CN107021895A - 抗菌剂 - Google Patents

抗菌剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107021895A
CN107021895A CN201710094691.XA CN201710094691A CN107021895A CN 107021895 A CN107021895 A CN 107021895A CN 201710094691 A CN201710094691 A CN 201710094691A CN 107021895 A CN107021895 A CN 107021895A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
compound
compound according
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710094691.XA
Other languages
English (en)
Inventor
海因茨·莫泽
卢青
菲利普·A·帕滕
王丹
拉梅什·卡萨
斯蒂芬·卡尔多
布赖恩·D·帕特森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Achaogen Inc
Original Assignee
Achaogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achaogen Inc filed Critical Achaogen Inc
Publication of CN107021895A publication Critical patent/CN107021895A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及抗菌剂。本发明提供式(I)的抗菌化合物，以及其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯和前药；包含这些化合物的医药组合物；通过投与这些化合物来治疗细菌感染的方法；以及制备这些化合物的方法。

Description

抗菌剂
本申请为申请日2008年6月12日，申请号200880100181.8，名称为“抗菌剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请案的交叉参考
本申请案依据35 U.S.C.§119(e)主张2007年6月12日申请的美国临时专利申请案第60/943,494号的权利。前述申请案以引用的方式全文并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及治疗由革兰氏阴性细菌(gram-negative bacteria)引起的感染。更具体来说，本文所述的发明涉及通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的活性来治疗革兰氏阴性感染。本发明提供LpxC的小分子抑制剂，含有这些抑制剂的医药调配物，用这些医药调配物治疗患者的方法，以及制备这些医药调配物和抑制剂的方法。所述抑制剂可单独使用和与其它抗菌剂组合使用来治疗患者的革兰氏阴性感染。
背景技术
在过去数十年中，抗微生物耐药频率和其与严重感染性疾病的关联以令人担忧的速率增加。医院内病原体中耐药流行性的不断增加尤其令人不安。在美国每年发生的两百万例以上医院内感染中，50％到60％是由抗微生物耐药性细菌菌株引起。这种高的耐药率增大了发病率、死亡率以及与医院内感染有关的费用。在美国，医院内感染每年促使或造成77,000例以上的死亡并且每年耗费约50亿到100亿美元。在革兰氏阳性(gram-positive)生物体中，最重要的耐药性病原体是耐甲氧西林(methicillin)(苯唑西林(oxacillin))的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐β-内酰胺的肺炎球菌(pneumococci)和多药耐药性肺炎球菌，以及耐万古霉素(vancomycin)的肠球菌(enterococci)。革兰氏阴性耐药性的重要原因包括：肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)；肠杆菌属(Enterobacter)的种(species)和弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)中的高级第三代头孢菌素(cephalosporin)(Amp C)β-内酰胺酶耐药性；以及在绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、不动杆菌属(Acinetobacter)和嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)中观测到的多药耐药性基因(参看琼斯R.N.(Jones,R.N.),“医院内病原体的耐药模式：过去数年的趋势(Resistance patterns among nosocomial pathogens:Trendsover the past few years)”,胸(Chest.),2001,119(增刊2),397S-404S)。
抗菌耐药性的问题因存在耐多种抗菌剂的细菌株而变得复杂。举例来说，耐氟喹诺酮(fluoroquinolone)的绿脓杆菌分离株几乎耐所有其它的抗菌剂(参看萨姆D.F.(Sahm,D.F.)等人,“使用集中的体外测试和电子监测评估氟喹诺酮针对革兰氏阴性细菌的现有活性(Evaluation of current activities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electronicsurveillance)”,抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy),2001,45,267-274)。
因此需要新颖的抗菌剂，尤其具有新颖作用机制的抗菌剂。医药业中大部分的抗菌研究工作都是旨在开发针对革兰氏阳性细菌有效的药物。然而，也需要新颖的革兰氏阴性抗菌剂。革兰氏阴性细菌一般比革兰氏阳性细菌对多种抗菌剂和化学治疗剂的耐药性大。关于最近报道的天然来源抗菌剂的研究显示：尽管这些抗菌剂针对革兰氏阳性细菌具有活性，但90％以上针对大肠杆菌无活性。革兰氏阴性细菌的外膜通过充当有效的渗透性阻挡层而促进这一固有耐药性，这是因为狭窄的孔蛋白(porin)通道限制了亲水性溶解物的渗透并且脂多糖叶状物的低流动性减缓了亲脂性溶解物向内扩散。第二种机制也促进革兰氏阴性细菌的固有耐药性。最进研究显示：多药外排泵(multiple drug efflux pump)(有时具有异常广泛的特异性)充当此第二因素产生革兰氏阴性细菌的一般固有耐药性。当其表达水平由于生理调节或遗传变异而升高时，其通常可产生对多种抗微生物剂的不寻常耐药水平(参看尼卡多H.(Nikaido H.),“由革兰氏阴性多药外排泵引起的抗菌耐药性(Antibacterial resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps)”,临床感染性疾病(Clinical Infectious Diseases),1998,27(增刊1),S32-41)。
历史上，抗微生物剂的大部分开发主要是靠经验。一般是通过筛选土壤、污水、水和其它天然物质以检测产生抗微生物剂的生物体或通过筛选各种化合物来找出活性化合物。一旦发现主要候选物并确定其化学结构，就制备出一系列类似物以鉴别最佳化合物来进行进一步临床开发。一种更为合理的方法涉及限定新的标靶，例如负责关键的细胞基本活动的基因或酶功能。这一旦完成，就可以开发所述功能或基因产物的抑制剂或阻断剂。
为鉴别新颖革兰氏阴性抗菌剂的潜在标靶，已进行旨在鉴别绿脓杆菌中所有基本且重要的基因的研究。所鉴别的基本基因中包括LpxC，其编码尿苷酰基二磷酸-3-O-(R-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)。这种酶是脂质A合成中的第一关键步骤，脂质A是脂多糖的脂质部分，脂多糖是所有革兰氏阴性细菌的基本组分。因此这种酶是新颖抗菌剂的具有吸引力的标靶。为了适合用作抗菌剂，LpxC抑制剂不仅必须抑制多种细菌中LpxC的酶活性，而且还必须抵御如上所述的革兰氏阴性细菌的固有耐药机制(即其必须渗透外膜并且不太易受多药外排泵影响)。
迄今为止，研究人员已鉴别出数种靶向脂质A生物合成的具有抗菌活性的化合物。举例来说，帕契特(Patchett)等人的国际PCT公开案第WO 97/42179号揭露下式化合物：
所述化合物针对某些革兰氏阴性生物体(例如大肠杆菌)具有活性，但针对其它医学上重要的革兰氏阴性细菌(例如绿脓杆菌)无活性。后续研究已发现，其针对特定的医学上重要的革兰氏阴性细菌无活性的主要原因在于其抑制绿脓杆菌LpxC的能力较差；通过主要多药外排泵外排或不能渗透外膜不是关键因素。
杰克曼(Jackman)等人(生物化学杂志(J.Biol.Chem.),2000,275(15),11002-11009)论述在革兰氏阴性细菌情形下脂质A的生物合成机制并且揭露一类新颖的含异羟肟酸酯(hydroxamate)的LpxC抑制剂。怀科夫(Wyckoff)等人(微生物学趋势(Trends inMicrobiology),1998,6(4),154-159)论述LpxC在脂质A生物合成中的作用以及其调节作用并且揭露数种抑制细菌生长的噁唑啉异羟肟酸(hydroxamic acid)。然而，怀科夫等人还论述了可用的脱乙酰酶抑制剂作为杀菌剂针对假单胞菌属(Pseudomonas)的缺点并且指出在此领域中还需要进行更多研究。
美国专利申请公开案第2001/0053555号(2001年12月20日公开，对应于1998年5月7日公开的国际PCT公开案第WO 98/18754号)揭露据称有潜力用作金属蛋白酶抑制剂的羟胺、异羟肟酸、羟基脲和羟基磺酰胺化合物的组合文库，并且美国专利第6,281,245号主张一种通过投与一种来自美国专利申请公开案第2001/0053555号中所揭露的组合文库的羟胺化合物来抑制脱甲酰酶的方法。与前述专利公开案相关的是国际PCT公开案第WO 99/57097号(1999年11月11日公开)，其揭露一种包括多种化合物的羟胺文库的固相合成方法。
英国生物技术制药有限公司(British Biotech Pharmaceuticals Limited)的国际PCT公开案第WO 00/61134号(2000年10月19日公开)揭露下式化合物：
所述化合物适用作抗微生物剂并且认为其具有杀菌活性，这至少在一定程度上是由于对细菌多肽脱甲酰酶的细胞内抑制。
在英国生物技术制药有限公司更早的国际PCT公开案第WO 99/39704号(1999年8月12日公开)中，揭露下式化合物：
所述化合物适用作针对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌有用的抗微生物剂。
英国De Novo制药有限公司(De Novo Pharmaceuticals LTD)在国际PCT公开案第WO 02/50081号(2002年6月27日公开)中揭露某些抗菌剂和抗原虫剂，其式如下所示：
所述专利公开案论述抗菌活性至少在一定程度上是由于对细菌多肽脱甲酰酶的细胞内抑制。
近来，在美国专利申请公开案第2004/0229955号(2004年11月18日公开)中揭露某些针对革兰氏阴性细菌感染具有活性的化合物。
尽管在此领域中已取得进展，但仍需要针对革兰氏阴性细菌具有杀菌剂活性的LpxC抑制剂。因此，本发明的目的在于提供用于制备抗菌剂和其它能够抑制革兰氏阴性细菌感染的药物的化合物和这些化合物的组合。
发明内容
本发明提供新颖化合物，包括所述化合物的医药调配物，抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法，以及治疗革兰氏阴性细菌感染的方法。
在一方面中，本发明提供具有下式(I)的化合物：
包括其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯和前药。
在第一实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
E选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6炔基、
(5)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(6)经取代或未经取代的芳基、
(7)经取代或未经取代的杂环基，和
(8)经取代或未经取代的杂芳基；
L不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(2)-(NR3L)0-1-(CH2)0-4-NR3L-(CH2)0-4-、
(3)-(NR3L)0-1-C(R1L,R2L)-NR3L-C(R1L,R2L)-、
(4)-C(R1L,R2L)-O-C(R1L,R2L)-、
(5)-(CH2)0-4-NR3L-C(R1L,R2L)-CONH-(CH2)0-4-、
(6)-CO-C(R1L,R2L)-NHCO-、
(7)-CONR3L-、
(8)-NR3LCO-、
(9)-NR3L-、
(10)-SO2NR3L-、
(11)-NR3L-C(＝O)-NR3L-、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1L、R2L和R3L独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(c)经芳基取代的C1-C6烷基、
(d)经杂环基取代的C1-C6烷基，和
(e)经杂芳基取代的C1-C6烷基，
或R1L和R3L与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
D不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
G选自由以下组成的群组：
(1)-NR1GC(＝O)-、
(2)-C(＝O)NR1G-、
(3)-(CH2)0-4NHCH2C(＝O)NR1G-、
(4)-CR2G＝CR2G-、
(5)-S(＝O)-、
(6)-SO2-、
(7)-C(R3G)2-S(＝O)-、
(8)-S(＝O)-C(R3G)2-、
(9)-C(R3G)2-SO2-、
(10)-SO2-C(R3G)2-、
(11)-CR3G＝CR3G-CR3G＝CR3G-、
(12)-C(R3G)2-、
(13)-CR3G＝CR3G-C≡C-、
(14)-C≡C-CR3G＝CR3G-、
(15)-C(＝O)-C≡C-、
(16)-C≡C-C(＝O)-、
(17)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(18)经取代或未经取代的芳基、
(19)经取代或未经取代的杂环基，和
(20)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
R1G是经取代或未经取代的C1-C6烷基；
各R2G独立地选自由以下组成的群组：H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基，并且至少一个R2G不为H；并且
R3G选自由以下组成的群组：H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基；
Y不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
X选自由以下组成的群组：
(1)-(C＝O)NR4-、
(2)-C1-C6烷基-(C＝O)NR4-、
(3)-C2-C6烯基-(C＝O)NR4-、
(4)-C2-C6炔基-(C＝O)NR4-、
(5)-CH2NR4-、
(6)-SO2NR4-、
(7)-S(＝O)NR4-、
(8)-NR4C(＝O)-，和
(9)-NR4-，
或X和A与其所连接的原子一起可形成具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，
或当Y是经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基时，X不存在；
R3是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R3和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的3-10元环烷基或具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；
R4是(1)H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或(2)R4和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，或(3)R4和Y与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基；
n是0-6的整数；
A选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)(CH2)0-4OR3a、
(3)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a、
(5)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)NHC(＝NH)N(R4a,R5a)、
(7)-CH(R1a,R2a)、
(8)-C≡CH、
(9)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CN、
(10)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CO2R3a、
(11)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1a、R2a、R3a、R4a和R5a独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)卤素原子、
(c)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(d)经取代或未经取代的芳基、
(e)经取代或未经取代的杂环基，和
(f)经取代或未经取代的杂芳基，
或R4a和R5a与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
Q不存在或选自由以下组成的群组：
(1)-C(＝O)N(R1,R2)、
(2)-NHC(＝O)N(R1,R2)、
(3)-N(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(4)-CH(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(5)-CH[N(R2q,R3q)]C(＝O)N(R1,R2)、
(6)-CHR1qC(＝O)N(R1,R2)、
(7)-CO2H、
(8)-C(＝O)NHSO2R4q、
(9)-SO2NH2、
(10)-N(OH)C(＝O)R1q、
(11)-N(OH)SO2R4q、
(12)-NHSO2R4q、
(13)-SH、
(14)-CH(SH)(CH2)0-1C(＝O)N(R1,R2)、
(15)-CH(SH)(CH2)0-1CO2H、
(16)-CH(OH)(CH2)0-1CO2H、
(17)-CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)-CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)-CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)-CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)-CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)-CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)-CH(CH2OH)CO2H、
(24)-CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)-C(＝O)CH2CO2H、
(26)-C(＝O)(CH2)0-1CONH2、
(27)-OSO2NHR5q、
(28)-SO2NHNH2、
(29)-P(＝O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)和
(33)-N(OH)C(＝O)CR1R2，
其中：
R1选自由以下组成的群组：
(1)-H、
(2)-OH、
(3)-OC1-C6烷基、
(4)-N(R2q,R3q)，和
(5)经取代或未经取代的C1-C6烷基；
R2选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(5)经取代或未经取代的芳基、
(6)经取代或未经取代的杂环基，和
(7)经取代或未经取代的杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；并且
各R1q、R2q、R3q、R4q和R5q独立地选自由H和C1-C6烷基组成的群组。
在第二实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
E选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6炔基、
(5)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(6)经取代或未经取代的芳基、
(7)经取代或未经取代的杂环基，和
(8)经取代或未经取代的杂芳基；
L不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(2)-(NR3L)0-1-(CH2)0-4-NR3L-(CH2)0-4-、
(3)-(NR3L)0-1-C(R1L,R2L)-NR3L-C(R1L,R2L)-、
(4)-C(R1L,R2L)-O-C(R1L,R2L)-、
(5)-(CH2)0-4-NR3L-C(R1L,R2L)-CONH-(CH2)0-4-、
(6)-CO-C(R1L,R2L)-NHCO-、
(7)-CONR3L-、
(8)-NR3LCO-、
(9)-NR3L-、
(10)-SO2NR3L-、
(11)-NR3L-C(＝O)-NR3L-、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1L、R2L和R3L独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(c)经芳基取代的C1-C6烷基、
(d)经杂环基取代的C1-C6烷基，和
(e)经杂芳基取代的C1-C6烷基，
或R1L和R3L与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
D不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
G选自由以下组成的群组：
(1)-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、
(2)-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、
(3)-(CH2)0-4-NR1G-(CH2)0-4-、
(4)-C(＝O)-、
(5)-NR1GC(＝O)-、
(6)-C(＝O)NR1G-、
(7)-(CH2)0-4NHCH2C(＝O)NR1G-、
(8)-C≡C-、
(9)-C≡C-C≡C-、
(10)-CR2G＝CR2G-、
(11)-S(＝O)-、
(12)-SO2-、
(13)-C(R3G)2-S(＝O)-、
(14)-S(＝O)-C(R3G)2-、
(15)-C(R3G)2-SO2-、
(16)-SO2-C(R3G)2-、
(17)-CR3G＝CR3G-CR3G＝CR3G-、
(18)-C(R3G)2-、
(19)-CR3G＝CR3G-C≡C-、
(20)-C≡C-CR3G＝CR3G-、
(21)-C(＝O)-C≡C-、
(22)-C≡C-C(＝O)-、
(23)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(24)经取代或未经取代的芳基、
(25)经取代或未经取代的杂环基，和
(26)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
R1G是经取代或未经取代的C1-C6烷基；
各R2G和R3G独立地选自由以下组成的群组：H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基；
Y不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
X选自由以下组成的群组：
(1)-(C＝O)NR4-、
(2)-C1-C6烷基-(C＝O)NR4-、
(3)-C2-C6烯基-(C＝O)NR4-、
(4)-C2-C6炔基-(C＝O)NR4-、
(5)-CH2NR4-、
(6)-SO2NR4-、
(7)-S(＝O)NR4-、
(8)-NR4C(＝O)-，和
(9)-NR4-，
或X和A与其所连接的原子一起可形成具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，
或当Y是经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基时，X不存在；
R3是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R3和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的3-10元环烷基或具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；
R4是(1)H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或(2)R4和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，或(3)R4和Y与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基；
n是0-6的整数；
A选自由以下组成的群组：
(1)-C(R1a,R2a)OR3a、
(2)-C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(4)经取代或未经取代的芳基、
(5)经取代或未经取代的杂环基，和
(6)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1a和R2a独立地选自由经取代或未经取代的C1-C6烷基组成的群组；
各R3a、R4a和R5a独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)卤素原子、
(c)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(d)经取代或未经取代的芳基、
(e)经取代或未经取代的杂环基，和
(f)经取代或未经取代的杂芳基，
或R4a和R5a与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；并且
当A是-C(R1a,R2a)OR3a时，化合物不为2-{[(4'-乙基-1,1'-联苯-4-基)羰基]氨基}-3-羟基-3-甲基丁酸、4'-乙基-N-{2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-1,1'-联苯-4-甲酰胺或N-{2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；
Q不存在或选自由以下组成的群组：
(1)-C(＝O)N(R1,R2)、
(2)-NHC(＝O)N(R1,R2)、
(3)-N(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(4)-CH(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(5)-CH[N(R2q,R3q)]C(＝O)N(R1,R2)、
(6)-CHR1qC(＝O)N(R1,R2)、
(7)-CO2H、
(8)-C(＝O)NHSO2R4q、
(9)-SO2NH2、
(10)-N(OH)C(＝O)R1q、
(11)-N(OH)SO2R4q、
(12)-NHSO2R4q、
(13)-SH、
(14)-CH(SH)(CH2)0-1C(＝O)N(R1,R2)、
(15)-CH(SH)(CH2)0-1CO2H、
(16)-CH(OH)(CH2)0-1CO2H、
(17)-CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)-CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)-CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)-CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)-CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)-CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)-CH(CH2OH)CO2H、
(24)-CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)-C(＝O)CH2CO2H、
(26)-C(＝O)(CH2)0-1CONH2、
(27)-OSO2NHR5q、
(28)-SO2NHNH2、
(29)-P(＝O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)和
(33)-N(OH)C(＝O)CR1R2，
其中：
R1选自由以下组成的群组：
(1)-H、
(2)-OH、
(3)-OC1-C6烷基、
(4)-N(R2q,R3q)，和
(5)经取代或未经取代的C1-C6烷基；
R2选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(5)经取代或未经取代的芳基、
(6)经取代或未经取代的杂环基，和
(7)经取代或未经取代的杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；并且
各R1q、R2q、R3q、R4q和R5q独立地选自由H和C1-C6烷基组成的群组。
在另一方面中，本发明提供一种包含式(I)化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂的医药组合物。
在另一方面中，本发明提供一种包含有效量的式(I)化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂的医药组合物或调配物。
在另一方面中，本发明提供一种抑制革兰氏阴性细菌中的脱乙酰酶从而影响细菌生长的方法，其包含向需要所述抑制作用的患者投与式(I)化合物。
在另一方面中，本发明提供一种抑制LpxC从而调节细菌感染毒力(virulence)的方法，其包含向需要所述抑制作用的患者投与式(I)化合物。
在另一方面中，本发明提供一种治疗患有革兰氏阴性细菌感染的个体的方法，其包含向有此需要的个体投与抗菌有效量的式(I)化合物与医药学上可接受的载剂。在治疗方法的更具体实施例中，个体是哺乳动物，并且在某些实施例中，个体是人。
在另一方面中，本发明提供一种向感染发酵或非发酵革兰氏阴性细菌的个体投与抑制量的式(I)化合物的方法。在向感染发酵或非发酵革兰氏阴性细菌的个体投与抑制量的式(I)化合物的方法的更具体实施例中，所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的群组：绿脓杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、不动杆菌属、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜血菌属(Haemophilus)、弗朗西斯菌科(Franciscellaceae)(土拉热弗朗西斯菌(Franciscellatularensis))和奈瑟菌属(Neisseria)的种。
