060-172
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(150毫克，0.283毫摩爾，1.00當量)，3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(0303-33)(135毫克，0.566毫摩爾，2.00當 量)，碳酸鈉(90毫克，0.849毫摩爾，3.00當量)和四(三苯基膦)鈀(32毫克，0.028毫摩爾，0.10當量)的乙腈(10毫升)和水(1毫升)的混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，減壓除去溶劑。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=12/1)得淡黃色固體(3S)-4-(7-(2-胺基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-173
-1-甲酸叔丁酯(102毫克，收率：59.6%)。MS(ES+)：m/z=606(M+H)+。向製備得到的(3S)-4-(7-(2-胺基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-174
-1-甲酸叔丁酯(150毫克，0.247毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(10毫升)混合物中滴加乙醯氯(58.1毫克，0.741毫摩爾，1.0當量)，反應在室溫攪拌2小時。加入水和二氯甲烷萃取，有機層用飽和鹽水洗滌並減壓濃縮，得到黃色固體(3S)-4-(7-(2-乙醯胺基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-175
-1-甲酸叔丁酯為(130毫克，收率：81.2%)。MS(ES+)：m/z=648(M+H)+。
步驟11c：N-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-176
-1-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺(化合物0305-33)的製備：向(3S)-4-(7-(2-乙醯胺基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-177
-1-甲酸叔丁酯(0304-33)(130毫克，0.201毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，反應在常溫下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮得黃色油狀物N-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-178
-1-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺(110毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=548(M+H)+。
步驟11d：N-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0061-180
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)乙醯胺(化合物33)的製備：向N-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶 -3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0062-182
-1-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺(0305-33)(110毫克，粗品)和N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)的乙腈(5毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(27.2毫克，0.301毫摩爾，1.5當量)，反應在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得黃色固體N-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0062-183
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)乙醯胺(66毫克，收率：54.6%)。MS(ES+)：m/z=602(M+H)+；熔點：143-154℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(d,J=4.8Hz,1H),8.31(dd,J=20.3,9.8Hz,1H),7.31(dd,J=14.8,7.4Hz,1H),7.14(dd,J=26.3,18.5Hz,2H),6.85(t,J=10.4Hz,3H),6.19(d,J=15.8Hz,1H),5.75(d,J=10.6Hz,1H),4.88(d,J=40.1Hz,1H),4.28(m,2H),4.06(m,1H),3.58(m,2H),3.14(m,1H),2.60(dd,J=13.0,6.9Hz,1H),1.91(s,3H),1.70(s,3H),1.30(dd,J=19.5,6.6Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.70(d,J=6.0Hz,3H)。
實施例12：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0062-185
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物34)的製備(按照方案四線路製備)
步驟12a：2-氟-6-甲基苯硼酸((2-fluoro-6-methylphenyl)boronic acid)(化合物0402-34)的製備：氮氣保護下，在-70℃向2-溴-1-氟-3-甲基苯(500毫克，2.6毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液滴加1.6摩爾每升正丁基鋰(2.3毫升，3.6毫摩爾，1.4當量)。滴加完後，混合物攪拌30分鐘。往混合物中滴加硼酸三甲酯(406毫克，3.9毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液，混合物繼續攪拌30分鐘。反應液用氯化銨水溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到黃色固體2-氟-6-甲基苯硼酸(300毫克，收率：73.7%)。
步驟12b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0062-186
-1-甲酸叔丁酯(化合物0404-34)的製備：氮氣保護下，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3- 基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0063-187
-1-甲酸叔丁酯(100毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，2-氟-6-甲基苯硼酸(58毫克，0.38毫摩爾，2.0當量)，碳酸鈉(60毫克，0.57毫摩爾，3.0當量)和四三苯基膦鈀(22毫克，0.019毫摩爾，0.1當量)的乙腈/水=10/1(11毫升)混合物在82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=2/1到乙酸乙酯)得黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0063-188
-1-甲酸叔丁酯(120毫克，收率：106%)。MS(ES+)：m/z=605(M+H)+.
步驟12c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0063-189
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物34)的製備：向(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0063-190
-1-甲酸叔丁酯(0404-34)(120毫克，0.2毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(8毫升)溶液加入三氟乙酸(4毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(77毫克，0.6毫摩爾，3.0當量)。冰水浴下，在混合物中滴加丙烯醯氯(22毫克，0.24毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入二氯甲烷萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0063-191
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(75毫克，收率：67.6%)。MS(ES+)：m/z=559(M+H)+；熔點：140~145℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(t,J=7.6Hz,2H),7.39(dd,J=14.2,7.8Hz,1H),7.19(m,1H),7.11(m,2H),6.86(d,J=12.5Hz,1H),6.21(d,J=15.9Hz,1H),5.76(m,1H),4.94(d,J=34.1Hz,1H),4.33(dd,J=26.7,12.9Hz,2H),4.10(m,1H),3.67(dd,J=74.6,58.9Hz,2H),3.15(m,1H),2.72(s,1H),1.93(d,J=17.0Hz,6H),1.33(dt,J=15.1,7.6Hz,3H),1.07(d,J=6.3Hz,3H),0.90(m,3H).
實施例13：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0063-193
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H) -酮(化合物35)的製備(按照方案四線路製備)
步驟13a：(2-氟-6-異丙基)苯硼酸(17-096-5)(化合物0402-35)的製備：在45℃，氮氣氛圍下往2-氟-6-異丙基苯胺(0.55克，3.59毫摩爾，1.0當量)和溴化銅(0.96克，4.31毫摩爾，1.2當量)的乙腈(10毫升)混合液中加入亞硝酸叔丁酯(1.48克，14.36毫摩爾，4.0當量)。混合物攪拌20分鐘。減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜純化(石油醚)，得到淺黃色油狀物2-溴-1-氟-3-異丙基苯(0.526克，收率：68%)。MS(ESI+)：m/z 217[M+1]+。在-78℃氮氣氛圍下往上述2-溴-1-氟-3-異丙基苯(0.526克，2.42毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(10毫升)的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，1.82毫升，2.91毫摩爾，1.2當量)。混合物攪拌1小時。加入硼酸三甲酯(0.67毫升，6.05毫摩爾，2.5當量)然後在-78℃下再攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(20毫升)淬滅反應。水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(2-氟-6-異丙基)苯硼酸淡黃色油狀混合物(0.405克，粗品)。
步驟13b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0064-194
-1-甲酸叔丁酯(0404-35)的製備：合成方法如實施例12步驟12b，僅是將其中化合物0402-34替換為(2-氟-6-異丙基)苯硼酸(0402-35)(123毫克，0.678毫摩爾，6.0當量)，製備得到(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0064-195
-1-甲酸叔丁酯淺黃色油狀物(60毫克，粗品)。MS(ESI+)：m/z 633[M+1]+。
步驟13c：氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0064-196
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0405-35)的製備：往(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0064-197
-1-甲酸叔丁酯(0404-35)(60毫克，0.095毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(7.5毫升)的溶液中加入三 氟乙酸(2毫升)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去溶劑。將殘餘物在真空下乾燥，得到6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0065-198
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮淡黃色油狀物(55毫克，粗品)。MS(ESI+)：m/z 533[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：甲醇=10：1).
步驟13d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0065-199
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物35)的製備：在0℃下往6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0065-200
-1-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0405-35)(55毫克，0.103毫摩爾，1.0當量)以及二異丙基乙胺(27毫克，0.207毫摩爾，2.0當量)的二氯甲烷(6毫升)混合液中加入丙烯醯氯(19毫克，0.207毫摩爾，2.0當量)的二氯甲烷(1毫升)溶液。混合物攪拌20分鐘。混合物用水(20毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(10毫升×2)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過Pre-HPLC(乙腈-0.1%甲酸溶液體系)純化，得到白色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0065-201
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-異丙基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(第一個峰，13毫克，收率：22%)。MS(ESI+)：m/z 587[M+1]+；TLC：Rf0.5(二氯甲烷：甲醇=10：1)；熔點：113-116℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.36-8.34(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.76-5.74(m,1H),4.590-4.85(m,1H),4.39-4.26(m,2H),4.14-3.99(m,1H),3.75-3.50(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.66-2.62(m,1H),1.94-1.83(m,3H),1.28-1.24(m,3H),1.09-0.99(m,6H),0.85-0.74(m,6H)。
實施例14：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0065-202
-1-基)-7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物37)的製備(按照方案四線路製備)
步驟14a：2-(2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(化合物0403-37)的製備：氮氣保護下，0℃下往2-溴-3-氟苯甲醛(1.5克，7.39摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(50毫升)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(2.97克，18.5毫摩爾，2.5當量)，混合物在室溫下攪拌過夜。混合物倒入冰水中，並用二氯甲烷萃取。將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱純化(純石油醚)得無色油狀化合物2-溴-1-(二氟甲基)-3-氟苯(1.4克，收率：84.2%)。在氮氣保護下，在-70℃下，向上述的2-溴-1-(二氟甲基)-3-氟苯(1.2克，5.33毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液中滴加正丁基鋰(1.6摩爾，4.33毫升，6.93毫摩爾，1.3當量)，混合物在-70℃下攪拌40分鐘。然後在-70℃下滴加甲醇頻哪醇硼酸酯(1.35克，8.5毫摩爾，1.6當量)的四氫呋喃(2.5毫升)溶液，混合物攪拌1小時。加入氯化銨水溶液淬滅反應液，混合物用水和乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物(1.3克，粗品)不經過進一步純化，直接用於下一步。
步驟14b：(3S)-4-(7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0066-203
-1-甲酸叔丁酯(化合物0404-37)的製備：在氮氣保護下，將2-(2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(0403-37)(1.3克，粗品)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0066-204
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(150毫克，0.282毫摩爾，1.0當量)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20.6毫克，0.0282毫摩爾，0.1當量)和碳酸鉀(78毫克，0.564毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升二氧六環和1毫升水的混合溶劑中，混合物在90℃下攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=100/1至40/1)得到黃色液體(3S)-4-(7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0066-205
-1-甲酸叔丁酯(100毫克，收率：55.3%)。MS(ES+)：m/z=641(M+H)+.
步驟14c：7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基 吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0067-206
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0405-37)的製備：將(3S)-4-(7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0067-207
-1-甲酸叔丁酯(0404-37)(100毫克，0.156毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升二氯甲烷中，滴加2毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1.0小時。反應液減壓濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷和水，加入2摩爾氫氧化鈉調節pH到8。混合物用二氯甲烷萃取，將有機相乾燥、濃縮，製備板純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)得7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0067-208
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(55毫克，收率：65.2%)。MS(ES+)：m/z=541(M+H)+.
步驟14d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0067-209
-1-基)-7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物37)的製備：將化合物7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0067-210
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0405-37)(55毫克，0.102毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升四氫呋喃中，加入N，N-二異丙基乙胺(39毫克，0.306毫摩爾，3.0當量)。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(13.8毫克，0.153毫摩爾，1.5當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0067-211
-1-基)-7-(2-二氟甲基-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(38毫克，收率：62.5%)。MS(ES+)：m/z=595(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(dd,J=18.7,8.8Hz,2H),7.70(dd,J=13.6,8.0Hz,1H),7.55(t,J=9.9Hz,2H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.59(t,J=54.4Hz,1H),6.21(d,J=16.1Hz,1H),5.76(m,1H),4.94(d,J=46.0Hz,1H),4.33(m,2H),4.11(m,1H),3.63(m,2H),3.17(dd,J=31.8,21.7Hz,1H),2.68(d,J=48.7Hz,1H),1.96(d,J=44.0Hz,3H),1.34(dd,J=20.8,6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),0.88(s,3H).
實施例15：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0068-212
-1-基)-7-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物38)的製備(按照方案四線路製備)
步驟15a：2-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷)(化合物0403-38)的製備：氮氣保護下，0℃下往2-溴-3-氟苯甲醇(0.9克，4.39毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(50毫升)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(1.06克，6.58毫摩爾，1.5當量)，混合物在室溫下攪拌過夜。混合物倒入冰水中，並用二氯甲烷萃取。將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱純化(純石油醚)得無色油狀2-溴-1-氟-3-氟甲基苯(0.55克，收率：60.5%)。在氮氣保護下，在-70℃下，向上述2-溴-1-氟-3-氟甲基苯(0.55克，2.66毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液中滴加正丁基鋰(1.6摩爾，2.2毫升，3.45毫摩爾，1.3當量)，混合物在-70℃下攪拌40分鐘。然後在-70℃下滴加甲醇頻哪醇硼酸酯(0.67克，4.26毫摩爾，1.6當量)的四氫呋喃(1.5毫升)溶液，混合物攪拌1小時。加入氯化銨水溶液淬滅反應液，混合物用水和乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物(0.5克，粗品)不經過進一步純化，直接用於下一步。
步驟15b：(3S)-4-(7-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0068-213
-1-甲酸叔丁酯(0404-38)的製備：合成方法如實施例14步驟14b，僅是將其中化合物0403-37替換為2-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(0403-38)(1.3克，粗品)，製備得到黃色液體(3S)-4-(7-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0068-215
-1-甲酸叔丁酯(80毫克，收率：85.6%)。MS(ES+)：m/z=623(M+H)+.
步驟15c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0068-216
-1-基)-7-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物38)的製備：合成方法如實施例12步驟12c，僅是將其中化合物0404-34替換為 (3S)-4-(7-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-217
-1-甲酸叔丁酯(0404-38)(80毫克，0.128毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-218
-1-基)-7-(2-氟-6-(氟甲基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(25毫克，收率：33.8%)。MS(ES+)：m/z=577(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.41(s,2H),7.58(s,1H),7.29(m,3H),6.84(s,1H),6.20(d,J=15.2Hz,1H),5.76(d,J=9.4Hz,1H),5.13(ddd,J=131.5,82.1,47.5Hz,3H),4.33(m,2H),4.08(d,J=56.0Hz,1H),3.73(d,J=61.5Hz,2H),3.07(m,1H),2.74(s,1H),1.92(s,3H),1.34(d,J=19.4Hz,3H),1.06(s,3H),0.91(d,J=21.1Hz,3H).
實施例16：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-220
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物39)的製備(按照方案四線路製備)
步驟16a：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-221
-1-甲酸叔丁酯(化合物0404-39)的製備：合成方法如實施例12步驟12b，僅是將其中化合物0402-34替換為(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸(0402-39)(235毫克，1.13毫摩爾，6.0當量)，製備得到淡黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-223
-1-甲酸叔丁酯(45毫克，收率：36.3%)。MS(ES+)：m/z=659(M+H)+
步驟16b：6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-224
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0405-39)的製備：合成方法如實施例14步驟14c，僅是將其中化合物0404-37替換為向(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0069-226
-1-甲酸叔丁酯(0404-39)(45毫克，0.224毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色油狀物6- 氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-227
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(28毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=559(M+H)+
步驟16c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-229
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物39)的製備：合成方法如實施例14步驟14d，僅是將其中化合物0405-37替換為6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-230
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0405-39)(28毫克，粗品)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-231
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(21毫克，收率：66.6%)。MS(ES+)：m/z=613(M+H)+.熔點：154-162℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.39(m,2H),7.74(d,J=25.3Hz,3H),7.15(s,1H),6.83(s,1H),6.19(d,J=15.4Hz,1H),5.75(d,J=9.9Hz,1H),4.93(t,J=40.8Hz,1H),4.33(m,2H),4.07(d,J=59.8Hz,1H),3.70(d,J=35.5Hz,2H),3.15(m,1H),2.72(d,J=50.1Hz,1H),1.85(dd,J=25.3,5.2Hz,3H),1.32(t,J=13.9Hz,3H),1.05(m,3H),0.88(dd,J=43.1,5.9Hz,3H).
實施例17：(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-233
-1-基)-6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物43)的製備(按照方案五線路製備)
步驟17a：(S)-4-(6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-234
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-43)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0070-235
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(120毫克，0.226毫摩爾，1.0當量),(2-(羥甲基)苯基)硼酸(0502-43)(55毫克，0.339毫摩爾，1.50當量)，碳酸鈉(72毫克，0.679毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(4毫克，0.0028毫摩爾，0.05當量)的乙腈(5毫升)和水(1毫升)的混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃 取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得淡黃色固體(S)-4-(6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-237
-1-甲酸叔丁酯(135毫克，收率：99.2%)。MS(ES+)：m/z=603(M+H)+。
步驟17b：(S)-6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-238
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0505-43)的製備：(S)-4-(6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-239
-1-甲酸叔丁酯(0504-43)(135毫克，0.224毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(1毫升)，反應在常溫下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮得黃色油狀物(S)-6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-240
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(105毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=503(M+H)+。
步驟17c：(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-242
-1-基)-6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物43)的製備：向(S)-6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-243
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0505-43)(105毫克，粗品)和N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)的乙腈(5毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(28.3毫克，0.313毫摩爾，1.50當量)，反應在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得黃色固體(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0071-244
-1-基)-6-氟-7-(2-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(65毫克，收率：56.0%)。MS(ES+)：m/z=557(M+H)+.熔點：145-157℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(d,J=4.8Hz,1H),8.31(dd,J=18.9,9.9Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=4.8Hz,1H),6.85 (m,1H),6.21(d,J=16.5Hz,1H),5.76(d,J=10.6Hz,1H),4.92(dd,J=19.8,13.9Hz,2H),4.32(m,2H),4.12(m,3H),3.67(m,2H),3.15(t,J=19.3Hz,1H),2.72(m,1H),1.93(d,J=4.0Hz,3H),1.33(dd,J=19.5,6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H).
實施例18：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0072-246
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物44)的製備(按照方案五線路製備)
步驟18a：2-(2-氟-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0503-44)的製備：將硼氫化鈉(280毫克，7.4毫摩爾，1.5當量)緩慢加入到2-溴-3-氟苯甲醛(1克，4.9毫摩爾，1當量)的甲醇(20毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應。過濾混合物，殘留物用水洗，乾燥得到(2-溴-3-氟苯基)甲醇為白色固體(900毫克，收率：89.1%)。MS(ESI)：m/z 206(M+H)+。在氮氣保護和冰浴下，將氫化鈉(263毫克，6.58毫摩爾，1.5當量)加入至上述(2-溴-3-氟苯基)甲醇(900毫克，4.39毫摩爾，1當量)的N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溴甲基甲醚(653毫克，5.27毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(1毫升)溶液滴加入混合物中。混合物在室溫下再攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。將有機相濃縮，經矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=200：1)得到透明油狀物2-溴-1-氟-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(825毫克，收率：75.2%)。MS(ESI)：m/z 251(M+H)+。在氮氣保護下，將上述2-溴-1-氟-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(250毫克，1毫摩爾，1當量)，雙聯頻哪醇硼酸酯(381毫克，1.5毫摩爾，1.5當量)，四三苯基磷鈀(115毫克，0.1毫摩爾，0.1當量)和醋酸鉀(294毫克，3毫摩爾，3當量)加入至10毫升甲苯中。混合物在110℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液減壓濃縮，得黑色油狀物2-(2-氟-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(358毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 297(M+H)+.
步驟18b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1- (2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-247
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-44)的製備：將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-248
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(150毫克，0.283毫摩爾，1當量)，2-(2-氟-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0503-44)(126毫克，0.424毫摩爾，1.5當量)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20毫克，0.0283毫摩爾，0.1當量)和碳酸鉀(118毫克，0.849毫摩爾，3當量)加入至10毫升1,4-二氧六環和1毫升水的混合物中。混合物在92℃下攪拌3小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物經薄層厚製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-249
-1-甲酸叔丁酯(173毫克，收率：92.02%)。MS(ESI)：m/z 665(M+H)+.
步驟18c：6-氟-7-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-250
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0505-44)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-251
-1-甲酸叔丁酯(0504-44)(170毫克，0.251毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷中。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌16小時。然後，將混合物濃縮，殘留物的pH值用氫氧化鈉調至14。混合物用二氯甲烷萃取，將有機相減壓濃縮，並用製備薄層色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到黃色固體6-氟-7-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-252
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(85.5毫克，收率：64.22%).MS(ESI)：m/z 521(M+H)+。
步驟18d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0073-254
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物44)的製備。將6-氟-7-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4- ((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0074-255
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0505-44)(85.5毫克，0.164毫摩爾，1.0當量)和N,N-二異丙基乙胺(64毫克，0.492毫摩爾，3.0當量)溶解於4毫升四氫呋喃中。然後將丙烯醯氯(18毫克，0.197毫摩爾，1.2當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷和水萃取。將有機相減壓濃縮，並用製備薄層色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0074-256
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(49毫克，收率：52.13%).MS(ESI)：m/z 575(M+H)+；熔點：170~171℃：1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(m,2H),7.49(m,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.19(t,J=8.9Hz,2H),6.86(d,J=11.6Hz,1H),6.21(d,J=16.6Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.96(dd,J=25.8,22.7Hz,1H),4.33(m,2H),4.06(m,3H),3.60(m,2H),3.15(m,1H),2.72(d,J=11.5Hz,1H),1.95(s,3H),1.33(dt,J=18.2,6.1Hz,3H),1.07(d,J=6.0Hz,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H).
實施例19：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0074-258
-1-基)-6-氟-7-(2-氯-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物45)的製備(按照方案五線路製備)
步驟19a：2-(2-氯-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0502-45)的製備：將硼氫化鈉(260毫克，6.83毫摩爾，1.5當量)緩慢加入到2-溴-3-氯苯甲醛(1克，4.55毫摩爾，1當量)的甲醇(20毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應。過濾混合物，殘留物用水洗，乾燥得到白色固體(2-溴-3-氯苯基)甲醇(826毫克，收率：82.6%)。MS(ESI)：m/z 221(M+H)+。在氮氣保護和冰浴下，將氫化鈉(298毫克，7.46毫摩爾，2當量)加入至上述制得的(2-溴-3-氯苯基)甲醇(826毫克，3.73毫摩爾，1當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溴甲基甲醚(694毫克，5.60毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(1毫升)滴加入混合物中。混合物在室溫下再攪拌1小時。用飽和氯化銨淬滅反應。混合物用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後用矽膠柱層析純化(洗 脫劑：石油醚：乙酸乙酯=200：1)得到透明油狀物2-溴-1-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(864毫克，收率：87.62%)。MS(ESI)：m/z 265(M+H)+。在氮氣保護下，將上述制得的2-溴-1-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(400毫克，1.5毫摩爾，1當量)，雙聯頻哪醇硼酸酯(581毫克，2.29毫摩爾，1.5當量)，四三苯基磷鈀(175毫克，0.15毫摩爾，0.1當量)和醋酸鉀(449毫克，4.58毫摩爾，3當量)加入至10毫升甲苯中。混合物在110℃下攪拌反應16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液減壓濃縮，得到黑色油狀物2-(2-氯-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(360毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 313(M+H)+。
步驟19b：步驟4：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氯-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0075-259
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-45)的製備：合成方法如實施例18步驟18b，僅是將其中化合物0503-44替換為2-(2-氯-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0502-45)，製備得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氯-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0075-260
-1-甲酸叔丁酯(130毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 681(M+H)+。
步驟19c：6-氟-7-(2-氯-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0075-261
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0505-45)的製備：合成方法如實施例18步驟18c，僅是將其中化合物0504-44替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氯-6-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0075-263
-1-甲酸叔丁酯(0504-45)，製備得到黃色固體6-氟-7-(2-氯-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0075-264
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(45毫克，收率：44.12%)。MS(ESI)：m/z 537(M+H)+。
步驟19d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0075-266
-1-基)-6-氟-7-(2-氯-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物 45)的製備：合成方法如實施例18步驟18d，僅是將其中化合物0505-44替換為6-氟-7-(2-氯-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0076-268
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0505-45)(45毫克，0.08毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0076-269
-1-基)-6-氟-7-(2-氯-6-(羥甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮為(26.5毫克，收率：53.53%)。MS(ESI)：m/z 591(M+H)+；熔點：174~175℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(t,J=4.6Hz,2H),7.45(tdd,J=9.7,6.6,3.5Hz,3H),7.18(dd,J=13.6,4.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.21(d,J=16.9Hz,1H),5.76(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),5.19(ddd,J=30.7,10.9,5.5Hz,1H),4.96(m,1H),4.33(m,2H),4.07(m,3H),3.74(m,2H),3.17(d,J=5.3Hz,1H),2.74(m,1H),1.90(dd,J=55.4,6.0Hz,3H),1.34(ddd,J=22.9,12.4,6.0Hz,3H),1.07(m,3H),0.94(m,3H).
實施例20：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0076-271
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物46)的製備(按照方案五線路製備)
步驟20a：2-(2-氟-6-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0503-46)的製備：在氮氣保護下，將甲基溴化鎂(1.6毫升，3摩爾/升乙醚溶液，4.73毫摩爾，1.2當量)滴加到2-溴-3-氟苯甲醛(800毫克，3.94毫摩爾，1當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和氯化銨淬滅反應。混合物用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和硫酸鈉乾燥。有機相濃縮得到黃色油狀物1-(2-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(1.09克，粗品)。MS(ESI)：m/z 219(M+H)+。在氮氣保護中和冰浴下，將氫化鈉(398毫克，9.95毫摩爾，2當量)加入至上述得到的1-(2-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(1.09克，4.97毫摩爾，1當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溴甲基甲醚(926毫克，7.46毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(1毫升)滴加入混合物中。混合物在室溫下再攪拌1小時。用氯化銨淬滅反應。混合物用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=200：1)得到透明油狀物2-溴- 1-氟-3-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(977毫克，收率：75.15%)。MS(ESI)：m/z 263(M+H)。在氮氣保護下，將上述得到的2-溴-1-氟-3-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(400毫克，1.52毫摩爾，1當量)，雙聯頻哪醇硼酸酯(581毫克，2.29毫摩爾，1.5當量)，四三苯基磷鈀(175毫克，0.152毫摩爾，0.1當量)和醋酸鉀(449毫克，4.58毫摩爾，3當量)加入至10毫升甲苯中。混合物在110℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到黑色油狀物2-(2-氟-6-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(539毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 311(M+H)+。
步驟20b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0077-272
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-46)的製備：合成方法如實施例18步驟18b，僅是將其中化合物0503-44替換為2-(2-氟-6-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0503-46)(105毫克，0.34毫摩爾，1.2當量)，製備得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0077-273
-1-甲酸叔丁酯(176毫克，crude)。MS(ESI)：m/z 679(M+H)+。
步驟20c：6-氟-7-(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0077-274
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0505-46)的製備：合成方法如實施例18步驟18c，僅是將其中化合物0504-44替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0077-275
-1-甲酸叔丁酯(0504-46)，製備得到黃色固體6-氟-7-(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0077-276
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27毫克，收率：20.15%)。MS(ESI)：m/z 535(M+H)+。
步驟20d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0077-278
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (化合物46)的製備：合成方法如實施例18步驟18d，僅是將其中化合物0505-44替換為6-氟-7-(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0078-279
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0505-46)(27毫克，0.05毫摩爾，1.0當量)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0078-280
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(14毫克，收率：47.14%).MS(ESI)：m/z 589(M+H)+；熔點：154~155℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(dd,J=6.8,3.7Hz,2H),7.50(m,1H),7.41(dt,J=13.0,6.7Hz,1H),7.17(dd,J=15.3,6.7Hz,2H),6.85(s,1H),6.21(d,J=16.8Hz,1H),5.77(dd,J=10.5,2.0Hz,1H),5.02(m,2H),4.36(m,3H),4.08(d,J=60.8Hz,1H),3.70(d,J=34.1Hz,2H),3.27(s,3H),3.18(s,1H),2.76(m,1H),1.92(m,3H),1.35(m,3H),1.04(m,3H),0.84(dt,J=14.9,6.9Hz,3H).
實施例21：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0078-281
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物48)的製備(按照方案五線路製備)
步驟21a：2-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0503-48)的製備：將甲醇鈉(3.38毫升，1摩爾/升乙醚溶液，3.38毫摩爾，1.5當量)加入到2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(600毫克，2.25毫摩爾，1當量)的甲醇(10毫升)溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應。混合物用石油醚萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮後用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=200：1)得到黃色油狀物2-溴-1-氟-3-(甲氧基甲基)苯(415毫克，收率：84.35)。MS(ESI)：m/z 219(M+H)+。在氮氣保護下，將上述得到的2-溴-1-氟-3-(甲氧基甲基)苯(415毫克，1.89毫摩爾，1當量)，雙聯頻哪醇硼酸酯(722毫克，2.84毫摩爾，1.5當量)，四三苯基磷鈀(109毫克，0.09毫摩爾，0.1當量)和醋酸鉀(557毫克，5.68毫摩爾，3當量)加入至10毫升甲苯中。混合物在110℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液減壓濃縮，得到黑色油狀物2-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(545毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 267(M+H)+。
步驟21b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0079-282
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-48)的製備：合成方法如實施例18步驟18b，僅是將其中化合物0503-44替換為2-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0503-48)(90毫克，0.34毫摩爾，1.2當量)，製備得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0079-283
-1-甲酸叔丁酯(125毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 635(M+H)+。
步驟21c：-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0079-285
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物48)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0079-286
-1-甲酸叔丁酯(0504-48)(125毫克，0.197毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷中。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解，加入N,N-二異丙基乙胺(76毫克，0.591毫摩爾，3.0當量)。將丙烯醯氯(21毫克，0.236毫摩爾，1.2當量)加入至混合物中。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用高效液相色譜純化，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0079-287
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(26毫克，收率：22.41%)。MS(ESI)：m/z 589(M+H)+.熔點：134~135℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.37(t,J=17.7Hz,2H),7.50(dd,J=13.8,7.8Hz,1H),7.26(m,3H),6.84(s,1H),6.20(d,J=16.1Hz,1H),5.76(d,J=10.5Hz,1H),4.93(d,J=53.7Hz,1H),4.33(m,2H),4.06(d,J=34.5Hz,3H),3.63(dd,J=105.5,36.5Hz,2H),3.07(d,J=40.6Hz,4H),2.73(s,1H),1.97(d,J=34.4Hz,3H),1.34(m,3H),1.07(s,3H),0.84(d,J=6.6Hz,3H).