在另一方面中，本发明提供一种向感染革兰氏阴性细菌的个体投与抑制量的式(I)化合物的方法，所述革兰氏阴性细菌例如为选自由以下生物体组成的群组的肠杆菌科成员：例如沙雷氏菌属(Serratia)、变形杆菌属(Proteus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)(鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、摩根菌属(Morganella)、西地西菌属(Cedecea)和爱德华氏菌属(Edwardsiella)的种以及大肠杆菌。
在另一方面中，本发明提供一种共同投与式(I)化合物与因针对所治疗病状的特定效用而选择的其它治疗剂的方法。举例来说，式(I)化合物适用于与其它抗菌剂组合。式(I)化合物增大革兰氏阴性细菌对现有抗菌剂种类的敏感性。本发明化合物与其它抗菌剂的组合在本发明的范围内。这些抗菌剂包括(但不限于)红霉素(erythromycin)、利福平(rifampicin)、萘啶酸(Nalidixic acid)、羧苄西林(carbenicillin)、杆菌肽(bacitracin)、环丝氨酸、磷霉素(fosfomycin)和万古霉素。
参考以下具体实施方式，将更易于了解本发明的这些方面和其它方面。
具体实施方式
除非上下文另外需要，否则在以下的整个本说明书和权利要求书中，词语“包含”和其变化形式应以其开放、包括性含义理解，即“包括(但不限于)”。
在整个本说明书中提及“一个实施例”表示关于这一实施例所述的特定特征、结构或特性包括于本发明的至少一个实施例中。因此，在整个本说明书中多处出现的短语“在一个实施例中”未必都是指同一个实施例。此外，在一个或一个以上实施例中，特定特征、结构或特性可以任何合适方式组合。
本发明提供新颖化合物，抑制革兰氏阴性细菌中的LpxC的方法，以及治疗细菌感染的新颖方法。本文中所提供的化合物可经调配成适用于本发明方法中的医药调配物和药物。本发明还提供化合物用于制备药物和医药调配物的用途，化合物用于抑制LpxC的用途，以及化合物用于治疗个体的细菌感染的用途。
在整个本申请案中使用以下缩写和定义：
“LpxC”是表示UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶的缩写。
一般来说，提及某一元素(例如氢或H)打算包括所述元素的所有同位素。举例来说，如果取代基经定义包括氢或H，那么其还包括氘和氚。
“烷基”是指只由碳和氢原子组成并且具有1到12个碳原子、优选1到8个碳原子(C1-C8烷基)或1到6个碳原子(C1-C6烷基)的直链或支链饱和烃链基。因此所述短语包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等的直链烷基。所述短语还包括直链烷基的支链异构体，包括(但不限于)作为实例提供的以下基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。
“烯基”是指含有至少一个双键、只由碳和氢原子组成并且具有2到12个碳原子、优选2到8个碳原子(C2-C8烯基)或2到6个碳原子(C2-C6烯基)的直链或支链不饱和烃链基。代表性烯基包括(但不限于)乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键和任选地至少一个双键、只由碳和氢原子组成并且具有2到12个碳原子、优选2到8个碳原子(C2-C8炔基)或2到6个碳原子(C2-C6炔基)的直链或支链不饱和烃链基。代表性炔基包括(但不限于)-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(CH2CH3)等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是含有1到12个碳原子的如上文所定义的烷基、烯基或炔基。除非在本说明书中另外特定说明，否则烷氧基可任选地经取代。
“烷氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中各Ra独立地为含有1到12个碳原子的如上文所定义的烷基、烯基或炔基。除非在本说明书中另外特定说明，否则烷氨基可任选地经取代。
“烷硫基”是指式-SRa的基团，其中Ra是含有1到12个碳原子的如上文所定义的烷基、烯基或炔基。除非在本说明书中另外特定说明，否则烷硫基可任选地经取代。
“芳基”是指只由氢和碳原子组成并且含有6到19个碳原子的芳香族单环或多环烃环系统，其中所述环系统可能部分或完全饱和，例如苯基、联苯基、蒽基、萘基等。
“环烷基”是指只由碳和氢原子组成的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥联环系统，具有3到15个碳原子，优选具有3到10个碳原子(C3-C10环烷基)，并且其饱和或不饱和。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。多环基团包括例如金刚烷(adamantine)、降莰烷、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
“杂芳基”或“杂芳环”是指由3到17个碳原子和1到10个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的5到18元芳香族环基。就本发明来说，杂芳基可为单环、双环或多环系统，其可包括稠合或桥联环系统；杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地经氧化；并且氮原子可任选地经季铵化。杂芳基包括例如氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、苯并1,4-二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)等。
“杂环”包括“杂环基”与“杂芳基”二者。
“杂环基”是指由2到17个碳原子和1到10个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的3到18元非芳香族环基。除非本说明书中另外特定说明，否则杂环基可为单环、双环或多环系统，其可包括稠合或桥联环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地经氧化；氮原子可任选地经季铵化；并且杂环基可能部分或完全饱和。杂环基包括例如二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、环氧乙烷基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。
代表性杂芳基和杂环基包括(但不限于)：含有1到4个氮原子的不饱和3到8元环，例如(但不限于)吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)；含有1到4个氮原子的饱和3到8元环，例如(但不限于)吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1到4个氮原子的缩合不饱和杂环基，例如(但不限于)吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和3到8元环，例如(但不限于)噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的饱和3到8元环，例如(但不限于)吗啉基；含有1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如2H-1,4-苯并噁嗪等)；含有1到3个硫原子和1到3个氮原子的不饱和3到8元环，例如(但不限于)噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)；含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的饱和3到8元环，例如(但不限于)噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1到2个硫原子的饱和与不饱和3到8元环，例如(但不限于)噻吩基、二氢二噻基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢硫代吡喃；含有1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和缩合杂环，例如(但不限于)苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如2H-1,4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(例如2H-3,4-二氢苯并噻嗪基等)；含有氧原子的不饱和3到8元环，例如(但不限于)呋喃基；含有1到2个氧原子的不饱和缩合杂环，例如苯并间二氧杂环戊烯基(例如1,3-苯并间二氧杂环戊烯基等)；含有1个氧原子和1到2个硫原子的不饱和3到8元环，例如(但不限于)二氢噁噻基(dihydrooxathiinyl)；含有1到2个氧原子和1到2个硫原子的饱和3到8元环，例如1,4-氧硫杂环己烷；含有1到2个硫原子的不饱和缩合环，例如苯并噻吩基、苯并二噻基；以及含有1个氧原子和1到2个氧原子的不饱和缩合杂环，例如苯并噁噻基。杂环基还包括环中的一个或一个以上S原子与一个或两个氧原子以双键键结的上述基团(亚砜和砜)。举例来说，杂环基包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1,1-二氧化物。优选杂环基含有5或6个环成员。更优选杂环基包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、硫代吗啉、硫代吗啉的S原子与一个或一个以上O原子键结的硫代吗啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎宁环、噻唑、异噁唑、呋喃和四氢呋喃。
本文所用的术语“经取代”表示至少一个氢原子经与非氢原子连接的键置换的任何上述基团(即烷基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、烷硫基、芳基、环烷基、杂芳基和/或杂环基)，所述非氢原子例如(但不限于)：卤素原子，例如F、Cl、Br和I；例如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；例如硫氢基、烷基硫醚基和芳基硫醚基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；例如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；例如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基和三芳基硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“经取代”还表示一个或一个以上键经与杂原子连接的高级键(例如双键或三键)置换的任何上述基团，所述杂原子例如为氧代基(oxo)、羰基、羧基和酯基中的氧；以及例如亚胺、肟、腙和腈中的氮。“经取代”还表示一个或一个以上键经与烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基或硫代基连接的键置换的任何上述基团。举例来说，“经取代”包括一个或一个以上氢原子经-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh-置换的任何上述基团。“经取代”还表示一个或一个以上氢原子经-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换的任何上述基团。在前述中，Rg与Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基。另外，前述取代基也可任选地经一个或一个以上上述取代基取代。
举例来说，代表性经取代烷基包括三氟甲基。代表性杂芳基和杂环基包括2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基。代表性经取代芳基包括甲苯基和羟基苯基。其它代表性取代基包括直链和支链烷基，-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-F、-Cl、-Br、-CF3、-N(CH3)2、-NHSO2CH3和-NHCOCH3。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代基”是指＝O取代基。
“硫代基”是指＝S取代基。
“稠合”是指与本发明化合物中的现有环结构稠合的本文中所述的任何环结构。当稠环是杂环或杂芳环时，变成稠合杂环或稠合杂芳环一部分的现有环结构上的任何碳原子都可经氮原子置换。
关于羟基、胺基和巯基的术语“经保护”是指这些官能团用所属领域技术人员已知的保护基保护以免发生不希望反应的形式，例如有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis),格林T.W.(Greene,T.W.)；武兹P.G.M.(Wuts,P.G.M.),约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons),纽约市(New York),纽约州(NY),(第3版,1999)中所述的保护基，其可使用文献中所述的程序添加或去除。经保护羟基的实例包括(但不限于)硅烷基醚，例如通过羟基与例如(但不限于)叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷的试剂反应而获得的硅烷基醚；经取代甲醚和乙醚，例如(但不限于)甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、苄氧基甲醚、叔丁氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙醚、苄醚；酯，例如(但不限于)苯甲酰基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。经保护胺基的实例包括(但不限于)酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；以及其它。经保护巯基的实例包括(但不限于)硫醚，例如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；经取代S-甲基衍生物，例如半硫代、二硫代和氨基硫代缩醛；以及其它。
术语“医药学上可接受的盐”包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。就无机碱的盐来说，本发明包括例如碱金属，例如钠或钾；碱土金属，例如钙和镁或铝；以及氨。就有机碱的盐来说，本发明包括例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。就无机酸的盐来说，本发明包括例如盐酸、氢硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸。就有机酸的盐来说，本发明包括例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。就碱性氨基酸的盐来说，本发明包括例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“医药学上可接受的酯”是指在体内(in vivo)水解的酯并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的酯基，其中各烷基或烯基部分宜具有6个以下碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文中所用的术语“医药学上可接受的前药”是指在正确医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激性、过敏反应等、配合合理的利益/风险比并且可有效用于其预期用途的本发明化合物的前药，以及本发明化合物的(如果可能存在)两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化(例如通过在血液中水解)而产生上式本发明化合物的化合物。详细论述提供于T.樋口(T.Higuchi)和V.斯特拉(V.Stella),作为新颖传送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems),A.C.S.讨论会系列(A.C.S.Symposium Series)第14卷；以及爱德华B.罗彻(Edward B.Roche)编,药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design),美国药学协会与培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987，两个文献都以引用的方式并入本文。
术语“抗菌剂”是指在实验室中合成或改性并具有杀菌或抑菌活性的试剂。在本文中“活性”剂将抑制绿脓杆菌与其它革兰氏阴性细菌的生长。术语“抑制生长”表示使特定细菌群体的数目增加速率降低。因此，所述术语包括细菌群体以较小速率增加的情形，以及群体生长停止的情形，以及群体中细菌数目减少或甚至群体消除的情形。如果使用酶活性检定来筛选抑制剂，那么可对化合物的摄取/外排、溶解性、半衰期等进行调节以使酶抑制与生长抑制相关联。抗菌剂的活性未必仅限于细菌，而也可能涵盖针对寄生虫、病毒和真菌的活性。
本发明还包括经同位素标记的LpxC抑制剂，其结构与本文所揭露相同，但一个或一个以上原子经原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物和所述前药的医药学上可接受的盐都在本发明的范围内。某些经同位素标记的本发明化合物(例如并入有例如3H和14C等放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布检定中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而尤其优选。此外，用较重同位素(例如氘，即2H)取代可提供源于更大代谢稳定性的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并因此可能在一些情形下优选。经同位素标记的本发明化合物和其前药一般可通过执行已知或参考的程序并通过用易得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。
如上所述，在一方面中，本发明提供具有下式(I)的化合物：
包括其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯和前药。
在第一实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
E选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6炔基、
(5)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(6)经取代或未经取代的芳基、
(7)经取代或未经取代的杂环基，和
(8)经取代或未经取代的杂芳基；
L不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(2)-(NR3L)0-1(CH2)0-4-NR3L-(CH2)0-4-、
(3)-(NR3L)0-1-C(R1L,R2L)-NR3L-C(R1L,R2L)-、
(4)-C(R1L,R2L)-O-C(R1L,R2L)-、
(5)-(CH2)0-4-NR3L-C(R1L,R2L)-CONH-(CH2)0-4-、
(6)-CO-C(R1L,R2L)-NHCO-、
(7)-CONR3L-、
(8)-NR3LCO-、
(9)-NR3L-、
(10)-SO2NR3L-、
(11)-NR3L-C(＝O)-NR3L-、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1L、R2L和R3L独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(c)经芳基取代的C1-C6烷基、
(d)经杂环基取代的C1-C6烷基，和
(e)经杂芳基取代的C1-C6烷基，
或R1L和R3L与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
D不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
G选自由以下组成的群组：
(1)-NR1GC(＝O)-、
(2)-C(＝O)NR1G-、
(3)-(CH2)0-4NHCH2C(＝O)NR1G-、
(4)-CR2G＝CR2G-、
(5)-S(＝O)-、
(6)-SO2-、
(7)-C(R3G)2-S(＝O)-、
(8)-S(＝O)-C(R3G)2-、
(9)-C(R3G)2-SO2-、
(10)-SO2-C(R3G)2-、
(11)-CR3G＝CR3G-CR3G＝CR3G-、
(12)-C(R3G)2-、
(13)-CR3G＝CR3G-C≡C-、
(14)-C≡C-CR3G＝CR3G-、
(15)-C(＝O)-C≡C-、
(16)-C≡C-C(＝O)-、
(17)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(18)经取代或未经取代的芳基、
(19)经取代或未经取代的杂环基，和
(20)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
R1G是经取代或未经取代的C1-C6烷基；
各R2G独立地选自由H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基组成的群组，并且至少一个R2G不为H；并且
R3G选自由H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基组成的群组；Y不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
X选自由以下组成的群组：
(1)-(C＝O)NR4-、
(2)-C1-C6烷基-(C＝O)NR4-、
(3)-C2-C6烯基-(C＝O)NR4-、
(4)-C2-C6炔基-(C＝O)NR4-、
(5)-CH2NR4-、
(6)-SO2NR4-、
(7)-S(＝O)NR4-、
(8)-NR4C(＝O)-，和
(9)-NR4-，
或X和A与其所连接的原子一起可形成具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，
或当Y是经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基时，X不存在；
R3是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R3和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的3-10元环烷基或具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；
R4是(1)H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或(2)R4和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，或(3)R4和Y与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基；
n是0-6的整数；
A选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)(CH2)0-4OR3a、
(3)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a、
(5)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)NHC(＝NH)N(R4a,R5a)、
(7)-CH(R1a,R2a)、
(8)-C≡CH、
(9)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CN、
(10)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CO2R3a、
(11)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1a、R2a、R3a、R4a和R5a独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)卤素原子、
(c)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(d)经取代或未经取代的芳基、
(e)经取代或未经取代的杂环基，和
(f)经取代或未经取代的杂芳基，
或R4a和R5a与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
Q不存在或选自由以下组成的群组：
(1)-C(＝O)N(R1,R2)、
(2)-NHC(＝O)N(R1,R2)、
(3)-N(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(4)-CH(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(5)-CH[N(R2q,R3q)]C(＝O)N(R1,R2)、
(6)-CHR1qC(＝O)N(R1,R2)、
(7)-CO2H、
(8)-C(＝O)NHSO2R4q、
(9)-SO2NH2、
(10)-N(OH)C(＝O)R1q、
(11)-N(OH)SO2R4q、
(12)-NHSO2R4q、
(13)-SH、
(14)-CH(SH)(CH2)0-1C(＝O)N(R1,R2)、
(15)-CH(SH)(CH2)0-1CO2H、
(16)-CH(OH)(CH2)0-1CO2H、
(17)-CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)-CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)-CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)-CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)-CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)-CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)-CH(CH2OH)CO2H、
(24)-CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)-C(＝O)CH2CO2H、
(26)-C(＝O)(CH2)0-1CONH2、
(27)-OSO2NHR5q、
(28)-SO2NHNH2、
(29)-P(＝O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)和
(33)-N(OH)C(＝O)CR1R2，
其中：
R1选自由以下组成的群组：
(1)-H、
(2)-OH、
(3)-OC1-C6烷基、
(4)-N(R2q,R3q)，和
(5)经取代或未经取代的C1-C6烷基；
R2选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(5)经取代或未经取代的芳基、
(6)经取代或未经取代的杂环基，和
(7)经取代或未经取代的杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；并且
各R1q、R2q、R3q、R4q和R5q独立地选自由H和C1-C6烷基组成的群组。
在以上实施例的某些实施例中，G选自由以下组成的群组：
(1)-C≡C-、
(2)-C≡C-C≡C-、
(3)-CR3G＝CR3G-C≡C-，和
(4)-C≡C-CR3G＝CR3G-。
举例来说，G可为-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CH＝CH-C≡C-或-C≡C-CH＝CH-。在G是-CH＝CH-C≡C-的实施例中，G可能具有以下结构之一：
并且在G是-C≡C-CH＝CH-的实施例中，G可能具有以下结构之一：
在以上实施例的某些实施例中，X是-(C＝O)NR4-。举例来说，X可为-(C＝O)NH-。
在以上实施例的某些实施例中，Q是-(C＝O)N(R1,R2)。举例来说，Q可为-(C＝O)NHOH。
在以上实施例的某些实施例中，n是0。
在以上实施例的某些实施例中，R3是H。
在以上实施例的某些实施例中，Y是经取代或未经取代的芳基。举例来说，Y可为经取代或未经取代的苯基。
在以上实施例的某些实施例中，A选自由以下组成的群组：
(1)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)(CH2)0-4OR3a、
(2)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)，和
(3)-CH(R1a,R2a)。
举例来说，A可为-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2NH2、-CHCH3OH、-CHCH3NH2或-C(CH3)2OH，或A可为-C(CH3)2NH2。
在以上实施例的其它某些实施例中，A选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基。
举例来说，A可为：
在以上实施例的某些实施例中，R3是H并且具有以下结构：
举例来说，当A是-CHCH3OH或-CHCH3NH2时，具有以下结构之一：
在以上实施例的某些实施例中，D存在。举例来说，D可为经取代或未经取代的杂芳基(例如，杂芳基选自由以下组成的群组：
)。或者，D可为经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的苯基)。
在以上实施例的其它某些实施例中，D不存在。
在以上实施例的某些实施例中，L存在。举例来说，L可为经取代或未经取代的烷基(例如-CH3-)或L可为-CH2-NH-。
在以上实施例的其它某些实施例中，L不存在。
在第二实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
E选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6炔基、
(5)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(6)经取代或未经取代的芳基、
(7)经取代或未经取代的杂环基，和
(8)经取代或未经取代的杂芳基；
L不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(2)-(NR3L)0-1-(CH2)0-4-NR3L-(CH2)0-4-、
(3)-(NR3L)0-1-C(R1L,R2L)-NR3L-C(R1L,R2L)-、
(4)-C(R1L,R2L)-O-C(R1L,R2L)-、
(5)-(CH2)0-4-NR3L-C(R1L,R2L)-CONH-(CH2)0-4-、
(6)-CO-C(R1L,R2L)-NHCO-、
(7)-CONR3L-、
(8)-NR3LCO-、
(9)-NR3L-、
(10)-SO2NR3L-、
(11)-NR3L-C(＝O)-NR3L-、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1L、R2L和R3L独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(c)经芳基取代的C1-C6烷基、