實施例22：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0079-290
-1-基)-7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶 -2(1H)-酮(化合物49)的製備(按照方案五線路製備)
步驟22a：(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)硼酸(化合物0502-49)的製備：氮氣保護下，0℃下，向乙醇(15毫升)中加入鈉氫(1.5克，37.6毫摩爾，10.0當量)，混合物在室溫下攪拌1.0小時。然後將2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(1克，3.76毫摩爾，1.0當量)加入上述反應體系，並使混合物在室溫下攪拌2.0小時。反應液用水和乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱(石油醚)純化，得到黃色油狀產物2-溴-1-(乙氧基甲基)-3-氟苯(610毫克，收率：69.6%)。在氮氣保護下，在-70℃，向上述得到的2-溴-1-(乙氧基甲基)-3-氟苯(740毫克，3.15毫摩爾，1.0當量)的甲苯(10毫升)溶液中滴加正丁基鋰(2.36毫升，3.73毫摩爾，1.2當量)，混合物在-70℃下攪拌0.5小時。然後在-70℃下滴加硼酸三甲酯(425毫克，4.09毫摩爾，1.3當量)的甲苯(1毫升)溶液，混合物攪拌1小時。向反應液中加入2M氫氧化鈉溶液調節pH=10，混合物用石油醚萃取。分液後，水相用1M鹽酸調節pH=5並用乙酸乙酯萃取，將所得有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。
步驟22b：(3S)-4-(7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0080-291
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-49)的製備：在氮氣保護下，將(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)硼酸(0502-49)(100毫克，0.508毫摩爾，3.0當量)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0080-292
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(90毫克，0.169毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(19.5毫克，0.0169毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(36毫克，0.338毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升乙腈和2毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)得到黃色固體(3S)-4-(7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0080-293
-1-甲酸叔丁酯(90毫克， 收率：82.3%)。MS(ES+)：m/z=649(M+H)+。
步驟22c：7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0081-294
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0505-49)的製備：合成方法如實施例18步驟18c，僅是將其中化合物0504-44替換為((3S)-4-(7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0081-295
-1-甲酸叔丁酯(0504-49)(90毫克，0.14毫摩爾，1.0當量)，製備得到產物，不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=549(M+H)+。
步驟22d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0081-297
-1-基)-7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物49)的製備：合成方法如實施例18步驟18d，僅是將其中化合物0505-44替換為7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0081-298
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0505-49)，製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0081-299
-1-基)-7-(2-(乙氧基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(51毫克，收率：60.5%)。MS(ES+)：m/z=603(M+H)+.熔點：115~120℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.37(dd,J=23.4,7.5Hz,2H),7.50(dd,J=13.9,7.9Hz,1H),7.26(m,3H),6.86(d,J=11.0Hz,1H),6.21(d,J=16.3Hz,1H),5.77(dd,J=10.5,2.0Hz,1H),4.93(d,J=49.1Hz,1H),4.34(dd,J=40.7,27.4Hz,2H),4.09(dd,J=42.2,10.8Hz,3H),3.62(dd,J=115.8,30.8Hz,2H),3.17(dd,J=13.3,7.3Hz,3H),2.68(d,J=38.8Hz,1H),1.99(d,J=26.2Hz,3H),1.35(m,3H),1.06(d,J=3.9Hz,3H),0.91(m,6H).
實施例23：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0081-301
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物50)的製備(按照方案五線路製備)
步驟23a：2-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0503-50)的製備：往氫化鈉(60%，178毫克，4.48毫摩 爾，2.0當量)在四氫呋喃(8毫升)的混合物中加入異丙醇(0.34毫升，4.48毫摩爾，2.0當量)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(0.6g，2.24毫摩爾，1.0當量)。混合物再攪拌2.5小時。加入飽和氯化銨水溶液(20毫升)淬滅反應。水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯20：1)，得到淺黃色油狀物2-溴-1-氟-3-(異丙氧基甲基)苯(270mg，產率：49%)。LCMS(ESI)：m/z 248[M+1]+。在-78℃，氮氣氛圍下，往上述得到的2-溴-1-氟-3-(異丙氧基甲基)苯(0.27克，1.093毫摩爾，1.0當量)在四氫呋喃(7毫升)的混合物中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.75毫升，1.202毫摩爾，1.1當量)。混合物攪拌40分鐘。加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.36毫升，2.186毫摩爾，2.0當量)，然後在-78℃下再攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(20毫升)淬滅反應。水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到淺黃色油狀物2-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.354克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 295[M+1]+；TLC：Rf0.5(石油醚：乙酸乙酯=10：1)。
步驟23b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0082-303
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-50)的製備：合成方法如實施例18步驟18b，僅是將其中化合物0503-44替換為2-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0503-50)(74.9毫克，0.255毫摩爾，1.5當量)，製備得到淡黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0082-304
-1-甲酸叔丁酯(50毫克，收率：44%)。LCMS(ESI)：m/z 663[M+1]+；TLC：Rf0.5(二氯甲烷：甲醇=20：1)。
步驟23c：6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙 基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-305
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0505-50)(0的製備：合成方法如實施例18步驟18c，僅是將其中化合物0504-44替換為(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-306
-1-甲酸叔丁酯(0504-50)(50毫克，0.075毫摩爾，1.0當量)，製備得到無色油狀物6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-307
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(25毫克，收率：60%)。LCMS(ESI)：m/z 563[M+1]+；TLC：Rf0.3(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟23d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-309
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物50)的製備：合成方法如實施例18步驟18d，僅是將其中化合物0505-44替換為6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-311
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0505-50)，製備得到白色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-312
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(異丙氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(8毫克，收率：30%)。LCMS(ESI)：m/z 617[M+1]+；TLC：Rf 0.6(二氯甲烷：甲醇=10：1)；熔點：118-122℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(t,J=12.3Hz,2H),7.48(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),7.26(m,3H),6.87(m,1H),6.21(d,J=15.6Hz,1H),5.77(d,J=10.5Hz,1H),4.91(d,J=31.6Hz,1H),4.19(m,5H),3.72(d,J=37.0Hz,2H),3.23(dd,J=31.5,25.2Hz,2H),2.66(s,1H),1.96(m,3H),1.29(m,9H),0.87(dd,J=13.0,6.4Hz,6H).
實施例24：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0083-314
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物52)的製備(按照方案五線路製備)
步驟24a：2-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0503-52)的製備：2-(2-溴-3-氟苯基)乙烷-1-醇(450毫克，2.0毫摩爾，1.0當量)，溴甲醚(325毫克，2.6毫摩爾，1.3當量)和N,N-二異丙 基乙胺(516毫克，4.0毫摩爾，2.0當量)的二氯甲烷(8毫升)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=50/1到25/1)得到無色油狀物2-溴-1-氟-3-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(360毫克，收率：66.7%)。氮氣保護下，上述得到的2-溴-1-氟-3-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(200毫克，0.76毫摩爾，1.0當量)，雙聯硼酸頻那醇酯(290克，1.14毫摩爾，1.5當量)，醋酸鉀(223毫克，2.28毫摩爾，3.0當量)和四三苯基膦鈀(88毫克，0.076毫摩爾，0.1當量)的甲苯(10毫升)混合物回流過夜。冷卻到室溫後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品2-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。
步驟24b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0084-315
-1-甲酸叔丁酯(化合物0504-52)的製備：合成方法如實施例18步驟18b，僅是將其中化合物0503-44替換為2-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0503-52)(93毫克，0.30毫摩爾，2.0當量)，製備得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0084-316
-1-甲酸叔丁酯(75毫克，收率：73.5%)。MS(ES+)：m/z=679(M+H)+.
步驟24c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0084-318
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物52)的製備： 向(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0084-319
-1-甲酸叔丁酯(0504-52)(75毫克，0.14毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟乙酸(3毫升)，混合物室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(6毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(50毫克，0.39毫摩爾，3.0當量)，冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(12毫克，0.13毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶 液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入二氯甲烷萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0085-320
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(2-羥基乙基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(40毫克，收率：61.5%)。MS(ES+)：m/z=589(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(t,J=8.2Hz,2H),7.40(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),7.15(m,3H),6.84(m,1H),6.20(d,J=17.9Hz,1H),5.75(m,1H),4.93(t,J=32.9Hz,1H),4.36(m,3H),4.08(dd,J=58.8,11.1Hz,1H),3.65(m,2H),3.18(dd,J=16.8,9.6Hz,2H),2.75(m,1H),2.54(m,1H),2.37(ddd,J=48.3,18.3,7.2Hz,1H),1.89(dd,J=68.8,5.8Hz,3H),1.32(m,3H),1.06(dd,J=24.1,5.7Hz,3H),0.92(m,3H).
實施例25：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0085-322
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物58)的製備(按照方案六線路製備)
步驟25a：(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)硼酸(化合物0602-58)的製備：2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(1.0克，3.73毫摩爾，1.0當量)和甲硫醇鈉(783毫克，11.2毫摩爾，1.0當量)的乙腈(20毫升)混合物在室溫攪拌3小時。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1000/1到500/1)得到無色油狀物(2-溴-3-氟苄基)(甲基)硫烷(600毫克，收率：68.4%)。氮氣保護下，-70℃下，向上述得到的(2-溴-3-氟苄基)(甲基)硫烷(300毫克，1.27毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(15毫升)溶液中滴加正丁基鋰(98毫克，1.53毫摩爾，1.2當量)。加完後，混合物在零下72℃攪拌1小時，然後在乾冰乙醇浴下，滴加硼酸三甲酯(172毫克，1.65毫摩爾，1.3當量)的四氫呋喃(1毫升)溶液。加完後，混合物在零下72℃攪拌30分鐘。反應混合物用氯化銨水溶液淬滅，並攪拌10分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到白色固體(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)硼酸(120毫克，收率：47.0%)。
步驟25b：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基] -1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-323
-1-甲酸叔丁酯(化合物0604-58)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-324
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(98毫克，0.184毫摩爾，1.0當量)，(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)硼酸(0602-58)(120毫克，0.6毫摩爾，3.20當量)，碳酸鈉(80毫克，0.754毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(10.6毫克，0.0092毫摩爾，0.05當量)的乙腈(20毫升)和水(2毫升)的混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2)得淡黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基]-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-325
-1-甲酸叔丁酯(43毫克，收率：35.8%)。MS(ES+)：m/z=651(M+H)+。
步驟25c：6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-326
-1基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0605-58)的製備：往(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基]-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-327
-1-甲酸叔丁酯(0604-58)(43毫克，0.066毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，反應在常溫下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮得到黃色油狀物6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-328
-1基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(29毫克，粗品)，直接用於下一步沒有進一步純化。MS(ES+)：m/z=551(M+H)+。
步驟25d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-330
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物58)的製備：往6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0086-331
-1基)吡啶並[2,3- d]嘧啶-2(1H)-酮(0605-58)(29毫克，粗品)和N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)的乙腈(5毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(7.1毫克，0.079毫摩爾，1.50當量)。反應在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=20/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0087-332
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(21毫克，收率：65.6%)。MS(ES+)：m/z=605(M+H)+；熔點：142-151℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.35(d,J=37.0Hz,2H),7.45(d,J=6.8Hz,1H),7.22(t,J=8.9Hz,3H),6.84(s,1H),6.20(d,J=16.9Hz,1H),5.76(d,J=10.6Hz,1H),4.93(d,J=60.0Hz,1H),4.33(m,2H),4.09(d,J=66.4Hz,1H),3.73(d,J=59.1Hz,2H),3.49(d,J=12.8Hz,2H),3.11(s,1H),2.77(d,J=45.6Hz,1H),1.90(t,J=32.9Hz,3H),1.68(s,3H),1.33(m,3H),1.05(s,3H),0.84(d,J=6.2Hz,3H).
實施例26：2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0087-335
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯甲酸乙酯(化合物63)的製備(按照方案七線路製備)
步驟26a：3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(化合物0703-63)的製備：將2-溴-3-氟苯甲酸(1.0克，4.58毫摩爾，1.0當量)和氯化亞碸(546毫克，4.58毫摩爾，1.0當量)的乙醇(20毫升)混合物在85℃攪拌3小時。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=500/1到100/1)得到無色油狀物2-溴-3-氟苯甲酸乙酯(1.05克，收率：93.7%)。氮氣保護下，將上述得到的2-溴-3-氟苯甲酸乙酯(600毫克，2.44毫摩爾，1.0當量)，雙聯硼酸頻那醇酯(1.12克，4.39毫摩爾，1.80當量)，乙酸鉀(717毫克，7.32毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(141毫克，0.122毫摩爾，0.05當量)的甲苯(30毫升)混合物在115℃攪拌過夜。冷卻到室溫後，將混合物過濾，濾液減壓濃縮得到棕色油狀物3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(500毫克，粗品)。
步驟26b：(3S)-4-(7-(2-(乙氧基羰基)-6-氟苯基)-6-氟- 1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-336
-1-甲酸叔丁酯(化合物0704-63)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-337
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(80毫克，0.151毫摩爾，1.0當量)，3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(0703-63)(177毫克，0.604毫摩爾，4.0當量)，碳酸鈉(48毫克，0.453毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(9毫克，0.0075毫摩爾，0.05當量)的乙腈(15毫升)和水(1.5毫升)的混合物在80℃下過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=18/1)得淡黃色固體(3S)-4-(7-(2-(乙氧基羰基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-338
-1-甲酸叔丁酯(74毫克，收率：74.1%)。MS(ES+)：m/z=663(M+H)+。
步驟26c：3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-339
-1-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸乙酯(化合物0705-63)的製備：往(3S)-4-(7-(2-(乙氧基羰基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-340
-1-甲酸叔丁酯(0704-63)(74毫克，0.112毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，反應在常溫下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮得到黃色油狀物3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-341
-1-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸乙酯(35毫克，粗品)，沒有進一步純化，直接用於下一步反應。MS(ES+)：m/z=563(M+H)+。
步驟26d：2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-343
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯甲酸乙酯(化合物63)的製備：往3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0088-344
-1-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸乙酯(0705-63)(35mg，粗品)和N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)的乙腈(5 毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(8.4毫克，0.093毫摩爾，1.50當量)。反應在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲份甲醇=16/1)得黃色固體2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0089-345
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯甲酸乙酯(13毫克，收率：34.2%)。MS(ES+)：m/z=617(M+H)+；熔點：121-133℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(d,J=4.6Hz,2H),7.79(dd,J=31.7,7.5Hz,1H),7.63(m,2H),7.16(s,1H),6.86(d,J=10.3Hz,1H),6.21(d,J=16.0Hz,1H),5.76(d,J=10.5Hz,1H),4.91(d,J=28.5Hz,1H),4.18(m,5H),3.69(s,2H),3.16(s,1H),2.69(d,J=6.1Hz,1H),1.88(s,3H),1.32(dd,J=15.1,8.1Hz,3H),1.02(m,6H),0.86(d,J=6.5Hz,3H).
實施例27：2-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0089-347
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)乙醯胺(化合物65)的製備(按照方案四線路製備)
步驟27a：2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙腈(化合物0403-65)的製備：在氮氣保護下，將2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈(432毫克，2毫摩爾，1當量)，雙聯頻哪醇硼酸酯(762毫克，3毫摩爾，1.5當量)，四三苯基磷鈀(115毫克，0.1毫摩爾，0.05當量)和醋酸鉀(588毫克，6毫摩爾，3當量)加入至10毫升甲苯中。混合物在110℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液減壓濃縮，得到黑色油狀物2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙腈(524毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 262(M+H)+。
步驟27b：(3S)-4-(7-(2-(2-胺基-2-側氧乙基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0089-348
-1-甲酸叔丁酯(化合物0404-65)的製備。將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0089-349
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(150毫克，0.283毫摩爾，1當量),2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧雜硼烷-2-基)苯基)乙腈(0403-65)(89毫克，0.34毫摩爾，1.2當量)，四三苯基磷鈀(33毫克，0.0283毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(90毫克，0.849毫摩爾，3當量)加入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在82℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過薄層厚製備板純化殘留物(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到黃色固體(3S)-4-(7-(2-(2-胺基-2-側氧乙基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0090-350
-1-甲酸叔丁酯(56毫克，收率：30.77%)。MS(ESI)：m/z 648(M+H)+。
步驟27c：2-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0090-352
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)乙醯胺化合物65的製備)：將(3S)-4-(7-(2-(2-胺基-2-側氧乙基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0090-353
-1-甲酸叔丁酯(0404-65)(56毫克，0.086毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷中。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(33毫克，0.258毫摩爾，3.0當量)加入至混合物中。將丙烯醯氯(7.8毫克，0.086毫摩爾，1.0當量)加入至混合物中。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用薄層矽膠色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到黃色固體2-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0090-354
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)乙醯胺(50毫克，收率：96.15%)。MS(ESI)：m/z 602(M+H)+.熔點：164~165℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.34(m,2H),7.42(m,1H),7.15(dd,J=34.2,24.9Hz,4H),6.84(s,1H),6.66(s,1H),6.20(d,J=17.1Hz,1H),5.76(d,J=10.5Hz,1H),4.92(d,J=43.6Hz,1H),4.32(dd,J=38.8,25.4Hz,2H),4.09(d,J=65.6Hz,1H),3.69(dd,J=42.0,28.2Hz,2H),3.14(dd,J=36.4,15.0Hz,3H),2.72(m,1H),1.90(t,J=32.8Hz,3H),1.33(m,3H),1.06(dd,J=20.2,6.0Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H).
實施例28：N-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0091-356
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苄基)乙醯胺(化合物67)的製備(按照方案八線路製備)
步驟28a：N-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)乙醯胺(化合物0803-67)的製備：向2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(1.00克，3.73毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(20毫升)混合物中加入六亞甲基四胺(783毫克，5.59毫摩爾，1.50當量)，反應在室溫下攪拌過夜。然後滴加MeOH/HCl溶液。30分鐘後，加入水和乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮，得到白色固體(2-溴-3-氟苯基)甲胺(500毫克，收率：65.5%)。MS(ES+)：m/z=204(M+H)+。將上述得到的(2-溴-3-氟苯基)甲胺(300毫克，1.47毫摩爾，1.0當量)，乙酸(135毫克，2.20毫摩爾，1.50當量)，三乙胺(299毫克，2.94毫摩爾，2.0當量)的混合物和HATU(612毫克，1.62毫摩爾，1.10當量)的N,N二甲基甲醯胺(15毫升)的混合物在室溫下攪拌2小時。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮，得到透明油狀物N-(2-溴-3-氟苄基)乙醯胺(160毫克，收率：44.4%)。MS(ES+)：m/z=246(M+H)+。氮氣保護下，將上述得到的N-(2-溴-3-氟苄基)乙醯胺(160毫克，0.653毫摩爾，1.0當量)，雙聯硼酸頻那醇酯(298毫克，1.70毫摩爾，1.80當量)，乙酸鉀(192毫克，1.96毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(40毫克，0.03毫摩爾，0.05當量)的甲苯(15毫升)混合物在115℃攪拌過夜。冷卻到室溫後，將混合物過濾，濾液減壓濃縮得到棕色油狀物N-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)乙醯胺(140毫克，粗品)。
步驟28b：(3S)-4-(7-(2-(乙醯胺基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0091-358
-1-甲酸叔丁酯(化合物0804-67)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0091-359
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(125毫克，0.239毫摩爾，1.0當量),N-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)乙醯胺(0803-67)(140毫 克，0.478毫摩爾，2.0當量)，碳酸鈉(76毫克，0.717毫摩爾，3.0當量)和四(三苯基膦)鈀(14毫克，0.012毫摩爾，0.05當量)的乙腈(15毫升)和水(2毫升)的混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得淡黃色固體(3S)-4-(7-(2-(乙醯胺基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-360
-1-甲酸叔丁酯(30毫克，收率：18.9%)。MS(ES+)：m/z=662(M+H)+。
步驟28c：N-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-361
-1-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)乙醯胺(化合物0805-67)的製備：向(3S)-4-(7-(2-(乙醯胺基甲基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-362
-1-甲酸叔丁酯(0804-67)(30毫克，0.045毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)，反應在室溫下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮得黃色油狀物N-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-363
-1-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)乙醯胺(27毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=562(M+H)+。
步驟28d：N-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-365
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苄基)乙醯胺(化合物67)的製備：向N-(3-氟-2-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-366
-1-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)苄基)乙醯胺(27毫克，粗品)的乙腈(5毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(6.5毫克，0.072毫摩爾，1.50當量)。混合物在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得黃色固體N-(2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0092-367
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苄基)乙醯胺(17毫克，收率：58.6%)。MS(ES+)：m/z=616 (M+H)+。熔點：121-133℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.23(m,3H),7.44(m,1H),7.21(ddd,J=19.3,14.8,5.3Hz,2H),6.92(m,2H),6.20(d,J=15.3Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),5.00(d,J=90.6Hz,1H),4.26(m,3H),3.98(dd,J=23.0,7.4Hz,2H),3.69(dd,J=59.3,23.6Hz,2H),3.08(m,1H),2.59(d,J=48.9Hz,1H),2.00(dd,J=13.5,6.0Hz,3H),1.77(d,J=31.6Hz,3H),1.33(dd,J=16.8,10.9Hz,3H),1.02(dd,J=36.9,5.7Hz,3H),0.77(dt,J=11.7,6.5Hz,3H).
實施例29：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0093-369
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70)的製備(按照方案九線路製備)
步驟29a：6-氟苯並呋喃-7-硼酸(化合物0902-70)的製備：2-溴-3-氟苯酚(1克，5.2毫摩爾，1.0當量)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.3克，7.8毫摩爾，1.5當量)和碳酸鉀(1克，7.8毫摩爾，2.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)混合物在135℃下攪拌3小時。冷卻到室溫後，將混合物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到黃色油狀物2-溴-1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-氟苯(1.4克，收率：95.9%)。上述得到的2-溴-1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-氟苯(1.4克，5.0毫摩爾，1.5當量)和多聚磷酸(1.7克，5.0毫摩爾，1.0當量)的甲苯(30毫升)混合物回流過夜。冷卻到室溫後，混合物用水洗。有機層減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚)得到無色油狀物7-溴-6-氟苯並呋喃(1.0克，收率：92.6%)。氮氣保護下，在-70℃向上述得到的7-溴-6-氟苯並呋喃(215毫克，1.0毫摩爾，1.0當量)的甲苯(6毫升)溶液中滴加1.6摩爾每升正丁基鋰(0.9毫升，1.4毫摩爾，1.4當量)。滴加完後，混合物攪拌1小時。往混合物中滴加硼酸三甲酯(156毫克，1.5毫摩爾，1.5當量)的甲苯(0.5毫升)溶液，混合物繼續攪拌30分鐘。反應液用2摩爾每升的氫氧化鈉水溶液淬滅，混合物分液。往水層中加入2摩爾每升的鹽酸溶液調節pH<2，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到黃色固體6-氟苯並呋喃-7-硼酸(170毫克，收率：94.4%)。
步驟29b：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲 基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0094-370
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-70)的製備：氮氣保護下，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0094-371
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(80毫克，0.15毫摩爾，1.0當量)，6-氟苯並呋喃-7-硼酸(化合物0902-70)(82毫克，0.45毫摩爾，3.0當量)，碳酸鈉(48毫克，0.45毫摩爾，3.0當量)和四三苯基膦鈀(17毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)的乙腈/水=10/1(11毫升)混合物在82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=100/1)得黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0094-372
-1-甲酸叔丁酯(75毫克，收率：78.9%)。MS(ES+)：m/z=631(M+H)+.。
步驟29c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0094-375
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70)的製備：向(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0094-376
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-70)(75毫克，0.12毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，混合物室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(6毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(46毫克，0.36毫摩爾，3.0當量)，冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(16毫克，0.18毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入二氯甲烷萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0094-377
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(36毫克，收率：51.4%)。MS(ES+)：m/z=585(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(m,2H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,5.2Hz,1H),7.26(m,1H),7.18(d,J=4.9Hz,1H),7.01(m,1H),6.86(d,J=11.7Hz,1H),6.21(d,J=15.8Hz,1H),5.76(m,1H),4.96(d,J=40.4Hz,1H),4.35(dd,J=28.6,13.3Hz,2H),4.11(m,1H),3.65(m,2H),3.16(m,1H),2.77(m,1H),1.94(d,J =2.5Hz,3H),1.35(dd,J=21.1,6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H).
實施例30：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0095-379
-1-基)-7-(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物22)的製備(按照方案二線路製備)
步驟30a：(2-溴-3,4-二氟苯基)(甲基)硫烷(化合物0201-22)的製備：在50℃下，將亞硝酸叔丁酯(3.95克，38.4毫摩爾，8當量)緩慢滴加到2-溴-3,4-二氟苯胺(1克，4.8毫摩爾，1當量)的二甲基二硫醚(542毫克，5.77毫摩爾，1.2當量)溶液。混合物加熱至95℃並在95℃下攪拌3小時。混合物冷卻至室溫。混合物用石油醚萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。將有機相濃縮並用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚)得到黃色油狀物(2-溴-3,4-二氟苯基)(甲基)硫烷(767毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 239(M+H)+.
步驟30b：(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)硼酸(化合物0202-22)的製備：在氮氣保護下，在-70℃下將正丁基鋰(1.5毫升，1.6摩爾/升的正己烷溶液，2.4毫摩爾，1.2當量)滴加至(2-溴-3,4-二氟苯基)(甲基)硫烷(0201-22)(476毫克，2毫摩爾，1當量)的5毫升甲苯溶液。混合物在-70℃下攪拌30分鐘。將硼酸三甲酯(270毫克，2.6毫摩爾，1.3當量)滴加至混合物。混合物在-70℃下額外攪拌30分鐘。然後，用2摩爾/升的氫氧化鈉水溶液淬滅反應。混合物用石油醚萃取。水相的pH值用2摩爾/升鹽酸調節至2。混合物用乙酸乙酯和水萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到黃色固體(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)硼酸(254毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 205(M+H)+.
步驟30c：(3S)-4-(7-(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0095-380
-1-甲酸叔丁酯(化合物0204-22)的製備：將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0095-381
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(100毫克，0.188毫摩爾，1當量)，(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)硼酸(0202-22)(254毫 克，1.257毫摩爾，6當量)，四三苯基磷鈀(22毫克，0.0188毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(40毫克，0.376毫摩爾，2當量)加入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在82℃下攪拌16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過薄層厚製備板純化殘留物(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到黃色固體(3S)-4-(7-(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0096-382
-1-甲酸叔丁酯(90毫克，粗品)。MS(ESI)：m/z 655(M+H)+.
步驟30d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0096-384
-1-基)-7-(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物22)的製備：將(3S)-4-(7-(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0096-386
-1-甲酸叔丁酯(0204-22)(90毫克，0.137毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(53毫克，0.413毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(12.4毫克，0.137毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，將有機相減壓濃縮，並通過薄層厚製備板純化殘留物(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0096-387
-1-基)-7-(2,3-二氟-6-(甲硫基)苯基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(50毫克，收率：59.76%)。MS(ESI)：m/z 609(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(s,2H),7.58(s,1H),7.23(d,J=35.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.22(s,1H),5.77(s,1H),4.95(d,J=29.4Hz,1H),4.32(s,2H),4.09(d,J=59.2Hz,1H),3.85-3.50(m,2H),3.21-3.05(m,1H),2.73(s,1H),2.33(s,3H),1.93(s,3H),1.35(s,3H),1.08(s,3H),0.92(s,3H).
實施例31：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0096-389
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並[b]噻吩-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合 物71)的製備(按照方案九線路製備)
步驟31a：7-溴-6-氟苯並[b]噻吩(化合物0901-71)的製備：氮氣保護下，將2-溴-3-氟苯硫醇(940毫克，5.0毫摩爾，1.0當量)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.1克，6.5毫摩爾，1.3當量)和碳酸鉀(966毫克，7.0毫摩爾，1.4當量)加入到7毫升N,N-二甲基甲醯胺中，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，經水和飽和食鹽水洗滌，有機相減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=30/1到20/1)純化，得到黃色液體(2-溴-3-氟苯基)(2,2-二甲氧基乙基)硫烷(841毫克，收率：57%)。MS(ES+)：m/z=295(M+H)+.氮氣保護下，將上述製備的(2-溴-3-氟苯基)(2,2-二甲氧基乙基)硫烷(841毫克，2.86毫摩爾，1.0當量)，多聚磷酸(1.64克，4.86毫摩爾，1.7當量)加入到40毫升乾燥甲苯中，混合物在120℃下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，經水洗。將有機相減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：石油醚)純化，得到黃色液體7-溴-6-氟苯並[b]噻吩(386毫克，收率：58%)。MS(ES+)：m/z=231(M+H)+.
步驟31b：(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0097-390
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71的製備)：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0097-391
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(300毫克，0.566毫摩爾，1當量)，六甲基二錫(278毫克，1.132毫摩爾，2當量)和四三苯基磷鈀(65毫克，0.05毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌2小時。混合物冷卻至室溫。混合物濃縮和用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/2)得到黃色固體(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0097-392
-1-甲酸叔丁酯(321毫克，收率：85.94%)。MS(ESI)：m/z 661(M+H)+.
步驟31b：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並[b]噻吩-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0097-397
-1-甲酸叔丁酯 (化合物0904-71)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0098-398
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71)150毫克，0.23毫摩爾，1.0當量)，7-溴-6-氟苯並[b]噻吩(化合物0901-71)(116毫克，0.5毫摩爾，2.2當量)，四三苯基膦鈀(27毫克，0.023毫摩爾，0.1當量)和碘化亞銅(4.4毫克，0.023毫摩爾，0.1當量)加入到50毫升乾燥甲苯中，混合物在110℃下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋。有機相經水洗，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(展開劑為：乙酸乙酯/甲醇=70/1到50/1)純化，得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並[b]噻吩-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0098-399
-1-甲酸叔丁酯(57毫克，收率：38%)。MS(ES+)：m/z=647(M+H)+.
步驟31c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0098-401
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並[b]噻吩-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物71)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並[b]噻吩-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0098-403
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-71)(60毫克，0.093毫摩爾，1.0當量)溶解於12毫升二氯甲烷中，滴加1.5毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於20毫升四氫呋喃中，加入2毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(25毫克，0.28毫摩爾，3.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。混合物攪拌半小時，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(展開劑為：乙酸乙酯/甲醇=20/1)得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0098-404
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並[b]噻吩-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35毫克，收率：62%)。MS(ES+)：m/z=601(M+H)+.熔點：148℃~150℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.39(t,J=19.2Hz,2H),8.02(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.63(d,J=5.3Hz,1H),7.41(dd,J=19.2,7.5Hz,2H),7.21(d,J=4.7Hz,1H),6.85(d,J=11.7Hz,1H),6.20(d,J=16.3Hz,1H),5.75(d,J=10.5Hz,1H),4.95(d,J=48.0Hz,1H),4.35(m,2H),4.10(m,1H),3.73(d,J=51.9Hz,2H),3.09(s,1H),2.76(s,1H),2.01(d,J=4.5Hz,3H),1.34 (dd,J=24.5,6.3Hz,3H),1.05(d,J=6.5Hz,3H),0.87(d,J=6.5Hz,3H).
實施例32：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0099-406
-1-基)-6-氟-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物69)的製備(按照方案九線路製備)
步驟32a：5-氟-4-碘苯並[d][1,3]二氧雜戊烷(化合物0901-69)的製備：氮氣保護下，將4-氟-3-碘苯-1,2-二酚(500毫克，2.0毫摩爾，1.0當量)，溴氯甲烷(390毫克，3.0毫摩爾，1.5當量)和碳酸銫(1.3克，4.0毫摩爾，2.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)混合物100℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，將混合物倒入水中，然後加入石油醚/乙酸乙酯=1/1萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=100/1到50/1)得到白色固體5-氟-4-碘苯並[d][1,3]二氧雜戊烷(524毫克，收率：80.2%)。
步驟32b：(3S)-4-(6-氟-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0099-407
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-69)的製備：氮氣保護下，(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0099-408
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71)(100毫克，0.15毫摩爾，1.0當量)，5-氟-4-碘苯並[d][1,3]二氧雜戊烷(化合物0901-69)(42毫克，0.15毫摩爾，1.0當量)，碘化亞銅(2.9毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)和四三苯基膦鈀(17.5毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)的甲苯(8毫升)混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=20/1)得黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0099-409
-1-甲酸叔丁酯(70毫克，收率：72.8%)。MS(ES+)：m/z=635(M+H)+.
步驟32c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0099-410
-1-基)-6-氟-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物69)的製備：向(3S)-4-(6-氟-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4- 基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0100-411
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-69)(70毫克，0.1毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(6毫升)溶液加入三氟乙酸(3毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(6毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(43毫克，0.33毫摩爾，3.0當量)，冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(15毫克，0.17毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0100-412
-1-基)-6-氟-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(47毫克，收率：72.3%)。MS(ES+)：m/z=589(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(m,2H),7.19(d,J=4.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),6.84(m,1H),6.74(dd,J=10.3,9.0Hz,1H),6.20(d,J=16.6Hz,1H),6.00(d,J=0.7Hz,2H),5.76(m,1H),4.94(dd,J=21.6,18.6Hz,1H),4.33(m,2H),4.09(m,1H),3.62(m,2H),3.13(dd,J=36.5,11.5Hz,1H),2.73(m,1H),1.90(d,J=8.5Hz,3H),1.33(dd,J=19.8,6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H).
實施例33：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0100-414
-1-基)-6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物72)的製備(按照方案九線路製備)
步驟33a：6-氟-5-碘-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英(化合物0901-72)的製備：氮氣保護下，在-70℃向4-氟-1,2-二甲氧基苯(1.0克，6.4毫摩爾，1.0當量)和四甲基乙二胺(743毫克，6.4毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(20毫升)溶液滴加1.6摩爾每升正丁基鋰(5.6毫升，8.96毫摩爾，1.4當量)。滴加完後，混合物攪拌2小時。往混合物中滴加碘單質(2.0克，7.68毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(20毫升)溶液，混合物繼續攪拌1小時。反應液用氯化銨水溶液淬滅，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=200/1到50/1)得到無色油狀物1-氟-2-碘-3,4-二甲氧基苯(1.2克，收率：66.7%)。氮氣保護下，在0℃向上述制得的1-氟-2-碘-3,4-二甲氧基苯(1.2克，4.3毫摩爾， 1.0當量)的二氯甲烷(20毫升)溶液加入三溴化硼(3.2克，12.9毫摩爾，3.0當量)，混合物室溫下攪拌3小時。反應液用水淬滅，過濾後，濾液用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥、減壓濃縮得到棕色固體4-氟-3-碘苯-1,2-二酚(1.1克，收率：100%)。MS(ES+)：m/z=253(M+H)-.氮氣保護下，將上述制得的4-氟-3-碘苯-1,2-二酚(500毫克，2.0毫摩爾，1.0當量)，1,2-二溴乙烷(560毫克，3.0毫摩爾，1.5當量)和碳酸銫(1.3克，4.0毫摩爾，2.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)混合物100℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，將混合物倒入水中，然後加入石油醚/乙酸乙酯=1/1萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=100/1到50/1)得到白色固體6-氟-5-碘-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英(551毫克，收率：67.2%)。
步驟33b：6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-硼酸(化合物0902-72)的製備：氮氣保護下，在-70℃向6-氟-5-碘-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英(化合物0901-72)(280毫克，1.0毫摩爾，1.0當量)的甲苯(8毫升)溶液滴加1.6摩爾每升正丁基鋰(0.75毫升，1.2毫摩爾，1.2當量)。滴加完後，混合物攪拌1小時。往混合物中滴加硼酸三甲酯(125毫克，1.2毫摩爾，1.2當量)的甲苯(0.5毫升)溶液，混合物繼續攪拌30分鐘。反應液用2摩爾每升的氫氧化鈉水溶液淬滅，混合物分液。往水層中加入2摩爾每升的鹽酸溶液調節pH<2，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到無色液體6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-硼酸(160毫克，收率：80.8%)。
步驟33c：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0101-415
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-72)的製備：氮氣保護下，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0101-416
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(100毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-硼酸(化合物0902-72)(113毫克，0.57毫摩爾，3.0當量)，碳酸鈉(60毫克，0.57毫摩爾，3.0當量)和四三苯基膦鈀(22毫克，0.019毫摩爾，0.1當量)的乙腈/ 水=10/1(11毫升)混合物在82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=100/1)得白色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0102-417
-1-甲酸叔丁酯(65毫克，收率：53.3%)。MS(ES+)：m/z=649(M+H)+.
步驟33d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0102-419
-1-基)-6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物72)的製備：向(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0102-421
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-72)(65毫克，0.1毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(6毫升)溶液加入三氟乙酸(2毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(4毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(39毫克，0.3毫摩爾，3.0當量)。冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(14毫克，0.15毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入二氯甲烷萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0102-422
-1-基)-6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(32毫克，收率：53.3%)。MS(ES+)：m/z=603(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(dd,J=41.3,6.5Hz,2H),7.20(d,J=4.8Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),6.85(m,1H),6.77(t,J=9.0Hz,1H),6.21(d,J=16.0Hz,1H),5.77(dd,J=10.5,2.0Hz,1H),4.94(d,J=30.0Hz,1H),4.22(m,7H),3.65(m,2H),3.14(m,1H),2.73(m,1H),1.90(s,3H),1.34(dd,J=16.8,6.6Hz,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H).
實施例34：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0102-424
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物73)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟34a：6-氟苯並呋喃-7-硼酸頻那醇酯(化合物0903-73)的製備：將6-氟苯並呋喃-7-硼酸(化合物0902-70)(3.0克，16.7毫摩爾，1.0當量)，頻哪醇(2.4克，20.0毫摩爾，1.2當量)和硫酸鎂(1.0克)的乙酸乙酯(50毫升)混合物室溫下攪拌過夜。混合物過濾，將濾液減壓濃縮得到黃色固體6-氟苯並呋喃-7-硼酸頻那醇酯(4.4克，收率：100%)。
步驟34b：2,5,6-三氯煙醯胺(化合物0108-73)的製備：乾燥條件下，2,5,6-三氯煙酸(0107-73)(2.0克，8.8毫摩爾，1.0當量)的氯化亞碸(20毫升)溶液回流3小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴條件下，將溶液滴加到稀氨水中。滴加完後，混合物攪拌30分鐘。加入水，混合物過濾，濾餅用水洗，真空乾燥白色固體2,5,6-三氯煙醯胺(1.56克，收率：78%)。MS(ES+)：m/z=225(M+H)+.
步驟34c：2,5,6-三氯-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-73)的製備：氮氣保護下，2,5,6-三氯煙醯胺(0108-73)(1.56克，6.9毫摩爾，1.0當量)和草醯氯(1.76克，13.8毫摩爾，2.0當量)的四氫呋喃(30毫升)混合物75℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴條件下，將2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(0103-1)(1.0克，6.9毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃溶液(10毫升)滴入其中。滴加完後，混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，混合物用碳酸鈉水溶液洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品2,5,6-三氯-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=401(M+H)+.
步驟34d：6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-73)的製備：氮氣保護，冰水浴下，向2,5,6-三氯-N-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺(2.6克，6.5毫摩爾，1.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)溶液分批加入60%氫化鈉(520毫克，13.0毫摩爾，2.0當量)，混合物攪拌1小時。反應液用水淬滅並用石油醚洗滌。往水層中加入2摩爾每升鹽酸調節pH=7，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層乾燥、減壓濃縮得 到黃色固體6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1.4克，收率：58.3%)。MS(ES+)：m/z=365(M+H)+.
步驟34e：(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0104-425
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-73)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-73)(1.4克，3.8毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(2.5克，19.0毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(872毫克，5.7毫摩爾，1.5當量)的乙腈(20毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴條件下，加入N,N-二異丙基乙胺(1.5克，11.4毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0104-426
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(760毫克，3.8毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，然後混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=5/1到1/1)得到黃色固體(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0104-427
-1-甲酸叔丁酯(870毫克，收率：41.4%)。MS(ES+)：m/z=547(M+H)+.
步驟34f：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0104-429
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-73)的製備：氮氣保護條件下，(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0104-430
-1-甲酸叔丁酯(0112-73)(150毫克，0.27毫摩爾，1.0當量)，6-氟苯並呋喃-7-硼酸頻那醇酯(化合物0903-73)(108毫克，0.41毫摩爾，1.5當量)，碳酸鈉(57毫克，0.54毫摩爾，2.0當量)和四三苯基膦鈀(31毫克，0.027毫摩爾，0.1當量)的乙腈/水=10/1(11毫升)混合物82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2)得黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0104-431
-1-甲 酸叔丁酯(130毫克，收率：73.4%)。MS(ES+)：m/z=647(M+H)+.
步驟34g：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0105-434
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物73)的製備：向(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0105-435
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-73)(130毫克，0.2毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(6毫升)溶液加入三氟乙酸(2毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(6毫升)，然後加入N,N-二異丙基乙胺(77.4毫克，0.6毫摩爾，3.0當量)。冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(22毫克，0.24毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0105-436
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(72毫克，收率：59.5%)。MS(ES+)：m/z=601(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.54(d,J=13.0Hz,1H),8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.95(m,1H),7.76(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.24(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),7.15(d,J=4.9Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.85(m,1H),6.21(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.99(d,J=28.3Hz,1H),4.34(dd,J=31.4,16.0Hz,2H),4.10(dd,J=58.7,11.7Hz,1H),3.70(m,2H),3.17(dd,J=42.6,31.8Hz,1H),2.75(s,1H),1.94(d,J=25.7Hz,3H),1.36(dd,J=13.4,6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H).
實施例35：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0105-439
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物74的製備)(按照方案九線路製備)
步驟35a：5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(化合物0901-74的製備)：在氮氣的氛圍下，在-70℃下將正丁基鋰(6.94毫升，1.6摩爾/升的正己烷溶液，11.1毫摩爾，1.6當量)滴加至1，2-二氟-4-甲氧基苯(1克，6.94毫摩爾，1當量)和四甲基乙二胺(805毫克，6.94毫摩爾，1當量)的20毫升四氫呋喃溶液。混 合物在-70℃下攪拌2小時。將碘(2.1克，8.3毫摩爾，1.2當量)的10毫升四氫呋喃溶液滴加入至混合物。混合物在-70℃下繼續攪拌1小時。然後，用氯化銨水溶液淬滅反應。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用亞硫酸氫鈉水溶液洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到黃色固體1，2-二氟-3-碘-4-甲氧基苯為黃色油狀物。(1.94克，粗品).MS(ESI)：m/z 271(M+H)+.在氮氣的氛圍下，在0℃下，將三溴化硼(6克，24.15毫摩爾，3當量)緩慢滴加入到上述制得的1,2-二氟-3-碘-4-甲氧基苯(1.94克，8.05毫摩爾，1當量)的二氯甲烷(10毫升)溶液。混合物在室溫下攪拌3小時。用水淬滅反應。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮得到黃色油狀物3,4-二氟-2-碘苯酚為(2克，粗品)。MS(ESI)：m/z 256(M+H)+.在氮氣的氛圍下，將上述制得的3,4-二氟-2-碘苯酚(2克，7.84毫摩爾，1當量)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.99克，11.76毫摩爾，1.5當量)，碳酸鉀(1.62克，11.76毫摩爾，1.5當量)和碘化鉀(200毫克，10%的品質分數)加入至N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)。混合物在120℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮得到黃色油狀物1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3,4-二氟-2-碘苯(2.9克，粗品)。MS(ESI)：m/z 345(M+H)+.在氮氣的氛圍下，將上述制得的1-(2，2-二甲氧基乙氧基)-3，4-二氟-2-碘苯(2克，5.83毫摩爾，1當量)和多聚磷酸(3.94克，11.66毫摩爾，1當量)加入至甲苯(100毫升)。混合物在125℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮和用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚)得到白色固體5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(620毫克，收率：38.13%)。MS(ESI)：m/z 281(M+H)+.
步驟35b：(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0106-441
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-74)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0107-442
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71)(100毫克，0.15毫摩爾，1當量)，5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(化合物0901-74)(84毫克，0.3毫摩爾，2當量)，碘化亞銅(3毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(17毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0107-443
-1-甲酸叔丁酯(59毫克，收率：60.09%)。MS(ESI)：m/z 649(M+H)+.
步驟35c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0107-445
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物74的製備)。將(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0107-446
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-074)(59毫克，0.09毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(35毫克，0.27毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(8毫克，0.09毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0107-447
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。(41毫克，收率：74.8%).MS(ESI)：m/z 603(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.39(d,J=41.9Hz,2H),8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.19(d,J=13.9Hz,1H),5.75(d,J=9.3Hz,1H),4.95(d,J=42.2Hz,1H),4.34(m,2H),4.08(d,J=63.5Hz,1H),3.71(d,J=50.9Hz,2H),3.12(m,1H),2.76(s,1H),1.93(s,3H),1.34(d,J=21.0Hz,3H),1.06(s,3H),0.92(s,3H).
實施例36：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0107-449
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H) -酮(化合物78)的製備(按照方案九線路製備)
步驟36a：7-溴-6-氟苯並[d]噻唑(化合物0901-78)的製備：往6-氟苯並[d]噻唑-2-胺(1.0克，5.95毫摩爾，1.0當量)和乙酸鈉(0.98克，11.90毫摩爾，2.0當量)在乙酸(6.5毫升)的混合物中加入溴素(1.05克，6.55毫摩爾，1.1當量)的乙酸(5毫升)溶液。混合物在室溫攪拌2.5小時。混合物用水(100毫升)稀釋並過濾。固體用水洗滌並在真空下乾燥，得到褐色固體7-溴-6-氟苯並[d]噻唑-2-胺(1.46克，收率：99%)。LCMS(ESI)：m/z247[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=2：1)。往上述制得的7-溴-6-氟苯並[d]噻唑-2-胺(1.46克，5.91毫摩爾，1.0當量)在四氫呋喃(40毫升)的混合物中加入亞硝酸叔丁酯(4.57毫升，38.42毫摩爾，6.5當量)。混合物在80℃下加熱8小時。減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯20：1)，得到黃色固體7-溴-6-氟苯並[d]噻唑(918毫克，收率：67%)。LCMS(ESI)：m/z232[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=10：1)。
步驟36b：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0108-450
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-78)的製備：往7-溴-6-氟苯並[d]噻唑(化合物0901-78)(114毫克，0.49毫摩爾，2.5當量)，四三苯基膦鈀(23毫克，0.020毫摩爾，0.1當量)和碘化亞銅(3.8毫克，0.020毫摩爾，0.1當量)在甲苯(15毫升)的混合物中加入(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0108-451
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71)(130毫克，0.20毫摩爾，1.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至115℃攪拌過夜。減壓下除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇20：1)，得到棕色油狀物(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0108-452
-1-甲酸叔丁酯(102毫克，收率：80%)。LCMS(ESI)：m/z648[M+1]+；TLC：Rf0.5(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟36c：6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0109-453
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-78)的製備：往(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0109-454
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-78)(102毫克，0.157毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(6毫升)的混合物中加入三氟乙酸(1.5毫升)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去溶劑。殘餘物在真空下乾燥，得到棕色油狀物6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0109-455
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(110毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 548[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟36d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0109-457
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物78)的製備：在0℃下往6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0109-458
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-78)(86毫克，0.157毫摩爾，1.0當量)和二異丙基乙胺(41毫克，0.314毫摩爾，2.0當量)在二氯甲烷(5毫升)的混合物中滴加丙烯醯氯(21毫克，0.236毫摩爾，1.5當量)的二氯甲烷(1毫升)溶液。混合物攪拌15分鐘。混合物用水(15毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(15毫升×2)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化，得到白色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0109-459
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並[d]噻唑-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(45毫克，收率：48%)。LCMS(ESI)：m/z602[M+1]+；TLC：Rf0.6(二氯甲烷：甲醇=10：1)：熔點：158-162℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ 9.38(s,1H),8.40-8.35(m,2H),8.26-8.23(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.90-6.82(m,1H),6.21(d,J=16.5Hz,1H),5.78-5.75(m,1H),4.95(s,1H),4.44-4.29(m,2H),4.17-4.02(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.68- 3.50(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.96(s,3H),1.36-1.34(m,3H),1.09-1.07(m,3H),0.97-0.94(m,3H)。
實施例37：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-461
-1-基)-6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物79)的製備(按照方案九線路製備)
步驟37a：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-462
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-79)的製備：氫氣下，(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-463
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-70)(50毫克，0.08毫摩爾，1.0當量)和鈀碳(10毫克)的甲醇(4毫升)混合物室溫下攪拌過夜。混合物過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-464
-1-甲酸叔丁酯(50毫克，收率：100%)。MS(ES+)：m/z=633(M+H)+.
步驟37b：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-466
-1-基)-6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物79)的製備：向(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-467
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-79)(50毫克，0.08毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(4毫升)溶液加入三氟乙酸(2毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(4毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(31毫克，0.24毫摩爾，3.0當量)，冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(11毫克，0.12毫摩爾，1.5當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0110-468
-1-基)-6-氟-7-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27毫克，收率：58.7%)。MS (ES+)：m/z=587(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.39(d,J=4.9Hz,1H),8.31(dd,J=18.0,9.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.2,5.6Hz,1H),7.19(d,J=4.9Hz,1H),6.84(m,1H),6.70(dd,J=10.3,8.2Hz,1H),6.20(d,J=16.3Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.93(dd,J=21.4,18.1Hz,1H),4.50(m,2H),4.32(m,2H),4.09(m,1H),3.70(m,2H),3.14(m,3H),2.72(m,1H),1.89(m,3H),1.33(dd,J=19.3,6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H).
實施例38：(S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0111-470
-1-基)-6-氟-7-(1H-吲哚-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物82的製備)(按照方案九線路製備)
步驟38a：7-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物17-170A-2)的製備：1-溴-1H-吲哚(0.8克，4.08毫摩爾，1.0當量)，二碳酸二叔丁酯(1.8克，8.16毫摩爾，2.0當量)，對二甲胺基吡啶(49毫克，0.4毫摩爾，0.1當量)和二異丙基乙胺(1.6克，12.24毫摩爾，3.0當量)的四氫呋喃(30毫升)混合物在室溫下攪拌過夜。反應液用二氯甲烷和水萃取。將有機相乾燥，濃縮得到無色油狀物7-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2克，粗品)。MS(ESI)：m/z=296(M+H)+.
步驟38b：(S)-7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0111-471
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-82)的製備：在氮氣的保護下，將(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1，2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0111-472
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71)(100毫克，0.151毫摩爾，1.0當量)，7-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物0901-82)(89.7毫克，0.303毫摩爾，2.0當量)，碘化亞銅(2.8毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(17.5毫克，0.015毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌過夜。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(S)-7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0111-473
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100毫克，收率：93.6%)。MS(ESI)：m/z 712(M+H)+.
步驟38c：(S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0112-474
-1-基)-6-氟-7-(1H-吲哚-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物82)的製備：將(S)-7-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0112-475
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-82)(90毫克，0.135毫摩爾，1.0當量)溶解於5毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(0.5毫升)加入至混合物。0℃下，將丙烯醯氯(12毫克，0.13毫摩爾，0.9當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=10/1)，得到黃色固體(S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0112-476
-1-基)-6-氟-7-(1H-吲哚-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27毫克，收率：34.1%).MS(ESI)：m/z 566(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 9.36(s,1H),8.75(d,J=4.6Hz,1H),8.35(d,J=8.9Hz,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),6.85(s,2H),6.47(s,1H),6.20(d,J=16.1Hz,1H),5.75(d,J=10.2Hz,1H),4.96(s,1H),4.18(m,3H),3.70(d,J=32.7Hz,2H),3.10(m,1H),2.81(s,1H),1.99(d,J=5.3Hz,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=4.6Hz,3H),0.83(d,J=3.5Hz,3H).
實施例39：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0112-478
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物89)的製備(按照方案九線路製備)
步驟39a：6-氟苯並呋喃-7-三氟硼酸鉀(化合物0907-89)的製備：往6-氟苯並呋喃-7-硼酸(化合物0902-70)(180毫克，1.0毫摩爾，1.0當量)的甲醇/水=3/1溶液(10毫升)加入氟氫化鉀(234毫克，3.0毫摩爾，3.0當量)的水溶液(1毫升)。混合物室溫下攪拌2小時。固體過濾，真空乾燥得到白色固體6-氟苯並呋喃-7-三氟硼酸鉀(240毫克，收率：99.2%)。MS(ES-)：m/z=203(M+H)-.
步驟39b：(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0113-479
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-89)的製備：氮氣保護下，7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0110-1)(395毫克，1.13毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(729毫克，5.65毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(348毫克，2.27毫摩爾，2.0當量)的乙腈(20毫升)混合物在85℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(15毫升)，在冰水浴中冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(442毫克，3.42毫摩爾，3.0當量)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0113-480
-1-甲酸叔丁酯(0111-89)(242毫克，1.14毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到50/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0113-481
-1-甲酸叔丁酯(435毫克，收率：70%)。MS(ES+)：m/z=545(M+H)+.
步驟39c：(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0113-482
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-89)的製備：在氮氣保護下，將6-氟苯並呋喃-7-三氟硼酸鉀(化合物0907-89)(80毫克，0.33毫摩爾，1.5當量)，(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0113-483
-1-甲酸叔丁酯(0112-89)(120毫克，0.22毫摩爾，1.0當量)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(16毫克，0.022毫摩爾，0.1當量)和氟化鉀(39毫克，0.66毫摩爾，3.0當量)加入到25毫升二氧六環和2.5毫升水的混合溶劑中，混合物在90℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=50/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0113-484
-1-甲酸叔丁酯(116毫克，收率：81%)。MS(ES+)：m/z=645(M+H)+.
步驟39d：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0114-486
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物89)的製備：將(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0114-487
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-89)(116毫克，0.18毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升二氯甲烷中，滴加1.5毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於10毫升四氫呋喃中，加入1.5毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(20毫克，0.22毫摩爾，1.2當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌半小時，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=25/1)得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0114-488
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(22毫克，收率：20%)。MS(ES+)：m/z=599(M+H)+.熔點：147℃~149℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(m,2H),7.95(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.26(t,J=9.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.84(ddd,J=20.4,16.8,9.0Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,1.9Hz,1H),5.75(dd,J=10.1,3.5Hz,1H),4.72(m,2H),3.93(m,4H),2.75(dd,J=12.8,6.2Hz,1H),1.96(d,J=14.5Hz,3H),1.32(m,3H),1.23(t,J=8.4Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H).
實施例40：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0114-490
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物90)的製備(按照方案九線路製備)
步驟40a：(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0114-491
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-90)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0110-73)(225毫克，0.62毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(400毫克，3.10毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(190毫克，1.24毫摩爾，2.0當量)的乙腈(15毫升)混合物在85℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去 溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，在冰水浴中冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(240毫克，1.86毫摩爾，3.0當量)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-492
-1-甲酸叔丁酯(0111-89)(133毫克，0.62毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到50/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-493
-1-甲酸叔丁酯(277毫克，收率：79%)。MS(ES+)：m/z=561(M+H)+.
步驟40b：(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-494
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-90)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-73)(140毫克，0.54毫摩爾，2.0當量)，(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-495
-1-甲酸叔丁酯(0112-90)(150毫克，0.27毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(32毫克，0.027毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(57毫克，0.54毫摩爾，2.0當量)加入到50毫升乙腈和5毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌16小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相經水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜純化(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=50/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-496
-1-甲酸叔丁酯(86毫克，收率：48%)。MS(ES+)：m/z=661(M+H)+.
步驟40c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-497
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物90)的製備：將(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0115-498
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-90)(86毫克，0.13毫摩爾，1.0當量)溶解於15毫升二氯甲烷中，滴加1.5毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘 留物溶解於15毫升四氫呋喃中，加入1.5毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(35毫克，0.39毫摩爾，3.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物製備高壓液相色譜純化，得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0116-499
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(24毫克，收率：25%)。MS(ES+)：m/z=615(M+H)+.熔點：167℃~169℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.51(m,1H),8.32(d,J=4.9Hz,1H),7.94(m,1H),7.75(ddd,J=8.5,5.3,1.4Hz,1H),7.23(t,J=9.4Hz,1H),7.14(t,J=4.0Hz,1H),7.00(d,J=1.4Hz,1H),6.83(ddd,J=27.4,13.7,8.4Hz,1H),6.17(dd,J=16.7,2.2Hz,1H),5.74(m,1H),4.71(m,2H),3.89(m,4H),2.70(s,1H),1.95(m,3H),1.34(dd,J=14.6,7.6Hz,3H),1.24(ddd,J=18.5,10.9,5.2Hz,3H),1.04(dd,J=6.7,2.1Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H).
實施例41：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0116-502
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物91)的製備(按照方案九線路製備)
步驟41a：(2R,5S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0116-503
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-91)的製備：在氮氣的氛圍下，將(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0116-504
-1-甲酸叔丁酯(0112-89)(150毫克，0.275毫摩爾，1當量)，六甲基二錫(270毫克，0825毫摩爾，3當量)和四三苯基磷鈀(32毫克，0.03毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌2小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮和用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/2)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0116-505
-1-甲酸叔丁酯(145毫克，收率：78.16%)。MS(ESI)：m/z 675(M+H)+.
步驟41b：(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙 基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0117-506
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-91)的製備：在氮氣的氛圍下，將(2R,5S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0117-508
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-91)(140毫克，0.208毫摩爾，1當量)，5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(化合物0901-74)(116毫克，0.416毫摩爾，2當量)，碘化亞銅(4毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(24毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0117-509
-1-甲酸叔丁酯(51.6毫克，收率：37.53%)。MS(ESI)：m/z 663(M+H)+.
步驟41c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0117-512
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物91)的製備：將(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0117-513
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-91)(51.6毫克，0.078毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(30毫克，0.234毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(7毫克，0.078毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2，5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0117-514
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(25毫克，收率：52.08%)。MS(ESI)：m/z 617(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.42(m,2H),8.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.89(m,1H),7.20(dd,J=8.4,5.0Hz,1H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),6.84(m,1H),6.19(dd,J=16.6,2.1Hz,1H),5.75(ddd,J=10.4,5.5,2.2Hz,1H),4.76(m,2H),3.85(m,4H),2.75(dt,J= 13.6,6.8Hz,1H),1.96(d,J=14.5Hz,3H),1.33(ddd,J=14.1,10.7,6.5Hz,3H),1.21(m,3H),1.07(dd,J=6.7,2.2Hz,3H),0.94(dd,J=7.7,3.6Hz,3H).