(d)经杂环基取代的C1-C6烷基，和
(e)经杂芳基取代的C1-C6烷基，
或R1L和R3L与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
D不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
G选自由以下组成的群组：
(1)-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-、
(2)-(CH2)0-4-S-(CH2)0-4-、
(3)-(CH2)0-4-NR1G-(CH2)0-4-、
(4)-C(＝O)-、
(5)-NR1GC(＝O)-、
(6)-C(＝O)NR1G-、
(7)-(CH2)0-4NHCH2C(＝O)NR1G-、
(8)-C≡C-、
(9)-C≡C-C≡C-、
(10)-CR2G＝CR2G-、
(11)-S(＝O)-、
(12)-SO2-、
(13)-C(R3G)2-S(＝O)-、
(14)-S(＝O)-C(R3G)2-、
(15)-C(R3G)2-SO2-、
(16)-SO2-C(R3G)2-
(17)-CR3G＝CR3G-CR3G＝CR3G-、
(18)-C(R3G)2-、
(19)-CR3G＝CR3G-C≡C-、
(20)-C≡C-CR3G＝CR3G-、
(21)-C(＝O)-C≡C-、
(22)-C≡C-C(＝O)-、
(23)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(24)经取代或未经取代的芳基、
(25)经取代或未经取代的杂环基，和
(26)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
R1G是经取代或未经取代的C1-C6烷基；
各R2G和R3G独立地选自由H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基组成的群组；
Y不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
X选自由以下组成的群组：
(1)-(C＝O)NR4-、
(2)-C1-C6烷基-(C＝O)NR4-、
(3)-C2-C6烯基-(C＝O)NR4-、
(4)-C2-C6炔基-(C＝O)NR4-、
(5)-CH2NR4-、
(6)-SO2NR4-、
(7)-S(＝O)NR4-、
(8)-NR4C(＝O)-，和
(9)-NR4-，
或X和A与其所连接的原子一起可形成具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，
或当Y是经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基时，X不存在；
R3是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R3和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的3-10元环烷基或具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；
R4是(1)H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或(2)R4和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，或(3)R4和Y与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基；
n是0-6的整数；
A选自由以下组成的群组：
(1)-C(R1a,R2a)OR3a、
(2)-C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(4)经取代或未经取代的芳基、
(5)经取代或未经取代的杂环基，和
(6)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1a和R2a独立地选自由经取代或未经取代的C1-C6烷基组成的群组；
各R3a、R4a和R5a独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)卤素原子、
(c)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(d)经取代或未经取代的芳基、
(e)经取代或未经取代的杂环基，和
(f)经取代或未经取代的杂芳基，
或R4a和R5a与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有5到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S；并且
当A是-C(R1a,R2a)OR3a时，化合物不为2-{[(4'-乙基-1,1'-联苯-4-基)羰基]氨基}-3-羟基-3-甲基丁酸、4'-乙基-N-{2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-1,1'-联苯-4-甲酰胺或N-{2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]-2-甲基丙基}-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；
Q不存在或选自由以下组成的群组：
(1)-C(＝O)N(R1,R2)、
(2)-NHC(＝O)N(R1,R2)、
(3)-N(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(4)-CH(OH)C(＝O)N(R1,R2)、
(5)-CH[N(R2q,R3q)]C(＝O)N(R1,R2)、
(6)-CHR1qC(＝O)N(R1,R2)、
(7)-CO2H、
(8)-C(＝O)NHSO2R4q、
(9)-SO2NH2、
(10)-N(OH)C(＝O)R1q、
(11)-N(OH)SO2R4q、
(12)-NHSO2R4q、
(13)-SH、
(14)-CH(SH)(CH2)0-1C(＝O)N(R1,R2)、
(15)-CH(SH)(CH2)0-1CO2H、
(16)-CH(OH)(CH2)0-1CO2H、
(17)-CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)-CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)-CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)-CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)-CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)-CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)-CH(CH2OH)CO2H、
(24)-CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)-C(＝O)CH2CO2H、
(26)-C(＝O)(CH2)0-1CONH2、
(27)-OSO2NHR5q、
(28)-SO2NHNH2、
(29)-P(＝O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)和
(33)-N(OH)C(＝O)CR1R2，
其中：
R1选自由以下组成的群组：
(1)-H、
(2)-OH、
(3)-OC1-C6烷基、
(4)-N(R2q,R3q)，和
(5)经取代或未经取代的C1-C6烷基；
R2选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(5)经取代或未经取代的芳基、
(6)经取代或未经取代的杂环基，和
(7)经取代或未经取代的杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到10个环原子的杂环，其中杂环的1-4个环原子选自N、O和S；并且
各R1q、R2q、R3q、R4q和R5q独立地选自由H和C1-C6烷基组成的群组。在以上实施例的某些实施例中，A是-C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)。举例来说，A可为-C(CH3)2NH2。
在以上实施例的其它某些实施例中，A是-C(R1a,R2a)OR3a。
在以上实施例的其它某些实施例中，A选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基，和
(4)经取代或未经取代的杂芳基。
举例来说，A可为：
在以上实施例的某些实施例中，R3是H并且具有以下结构：
在以上实施例的某些实施例中，G选自由以下组成的群组：
(1)-C≡C-、
(2)-C≡C-C≡C-、
(3)-CR3G＝CR3G-C≡C-，和
(4)-C≡C-CR3G＝CR3G-。
举例来说，G可为-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CH＝CH-C≡C-或-C≡C-CH＝CH-。在G为-CH＝CH-C≡C-的实施例中，G可能具有以下结构之一：
并且在G为-C≡C-CH＝CH-的实施例中，G可能具有以下结构之一：
在以上实施例的某些实施例中，X是-(C＝O)NR4-。举例来说，X可为-(C＝O)NH-。
在以上实施例的某些实施例中，Q是-(C＝O)N(R1,R2)。举例来说，Q可为-(C＝O)NHOH。
在以上实施例的某些实施例中，n是0。
在以上实施例的某些实施例中，R3是H。
在以上实施例的某些实施例中，Y是经取代或未经取代的芳基。举例来说，Y可为经取代或未经取代的苯基。
在以上实施例的某些实施例中，D存在。举例来说，D可为经取代或未经取代的杂芳基(例如，杂芳基选自由以下组成的群组：
)。或者，D可为经取代或未经取代的芳基(例如，经取代或未经取代的苯基)。
在以上实施例的其它某些实施例中，D不存在。
在以上实施例的某些实施例中，L存在。举例来说，L可为经取代或未经取代的烷基(例如-CH3-)或L可为-CH2-NH-。
在以上实施例的其它某些实施例中，L不存在。
在所有前述实施例的各种其它实施例中，E-L-D-G-Y连在一起可选自由以下组成的群组：
其中R选自由以下组成的群组：-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-NO2、-CO2、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-F、-Cl、-Br、-CF3、-N(CH3)2、-NHSO2CH3和-NHCOCH3。
在所有前述实施例的各种其它实施例中，G可选自由以下组成的群组：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，A可为：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，化合物可具有结构：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，X是-(C＝O)NR4-，并且R4和A与其所连接的原子一起形成经取代杂环，并且化合物具有以下结构：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，X是-(C＝O)NR4-，并且化合物具有以下结构：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，X和A与其所连接的原子一起形成杂环，并且化合物具有以下结构：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，Q是-N(OH)C(＝O)CR1R2，并且R1和R2中至少一个不为H或C1-C6烷基。
在所有前述实施例的各种其它实施例中，X选自由以下组成的群组：
(1)-SO2NR4-、
(2)-S(＝O)NR4-、
(3)-NR4C(＝O)-，和
(4)-NR4-，
其中R4是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R4和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中杂环的1-2个环原子选自N、O和S，
或X选自由以下组成的群组：
(1)-(C＝O)NR4-、
(2)-C1-C6烷基-(C＝O)NR4-、
(3)-C2-C6烯基-(C＝O)NR4-、
(4)-C2-C6炔基-(C＝O)NR4-、
(5)-CH2NR4-、
(6)-SO2NR4-、
(7)-S(＝O)NR4-、
(8)-NR4C(＝O)-，和
(9)-NR4-，
其中R4和Y与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基，
或当Y是经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基时，X不存在。
举例来说，在更具体实施例中，X可为-NH-并且Y可为经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基。在这些实施例中，Y可选自由以下组成的群组：
其中：Ry1是S、O、NH或N(C1-C6烷基)；Ry2是N、CH或C(C1-C6烷基)；并且Ry3是S或O。
在其它更具体实施例中，X可为-(C＝O)NR4-，并且R4和Y与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基。在这些实施例中，R4和Y可形成：
在其它更具体实施例中，Y可为经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基，并且X可能不存在。在这些实施例中，Y可为：
在所有前述实施例的各种其它实施例中，-X-C(AR3)-(CH2)n-Q是-X1-Q1，其中：
X1不存在或选自由以下组成的群组：
(1)-(C＝O)-、
(2)-CRX-、
(3)-(C＝O)NRx-，和
(4)-NRx(C＝O)-，
其中Rx是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基；Q1选自由以下组成的群组：
其中：
R1Q是碳或氮环原子，
各R2Q不存在或是碳环原子，
R1Q和相邻的R2Q任选地形成双键，并且
各碳环原子任选地经以下基团取代：经取代或未经取代的C1-C6烷基，或氧代取代基。举例来说，-X1-Q1可为：
其中R3Q是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基。
在各种其它实施例或所有前述实施例中，A含有至少一个卤素原子。
在另一方面中，本发明提供一种抑制革兰氏阴性细菌中的脱乙酰酶从而影响细菌生长的方法，其包含向需要所述抑制作用的患者投与式(I)化合物。
在另一方面中，本发明提供一种抑制LpxC从而调节细菌感染毒力的方法，其包含向需要所述抑制作用的患者投与式(I)化合物。在使用式(I)化合物抑制LpxC的方法的某些实施例中，化合物对LpxC的IC50值小于或等于10μM。在其它实施例中，IC50值小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，小于或等于0.030μM，小于或等于0.025μM，或小于或等于0.010μM。
在另一方面中，本发明提供一种治疗患有革兰氏阴性细菌感染的个体的方法，其包含向有此需要的个体投与抗菌有效量的式(I)化合物与医药学上可接受的载剂。在某些实施例中，个体可为哺乳动物，并且在一些实施例中，个体可为人。
在另一方面中，本发明提供一种向发酵或非发酵革兰氏阴性细菌投与抑制量的式(I)化合物的方法。在向发酵或非发酵革兰氏阴性细菌投与抑制量的式(I)化合物的方法的更具体实施例中，所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的群组：绿脓杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科、嗜血菌属、弗朗西斯菌科(土拉热弗朗西斯菌)和奈瑟菌属的种。
在另一方面中，本发明提供一种向革兰氏阴性细菌投与抑制量的式(I)化合物的方法，所述革兰氏阴性细菌例如为选自由以下生物体组成的群组的肠杆菌科成员：例如沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、普罗威登斯菌属、耶尔森氏菌属(鼠疫耶尔森氏菌)、摩根菌属、西地西菌属和爱德华氏菌属的种以及大肠杆菌。
在另一方面中，本发明提供一种医药组合物或调配物，其包含有效量的式(I)化合物与其医药学上可接受的载剂。
在另一方面中，本发明提供一种共同投与式(I)化合物与因针对所治疗病状的特定效用而选择的其它治疗剂的方法。举例来说，式(I)化合物适用于与其它抗菌剂组合。式(I)化合物增大革兰氏阴性细菌对现有抗菌剂种类的敏感性。本发明化合物与其它抗菌剂的组合在本发明的范围内。这些抗菌剂包括(但不限于)红霉素、利福平、萘啶酸、羧苄西林、杆菌肽、环丝氨酸、磷霉素和万古霉素。
本发明的另一方面是LpxC抑制剂用于治疗感染、尤其细菌感染的用途。用本发明化合物治疗的细菌感染可为由一个细菌种引起的原发感染或由一个细菌种和一种或一种以上选自由细菌、病毒、寄生虫和真菌组成的群组的其它感染剂引起的共感染。
如本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制所述术语所适用的病症或病状或此病症或病状的一种或一种以上症状的进程，或预防所述术语所适用的病症或病状或此病症或病状的一种或一种以上症状。如本文所用的术语“治疗”是指治疗行为，“治疗”如刚在上文定义。
本发明化合物可用于治疗由内毒素的细菌产生而具体来说由革兰氏阴性细菌和在脂多糖(LPS)或内毒素的生物合成中使用LpxC的细菌引起的病状。
本发明化合物也适用于由脂质A和LPS或内毒素的细菌产生引起或加重的病状，例如败血症、败血性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎急性加重(AECB)。对于这些病状，治疗包括投与本发明化合物，或本发明化合物任选地与第二药剂的组合，其中所述第二药剂是第二抗菌剂或第二非抗菌剂。
对于败血症、败血性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎急性加重(AECB)，优选的第二非抗菌剂包括抗内毒素(包括内毒素受体结合抗体、内毒素结合抗体)、抗CD14结合蛋白抗体、抗脂多糖结合蛋白抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
在治疗严重或慢性呼吸道感染时，本发明化合物也可与通过吸入投与的第二非抗菌剂一起使用。在这种治疗中使用的代表性非抗菌剂包括消炎类固醇、非类固醇消炎剂、支气管扩张剂、化痰剂(mucolytics)、抗哮喘治疗剂和肺液表面活性剂(lung fluidsurfactant)。具体来说，非抗菌剂可选自由以下组成的群组：沙丁胺醇(albuterol)、沙丁特罗(salbuterol)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松(dexamethasone)、奈多罗米(nedocromil)、倍氯米松、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)、布洛芬(ibuprofin)、罗非考昔(rofecoxib)、萘普生(naproxen)、塞来昔布(celecoxib)、奈多罗米、异丙托(ipratropium)、异丙喘宁(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、因达特罗(indacaterol)、支气管扩张剂、化痰剂、卡法克坦(calfactant)、贝雷克坦(beractant)、猪肺磷脂(poractant alfa)、赛法辛(surfaxin)和百慕时(pulmozyme)(也称为阿法链道酶(dornase alfa))。
本发明化合物可单独或与第二抗菌剂组合使用来治疗严重或慢性呼吸道感染，包括例如由产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、嗜麦芽寡养单胞菌、绿脓杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、木糖氧化产碱菌、脑膜炎败血性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)和弗氏柠檬酸杆菌引起的严重肺部感染和医院内感染；例如由流感嗜血菌(HaemophilusInfluenzae)、军团菌属(Legionella)种、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、卡他布兰汉菌(Branhamella catarrhalis)、肠杆菌属种、不动杆菌属种、克雷伯氏菌属种和变形杆菌属种引起的社区性肺部感染；和由例如奈瑟菌属种、志贺氏菌属(Shigella)种、沙门氏菌属种、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、弧菌科(Vibrionaceae)和博德特氏菌属(Bordetella)种的其它细菌种引起的感染；以及由布鲁氏菌属(Brucella)种、土拉热弗郎西斯菌和/或鼠疫耶尔森氏菌引起的感染。
当用于治疗感染革兰氏阴性细菌感染的个体时，本发明化合物可用于使革兰氏阴性细菌对第二药剂的作用敏感。
当本发明化合物与第二抗菌剂组合使用时，抗菌剂的非限制性实例可选自以下群组：
(1)大环内酯(macrolide)类或酮内酯(ketolide)类，例如红霉素、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)和泰利霉素(telithromycin)；
(2)β内酰胺类，例如青霉素G(penicillin G)、青霉素V(penicillin V)、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、羧苄西林、替卡西林(ticarcillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿洛西林(azlocillin)、替莫西林(temocillin)、先锋霉素(cepalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢拉定(cephradine)、头孢利定(cephaloridine)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢克洛(cefaclor)、氯碳头孢(loracarbef)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢奈唑(cefinetazole)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢三嗪(ceftriaxone)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢克肟(cefixime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢布坦(ceftibuten)、头孢地尼(cefdinir)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime)、氨曲南(aztreonam)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、头孢吡普(ceftobiprole)和头孢罗林(ceftaroline)；
(3)喹诺酮类，例如萘啶酸、噁喹酸(oxolinic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、伊诺沙星(enoxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)和帕珠沙星(pazufloxacin)；
(4)抗菌磺酰胺类和抗菌对氨基苯磺酰胺类，包括对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole)和磺胺杀利定(sulfathalidine)；
(5)氨基糖苷类，例如链霉素(streptomycin)、新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)、巴龙霉素(paromycin)、庆大霉素(gentamicin)、托普霉素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、壮观霉素(spectinomycin)、西梭米星(sisomicin)、地贝卡星(dibekacin)和异帕米星(isepamicin)；
(6)四环素类，例如四环素、氯四环素(chlortetracycline)、地美环素(demeclocycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、甲烯土霉素(methacycline)、替加环素(tigecycline)、强力霉素(doxycycline)；
(7)利福霉素(rifamycin)类，例如利福霉素(也称为利福平)、利福喷丁(rifapentine)、利福布丁(rifabutin)、苯并噁嗪利福霉素(bezoxazinorifamycin)和利福昔明(rifaximin)；
(8)林可酰胺(lincosamide)类，例如林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)；
(9)糖肽类，例如泰拉万星(telavancin)、万古霉素和替考拉宁(teicoplanin)，或脂肽类，例如达托霉素(daptomycin)；
(10)链阳性菌素(streptogramin)类，例如喹奴普丁(quinupristin)和达夫普丁(daflopristin)；
(11)噁唑烷酮类，例如利奈唑酮(linezolid)；
(12)多粘菌素(polymyxin)、粘菌素(colistin)和科利霉素(colymycin)；以及
(13)甲氧苄啶(trimethoprim)和杆菌肽。
第二抗菌剂可与本发明化合物组合投与，其中所述第二抗菌剂是在一种或一种以上本发明化合物之前、同时或之后投与。当需要同时投与本发明化合物与第二药剂并且投药途径相同时，本发明化合物可与第二药剂一起调配成同一剂型。含有本发明化合物与第二药剂的剂型的实例为片剂或胶囊剂。
当用于治疗严重或慢性呼吸道感染时，本发明化合物可单独使用与通过吸入投与的第二抗菌剂组合使用。在吸入的情况下，优选的第二抗菌剂是选自由托普霉素、庆大霉素、氨曲南、环丙沙星、多粘菌素、粘菌素、科利霉素、阿奇霉素和克拉霉素组成的群组。
医药组合物
本发明的医药组合物包含与一种或一种以上医药学上可接受的载剂一起调配的治疗有效量的本发明化合物。如本文所用，术语“医药学上可接受的载剂”表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或任何类型的调配助剂。可充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据调配人员的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。本发明的医药组合物可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、经局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，或以口腔或鼻喷雾剂、或吸入用液体气雾剂或干粉调配物形式投与给人类和其它动物。
口服用液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可含有所属技术领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体来说，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包括例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，呈1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常被用作溶剂或悬浮介质。就此来说，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，使用例如油酸等脂肪酸来制备注射剂。
可注射调配物可加以灭菌，例如通过经细菌滞留过滤器(bacterial-retainingfilter)过滤、或通过将灭菌剂并入无菌固体组合物形式(其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)中。
为延长药物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的药物吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油媒剂中来实现非经肠投与的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制得可注射储槽形式。视药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将药物封闭在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下呈固态，但在体温下呈液态，并因此在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。
口服用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与例如以下至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂混合：柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂。
片剂、糖衣药丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可经制备具有涂层和外壳，例如肠溶衣和医药调配技术中众所周知的其它涂层。其可任选地含有遮光剂并且也可为如下组合物：其只在肠道的某一部分中或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放出活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂。
活性化合物也可呈具有一种或一种以上如上所述的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可经制备具有涂层和外壳，例如肠溶衣、释放控制涂层和医药调配技术中众所周知的其它涂层。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种例如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。常规实施中，这些剂型也可包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂并且也可为如下组合物：其只在肠道的某一部分中或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放出活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂等也涵盖在本发明的范围内。
除本发明活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可含有例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物等赋形剂。
本发明的组合物也可经调配以液体气雾剂或可吸入干粉形式传送。液体气雾剂调配物可主要喷雾成可传送到患有支气管感染(例如慢性支气管炎和肺炎)的患者中存在细菌的终末和呼吸细支气管中的粒度。病原体细菌通常存在于下至支气管、细支气管和肺实质(lung parenchema)、尤其终末和呼吸细支气管的整个气道中。在感染加重期间，细菌也可能存在于肺泡中。液体气雾剂和可吸入干粉调配物优选在整个支气管内树状物(endobronchial tree)中传送，到达终末细支气管并最终到达实质组织。
本发明的气雾化调配物可使用形成气雾剂的器件来传送，例如喷射式喷雾器、振动多孔板式喷雾器或超声波喷雾器，其优选经选择以允许形成质量中值平均直径(massmedium average diameter)主要介于1μm与5μm之间的气雾剂粒子。此外，调配物优选具有平衡的摩尔渗透压浓度(osmolality)离子强度和氯离子浓度，并且最小可气雾化体积能够向感染部位传送有效剂量的本发明化合物。另外，气雾化调配物优选不会不利地损害气道功能性并且不造成不良副作用。
适于投与本发明气雾剂调配物的气雾化器件包括(例如)喷射式喷雾器、振动多孔板式喷雾器、超声波喷雾器和赋能(energized)干粉吸入器，其能够将本发明的调配物喷雾成大小主要在1-5pm范围内的气雾剂粒度。在本申请案中“主要”表示至少70％但优选超过90％的所有产生气雾剂粒子在1μm到5μm范围内。喷射式喷雾器是通过空气压力将液体溶液分解成气雾剂液滴来进行工作。振动多孔板式喷雾器是通过使用由快速振动的多孔板产生的声波真空将溶剂液滴经多孔板挤出来进行工作。超声波喷雾器是通过压电晶体将液体剪切成小的气雾剂液滴来进行工作。有多种合适的器件可用，包括例如艾柔耐(AeroNeb)和艾柔多斯(AeroDose)振动多孔板喷雾器(美国加利福尼亚州森尼维尔市艾柔金公司(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,Calif.))、测流7喷雾器(Sidestream7 nebulizer)(英国西萨斯塞斯市麦蒂爱德有限公司(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England))、派瑞LC7(PariLC7)和派瑞LC星7(Pari LC Star7)喷射式喷雾器(美国弗吉尼亚州里奇蒙德市派瑞呼吸设备有限公司(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Va.))，和艾柔索尼克(Aerosonic)(德国海登市德威比斯医学产品公司(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany))和奥曲埃尔7(UltraAire7)(美国伊利诺伊州弗农山市奥姆仑健康护理公司(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Ill.))超声波喷雾器。
本发明化合物也可经调配用作局部散剂和喷雾剂，其除了本发明化合物外，还可含有例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物等赋形剂。喷雾剂可另外含有常用推进剂，例如氯氟烃。
经皮贴片具有提供化合物向身体的控制传送的额外优点。这类剂型可通过将化合物溶解或分配在适当介质中而制得。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据本发明的治疗方法，通过向患者投与治疗有效量的本发明化合物而在例如人类或低等哺乳动物的患者中治疗或预防细菌感染，其中投与的量和持续时间是达成所需结果所必需的。本发明化合物的“治疗有效量”表示以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比足够治疗细菌感染的化合物量。然而，应了解，本发明化合物和组合物的每日总用量应由主治医师在正确医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平应取决于多种因素，包括：所治疗的病症和所述病症的严重性；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学技术中众所周知的类似因素。
以单次剂量或分次剂量投与给人类或其它哺乳动物的本发明化合物每日总剂量可为例如每公斤体重0.01mg到50mg的量，或更通常为每公斤体重0.1mg到25mg的量。单剂量组合物可含有这些量或其约数量以构成日剂量。一般来说，本发明的治疗方案包含向需要治疗的患者每天以单次剂量或多次剂量投与约10mg到约2000mg的本发明化合物。
调配方法在所属技术领域中众所周知并且揭露于例如雷明顿(Remington):制药科学和实务(The Science and Practice of Pharmacy),美国宾夕法尼亚州伊士顿市马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),第19版(1995)中。用于本发明的医药组合物可呈以下形式：无菌非热原质液体溶液或悬浮液、包衣胶囊剂、栓剂、冻干粉末、经皮贴片或所属技术领域中已知的其它形式。
如本申请案中所用的“试剂盒”包括用于容纳医药组合物的容器并且也可包括分隔式容器，例如分隔式瓶或分隔式箔包。容器可呈所属技术领域中已知的由医药学上可接受的材料制成的任何常规形状或形式，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如，保存片剂“再装品”以供置于不同容器中)，或具有个别剂量以供根据治疗时程压出包装的泡罩包装。所用容器可取决于所涉及的确切剂型，例如常规纸板盒一般不会用于保存液体悬浮液。在单一包装中可同时使用不止一种容器来销售单一剂型。举例来说，片剂可装在瓶中，而瓶又装在盒中。
这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中众所周知并且广泛用于包装医药单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装一般由材料相对较硬的薄片覆盖以优选透明塑料材料的箔片组成。包装过程中，在塑料箔片中形成凹穴。所述凹穴具有待包装的个别片剂或胶囊剂的尺寸和形状，或可具有容纳待包装的多个片剂和/或胶囊剂的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊剂相应放入凹穴中并且在与凹穴形成方向相反的箔片面上，用材料相对较硬的薄片靠着塑料箔片进行密封。从而，片剂或胶囊剂按需要被个别地密封或共同地密封在塑料箔片与薄片之间的凹穴中。薄片强度优选使得可通过在凹穴上用手施压借此在薄片中凹穴处形成开口而将片剂或胶囊剂从泡罩包装中取出。随后可通过所述开口取出片剂或胶囊剂。
可能需要提供书面记忆辅助物，其中所述书面记忆辅助物是含有给医师、药剂师或其它健康护理提供者或个体的信息和/或说明书的类型，例如呈紧跟着片剂或胶囊剂的数字形式，借此所述数字相当于应摄取指定片剂或胶囊剂的方案天数，或呈含有同一类型信息的卡片形式。此记忆辅助物的另一个实例是印刷于卡片上的日历，例如如下：“第一周，星期一、星期二、”……等……“第二周，星期一、星期二、……”等。很容易认识到记忆辅助物的其它变化形式。“日剂量”可为在既定一天内服用的单一片剂或胶囊剂或若干个片剂或胶囊剂。当试剂盒含有独立组合物时，试剂盒的一种或一种以上组合物的日剂量可由一种片剂或胶囊剂组成，而试剂盒的另外一种或一种以上组合物的日剂量可由若干种片剂或胶囊剂组成。
试剂盒的另一个具体实施例是经设计为按日剂量预期用途的顺序每次一个分配日剂量的分配器。分配器优选配备有记忆辅助物，以进一步促进与方案的配合性。此记忆辅助物的实例是机械计数器，其指示已分配过的日剂量的数目。此记忆辅助物的另一个实例是以电池供电的配有液晶读出器或声音提醒信号的微芯片存储器，所述液晶读出器或声音提醒信号例如读出已服用过的最后一次日剂量的日期和/或在应服用下一次剂量时进行提醒。
除了LpxC抑制剂外，本发明的试剂盒还可包括一种或一种以上额外医药活性化合物。额外化合物优选为另一种LpxC抑制剂或对细菌感染有用的另一种化合物。额外化合物可呈与LpxC抑制剂相同的剂型或呈不同剂型投与。同样，额外化合物可按与LpxC抑制剂相同的时间或按不同时间投与。
本发明化合物的组合物也可与具有类似治疗范围的其它已知抗菌剂组合使用，来(1)协同增强对此化合物治疗范围所覆盖的严重革兰氏阴性感染的治疗或(2)增加对疑似感染多种生物体的严重感染的覆盖范围，其中除了这种化合物之外，还可能需要具有不同治疗范围的另一种药剂。潜在药剂包括氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、糖肽类、脂肽类和噁唑烷酮类的成员。治疗可涉及投与具有两种活性剂的组合物；或投与本发明化合物，在此之后或之前投与另一种活性抗菌剂。
表征和纯化方法
参考以下实例，本发明化合物是通过使用具有2690分离模组的沃特世米伦纳姆(Waters Millenium)色谱系统(美国马萨诸塞州米尔福德市(Milford,Mass.))由高效液相色谱(HPLC)进行表征。分析柱是奥泰公司(Alltech)(美国伊利诺伊州迪尔费尔德市(Deerfield,Ill.))的奥替玛(Alltima)C-18反相柱,4.6×250mm。使用梯度洗脱，通常用5％乙腈/95％水起始并在40分钟时期内进行到100％乙腈。所有溶剂都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过在220nm或254nm的紫外光(UV)吸收来检测化合物。HPLC溶剂是来自伯蒂克与杰克逊公司(Burdick and Jackson)(美国密歇根州玛斯克根市(Muskegan,Mich.))，或费舍科学公司(Fisher Scientific)(美国宾夕法尼亚州匹兹堡市(Pittsburg,Pa.))。在一些情况下，通过使用玻璃或塑料背衬的硅胶板(例如，贝克-富莱克斯(Baker-Flex)硅胶1B2-F柔性薄片)由薄层色谱(TLC)来估计纯度。在紫外光下或通过使用众所周知的碘蒸气和其它各种染色技术可容易地目视检测到TLC结果。
质谱分析是用以下两种LCMS仪器中的一种进行：沃特世系统(Waters System)(阿林斯(Alliance)HT HPLC和麦克玛斯(Micromass)ZQ质谱仪；柱：伊克利普斯(Eclipse)XDB-C-18,2.1×50mm；溶剂系统：含有0.05％TFA的于水中的5-95％(或35-95％，或65-95％或95-95％)乙腈；流速0.8mL/min；分子量范围500-1500；锥孔电压(cone Voltage)20V；柱温度40℃。)或休利特帕卡德(Hewlett Packard)系统(1100系列HPLC；柱：伊克利普斯(Eclipse)XDB-C18,2.1×50mm；溶剂系统：含有0.05％TFA的于水中的1-95％乙腈；流速0.4mL/min；分子量范围150-850；锥孔电压50V；柱温度30℃)。所有质量都是以质子化母离子的质量记录。
GCMS分析是用休利特帕卡德(Hewlett Packard)仪器进行(HP6890系列气相色谱，具有质量选择性检测器5973；注入体积：1μL；初始柱温度：50℃；最终柱温度：250℃；匀变时间：20分钟；气体流速：1mL/min；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号HP 190915-443，尺寸：30.0m×25m×0.25m)。
核磁共振(NMR)分析是用瓦里安(Varian)300Mhz NMR(美国加利福尼亚州帕罗奥多市(Palo Alto,Calif.))进行。光谱参考物是TMS或已知化学位移的溶剂。一些化合物样品在高温(例如75℃)下操作以促使样品溶解性增加。
通过元素分析(美国亚利桑那州图森市戴泽特分析公司(Desert Analytics,Tuscon,Ariz.))来估计一些本发明化合物的纯度。
用实验室器件(Laboratory Devices)迈尔-泰姆普(Mel-Temp)装置(美国马萨诸塞州霍里斯顿市(Holliston,Mass.))测定熔点。
使用弗拉斯(Flash)40色谱系统和KP-Sil,60A(美国弗吉尼亚州夏落茨维尔市百特基公司(Biotage,Charlottesville,Va.))，或通过使用硅胶(230-400目)填充材料的快速柱色谱，或通过使用C-18反相柱的HPLC进行制备分离。用于弗拉斯40百特基(Flash 40Biotage)系统和快速柱色谱的典型溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羟胺水溶液和三乙胺。用于反相HPLC的典型溶剂是含有0.1％三氟乙酸的不同浓度的乙腈和水。
本发明化合物可容易地使用本文所述的方法或所属技术领域中众所周知的其它方法合成。举例来说，异羟肟酸或具有广泛多种取代基的类似结构的合成详尽评述于以下文献中：柯林T.(Kline,T.)等人,“绿脓杆菌脱乙酰酶LpxC的有效、新颖体外抑制剂(Potent,novel in vitro inhibitors of the Pseudomonas aeruginosa LpxC)”,药物化学杂志(J.Med Chem.),2002,45(14),3112-29；美国专利第5,925,659号；皮隆M.C.(Pirrung,M.C.)等人,“由酯制备氨基酸异羟肟酸酯的方便程序(A Convenient Procedurefor the Preparation of Amino Acid Hydrokamates from Esters)”,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1995,60,8084-8085；努K.(Nhu,K.)等人,“异羟肟酸的新颖有效固相合成(A New and Efficient Solid Phase Synthesis of Hydroxamic Acids)”,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1997,62,7088-7089；国际PCT公开案第WO98/18754号；麦勒S.L.(Mellor,S.L.)等人,“N-Fmoc-氨氧基-2-氯三苯甲基聚苯乙烯树脂：异羟肟酸的容易固相合成方法(N-Fmoc-aminoxy-2-chlortrityl Polystyrene Resin:A Facile Solid-phaseMethodology for the Synthesis of Hydroxamic Acids)”,四面体快报(TetrahedronLett.),1997,38,3311-3314；可汗S.I.(Khan,S.I.)等人,“合成核苷异羟肟酸的容易方便的固相程序(A Facile and Convenient Solid-phase Procedure for SynthesizingNucleoside Hydroxamic Acids)”,四面体快报(Terahedron.Lett.),1998,39,8031-8034；张Y.(Zhang,Y.)等人,“基于尿素的新颖明胶酶抑制剂的设计、组合化学合成和体外表征(Design,Combinatorial Chemical Synthesis,and in vitro Characterization ofNovel Urea Based Gelatinase Inhibitors)”,生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1999,9,2823-2826；伊投Y.(Ito,Y.)等人,“用复合催化剂进行的合成反应XXXI，新颖通用的杂环合成方法(Synthetic Reactions by ComplexCatalysts.XXXI,A Novel and Versatile Method of Heterocycle Synthesis)”,美国化学会志(J.Am Chem.Soc.),1973,95,4447-4448；伊投Y.(Ito,Y.)等人,“用复合催化剂进行的合成反应XXXV(Synthetic Reactions by Complex Catalysts XXXV)”,美国合成通讯(Syn.Commun.),1974,4,97-103；怀特H.(Witte,H.)等人,“Cyclische Imidsaurester ausNitrilen und Aminoalkoholen”Liebigs Ann.Chem.1974,996-1009；帕腾登G.(Pattenden,G.)等人,“含天然存在的线性稠合噻唑啉-噻唑的代谢产物：来自蓝-绿海藻的细胞毒性生物碱(-)二脱氢米拉巴唑A的全合成(Naturally Occurring Linear FusedThiazoline-Thiazole Containing Metabolites:Total Synthesis of(-)Didehydromirabazole A,a Cytotoxic Alkaloid from Blue-Green Algae)”,化学会志柏尔金汇刊(J.Chem.Soc.Perkin Trans),1993,1,1629-1636；博伊斯R.J.(Boyce,R.J.)等人,“来自多囊菌属的新颖天然存在HIV-1抑制剂噻加唑的全合成(Total Synthesis ofThiangazole,A Novel Naturally Occurring HIV-1 Inhibitor from Polyangiumsp.)”,四面体(Tetrahedron),1995,51,7321-7330；加莱奥蒂N.(Galeotti,N.)等人,“由噻唑啉合成肽醛(Synthesis of Peptidyl Aldehydes from Thiazolines)”,四面体快报(Tetrahedron.Lett.),1997,38,2459-2462；查莱特A.B.(Charette,A.B.)等人,“由仲酰胺和叔酰胺合成噻唑啉的温和方法(Mild Method for the Synthesis of Thiazolinesfrom Secondary and Tertiary Amides)”,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1998,63,908-909；鲍格朗R.J.(Bergeron,R.J.)等人,“C-4立体化学和C-4'羟基化对去铁辛类似物的铁清除效率和毒性的影响(Effects of C-4Stereochemistry and C-4'Hydroxyation onthe Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues)”,药物化学杂志(J.Med.Chem.),1999,42,2432-2440；拉曼P.(Raman,P.)等人,“经保护半胱氨酸N-酰胺的钛(IV)介导的串联脱保护-环化脱水：含噻唑啉和含噻唑的杂环的生物模拟合成(Titanium(IV)-mediated Tandem Deprotection-cyclodehydration of ProtectedCysteine N-Amides:Biomimetic Synthesis of Thiazoline-and Thiazole-containingHeterocycles)”,有机快报(Org.Lett.),2000,2,3289-3292；费尔南德斯X.(Fernandez,X.)等人,“2-噻唑啉的新颖合成(Novel Synthesis of 2-Thioazolines)”,四面体快报(Tetrahedron Lett.),2000,41,3381-3384；以及威普P.(Wipf,P.)等人,“C.噁唑啉的硫解作用：肽噁唑啉直接转化成噻唑啉的新颖选择性方法(C.Thiolysis of Oxazolinenes:ANew,Selective Method for the Direct Conversion of Peptide Oxazolines intoThiazolines)”,四面体快报(Tetrahedron Lett.),1995,36,6395-6398，这些文献都以引用的方式并入本文中。
其它非异羟肟酸酯化合物或更一般来说锌结合基团的合成评述于以下文献中：皮隆M.C.(Pirrung,M.C.)等人,“对抗菌目标UDP-(3-O-酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的抑制：带有多种金属结合基团的异噁唑啉锌酰胺酶抑制剂(Inhibition of theAntibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase(LpxC):Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups)”,药物化学杂志(J.Med.Chem.),2002,45(19),4359-4370；杰克曼J.E.(Jackman,J.E.)等人,“在革兰氏阴性细菌中靶向脂质A生物合成的抗菌剂：含有锌结合基元的底物类似物对多种UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶的抑制(Antibacterialagents that target lipid A biosynthesis in gram-negative bacteria:inhibitionof diverse UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylases bysubstrate analogs containing zinc binding motifs)”,生物化学杂志(J.Bio.Chem.),2000,275(15),11002-11009；布鲁克斯C.D.W.(Brooks,C.D.W.)等人,“白细胞三烯生物合成和受体活化的调节剂(Modulators of Leukotriene Biosynthesis and ReceptorActivation)”,药物化学杂志(J.Med.Chem.),1996,39(14),2629-2654；杰基A.Y.(Jeng,A.Y.)等人,“内皮素转化酶抑制剂(Endothelin converting enzyme inhibitors)”,当代药物设计(Current Pharmaceutical Design),1997,3(6),597-614；扎斯科A.(Zask,A.)等人,“基质金属蛋白酶的抑制：基于结构的设计(Inhibition of matrixmetalloproteinases:structure based design)”,当代药物设计(CurrentPharmaceutical Design),1996,2(6),624-661；思科尼基J.S.(Skotnicki,J.S.)等人,药物发现与开发的当代观点(Current Opinion in Drug Discovery&Development),2003,6(5),742-759。
通过参考以下实例可更好了解前述内容，这些实例是为说明目的提供，而并非限制本发明概念的范围。
实例
以下是实例中所用的缩写：
使用获自化学新技术开发公司(Advanced Chemistry Development,Inc.)的ACD名称5.07版软件(2001年11月14日)提供实例化合物的命名。另外，一些化合物使用获自剑桥软件公司(CambridgeSoft Corporation)的超级化学结构绘图9.0版(ChemDraw Ultra9.0)和超级化学结构绘图11.0版(ChemDraw Ultra 11.0)软件进行命名。一些化合物和起始物质使用标准IUPAC命名法进行命名。
合成N-芳基苏氨酸类似物以及形成异羟肟酸酯
实例1
合成3-溴-4-氟-N-{(1S,2R)-2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]丙基}苯甲酰胺(3)
制备(2S,3R)-2-(3-溴-4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯(2)
在0℃下在N2下将二异丙基乙基胺(6.8mL，39.0mmol)加入经搅拌的3-溴-4-氟苯甲酸(1)(2.152g，9.83mmol)、L-苏氨酸甲酯盐酸盐(1.968g，11.6mmol)、EDCI(2.218g，11.6mmol)和HOBt(1.410g，10.4mmol)于无水DMF(60mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时并室温搅拌20小时。将溶液用EtOAc(300mL)稀释并用1.0M HCl(2×80mL)、饱和NaHCO3(2×80mL)、H2O(4×80mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色糖浆状物，其在静置后固化，得到3.280g(100％)白色固体状(2)，熔点73-74℃。MS(ES+)m/z 333.9(C12H13BrFNO4+H，需要334.00)。
制备3-溴-4-氟-N-{(1S,2R)-2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]丙基}苯甲酰胺(3)
在0℃下在N2气氛下向羟胺盐酸盐(66mg，0.95mmol)于无水MeOH(2.0mL)中的溶液中加入甲醇钠(25重量％(于MeOH中)，360mg，1.67mmol)。立即形成沉淀并且在0℃下将混浊白色溶液搅拌10分钟。加入(2)(284mg，0.850mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液并且在0℃下搅拌反应2小时，随后逐渐升温到室温过夜(总共17小时)。加入1.0M HCl水溶液(10mL)并且用4:1氯仿/异丙醇(4×20mL)萃取溶液。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粉红色泡沫状物。将粗固体用乙醚(2×8mL)湿磨并真空干燥，得到白色泡沫状(3)：熔点152-153℃。Rf(10:1CH2Cl2/MeOH，硅胶上)＝0.53。
制备异羟肟酸酯
实例2
合成4-苯甲酰基-N-{(1S,2R)-2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]丙基}苯甲酰胺(2)
在0℃下在N2气氛下向羟胺盐酸盐(121mg，1.74mmol)于无水MeOH(2.0mL)中的溶液中加入甲醇钠(25重量％(于MeOH中)，680mg，3.14mmol)。立即观察到沉淀并且在0℃下将混浊白色溶液搅拌10分钟。加入(2S,3R)-3-羟基-2-{[4-(苯基羰基)苯基]羰基氨基}丁酸甲酯(1)(534mg，1.56mmol)于MeOH(3.0nL)中的溶液并且在0℃下搅拌反应3小时，随后逐渐升温到环境温度过夜(总共18小时)。加入0.5M HCl水溶液(20mL)并且用5:1氯仿/异丙醇(4×40mL)萃取溶液。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩，得到橙色泡沫状物。通过硅胶色谱(从30:1CH2Cl2/MeOH到15:1CH2Cl2/MeOH，洗脱液极性增加)纯化，得到228mg(43％)(2)。
实例3
合成(2R,3R)-3-羟基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吡咯烷-2-甲异羟肟酸(3)
制备((2R,3R)-3-羟基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)-N-(苯基 甲氧基)甲酰胺(2)
在0℃下边搅拌边向(2R,3R)-3-羟基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吡咯烷-2-甲酸(1)(405mg，1.27mmol)、苄基羟胺盐酸盐(243mg，1.52mmol)、HATU(556mg，1.46mmol)和HOBt(178mg，1.32mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(710μL，4.07mmol)。一小时后移去冷却浴，并且将反应混合物在环境温度下搅拌18小时并接着用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用1.0M HCl(2×60mL)、饱和NaHCO3(2×60mL)和H2O(5×60mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到493mg(92％)无色油状(2)，其在静置后缓慢结晶。Rf(25:1CH2Cl2/MeOH)＝0.35。
制备(2R,3R)-3-羟基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吡咯烷-2-甲异羟肟酸(3)
向(2)(143mg，0.337mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(50mg)。用氢气(约0.5L，来自1L气球)净化溶液并随后在H2气氛(气球压力)下搅拌。TLC分析显示一小时后无起始物质。将溶液用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土(celite)过滤，用20:1EtOAc/EtOH(50mL)洗涤。将溶液浓缩并真空干燥，得到90mg(80％)粘性白色泡沫状(3)：熔点64-65℃。Rf(10:1CH2Cl2/MeOH)＝0.29。
通过还原胺化合成N-苄基苏氨酸类似物
实例4
合成(2S,3R-3-羟基-2-{[(4-苯基苯基)甲基]氨基}丁烷异羟肟酸(3)
将三乙胺(1.70mL，12.1mmol)加入经搅拌的L-苏氨酸甲酯盐酸盐(1.030g，6.07mmol)和4-联苯甲醛(1)(1.104g，6.06mmol)于THF(25mL)中的悬浮液中。20分钟后，加入NaBH(OAc)3(1.800g，8.49mmol)并且将悬浮液搅拌20小时。通过TLC(50:1DCM/MeOH,Rf＝0.4)监测反应。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)中止反应，用EtOAc(2×120mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(150:1DCM/MeOH)纯化，得到1.220g(产率67％，纯度98％)浅黄色油状(2)。HPLC(260nm,34分钟操作)14.2分钟；LRMS(ES+)m/z 299.9(C18H21NO3+H，需要300.10)。
随后通过在0℃下加入于MeOH/NaOMe中的NH2OH来形成化合物(3)，在数小时时期内升温到环境温度。LCMS MH+301.15。
制备苯基-苯甲酸和苯基-苯甲酸酯的一般方法
(参看以下实例5)
使用Pd(dppf)Cl2-DCM催化剂和THF/H2O混合物的铃木程序(Suzuki Procedure)
将1当量芳基卤(1)加入于THF中的1.2当量(2)和Pd(dppf)Cl2中，接着加入水并室温搅拌8小时。完成(通常过夜)后，用乙酸乙酯(5-10ml)和水(1ml)稀释反应液。分离出有机层并用NaHCO3(2×3ml)、水(1×3ml)、盐水(1×3ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩在8ml玻璃小瓶中。将残余物溶解在DMSO中并注入制备型HPLC反相柱中，得到>80％的产率。
使用Pd(dppf)Cl2-DCM催化剂和DMF溶剂的铃木程序
称取卤芳烃(1)和硼酸(2)并置于反应烧瓶中。向DMF中喷入氩气5-10分钟，接着加入TEA，并且用氩气使反应液轻微鼓泡。整份加入固体Pd(dppf)Cl2催化剂。用氩气冲洗小瓶，盖紧盖子并在约80℃下搅拌或振荡。达到完成(过夜)后，将反应液过滤并注入制备型HPLC反相柱中(产率80％)。
合成甲基DAP类似物
实例5
3-(R)-氨基-2-(S)-[(4'-乙基-联苯-4-羰基)-氨基]-丁基-异羟肟酸(8)
制备N-三苯基甲基别苏氨酸甲酯(2)
*类似程序参看：里纪P.(Righi,P.)等人,B辑有机快报(B.Organic Letters),2002,4(4),497-500。
在室温下在N2下将三苯甲基溴(3.2g，10.0mmol)于CHCl3(40ml)中的溶液逐滴加入经搅拌的别苏氨酸甲酯盐酸盐(1)(2.0g，12.0mmol)和DIEA(5.2ml，30.0mmol)于CHCl3(60ml)中的溶液中。可通过用EtOAc/己烷(40:60)(Rf＝0.3)洗脱的TLC跟踪反应。搅拌12小时后，将反应液浓缩成棕色油状物。将粗产物用EtOAc(170ml)稀释并用0.2N柠檬酸(2×50ml)、水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到3.73g(产率85％，纯度95％)黄色固体状(2)。HPLC(220nm,41分钟操作)30.90分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)14.86分钟；LCMS:LC(214nm)3.06分钟,MS(ES+)m/z 376.2(C24H25NO3+H，需要376.18)。