實施例42：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0118-65
-1-基)-6-氯-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物97)的製備(按照方案九線路製備)
步驟42a：2-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-97)的製備：氮氣保護下，將5-氟-4-碘苯並[d][1,3]二氧雜戊烷(化合物0901-69)(554毫克，2.08毫摩爾，1.0當量)溶解於15毫升乾燥甲苯。混合物冷卻至-75℃，滴加2.5M正丁基鋰正己烷溶液(1毫升，2.5毫摩爾，1.2當量)。混合物在-75℃下攪拌2小時。硼酸三甲酯(281毫克，2.7毫摩爾，1.3當量)溶解於乾燥甲苯中，滴加到上述混合物中。混合物在-75℃下攪拌一小時。混合物的pH值用2M鹽酸調至1，並升溫至室溫。加入乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並減壓濃縮得到黃色固體(250毫克，粗品)。將該固體(250毫克，1.358毫摩爾，1.0當量)，四甲基乙二醇(192毫克，1.63毫摩爾，1.2當量)和無水硫酸鎂(244毫克，2.037毫摩爾，1.5當量)加入到乙酸乙酯中，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到2-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷為白色固體(480毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=267(M+H)+.
步驟42b：(3S)-4-(6-氯-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0118-66
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-97)的製備：將(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0118-67
-1-甲酸叔丁酯(0112-73)(300毫克，0.549毫摩爾，1當量)，2-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-97)(417毫克，1.567毫摩爾，2.85當量)，四三苯基磷鈀(63毫克，0.055毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(54毫克，0.055毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(116毫克，1.098毫摩爾，2當量)加 入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在80℃的條件下攪拌反應16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘留物(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=100/1-30/1)，得到(3S)-4-(6-氯-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0119-68
-1-甲酸叔丁酯為黃色固體(344毫克，收率：96.35%)。MS(ESI)：m/z 651(M+H)+.
步驟42c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0119-69
-1-基)-6-氯-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物97)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0119-70
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-97)(344毫克，0.528毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(204毫克，1.584毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(48毫克，0.528毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用矽膠柱層析純化殘留物(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=100/1-30/1)，得到4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0119-71
-1-基)-6-氯-7-(5-氟苯並[d][1,3]二氧雜戊烷-4-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮為黃色固體。(208毫克，收率：65.2%).MS(ESI)：m/z 605(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=13.8Hz,1H),8.41(d,J=4.9Hz,1H),7.20(d,J=4.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),6.93-6.80(m,1H),6.74(dd,J=10.3,8.7Hz,1H),6.22(d,J=17.0Hz,1H),6.02(s,2H),5.77(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),4.96(d,J=29.5Hz,1H),4.34(dd,J=32.0,17.9Hz,2H),4.19-3.99(m,1H),3.84-3.50(m,2H),3.26-3.05(m,1H),2.79-2.67(m,1H),1.91(d,J=2.9Hz,3H),1.35(dd,J=14.2,6.7Hz,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H).
實施例43：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0119-72
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3- d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物98)的製備(按照方案九線路製備)
步驟43a：(S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0120-73
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-98)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-吡啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0120-74
-1-甲酸叔丁酯(0112-073)(500毫克，0.91毫摩爾，1.0當量)，六甲基二錫(629毫克，1.92毫摩爾，2.1當量)和四三苯基膦鈀(106毫克，0.091毫摩爾，0.1當量)加入到100毫升乾燥甲苯中，混合物在110℃下攪拌三小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2到1/3)純化，得到黃色固體(S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基I-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0120-75
-1-甲酸叔丁酯(661毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=677(M+H)+.
步驟43b：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0120-77
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-98)的製備：在氮氣保護下，將5-溴-6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英(化合物0901-98)(51.72毫克，0.222毫摩爾，1.5當量)，(S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0120-78
-1-甲酸丁酯(化合物0906-98)(100毫克，0.148毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(17.1毫克，0.0148毫摩爾，0.1當量)加入到10毫升甲苯溶劑中，混合物在120℃下攪拌過夜。反應體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取。有機相用水洗，並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=150/1至30/1)純化得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0120-79
-1-甲酸叔丁酯(30毫克，收率：30.6%)。MS(ES+)：m/z=664(M+H)+.
步驟43c：6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2- 異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0121-80
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-98)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0121-81
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-98)(30毫克，0.045毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=564(M+H)+.
步驟43d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0121-82
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物98)的製備：將6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0121-83
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-98)的粗品溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(8.1毫克，0.09毫摩爾，2.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0121-84
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20毫克，收率：71.9%)。MS(ES+)：m/z=618(M+H)+.熔點：155~158℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.50-8.30(m,2H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),6.94(dd,J=9.1,5.5Hz,1H),6.89-6.79(m,1H),6.74(t,J=9.0Hz,1H),6.20(d,J=16.2Hz,1H),5.76(dd,J=10.5,2.1Hz,1H),4.94(d,J=27.4Hz,1H),4.34(d,J=38.4Hz,2H),4.22-3.96(m,5H),3.87-3.51(m,2H),3.13(d,J=10.1Hz,1H),2.71(s,1H),1.95-1.83(m,3H),1.34(dd,J=12.9,6.5Hz,3H),1.07(dd,J=6.6,2.9Hz,3H),0.92(t,J=7.1Hz,3H).
實施例44：4-((S)-4-丙烯醯基-2-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0121-85
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H) -酮(化合物99)的製備(按照方案九線路製備)
步驟44a：(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0122-86
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-99)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-415-吡啶[3,2-e]嘧啶-2,4(1H)-二酮(0110-73)(400毫克，1.09毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(703毫克，5.45毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(500毫克，3.27毫摩爾，3.0當量)的乙腈(12毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(422毫克，3.27毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0122-87
-1-甲酸叔丁酯(0111-99)(135毫克，1.09毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，然後混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到60/1)得到黃色固體(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0122-88
-1-甲酸叔丁酯(360毫克，收率：59.0%)。MS(ES+)：m/z=561(M+H)+.
步驟44b：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0122-89
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-99)的製備：在氮氣保護下，將6-氟苯並呋喃-7-三氟硼酸鉀(化合物0907-98)(195毫克，0.803毫摩爾，3.0當量)，(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0122-92
-1-甲酸叔丁酯(0112-99)(150毫克，0.26毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(30毫克，0.026毫摩爾，0.1當量)和碳酸氫鈉(26毫克，0.32毫摩爾，1.2當量)加入到10毫升乙腈和2毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=150/1至20/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0122-93
-1-甲酸叔丁酯(168毫克，收率：94.9%)。MS(ES+)：m/z=661(M+H)+.
步驟44c：6-氯-4-((S)-2-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0123-94
-1-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-99)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0123-95
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-99)(168毫克，0.25毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌2.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=561(M+H)+.
步驟44d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0123-96
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物99)的製備：將6-氯-4-((S)-2-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0123-97
-1-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-99)的粗品溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(33.9毫克，0.375毫摩爾，1.5當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-乙基哌
Figure 110103880-A0305-02-0123-98
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(82毫克，收率：53.5%)。MS(ES+)：m/z=615(M+H)+.熔點：115~120℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.54(d,J=16.2Hz,1H),8.32(d,J=4.5Hz,1H),7.94(d,J=22.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.0,5.3Hz,1H),7.23(t,J=9.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),6.20(d,J=11.6Hz,1H),5.76(d,J=10.4Hz,1H),4.81(d,J=23.6Hz,1H),4.37(m,3H),3.68(d,J=60.2Hz,2H),3.04(s,1H),2.72(t,J=37.5Hz,1H),1.83(m,5H),1.06(t,J=5.9Hz,3H),0.92(m,6H).
實施例45：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0123-100
-1-基)-6-氯-7-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物102的製備)(按照方案九線路製備)
步驟45a：7-溴-4,6-二氟苯並呋喃(化合物0903-102)的製備： 在氮氣的氛圍下，將2-溴-3,5-二氟苯酚(911毫克，4.35毫摩爾，1當量)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.03克，5.23毫摩爾，1.2當量)，碳酸鉀(900毫克，6.525毫摩爾，1.5當量)和碘化鉀(91.1毫克，10%的品質分數)加入至N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)。混合物在120℃下攪拌16小時。混合物冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮得到2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3,5-二氟苯為黃色油狀物(1.479克，粗品)。MS(ESI)：m/z 325(M+H)+.在氮氣的氛圍下，將上述制得的2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3,5-二氟苯(1.42克，4.35毫摩爾，1當量)和多聚磷酸(1.46克，4.35毫摩爾，1當量)加入至1,2-二氯乙烷(20毫升)。混合物在85℃下攪拌16小時。混合物冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮和用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚)得到7-溴-4,6-二氟苯並呋喃為白色固體(650毫克，收率：64.35%)。MS(ESI)：m/z 233(M+H)+.
步驟45b：2-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-102)的製備：氮氣保護下，將7-溴-4,6-二氟苯並呋喃(化合物0901-102)(309毫克，1.33毫摩爾，1.0當量)溶解於15毫升乾燥甲苯。混合物冷卻至-75℃，滴加1.6M正丁基鋰正己烷溶液(1毫升，1.6毫摩爾，1.2當量)。混合物在-75℃下攪拌2小時。硼酸三甲酯(180毫克，1.73毫摩爾，1.3當量)溶解於乾燥甲苯中，滴加到上述混合物中。混合物在-75℃下攪拌一小時。混合物的pH值用2M鹽酸調至1，並升溫至室溫。加入乙酸乙酯萃取。有機相減壓濃縮得到黃色固體(200毫克，粗品)。將該固體(200毫克，1.015毫摩爾，1.0當量)，四甲基乙二醇(144毫克，1.218毫摩爾，1.2當量)和無水硫酸鎂(183毫克，1.52毫摩爾，1.5當量)加入到乙酸乙酯中，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到2-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷為白色固體(291毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=281(M+H)+.
步驟45c：(3S)-4-(6-氯-7-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0124-101
-1-甲酸叔 丁酯(化合物0904-102)的製備：將(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0125-102
-1-甲酸叔丁酯(0112-73)(100毫克，0.183毫摩爾，1當量)，2-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-102)(102毫克，0.366毫摩爾，2當量)，四三苯基磷鈀(21毫克，0.018毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(18毫克，0.018毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(38.8毫克，0.366毫摩爾，2當量)加入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在80℃的條件下攪拌反應16小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘留物(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=100/1-30/1)，得到(3S)-4-(6-氯-7-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0125-103
-1-甲酸叔丁酯為黃色固體(87毫克，收率：71.9%)。MS(ESI)：m/z 665(M+H)+.
步驟45d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0125-104
-1-基)-6-氯-7-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物102)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0125-105
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-102)(87毫克，0.131毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(50毫克，0.393毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(12毫克，0.131毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化殘留物(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0125-106
-1-基)-6-氯-7-(4,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮為黃色固體。(75毫克，收率：92.59%).MS(ESI)：m/z 619(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.54(d,J=14.4Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),8.02(d,J=20.6Hz,1H),7.32(t,J =10.2Hz,1H),7.14(dd,J=15.0,3.6Hz,2H),6.92-6.78(m,1H),6.19(dd,J=15.0,11.8Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),4.97(d,J=32.7Hz,1H),4.32(dd,J=34.7,17.3Hz,2H),4.09(dd,J=58.4,10.4Hz,1H),3.88-3.46(m,2H),3.27-3.02(m,1H),2.74(d,J=6.1Hz,1H),1.94(s,3H),1.35(dd,J=14.5,6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H).
實施例46：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0126-564
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物103的製備)(按照方案九線路製備)
步驟46a：(3S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0126-108
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-103)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0126-109
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-98)(150毫克，0.221毫摩爾，1當量)，5，6-二氟-7-碘苯並呋喃(化合物0901-74)(121毫克，0.442毫摩爾，2當量)，碘化亞銅(4毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(25毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0126-110
-1-甲酸叔丁酯(90毫克，收率：61.22%)。MS(ESI)：m/z 665(M+H)+.
步驟46b：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0126-112
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物103)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0126-113
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-103)(90毫克，0.135毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(53毫克，0.406毫摩爾，3.0 當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(12毫克，0.135毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0127-114
-1-基)-6-氯-7-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35毫克，收率：41.81%).MS(ESI)：m/z 619(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=14.0Hz,1H),8.34(d,J=4.9Hz,1H),8.03(d,J=23.9Hz,1H),7.86(dd,J=10.1,7.9Hz,1H),7.16(d,J=4.6Hz,1H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.85(m,1H),6.20(m,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.99(d,J=31.7Hz,1H),4.36(m,2H),4.16(d,J=13.2Hz,1H),3.75(m,2H),3.16(dd,J=39.9,28.8Hz,1H),2.75(m,1H),1.94(s,3H),1.36(dd,J=13.8,6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.5Hz,3H).
實施例47：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0127-115
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物104)的製備(按照方案九線路製備)
步驟47a：(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0127-116
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-104)的製備：在氮氣的氛圍下，將(2R，5S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二基哌
Figure 110103880-A0305-02-0127-117
-1-甲酸叔丁酯(0906-104)(150毫克，0.217毫摩爾，1當量)，5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(0901-74)(121毫克，0.434毫摩爾，2當量)，碘化亞銅(4毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(25毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0127-118
-1-甲酸叔丁酯(95毫克，收率：64.62%)。MS(ESI)：m/z 679(M+H)+.
步驟47b：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0127-119
-1-基)-6-氯-7- (5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物104)的製備：將(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0128-120
-1-甲酸叔丁酯(0904-104)(95毫克，0.14毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N,N-二異丙基乙胺(54毫克，0.42毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(13毫克，0.14毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0128-121
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。(50毫克，收率：56.46%).MS(ESI)：m/z 633(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.58(dd,J=16.2,8.0Hz,1H),8.47(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.87(t,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=15.4Hz,1H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),6.84(m,1H),6.19(d,J=16.7Hz,1H),5.75(m,1H),4.73(m,2H),4.10(m,4H),2.87(m,1H),2.05(s,3H),1.36(m,3H),1.25(ddd,J=22.0,10.8,7.0Hz,3H),1.14(dd,J=19.8,11.5Hz,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).
實施例48：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0128-122
-1-基)-6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物105)的製備(按照方案九線路製備)
步驟48a：7-溴-6-氯苯並呋喃(化合物0901-105)的製備：氮氣保護條件下，將化合物2-溴-3-氯苯酚(1.0克，4.83摩爾，1.0當量)溶於DMF(20毫升)，往裡加入溴代乙醛縮二乙醇(1.43克，7.24摩爾，1.5當量)，碳酸鉀(999毫克，7.24摩爾，1.5當量)。混合物於120℃攪拌過夜。反應液冷卻到室溫，將其倒入15毫升水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。
氮氣保護下，向上一步得到的2-溴-1-氯-3-(2,2-二乙氧基乙氫 基)苯的粗品溶解於30mL 1,2-二氯乙烷中，加入多聚磷酸(1.95克，5.79毫摩爾，1.2當量)，混合物在85℃下攪拌過夜。向反應液中加入水，混合物用二氯甲烷萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱(石油醚)純化，得到黃色油狀產物7-溴-6-氯苯並呋喃(500mg，產率：82.0%)(500毫克，收率：45.0%)。
步驟48b：2-(6-氯苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-105)的製備：氮氣保護下，在-60℃下，向7-溴-6-氯苯並呋喃(0901-105)(450毫克，1.95毫摩爾，1.0當量)的甲苯(15毫升)溶液中滴加正丁基鋰(1.01毫升，2.53毫摩爾，1.3當量)，混合物在-70℃下攪拌1.0小時。然後在-70℃下向反應液滴加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(462毫克，2.92毫摩爾，1.5當量)的甲苯(2毫升)溶液，混合物在-70℃下攪拌2.0小時。向反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取，所得有機相減壓濃縮至乾，殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。
步驟48c：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0129-123
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-105)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氯苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-105)(219毫克，0.789毫摩爾，3.0當量)，(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-吡啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0129-124
-1-甲酸叔丁酯(0112-73)(150毫克，0.263毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(30.41毫克，0.0263毫摩爾，0.1當量)和碳酸氫鈉(44.18毫克，0.526毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升乙腈和2毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0129-125
-1-甲酸叔丁酯(140毫克，收率：80.4%)。MS(ES+)：m/z=662(M+H)+.
步驟48d：6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基 吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0130-126
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-105)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0130-127
-1-甲酸叔丁酯(0904-105)(140毫克，0.211毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=562(M+H)+.
步驟48e：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0130-128
-1-基)-6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物105)的製備：將6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0130-130
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的粗品(0905-105)溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(38.1毫克，0.422毫摩爾，2.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0130-131
-1-基)-6-氯-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(45毫克，收率：34.6%)。MS(ES+)：m/z=616(M+H)+.熔點：169~174℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.56(d,J=15.4Hz,1H),8.33(t,J=4.5Hz,1H),7.96(d,J=20.2Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.16(dd,J=24.4,4.3Hz,1H),7.03(d,J=3.1Hz,1H),6.86(d,J=11.3Hz,1H),6.21(d,J=15.9Hz,1H),5.77(d,J=10.1Hz,1H),4.98(d,J=40.1Hz,1H),4.50-4.23(m,2H),4.09(d,J=56.1Hz,1H),3.74(dd,J=66.5,21.4Hz,2H),3.20-3.10(m,1H),2.77(d,J=6.2Hz,1H),1.92(s,3H),1.43-1.31(m,3H),1.07(d,J=5.7Hz,3H),0.99-0.84(m,3H).
實施例49：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0130-132
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物106)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟49a：步驟49a：2-異丙基-4,6-二甲基苯胺(化合物0103-106)的製備：在氮氣保護下，將2-溴-6-甲基苯胺(1.86克，10.0毫摩爾，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(5.04克，30.0毫摩爾，3.0當量)、碳酸鈉(2.12克，20.0毫摩爾，2.0當量)和Pd(dppf)Cl2(0.73克，1.0毫摩爾，當量0.1)的二氧六環/水=5/1(120毫升)的混合物回流過夜。冷卻至室溫後，將混合物過濾並真空濃縮。殘留物通過色譜柱(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化，得到無色油狀物2-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.5克，收率：~100.0%)。MS(ES+)：M/z=148(M+H)+。氫氣條件下，上述製備得到的2-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.47克，10毫摩爾，1.0當量)和鈀碳(0.5克，34%品質比)的乙酸乙酯(50毫升)混合物室溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到淡黃色油狀物2-異丙基-4,6-二甲基苯胺(1.4克，收率：94%)。MS(ES+)：m/z=150(M+H)+.
步驟49b：2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-6-甲基苯基)氨甲醯基)煙醯胺(化合物0109-106)的製備：在氮氣保護下，0℃下，向2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0108-1)(1.4克，6.7毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(50毫升)混合液中加入草醯氯(0.94克，7.4毫摩爾，1.1當量)，將混合物溫熱至室溫，然後加熱至60℃並攪拌1小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(50毫升)並冷卻至0℃，逐滴加入2-異丙基-4,6-二甲基苯胺(0103-106)(1.1克，7.4毫摩爾，1.1當量)的四氫呋喃溶液(10毫升)。將混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，得到粗品2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-6-甲基苯基)氨甲醯基)煙醯胺，直接用於下一步驟，無需進一步純化。MS(ES+)：M/z=384(M+H)+。
步驟49c：7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物0110-106)：在氮氣保護下，冰水浴下，向2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺基甲醯)煙醯胺(化合物0109-106)(3.84克，10毫摩爾，1.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(22毫升)溶液中分批加入60%氫化鈉(1.2克，30毫摩爾，3.0當量)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，並攪拌30分鐘。過濾混合液，並用水(10毫升*3)清洗固體，然後在減壓 下乾燥固體，得到類白色固體7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.92克，收率：55%)。MS(ES+)：M/z=348(M+H)+。
步驟49d：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0132-133
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-106)的製備：在氮氣保護下，7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0110-106)(1.57克，4.5毫摩爾，1.0當量)、二異丙基乙胺(2.9克，22.5毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(1.38克，9.0毫摩爾，2.0當量)的乙腈(50毫升)混合物在在75℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。將殘留物溶於四氫呋喃(50毫升)，在冰水浴下，加入二異丙基乙胺(1.74克，13.5毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0132-134
-1-羧酸叔丁酯(0111-1)(0.9克，4.5毫摩爾，1.0當量)，將混合液攪拌0.5小時。加入二氯甲烷，用水和鹽水清洗混合物。將有機層減壓濃縮。殘留物通過矽膠色譜法純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=40/1)，得到棕色固體(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0132-135
-1-甲酸叔丁酯(1.97克，收率：68.0%)。MS(ES+)：M/z=530(M+H)+。
步驟49e：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0132-136
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-106)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-73)(248毫克，0.945毫摩爾，2.0當量)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0132-138
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-106)(250毫克，0.472毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(30毫克，0.026毫摩爾，0.1當量)和碳酸氫鈉(79毫克，0.945毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升乙腈和2毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=150/1至30/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡 啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-139
-1-甲酸叔丁酯(168毫克，收率：64.3%)。MS(ES+)：m/z=660(M+H)+.
步驟49f：6-氟-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-140
-1-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-106)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-141
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-106)(168毫克，0.25毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌2.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=560(M+H)+.
步驟49g：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-142
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物106)的製備：將6-氟-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-143
-1-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-106)的粗品溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(33.9毫克，0.375毫摩爾，1.5當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-144
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10毫克，收率：5.4%)。MS(ES+)：m/z=614(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(s,1H),7.95(s,1H),7.79(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.24(m,3H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),6.87(d,J=10.8Hz,1H),6.21(d,J=15.9Hz,1H),5.77(d,J=10.5Hz,1H),4.93(d,J=31.1Hz,1H),4.35(dd,J=39.9,26.0Hz,2H),4.08(d,J=62.1Hz,1H),3.65(m,2H),3.15(m,1H),2.59(d,J=6.3Hz,1H),1.89(s,3H),1.34(dd,J=17.0,6.5Hz,3H),1.24(s,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H).
實施例50：(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0133-145
-1-基)-7-(苯並呋喃-7- 基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物107)的製備(按照方案九線路製備)
步驟50a：7-頻哪醇硼酸酯苯並呋喃(化合物0903-107)的製備：在氮氣保護下，在-70℃下，向7-溴-苯並呋喃(化合物0901-107)(300毫克，1.53毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(10毫升)溶液中滴加正丁基鋰(1.6摩爾，1.24毫升，1.99毫摩爾，1.3當量)，混合物在-70℃下攪拌40分鐘。然後在-70℃下滴加甲醇頻哪醇硼酸酯(387毫克，2.45毫摩爾，1.6當量)的四氫呋喃(1.5毫升)溶液，混合物攪拌1小時。滴加氯化銨水溶液淬滅反應液，混合物用水和乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥並減壓濃縮。殘留物(0.4克，粗品)不經過進一步純化，直接用於下一步。
步驟50b：(S)-4-(7-(苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0134-146
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-107)的製備：在氮氣保護下，將7-頻哪醇硼酸酯苯並呋喃(化合物0903-107)(0.4克，粗品)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0134-147
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(100毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦(21.8毫克，0.019毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(40.0毫克，0.38毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升乙腈和1毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱純化(二氯甲烷/甲醇=100/1至40/1)得到黃色液體(S)-4-(7-(苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0134-148
-1-甲酸叔丁酯(110毫克，收率：77.4%)。MS(ES+)：m/z=613(M+H)+.
步驟50c：(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0134-149
-1-基)-7-(苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物107)的製備：將(S)-4-(7-(苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0134-150
-1-甲酸叔丁酯(化合物 0904-107)(120毫克，0.196毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升二氯甲烷中，滴加2毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1.0小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶解於10毫升四氫呋喃中，加入N，N-二異丙基乙胺(2毫升)。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(35.4毫克，0.39毫摩爾，2.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到黃色固體(S)-4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0135-151
-1-基)-7-(苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(80毫克，收率：72.0%)。MS(ES+)：m/z=567(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=7.4Hz,1H),7.30(dt,J=14.9,7.4Hz,2H),7.22(d,J=4.6Hz,1H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),6.85(m,1H),6.21(d,J=16.3Hz,1H),5.77(d,J=10.4Hz,1H),4.95(s,1H),4.38(dd,J=39.2,12.2Hz,2H),4.09(dd,J=61.7,12.4Hz,1H),3.64(dd,J=64.5,51.3Hz,2H),3.15(dd,J=17.1,8.2Hz,1H),2.74(d,J=5.9Hz,1H),1.96(d,J=4.3Hz,3H),1.35(t,J=6.7Hz,3H),1.08(d,J=6.4Hz,3H),0.95(dd,J=6.4,3.5Hz,3H).
實施例51：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0135-152
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物108)的製備(按照方案九線路製備)
步驟51a：(3S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0135-153
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-108)的製備：氮氣保護下，將叔丁基(S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0135-154
-1-甲酸叔丁酯(化合物0906-71)(120毫克，0.181毫摩爾，1.0當量)，7-溴-6-甲基苯並呋喃(化合物0901-108)(77毫克，0.362毫摩爾，2.0當量)，碘化亞銅(5毫克，0.027毫摩爾，0.15當量)和四(三苯基膦)鈀(21毫克，0.018毫摩爾，0.1當量)的甲苯(10毫升)混合物回流過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取， 有機層用飽和食鹽水洗滌。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得淡黃色固體(3S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-155
-1-甲酸叔丁酯(43毫克，收率：37.7%)。MS(ES+)：m/z=627(M+H)+
步驟51b：6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-156
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-108)的製備：往(3S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-157
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-108)(43毫克，0.068毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液加入三氟乙酸(0.5毫升)，反應在常溫下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮得到黃色油狀物6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-158
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(32毫克，粗品)，直接用於下一步沒有進一步純化。MS(ES+)：m/z=527(M+H)+
步驟51c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-159
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物108)的製備：往6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-160
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-108)(30mg，粗品)和N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)的乙腈(5毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(7.4毫克，0.085毫摩爾，1.50當量)。反應在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=15/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0136-161
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲基苯並呋喃-7-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(16毫克，收率：48.4%)。MS(ES+)：m/z=581(M+H)+；熔點：151-163℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(t,J=12.2Hz,2H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.18(dd,J=25.8,6.1Hz,2H),6.90(dd,J=36.1,7.0Hz,2H),6.21(d,J=16.6Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),4.96(d,J=47.2Hz,1H),4.48-4.24(m,2H),4.21-3.99(m,1H),3.74(d,J=55.0Hz,2H),3.14(d,J=24.8Hz, 1H),2.85-2.72(m,1H),2.05(s,3H),1.93(d,J=4.4Hz,3H),1.35(dd,J=24.1,6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.5Hz,3H),0.88(d,J=4.4Hz,3H).
實施例52：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0137-162
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物109)的製備(按照方案九線路製備)
步驟52a：7-溴-6-甲氧基苯並呋喃(化合物0901-109)的製備：氮氣保護下，將2-溴-3-氟苯酚(812毫克，4.0毫摩爾，1.0當量)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.01克，6.0毫摩爾，1.5當量)，碘化鉀(80毫克，0.48毫摩爾，0.1當量)和碳酸鉀(1.38克，10.0毫摩爾，2.5當量)加入到7毫升二甲基甲醯胺中，混合物在120℃下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水和飽和食鹽水洗滌。有機相減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=30/1到20/1)純化，得到黃色液體2-溴-1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯(1.14克，收率：98%)。MS(ES+)：m/z=291(M+H)+.氮氣保護下，將上述製備得到的2-溴-1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯(1.14克，4.0毫摩爾，1.0當量)，多聚磷酸(2.64克，8.0毫摩爾，2.0當量)加入到35毫升乾燥甲苯中，混合物在120℃下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，經水洗，將有機相減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：石油醚)純化，得到白色固體7-溴-6-甲氧基苯並呋喃(830毫克，收率：93%)。MS(ES+)：m/z=227(M+H)+
步驟52b：(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)硼酸(化合物0902-109)的製備：氮氣保護下，將7-溴-6-甲氧基苯並呋喃(化合物0901-109)(713毫克，3.16毫摩爾，1.0當量)溶解於63毫升乾燥甲苯。混合物冷卻至-75℃，滴加1.6M正丁基鋰正己烷溶液(2.37毫升，3.79毫摩爾，1.2當量)。混合物在-75℃下攪拌2小時。硼酸三甲酯(427毫克，4.11毫摩爾，1.3當量)溶解於乾燥甲苯中，滴加到上述混合物中。混合物在-75℃下攪拌一小時。加入2毫升2M氫氧化鈉溶液和20毫升水，混合物升溫至室溫。加入乙酸乙酯，分層。往水相滴加1M鹽酸調節pH至1，加入乙酸乙酯萃取。有機相減壓濃縮得到棕色固體(6-甲氧基苯並呋喃-7-基) 硼酸(389毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=193(M+H)+.
步驟52c：2-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-109)的製備：將(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)硼酸(化合物0902-109)(389毫克，2.03毫摩爾，1.0當量)，四甲基乙二醇(359毫克，3.04毫摩爾，1.5當量)和無水硫酸鎂(731毫克，6.0毫摩爾，3.0當量)加入到乙酸乙酯中，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體2-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(640毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=275(M+H)+.
步驟52d：(3S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0138-164
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-109)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物0903-109)(640毫克，2.03毫摩爾，4.0當量)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0138-165
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(265毫克，0.5毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(232毫克，0.2毫摩爾，0.4當量)和碳酸鈉(530毫克，5.0毫摩爾，10.0當量)加入到66毫升乙腈和6.6毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=100/1到30/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0138-166
-1-甲酸叔丁酯(366毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=643(M+H)+.