制备3-(R)-叠氮基-2-(S)-(三苯甲基-氨基)-丁酸甲酯(3)
*类似程序参看：玛苏达A.(Matsuda,A.)等人,药物化学杂志(J.Med.Chem.),1991,34,999-1002。
在N2下在0℃下将纯DEAD(2.9ml，17.8mmol)于THF(5ml)中的溶液缓慢地逐滴加入经搅拌的trt-别苏氨酸甲酯(2)(4.1g，10.9mmol)和PPh3(2.9g，10.9mmol)于THF(40ml)中的溶液中。3分钟后，在0℃下将DPPA(6.4ml，29.7mmol)于THF(5ml)中的溶液加入橙黄色反应溶液中。1小时后，使反应液升温到室温。40小时后，根据TLC(己烷/DCM/EtOAc(64:20:16)(Rf＝0.6))和LCMS显示，反应已达到完成。将黄色溶液浓缩，得到18g粗物质，通过用己烷/EtOAc(88:12)洗脱的柱色谱将其纯化，在蒸发后得到3.5g的70％纯产物。通过用己烷/DCM/EtOAc(76:20:4)洗脱的柱色谱再次纯化产物(以去除三苯甲醇和在消除反应期间形成的巴豆基副产物)，真空浓缩并干燥后得到1.65g(产率38％)的浅黄色油状(3)。应注意在用HPLC操作样品时三苯甲基保护基接触到TFA时会水解。
或者，可在无水DCM中进行反应。按照上述程序将使用于DCM(100ml)中的5.44g(14.5mmol)trt-别苏氨酸甲酯(2)的反应液与PPh3(3.8g，14.5mmol)、于DCM(5ml)中的纯DEAD(3.4ml，21.8mmol)和于DCM(10ml)中的DPPA(6.3ml，24.0mmol)合并。3天后，根据TLC和LCMS显示，反应不再有进展。相同处理后，获得2.97g产物(产率51％)。
HPLC(220nm,41分钟操作)40.5分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)16.32分钟；LCMS:LC(214nm)3.7分钟,MS(ES+)m/z 401.2(C24H25N3O2+H，需要401.15)。
制备2-(S)-氨基-3-(R)-叠氮基-丁酸甲酯盐酸盐(4)
在室温下边搅拌边将Trt-叠氮基-Thr-OMe(3)(4.8g，12.0mmol)的溶液溶解在95％TFA/DCM溶液(60ml)中。2.5小时后，根据LCMS显示，反应完成。用0.5N HCl水溶液(300ml)稀释明黄色溶液。水层用DCM(2×30ml)萃取并随后冻干。将白色固体溶解在AcCN/水(50:50)(100ml)中并再次冻干，产生浓稠粉末并尽可能去除TFA。获得2.26g(产率97％，纯度95％)白色固体状盐酸盐形式的叠氮基-Thr产物(4)。HPLC(220nm,41分钟操作)7.91分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)3.36分钟；LCMS:LC(214nm)0.48分钟,MS(ES+)m/z 159.3(C5H10N4O2+H，需要159.08)。
制备3-(R)-叠氮基-2-(S-[(4'-乙基-联苯-4-羰基)-氨基]-丁酸甲酯(6)
在室温下在N2下将EDC.HCl(249mg，1.3mmol)加入经搅拌的叠氮基-Thr-OMe.HCl(4)(195mg，1.0mmol)、HOBT(158mg，1.0mmol)、4'-乙基-联苯-4-甲酸(5)(226mg，1.0mmol)和DIEA(0.44ml，2.5mmol)于DCM(10ml)中的无色溶液中。24小时后，根据TLC(己烷/EtOAc(60:40)(Rf＝0.3))和LCMS显示，反应已达到完成。减压将反应液蒸发成棕色焦油状物。将粗产物溶解在EtOAc(100ml)中并用0.2N HCl水溶液(2×50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到粗棕色固体。通过用己烷/EtOAc(70:30)洗脱的柱色谱进一步纯化粗物质，真空蒸发并干燥后得到245mg(产率67％)的纯产物(6)。HPLC(220nn,41分钟操作)33.87分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)15.61分钟；LCMS:LC(214nm)3.25分钟,MS(ES+)m/z 367.2(C20H22N4O3+H，需要367.17)。
制备3-(R)-氨基-2-(S)-[(4'-乙基-联苯-4-羰基)-氨基]-丁酸甲酯(7)
通过声波处理直到乳状沉淀变透明而制得联苯叠氮基-Thr甲酯(6)(244mg，0.67mmol)于MeOH(10ml)中的溶液。使氮气在反应溶液中鼓泡30秒后，整份加入10％Pd/C。在室温下在氮气下搅拌反应。使反应暴露给吸气真空以去除氮气并接着开放给气球压力(约1atm)下的氢气。将反应液搅拌3小时，此时把氢气换成氮气。通过硅藻土垫过滤反应液以去除钯。用MeOH(30ml)洗涤硅藻土垫。将MeOH的合并部分减压蒸发并真空干燥，得到225mg(产率99％)的白色固体状纯产物(7)。HPLC(220nm,17分钟操作)10.79分钟；LCMS:LC(214nm)2.21分钟,MS(ES+)m/z 341.2(C20H24N2O2+H，需要341.18)。
制备3-(R)-氨基-2-(S)-[(4'-乙基-联苯-4-羰基)-氨基]-丁基-异羟肟酸(8)
向经搅拌的联苯-氨基-Thr甲酯(7)(225mg，0.6mmol)和羟胺盐酸盐(460mg，6.6mmol)于MeOH(7ml)和DCM(5ml)中的悬浮液中整份加入新鲜的固体NaOMe粉末(430mg，7.92mmol)。在室温下在氮气下搅拌2分钟后，反应液在湿pH试纸上的pH值约7-8。悬浮液已经从较大的白色固体粒子变成细粉状乳状浓稠物。在加入数小份NaOMe(50-100mg)并使反应平衡2分钟之后检查反应液的pH值。在加入最后一份NaOMe(总共250mg)后，反应液的pH值达到稳定的11-12。反应在pH 11下起始并迅速进行。30分钟后，根据LCMS所测定，反应达到85％完成，并将反应置于-10℃浴中。用布氏漏斗(Buchner funnel)中的细滤纸过滤冷混合物。用MeOH(15ml)洗涤白色残余物。收集有机部分并减压浓缩，得到粗产物(750mg)。将粗产物(仅一份150mg)溶解在DMSO(1ml)、AcCN(100μl)和水(100μl)中，使其通过特氟隆(Teflon)针筒过滤器，并且将澄清滤液注入制备型HPLC中。纯化使用流过22ml/min 2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲(Ultro)120C18柱。将经纯化洗脱份冻干。将TFA盐形式的产物溶解在AcCN/水(50:50)(5ml)、1N HCl水溶液(1当量)中并再次冷冻干燥，得到11.5mg白色粉末状盐酸盐形式的(8)(产率23％)。HPLC(220nm,41分钟操作)19.31分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)9.39分钟；LCMS:LC(214nm)1.98分钟,MS(ES+)m/z 342.2(C19H23N3O3+H，需要342.17)。
合成4'-苯甲酰胺联苯苏氨酸异羟肟酸
实例6
联苯-4,4'-二甲酸4'-[(3-Boc-氨基-丙基)-酰胺]4-[((2R)-羟基-(1S)-羟基氨甲酰基-丙基)-酰胺](6)
与
实例7
联苯-4,4'-二甲酸4'-[(3-氨基-丙基)-酰胺]4-[((2R)-羟基-(1S)-羟基氨甲酰基-丙基)-酰胺](7)
合成(2S,3R)-2-氨基-3-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲氧基)丁酰胺(1)
在0℃下边搅拌边向苄基羟胺盐酸盐(8.310g，52.06mmol)、Boc-Thr(OBn)-OH(14.01g，45.28mmol)、EDCI(10.01g，52.21mmol)和HOBt(6.90g，51.06mmol)于CH2Cl2(300mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(28.3mL，162mmol)。一小时后移去冷却浴并且将反应混合物在环境温度下搅拌20小时并随后用CH2Cl2(300mL)稀释。将有机层用1.0M HCl(2×200mL)、饱和NaHCO3(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到14.5g白色固体。用三氟乙酸(90mL)于CH2CI2(90mL)中的溶液处理粗固体并搅拌2.5小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并接着用CH2Cl2(600mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2×200mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到深橙色油状物。通过硅胶色谱(50:1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到浅黄色油状(1)(8.9g)。Rf(50:l CH2Cl2/MeOH，硅胶上)＝0.2。
制备(1S,2R)-4'-(2-苄氧基-1-苄氧基氨甲酰基-丙基氨甲酰基)-联苯-4-甲酸 (3)
向4,4'-联苯二甲酸(2)(1.360g，5.61mmol)于DMF(180mL)中的悬浮液中加入BOP(2.007g，4.54mmol)和DIEA(1.7mL，9.8mmol)。加入(1)(944mg，3.00mmol)于DMF(20mL)中的溶液并且将反应液搅拌18小时。将溶液用EtOAc(250mL)稀释并用1.0M HCl(500mL)洗涤。用EtOAc(250mL)萃取水层并将有机层合并。将有机层用1.0M HCl(250mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗黄色固体。通过硅胶色谱(60:1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到210mg黄色固体状(3)(产率13％)。Rf＝0.80(10:1CH2Cl2/MeOH)；LRMS(ES+)m/z 539.1(C32H30N2O6+H，需要539.22)。
制备联苯-4,4'-二甲酸4'-[(3-(Boc)-氨基-丙基)-酰胺]4-[(2R)-苄氧基-(1S)- 苄氧基氨甲酰基-丙基)-酰胺](5)
向(3)(200mg，0.371mmol)、EDCI(78mg，0.407mmol)和HOBt(52mg，0.385mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4)(71mg，0.407mmol)和DIEA(180μL，1.0mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc(150mL)稀释，用1.0M HCl(2×60mL)、饱和NaHCO3(2×60mL)、H2O(3×60mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗白色固体。通过硅胶色谱(25:1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到194mg(产率75％)白色固体状(5)。Rf＝0.15(50:1CH2Cl2/MeOH)；LRMS(ES+)m/z 695.2(C40H46N4O7+H，需要695.35)。
制备联苯-4,4'-二甲酸4'-[(3-Boc-氨基-丙基)-酰胺]4-[((2R)-羟基-(1S)-羟 基氨甲酰基-丙基)-酰胺](6)
向(5)(190mg，0.273mmol)于THF(5mL)和MeOH(3mL)中的溶液中装入Pd(OH)2(20％/C，20mg，0.04mmol)并在氢气气氛(气球压力)下搅拌16小时。将粗混合物通过用2:1MeOH/THF(15mL)洗脱的硅藻土塞过滤并浓缩，得到橙色糖浆状物。通过硅胶色谱(5:1:1THF/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到110mg(产率78％)白色泡沫状(6)，熔点75-77℃。Rf＝0.20(10:1CH2Cl2/MeOH)；LRMS(ES+)m/z 515.4(C26H34N4O7+H，需要515.26)。
制备联苯-4,4'-二甲酸4'-[(3-氨基-丙基)-酰胺]4-[((2R)-羟基-(1S)-羟基氨 甲酰基-丙基)-酰胺](7)
将含有(6)(80mg，0.155mmol)的烧瓶用50％TFA/CH2Cl2(6.0mL)处理并搅拌2.5小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，得到棕色糖浆状物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-70％，0.1％TFA，UV分析300nm，36分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到14mg(产率21％)白色固体状(7)。LRMS(ES+)m/z 415.3(C21H26N4O5+H，需要415.20)；RP-HPLC(300nm,36分钟操作)18.2分钟。
实例8
合成N-(2-(N-羟基氨甲酰基)(2S)-2-{[4-(4-乙基苯基)苯基]羰基氨基}乙基)乙酰胺(4)
制备3-乙酰基氨基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸(2)
在室温下边搅拌边将于THF(5ml)中的乙酸酐(425uL)加入Fmoc-DAP-H(1)(980mg，3.0mmol)和吡啶(483uL，6.0mmol)于THF(15ml)中的混浊混合物中。4小时后，根据LCMS显示，澄清的浅黄色溶液已完全反应。减压蒸发反应液。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用0.1M NaHSO4(50ml)、水(50ml)、饱和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1.1g白色固体状粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到0.99g(产率90％)的(2)。
制备(2-乙酰基氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯三苯甲基 树脂(3)
制备(2)(980mg，0.56mmol)、HATU(0.146g，0.56mmol)于NMP(1.7ml)中的溶液。振荡2分钟后，在室温下边振荡边将经活化酸加入脱保护的H2N-O-Trt树脂(120mg，0.113mmol)中。两次使用于DMF(4ml)中的20％哌嗪2小时来实现Fmoc基团从树脂上的脱保护。将树脂排干并用DMF(2×5ml)和DCM(2×5ml)洗涤。振荡20小时后，将反应物排干并用DMF(2×5ml)和DCM(2×5ml)洗涤。将树脂(3)干燥并原样用于下一反应中。
制备N-(2-(N-羟基氨甲酰基)(2S)-2-{[4-(4-乙基苯基)苯基]羰基氨基)乙基)乙 酰胺(4)
两次使用于DMF(4ml)中的20％哌嗪2小时来处理树脂(3)。将树脂排干并用DMF(2×5ml)和DCM(2×5ml)洗涤。真空干燥树脂。制备4'-乙基-联苯-4-甲酸(91mg，0.4mmol)、HATU(152g，0.4mmol)于NMP(1.0ml)中的溶液。振荡2分钟后，在室温下边振荡边将经活化酸加入脱保护的H-DAP(Ac)-Trt树脂(120mg，0.113mmol)中。振荡18小时后，将反应物排干并用DMF(2×5ml)和DCM(2×5ml)洗涤。真空干燥树脂。通过用TFA(500uL)、DCM(500uL)和水(50uL)的溶液处理25分钟而使产物从树脂上裂解。将树脂过滤并用新鲜DCM(2ml)洗涤。减压蒸发合并的TFA与DCM部分。将残余物用CH3CN/水(1:1)(10ml)稀释并冷冻干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。将粗产物溶解在DMSO(1ml)中，使其通过特氟隆针筒过滤器，并且将澄清滤液注入制备型HPLC中。纯化使用流过22ml/min 2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱。将经纯化洗脱份冻干。将固体残余物从CF3CN/水(1:1)(5ml)中再次冷冻干燥，得到8.6mg纯产物(4)(产率约21％)。
实例9
合成4'-乙基-联苯-4-甲酸(1-羟基氨甲酰基-2-甲烷磺酰基氨基-乙基)-酰胺(3)
制备4'-乙基-联苯-4-甲酸(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-酰胺三苯甲基树脂 (2)
在室温下在氩气下将Pd(PPh3)4(438mg，0.35mmol)加入含有联苯-DAP(Alloc)-Trt树脂(1)(500mg，0.35mmol)、二甲基巴比妥酸(600mg，3.5mmol)和PPh3(438mg，0.35mmol)于DCM(11ml)中的小瓶中。向混合物中喷入氩气并振荡16小时。将明黄色混合物排干并用DMF(8×10ml)和DCM(8×10)洗涤。真空干燥树脂，得到脱保护的DAP树脂(2)。
制备4'-乙基-联苯-4-甲酸(1-羟基氨甲酰基-2-甲烷磺酰基氨基-乙基)-酰胺(3)
将甲烷磺酰氯(85uL，1.1mmol)加入脱保护的DAP树脂(2)(160mg，0.11mmol)和二甲基吡啶(190uL，1.6mmol)于DCM(1.5ml)中的混合物中。振荡16小时后，将混合物排干并用DMF(10×2ml)和DCM(5×2ml)洗涤。通过用TFA/水(4:1)(1.5ml)处理使产物从树脂上裂解。振荡45分钟后，通过过滤从树脂收集TFA溶液，并且用TFA(1ml)和TFA/水(1:1)(10ml)洗涤树脂。将合并的TFA部分减压浓缩成红棕色固体。通过使用流过22ml/min 4％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱的制备型HPLC纯化由LCMS鉴别的产物。将经纯化洗脱份冻干。将固体残余物从CF3CN/水(1:1)(5ml)中再次冷冻干燥，得到4mg白色固体状纯产物(3)(产率约9％)。
实例10
合成4'-乙基-联苯-4-甲酸[2-(3,3-二甲基-脲基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-酰胺(3)(由上文实例9的(2)继续)
将二甲基氨基甲酰氯(103mg，0.96mmol)加入脱保护的DAP树脂(2)(125mg，0.096mmol)和二甲基吡啶(225uL，1.92mmol)于DCM(1.5ml)中的混合物中。在室温下振荡5小时后，将混合物排干并用DCM(5×2ml)、DMF(5×2ml)和DCM(5×2ml)洗涤。通过用TFA/水(4:1)(1.5ml)处理使产物从树脂上裂解。振荡45分钟后，通过过滤从树脂收集TFA溶液，并且用TFA/水(1:1)(2ml)洗涤树脂。将合并的TFA部分减压浓缩成红棕色固体。通过使用流过22mvmin 4％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱的制备型HPLC纯化由LCMS鉴别的产物。将经纯化洗脱份冻干。将固体残余物从CF3CN/水(1:1)(5ml)中再次冷冻干燥，得到5mg白色固体状纯产物(3)(产率约13％)。
实例11
合成4'-乙基-联苯-4-甲酸[2-(2-氨基-乙基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-酰胺(2)
依序将NaBH3CN(3.1mg，0.05mmol)和乙酸(6uL，1.0mmol)加入4ml小瓶中经搅拌的联苯-DAP-异羟肟酸酯(1)(20mg，0.096mmol)和Boc-氨基-乙醛(6.4mg，0.4mmol)于MeOH(1.5ml)中的悬浮液中。通过LCMS跟踪反应。搅拌12小时后，混浊反应仅完成50％。将反应液减压浓缩成浓稠浆液，将其溶解在DMSO中。通过使用流过22ml/min 3％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱的制备型HPLC纯化产物。将经纯化洗脱份冻干。将干燥粉末溶解在CH3CN/水(1:1)(1ml)和1M HCl(700uL)中。在50℃下加热75分钟后，将反应混合物再次冻干，得到7.1mg白色粉末状二盐酸盐形式的(2)(产率约17％)。
实例12
合成N-(1-(N-羟基氨甲酰基)1S,2R)-2-羟基丙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]甲酰胺
制备4-苯基乙炔基-苯甲酸(3)
在氩气下将4-碘-苯甲酸甲酯(1)(20.0g，76.34mmol)、乙炔基-苯(2)(8.56g，83.96mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.65g，0.92mmol)和CuI(0.35g，1.83mmol)与THF(110ml)混合在圆底中。在即将使用之前，向无水THF中喷入不含氧气的干燥氩气至少5分钟。将反应冷却到10℃并加入TEA(16ml)。移去冷却浴并且在室温下在氩气下搅拌反应液。2.5小时后，用EtOAc(400ml)稀释反应液并且通过硅藻土垫滤出固体。将有机滤液用1M HCl(60ml)、饱和NaHCO3水溶液(60ml)、水(60ml)、盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗固体甲酯溶解在MeOH(400ml)、6M NaOH(30ml)和水(50ml)中。在70℃下搅拌反应直到形成澄清溶液(约1小时)。可通过LCMS跟踪反应。将反应冷却并用水(500ml)和己烷(100ml)稀释。将pH值调节到pH 6-7。收集所形成的白色固体并用水(3×60ml)和己烷(3×60ml)洗涤。真空干燥固体(3)，得到17.3g(大致定量产率，纯度99％)。
制备3-羟基-2-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丁酸甲酯(4)
在室温下将苏氨酸甲酯(1.66g，9.8mmol)和DIEA(1.53ml，8.8mmol)于DMF(10ml)中的溶液加入经搅拌的(3)(1.55g，7.0mmol)和DIEA(1.53ml，8.8mmol)于DMF(11ml)中的溶液中。12小时后，将反应液用EtOAc(300ml)稀释并用0.5MHCl(2×60ml)、饱和NaHCO3水溶液(60ml)、50％稀盐水(60ml)、饱和盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。真空干燥后，获得2.34g白色固体(4)(大致定量产率，纯度99％)。
制备N-(2-羟基-1羟基氨甲酰基-丙基)-4-苯基乙炔基-苯甲酰胺(5)
将(4)(2.34g，7.0mmol)于MeOH(20ml)和DCM(30ml)中的溶液加入冷却(-10℃浴)的羟胺盐酸盐(4.81g，70.0mmol)和NaOMe(4.16g，77.0mmol)于MeOH(30ml)中的悬浮液中。通过LCMS跟踪反应。搅拌2小时后，反应似乎停止在50％完成。再加入1当量NaOMe(0.416g)。3小时后，反应完成75％。再加入0.5当量NaOMe(0.21g)。4小时后，反应完成90％。再加入0.15当量NaOMe(0.064g)达到总共12.65当量的NaOMe。反应液的pH值介于11-12之间并且已经达到约95％完成。将反应液用EtOAc(500ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×60ml)、50％稀盐水(60ml)、饱和盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在最少量的DMA中。通过使用流过2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)的反相奥曲120C18柱的制备型HPLC纯化产物。将经纯化洗脱份冻干。将TFA盐形式的产物溶解在AcCN/水(50:50)(80ml)、1NHCl水溶液(13当量)中并再次冷冻干燥，得到1.3g白色粉末(5)，产率为55％并且纯度>97％。
实例13
合成3-(R)-氨基-2-(S)-(3-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丁基-异羟肟酸(10)
制备3-(R)-叠氮基-2-(S)-(3-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丁酸甲酯(9)
通过与上文实例5中化合物(6)相同的程序使用来自上文实例12的化合物(3)制备化合物(9)。获得产率为92％(952mg)的产物(9)。HPLC(220nm,41分钟操作)32.64分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)15.08分钟，LCMS:LC(214nm)3.16分钟，MS(ES+)m/z 363.1(C20H18N4O3+H，需要363.14)。
制备3-(R)-氨基-2-(S)-(3-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丁基-异羟肟酸(10)
在室温下将三苯基膦(526mg，2.0mmol)加入经搅拌的(9)(726mg，2.0mmol)的溶液中。3天后，根据TLC(EtOAc/己烷(2:1))和LCMS判断反应达到完成。减压浓缩反应液，得到象牙色固体。将粗的氨基-膦溶解在MeOH(20ml)中，得到浅黄色溶液。向氨基-膦溶液中依序加入羟胺盐酸盐(1.4g，20.0mmol)和新鲜的固体NaOMe粉末(1.3g，24.0mmol)，得到乳状pH 10悬浮液。36小时后，根据LCMS显示，反应完成。减压蒸发反应液，得到黄色固体，将其真空干燥。用乙醚(3×50ml)湿磨粗产物(2.75g)以去除杂质(P(O)Ph3)并随后以声波处理15分钟将其溶解在无水EtOH(120ml)中。吸滤出白色细粉末，并且将透明黄色乙醇部分浓缩到较小体积。将粗产物溶解在DMSO(8ml)中并通过流过5％到70％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)55分钟的制备型HPLC(奥曲120C1875×300mm柱)纯化。将经纯化洗脱份汇集在一起并冻干。将TFA盐形式的产物溶解在AcCN/水(50:50)(100ml)、1N HCl水溶液(1当量)中并再次冷冻干燥，得到325mg浅黄色粉末状盐酸盐形式的(10)(产率43％)。HPLC(220nm,41分钟操作)18.31分钟；HPLC(220nm,17分钟操作)9.11分钟；LCMS:LC(214nm)1.91分钟,MS(ES+)m/z 338.1(C19H19N3O3+H，需要338.14)。
合成4'-(N-酰基氨基)-二苯乙炔Dap类似物
实例14
合成4-({4-[(氨基乙酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺
制备2-N-Boc-氨基-N-(4-碘-苯基)-乙酰胺(2)
用EDCI(1.994g，10.4mmol)和HOBt(1.351g，10.0mmol)处理Boc-Gly-OH(1.752g，10.0mmol)于DCM(18mL)和DMF(1mL)中的溶液。搅拌15分钟后，加入4-碘苯胺(1)(2.290g，10.4mmol)并且通过TLC(25:1DCM/MeOH(Rf＝0.6))监测反应。24小时后，将溶液用EtOAc(250mL)稀释，用1.0M HCl(3×100mL)、饱和NaHCO3(3×100mL)、盐水(3×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2.900g(产率77％)白色固体状(2)。
制备(2S)-3-N-Boc-氨基-(4-乙炔基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(4)
将二乙胺(3.5mL，20.0mmol)加入经搅拌的4-乙炔基苯甲酸(3)(910mg，6.22mmol)、H-Dap(Boc)-OMe盐酸盐(1.903g，7.47mmol)、EDCI(1.432g，7.47mmol)和HOBt(910mg，6.73mmol)于DMF(50.0mL)中的溶液中。搅拌20小时后，将反应混合物用EtOAc(400mL)稀释，用1.0M HCl(2×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)、H2O(4×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2.140g(产率99％)棕褐色固体状(4)，熔点＝110-111℃。LRMS(ES+)m/z 346.9(C18H22N2O5+H，需要347.10)。
制备(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-({4-[2-(4-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙 酰基氨基}苯基)乙炔基]苯基}羰基氨基)丙酸甲酯(5)
向(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[(4-乙炔基苯基)羰基氨基]丙酸甲酯(4)(200mg，0.577mmol)和2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-N-(4-碘苯基)乙酰胺(2)(476mg，1.26mmol)的悬浮液中加入Et3N(350μL，2.5mmol)。用N2气流净化溶液数分钟并加入PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)和CuI(10.6mg，0.055mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌22小时并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱(30:1CH2Cl2/MeOH)对粗黑色残余物进行色谱纯化两次，得到285mg(83％)黄色泡沫状(5)。
制备N-(4-{2-[4-(N-{1-(N-羟基氨甲酰基)(1S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基} 氨甲酰基)苯基]乙炔基}苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙酰胺(6)
在0℃下向羟胺盐酸盐(98mg，1.41mmol)于MeOH(1.3mL)中的溶液中加入25重量％NaOMe(460mg，2.13mmol)。将溶液在0℃下搅拌15分钟并随后装入(5)(279mg，0.469mmol)于THF(1.5mL)和MeOH(0.6mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌30分钟并室温搅拌2.5小时。将反应混合物用4:1CHCl3/iPrOH(50ml)稀释并用0.1M HCl(30mL)洗涤。分离各层并且再用4:1CHCl3/iPrOH(30ml)萃取水层一次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物悬浮在10:1CH2Cl2/MeOH(4mL)中，过滤并用50:1CH2Cl2/MeOH(2mL)和Et2O(10mL)洗涤，得到180mg(64％)白色粉末状(6)。
制备4-({4-[(氨基乙酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-(羟基 氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(7)