步驟52e：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0138-167
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物109)的製備：將(3S)-4-(6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0138-168
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-109)(366毫克，0.57毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升二氯甲烷中，滴 加2毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於15毫升四氫呋喃中，加入二異丙基乙胺(221毫克，1.71毫摩爾，3.0當量)。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(103毫克，1.14毫摩爾，2.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌半小時，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物製備薄層色譜(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)純化，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0139-169
-1-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(6-甲氧基苯並呋喃-7-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200毫克，收率：58%)。MS(ES+)：m/z=597(M+H)+.熔點：156~158℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.32(dd,J=14.1,7.8Hz,2H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.88(dd,J=18.2,7.1Hz,2H),6.21(d,J=16.9Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.97(dd,J=25.5,22.4Hz,1H),4.35(m,2H),4.11(m,1H),3.62(m,5H),3.15(dd,J=39.7,12.1Hz,1H),2.77(m,1H),1.94(d,J=2.6Hz,3H),1.35(dd,J=23.7,6.7Hz,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).
實施例53：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0139-170
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物110)的製備(按照方案九線路製備)
步驟53a：6-氟-7-碘苯並呋喃-5-醇(化合物0901-110)的製備：氮氣保護下，在冰水浴中，向6-氟-7-碘-5-甲氧基苯並呋喃(300毫克，1.02毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入三溴化硼(386毫克，1.54毫摩爾，1.5當量)。加完後，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用氯化銨水溶液淬滅，並攪拌10分鐘。加入水和二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到白色固體6-氟-7-碘苯並呋喃-5-醇(240毫克，收率：96.1%)。MS(ES+)：m/z=279(M+H)+.
步驟53b：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0139-171
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-110)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基 吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-172
-1-甲酸叔丁酯(0906-98)(120毫克，0.177毫摩爾，1.0當量)，6-氟-7-碘苯並呋喃-5-醇(0901-110)(98毫克，0.355毫摩爾，2.0當量)，碘化亞銅(3.5毫克，0.017毫摩爾，0.1當量)和四(三苯基膦)鈀(20毫克，0.017毫摩爾，0.1當量)的甲苯(15毫升)混合物回流過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2)得淡黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-173
-1-甲酸叔丁酯(35毫克，收率：29.9%)。MS(ES+)：m/z=663(M+H)+
步驟53c：6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-174
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-110)的製備：向(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-176
-1-甲酸叔丁酯(0904-110)(35毫克，0.053毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液加入三氟乙酸(0.5毫升)。混合物在常溫下攪拌30分鐘，並減壓濃縮得到6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-177
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20毫克，粗品)。直接下一步沒有純化。MS(ES+)：m/z=563(M+H)+
步驟53d：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-178
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物110)的製備：往6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0140-179
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-110)(20mg粗品)的乙腈(5毫升)混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)，然後滴加丙烯醯氯(4.8毫克，0.053毫摩爾，1.50當量)。混合物在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯以萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基- 2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-180
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-5-羥基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(9毫克，收率：40.9%)。MS(ES+)：m/z=617(M+H)+。熔點：92-104℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 9.85(s,1H),8.52(d,J=12.7Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=29.6Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.86(s,2H),6.21(d,J=15.6Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),4.97(d,J=29.1Hz,1H),4.41-4.29(m,2H),4.14(s,1H),3.76(dd,J=40.7,29.4Hz,2H),3.18-3.08(m,1H),2.73(s,1H),1.99-1.89(m,3H),1.35(dd,J=13.8,6.7Hz,3H),1.06(dd,J=6.8,3.0Hz,3H),0.91(s,3H).
實施例54：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-181
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮((化合物111)的製備(按照方案九線路製備)
步驟54a：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-182
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-111)的製備：氮氣保護下，將(S)-4-(6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-183
-1-甲酸叔丁酯(0906-98)(70毫克，0.103毫摩爾，1.0當量)，6-氟-7-碘-5-甲氧基苯並呋喃(0901-111)(60毫克，0.166毫摩爾，2.5當量)，碘化亞銅(2毫克，0.01毫摩爾，0.1當量)和四(三苯基膦)鈀(12毫克，0.01毫摩爾，0.1當量)的甲苯(10毫升)混合物回流過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2)得淡黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-184
-1-甲酸叔丁酯(35毫克，收率：50.0%)。MS(ES+)：m/z=677(M+H)+
步驟54b：6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-185
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-111)的製備：往(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0141-186
-1-甲酸叔丁酯 (0904-111)(35毫克，0.05毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(10毫升)溶液加入三氟乙酸(1毫升)，反應在常溫下攪拌30分鐘，減壓濃縮得6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0142-187
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20毫克，粗品)。直接下一步沒有純化。MS(ES+)：m/z=577(M+H)+
步驟54c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0142-188
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物111)的製備：往6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0142-189
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-111)(20毫克，粗品)的乙腈(5毫升)混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)，滴加丙烯醯氯(4.7毫克，0.052毫摩爾，1.50當量)。反應在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯以萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=10/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0142-190
-1-基)-6-氯-7-(6-氟-5-甲氧基苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(6毫克，收率：28.5%)。MS(ES+)：m/z=631(M+H)+。熔點：101-113℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.53(d,J=13.1Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.90(d,J=30.7Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.86(d,J=12.8Hz,1H),6.21(d,J=16.5Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.98(d,J=26.5Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),4.06(dd,J=31.5,27.0Hz,1H),3.91-3.55(m,5H),3.14(d,J=9.6Hz,1H),2.71(d,J=20.7Hz,1H),1.97-1.88(m,3H),1.36(dd,J=13.3,6.9Hz,3H),1.06(dd,J=6.9,1.7Hz,3H),0.91(d,J=4.0Hz,3H).
實施例55：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基啶
Figure 110103880-A0305-02-0142-191
-1-基)-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物112)的製備(按照方案九線路製備)
步驟55a：(3S)-4-(7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0142-192
-1-甲酸叔丁酯(tert-butyl(化合物0904-112)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氯苯 並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-105)(261毫克，0.94毫摩爾，5.0當量)，(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-193
-1-甲酸叔丁酯(0112-1)(100毫克，0.188毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(21.77毫克，0.019毫摩爾，0.1當量)和碳酸氫鈉(31.58毫克，0.376毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升乙腈和2毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)得到黃色固體(3S)-4-(7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-194
-1-甲酸叔丁酯(105毫克，收率：86.0%)。MS(ES+)：m/z=646(M+H)+.
步驟55b：7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-195
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-112)的製備：將(3S)-4-(7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-196
-1-甲酸叔丁酯(0904-112)(140毫克，0.162毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌1.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=546(M+H)+.
步驟55c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-197
-1-基)-7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物112)的製備：將7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-199
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-112)的粗品溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(29.3毫克，0.326毫摩爾，2.0當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0143-200
-1-基) -7-(6-氯苯並呋喃-7-基)-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(38毫克，收率；39.1%)。MS(ES+)：m/z=600(M+H)+.熔點：156~160℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.46(dd,J=20.4,9.4Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=4.6Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),6.95-6.74(m,1H),6.21(d,J=16.0Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.1Hz,1H),4.97(d,J=40.2Hz,1H),4.35(dd,J=29.7,13.7Hz,2H),4.22-3.94(m,1H),3.85-3.46(m,2H),3.27-3.10(m,1H),2.86-2.69(m,1H),1.93(s,3H),1.35(dd,J=20.2,6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.90(s,3H).
實施例56：(S,E)-4-(4-(4-(丁-2-烯醯基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0144-201
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物113)的製備
將巴豆酸(13毫克，0.15毫摩爾，1.5當量)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50毫克，0.13毫摩爾，1.3當量)和三乙胺(21毫克，0.2毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升四氫呋喃中，混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入(S)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0144-202
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70)(53毫克，0.1毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物經過水洗，有機相減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)純化得到黃色固體(S,E)-4-(4-(4-(丁-2-烯醯基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0144-203
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(37毫克，收率：62%)。MS(ES+)：m/z=599(M+H)+.熔點：155℃-157℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.35(d,J=4.7Hz,2H),7.94(s,1H),7.79(dd,J=8.3,5.2Hz,1H),7.26(t,J=9.5Hz,1H),7.18(d,J=4.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.78(dd,J=14.4,6.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.95(d,J=39.2Hz,1H),4.33(dd,J=29.1,13.1Hz,2H),4.09(d,J=61.4Hz,1H),3.68(m,2H),3.06(s,1H),2.77(s,1H),1.90(m,6H),1.35(m,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H).
實施例57：(S,E)-4-(4-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0145-204
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物114)的製備
將(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(25毫克，0.15毫摩爾，1.5當量)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50毫克，0.13毫摩爾，1.3當量)和三乙胺(31毫克，0.3毫摩爾，3.0當量)加入到10毫升四氫呋喃中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入(S)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0145-206
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70)(53毫克，0.1毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物經過水洗。將有機相減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)純化得到黃色固體(S,E)-4-(4-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0145-207
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(26毫克，收率：40%)。MS(ES+)：m/z=642(M+H)+.熔點：162℃-164℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.41(m,2H),7.95(d,J=2.1Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.26(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.19(d,J=4.9Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,2H),6.75(m,1H),4.97(d,J=35.8Hz,1H),4.35(m,2H),4.11(dd,J=59.8,12.8Hz,1H),3.85(d,J=6.7Hz,2H),3.74(m,2H),3.17(m,1H),2.76(d,J=6.3Hz,1H),2.72(s,6H),1.95(s,3H),1.36(m,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H).
實施例58：(S,E)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-(4-甲氧基丁-2-烯醯基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0145-208
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物115)的製備
將(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(18毫克，0.15毫摩爾，1.5當量)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50毫克，0.13毫摩爾，1.3當量)和三乙胺(31毫克，0.3毫摩爾，3.0當量)加入到10毫升四氫呋喃中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入(S)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0145-209
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70)(53毫克， 0.1毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物經過水洗。將有機相減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)純化得到黃色固體(S,E)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-5-基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-(4-甲氧基丁-2-烯醯基)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0146-210
-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(31毫克，收率：49%)。MS(ES+)：m/z=629(M+H)+.熔點：136℃-138℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.35(s,2H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),6.74(s,1H),6.65(s,1H),4.95(d,J=39.8Hz,1H),4.34(dd,J=29.2,12.2Hz,2H),4.04(d,J=56.7Hz,3H),3.71(m,2H),3.35(s,3H),3.11(m,1H),2.76(s,1H),1.93(s,3H),1.34(m,3H),1.07(d,J=5.5Hz,3H),0.93(d,J=5.2Hz,3H).
實施例59：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0146-211
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物116)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟59a：4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-胺(化合物0103-116)的製備：往4,6-二氯嘧啶-5-胺(1.5克，9.15毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(669毫克，0.915毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(2.91克，27.45毫摩爾，3.0當量)在二氧六環(30毫升)和水(5毫升)的混合物中加入異丙烯基硼酸頻哪醇酯(1.84克，10.98毫摩爾，1.2當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至95℃反應12小時。減壓下除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯6：1)，得到黃色固體4-氯-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(1.11克，產率：72%)。LCMS(ESI)：m/z170[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=6：1).往上述制得的4-氯-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(1.11克，6.57毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(481毫克，0.657毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(3.48克，32.85毫摩爾，5.0當量)在二氧六環(22毫升)和水(5.5毫升)的混合物中加入甲基硼酸(1.97克，32.85毫摩爾，5.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至102℃反應20小時。減壓下除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得到棕色油狀物4-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(0.625克，產率：64%)。LCMS(ESI)：m/z150[M+1]+； TLC：Rf 0.3(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。上述製備得到的4-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(0.625克，4.195毫摩爾，1.0當量)和鈀碳(0.1g)在乙酸乙酯(12毫升)的混合物在氫氣球壓力下室溫攪拌過夜。混合物過濾。濾液在減壓下濃縮，得到棕色油狀物4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-胺(406毫克，產率：64%)。LCMS(ESI)：m/z 152[M+1]+；TLC：Rf 0.4(石油醚：乙酸乙酯=1：1).
步驟59b：2,6-二氯-5-氟-N-(((4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-116)的製備：往2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0.731克，3.495毫摩爾，1.3當量)的四氫呋喃(12毫升)混合液中加入草醯氯(0.59毫升，6.99毫摩爾，2.6當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到75℃反應2小時。在減壓下除去溶劑。殘餘物溶解於四氫呋喃(10毫升)中並冷卻到0℃。逐滴加入4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-胺(0103-116)(0.406克，2.689毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物升到室溫並攪拌1h。在減壓下除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷/石油醚(1：5，20毫升)稀釋，然後過濾。收集固體並在真空下乾燥，得到淡黃色固體2,6-二氯-5-氟-N-(((4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(1.04克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z386[M+1]+；TLC：Rf 0.6(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。
步驟59c：7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-116)的製備：在0℃下往氫化鈉(60%，0.323克，8.08毫摩爾，3.0當量)在N-甲基吡咯烷酮(5毫升)的混合物中逐滴加入2,6-二氯-5-氟-N-(((4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(0109-116)(1.04克，2.69毫摩爾，1.0當量)的N-甲基吡咯烷酮(5毫升)溶液。混合物在0℃攪拌40分鐘。加入飽和氯化銨溶液(50毫升)淬滅反應。加入1N稀鹽酸溶液調節pH=6。水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到白色固體7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.81克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z350[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=2：1)。
步驟59d：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0148-212
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-116)的製備：往7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-116)(0.81克，2.314毫摩爾，1.0當量)和N,N-二異丙基乙胺(1.91毫升，11.57毫摩爾，5.0當量)在乙腈(20毫升)的混合物中加入三氯氧磷(0.39毫升，4.17毫摩爾，1.8當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至85℃反應2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物溶於四氫呋喃(15毫升)。在0℃下加入N,N-二異丙基乙胺(1.91毫升，11.57毫摩爾，5.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0148-214
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(0.463克，2.314毫摩爾，1.0當量)。混合物升到室溫然後攪拌30分鐘。減壓除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得到棕色固體(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0148-215
-1-甲酸叔丁酯(0.435克，收率：35%)。LCMS(ESI)：m/z532[M+1]+；TLC：Rf 0.3(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。
步驟59e：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0148-216
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-116)的製備：往(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0148-217
-1-甲酸叔丁酯(0112-116)(130毫克，0.245毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(27毫克，0.037毫摩爾，0.15當量)和氟化鉀(57毫克，0.98毫摩爾，4.0當量)在二氧六環(10毫升)和水(1毫升)的混合物中加入(6-氟苯並呋喃-7-基)三氟硼酸鉀(178毫克，0.734毫摩爾，3.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到100℃反應過夜。減壓除去溶劑。將殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯1：2)，得到棕色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0148-218
-1-甲酸叔丁酯(138毫克，收率：89%)。LCMS(ESI)：m/z632[M+1]+；TLC：Rf 0.3(石油醚：乙酸乙酯=1：2)。
步驟59f：6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0149-219
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-116)的製備：往(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0149-220
-1-甲酸叔丁酯(0904-116)(138毫克，0.219毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(6毫升)的混合物中加入三氟乙酸(1.5毫升)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去溶劑。殘餘物在真空下乾燥，得到棕色油狀物6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0149-221
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(140毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 532[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟59g：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0149-222
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物116)的製備：在0℃下往6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0149-223
-1-基)吡啶[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-116)(116毫克，0.219毫摩爾，1.0當量)和二異丙基乙胺(57毫克，0.438毫摩爾，2.0當量)在二氯甲烷(5毫升)的混合物中滴加丙烯醯氯(30毫克，0.329毫摩爾，1.5當量)的二氯甲烷(1毫升)溶液。混合物攪拌10分鐘。混合物用水(15毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(10毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化，得到白色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0149-224
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(89毫克，收率：70%)。LCMS(ESI)：m/z586[M+1]+；TLC：Rf 0.6(二氯甲烷：甲醇=10：1)；熔點：143-146℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ 8.94(s,1H),8.48-8.40(m,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.90-6.83(m,1H),6.23-6.19(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.02-4.95(m,1H),4.41-4.28(m,2H),4.17-4.02(m, 1H),3.82-3.71(m,1H),3.67-3.48(m,1H),3.23-3.12(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.15(s,3H),1.38-1.34(m,3H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例60：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0150-225
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物117)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟60a：4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-胺(化合物0103-117)的製備：往4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(2.0克，11.24毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(822毫克，1.124毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(3.57克，33.72毫摩爾，3.0當量)在二氧六環(40毫升)和水(7毫升)的混合物中加入異丙烯基硼酸頻哪醇酯(2.27克，13.48毫摩爾，1.2當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至95℃反應16小時。減壓下除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯6：1)，得到棕色油狀物4-氯-2-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(1.56克，產率：76%)。LCMS(ESI)：m/z184[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=6：1).往上述製備得到的4-氯-2-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(1.1克，6.01毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(446毫克，0.601毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(3.19克，30.05毫摩爾，5.0當量)在二氧六環(22毫升)和水(5.5毫升)的混合物中加入甲基硼酸(1.8克，30.05毫摩爾，5.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至102℃反應18小時。減壓下除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得到棕色油狀物2,4-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(0.668克，產率：68%)。LCMS(ESI)：m/z164[M+1]+；TLC：Rf 0.3(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。上述製備得到的2,4-二甲基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(0.668克，4.10毫摩爾，1.0當量)和鈀碳(80mg)在乙酸乙酯(15毫升)的混合物在氫氣球壓力下室溫攪拌過夜。混合物過濾。濾液在減壓下濃縮，得到棕色固體4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-胺(439毫克，產率：65%)。LCMS(ESI)：m/z166[M+1]+；TLC：Rf 0.4(石油醚：乙酸乙酯=1：1).
步驟60b：2,6-二氯-5-氟-N-(((4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-117)的製備：往2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0.723克，3.46毫摩爾，1.3當量)的四氫呋喃(15毫升)混合液中加入草醯氯(0.59毫升，6.92毫摩爾，2.6當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到75℃反應2小時。在減壓下除去溶劑。殘餘物溶解於四氫呋喃(10毫升)中並冷卻到0℃。逐滴加入4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-胺(0103-117)(0.439克，2.66毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物升到室溫並攪拌1h。在減壓下除去溶劑。殘餘物用二氯甲烷/石油醚(1：5，20毫升)稀釋，然後過濾。收集固體並在真空下乾燥，得到淡黃色固體2,6-二氯-5-氟-N-(((4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(1.07克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z400[M+1]+；TLC：Rf 0.6(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。
步驟60c：7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-117)的製備：在0℃下往氫化鈉(60%，0.319克，7.98毫摩爾，3.0當量)在N-甲基吡咯烷酮(5毫升)的混合物中逐滴加入2,6-二氯-5-氟-N-(((4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(0109-117)(1.06克，2.66毫摩爾，1.0當量)的N-甲基吡咯烷酮(5毫升)溶液。混合物在0℃攪拌40分鐘。加入飽和氯化銨溶液(40毫升)淬滅反應。加入1N稀鹽酸溶液調節pH=6。水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到淡黃色固體7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.8克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z364[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=2：1)。
步驟60d：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0151-226
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-117)的製備：往7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-117)(0.541克，1.49毫摩爾，1.0當量)和N,N- 二異丙基乙胺(1.23毫升，7.45毫摩爾，5.0當量)在乙腈(15毫升)的混合物中加入三氯氧磷(0.25毫升，2.68毫摩爾，1.8當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至85℃反應2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物溶於四氫呋喃(15毫升)。在0℃下加入N,N-二異丙基乙胺(1.23毫升，7.45毫摩爾，5.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-227
-1-甲酸叔丁酯(0.298克，1.49毫摩爾，1.0當量)。混合物升到室溫然後攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯1：1)，得到棕色固體(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-228
-1-甲酸叔丁酯(0.165克，收率：20%)。LCMS(ESI)：m/z546[M+1]+；TLC：Rf 0.3(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。
步驟60e：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1-2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-230
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-117)的製備：往(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-231
-1-甲酸叔丁酯(0112-117)(165毫克，0.302毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(33毫克，0.045毫摩爾，0.15當量)和氟化鉀(70毫克，1.208毫摩爾，4.0當量)在二氧六環(15毫升)和水(1.5毫升)的混合物中加入(6-氟苯並呋喃-7-基)三氟硼酸鉀(219毫克，0.906毫摩爾，3.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到100℃反應過夜。減壓除去溶劑。將殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(乙酸乙酯：甲醇20：1)，得到棕色油狀物(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1-2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-232
-1-甲酸叔丁酯(177毫克，收率：91%)。LCMS(ESI)：m/z646[M+1]+；TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟60f：6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-233
-1-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-117)的製備：往(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氧-1-2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0152-234
-1-甲酸叔丁酯(0904-117)(177毫克，0.274毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(8毫升)的混合物中加入三氟乙酸(2毫升)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去溶劑。殘餘物在真空下乾燥，得到棕色油狀物6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0153-235
-1-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(160毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 546[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟60g：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0153-236
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物117)的製備：在0℃下往6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0153-237
-1-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-117)(95毫克，0.174毫摩爾，1.0當量)和二異丙基乙胺(45毫克，0.348毫摩爾，2.0當量)在二氯甲烷(5毫升)的混合物中滴加丙烯醯氯(24毫克，0.261毫摩爾，1.5當量)的二氯甲烷(1毫升)溶液。混合物攪拌10分鐘。混合物用水(10毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(10毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(10毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過Pre-TLC(乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=5：5：1)純化，得到白色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0153-238
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(4-異丙基-2,6-二甲基嘧啶-5基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(55毫克，收率：53%)。LCMS(ESI)：m/z600[M+1]+；TLC：Rf 0.6(二氯甲烷：甲醇=10：1)；熔點：133-136℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ 8.47-8.39(m,1H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.23-6.19(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.01-4.94(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.16-4.02(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.77-2.75(m,1H),2.55(s,3H),2.09(s,3H),1.38-1.34(m,3H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.93(d,J=7.0Hz,3H)。
實施例61：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0153-240
-1-基)-6-氯-1-(4,6-二 異丙基嘧啶-5-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物118)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟61a：4,6-二異丙基嘧啶-5-胺(化合物0103-118)的製備：氮氣保護下，將4,6-二氯嘧啶-5-胺(984毫克，6.0毫摩爾，1.0當量)，異丙烯基硼酸頻那醇酯(2.32克，13.8毫摩爾，2.3當量)，碳酸鈉(1.91克，18.0毫摩爾，3.0當量)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(439毫克，0.6毫摩爾，0.1當量)加入到36毫升二氧六環和6毫升水的混合溶劑中，混合物在95℃下攪拌18小時。冷卻到室溫後，加入乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物經過矽膠柱層析純化得到黃色油狀物4,6-二異丙烯基嘧啶-5-胺(680毫克，收率：64%)。MS(ES+)：m/z=176(M+H)+.氫氣條件下，將上述製備得到的4,6-二異丙烯基嘧啶-5-胺(680毫克，3.89毫摩爾，1.0當量)和10%鈀碳(70毫克)加入到50毫升甲醇中，混合物在室溫攪拌過夜。將混合物過濾，濾液減壓濃縮得到棕色油狀物4,6-二異丙基嘧啶-5-胺(662毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=180(M+H)+.
步驟61b：2,5,6-三氯-N-(((4,6-二異丙基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-118)的製備：氮氣保護下，2,5,6-三氯煙醯胺(0108-73)(775毫克，3.43毫摩爾，1.0當量)和草醯氯(915毫克，7.20毫摩爾，2.1當量)的四氫呋喃(25毫升)混合物在75℃下攪拌3小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(25毫升)，在0℃下，將4,6-二異丙基嘧啶-5-胺(化合物0103-118)(680毫克，3.78毫摩爾，1.1當量)的四氫呋喃溶液(2毫升)滴加到上述混合物中。混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，有機相減壓濃縮得到黃色油狀物2,5,6-三氯-N-(((4,6-二異丙基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(1.14克，收率：77%)。MS(ES+)：m/z=430(M+H)+.
步驟61c：6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0110-118)的製備：在氮氣保護，零下30℃下，向2,5,6-三氯-N-(((4,6-二異丙基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)煙醯胺(0109-118)(1.0克，2.32毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(50毫升)溶液中滴加1M雙(三甲基矽烷基)胺 基鉀四氫呋喃溶液(5.81毫升，5.81毫摩爾，2.5當量)，混合物攪拌2小時。反應液用1M氯化氫水溶液淬滅，調節混合物pH值到3。加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用二氯甲烷和甲醇(1/20)處理得到白色固體6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(505毫克，收率：55%)。MS(ES+)：m/z=394(M+H)+.
步驟61d：(S)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0155-241
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-118)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-4-羥基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0110-118)(505毫克，1.28毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(826毫克，6.40毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(589克，3.85毫摩爾，3.0當量)的乙腈(30毫升)的混合物在85℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(30毫升)，在冰水浴中冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(991毫克，7.68毫摩爾，6.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0155-242
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(256毫克，1.28毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到50/1)得到黃色固體(S)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0155-243
-1-甲酸叔丁酯(592毫克，收率：80%)。MS(ES+)：m/z=576(M+H)+.
步驟61e：(3S)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0155-244
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-118)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(97毫克，0.37毫摩爾，1.3當量)，(S)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0155-245
-1-甲酸叔丁酯(0112-118)(150毫克，0.26毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(30毫克，0.026毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(26毫克，0.26毫摩爾，1.0當量)和碳酸鈉(56毫克，0.52毫摩爾，2.0當量)加入到15毫升乙腈和1.25毫升水的混合 溶劑中，混合物在81℃下攪拌過夜。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到30/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0156-246
-1-甲酸叔丁酯(165毫克，收率：93%)。MS(ES+)：m/z=676(M+H)+.
步驟61f：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0156-247
-1-基)-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物118)的製備：將(3S)-4-(6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0156-248
-1-甲酸叔丁酯(0904-118)(165毫克，0.24毫摩爾，1.0當量)溶解於10毫升二氯甲烷中，滴加1.5毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於10毫升四氫呋喃中，加入0.5毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(27毫克，0.29毫摩爾，1.2當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=20/1)得到4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0156-249
-1-基)-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(94毫克，收率：61%)。MS(ES+)：m/z=630(M+H)+.熔點：254~256℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 9.00(s,1H),8.57(d,J=9.1Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.25(dd,J=10.1,8.8Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.95-6.79(m,1H),6.28-6.15(m,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),5.02(s,1H),4.35(ddd,J=41.2,20.6,9.8Hz,2H),4.11(dd,J=55.7,13.4Hz,1H),3.83(s,1H),3.69-3.49(m,1H),3.21(d,J=55.6Hz,1H),2.74(d,J=31.2Hz,2H),1.37(d,J=5.9Hz,3H),1.08(d,J=8.3Hz,6H),0.90(t,J=6.1Hz,6H).
實施例62：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0156-250
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物120)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟62a：2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基苯基)胺基甲醯基)煙醯胺 (化合物0109-120)的製備：氮氣保護下，2，6-二氯-5-氟煙醯胺(400毫克，1.91毫摩爾，1.0當量)和草醯氯(485毫克，3.82毫摩爾，2.0當量)的四氫呋喃(10毫升)混合物75℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴下，滴加2-異丙基苯胺(258毫克，1.91毫摩爾，1當量)的四氫呋喃溶液(1毫升)。加完後，混合物攪拌30分鐘。混合物的pH值用2摩爾/升的鹽酸調至1。混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮得到黃色油狀物2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基苯基)胺基甲醯基)煙醯胺，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=370(M+H)+.
步驟62b：7-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-120)的製備：在氮氣保護，冰水浴下，向2,6-二氯-5-氟-N-((2-異丙基苯基)胺基甲醯基)煙醯胺(0109-120)(629毫克，1.7毫摩爾，1.0當量)的10毫升N-甲基吡咯烷酮溶液分批加入60%氫化鈉(204毫克，5.1毫摩爾，3.0當量)，混合物攪拌1小時。反應液用2摩爾/升鹽酸淬滅，並攪拌10分鐘。混合物過濾。殘留物用水洗，並乾燥得到黃色固體7-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(450毫克，粗品)。MS(ES+)：m/z=334(M+H)+.
步驟62c：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0157-251
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-120)的製備：氮氣保護下，7-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0110-120)(450毫克，1.35毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(870毫克，6.75毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(620毫克，4.05毫摩爾，3當量)的乙腈(10毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(522毫克，4.05毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0157-253
-1-甲酸叔丁酯叔丁酯(0111-1)(270毫克，1.35毫摩爾，1當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到80/1)得到黃色固體(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基 哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-254
-1-甲酸叔丁酯(380毫克，收率：54.59%)。MS(ES+)：m/z=516(M+H)+.
步驟62d：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-255
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-120)的製備：將(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-257
-1-甲酸叔丁酯(0112-120)(127毫克，0.246毫摩爾，1當量)，6-氟苯並呋喃-7-三氟硼酸鉀(0907-89)(119毫克，0.492毫摩爾，2當量)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(18毫克，0.0246毫摩爾，0.1當量)和氟化鉀(28毫克，0.429毫摩爾，2當量)加入至10毫升1，4-二氧六環和1毫升水的混合溶液中。混合物在85℃的條件下攪拌反應3小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。通過薄層厚製備板純化殘留物，得到黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-258
-1-甲酸叔丁酯(120毫克，收率：79.47%)。MS(ESI)：m/z 665(M+H)+.
步驟62e：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-259
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物120)的製備：將(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-260
-1-甲酸叔丁酯(0904-120)(120毫克，0.18毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(69毫克，0.54毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(16毫克，0.18毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0158-261
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-異丙基苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(55毫克，收率：53.5%).MS(ESI)：m/z 570(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.34(d,J=9.6Hz,1H),7.92(t,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,5.2 Hz,1H),7.37(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(m,2H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.84(m,1H),6.19(dd,J=18.1,8.0Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.90(d,J=31.7Hz,1H),4.31(m,2H),4.09(m,1H),3.66(m,2H),3.15(m,1H),2.60(dd,J=15.2,8.8Hz,1H),1.33(dd,J=9.2,6.8Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H).