向含有(6)(130mg，0.218mmol)的烘干烧瓶中加入1:1TFA/CH2Cl2(2.5mL)。将所得粉红色溶液搅拌2小时并浓缩，得到粉红色胶状物。将粗残余物用CH2Cl2(4mL)冲洗，通过旋转蒸发浓缩并溶解在THF(2mL)和MeOH(0.4mL)中。加入4M HCl于二噁烷(200μL)中的溶液，并且将所得沉淀过滤并用Et2O(10mL)洗涤，得到90mg浅棕褐色粉末状(7)。
碘苯胺与溴乙酰溴的反应
经5分钟将溴乙酰溴(175μL，2.00mmol)逐滴加入4-碘苯胺(438mg，2.00mmol)和Et3N(280μL，2.00mmol)于苯(5mL)中的溶液中。将反应搅拌1小时，用吗啉(1.0mL，11.5mmol)处理并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用0.1M KOH水溶液(50nmL)、H2O(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(100:1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到630mg(91％)蜡状棕褐色固体状N-(4-碘苯基)-2-吗啉4-基乙酰胺。以与实例14类似的方式将这种产物转化为类似物。
实例A
制备4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯
将DIEA(9.7ml，55.1mmol)加入经搅拌的4-碘-苯甲酸(5.49g，22.2mmol)、HOAT(3.08g，22.6mmol)、EDC(4.33g，22.6mmol)于DMF(85ml)中的溶液中。2分钟后，整份加入H-DAP(Boc)-OMe(1)。12小时后，根据LCMS发现反应完成。用EtOAc/己烷(1:1)(500ml)稀释反应液。将有机相用1N HCl(2×80ml)、1N NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、饱和盐水(80ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过用EtOAc/己烷(1:1)洗脱的二氧化硅过滤塞过滤残余物。将含有产物的洗脱份蒸发，得到9.3g产物(3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-碘-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯)(产率93％)。以与前述实例类似的方式将这种产物转化为类似物。
实例15
N-(1-(N-羟基氨甲酰基)(1S,2R)-2-羟基丙基)(4-{2-[4-(吗啉4-基甲基)苯基]乙炔基}苯基)甲酰胺(5)
制备(2S,3R)-2-[4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-羟基-丁酸甲酯 (3)
将(2S,3R)-2-(4-乙炔基苯甲酰胺基)-3-羟基丁酸甲酯(1)(745mg，2.85mmol)、4-碘苯甲醛(2)(902mg，3.89mmol)和Et3N(900μL，6.5mmol)于THF(50mL)中的溶液用N2气流净化两分钟，并随后用PdCl2(PPh3)2(70mg，0.10mmol)和CuI(34mg，0.18mmol)处理。将反应混合物搅拌40小时，通过旋转蒸发浓缩并通过硅胶色谱(40:1DCM/MeOH)纯化，得到0.833g(产率80％)浅黄色粉末状(3)，熔点＝143-144℃。Rf＝0.3(25:1DCM/MeOH)；LRMS(ES+)m/z366.1(C21H19NO5+H，需要366.13)；HPLC(300nm,47分钟)15.3分钟。
制备(2S,3R)-3-羟基-2-[4-(4-吗啉4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-丁 酸甲酯(4)
在N2气氛下将三乙酰氧基硼氢化钠(0.670g，3.16mmol)加入苯甲醛(3)(0.822g，2.25mmol)和吗啉(260μL，2.97mmol)于THF(15mL)中的溶液中，并通过TLC(25:1DCM/MeOH，Rf＝0.2)监测反应。搅拌4小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3(150mL)中止反应，用EtOAc(3×100mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色糖浆状物。通过硅胶色谱(35:1DCM/MeOH)纯化，得到0.844g(产率86％)粘性白色泡沫状(4)。
制备(2S,3R)-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙 炔基)-苯甲酰胺(5)
在0℃下在N2气氛下将甲醇钠(25重量％于MeOH中，1.860g，8.60mmol)加入经搅拌的羟胺盐酸盐(400mg，5.76mmol)于无水MeOH(5mL)中的溶液中。搅拌20分钟后，加入甲酯(4)(829mg，1.90mmol)于1:1MeOH/THF(6mL)中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌1小时并室温搅拌4小时。将反应用1.0M HCl(6mL)中止，通过旋转蒸发浓缩以去除有机溶剂，并用DMSO(4mL)稀释。分析RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-35％，0.1％TFA，UV分析300nm，16分钟)指示粗产物混合物的纯度为85％。通过制备型RP-HPLC纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到701mg(81％)松散白色固体状(5)。LRMS(ES+)m/z 438.1(C24H27N3O5+H，需要438.20)；RP-HPLC(300nm,16分钟操作)8.7分钟。
合成二苯乙炔基异羟肟酸酯的树脂程序
实例16
合成4-[(4-{[(苄基氨基)乙酰基]氨基}苯基)乙炔基]-N-{(1S,2R)-2-羟基-1-[(羟基氨基)羰基]丙基}苯甲酰胺
1.与Fmoc羟胺树脂偶合
通过加入DCM并振荡30分钟使树脂预先溶胀。将树脂排干，加入于DMF中的20％哌啶，将树脂振荡1.25小时，最后排干并以2×DMF和2×DCM洗涤。完全排干后，加入于DMF中的20％哌啶以在1.25小时内获得裂解。将树脂以4×DMF、4×DCM洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将氨基酸(Fmoc-Thr tBu-OH，或Fmoc-DAP Boc-OH，4当量)混合，加入HATU(4当量)、DMF(60ml)和休尼格碱(Hunig's base)(8当量)并搅拌2-3分钟。将混合物加入树脂中并振荡20-24小时。随后，将树脂排干并用标准洗涤(1×DCM、4×DMF和4×DCM)处理。通过加入于DMF中的20％哌啶并振荡1.25小时使Fmoc从氨基酸上去除，排干，并进行标准洗涤(1×DCM、4×DMF和4×DCM)。
2.4-碘苯甲酸与氨基酸树脂偶合
将4-碘苯甲酸(4当量)、HBTU(4当量)、DMF(60ml)的混合物振荡数分钟。随后加入休尼格碱(8当量)并且再将混合物振荡2-3分钟。随后将预活化的混合物加入所制的Thr或DAP树脂(Fmoc已去除，7.5g，5.775mmol)中。振荡反应12-16小时，接着进行标准洗涤(1×DCM、4×DMF和4×DCM)。
3.树脂上的炔烃偶合
向4-碘苯甲酸树脂(4g，3.08mmol)中加入4-氨基苯基乙炔(3当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.04当量)、CuI(0.08当量)和THF(用氩气净化)。混合1分钟后，加入TEA(4.5当量)，并且在室温下在氩气下振荡反应12小时。
4.苯胺与溴乙酰氯在树脂上偶合
向苯胺树脂(4g，3.08mmol)中加入DCM(30ml)、二甲基吡啶(10当量)并振荡1分钟。缓慢加入于DCM(5ml)中的溴乙酰氯(8当量)。加入后，将浆液振荡1.5小时到1.75小时。随后进行后续排干并用2×DCM、4×DMF和4×DCM洗涤。
5.在树脂上用胺置换
向溴乙酰基树脂(125mg)中先后加入NMP(1.5ml)和胺(0.2g或ml，即过量)，并在室温下将浆液振荡12-16小时。加入TEA来中和盐。将咪唑在38℃下加热24小时(在苯胺情况下，在38℃加热48小时)。将反应混合物排干并用4×DMF和4×DCM洗涤。
6.从树脂上裂解并将Thr tBu和DAP Boc脱保护
在室温下将树脂(125mg)在TFA/水(80:20v/v)(1.5ml)中浸泡45分钟。裂解后收集溶液并且再用TFA/水混合物(0.75ml)洗涤树脂。向TFA/产物溶液中加入乙腈/水溶液(1:1v/v，10ml)和纯水(2.5ml)。将混合物在液氮中冻结15分钟并冷冻干燥。再将干燥残余物溶解在乙腈/水溶液(1:1v/v，10ml)中，接着加入1M HCl水溶液(每碱性氮1.2当量)、冻结并冷冻干燥成粉末。
合成3'-硝基-二苯乙炔苏氨酸异羟肟酸
实例17
(1S,2R)-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(3-硝基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
制备在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的(1S,2R)-N-(2-叔丁氧基-1-羟基氨甲酰基-丙 基)-4-乙炔基-苯甲酰胺(3)
使Fmoc-苏氨酸树脂(1)(0.522g，0.365mmol，0.70mmol)在DCM(5mL)中溶胀2小时并排干。将树脂用DMF(6mL)中的20％哌啶处理1小时，用DMF(4×6mL)和DCM(4×6mL)洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将4-乙炔基苯甲酸(2)(0.160g，1.10mmol)、DIC(0.280mL，1.79mmol)、HOBt(0.148g，1.10mmol)和DIEA(0.4mL，2.30mmol)溶解在DCM(1mL)和DMF(4mL)中，搅拌15分钟并加入树脂中。振荡36小时后，将混合物排干，用DMF(4×6mL)和DCM(4×6mL)洗涤并真空干燥，得到0.495g黄色树脂状(3)。
制备(1S,2R)-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(3-硝基-苯基乙炔基)-苯甲 酰胺(5)
使树脂(3)(100mg，0.070mmol)在DCM(2mL)中溶胀1小时并排干。将1-碘-3-硝基苯(4)(87.1mg，0.350mmol)和Et3N(150μL，1.10mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液用N2气泡流净化两分钟并加入树脂中。混合5分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(10.0mg，0.014mmol)和CuI(7.0mg，0.036mmol)并将混合物振荡26小时。将树脂排干，用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)洗涤并用10％TFA/DCM(1.5mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(1.0mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(2.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-65％，0.1％TFA，UV分析300nm，28分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到6.0mg(产率22％)白色泡沫状(5)。LRMS(ES+)m/z 384.2(C19H17N3O6+H，需要384.15)；RP-HPLC(300nm,28分钟操作)15.2分钟。
合成4'-三氟甲氧基-二苯乙炔Dap异羟肟酸
实例18
(1S)-N-(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(5)
制备在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的(1S)-N-(2-(Boc)-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙 基)-4-乙炔基-苯甲酰胺(3)
使Fmoc-Dap树脂(1)(1.330g，0.931mmol，0.70mmol/g)在DCM(15mL)中溶胀2小时并排干。将树脂用DMF(20mL)中的20％哌啶处理1小时，用DMF(3×15mL)和DCM(3×15mL)洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将4-乙炔基苯甲酸(2)(0.408g，2.793mmol)、DIC(0.70mL，4.470mmol)、HOBt(0.377g，2.793mmol)和DIEA(1.0mL，5.7mmol)溶解在DCM(10mL)和DMF(2mL)中，搅拌15分钟并加入树脂中。振荡36小时后，将混合物排干，用DMF(3×15mL)和DCM(3×15mL)洗涤并真空干燥，得到1.290g黄色树脂状(3)。
制备(1S)-N-(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)- 苯甲酰胺(5)
使树脂(3)(120mg，0.084mmol)在DCM(2mL)中溶胀1小时并排干。将4-(三氟甲氧基)碘苯(4)(96.8mg，0.336mmol)和Et3N(150μL，1.10mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液用N2气泡流净化两分钟并加入树脂中。混合5分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(18.0mg，0.025mmol)和CuI(8.0mg，0.042mmol)并将混合物振荡24小时。将树脂排干，用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)洗涤并用10％TFA/DCM(2.0mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(1.0mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(3.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-55％，0.1％TFA，UV分析300nm，28分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到9.0mg(产率25％)白色固体状(5)。LRMS(ES+)m/z 408.0(C19H16F3N3O4+H，需要408.11)；RP-HPLC(300nm,28分钟操作)18.0分钟。
实例19
合成N-(1-(N-羟基氨甲酰基)(1S,2R)-2-羟基丙基)[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基]甲酰胺
利用王S.(Wang,S.)等人,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1999,64,8873-8879的方法制备4-(2,2-二溴-乙烯基)-苯甲酸甲酯(2)。
将(2)(5.76g，18.0mmol)、乙炔基-苯(3)(2.57g，25.2mmol)、Pd2dba3(164mg，0.18mmol)、三(4-甲氧基苯基)膦(TMPP)(253mg，0.72mmol)的溶液溶解在喷入过氩气(5分钟)的DMF(60ml)中。向反应液中喷入氩气1分钟。将TEA(7.5ml，54.0mmol)加入经搅拌的反应混合物中，随后在氩气下在85℃加热3.5小时。根据LCMS发现反应完成。将反应冷却到室温并用EtOAc/己烷(1:1)(300ml)稀释。将有机相用1M HCl(2×50ml)、1M NaOH(3×50ml)、水(2×50ml)、饱和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5.25g油状粗产物。用约20ml的20％EtOAc/己烷溶液处理油状物，将其加热以溶解残余物。用20％EtOAc/己烷溶液(5ml)洗涤烧瓶壁，冷却后得到1.45g白色固体状纯产物(产率31％)。使用EtOAc(8％)/己烷作为洗脱液通过快速色谱纯化粗反应产物的其余部分。将纯洗脱份蒸发并真空干燥，得到通常25-30％附加产率的附加产物。
根据王S.(Wang,S.)等人,有机快报(Org.Lett.),2000,2(18),2857-2860的方法制备4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸甲酯(4)。
制备4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸(5)
在室温下将3M NaOH水溶液(20ml)加入经搅拌的甲酯(4)(1.45g，5.6mmol)于MeOH(100ml)中的溶液中。将反应溶液加热到回流45分钟，直到反应变透明。根据TLC和HPLC显示，起始物质全部消失。将反应冷却到室温并通过减压蒸发去除一些MeOH(约50ml)。将水(100ml)加入混合物中。将浓盐酸逐滴加入经搅拌的溶液中直到pH试纸显示酸性(pH 2)。通过吸滤收集所形成的白色沉淀。用水(3×20ml)和己烷(2×20ml)洗涤固体，干燥后得到1.35g的(5)，产率99％。
随后根据实例12中关于合成N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-苯基乙炔基-苯甲酰胺(化合物5)所述的方法，将化合物(5)转化为N-((2S,3R)-3-羟基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(戊-1,3-二炔基)苯甲酰胺(7)。LCMS MH+363.13。
实例B
合成N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-4-[4-(4-氨基苯基)丁-1,3-二炔基]苯甲酰胺
制备2-{4-[4-(4-氨基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰基氨基}-3-叔丁氧基羰基 氨基-丙酸甲酯(2)
将DIEA(10.5ml，60.3mmol)加入经搅拌的4-[4-(4-氨基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(1)(5.0g，19.1mmol)、HOBT(2.72g，20.1mmol)、EDC(3.85g，20.1mmol)于DMF(80ml)中的溶液中。2分钟后，整份加入H-DAP(Boc)-OMe(5.12g，2.1mmol)。在室温下12小时后，根据LCMS发现反应完成。用EtOAc/己烷(4:1)(500ml)稀释反应液。将有机相用1N NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、饱和盐水(80ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过用EtOAc/己烷(4:1)洗脱的二氧化硅过滤塞过滤残余物。将含有产物的洗脱份蒸发，得到8.02g的(2)，产率91％。随后根据实例12中关于合成N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-苯基乙炔基-苯甲酰胺(化合物5)所述的方法，将(2)转化为最终异羟肟酸。
合成制备1,3-二炔基类似物(例如下文实例20)用的4-(丁-1,3-二炔基)-苯甲酸 (4)制备4-(4-三甲基硅烷基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸甲酯(3)
在N2气氛下在无光存在下将4-碘苯甲酸甲酯(2)(4.510g，17.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(483mg，0.690mmol)和CuI(262mg，1.37mmol)于CH3CN(50mL)中的溶液冷却到0℃。加入三乙胺(7.2mL，52.0mmol)，接着加入三甲基硅烷基-1,3-丁二炔(1)(5.240g，42.8mmol)，将反应在0℃下搅拌3小时并在环境温度下搅拌30小时。通过旋转蒸发去除溶剂，得到粗黑色残余物，通过硅胶色谱(95:5己烷/EtOAc)纯化，得到3.450g(产率79％)棕色固体状(3)，熔点＝67-68℃。
制备4-(丁-1,3-二炔基)-苯甲酸(4)
将氢氧化钾(3.700g，65.9mmol)溶解在H2O(10mL)中并在无光存在下加入(3)(3.420g，13.5mmol)于THF(26mL)中的溶液中。搅拌16小时后，用1.0M HCl(120mL)中止反应，并且将所得沉淀过滤，用1:1己烷/苯(150mL)洗涤并真空干燥，得到2.100g(产率91％，纯度98％)棕色固体状(4)，熔点>230℃。尽管发现二炔(4)在室温下不稳定，但它可在0℃下储存数周，而根据TLC仅观察到少量分解。Rf＝0.2(4:1己烷/EtOAc)；HPLC(300nm,28分钟操作)16.0分钟；LRMS(ES+)m/z 171.0(C11H6O2+H，需要171.04)。
合成3'-硝基苯基-二乙炔-Dap异羟肟酸
实例20
N-(1-(N-羟基氨甲酰基)(1S)-2-氨基乙基){4-[4-(3-硝基苯基)丁-1,3-二炔基]苯基}甲酰胺(6)
制备在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的Fmoc-Dap(Boc)-NHOH(2)
将N-Fmoc-羟胺2-氯三苯甲基树脂(1)(3.288g，2.53mmol，0.77mmol/g，诺沃柏欧凯姆(Novabiochem))于DCM(40mL)中的悬浮液振荡2小时并排干。将树脂用DMF(40mL)中的20％哌啶处理1小时，用DMF(2×40mL)洗涤，再次用DMF(40mL)中的20％哌啶处理，用DMF(3×40mL)和DCM(3×40mL)洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将Fmoc-Dap(Boc)-OH(3.175g，7.44mmol)、HATU(2.829g，7.44mmol)和DIEA(4.3mL，24.7mmol)溶解在DMF(35mL)中，搅拌三分钟并加入树脂中。振荡48小时后，将混合物排干，用DMF(4×40mL)和DCM(4×40mL)洗涤并真空干燥，得到3.530g黄色树脂状(2)。
制备在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的(S)-N-(2-N-Fmoc-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙 基)-4-丁-1,3-二炔基-苯甲酰胺(4)
使树脂(2)(3.530g，2.53mmol，0.71mmol/g)在DCM(40mL)中溶胀2小时并排干。将树脂用DMF(40mL)中的20％哌啶处理1小时，用DMF(4×40mL)和DCM(4×40mL)洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将4-丁-1,3-二炔基-苯甲酸(3)(1.076g，6.32mmol)、EDCI(1.457g，7.60mmol)、HOBt(1.048g，7.75mmol)和DIEA(2.2mL，12.6mmol)溶解在DCM(25mL)和DMF(5mL)中，搅拌45分钟并加入树脂中。振荡48小时后，将混合物排干，用DMF(4×40mL)和DCM(4×40mL)洗涤并真空干燥，得到3.35g浅棕色树脂状(4)。
制备(S)-N-(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-[4-(3-硝基-苯基)-丁-1,3-二炔 基]-苯甲酰胺(6)
使树脂(4)(176mg，0.135mmol)在DCM(3mL)中溶胀1小时并排干。将1-碘-3-硝基苯(5)(118mg，0.474mmol)和Et3N(200μL，1.43mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液用N2气泡流净化两分钟并加入树脂中。混合5分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(6.0mg，0.009mmol)和CuI(10.0mg，0.052mmol)并将混合物振荡36小时。将树脂排干，用DMF(4×3mL)、DCM(4×3mL)洗涤并用10％TFA/DCM(2mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(2mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(4.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-65％，0.1％TFA，UV分析300nm，30分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到12.0mg(22％)白色固体状470。LRMS(ES+)m/z 392.9(C20H16N4O5+H，需要393.11)；RP-HPLC(300nm,30分钟操作)14.9分钟。
合成4'-苯甲酰胺二乙炔Dap异羟肟酸
实例21
N-((2S)-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-{4-[4-(2-氨基-乙基氨甲酰基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-苯甲酰胺(3)
使在羟胺-2-氯树脂上的(1S)-N-(2-(Boc)-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-乙炔基-苯甲酰胺(1)(145mg，0.111mmol)在DCM(2mL)中溶胀1小时并排干。加入4-乙炔基苯甲酰胺(2)(124mg，0.288mmol)和Et3N(100μL，0.72mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液并将树脂搅动5分钟。加入PdCl2(PPh3)2(21mg，0.030mmol)和CuI(22mg，0.110mmol)的混合物并将树脂搅动60小时。将树脂排干，用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)洗涤并用10％TFA/DCM(1.5mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(1.0mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(2.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-55％，0.1％TFA，UV分析300nm，26分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到2.6mg(产率5％)的(3)。LRMS(ES+)m/z 434.0(C23H23N5O4+H，需要434.19)；RP-HPLC(300nm,26分钟操作)15.3分钟。
合成在树脂上的N-[4-丁二炔基-苯甲酰基]-Thr(tBu)(继续制备实例22和23)
制备在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的(2S,3R)-2-N-Fmoc-氨基-3-叔丁氧基-N-羟 基-丁酰胺(2)
将N-Fmoc-羟胺2-氯三苯甲基树脂(1)(3.188g，2.45mmol，0.77mmol/g，诺沃柏欧凯姆(Novabiochem))于DCM(40mL)中的悬浮液振荡2小时并排干。将树脂用DMF(40mL)中的20％哌啶处理1小时，用DMF(2×40mL)洗涤，再次用DMF(40mL)中的20％哌啶处理，用DMF(3×40mL)和DCM(3×40mL)洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将Fmoc-Thr(tBu)-OH(2.927g，7.36mmol)、HATU(2.798g，7.36mmol)和DIEA(4.3mL，24.6mmol)溶解在DMF(40mL)中，搅拌三分钟并加入树脂中。振荡24小时后，将混合物排干，用DMF(4×40mL)和DCM(4×40mL)洗涤并真空干燥，得到3.500g黄色树脂状(2)。
制备在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的4-丁-1,3-二炔基-N-(2-叔丁氧基-1-羟基氨 甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(4)
使树脂(2)(2.030g，1.56mmol，0.77mmol/g)在DCM(20mL)中溶胀2小时并排干。将树脂用DMF(20mL)中的20％哌啶处理1小时，用DMF(4×20mL)和DCM(4×20mL)洗涤并完全排干。在另一烧瓶中，将4-丁-1,3-二炔基-苯甲酸(3)(0.617g，3.63mmol)、EDCI(0.834g，4.35mmol)、HOBt(0.588g，4.35mmol)和DIEA(1.0mL，5.7mmol)溶解在DCM(15mL)和DMF(4mL)中，搅拌45分钟并加入树脂中。振荡36小时后，将混合物排干，用DMF(4×20mL)和DCM(4×20mL)洗涤并真空干燥，得到1.900g浅棕色树脂状(4)。
合成二乙炔苏氨酸异羟肟酸
实例22
(2S,3R)-4-[4-(3-氨基甲基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(3)
使树脂(1)(自先前合成获得的树脂(4))(100mg，0.077mmol)在DCM(2mL)中溶胀1小时并排干。将3-碘苄胺盐酸盐(2)(83.0mg，0.308mmol)和Et3N(250μL，1.80mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液用N2气泡流净化两分钟并加入树脂中。混合5分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(11.0mg，0.016mmol)和CuI(7.0mg 0.037mmol)并将混合物振荡36小时。将树脂排干，用DMF(4×2mL)、DCM(4×2mL)洗涤并用10％TFA/DCM(1.5mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(1.5mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(3.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-65％，0.1％TFA，UV分析300nm，28分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到4.3mg(14％)白色固体状(3)。LRMS(ES+)m/z 392.0(C22H21N3O4+H，需要392.15)；RP-HPLC(300nm,28分钟操作)10.0分钟。
合成二乙炔苄胺类似物
实例23
(1S,2R)-N-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(4)
制备在树脂上的苏氨酸二乙炔苯甲醛(3)
使树脂(1)(自先前合成获得的树脂(4))(1.00g，0.77mmol)在DCM(25mL)中预先溶胀14小时并排干。将4-碘苯甲醛(2)(715mg，3.08mmol)和Et3N(1.00mL，7.17mmol)于DMF(20mL)中的溶液用N2净化两分钟并加入树脂中。混合5分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(40.0mg，0.057mmol)和CuI(19.0mg，0.100mmol)并振荡反应48小时。将树脂排干，用DMF(4×20mL)、DCM(4×20mL)洗涤并真空干燥，得到1.100g深黄色树脂状(3)。
制备(1S,2R)-N-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(4)
将吗啉(75μL，0.860mmol)和原甲酸三甲酯(100μL，0.914mmol)于THF(3.0mL)中的溶液加入含有树脂结合二乙炔苯甲醛(3)的特氟隆衬里螺旋盖小瓶中。将树脂搅动10分钟，依次用乙酸(100μL，1.75mmol)和NaCNBH3(40.0mg，0.637nmmol)于MeOH(1.0mL)中的溶液处理并振荡44小时。将树脂过滤，用DMF(3×3mL)和DCM(3×3mL)洗涤并排干。通过用10％TFA/DCM(2.0mL)处理并振荡20分钟实现从树脂上的裂解。收集溶液并再用10％TFA/DCM(2.0mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(3.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗黄色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-35％，0.1％TFA，UV分析300nm，18分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到19.0mg(29％)松散黄色固体状(4)。LRMS(ES+)m/z 462.0(C26H27N3O5+H，需要462.10)；HPLC(300nm,18分钟操作)10.3分钟。
合成4'-苯甲酰胺二乙炔苏氨酸异羟肟酸
实例24
(1S,2R)-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-{4-[4-(2-氨基-乙基氨甲酰基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-苯甲酰胺(5)
制备N-(2-三苯甲基-氨基-乙基)-4-乙炔基-苯甲酰胺(3)
向4-乙炔基苯甲酸(1)(292mg，2.00mmol)、EDCI(382mg，2.00mmol)和HOBt(270mg，2.00mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入N-三苯甲基乙二胺(2)(810mg，2.67mmol)和DIEA(1.4mL，8.0mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc(200mL)稀释，用0.5M HCl(60mL)、饱和NaHCO3(2×60mL)、H2O(4×60mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到836mg(产率97％)的白色固体状(3)，熔点50-51℃。Rf＝0.40(1:1己烷/EtOAc)。
制备(1S,2R)-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-{4-[4-(2-氨基-乙基氨甲酰 基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-苯甲酰胺(5)
使树脂(4)(来自先前合成的树脂(1))(150mg，0.116mmol)在DCM(2mL)中溶胀1小时并排干。加入4-乙炔基苯甲酰胺(3)(151mg，0.350mmol)和Et3N(150μL，1.10mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液并将树脂搅动5分钟。加入PdCl2(PPh3)2(21mg，0.030mmol)和CuI(28mg，0.147mmol)的混合物并将树脂搅动60小时。将树脂排干，用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mIL)洗涤并用10％TFA/DCM(1.5mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(1.0mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(2.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-65％，0.1％TFA，UV分析300nm，26分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到2.0mg(产率4％)的(5)。LRMS(ES+)m/z 449.1(C24H24N4O5+H，需要449.18)；RP-HPLC(300nmn,26分钟操作)17.0分钟。
合成3'-吡啶二乙炔苏氨酸异羟肟酸
实例25
N-((2R)-羟基-(1S)-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吡啶-3-基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰胺(3)
使在羟胺2-氯三苯甲基树脂上的(1S,2R)-N-(2-叔丁氧基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-乙炔基-苯甲酰胺(1)(142mg，0.109mmol)在DCM(2mL)中溶胀1小时并排干。加入3-乙炔基吡啶(2)(38mg，0.368mmol)和Et3N(200μL，1.4mmol)于DMF(2mL)中的溶液并将树脂搅动5分钟。加入PdCl2(PPh3)2(22mg，0.031mmol)和CuI(25mg，0.131mmol)的混合物并将树脂搅动72小时。将树脂排干，用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)洗涤并用10％TFA/DCM(1.5mL)裂解20分钟。收集溶液并再用10％TFA/DCM(1.0mL)冲洗树脂。将裂解部分合并，用纯净TFA(2.0mL)处理，室温搅拌1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到粗棕色残余物。通过RP-HPLC(C18柱，CH3CN梯度5-65％，0.1％TFA，UV分析300nm，24分钟)纯化并冷冻干燥所收集的洗脱份，得到4.4mg(产率11％)的(3)。LRMS(ES+)m/z 364.0(C20H17N3O4+H，需要364.13)；RP-HPLC(300nm,24分钟操作)11.2分钟。
实例26
合成N-(1-(N-羟基氨甲酰基)(1S,2R)-2-羟基丙基){4-[4-(6-吗啉4-基(3-吡啶基))丁-1,3-二炔基]苯基}甲酰胺(5)
制备4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯
根据王申(Wang Shen)和雪拉A.托马斯(Sheela A.Thomas),有机快报(Org.Lett.),2000,2(18),2857-2860的方法制备4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸。
将4-(2,2-二溴-乙烯基)-苯甲酸甲酯(1)(9.6g，30.0mmol)、2-氯-5-乙炔基-吡啶(2)(5.43g，39.0mmol)、Pd2dba3(274mg，0.3mmol)、三(4-甲氧基苯基)膦(TMPP)(422mg，1.2mmol)的溶液溶解在喷入过氩气(5分钟)的DMF(60ml)中。向反应液中喷入氩气1分钟。将TEA(12.5ml，90.0mmol)加入经搅拌的反应混合物中，随后在氩气下在85℃加热3小时。根据LCMS发现反应完成。将反应冷却到室温并用EtOAc/己烷(1:1)(500ml)稀释。将有机相用1MNaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、饱和盐水(80ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过用EtOAc/己烷(1:1)洗脱的二氧化硅过滤塞过滤残余物。将含有产物的洗脱份蒸发，得到9.06g纯度良好(约96％纯)的产物。所述物质不经进一步纯化即接着使用。
制备4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(3)
在室温下将6M NaOH水溶液(15ml)加入经搅拌的4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯(9.06g，30mmol)于MeOH(350ml)中的溶液中。将反应溶液加热到回流3小时。反应停留在混合物形式并且未变澄清。HPLC和LCMS指示反应形成副产物。将反应冷却到室温并且通过减压蒸发去除一些MeOH(约200ml)。将水(400ml)加入混合物中。将浓盐酸逐滴加入经搅拌的溶液中直到pH试纸显示酸性(pH 2)。通过吸滤收集所形成的黄色沉淀。用水(3×20ml)和己烷(2×20ml)洗涤固体，得到粗产物。HPLC指示混合物中存在约40％产物。使用EtOAc(8-10％)/己烷作为洗脱液通过快速色谱纯化粗反应产物。将纯洗脱份蒸发并真空干燥，得到4.2g产物(3)，产率50％。
制备[4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰基]-HN-Thr(OtBu)-异羟 肟酸三苯甲基树脂(4)
根据与实例26所用相同的程序使(3)与预先加载到羟胺2-氯三苯甲基树脂上的叔丁基保护苏氨酸偶合。偶合使用DIC和HOBT。[N-Fmoc-羟胺2-氯三苯甲基树脂购自诺沃柏欧凯姆(Novabiochem)，目录号01-64-0165。]
制备N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-1, 3-二炔基]-苯甲酰胺(5)
将吗啉(300uL)于NMP(1ml)中的溶液加入含有(4)(150mg，0.12mmol)的小瓶中。将反应混合物用氩气净化并加热到85-90℃达24小时。将树脂排干并用DMF和DCM交替洗涤数次。通过用TFA/水溶液(80:20)(1.5ml)处理45分钟使产物从树脂上裂解。将树脂过滤并用新鲜TFA/水溶液(80:20)(0.5ml)洗涤。将合并的TFA和有机部分用CH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2ml)稀释并冷冻干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。将粗产物溶解在DMSO(1ml)中，使其通过特氟隆针筒过滤器，并将澄清滤液注入制备型HPLC上。纯化使用流过22ml/min 2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱。将经纯化洗脱份冻干，得到2.2mg呈TFA盐形式的纯产物(5)(产率约32％)。
实例27
合成4-[4-(4-氨基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(4)
制备2{4-[4-(4-氨基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰基氨基}-3-叔丁氧基羰基 氧基-丁酸异羟肟酸三苯甲基树脂(3)
将DIEA(2.7ml，15.6mmol)加入经搅拌的4-[4-(4-氨基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(2)(1.64g，6.3mmol)、HOBT(0.85g，6.3mmol)、DIC(0.98ml，6.3mmol)于DMF(50ml)中的溶液中。2分钟后，整份加入H-Thr(Boc)-NHO-Trt树脂(1)(5.8g，4.5mmol)。[N-Fmoc-羟胺2-氯三苯甲基树脂购自诺沃柏欧凯姆(Novabiochem)，目录号01-64-01 65。]在室温下12小时后，根据LCMS发现反应完成。将树脂排干并用DMF和DCM交替洗涤各3次。产物(3)不经进一步处理即原样用于后续反应中。
制备4-[4-(4-氨基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)- 苯甲酰胺(4)
通过用TFA/水溶液(80:20)(1.5ml)处理45分钟使产物(4)(120mg，0.09mmol)从树脂(3)上裂解。将树脂过滤并用新鲜TFA/水溶液(80:20)(0.5ml)洗涤。将合并的TFA和有机部分用CH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2ml)稀释并冷冻干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。将粗产物溶解在DMSO(1ml)中，使其通过特氟隆针筒过滤器，并将澄清滤液注入制备型HPLC上。纯化使用流过22ml/min 2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱。将经纯化洗脱份冻干，得到2.2mg呈TFA盐形式的纯产物。产物用10当量HCl再次从CH3CN/水中冷冻干燥以去除大部分TFA，得到2mg呈盐酸盐形式的(4)(产率约53％)。
实例28
合成4-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(6)
(从上文实例27的化合物(3)继续)
制备2-{4-(4-[4-(2-溴-乙酰基氨基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-苯甲酰基氨基)- 3-叔丁氧基羰基氧基-丁酸异羟肟酸酯三苯甲基树脂(5)
在室温下边振荡边将溴-乙酰氯(0.75g，0.58mmol)于DCM(2ml)中的溶液加入(3)(0.75g，0.58mmol)、二甲基吡啶(1.1ml，9.2mmol)和DCM(4ml)的混合物中。振荡1.5小时后，根据LCMS发现反应完成。将树脂排干并用DCM(2×10ml)、DMF(3×10ml)和再次DCM(3×10ml)洗涤。将树脂排干并真空干燥。产物树脂(5)不经进一步处理即原样用于后续反应中。
制备4-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-N-(2-羟基- 1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(6)
在室温下边振荡边将二甲胺(0.2ml)于NMP(1.2ml)中的溶液加入(5)(125mg，0.09mmol)中。振荡12小时后，根据LCMS发现反应完成。将树脂排干并用DCM(2×10)、DMF(3×10)和再次DCM(3×10)洗涤。通过用TFA/水溶液(80:20)(1.5ml)处理45分钟使产物(6ml)从树脂上裂解。将树脂过滤并用新鲜TFA/水溶液(80:20)(0.5ml)洗涤。将合并的TFA和有机部分用CH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2ml)稀释并冷冻干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。将粗产物溶解在DMSO(1ml)中，使其通过特氟隆针筒过滤器，并将澄清滤液注入制备型HPLC上。纯化使用流过22ml/min 2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱。将经纯化洗脱份冻干，得到2mg呈TFA盐形式的纯产物(6)(产率约37％)。
实例29
合成4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-苯基]-丁-1,3-二炔基}-N-(2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(7)
(从上文实例27的化合物(3)继续)
制备Fmoc-L-亮氨酸(0.135g，0.38mmol)、HATU(0.146g，0.38mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液。振荡2分钟后，在室温下边振荡边将经活化酸加入(3)(125mg，0.09mmol)中。振荡36小时后，将反应物排干并用DCM(2×4ml)、DMF(3×4ml)和再次DCM(3×4ml)洗涤。两次用DMF(4ml)中的20％哌嗪处理树脂2小时。将树脂排干并用DMF和DCM交替洗涤数次。通过用TFA/水溶液(80:20)(1.5ml)处理45分钟使产物从树脂上裂解。将树脂过滤并用新鲜TFA/水溶液(80:20)(0.5ml)洗涤。将合并的TFA和有机部分用CH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2ml)稀释并冷冻干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。将粗产物溶解在DMSO(1ml)中，使其通过特氟隆针筒过滤器，并将澄清滤液注入制备型HPLC上。纯化使用流过22ml/min 2％梯度(AcCN/水，0.1％TFA)16分钟的20×50mm奥曲120C18柱。将经纯化洗脱份冻干，得到1.7mg呈TFA盐形式的纯产物(7)(产率约30％)。
实例30
步骤1
在0℃下将NaBH(OAc)3(1.38g，6.03mmol)加入4-碘苯甲醛(1.0g，4.31mmol)和吗啉(462mg，5.37mmol)于THF(30mL)中的溶液中。随后将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。去除(RV)溶剂并且用EtOAc从NaHCO3水溶液(pH＝8～9)中萃取残余物两次。将合并的有机萃取物干燥(NaSO4)并浓缩至干(RV)。柱色谱(硅胶，EtOAc/DCM 0-100％)得到化合物(1)(980mg，产率74.8％，M+H+＝304.0)。
步骤2
将化合物(1)(2.0g，6.6mmol)和炔丙醇(407mg，7.26mmol)于THF(20mL)中的溶液用氮气净化30分钟，接着加入PdCl2(PPh3)2(55.6mg，0.079mmol)和CuI(30mg，0.158mmol)。将反应混合物冷却到0℃并加入三乙胺(1.0g，9.9mmol)。将反应混合物升温到室温并在N2下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤反应混合物并且浓缩滤液。将残余物用水(200mL)处理并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL×2)、盐水(200mL)洗涤并干燥(NaSO4)。通过用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到1.5g产物(2)(产率98.7％，M+H+＝232.0)。
步骤3
在0℃下将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(1.37g，3.25mmol)加入化合物(2)(500mg，2.1mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用NaHCO3(饱和)碱化到pH＝8-9并随后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。粗产物(3)(900mg，MS+H+＝230.0)不是很稳定，并且不经进一步纯化就直接用于下一反应中。
步骤4
将密封管中4-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.37mmol)和P(OEt)3(3mL)的混合物在150℃下加热过夜。冷却到室温，将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到化合物(4)(800mg，产率64.0％，M+H+＝286.9)。
步骤5
向化合物(4)(741mg，2.59mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入NaH(114mg，2.85mmol)。室温搅拌一小时，接着加入化合物(3)(900mg)的THF溶液(5mL)，所得混合物室温搅拌过夜并减压浓缩。将残余物用EtOAc(300mL)处理，用水(200ml×2)和盐水(200ml)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过用EtOAc/己烷(0-60％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到化合物(5)(188mg，产率20.0％，M+H+＝362.0)。
步骤6
向化合物(5)(188mg，0.521mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(84mg，1.08mmol)。将反应混合物回流加热4小时并冷却到室温，用HCl溶液(4N，于二噁烷中)将反应混合物中和到pH＝7。减压去除溶剂，用CH2Cl2洗涤固体残余物。将合并的CH2Cl2蒸发，得到粗化合物(6)(259mg，纯度70％，产率100％，MS+＝348.0)。
步骤7
向化合物(5)(320mg，0.886mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(142mg，3.54mmol)。将反应混合物回流加热4小时并冷却到室温。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈TFA盐形式的化合物(6a)(105.5mg，产率25.8％，MS+＝348.0)和(6b)(30.9mg，7.4％，MS+＝348.0)。
步骤8
向化合物(6)(44mg，0.126mmol)和3-Boc-2,3-二氨基丙酸甲酯(64mg，0.253mmol)和PyBOP(131mg，0.253mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(81mg，0.65mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜并用水(50ml)稀释，用EtOAc(50ml×2)萃取。将合并的有机层用水(50ml×2)、盐水(50ml)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过用MeOH/CH2Cl2(0-5％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到产物7(47mg，68.1％，MS+＝548.1)。
步骤9
向化合物(7)(48mg，0.08mmol)于CH2Cl2(1mL)/MeOH(2mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(61mg，0.88mmol)和NaOH(58mg，1.05mmol)。将反应混合物室温搅拌3天，并随后用CH2Cl2(20mL)稀释，随后用NH4Cl(饱和)溶液处理以调节pH＝7。分离出有机层，并且用CH2Cl2(20mL×2)萃取水层。将合并的CH2Cl2层用盐水(20ml)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(0-10％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到产物(8)(10mg，22.8％，MS+＝549.1)。
步骤10
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(6a)(100mg，0.217mmol)、L-苏氨酸乙酯(75mg，0.434mmol)、HATU(165mg，0.434mmol)和DIPEA(138mg，1.07mmol)在DMF(3mL)中反应来制备所需产物(9a)(90mg，89.7％，MS+＝463.1)。
步骤11
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(6a)(30mg，0.065mmol)、L-苏氨酸乙酯(22mg，0.13mmol)、HATU(49mg，0.138mmol)和DIPEA(42mg，0.325mmol)在DMF(1mL)中反应来制备所需产物(9b)(26mg，90％，MS+＝463.1)。
步骤12
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(6)(60mg，0.17mmol)、缬氨酸甲酯(54mg，0.323mmol)、HATU(128mg，0.338mmol)和DIPEA(104mg，0.81mmol)在DMF(3mL)中反应来制备所需产物(10)(36mg，46.0％，MS+＝461.1)。
步骤13
向化合物(8)(48mg，0.088mmol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液中加入HCl(1ml，4N于二噁烷中)。将反应混合物室温搅拌2小时并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化固体残余物，得到呈双TFA盐形式的化合物(30-11a)(53mg，产率90％)和(30-11b)(0.3mg，产率0.5％)。
步骤14
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(9a)(90mg，0.195mmol)和NH2OH.HCl(134mg，1.95mmol)和NaOMe(128.7mg，2.34mmol)在MeOH(5ml)中反应来制备所需产物(30-12a)(53.8mg，14.9％，MS+＝464.1)。
步骤15
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(9b)(26mg，0.056mmol)和NH2OH.HCl(38.7mg，0.56mmol)和NaOMe(37mg，0.672mmol)在MeOH(3ml)中反应来制备化合物(30-12b)(6.2mg，产率24％)。
步骤16
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(10)、NH2OH.HCl和NaOH在CH2Cl2/MeOH中反应来制备所需产物(13)。
步骤17
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(6)和(2S,3R)-2-氨基-3-Fmoc-丁酸甲酯盐酸盐反应来制备所需产物(14)。根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(14)、NH2OH.HCl和NaOMe在CH2Cl2/MeOH中反应来制备所需产物(15)。
合成(2S,3R)-2-氨基-3-Fmoc-丁酸甲酯盐酸盐
(2S,3S)-3-羟基-2-(三苯甲基氨基)丁酸甲酯(14-2)
在0℃下通过加料漏斗向H-allo-Thr-OMe.HCl(化合物14-1)(CAS 79617-27-9，凯姆-伊姆派克斯(Chem-Impex)，5g，29.5mmol)于CH2Cl2(30mL)和DIEA(15mL，88.5mmol)中的溶液中逐滴加入于CHCl3(30mL)中的三苯甲基溴(10g，32.4mmol)。将反应混合物缓慢升温到室温并搅拌过夜，并且用水(2×10mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈浓稠油状的所需产物，其真空固化成白色结晶物质。将固体用乙醚处理并声波处理30分钟，过滤并用乙醚洗涤，得到白色固体状纯产物(14-2)(8g，21.3mmol，产率72％，mw 375.5)。
(2S,3R)-3-叠氮基-2-(三苯甲基氨基)丁酸甲酯(14-3)
在0℃下在氮气下边搅拌边向化合物(14-2)(6g，16mmol)、PPh3(4.2g，16mmol)于CH2Cl2(30mL)中的混合物中缓慢加入于CH2Cl2(5mL)中的偶氮二甲酸二乙酯(DIAD)(5.2g，25.6mmol)，接着加入于CH2Cl2(5mL)中的叠氮磷酸二苯酯(DPPA)。使反应混合物升温到室温。室温搅拌过夜后，减压浓缩反应。在用己烷/EtOAc洗脱的ISCO系统上硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油状所需产物(14-3)(2.9g，约7.2mmol，45％，mw 400.5)(NMR显示产物中存在DIAD)。
(2S,3R)-2-氨基-3-叠氮基丁酸甲酯(14-4)
将化合物(14-3)(2.9g)于CH2Cl2(10mL)和HCl(5mL，4M于二噁烷中)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且用己烷处理残余物。将所形成的悬浮液过滤，得到白色固体状所需产物(14-4)(600mg，52％)。(或者，可将化合物(14-3)溶解在THF(1g:8mL)中，可在0℃下加入于乙醚中的HCl 2M(3当量)。使反应升温到室温并且在约3小时后完成反应。反应混合物可用乙醚稀释以沉淀出呈盐酸盐形式的产物，将其过滤并用乙醚洗涤。真空干燥后所得的白色粉末具有高纯度，并且得到产率约86％、mw 158.2的游离碱和mw 194.2的1盐酸盐。无需进一步纯化。)
(2S,3R)-3-叠氮基-2-Boc-氨基-丁酸甲酯(14-5)
将二碳酸二叔丁酯(810mg，3.7mmol)、(2S,3R)-2-氨基-3-叠氮基-丁酸甲酯盐酸盐(化合物14-4)(660mg，3.38mmol)和DIEA(645μL，3.7mmol)于i-PrOH(10ml)中的溶液维持在环境温度10小时。真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在水(4mL)中并用己烷/乙醚(1:1)(4×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，40g，泰利迪纳埃斯科公司(TeledyneIsco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝35ml/min；注入体积2ml(EtOAc)；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-50％B，在1小时内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并减压浓缩，得到无色油状化合物(14-5)(564mg，2.2mmol，产率65％，mw 258.3)。(或者，可使用1.2当量Boc2O和2.5当量DIEA于ACN中(1g(14-5)于30mL ACN中)进行反应。搅拌过夜后，将反应浓缩并通过用10-15％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅色谱纯化。收集产物洗脱份，得到产率为98％、纯度>98％的透明油状物。
(2S,3R)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(14-6)
将化合物(14-5)(786mg，3.05mmol)溶解在甲醇(20ml)中，接着加入Pd/C(5重量％，200mg)。在环境温度下使反应混合物进行氢化(帕尔(Parr)装置，80psi)40分钟。将固体催化剂过滤并用甲醇洗涤。减压蒸发滤液，得到无色油状化合物(14-6)(682mg，产率96％，mw 232.3)。
(2S,3R)-2-Boc-氨基-3-Fmoc-氨基丁酸甲酯(14-7)
将化合物(14-6)(682mg，2.94mmol)和Fmoc-OSu(1.04g，3.08mmol)于丙酮(5ml)中的混合物室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50ml)中并用5％NaHCO3(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，40g，泰利迪纳埃斯科公司(TeledyneIsco)的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝35ml/min；注入体积2ml(EtOAc)；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-45％B，在1小时内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到无色油状化合物(14-7)(1.10g，2.4mmol，产率82％，mw 454.5)。所述油状物在真空下固化。(或者，可使用THF代替丙酮作为溶剂。也推荐使用1当量DIEA来加速反应。在Fmoc试剂后将DIEA加入反应中。可将反应液浓缩，溶解在EtOAc中，用1M柠檬酸盐或5％NaHSO4、水、5％NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。可用己烷中25％EtOAc洗脱来进行标准二氧化硅柱纯化，得到99％纯度和91％产率。)