實施例63：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0159-262
-1-基)-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物121)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟63a：2,6-二氯-N-(((2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-氟煙醯胺(化合物0109-121)的製備：氮氣保護下，0℃下，向2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0108-1)(400毫克，1.09毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入草醯氯(486毫克，3.82毫摩爾，2.0當量)。然後使混合物在75℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴下，滴加2,4-二異丙基吡啶-3-胺(0103-121)(307毫克，1.72毫摩爾，0.9當量)的四氫呋喃溶液(15毫升)。加完後，混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，然後將混合物過濾。濾液用碳酸鈉水溶液洗、水洗、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品2,6-二氯-N-(((2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-氟煙醯胺，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=413(M+H)+.
步驟63b：7-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-121)的製備：在氮氣保護，冰水浴下，向2,6-二氯-N-(((2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-氟煙醯胺(0109-121)(400毫克，0.97毫摩爾，1.0當量)的N-甲基吡咯烷酮(10毫升)溶液分批加入60%氫化鈉(155毫克，3.87毫摩爾，4.0當量)，混合物攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，並攪拌10分鐘，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=50/1到10/1)得到白色固體7-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(360毫克，收率：98.6.0%)。MS(ES+)：m/z=377(M+H)+.
步驟63c：(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-吡啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0160-263
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-121)的製備：氮氣保護下，7-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-121)(360毫克，0.96毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(616毫克，4.77毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(440毫克，2.88毫摩爾，3.0當量)的乙腈(15毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(422毫克，3.27毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0160-264
-1-甲酸叔丁酯(192毫克，0.96毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到40/1)得到黃色固體(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-吡啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0160-265
-1-甲酸叔丁酯(350毫克，收率：65.0%)。MS(ES+)：m/z=559(M+H)+.
步驟63d：(3S)-4-(1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0160-266
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-121)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(140毫克，0.536毫摩爾，2.0當量)，(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-吡啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0160-267
-1-甲酸叔丁酯(0112-121)(150毫克，0.268毫摩爾，1.0當量)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(25毫克，0.0268毫摩爾，0.1當量)，三環己基膦(15毫克，0.0536毫摩爾，0.2當量)和碳酸氫鈉(45毫克，0.536毫摩爾，2.0當量)加入到10毫升乙腈和2毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=150/1至30/1)得到黃色固體(3S)-4-(1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0160-268
-1-甲酸叔丁酯(152毫克，收率：86.3%)。MS(ES+)：m/z=659(M+H)+.
步驟63e：1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0161-269
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-121)的製備：將(3S)-4-(1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0161-270
-1-甲酸叔丁酯(0904-121)(152毫克，0.23毫摩爾，1.0當量)溶解於6毫升二氯甲烷中，滴加1毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌2.0小時。反應液減壓濃縮至乾，所得殘留物不經過進一步純化，直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=569(M+H)+.
步驟63f：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0161-271
-1-基)-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物121)的製備：將1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0161-273
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-121)的粗品溶解於10毫升四氫呋喃中，加入2.0毫升N，N-二異丙基乙胺。反應體系置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(32毫克，0.353毫摩爾，1.3當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中，混合物攪拌0.5小時。加入水和乙酸乙酯萃取產物，有機相經過水洗，減壓濃縮。殘留物用製備薄層色譜(展開劑：二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0161-274
-1-基)-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(40毫克，收率：28.3%)。MS(ES+)：m/z=613(M+H)+.熔點：134~139℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.42(d,J=4.3Hz,2H),7.89(s,1H),7.78(m,1H),7.25(dd,J=16.4,7.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J=11.4Hz,1H),6.21(d,J=14.7Hz,1H),5.77(d,J=10.1Hz,1H),4.97(s,1H),4.33(dd,J=36.2,12.3Hz,2H),4.07(m,1H),3.65(m,2H),3.15(s,1H),2.66(s,1H),1.36(d,J=5.7Hz,3H),1.07(d,J=5.6Hz,6H),0.90(m,6H).
實施例64：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0161-275
-1-基)-6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物122)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟64a：2,5,6-三氯-N-(((2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基) 煙醯胺(化合物0109-122)的製備：氮氣保護下，2,5,6-三氯煙醯胺(385毫克，1.72毫摩爾，1.0當量)和草醯氯(437毫克，3.44毫摩爾，2.0當量)的四氫呋喃(15毫升)混合物75℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(5毫升)，冰水浴下，滴加2,4-二異丙基吡啶-3-胺(0103-121)(275毫克，1.72毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃溶液(5毫升)。加完後，混合物攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯，將混合物過濾。濾液用碳酸鈉水溶液洗、水洗、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品2,5,6-三氯-N-(((2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺，該產品不需要進一步純化直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=429(M+H)+.
步驟64b：6,7-二氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-122)的製備：在氮氣保護，冰水浴下，向2,5,6-三氯-N-(((2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)煙醯胺(0109-122)(300毫克，0.7毫摩爾，1.0當量)的N-甲基吡咯烷酮(15毫升)溶液分批加入60%氫化鈉(85毫克，2.1毫摩爾，3.0當量)，混合物攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，並攪拌10分鐘，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=10/1到4/1)得到白色固體6,7-二氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(235毫克，收率：85.4%)。MS(ES+)：m/z=393(M+H)+.
步驟64c：(S)-4-(6,7-二氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4- -3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0162-276
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-122)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-122)(235毫克，0.599毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(386毫克，2.99毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(275毫克，1.797毫摩爾，3.0當量)的乙腈(10毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑得到黃色固體4,6,7-三氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮該產品不需要進一步純化直接用於下一步。MS(ES+)：m/z=411(M+H)+.氮氣保護下，將上述得到的4,6,7- 三氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(245毫克，0.597毫摩爾，1.0當量)溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(231毫克，1.79毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-277
-1-甲酸叔丁酯(120毫克，0.597毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到80/1)得到黃色固體(S)-4-(6,7-二氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4- -3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-278
-1-甲酸叔丁酯(150毫克，收率：44.1%)。MS(ES+)：m/z=575(M+H)+.
步驟64d：(3S)-4-(6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-279
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-122)的製備：氮氣保護下，把(S)-4-(6,7-二氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4- -3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-280
-1-甲酸叔丁酯(0112-122)(130毫克，0.226毫摩爾，1.00當量)，2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(118毫克，0.452毫摩爾，2.00當量)，碳酸氫鈉(38毫克，0.452毫摩爾，2.00當量)，三環己基膦(13毫克，0.0452毫摩爾，0.02當量)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(21毫克，0.0226毫摩爾，0.1當量)的乙腈(10毫升)和水(1毫升)混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑，殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=16/1)得淡黃色固體(3S)-4-(6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-281
-1-甲酸叔丁酯(78毫克，收率：51.3%)。MS(ES+)：m/z=675(M+H)+.
步驟64e：6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-282
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-122)的製備：往(3S)-4-(6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0163-283
-1-甲酸叔丁酯(0904-122)(56毫克，0.08毫摩爾，1.00當量)的二氯甲烷(5毫升)溶液加入三氟乙酸(0.5毫升)，混合物在常 溫下攪拌30分鐘，減壓濃縮得到粗產品6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0164-457
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(50毫克，粗品)。直接下一步沒有純化。MS(ES+)：m/z=575(M+H)+.
步驟64f：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0164-284
-1-基)-6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物122)的製備：0℃下，向6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0164-285
-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-122)(50毫克，粗品)和N,N-二異丙基乙胺(0.5毫升)的乙腈(5毫升)混合物中滴加丙烯醯氯(11.8毫克，0.13毫摩爾，1.50當量)，混合物在常溫下攪拌30分鐘。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=15/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0164-286
-1-基)-6-氯-1-(2,4-二異丙基吡啶-3-基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(42毫克，收率：77.7%)。MS(ES+)：m/z=629(M+H)+熔點：162-173℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.53(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.22(dd,J=10.1,8.7Hz,2H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),6.85(dd,J=25.5,14.4Hz,1H),6.20(d,J=16.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.99(s,1H),4.32(m,2H),4.09(dd,J=59.1,13.0Hz,1H),3.70(m,2H),3.16(s,1H),2.60(dd,J=54.8,23.0Hz,2H),1.35(d,J=5.4Hz,3H),1.05(d,J=6.7Hz,6H),0.87(dd,J=6.6,4.0Hz,6H).
實施例65：2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0164-566
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(化合物123)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟65a：2,6-二氯-N-(((2-氰基-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)-5-氟煙醯胺(0109-123)的製備：氮氣保護下，0℃下，向2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0103-123)(500毫克，2.39毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入草醯氯(608毫克，4.78毫摩爾，2.0當量)。然後使混合物在75℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴下，滴加2-胺基 -3-異丙基苯腈(385毫克，2.39毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃溶液(1毫升)。加完後，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯和水萃取，將有機相乾燥，減壓濃縮，柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到1：1)得到淺黃色固體2,6-二氯-N-(((2-氰基-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)-5-氟煙醯胺(0.864克，收率：91.5%)。MS(ES+)：m/z=395(M+H)+.
步驟65b：2-(7-氯-6-氟-2,4-二側氧-3,4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(0110-123)的製備：在0℃下往氫化鈉(60%，0.263克，6.56毫摩爾，3.0當量)在N-甲基吡咯烷酮(5毫升)的混合物中逐滴加入2,6-二氯-N-(((2-氰基-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)-5-氟煙醯胺(0109-123)(0.864克，2.187毫摩爾，1.0當量)的N-甲基吡咯烷酮(5毫升)溶液。混合物在0℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(40毫升)淬滅反應。混合物過濾。固體用水洗滌然後在真空下乾燥，得到灰色固體2-(7-氯-6-氟-2,4-二側氧-3,4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(0.728克，產率：93%)。LCMS(ESI)：m/z 359[M+1]+；TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇=30：1)。
步驟65c：(S)-4-(7-氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4- -3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0165-288
-1-甲酸叔丁酯(0112-123)的製備：往2-(7-氯-6-氟-2,4-二側氧-3,4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(0110-123)(0.35克，0.975毫摩爾，1.0當量)和N,N-二異丙基乙胺(0.8毫升，4.875毫摩爾，5.0當量)在乙腈(12毫升)的混合物中加入三氯氧磷(0.18毫升，1.95毫摩爾，2.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至85℃反應2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物溶於四氫呋喃(10毫升)。在0℃下加入N,N-二異丙基乙胺(0.8毫升，4.875毫摩爾，5.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0165-289
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(0.195克，0.975毫摩爾，1.0當量)。混合物升到室溫然後攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得到棕色固體(S)-4-(7-氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4- -3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0165-290
-1-甲酸叔丁酯(0.175克，收率：33%)。LCMS(ESI)： m/z 541[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。
步驟65d：(3S)-4-(1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-292
-1-甲酸叔丁酯(0904-123)的製備：往(S)-4-(7-氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4- -3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-294
-1-甲酸叔丁酯(0112-123)(130毫克，0.241毫摩爾，1.0當量)，Pd(dppf)Cl2(17.6毫克，0.024毫摩爾，0.1當量)和氟化鉀(42毫克，0.723毫摩爾，3.0當量)在二氧六環(10毫升)和水(1毫升)的混合物中加入(6-氟苯並呋喃-7-基)三氟硼酸鉀(175毫克，0.722毫摩爾，3.0當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到100℃反應過夜。減壓除去溶劑。將殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯2：1)，得到棕色固體(3S)-4-(1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-296
-1-甲酸叔丁酯(70毫克，收率：45%)。LCMS(ESI)：m/z 641[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=1：1)。
步驟65e：2-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-297
-1-基)-2-氧吡喃並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(化合物0905-123)的製備：往(3S)-4-(1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-298
-1-甲酸叔丁酯(0904-123)(70毫克，0.109毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(6毫升)的混合物中加入三氟乙酸(1.5毫升)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去溶劑。殘餘物在真空下乾燥，得到棕色油狀物2-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-299
-1-基)-2-氧吡喃並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(70毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 541[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：甲醇=10：1)。
步驟65f：2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-300
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(化合物123)的製備：在0℃下往2-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0166-301
-1-基)-2-氧吡喃並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(0905-123) (59毫克，0.109毫摩爾，1.0當量)和二異丙基乙胺(28毫克，0.218毫摩爾，2.0當量)在二氯甲烷(5毫升)的混合物中滴加丙烯醯氯(15毫克，0.164毫摩爾，1.5當量)的二氯甲烷(1毫升)溶液。混合物攪拌10分鐘。混合物用水(10毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(10毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇=80：1)純化，得到白色固體2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0167-302
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯甲腈(36毫克，收率：56%)。LCMS(ESI)：m/z 595[M+1]+；TLC：Rf 0.6(二氯甲烷：甲醇=20：1)；熔點：146-149℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.52-8.40(m,1H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.81-7.77(m,3H),7.55-7.52(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),6.21(d,J=16.5Hz,1H),5.76(d,J=11.5Hz,1H),5.08-4.91(m,1H),4.43-4.28(m,2H),4.16-4.01(m,1H),3.87-3.54(m,2H),3.22-3.07(m,1H),2.80-2.76(m,1H),1.38-1.32(m,3H),1.11(d,J=3.0Hz,3H),0.98(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例66：2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0167-303
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯腈(化合物124)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟66a：2,5,6-三氯-N-((2-氰基-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)煙醯胺(化合物0109-124)的製備：氮氣保護下，2,5,6-三氯煙醯胺(339毫克，1.5毫摩爾，1.0當量)和草醯氯(401毫克，3.16毫摩爾，2.1當量)的四氫呋喃(20毫升)混合物在75℃下攪拌3小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，在0℃下，將2-胺基-3-異丙基苯腈(0103-123)(258毫克，1.61毫摩爾，1.1當量)的四氫呋喃溶液(2毫升)滴加到上述混合物中。混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，有機相減壓濃縮得到黃色固體2,5,6-三氯-N-((2-氰基-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)煙醯胺(600毫克，收率：97%)。MS(ES+)：m/z=411(M+H)+.
步驟66b：2-(6,7-二氯-4-羥基-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯腈(化合物0110-124)的製備：在氮氣保護，零下30℃下，向2,5,6-三氯-N-((2-氰基-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)煙醯胺(0110-124)(550毫克，1.34毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(35毫升)溶液中滴加1M雙(三甲基矽烷基)胺基鉀四氫呋喃溶液(3.34毫升，3.34毫摩爾，2.5當量)，混合物攪拌2小時。反應液用1M氯化氫水溶液淬滅，調節混合物pH值到1。加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘留物用甲醇處理得到黃色固體2-(6,7-二氯-4-羥基-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯腈(267毫克，收率：53%)。MS(ES+)：m/z=375(M+H)+.
步驟66c：(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0168-304
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-124)的製備：氮氣保護下，2-(6,7-二氯-4-羥基-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯腈(0110-124)(230毫克，0.61毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(394毫克，3.05毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(282毫克，1.84毫摩爾，3.0當量)的乙腈(15毫升)混合物在85℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，在冰水浴中冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(473毫克，3.66毫摩爾，6.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0168-305
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(122毫克，0.61毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到25/1)得到黃色固體(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0168-306
-1-甲酸叔丁酯(274毫克，收率：80%)。MS(ES+)：m/z=557(M+H)+.
步驟66d：(3S)-4-(6-氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0168-308
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-124)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(85毫克，0.33毫摩爾，1.5當量)，(S)-4-(6,7-二氯- 1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0169-309
-1-甲酸叔丁酯(0112-124)(120毫克，0.22毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(26毫克，0.022毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(22毫克，0.22毫摩爾，1.0當量)和碳酸鈉(47毫克，0.44毫摩爾，2.0當量)加入到18毫升乙腈和1.5毫升水的混合溶劑中，混合物在81℃下攪拌過夜。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=30/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0169-310
-1-甲酸叔丁酯(104毫克，收率：71%)。MS(ES+)：m/z=657(M+H)+.
步驟66e：2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0169-311
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯腈(化合物124)的製備：將(3S)-4-(6-氯-1-(2-氰基-6-異丙基苯基)-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0169-312
-1-甲酸叔丁酯(0904-124)(104毫克，0.16毫摩爾，1.0當量)溶解於16毫升二氯甲烷中，滴加2.0毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於15毫升四氫呋喃中，加入1.5毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(19毫克，0.21毫摩爾，1.3當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=20/1)得到2-(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0169-314
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-氧吡啶並[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-異丙基苯腈(72毫克，收率：73%)。MS(ES+)：m/z=611(M+H)+.熔點：164~166℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.69-8.53(m,1H),7.96(d,J=31.8Hz,1H),7.77(dd,J=8.3,5.2Hz,3H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=9.4Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.86(d,J=10.6Hz,1H),6.22(d,J=16.5Hz,1H),5.77(d,J=12.2Hz,1H),5.03(d,J=74.3Hz,1H),4.48-4.24(m,2H),4.25-4.02(m,1H),3.95-3.50(m,2H),3.15(d,J=31.2Hz,1H),2.77(s,1H),1.36(dd,J=15.4,6.7Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H).
實施例67：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0170-315
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-(羥甲基)-6-異丙基苯基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物126)的製備(按照方案一和方案九線路製備)
步驟67a：N-((2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)-2,6-二氯-5-氟煙醯胺(化合物0109-126)的製備：往2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0.543克，2.6毫摩爾，1.3當量)在四氫呋喃(10毫升)的混合液中加入草醯氯(0.44毫升，5.2毫摩爾，2.6當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到75℃反應2小時。在減壓下除去溶劑。殘餘物溶解於四氫呋喃(10毫升)中並冷卻到0℃。逐滴加入2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯胺(0103-126)(0.805克，2.0毫摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物升到室溫並攪拌2h。在減壓下除去溶劑。殘餘物在真空下乾燥，得到白色固體N-((2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)-2,6-二氯-5-氟煙醯胺(1.35克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z638[M+1]+；TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：石油醚=3：1)。
步驟67b：1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-7-氯-6-氟吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物0110-126)的製備：在0℃下往氫化鈉(60%，0.24克，6.0毫摩爾，3.0當量)在N-甲基吡咯烷酮(7毫升)的混合物中逐滴加入N-((2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)胺基甲醯基)-2,6-二氯-5-氟煙醯胺(0109-126)(1.28克，2.0毫摩爾，1.0當量)的N-甲基吡咯烷酮(6毫升)溶液。混合物在0℃攪拌2小時。加入水(60毫升)淬滅反應。加入1N稀鹽酸溶液調節pH=6。水層用乙酸乙酯(25毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(20毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(二氯甲烷：石油醚5：1)，得到白色固體1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-7-氯-6-氟吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.66克，產率：55%)。LCMS(ESI)：m/z603[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：石油醚=5：1).
步驟67c：(S)-4-(1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-7-氯-6-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0171-316
-1-甲酸叔丁酯(化合物0112-126)的製備：往1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-7-氯-6-氟吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-126)(0.30克，0.498毫摩爾，1.0當量)和N,N-二異丙基乙胺(0.45毫升，2.739毫摩爾，5.5當量)在乙腈(10毫升)的混合物中加入三氯氧磷(0.084毫升，0.897毫摩爾，1.8當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱至85℃反應2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物溶於四氫呋喃(15毫升)。在0℃下加入N,N-二異丙基乙胺(0.45毫升，2.739毫摩爾，5.5當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0171-317
-1-甲酸叔丁酯(0111-1)(0.10克，0.498毫摩爾，1.0當量)。混合物升到室溫然後攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯3：1)，得到淡黃色油狀物(S)-4-(1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-7-氯-6-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0171-318
-1-甲酸叔丁酯(0.297克，收率：76%)。LCMS(ESI)：m/z784[M+1]+；TLC：Rf 0.3(石油醚：乙酸乙酯=3：1)。
步驟67d：(3S)-4-(1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-側氧1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0171-319
-1-甲酸叔丁酯(化合物0904-126)的製備：往(S)-4-(1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-7-氯-6-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0171-320
-1-甲酸叔丁酯(0112-126)(170毫克，0.217毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(38毫克，0.033毫摩爾，0.15當量)和碳酸氫鈉(55毫克，0.651毫摩爾，3.0當量)在乙腈(15毫升)和水(1.5毫升)的混合物中加入2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(142毫克，0.543毫摩爾，2.5當量)。混合物在氮氣氛圍下加熱到90℃反應過夜。減壓除去溶劑。將殘餘物在矽膠上進行柱色譜分離(石油醚：乙酸乙酯3：1)，得到淡黃色油狀物(3S)-4-(1-(2-((((叔 丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-側氧1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-321
-1-甲酸叔丁酯(161毫克，收率：84%)。LCMS(ESI)：m/z884[M+1]+；TLC：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯=2：1)。
步驟67e：1-(2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-322
-1基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物0905-126)的製備：往(3S)-4-(1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-2-側氧1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-323
-1-甲酸叔丁酯(0904-126)(161毫克，0.182毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(6毫升)的混合物中加入三氟乙酸(1.5毫升)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去溶劑。殘餘物在真空下乾燥，得到淡黃色油狀物1-(2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-324
-1基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(160毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z784[M+1]+；TLC：Rf 0.3(二氯甲烷：甲醇=20：1)。
步驟67f：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-325
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-(羥甲基)-6-異丙基苯基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物126)的製備：在0℃下往1-(2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4-((S)-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-326
-1基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0905-126)(143毫克，0.182毫摩爾，1.0當量)和二異丙基乙胺(47毫克，0.364毫摩爾，2.0當量)在二氯甲烷(5毫升)的混合物中滴加丙烯醯氯(25毫克，0.273毫摩爾，1.5當量)的二氯甲烷(1毫升)溶液。混合物攪拌10分鐘。混合物用水(15毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(10毫升×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(10毫升×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到淡黃色油狀物4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0172-328
-1-基)-1-(2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-異丙基苯基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7- 基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(155毫克，粗品)。LCMS(ESI)：m/z838[M+1]+；TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇=20：1)。往上述製備得到的產物在四氫呋喃(8毫升)的混合物中加入四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，0.27毫升，0.27毫摩爾，1.5當量)。混合物在室溫下攪拌40小時。減壓除去溶劑。殘餘物通過Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化，得到白色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0173-329
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1-(2-(羥甲基)-6-異丙基苯基)吡啶基並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(40毫克，收率：37%)。LCMS(ESI)：m/z600[M+1]+；TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇=20：1)；熔點：146-149℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ 8.41-8.37(m,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.01(d,J=2.5Hz,1H),6.91-6.83(m,1H),6.21(d,J=15.5Hz,1H),5.78-5.76(m,1H),4.96-4.93(m,2H),4.43-4.29(m,2H),4.24-4.19(m,1H),4.14-4.02(m,2H),3.72-3.48(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H),1.08-1.06(m,3H),0.98-0.96(m,3H)。
實施例68：阻轉異構體拆分
本發明化合物存在立體異構體，其中鄰位取代基R5,R6的取代可產生可分離的阻轉異構體(atropisomers)，此阻轉異構體的混合物可用手性SFC或手性HPLC製備柱分離得到兩個單一的化合物(方法1)或將中間體0110用手性SFC分離(方法2)然後通過後續多步反應製備成終產物或將中間體0110製備成手性鹽並將此鹽拆分(方法3)然後通過後續多步反應製備成終產物。
方法1：終產物的手性SFC或手性HPLC分離
Figure 110103880-A0305-02-0173-36
手性SFC分離條件：色譜柱：IG柱或IC柱，流動相：CO2/MeOH
手性HPLC分離條件：色譜柱：AD-H柱或IC柱，流動相：(MeOH/i-PrOH)：環己烷體系。
方法2：中間體0110的手性SFC拆分
Figure 110103880-A0305-02-0174-37
實施例68-1：7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-1)和7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1003-1)的製備： 將7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0110-1)(30克)溶於甲醇(1800mL)中，用手性SFC分離。分離條件：儀器：SFC-150(Thar,Waters)，柱：IG 20*250mm,10um(Daicel)，柱溫：35℃，流動相：CO2/MeOH=50/50，流速：100g/min。分離得到：
第一流分為化合物7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1003-1)(14.5克)。LCMS(ESI)：m/z 349[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.24(s,1H),8.50(dd,J=16.7,6.1Hz,2H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),2.97-2.66(m,1H),2.03(s,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=6.7Hz,3H).
第二流份為7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-1)(15.2克)，LCMS(ESI)：m/z 349[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.24(s,1H),8.49(dd,J=16.7,6.1Hz,2H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),2.98-2.72(m,1H),2.03(s,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=6.7Hz,3H).
實施例68-2：6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並 [2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-73)和6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1003-73)的製備： 將6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[3,2-e]嘧啶-2,4(1H)-二酮(0110-73)(40克)溶於甲醇(1000mL)中，用手性SFC分離。分離條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)，柱：IG 20*250mm,10um(Daicel)，柱溫：35℃，流動相：CO2/MeOH=45/55，流速：80g/min。分離得到：
第一流分為化合物6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1003-73)(19.1克)。LCMS(ESI)：m/z 365[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.26(s,1H),8.64-8.47(m,2H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),2.87(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),2.03(d,J=5.8Hz,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),1.02(t,J=5.8Hz,3H).
第二流分為6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-73)(19.8克)。LCMS(ESI)：m/z 365[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.26(s,1H),8.71-8.40(m,2H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),2.89-2.67(m,1H),2.04(s,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,3H).
方法3：中間體0110製備成手性鹽後拆分
Figure 110103880-A0305-02-0175-38
實施例68-3：6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-73)的製備：
步驟68-3a：6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮-二苯甲醯酒石酸鹽(化合物1001-73)的製備：將 6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[3,2-e]嘧啶-2,4(1H)-二酮(0110-73)(2.0克，5.5毫摩爾，1.0當量)和D-二苯甲醯酒石酸(3.9克，11.0毫摩爾，2.0當量)溶於2-甲基四氫呋喃(30毫升)，升溫到60℃攪拌30分鐘。冷卻到室溫，旋乾溶劑，往反應液中加入2-甲基四氫呋喃(24毫升)，升溫到60℃，觀察到固體完全溶解，再緩慢加入正己烷(24毫升)，撤去加熱裝置，趁熱往反應液中加入少量晶種(晶種由純的單一化合物6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮與二苯甲醯酒石酸製成)，室溫下攪拌1小時，再靜置過夜。過濾，濾餅用2-甲基四氫呋喃/正己烷=1/2洗滌兩次(10毫升每次)，真空乾燥得到白色粉末固體6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮-二苯甲醯酒石酸鹽(含2分子甲基四氫呋喃)(1.34克，收率：38.8%，ee：99.31%)。MS(ESI)：m/z=365(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 13.86(s,1H),12.26(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.02(d,J=7.3Hz,2H),7.73(t,J=7.4Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),5.87(s,1H),3.82(dq,J=12.4,6.1Hz,1H),3.74(td,J=7.8,6.1Hz,1H),3.55(dd,J=14.5,7.9Hz,1H),2.87(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),2.04(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.31(ddd,J=16.4,11.9,7.6Hz,1H),1.12(d,J=6.1Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H).
步驟68-3b：6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-73)的製備：將6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮-二苯甲醯酒石酸鹽(1001-73)(1.34克，2.1毫摩爾，1.0當量)溶於乙酸乙酯(20毫升)，加入20毫升水，再滴入碳酸氫鈉水溶液調節pH約7到8。分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，旋乾得到白色粉末固體6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(770毫克，收率：99.2%，ee：99.51%)。MS(ESI)：m/z=365(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.26(s,1H),8.71-8.40(m,2H),7.27(d,J=4.9Hz,1H),2.89-2.67(m,1H),2.04(s,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,3H).
以下化合物可以用實施例69至實施例87的方法製備。
Figure 110103880-A0305-02-0177-39
Figure 110103880-A0305-02-0178-40
實施例69：化合物48的拆分
化合物48(4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0179-330
-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮)(220毫克)用手性製備柱分離(柱型號：AD-H,10*5mm,5um,；流動相：(MeOH/i-PrOH=2/3)：環己烷=7/93 to 15/85,50min)得兩個流分：第1流分(化合物48-2，100毫克)和第2流分(48-1，90毫克)。
第1流分(化合物48-2)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.40(s,2H),7.50(s,1H),7.27(d,J=13.6Hz,3H),6.86(s,1H),6.22(s,1H),5.77(s,1H),4.99(s,1H),4.34(d,J=63.5Hz,2H),4.07(d,J=23.6Hz,3H),3.74(d,J=59.8Hz,2H),3.03(s,4H),2.73(s,1H),2.50(s,3H),1.31(s,3H),1.06(s,3H),0.85(s,3H).
第2流分(化合物48-1)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.36(d,J=32.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.27(d,J=11.5Hz,3H),6.85(s,1H),6.20(d,J=13.2Hz,1H),5.77(s,1H),4.88(s,1H),4.33(m,2H),4.05(d,J=41.0Hz,3H),3.61(d,J=62.7Hz,2H),3.15(m,1H),3.03(s,3H),2.74(s,1H),1.94(s,3H),1.36(s,3H),1.06(s,3H),0.85(s,3H).
實施例70：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0179-331
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟70a：(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0179-332
-1-甲酸叔丁酯(化合物1004-70-1)的製備：氮氣保護下，7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-1)(3克，8.62毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(5.56克，43.1毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(3.95克，25.86毫摩爾，3.0當量)的乙腈(30毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(30毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(3.34克，25.86毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0179-333
-1-羧酸叔丁酯(1.724克，8.62毫摩爾，1當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。 有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到80/1)得到叔丁基(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0180-334
-1-甲酸為黃色固體(3.57克，收率：78.29%)。MS(ES+)：m/z=531(M+H)+.
步驟70b：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0180-335
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-70-1)的製備：氮氣保護條件下，(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0180-336
-1-甲酸叔丁酯(1004-70-1)(100毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，6-氟苯並呋喃-7-硼酸頻那醇酯(0902-70)(74毫克，0.28毫摩爾，1.5當量)，碳酸鈉(40毫克，0.38毫摩爾，2.0當量)，氯化亞銅(19毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)和四三苯基膦鈀(22毫克，0.019毫摩爾，0.1當量)的乙腈/水=10/1(11毫升)的混合物在82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層層析製備板純化(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2)得黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0180-337
-1-甲酸叔丁酯(110毫克，收率：92.4%)。MS(ES+)：m/z=631(M+H)+.
步驟70c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0180-338
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70-1)的製備：向(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0180-339
-1-甲酸叔丁酯(1006-70-1)(110毫克，0.17毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(4毫升)溶液加入三氟乙酸(2毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(6毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(65毫克，0.51毫摩爾，3.0當量)，冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(18.5毫克，0.2毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠薄層 層析製備板純化(洗脫劑為：乙酸乙酯/甲醇=12/1)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-340
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(93毫克，收率：91.2%)。MS(ES+)：m/z=585(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(dd,J=20.9,7.0Hz,2H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.25(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.19(d,J=4.7Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.84(m,1H),6.20(d,J=16.7Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.34(m,2H),4.08(dd,J=62.4,13.2Hz,1H),3.63(dd,J=49.3,35.1Hz,2H),3.18(d,J=12.2Hz,1H),2.77(m,1H),1.94(s,3H),1.36(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).
實施例71：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-341
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟71a：(S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-342
-1-甲酸叔丁酯(化合物1008-70-2)的製備：合成方法如實施例70步驟70a，僅是將其中7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1002-1)替換為7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1003-1)(3.0克，8.6毫摩爾，1.0當量)，得到白色固體(S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-343
-1-甲酸叔丁酯(4.1克，收率：89.1%)。MS(ES+)：m/z=531(M+H)+.
步驟71b：(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-344
-1-甲酸叔丁酯(化合物1010-70-2)的製備：合成方法如實施例70步驟70b，僅是將其中(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-345
-1-甲酸叔丁酯(1004-70-1)替換為(S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0181-346
-1-甲酸叔丁酯(100毫克，0.19毫摩爾，1.0當量)，得到白色固體黃色固體(3S)-4-(6-氟-7-(6- 氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-347
-1-甲酸叔丁酯(110毫克，收率：92.4%)。MS(ES+)：m/z=631(M+H)+.
步驟71c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-348
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物70-2)的製備：合成方法如實施例70步驟70c，僅是將其中(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-349
-1-甲酸叔丁酯(1006-70-1)替換為(3S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-350
-1-甲酸叔丁酯(1010-70-2)(110毫克，0.17毫摩爾，1.0當量)得黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-351
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(85毫克，收率：83.3%)。MS(ES+)：m/z=585(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.44(d,J=9.6Hz,1H),8.35(d,J=4.9Hz,1H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.25(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.17(d,J=5.3Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.85(m,1H),6.20(d,J=16.8Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.99(m,1H),4.36(dd,J=50.2,12.5Hz,2H),4.09(dd,J=57.6,13.5Hz,1H),3.66(m,2H),3.09(t,J=11.4Hz,1H),2.76(d,J=5.7Hz,1H),1.94(s,3H),1.32(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).
實施例72：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-352
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物73-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟72a：(S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0182-354
-1-甲酸叔丁酯(化合物1004-73-1)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1002-73)(1.0克，2.7毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(1.7克，13.5毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(1.3克，8.1毫摩爾，3.0當量)的乙腈 (30毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，冰水浴條件下，加入N,N-二異丙基乙胺(1.0克，8.1毫摩爾，3.0當量)和(S)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-355
-1-甲酸叔丁酯(540毫克，2.7毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到50/1)得到黃色固體(S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-356
-1-甲酸叔丁酯(1.48克，收率：98.7%)。MS(ES+)：m/z=547(M+H)+.
步驟72b：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-357
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-73-1)的製備：氮氣保護條件下，(S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-358
-1-甲酸叔丁酯(1.0克，1.8毫摩爾，1.0當量)，6-氟苯並呋喃-7-硼酸頻那醇酯(0903-73)(720毫克，2.7毫摩爾，1.5當量)，碳酸鈉(382毫克，3.6毫摩爾，2.0當量)，氯化亞銅(178毫克，1.8毫摩爾，1.0當量)和四三苯基膦鈀(208毫克，0.18毫摩爾，0.1當量)的乙腈/水=10/1(22毫升)混合物82℃下攪拌過夜。冷卻到室溫後，混合物倒入水中，然後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到30/1)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-359
-1-甲酸叔丁酯(1.2克，收率：100%)。MS(ES+)：m/z=647(M+H)+.
步驟72c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-360
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物73-1)的製備：向(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0183-361
-1-甲酸叔丁酯(1006-73-1)(1.2克，1.86毫摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(10毫升)溶液加入三氟乙 酸(4毫升)，混合物室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(20毫升)，加入N,N-二異丙基乙胺(720毫克，5.58毫摩爾，3.0當量)，冰水浴下，往混合物中滴加丙烯醯氯(202毫克，2.23毫摩爾，1.2當量)的四氫呋喃(2毫升)溶液。混合物攪拌30分鐘。加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到30/1)得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0184-362
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(850毫克，收率：77.3%)。MS(ES+)：m/z=601(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.53(s,1H),8.34(d,J=4.9Hz,1H),7.95(d,J=29.9Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.24(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.87(dd,J=25.7,14.0Hz,1H),6.22(d,J=16.3Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.96(s,1H),4.35(m,2H),4.09(m,1H),3.68(m,2H),3.18(d,J=5.3Hz,1H),2.75(s,1H),1.94(d,J=21.7Hz,3H),1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H).
實施例73：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0184-363
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物73-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟73a：(S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0184-364
-1-甲酸叔丁酯(化合物1008-73-2)的製備：合成方法如實施例72步驟72a，僅是將6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1002-73)替換為6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1003-73)(5.0克，13.7毫摩爾，1.0當量)，得到白色固體(S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0184-366
-1-甲酸叔丁酯(5.9克，收率：78.7%)。MS(ES+)：m/z=547(M+H)+.
步驟73b：(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0184-367
-1-甲酸叔丁 酯(化合物1010-73-2)的製備：合成方法如實施例72步驟72b，僅是將(S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-368
-1-甲酸叔丁酯(1004-73-1)替換為(S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-369
-1-甲酸叔丁酯(化合物1008-73-2)(5.7克，10.4毫摩爾，1.0當量)，得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-370
-1-甲酸叔丁酯(7.0克，收率：104.5%)。MS(ES+)：m/z=647(M+H)+.
步驟73c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-371
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物73-2)的製備：合成方法如實施例72步驟70c，僅是將(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-372
-1-甲酸叔丁酯(1006-73-1)替換為(3S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-373
-1-甲酸叔丁酯(1010-73-2)(7.0克，10.58毫摩爾，1.0當量)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-374
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(5.0克，收率：76.9%)。MS(ES+)：m/z=601(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.55(s,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.95(d,J=30.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.24(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),7.15(d,J=4.8Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.94-6.74(m,1H),6.21(d,J=16.0Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),5.02(s,1H),4.44-4.25(m,2H),4.10(dd,J=57.1,12.4Hz,1H),3.91-3.43(m,2H),3.11(s,1H),2.76(s,1H),1.93(d,J=25.5Hz,3H),1.35(d,J=6.7Hz,3H),1.14-1.01(m,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H).
實施例74：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0185-375
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物74-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟74a：(S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-376
-1-甲酸叔丁酯(化合物1005-74-1)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-377
-1-甲酸叔丁酯(1004-70-1)(474毫克，0.894毫摩爾，1當量)，六甲基二錫(586毫克，1.788毫摩爾，2當量)和四三苯基磷鈀(103毫克，0.09毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(15毫升)。混合物在110℃下攪拌2小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/2)得到黃色固體(S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-378
-1-甲酸叔丁酯(400毫克，收率：67.79%)。MS(ESI)：m/z 661(M+H)+.
步驟74b：(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-379
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-74-1)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-381
-1-甲酸叔丁酯(1005-74-1)(300毫克，0.454毫摩爾，1當量)，5，6-二氟-7-碘苯並呋喃(0901-74)(190毫克，0.681毫摩爾，1.5當量)，碘化亞銅(8.6毫克，0.045毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(52毫克，0.045毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(15毫升)。混合物在125℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用矽膠柱層析純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/3)得到黃色固體(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-382
-1-甲酸叔丁酯(200毫克，收率：67.91%)。MS(ESI)：m/z 649(M+H)+.
步驟74c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0186-383
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物74-1)的製備：將(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基- 4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-384
-1-甲酸叔丁酯(1006-74-1)(200毫克，0.308毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(119毫克，0.924毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(28毫克，0.308毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用矽膠柱層析純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇=200/1-20/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-385
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(118毫克，收率：63.5%)。MS(ESI)：m/z 603(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.41(m,1H),8.35(d,J=4.9Hz,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=10.0,7.9Hz,1H),7.17(d,J=4.9Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.84(dd,J=25.7,14.5Hz,1H),6.19(d,J=16.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.31(dd,J=48.3,13.4Hz,2H),4.07(dd,J=61.9,12.8Hz,1H),3.59(m,2H),3.20(m,1H),2.76(dt,J=12.9,6.3Hz,1H),1.92(s,3H),1.35(d,J=6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H).
實施例75：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-386
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物74-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟75a：(S)-4-(6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-387
-1-甲酸叔丁酯(化合物1009-74-2)的製備：合成方法如實施例74步驟74a，僅是將(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-388
-1-甲酸叔丁酯(1004-70-1)替換為(S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-389
-1-甲酸叔丁酯(300毫克，0.56毫摩爾，1.0當量)得到黃色固體(S)-4-(6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0187-390
-1- 甲酸叔丁酯(200毫克，收率：53.6%)。MS(ESI)：m/z 661(M+H)+.
步驟75b：(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-391
-1-甲酸叔丁酯(化合物1010-74-2)的製備：合成方法如實施例74步驟74b，僅是將(S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-392
-1-甲酸叔丁酯(1005-74-1)替換為(S)-4-(6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-393
-1-甲酸叔丁酯(1009-74-2)(200毫克，0.3毫摩爾，1當量)製備得到黃色固體(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-394
-1-甲酸叔丁酯(150毫克，收率：76.5%)。MS(ESI)：m/z 649(M+H)+.
步驟75c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-395
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物74-2)的製備：合成方法如實施例74步驟74c，僅是將(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-396
-1-甲酸叔丁酯(1006-74-1)替換為(3S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-397
-1-甲酸叔丁酯(1010-74-2)製備得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-398
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(100毫克，收率：71.9%).MS(ESI)：m/z 603(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=9.0Hz,1H),8.35(d,J=4.9Hz,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=10.0,7.9Hz,1H),7.17(d,J=4.9Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.83(m,1H),6.19(d,J=16.6Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.99(m,1H),4.35(dd,J=48.9,12.1Hz,2H),4.08(dd,J=56.4,12.9Hz,1H),3.63(m,2H),3.12(dd,J=49.4,37.7Hz,1H),2.75(d,J=5.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.31(d,J=6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H).
實施例76：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0188-399
-1-基)-6-氟-7- (6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物89-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟76a：(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0189-400
-1-甲酸叔丁酯(化合物1004-89-1)的製備：氮氣保護下，7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-1)(1.0克，2.87毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(1.85克，14.35毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(1.32克，8.61毫摩爾，3.0當量)的乙腈(50毫升)混合物在85℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(50毫升)，在冰水浴中冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(1.11克，8.61毫摩爾，3.0當量)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0189-401
-1-甲酸叔丁酯(0111-89)(615毫克，2.87毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到50/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0189-402
-1-甲酸叔丁酯(1.22克，收率：78%)。MS(ES+)：m/z=545(M+H)+.
步驟76b：(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0189-403
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-89-1)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(511毫克，1.95毫摩爾，1.3當量)，(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0189-405
-1-甲酸叔丁酯(1004-89-1)(816毫克，1.5毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(174毫克，0.15毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(149毫克，1.5毫摩爾，1.0當量)和碳酸鈉(318毫克，3.0毫摩爾，2.0當量)加入到45毫升乙腈和3.8毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下加熱過夜。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到30/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6- 氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0190-406
-1-甲酸叔丁酯(962毫克，收率：99%)。MS(ES+)：m/z=645(M+H)+.
步驟76c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0190-408
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物89-1)的製備：將(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0190-409
-1-甲酸叔丁酯(1006-89-1)(962毫克，1.49毫摩爾，1.0當量)溶解於80毫升二氯甲烷中，滴加12毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於50毫升四氫呋喃中，加入2毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(149毫克，1.64毫摩爾，1.1當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用制矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到30/1)純化，得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0190-410
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(300毫克，收率：33%)。MS(ES+)：m/z=599(M+H)+.熔點：275~277℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.38(dd,J=14.4,6.8Hz,2H),7.95(d,J=2.1Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.26(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.18(d,J=4.9Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.84(ddd,J=29.8,16.6,10.5Hz,1H),6.19(d,J=16.7Hz,1H),5.75(ddd,J=10.4,5.4,2.1Hz,1H),4.80(m,2H),3.90(m,4H),2.75(dq,J=13.2,6.6Hz,1H),1.95(s,3H),1.36(m,3H),1.25(dd,J=23.4,9.8Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.95(dd,J=6.5,2.7Hz,3H).
實施例77：4-((2S，5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0190-412
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物89-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟77a：(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0190-413
-1-甲酸叔丁酯(化合 物1008-89-2)的製備：合成方法如實施例76步驟76a，僅是將7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-1)替換為7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1003-1)(300毫克，0.86毫摩爾，1.0當量)得到黃色固體(2R，5S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-414
-1-甲酸叔丁酯(330毫克，收率：69.4%)。MS(ES+)：m/z=545(M+H)+.
步驟77b：(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-415
-1-甲酸叔丁酯(化合物1011-89-2)的製備：合成方法如實施例76步驟76b，僅是將(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-416
-1-甲酸叔丁酯(1004-89-1)替換為(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-417
-1-甲酸叔丁酯(1008-89-2)(150毫克，0.275毫摩爾，1.00當量)得到淡黃色固體(2R，5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-418
-1-甲酸叔丁酯(120毫克，收率：70.1%)。MS(ES+)：m/z=645(M+H)+.
步驟77c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-419
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物89-2)的製備：合成方法如實施例76步驟76c，僅是將(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-420
-1-甲酸叔丁酯(1006-89-1)替換為(2R,5S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-421
-1-甲酸叔丁酯(1011-89-2)(120毫克，0.186毫摩爾，1.00當量)得到黃色固體4-((2S，5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0191-422
-1-基)-6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(92毫克，收率：71.8%)。MS(ES+)：m/z=599(M+H)+熔點：162- 171℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.45(d,J=9.2Hz,1H),8.36(d,J=4.9Hz,1H),7.96(d,J=1.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,5.3Hz,1H),7.26(t,J=9.5Hz,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.83(ddd,J=20.2,16.8,10.5Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,2.0Hz,1H),5.75(m,1H),4.72(m,2H),3.81(m,4H),2.74(dt,J=6.4,5.5Hz,1H),1.98(s,3H),1.32(dd,J=10.9,6.7Hz,3H),1.21(dd,J=40.9,6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H).
實施例78：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0192-423
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物90-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟78a：(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0192-424
-1-甲酸叔丁酯(化合物1004-90-1)的製備：氮氣保護下，6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-73)(1.0克，2.74毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(1.77克，13.70毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(1.26克，8.22毫摩爾，3.0當量)的乙腈(50毫升)混合物在85℃下攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(50毫升)，在冰水浴中冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(1.06克，8.22毫摩爾，3.0當量)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0192-425
-1-甲酸叔丁酯(0111-89)(587毫克，2.74毫摩爾，1.0當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到50/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0192-426
-1-甲酸叔丁酯(1.37克，收率：88%)。MS(ES+)：m/z=561(M+H)+.
步驟78b：(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0192-427
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-90-1)的製備：在氮氣保護下，將2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(590毫克，2.25毫摩爾，1.5當量)，(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3- d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0193-428
-1-甲酸叔丁酯(1004-90-1)(842毫克，1.5毫摩爾，1.0當量)，四三苯基膦鈀(174毫克，0.15毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(149毫克，1.5毫摩爾，1.0當量)和碳酸鈉(318毫克，3.0毫摩爾，2.0當量)加入到48毫升乙腈和3.8毫升水的混合溶劑中，混合物在80℃下加熱過夜。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析色譜純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1 to 30/1)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0193-429
-1-甲酸叔丁酯(944毫克，收率：95%)。MS(ES+)：m/z=661(M+H)+.
步驟78c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0193-431
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物90-1)的製備：將(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0193-432
-1-甲酸叔丁酯(1006-90-1)(944毫克，1.43毫摩爾，1.0當量)溶解於66毫升二氯甲烷中，滴加10毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於40毫升四氫呋喃中，加入2毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(143毫克，1.58毫摩爾，1.1當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌半小時，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=150/1到30/1)，得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0193-433
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(500毫克，收率：56%)。MS(ES+)：m/z=615(M+H)+.熔點：175~177℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.51(d,J=7.7Hz,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.95(d,J=25.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.2,5.4Hz,1H),7.24(t,J=9.4Hz,1H),7.15(d,J=4.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.83(m,1H),6.19(d,J=16.7Hz,1H),5.75(m,1H),4.76(dd,J=117.1,84.1Hz,2H),3.91(m,4H),2.74(s,1H),1.93(d,J=17.6Hz,3H),1.36(t,J=5.5Hz,3H),1.25(dd,J=32.9,6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=5.0Hz,3H).
實施例79：4-((2S，5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-434
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物90-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟79a：(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-435
-1-甲酸叔丁酯(化合物1008-90-2)的製備：合成方法如實施例78步驟78a，僅是將6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-73)替換為6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1003-73)(400毫克，1.09毫摩爾，1.0當量)得黃色固體(2R，5S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-436
-1-甲酸叔丁酯(220毫克，收率：36.0%)。MS(ES+)：m/z=561(M+H)+.
步驟79b：(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-437
-1-甲酸叔丁酯(化合物1010-90-2)的製備：合成方法如實施例78步驟76b，僅是將(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-438
-1-甲酸叔丁酯(1004-90-1)替換為(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-440
-1-甲酸叔丁酯(1008-90-2)(150毫克，0.267毫摩爾，1.00當量)得淡黃色固體(2R，5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-441
-1-甲酸叔丁酯(160毫克，收率：90.9%)。MS(ES+)：m/z=661(M+H)+.
步驟79c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-442
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物90-2)的製備：合成方法如實施例78步驟78c，僅是將(2R,5S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0194-443
-1-甲酸叔丁酯(1006-90-1)替換為(2R,5S)-4-(6- 氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-444
-1-甲酸叔丁酯(1010-90-2)得黃色固體4-((2S，5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-445
-1-基)-6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(102毫克，收率：70.8%)。MS(ES+)：m/z=615(M+H)+熔點：152-161℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.55(s,1H),8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.95(d,J=29.6Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.23(m,1H),7.15(d,J=4.7Hz,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.82(td,J=17.3,10.5Hz,1H),6.18(dd,J=16.7,2.2Hz,1H),5.74(m,1H),4.71(m,2H),3.94(m,4H),2.71(s,1H),1.95(d,J=22.7Hz,3H),1.34(t,J=6.9Hz,3H),1.21(m,3H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H).
實施例80：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-446
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物91-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟80a：(2R,5S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-447
-1-甲酸叔丁酯(化合物1005-91-1)的製備：氮氣保護下，將(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-448
-1-甲酸叔丁酯(1004-89-1)(300毫克，0.55毫摩爾，1.0當量)，六甲基二錫(380毫克，1.16毫摩爾，2.1當量)和四三苯基膦鈀(64毫克，0.55毫摩爾，0.1當量)加入到50毫升乾燥甲苯中，混合物在110℃下攪拌三小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：石油醚/乙酸乙酯=1/2到1/3)純化，得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-449
-1-甲酸叔丁酯(332毫克，收率：89%)。MS(ES+)：m/z=675(M+H)+.
步驟80b：(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0195-450
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-91-1)的製備：氮氣保護下，將(2R,5S)-4-(6-氟-1(M)-(2- 異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0196-451
-1-甲酸叔丁酯(1005-91-1)(332毫克，0.49毫摩爾，1.0當量)，5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(0901-74)(206毫克，0.74毫摩爾，1.5當量)，四三苯基膦鈀(58毫克，0.05毫摩爾，0.1當量)和碘化亞銅(9.5毫克，0.05毫摩爾，0.1當量)加入到40毫升乾燥甲苯中，混合物在125℃下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋。有機相經水洗，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析色譜(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=100/1到30/1)純化，得到黃色固體(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0196-452
-1-甲酸叔丁酯(210毫克，收率：64%)。MS(ES+)：m/z=663(M+H)+.
步驟80c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0196-454
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物91-1)的製備：將(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0196-455
-1-甲酸叔丁酯(1006-91-1)(210毫克，0.32毫摩爾，1.0當量)溶解於15毫升二氯甲烷中，滴加1.5毫升三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌兩小時。混合物減壓濃縮至乾，殘留物溶解於20毫升四氫呋喃中，加入1毫升二異丙基乙胺。混合物置於冰水浴中冷卻。丙烯醯氯(35毫克，0.38毫摩爾，1.2當量)溶解於0.5毫升四氫呋喃中，滴加到上述混合物中。將混合物攪拌半小時，用乙酸乙酯稀釋。有機相經過水洗，減壓濃縮，殘留物用製備薄層色譜純化(展開劑為：二氯甲烷/甲醇=20/1)得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0196-456
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35毫克，收率：62%)。MS(ES+)：m/z=617(M+H)+.熔點：156~158℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.43(m,2H),8.03(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=9.8,8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.84(ddd,J=30.0,16.6,10.5Hz,1H),6.19(d,J=16.7Hz,1H),5.75(m,1H),4.46(m,3H),3.85(m,2H),3.49(d,J=3.6Hz,1H),2.83(dd,J=13.3,6.7Hz,1H),2.00(s,3H),1.37(dd,J=6.3,3.2 Hz,3H),1.26(m,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H),0.98(dd,J=6.5,2.9Hz,3H).
實施例81：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-458
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物91-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟81a：(2R,5S)-4-(6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-459
-1-甲酸叔丁酯(化合物1009-91-2)的製備：合成方法如實施例80步驟80a，僅是將(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-460
-1-甲酸叔丁酯(1004-89-1)替換為(2R,5S)-4-(7-氯-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-461
-1-甲酸叔丁酯(1008-89-1)(165毫克，0.3毫摩爾，1.0當量)得到黃色固體(2R，5S)-4-(6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-462
-1-甲酸叔丁酯(160毫克，收率：79.2%)。MS(ES+)：m/z=675(M+H)+.
步驟81b：(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-463
-1-甲酸叔丁酯(化合物1010-91-2)的製備：合成方法如實施例80步驟80b，僅是將(2R,5S)-4-(6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-464
-1-甲酸叔丁酯(1005-91-1)替換為(2R,5S)-4-(6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-465
-1-甲酸叔丁酯(1009-91-2)(160毫克，0.237毫摩爾，1.00當量)淡黃色固體(2R，5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-467
-1-甲酸叔丁酯(90毫克，收率：57.6%)。MS(ES+)：m/z=663(M+H)+.
步驟81c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0197-469
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶- 2(1H)-酮(化合物91-2)的製備：合成方法如實施例80步驟80c，僅是將(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0198-470
-1-甲酸叔丁酯(1006-91-1)替換為(2R,5S)-4-(7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0198-471
-1-甲酸叔丁酯(1010-91-2)(90毫克，0.136毫摩爾，1.00當量)得黃色固體4-((2S，5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0198-472
-1-基)-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-6-氟-1(P)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(42毫克，收率：57.5%)。MS(ES+)：m/z=617(M+H)+熔點：161-173℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=9.2Hz,1H),8.36(d,J=4.9Hz,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=9.9,7.9Hz,1H),7.20(d,J=4.9Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.83(ddd,J=20.4,16.7,10.5Hz,1H),6.18(dd,J=16.7,2.2Hz,1H),5.74(m,1H),4.71(m,2H),3.81(m,4H),2.74(dt,J=6.4,5.4Hz,1H),1.97(s,3H),1.31(dd,J=10.7,6.6Hz,3H),1.19(dd,J=35.1,5.7Hz,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).
實施例82：2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0198-473
-2-基)乙腈(化合物100-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟82a：(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0198-474
-1-羧酸苄酯(化合物1004-100-1)的製備：氮氣保護下，7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-1)(200毫克，0.573毫摩爾，1.0當量)，N,N-二異丙基乙胺(369毫克，2.865毫摩爾，5.0當量)和三氯氧磷(438毫克，2.865毫摩爾，5當量)的乙腈(10毫升)混合物85℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，減壓除去溶劑。殘留物溶於四氫呋喃(10毫升)，冰水浴下，加入N,N-二異丙基乙胺(222毫克，1.719毫摩爾，3.0當量)和(S)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0198-476
-1-羧酸苄酯(148毫克，0.573毫摩爾，1當量)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯，混合物用水洗、飽和食鹽水洗滌。有機層減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇 =200/1到80/1)得到(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0199-477
-1-羧酸苄酯為黃色固體(300毫克，收率：88.88%)。MS(ES+)：m/z=590(M+H)+.
步驟82b：(2S)-2-(氰甲基)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0199-478
-1-甲酸苄酯(化合物1006-100-1)的製備：將(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0199-479
-1-羧酸苄酯(1004-100-1)(300毫克，0.508毫摩爾，1當量)，2-(6-氟苯並呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0903-73)(176毫克，0.66毫摩爾，1.3當量)，四三苯基磷鈀(59毫克，0.0508毫摩爾，0.1當量)，氯化亞銅(50毫克，0.508毫摩爾，0.1當量)和碳酸鈉(108毫克，1.016毫摩爾，2當量)加入至10毫升乙腈和1毫升水的混合溶液中。混合物在82℃的條件下攪拌反應3小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇=200/1到80/1)，得到(2S)-2-(氰甲基)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0199-480
-1-甲酸苄酯為黃色固體(343毫克，收率：97.77%)。MS(ESI)：m/z 690(M+H)+.
步驟82c：2-((2S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0199-481
-2-基)乙腈(化合物1007-100-1)的製備：在氮氣下和室溫下，往三乙基矽烷(144毫克，1.24毫摩爾，2.5當量)的5毫升二氯甲烷溶液加入三乙胺(10毫克，0.1毫摩爾，0.2當量)和醋酸鈀(11毫克，0.05毫摩爾，0.1當量)。混合物在室溫下攪拌反應0.5小時。在室溫下，往混合物中加入(2S)-2-(氰甲基)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0199-482
-1-甲酸苄酯(343毫克，0.497毫摩爾，1當量)的1毫升二氯甲烷溶液。混合物在室溫下攪拌反應6小時。該反應用氯化銨水溶液淬滅，水相用二氯甲烷萃取，有 機相用水和飽和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫劑為：二氯甲烷/甲醇/氨水=200/1/1到80/1/1)，得到2-((2S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0200-483
-2-基)乙腈為黃色固體(220毫克，收率：79.71%)。MS(ESI)：m/z 556(M+H)+.
步驟82d：2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0200-484
-2-基)乙腈 (化合物100-1)的製備：將2-((2S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0200-485
-2-基)乙腈(1007-100-1)(220毫克，0.396毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升四氫呋喃。將N,N-二異丙基乙胺(153毫克，1.188毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(43毫克，0.475毫摩爾，1.2當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0200-486
-2-基)乙腈為黃色固體。(139毫克，收率：57.67%).MS(ESI)：m/z 610(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=9.4Hz,1H),8.36(d,J=4.9Hz,1H),7.95(d,J=2.1Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),7.26(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.19(d,J=4.9Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.23(dd,J=16.6,2.0Hz,1H),5.87-5.75(m,1H),4.97(s,1H),4.44(s,1H),4.38-4.04(m,2H),4.01-3.52(m,3H),3.22-2.99(m,2H),2.82(dt,J=13.1,6.5Hz,1H),1.93(s,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).
實施例83：2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0200-487
-2-基)乙腈(化合物101-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟83a：(S)-2-(氰基甲基)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0200-488
-1-甲酸苄酯(化合物1004- 101-1)的製備：合成方法如實施例82步驟82a，僅是將其中7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-1)替換為6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1002-73)(200毫克，0.548毫摩爾，1.0當量)得到(S)-2-(氰基甲基)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-489
-1-甲酸苄酯為黃色固體(300毫克，收率：90.36%)。MS(ES+)：m/z=606(M+H)+.
步驟83b：(2S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-490
-1-羧酸苄酯(化合物1006-101-1)的製備：合成方法如實施例82步驟82b，僅是將其中(S)-4-(7-氯-6-氟-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-491
-1-羧酸苄酯(1004-100-1)替換為(S)-2-(氰基甲基)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-492
-1-甲酸苄酯(1004-101-1)(300毫克，0.496毫摩爾，1當量)得到(2S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-493
-1-羧酸苄酯為黃色固體(342.5毫克，收率：97.99%)。MS(ESI)：m/z 706(M+H)+.
步驟83c：2-((2S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-494
-2-基)乙腈(化合物1007-101-1)的製備：合成方法如實施例82步驟82c，製備得到2-((2S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-495
-2-基)乙腈為黃色固體(234毫克，收率：84.47%)。MS(ESI)：m/z 572(M+H)+.
步驟83d：2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0201-497
-2-基)乙腈(化合物101-1)的製備：合成方法如實施例82步驟82d，僅是將其中2-((2S)-4-(6-氟-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫 吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-498
-2-基)乙腈(1007-100-1)替換為2-((2S)-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-499
-2-基)乙腈(234毫克，0.41毫摩爾，1.0當量)得到2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(6-氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-500
-2-基)乙腈為黃色固體(178毫克，收率：69.53%).MS(ESI)：m/z 626(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.70(s,1H),8.34(d,J=4.7Hz,1H),7.95(d,J=31.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.24(t,J=9.4Hz,1H),7.16(d,J=4.7Hz,1H),7.01(d,J=1.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.23(dd,J=16.7,1.6Hz,1H),5.81(d,J=10.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.44(s,1H),4.39-4.01(m,2H),3.78(t,J=89.8Hz,3H),3.23-2.99(m,2H),2.81(s,1H),1.92(d,J=31.6Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H).
實施例84：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-501
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物103-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟84a：(S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-502
-1-甲酸叔丁酯(化合物1005-103-1)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(6，7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-503
-1-甲酸叔丁酯(1004-73-1)(340毫克，0.62毫摩爾，1當量)，六甲基二錫(612毫克，1.86毫摩爾，3當量)和四三苯基磷鈀(69毫克，0.06毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(15毫升)。混合物在110℃下攪拌2小時。混合物冷卻至室溫。混合物濃縮和用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/2)得到黃色固體(S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1，2-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-504
-1-甲酸叔丁酯(313毫克，收率：74.36%)。MS(ESI)：m/z 677(M+H)+.
步驟84b：(3S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0202-505
-1-甲酸 叔丁酯(化合物1006-103-1)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0203-506
-1-甲酸叔丁酯(1005-103-1)(150毫克，0.221毫摩爾，1當量)，5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(0901-74)(121毫克，0.442毫摩爾，2當量)，碘化亞銅(4毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(25毫克，0.02毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在110℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0203-507
-1-甲酸叔丁酯(67毫克，收率：45.57%)。MS(ESI)：m/z 665(M+H)+.
步驟84c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0203-508
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物103-1)的製備：將(3S)-4-(6-氯-7-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0203-510
-1-甲酸叔丁酯(1006-103-1)(67毫克，0.101毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(39毫克，0.303毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(9毫克，0.101毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0203-511
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(54毫克，收率：86.67%).MS(ESI)：m/z 619(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.56(s,1H),8.38(d,J=5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(dd,J=10.0,7.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),6.84(m,1H),6.21(d,J=16.1Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.96(s,1H),4.33(dd,J=41.5,12.8Hz,2H),4.12(m,1H),3.69(m,2H),3.16(s,1H),2.79(m,1H),1.98(s,3H),1.37(d,J=6.7Hz,3H),1.09(d,J= 6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H).
實施例85：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-512
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物103-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟85a：(S)-4-(6-氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-513
-1-甲酸叔丁酯(化合物1005-103-2)的製備：合成方法如實施例84步驟84a，僅是將其中(S)-4-(6，7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-514
-1-甲酸叔丁酯(1004-73-1)替換為(S)-4-(6，7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-515
-1-甲酸叔丁酯(1004-73-2)得到黃色固體(S)-4-(6-氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-517
-1-甲酸叔丁酯(217毫克，收率：58.49%)。MS(ESI)：m/z 677(M+H)+.
步驟85b：(3S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-518
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-103-2)的製備：合成方法如實施例84步驟84b，僅是將其中(S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-519
-1-甲酸叔丁酯(1005-103-1)替換為(S)-4-(6-氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1，2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-520
-1-甲酸叔丁酯得到黃色固體(3S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-521
-1-甲酸叔丁酯(145毫克，收率：68.07%)。MS(ESI)：m/z 665(M+H)+.
步驟85c：4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0204-522
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物103-2)的製備：合成方法如實施例84步驟84c，僅是將其中(3S)-4-(6-氯-7-(5， 6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-523
-1-甲酸叔丁酯(1006-103-1)替換為(3S)-4-(6-氯-7-(5，6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-524
-1-甲酸叔丁酯(140毫克，0.21毫摩爾，1.0當量)得到黃色固體4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-525
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。(45毫克，收率：34.61%).MS(ESI)：m/z 619(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.56(s,1H),8.32(d,J=4.8Hz,1H),8.01(d,J=23.2Hz,1H),7.83(dd,J=9.9,8.0Hz,1H),7.14(d,J=4.6Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),6.83(m,1H),6.19(d,J=16.1Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.34(m,2H),4.08(dd,J=56.1,12.5Hz,1H),3.68(m,2H),3.10(d,J=11.2Hz,1H),2.75(s,1H),1.93(s,3H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H).
實施例86：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-526
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物104-1)的製備(按照方案十線路製備)
步驟86a：(2R,5S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-527
-1-甲酸叔丁酯(化合物1005-104-1)的製備：在氮氣的氛圍下，將(S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-528
-1-甲酸叔丁酯(1004-90-1)(300毫克，0.535毫摩爾，1當量)，六甲基二錫(526毫克，1.607毫摩爾，3當量)和四三苯基磷鈀(62毫克，0.05毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(15毫升)。混合物在110℃下攪拌2小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/2)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0205-529
-1-甲酸叔丁酯(300毫克，收率：81.16%)。MS(ESI)：m/z 691(M+H)+.
步驟86b：(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異 丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0206-530
-1-甲酸叔丁酯(化合物1006-104-1)的製備：在氮氣的氛圍下，將(2R,5S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0206-531
-1-甲酸叔丁酯(1005-104-1)(300毫克，0.434毫摩爾，1當量)，5,6-二氟-7-碘苯並呋喃(0901-74)(182毫克，0.652毫摩爾，1.5當量)，碘化亞銅(8毫克，0.04毫摩爾，0.1當量)和四三苯基磷鈀(50毫克，0.04毫摩爾，0.1當量)加入至甲苯(10毫升)。混合物在125℃下攪拌16小時。反應冷卻至室溫。混合物濃縮，用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=1/3)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0206-532
-1-甲酸叔丁酯(115毫克，收率：39.02%)。MS(ESI)：m/z 679(M+H)+.
步驟86c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0206-534
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物104-1)的製備：將(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0206-535
-1-甲酸叔丁酯(1006-104-1)(115毫克，0.169毫摩爾，1.0當量)溶解於4毫升二氯甲烷。然後加入1毫升三氟乙酸。混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物濃縮，殘留物用5毫升四氫呋喃溶解。將N，N-二異丙基乙胺(65毫克，0.507毫摩爾，3.0當量)加入至混合物。將丙烯醯氯(15毫克，0.169毫摩爾，1.0當量)加入至混合物。混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，用氨水淬滅反應。混合物用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，並用厚製備薄層矽膠板純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇=12/1)，得到黃色固體4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0206-536
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。(79毫克，收率：73.83%).MS(ESI)：m/z 633(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.33(d,J=4.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(dd,J=10.0,7.9Hz,1H),7.14(d,J=4.6Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),6.82(m,1H),6.17(d,J=16.8Hz,1H),5.74(ddd,J=10.4,5.7,2.2Hz,1H), 4.80(m,2H),3.86(m,4H),2.74(dq,J=13.0,6.3Hz,1H),1.92(s,3H),1.35(m,3H),1.23(dd,J=32.7,6.7Hz,3H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.91(s,3H).
實施例87：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-537
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物104-2)的製備(按照方案十線路製備)
步驟87a：(2R,5S)-4-(6-氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-538
-1-甲酸叔丁酯(化合物1009-104-2)的製備：合成方法如實施例86步驟86a，僅是將其中(S)-4-(6,7-二氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-539
-1-甲酸叔丁酯(1004-90-1)替換為(S)-4-(6,7-二氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-540
-1-甲酸叔丁酯(1008-90-2)(160毫克，0.285毫摩爾，1.0當量)得到黃色固體(2R,5S)-4-(6-氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-541
-1-甲酸叔丁酯(91毫克，收率：46.8%)。MS(ES+)：m/z=677(M+H)+.
步驟87b：(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-542
-1-甲酸叔丁酯(化合物1010-104-2)的製備：合成方法如實施例86步驟86b，僅是將其中(2R,5S)-4-(6-氯-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-543
-1-甲酸叔丁酯(1005-104-1)替換為(2R,5S)-4-(6-氯-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-7-(三甲基錫烷基)-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-544
-1-甲酸叔丁酯(1009-104-2)(91毫克，0.134毫摩爾，1.00當量)得淡黃色固體(2R，5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-545
-1-甲酸叔丁酯(90毫克，收率：99.6%)。MS(ES+)：m/z=679(M+H)+.
步驟87c：4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0207-546
-1-基)-6-氯-7- (5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物104-2)的製備：合成方法如實施例86步驟86c，僅是將其中(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(M)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0208-547
-1-甲酸叔丁酯(1006-104-1)替換為(2R,5S)-4-(6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0208-549
-1-甲酸叔丁酯(1010-104-2)(90毫克，0.132毫摩爾，1.00當量)得黃色固體4-((2S，5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌
Figure 110103880-A0305-02-0208-550
-1-基)-6-氯-7-(5,6-二氟苯並呋喃-7-基)-1(P)-(2-異丙基-4甲基吡啶-3-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(30毫克，收率：55.5%)。MS(ES+)：m/z=633(M+H)+熔點：153-162℃。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.60(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,1H),8.05(d,J=20.5Hz,1H),7.87(m,1H),7.18(d,J=3.7Hz,1H),7.04(d,J=1.3Hz,1H),6.84(td,J=17.4,10.5Hz,1H),6.20(dd,J=16.7,1.6Hz,1H),5.76(m,1H),4.73(m,2H),3.96(m,4H),2.73(s,1H),1.98(s,3H),1.36(t,J=6.7Hz,3H),1.23(m,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H).實驗例 生物活性試驗
本發明所用的陽性對照化合物為AMG 510(US2018334454A1)，結構如下：
Figure 110103880-A0305-02-0208-41
一、KRAS-G12C/SOS1結合實驗
1.實驗材料
Figure 110103880-A0305-02-0208-42
2.實驗原理
採用HTRF KRAS-G12C/SOS1結合試驗研究KRAS-G12C與SOS1蛋白的相互作用。利用HTRF(均質時間分辨螢光)技術能夠以高通量形式簡單、快速地測定化合物的性質。當HTRF供體抗體anti-Tag1-Tb3+和受體抗體anti-Tag2-XL665由於SOS1和KRAS-G12C結合而接近時，供體抗體的激發觸發了對受體抗體的螢光共振能量轉移(FRET)，受體抗體反過來在665nm處特異性發射。這一特定信號與KRAS-G12C/SOS1相互作用的程度成正比。因此，當化合物阻斷KRAS-G12C/SOS1相互作用時會導致HTRF信號減弱。
KRAS-G12C/SOS1結合試劑盒包含：供體抗體anti-Tag1-Tb3+，受體抗體anti-Tag2-XL665，Tag1-SOS1蛋白，Tag2-KRAS-G12C蛋白，稀釋液，檢測緩衝液。
3.實驗方法
1)將Tag2-KRAS-G12C蛋白，Tag1-SOS1蛋白用稀釋液按照1：100進行稀釋，將anti-Tag1-Tb3+抗體和anti-Tag2-XL665用檢測緩衝液分別按照1：100或1：25進行稀釋。
2)將待測化合物用稀釋液進行稀釋，按照10000nM濃度起始，4倍梯度稀釋，共6個濃度梯度，稀釋成10x母液。
3)96孔板中，每孔按順序加入4ul Tag2-KRAS-G12C蛋白，4ul Tag1-SOS1蛋白，2ul稀釋液(陽性對照)或待測化合物(不同濃度的10x母液)，共10ul，室溫孵育15分鐘後，加入預先混合好的5ul anti-Tag1-Tb3+和5ul anti-Tag2-XL665，封好板後室溫孵育2小時。用TECAN INFINITE F NANO+酶標儀讀取HTRF信號。
4.實驗結果
用公式比率=665nm信號值/620nm信號值*104計算每個單孔的受體和供體激發信號的比率。使用Graphpad prism軟體處理資料。通過S形劑量-反應曲線擬合計算IC50值，結果如下表1所示。
表1. 化合物對KRAS-G12C/SOS1結合的抑制活性IC50(nM)
Figure 110103880-A0305-02-0210-43
其中：I>1000nM,1000nM
Figure 110103880-A0305-02-0210-551
II>500nM,500nM
Figure 110103880-A0305-02-0210-556
III>100nM,100nM
Figure 110103880-A0305-02-0210-555
IV>50nM,V
Figure 110103880-A0305-02-0210-557
50nM。
從上表中的資料可以看出，本發明的吡啶並嘧啶酮類化合物能有效阻斷KRAS-G12C/SOS結合。
二、腫瘤細胞增殖抑制實驗
1.表2 實驗材料
Figure 110103880-A0305-02-0210-44
Figure 110103880-A0305-02-0211-46
2.表3 細胞株(所有人源細胞都已經進行STR資料鑒定)
Figure 110103880-A0305-02-0211-45
3.實驗方法
將H358、H23或MIA-Paca2細胞消化離心重懸後用Scepter自動細胞計數儀測定細胞密度。將細胞稀釋成每毫升含44,000個細胞的溶液。調整密度後的細胞溶液以每孔90微升加入96孔培養板中。將96孔板置於37℃、5%CO2培養箱中，待細胞培養24小時後，加入不同濃度的待測化合物。細胞在10%胎牛血清存在下與化合物一起培養72小時。使用CellTiter-Glo發光細胞活力檢測試劑盒(詳見廠家說明書)測定ATP的含量來評估細胞生長抑制。簡要來講，每個孔中加入30微升CellTiter-Glo試劑，搖板10分鐘，誘導細胞裂解，用Fluoroskan Ascent FL(Thermo)檢測記錄螢光信號。從二甲基亞碸處理72小時的細胞得到最大的信號值。從單獨的培養基(細胞數為零)得到最小信號值。抑制率%=(最大信號值-化合物信號值)/(最大信號值-最小信號值)×100%。使用Graphpad prism5軟體處理資料。通過S形劑量-反應曲線擬合計算IC50值。
4.實驗結果
計算出上述實驗中各化合物的IC50，結果如下表4所示。
表4. 化合物對腫瘤細胞增殖的抑制活性IC50(nM)
Figure 110103880-A0305-02-0212-47
Figure 110103880-A0305-02-0213-48
Figure 110103880-A0305-02-0214-49
Figure 110103880-A0305-02-0215-50
其中：I>500nM,500nM
Figure 110103880-A0305-02-0215-559
II>100nM,100nM
Figure 110103880-A0305-02-0215-560
III>50nM,50nM
Figure 110103880-A0305-02-0215-562
IV>10nM,V
Figure 110103880-A0305-02-0215-563
10nM。
從上表中的資料可以看出，本發明的吡啶並嘧啶酮類化合物對KRAS G12C突變的腫瘤有很強的抗細胞增殖活性。
三、藥代動力學(PK)實驗
1.實驗方法
雄性SD大鼠，體重180-250克，試驗前過夜禁食。待測化合物溶解在0.5%羥丙甲纖維素(HPMC)和0.1% Tween 80混合溶劑，或30%磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)中，以20mg/kg灌胃給藥。給藥後15分鐘、30分鐘和1、2、4、6、8及24小時尾端斷口取血，每時間點約0.3ml，置於含K2-EDTA的離心管中，離心處理(2000g，10分鐘，4℃)取血漿，儲存在-80℃的超低溫冰箱中。50μL的血漿樣品用135μL乙腈(含內標1μg/mL)渦旋混合進行蛋白沉澱，離心，取上清進行LC-MS/MS分析。
2.實驗結果
本發明提供的吡啶並嘧啶酮類化合物各化合物在大鼠經口服給藥後，吸收良好，血液暴露量較高，結果見圖1、圖2和表5。本發明的吡啶並嘧啶酮類化合物的Tmax為0.67-2.0小時，Cmax為1626.7-5606.7ng/ml，AUC0-24h為4304.5- 20075.1ng/ml*h。Cmax是指最大血藥濃度，T1/2為半衰期，AUC0-24是指0-24小時時間-濃度曲線下面積，AUC0-inf是指0-Inf時間-濃度曲線下面積。
表5. 大鼠灌胃給藥(20mg/kg)藥代動力學參數
Figure 110103880-A0305-02-0216-51
四、Caco-2藥物的跨膜轉運實驗
1.實驗內容
表6
Figure 110103880-A0305-02-0217-52
2.實驗方法
Caco-2細胞模型是一種人克隆結腸腺癌細胞，用來進行模擬體內腸轉運的實驗(J Mass Spectrom 35：71-76,2000)。本實驗採用單層Caco-2細胞評估藥物的滲透作用。實驗以10μM的酒石酸美托洛爾、阿替洛爾和紅黴素分別作為高被動通透性、低被動通透性和高外排比的陽性對照標誌物，將待測化合物分別加入在聚碳酸酯微孔膜上形成的單層Caco-2細胞的頂端(Apical，在結果中簡稱A)或基底外側(Basolateral，在結果中簡稱B)，37℃孵育90min後用LC-MS/MS測定另一側的濃度。化合物由頂端至基底外側表觀通透性係數(Papp A-B)和基底外側到頂端通透係數(Papp B-A)，分別表示化合物雙向轉運的能力。而外排率(Efflux Rate=Papp B-A/Papp A-B)的高低反映化合物發生主動外排作用的強弱。
受試化合物滲透性：
表觀通透係數(Papp)=(接受側體積/(膜面積×培養時間))×(培養結 束時接受側藥物濃度/(培養開始時給藥側藥物濃度×稀釋倍數)
本實驗採用Millipore細胞培養板(PSHT 010 R5)：膜面積=0.7cm2，接受側體積=0.8mL(A-to-B)或0.4mL(B-to-A)，培養時間=90分鐘。
3.實驗結果
表7. 表觀通透性係數(Papp)及外排率(Papp B-A/Papp A-B)
Figure 110103880-A0305-02-0218-53
本試驗條件下，如果藥物表觀通透性係數Papp A-B>10×106cm/s，表明藥物通透性高。化合物70-1、73-1、90-1、103-1和104-1的表觀通透性係數Papp A-B值均大於10×106cm/s，提示化合物70-1、73-1、90-1、103-1和104-1通過腸道的吸收率很高，比AMG 510更優。化合物70-1、73-1、90-1、103-1和104-1的外排率(Papp B-A/Papp A-B)在1-2之間，表示化合物70-1、73-1、90-1、103-1和104-1的外排作用弱，而AMG 510的外排率較高為6.22。
五、腫瘤模型藥效學實驗
1.實驗方法
(1)H358人非小細胞肺癌異種移植小鼠皮下模型：
本實驗研究化合物73-1、90-1在H358人非小細胞肺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中的抗癌活性，以及化合物73-1抑制H358異種移植腫瘤生長的量效關係。BALB/c裸鼠購自常州科康生物科技有限公司，適應期至少一周。當H358細胞培養到足夠數量時，收集細胞，將懸浮在0.1mL不含血清的培養基和基質膠(1：1,v/v)中的200萬個細胞注入每只小鼠右側翼皮下區域並小心避開血管。使用遊標卡尺測量腫瘤的大小，計算腫瘤體積的公式為：腫瘤體積=(長×寬2)/2，計算相對腫瘤增殖率T/C值的公式為：T/C(%)=100×△T/△C(△T>0)或T/T(%)=100×△T/T0(△T<0)。△T為治療組腫瘤體積差值，△C為賦形劑對照組腫瘤體積差值，T0為治療組給藥前腫瘤體積。
在化合物73-1、90-1的H358人非小細胞肺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中的抗癌活性研究中，當H358腫瘤體積達到平均160mm3左右時，將動物隨機分為4個口服給藥組，即賦形劑(30%磺丁基-β-環糊精)對照組、AMG510陽性對照組和化合物73-1、90-1給藥組(n=3/組)，4個給藥組給藥劑量均為100mg/kg，10mL/kg口服灌胃給藥，每天給藥一次。將化合物分別溶解在30%磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)以及1.5摩爾等值的鹽酸(pH約為4)中，終濃度均為10mg/mL，連續給藥26天。
在化合物73-1抑制H358異種移植腫瘤生長的量效關係研究中，當H358腫瘤體積達到平均183mm3左右時，將動物分為不同的處理組，即賦形劑(30%磺丁基-β-環糊精)對照組、化合物73-1劑量12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg 和100mg/kg口服給藥組(n=8/組)，每天給藥一次。將化合物73-1以相應的濃度分別溶解在30%磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)以及1.5摩爾等值的鹽酸(pH約為4)中，以10mL/kg灌胃給藥，連續給藥28天。
(2)MIA Paca2 T2人胰腺癌異種移植小鼠皮下模型：
本實驗研究化合物73-1在MIA Paca2人胰腺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中的抗癌活性。BALB/c裸鼠購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司，適應期至少一周。MIAPaca2細胞在含10%胎牛血清和2.5%馬血清的DMEM中培養到足夠數量時，收集細胞，將懸浮在0.1mL不含血清的培養基和基質膠(1：1,v/v)中的500萬個細胞注入每只小鼠右側翼皮下區域小心避開血管並在動物體內連續傳代2次。使用遊標卡尺測量腫瘤的大小，計算腫瘤體積和T/C值方法同上。當MIA Paca2 T2腫瘤體積達到平均163mm3左右時，將動物隨機分為3個口服給藥組，即賦形劑(30%磺丁基-β-環糊精)對照組、AMG510陽性對照100mg/kg(每天一次給藥)組和化合物73-150mg/kg(每天2次給藥)組(n=8/組)。將化合物以相應的濃度分別溶解在30%磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)以及1.5摩爾等值的鹽酸(pH4-5)中，10ml/kg灌胃給藥，連續給藥28天。
2.實驗結果
(1)化合物73-1、90-1在H358人非小細胞肺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中的抗癌活性：
化合物73-1和90-1的劑量均為100mg/kg，每天給藥1次，連續口服給藥26天后，化合物73-1給藥組的T/C值為-100.0%(p<0.001)；化合物90-1給藥組的T/C值為-99.5%(p<0.001)；陽性化合物AMG510的劑量為100mg/kg，每天給藥1次，連續口服給藥26天后，T/C值為-93.8%(p<0.001)。治療組動物與同期賦形劑對照組比均沒有出現明顯的臨床症狀且體重變化不明顯(結果 見表8和圖3)。
結果顯示，在KRAS突變H358人非小細胞肺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中，化合物73-1可導致腫瘤完全消失，AMG510在MTD劑量可使腫瘤縮小，與文獻報導一致(Nature 575：217,2019)。
(2)化合物73-1抑制H358異種移植腫瘤生長的量效關係：
化合物73-1每天給藥1次，連續口服給藥28天后，劑量12.5mg/kg給藥組的T/C值為-68.5%(p<0.001)；劑量25mg/kg給藥組的T/C值為-74.0%(p<0.001)；劑量50mg/kg給藥組的T/C值為-93.5%(p<0.001)；劑量100mg/kg給藥組的T/C值為-96.6%(p<0.001)。化合物73-1劑量12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg每天給藥1次，連續口服給藥28天后動物與同期賦形劑對照組比均沒有出現明顯的臨床症狀且體重變化不明顯(結果見表9和圖4)。
結果顯示，化合物73-1呈劑量依賴性抑制H358腫瘤生長並能致使腫瘤部分消失，動物耐受性良好。
(3)化合物73-1在MIA Paca2人胰腺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中的抗癌活性：
連續口服給藥28天后，化合物73-1劑量50mg/kg(每天2次給藥)組的T/C值為-100%(p<0.001)；陽性化合物AMG510劑量100mg/kg(每天1次給藥)組的T/C值為-96%(p<0.001)。治療組動物與同期賦形劑對照組比均沒有出現明顯的臨床症狀且體重變化不明顯(結果見表10和圖5)。
結果顯示，在KRAS G12C突變MIA Paca2人胰腺癌異種移植小鼠皮下腫瘤模型中，化合物73-1可導致腫瘤完全消失，AMG510在MTD劑量可使腫瘤縮小，與文獻報導一致(Nature 575：217,2019)。
表8. 在H358異種移植腫瘤模型中化合物73-1、90-1抗腫瘤活性和對小鼠 體重的影響
Figure 110103880-A0305-02-0222-54
表9. 在H358異種移植腫瘤模型中化合物73-1抗腫瘤量效活性和對小鼠體重的影響
Figure 110103880-A0305-02-0222-55
表10. 在MIA Paca2 T2移植腫瘤模型中化合物73-1抗腫瘤活性和對小鼠體重的影響
Figure 110103880-A0305-02-0222-56
Figure 110103880-A0305-02-0223-57
以上所述實施例的各技術特徵可以進行任意的組合，為使描述簡潔，未對以下實施例中的各個技術特徵所有可能的組合都進行描述，然而，只要這些技術特徵的組合不存在矛盾，都應當認為是本說明書記載的範圍。
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但並不能因此而理解為對本發明專利範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。因此，本發明專利的保護範圍應以所附申請專利範圍為准。
Figure 110103880-A0101-11-0002-92

Claims (22)

  1. 一種具有式(II)所示結構的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體：
    Figure 110103880-A0305-02-0224-58
     其中：Q和R3之間的虛線表示Q與R3之間的化學鍵可選單鍵或雙鍵；Q選自：O，S；R3選自：CR15，O，S，CHR15，C(R15)2；Q，R3和與其相連的C原子一起組成5-6元雜環基或者雜芳基；所述5-6元雜環基或者雜芳基和與其相並的六元芳基共同組成如下結構：
    Figure 110103880-A0305-02-0224-64
     X1為N,X2為CH,R4，R5分別獨立選自：H，C1-C6烷基，氰基；或者，X1為N,X2為N,R4為異丙基，R5為C1-C6烷基；或者，X1為CH,X2為CH,R4為氰基，R5為C1-C6烷基；X3，X4分別獨立選自：CR11；R1選自：鹵素； R2選自：鹵素，C1-C6烷基；R6選自：H，鹵素，-OR，硝基，氰基，-N(R)2，C1-C6烷基，-C(O)N(R)2，-C(O)R；R7，R8分別獨立選自：H，C1-C6烷基，氰基取代的C1-C6烷基；R9選自：H，鹵素；R10選自：H；各R11分別獨立選自：H，鹵素，-OR，-SR，-N(R)2，硝基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；各R15分別獨立選自：H，鹵素，OR，-SR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；各R分別獨立選自：H，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，C3-C8環烷基取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，X1為N，X2為CH。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，X1為N，X2為N，R4為異丙基，R5為C1-C6烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，X3，X4都為CR11；其中，R11選自：H，鹵素，OR；R選自：H，C1-C3烷基。
  5. 根據申請專利範圍第4項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可 接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，X3選自：CH，COH，CF；X4選自：CH，CF。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R1選自：F，Cl。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R2選自：F，Cl。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R4，R5分別獨立選自：H，C1-C3烷基，氰基。
  9. 根據申請專利範圍第8項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R4選自：甲基，異丙基，氰基；R5選自：異丙基。
  10. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R6選自：H，C1-C3烷基。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R7，R8分別獨立選自：H，C1-C3烷基，氰基取代的C1-C3烷基。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R7選自：甲基；R8選自：H，甲基，氰基甲基。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，R15選自：H。
  14. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，X1為N；X2分別獨立選自：N或CH；X3，X4分別獨立選自：CR11； R1，R2分別獨立選自：F，Cl；R4，R5分別獨立選自：H，C1-C6烷基，氰基；R6選自：H，鹵素，OR，C1-C6烷基；R7選自：C1-C6烷基；R8選自：H，C1-C6烷基，氰基取代的C1-C6烷基；R9選自：H；R10選自：H；各R11分別獨立選自：H，鹵素，OR，-SR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8環烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基；各R分別獨立選自：H，C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，羥基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，胺基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基胺基取代的C1-C6烷基。
  15. 根據申請專利範圍第1項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體，其特徵在於，選自如下化合物：
    Figure 110103880-A0305-02-0227-59
    Figure 110103880-A0305-02-0228-60
    Figure 110103880-A0305-02-0229-61
    Figure 110103880-A0305-02-0230-62
    Figure 110103880-A0305-02-0231-63
  16. 一種根據申請專利範圍第1-15項任一項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物 或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體在製備突變型KRAS抑制劑中的應用。
  17. 一種根據申請專利範圍第1-15項任一項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體在製備KRAS G12C抑制劑中的應用。
  18. 一種根據申請專利範圍第1-15項任一項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體在製備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。
  19. 根據申請專利範圍第18項所述的應用，其特徵在於，所述腫瘤為攜帶KRAS G12C基因突變的血液腫瘤或實體腫瘤。
  20. 根據申請專利範圍第19項所述的應用，其特徵在於，所述腫瘤為：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、子宮頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膽管癌、白血病、黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌或腦膠質瘤。
  21. 一種突變型KRAS抑制劑，其特徵在於，其活性成分包括有申請專利範圍第1-15項任一項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體。
  22. 一種預防和/或治療腫瘤的藥物組合物，其特徵在於，包括活性成分以及藥學上可接受的載體，所述活性成分包括有申請專利範圍第1-15項任一項所述的吡啶並嘧啶酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體。
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