(2S,3R)-2-氨基-3-Fmoc-氨基丁酸甲酯盐酸盐(14)
在环境温度下在氮气下边搅拌边将化合物(14-7)(1.10g，2.42mmol)溶解在4NHCl/二噁烷(8ml)中达20分钟。用乙醚稀释所得悬浮液并且将沉淀过滤并用乙醚(3×10mL)洗涤。将化合物(14)真空干燥，得到白色固体状盐酸盐(840mg，2.15mmol，89％，mw354.4游离碱，盐酸盐390.4)。[M+H]＝355.0。滞留时间：4.11分钟[科洛姆里斯-斯比德洛(Chromolith SpeedRod)RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经12分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
合成替代中间体009
(E)-4-(2-碘乙烯基)苯甲酸甲酯(1)
在0℃下在氮气下将无水氯化铬(8.9g，73mmol，8当量)溶解在100mL THF中。在10分钟内逐滴加入于150mL THF中的三碘甲烷(14.4g，37mmol，4当量)。接着逐滴加入于20mLTHF中的化合物(1S)(1.5g，9.1mmol，1当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时并随后再室温搅拌1小时。将混合物倒入冰水中，随后用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机相用20％Na2S2O3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。通过用EtOAc/石油醚(0-2％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(1)(2.2g，85％)。MS(m/z):[M+H]+＝289.7。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):3.92(s,3H),7.01～7.05(d,1H),7.33～7.34(d,1H),7.35～7.36(d,1H),7.44～7.49(d.1H),7.97～7.98(d,1H),7.99～8.00(d,1H)。
(E)-4-(4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯甲酸甲酯(2)
在室温下在氮气下将化合物(1)(2g，6.9mmol，1当量)、二异丙基胺(0.7g，6.9mmol，1当量)和PdCl2(PPh3)2(0.24g，0.34mmol，0.05当量)溶解在20mL三乙胺中。将混合物搅拌15分钟，接着加入化合物(004)(1.4g，6.9mmol，1当量)。将混合物室温搅拌12小时。反应混合物用50mL EtOAc稀释，过滤并浓缩。随后，将残余物用100ml EtOAc稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过用EtOAc/石油醚(0-10％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(2)(1.5g，60％)。MS(m/z):[M+H]+＝362。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):2.32～2.34(d,4H),3.46(s,1H),3.54～3.57(t,4H),3.83(s,3H),6.77～6.82(d.1H),7.13～7.18(d,1H),7.32～7.34(d,2H),7.43～7.45(d,2H),7.68～7.71(d,2H),7.90～7.93(d,2H)。
(E)-4-(4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯甲酸(009)
在室温下将化合物(2)(1.5g，4.2mmol，1当量)溶解在(THF:MeOH:H2O＝1:1:1，20mL)的溶剂中。随后，加入氢氧化锂(0.35g，6.4mmol，2当量)。在室温下将混合物搅拌12小时。用乙酸将pH值调节到7。将混合物搅拌1小时。将固体过滤并用水(20mL)、乙醚20mL洗涤并真空干燥，得到目标产物(009)(0.9g，62％)。MS(m/z):[M+H]+＝348。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):2.32～2.35(t,4H),3.47(s,2H),3.54～3.57(t,4H),6.75～6.80(d.1H),7.12～7.18(d,1H),7.32～7.35(d,2H),7.43～7.45(d,2H),7.66～7.68(d,2H),7.88～7.91(d,2H)。
合成替代中间体(011)
(4-碘苯基)甲醇(2)
在10℃下向化合物(1)(50g，0.21mol，1.0当量)于甲醇(500mL)中的溶液中缓慢加入NaBH4(20.5g，0.5mol，2.5当量)达1小时并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用水(300mL)中止反应，并用EtOAc(300mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物真空干燥过夜，得到标题化合物(2)(49g，97％)。
叔丁基(4-碘苄氧基)二甲基硅烷(3)
在45℃下将化合物(2)(9g，38.5mmol，1.0当量)、TBSCl(5.8g，38.5mmol，1.0当量)和咪唑(5.3g，77mmol，2.0当量)于DMF(18mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释并用水(200mL×3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物高真空干燥过夜，产生标题化合物(3)(11.6g，87％)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):0.05(s,6H),0.88(s,9H),4.64(s,2H),7.09～7.11(d.2H),7.66～7.69(d,2H)。
叔丁基二甲基(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄氧基)硅烷(4)
在氮气下，在室温下将乙炔基三甲基硅烷(3.929g，37mmol，1.1当量)加入化合物(3)(11.6g，33.4mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(2.345g，3.34mmol，0.1当量)、CuI(0.636g，3.34mmol，0.1当量)和i-Pr2NH(10.05mL)于THF(无水，200ml)中的溶液中。使混合物在环境温度下反应3小时。随后分离出沉淀。用EtOAc(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc(300mL)中并用水(50ml)、1M HCl水溶液(50ml)、水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(EtOAc/石油醚0-2％)纯化残余物，得到标题化合物(4)(9.2g，87％)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):0.10(s,6H),0.26(s,9H),0.93(s,9H),4.73(s,2H),7.23～7.26(d,2H),7.42～7.44(d,2H)。
叔丁基(4-乙炔基苄氧基)二甲基硅烷(5)
在10℃以下将化合物(4)(5.2g，16.4mmol，1.0当量)于甲醇(100mL)中的溶液用KOH/甲醇(0.457g/5mL)缓慢处理，随后使混合物在环境温度下反应5分钟。反应混合物用乙酸中和并减压浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中。将有机层用5％Na2CO3水溶液(50ml×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物真空干燥过夜，得到标题化合物(5)(4g，99％)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):0.04(s,6H),0.87(s,9H),4.09(s,1H),4.68(s,2H),7.26～7.29(d,2H),7.41～7.43(d,2H)。
(E)-4-(4-(4-((叔丁基二甲硅烷氧基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯甲酸甲酯 (010)
在氮气下，在室温下将(E)-4-(2-碘乙烯基)苯甲酸甲酯(1g，3.47mmol，1.0当量)加入化合物(5)(0.855g，3.47mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.244g，0.347mmol，0.1当量)、CuI(0.066g，0.347mmol，0.1当量)和i-Pr2NH(2mL)于THF(无水，10mL)中的溶液中。使混合物在环境温度下反应3小时。随后，过滤出沉淀。用EtOAc洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并，并减压浓缩。将残余物溶解在EtOAc(30ml)中并用水(10ml)、1M HCl水溶液(10ml)、水(10ml×2)和盐水(10ml)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/石油醚0-3％)纯化残余物，得到目标化合物(010)(9.2g，86.6％)。1H NMR(300MHz,d6-CDCl3):0.10(s,6H),0.94(s,9H),3.91(s,3H),4.74(s,2H),6.46～6.52(d.1H),7.01～7.07(d,1H),7.26～7.31(t,2H),7.43～7.49(m,4H),7.99～8.02(t,2H)。
实例31
步骤1
将4-碘-苯甲酸乙酯(2.43g，8.81mmol)和炔丙醇(543.3mg，9.69mmol)于THF(35mL)中的溶液用氮气净化30分钟，接着加入PdCl2(PPh3)2(74mg，0.106mmol)和CuI(40mg，0.212mmol)。将反应混合物冷却到0℃并加入三乙胺(1.34g，13.22mmol)。将反应混合物升温到室温并在N2下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤反应混合物并且浓缩滤液。将残余物用水(200mL)处理并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL×2)、盐水(200mL)洗涤并干燥(NaSO4)。通过用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到1.53g(产率85％)产物(20)。
在0℃下将戴斯-马丁试剂(4.78g，11.25mmol)加入化合物(20)(1.53g，7.5mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用NaHCO3(饱和)碱化到pH＝7并随后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过用EtOAc/己烷(0-40％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到所需产物(21)(1.24g，81.8％)。
步骤2
将对甲苯磺酸(721mg，12％HOAc溶液)加入4-溴甲基-苯甲醛(1g，5.03mmol)和乙二醇(623mg，10.06mmol)的苯(30ml)溶液中。将反应回流加热过夜。冷却到室温后，减压浓缩反应混合物。通过用EtOAc/己烷(0-20％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到所需产物(22)(1.13g，92.8％)。
将三苯基膦(1.34g，5.11mmol)加入化合物(22)(1.13g，4.65mmol)的1,2-二氯乙烷(10ml)溶液中。将反应液加热到70℃达4小时。冷却到室温后，利用旋转蒸发浓缩有机溶液。在强烈搅拌下将乙醚(50ml)加入残余物中使维蒂希盐(wittig salt)沉淀。过滤后，将所收集固体用乙醚(3×50ml)洗涤并高真空干燥，得到化合物(23)(2g，产率85％)。
步骤3
向化合物(23)(1.36g，2.69mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入DIPEA(694mg，5.38mmol)。将反应混合物室温搅拌10分钟，接着加入化合物(21)(544mg，2.69mmol)的DCM(10ml)溶液。将所得混合物室温搅拌过夜并减压浓缩。将残余物用EtOAc(100ml)处理，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到化合物(24)(600mg，63.9％)。
步骤4
向化合物(24)(718mg，2.35mmol)于THF(6ml)和HOAc(6ml)中的溶液中加入NaBH3CN(211mg，3.55mmol)。将反应室温搅拌30分钟。随后减压浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc(200ml)稀释并用NaHCO3(饱和)处理到pH＝8。分离后，用EtOAc(2×200ml)萃取水层。将合并的有机层用H2O(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。利用旋转蒸发浓缩，通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物(25a)(300mg)和(25b)(187.5mg)，总产率为67％。
步骤5
将化合物25(300mg，0.98mmol)和DIPEA(158mg，1.23mmol)的DCM溶液(5ml)冷却到0℃，接着加入MsCl(124mg，1.08mmol)。将反应升温到室温并搅拌30分钟。将吗啉(171mg，1.96mmol)加入反应中并室温搅拌2小时。用EtOAc(200ml)稀释，反应混合物用H2O(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩，通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到化合物(27)(345mg)，产率为94％。
步骤6
根据制备化合物(27)的合成程序，用化合物(26)(244mg，0.8mmol)、MsCl(80.5mg，0.88mmol)、吗啉(106mg，1.22mmol)和DIPEA(100mg，0.88mmol)制备所需产物(28)(284mg，95％)。
步骤7
向化合物(27)(345mg，0.92mmol)的THF/MeOH/H2O(1:1:1)混合溶液(6ml)中加入LiOH(44mg，1.84mmol)。室温搅拌反应。将HOAc加入反应达pH＝7。减压浓缩反应液。将残余物重新溶解在CH3CN(1ml)和H2O(2ml)中并用冷冻干燥器干燥，得到粗产物(29)(482mg，纯度66％，产率100％)。
步骤8
根据制备化合物(29)的合成程序，用化合物(28)(284mg，0.76mmol)、LiOH(36mg，1.52mmol)制备所需产物(30)(374mg，纯度76％，产率100％)。
步骤9
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(29)(100mg，0.29mmol)、L-苏氨酸甲酯(88mg，0.44mmol)、HATU(176mg，0.46mmol)和DIPEA(187mg，1.45mmol)在DMF(2mL)中反应来制备所需产物(31)(65mg，48％，MS+＝463.1)。
步骤10
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(29)(100mg，0.29mmol)、3-Boc-2,3-二氨基丙酸甲酯(112mg，0.44mmol)、HATU(176mg，0.46mmol)和DIPEA(187mg，1.45mmol)在DMF(12mL)中反应来制备所需产物(32)(100mg，63％，MS+＝548.1)。
步骤11
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(30)(100mg，0.29mmol)、L-苏氨酸甲酯(88mg，0.44mmol)、HATU(176mg，0.46mmol)和DIPEA(187mg，1.45mmol)在DMF(2mL)中反应来制备所需产物(33)(70mg，52％，MS+＝463.1)。
步骤12
根据制备化合物(7)的合成程序，通过使化合物(30)(100mg，0.29mmol)、3-Boc-2,3-二氨基丙酸甲酯(112mg，0.44mmol)、HATU(176mg，0.46mmol)和DIPEA(187mg，1.45mmol)在DMF(12mL)中反应来制备所需产物(34)(90mg，56.7％，MS+＝548.1)。
步骤13
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(31)(65mg，0.14mmol)和NH2OH.HCl(96.6mg，1.4mmol)和NaOMe(115mg，2.1mmol)在MeOH(5ml)中反应来制备所需产物(35)(20mg，14.9％，MS+＝464.1)。
步骤14
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(32)(100mg，0.182mmol)和NH2OH.HCl(126mg，1.8mmol)和NaOMe(148.5mg，2.7mmol)在MeOH(5ml)中反应来制备所需产物(36)(30mg，30％，MS＝464.1)。
步骤15
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(33)(70mg，0.152mmol)和NH2OH.HCl(104mg，1.52mmol)和NaOMe(125mg，2.28mmol)在MeOH(5ml)中反应来制备所需产物(37a)(20mg，28.4％，MS+＝464.1)。
步骤16
根据制备化合物(8)的合成程序，通过使化合物(34)(90mg，0.164mmol)和NH2OH.HCl(114mg，1.65mmol)和NaOMe(136.1mg，2.47mmol)在MeOH(5ml)中反应来制备所需产物(37b)(40mg，44.5％，MS+＝548.1)。
步骤17
向化合物(36)(30mg，0.055mmol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液中加入HCl(1ml，4N，于二噁烷中)。将反应混合物室温搅拌2小时并减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化固体残余物，得到呈双TFA盐形式的化合物(38)(10mg，产率40％，MS+＝449.1)。
步骤18
向化合物(37b)(40mg，0.073mmol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液中加入HCl(1ml，4N于二噁烷中)。将反应混合物室温搅拌2小时并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化固体残余物，得到呈双TFA盐形式的化合物(39)(15mg，产率45.8％，MS+＝449.1)。
步骤19
可根据前述合成程序制备所需产物(40)和(41)。
实例32
步骤1
在0℃下将NaBH(OAc)3(2.28g，0.76mmol)加入4-乙炔基-苯甲醛(1.0g，7.69mmol)和吗啉(462mg，5.37mmol)于THF(20mL)中的溶液中。随后将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。去除(RV)溶剂并且用EtOAc从NaHCO3(pH＝8～9)水溶液中萃取残余物两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩至干(RV)。柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/DCM 0-50％)得到化合物(40)(1.31g，产率84.8％，M+H+＝202.0)。
步骤2
将4-甲酰基苯甲酸甲酯(1g，6.09mmol)和p-TSA(12％，于AcOH中，104mg，0.609mmol)于苯溶液(50mL)中的溶液回流加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(200ml)稀释并用水(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤。通过用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，得到化合物(41)(1.1g，87％)。
步骤3
在0℃下将NaHMDS加入化合物(40)的THF溶液中。搅拌反应1小时，接着在0℃下加入于THF中的化合物(41)。将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl(饱和)处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(NaSO4)并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。
其它步骤
实例33
实例34
实例35
实例36
可按本实例和前述实例中所述来合成以下化合物。
实例37A和37B
实例38
实例39
可按本实例中所述来合成以下化合物。
实例40
实例41
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺
合成4-[1-(4-甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(1)
将4-(4-甲氧基羧基苯基)哌啶盐酸盐(256mg，1.0mmol)、4-氟-苯甲醛(105μl，1.0mmol)和K2CO3(250mg，1.8mmol)于DMF(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用水(30ml)稀释反应液。将所形成的沉淀过滤，用水(20ml)和乙醚(20ml)洗涤，并真空干燥过夜，得到白色固体状目标化合物(1)(203mg，63％)。LC-MS[M+H]324.3(C20H21NO3+H，需要324.41)。
合成4-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(2)
将化合物(1)(200mg，0.62mmol)、NaBH(OAc)3(158mg，0.75mmol)和吗啉(60μl，0.68mmol)于DCM(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液(15ml)中止反应并用EtOAc(30ml×2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到微黄色固体状目标化合物(2)(225mg，92％)。LC-MS[M+H]308.1(C24H30N2O3+H，需要395.53)。
合成4-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸(3)
将化合物(2)(225mg，0.57mmol)和1M NaOH水溶液(10ml，10mmol)于二噁烷(6ml)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。用1M HCl水溶液将反应混合物酸化到pH值约6。真空蒸发挥发性溶剂。将所形成的沉淀过滤并用水(10ml)和冷乙醚(5ml)洗涤并且真空干燥过夜，得到灰白色固体状目标物质(3)的二盐酸盐(211mg，89％)。LC-MS[M+H]381.4(C23H28N2O3+H，需要381.50)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-{4-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰基 氨基}-丁酸甲酯(4)
将化合物(3)(70mg，0.15mmol)、HATU(63g，0.17mmol)和DIEA(131μl，0.75mmol)于DMF(800μl)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入H-Thr-OMe盐酸盐(37mg，0.22mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到黄色固体状目标化合物(4)(73mg，99％)。LC-MS[M+H]496.3(C28H37N3O5+H，需要496.63)。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(41-5)
将羟胺盐酸盐(63mg，0.9mmol)于MeOH(2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(308μl，4.5mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物4(73mg，0.15mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼(Phenomenex Gemini)C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(41-5)的二-三氟乙酸盐。LC-MS[M+H]497.7(C27H36N4O5+H，需要497.62)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(41-5) 0.15 76 70 100 497.7 1.97
*-[科洛姆里斯-斯比德洛(Chromolith SpeedRod)RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例42
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-苯甲酰胺
合成4-(4-羟基甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1)
在氮气下将N-Boc-4-(4-羧基苯基)哌啶(305mg，1.0mmol)和1M BH3THF(3.1ml，3.1mmol)于THF(3ml)中的溶液维持在环境温度过夜。用5％NH4Cl水溶液(5ml)中止反应并用EtOAc(30ml×2)萃取。将有机层用5％NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤并经MgSO4干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标化合物(1)(272mg，93％)。LC-MS[M+H]292.3(C17H25NO3+H，需要292.40)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)
将化合物(1)(272mg，0.93mmol)和DIEA(198μl，1.14mmol)于DCM(5ml)中的溶液冷却到0℃，接着加入MsCl(87μl，1.12mmol)。将反应混合物维持在0℃10分钟，接着加入DIEA(179μl，1.1mmol)和吗啉(90μl，1.1mmol)的混合物。使反应混合物的温度升高到环境温度。将反应混合物维持在环境温度过夜并用EtOAc(80ml)稀释。将有机层用5％NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到微棕色油状目标化合物(2)(315mg，94％)。LC-MS[M+H]361.4(C21H32N2O3+H，需要361.51)。
合成4-(4-哌啶-4-基-苄基)-吗啉(3)
将化合物(2)(315mg，1.13mmol)、TFA(3ml，40mmol)于DCM(3ml)中的溶液维持在环境温度3小时。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(1ml)中并加入1M HCl/乙醚(50ml)。将所形成的沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥过夜，得到灰白色固体状目标化合物(3)的二盐酸盐(281mg，91％)。LC-MS[M+H]261.1(C16H24N2O+H，需要261.39)。
合成4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-苯甲酸甲酯(4)
在氮气下将化合物(3)(261mg，0.78mmol)、4-甲氧基羰基苯基)硼酸(388mg，2.16mmol)、Cu(OAc)2(216mg，1.19mmol)、分子筛(200mg)和Et3N(750μl，5.6mmol)于DCE(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤所形成的沉淀。滤液用EtOAc(100ml)稀释并用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(1ml)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克(Pack)ODS-A C-18柱(30×100mm)；流速＝10ml/min；注入体积1.0ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在70分钟内从10％B到60％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(25ml)中，用5％NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)萃取并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标产物(4)(24mg，6％)。LC-MS[M+H]394.8(C24H30N2O3+H，需要395.53)。
合成4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)哌啶-1-基]-苯甲酸(5)
将化合物(4)(24mg，0.06mmol)和1M NaOH水溶液(500μl，0.5mmol)于二噁烷(500μl)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。用1M HCl水溶液将反应混合物酸化到pH值约2。将所形成的沉淀过滤并用水(10ml)洗涤并且真空干燥过夜，得到灰白色固体状目标物质(5)的二盐酸盐(24mg，88％)。LC-MS[M+H]381.4(C23H28N2O3+H，需要381.50)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-{4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-苯甲酰基 氨基}-丁酸甲酯(6)
将化合物(5)(24mg，0.053mmol)、HATU(25g，0.066mmol)和DIEA(52μl，0.3mmol)于DMF(600μl)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入H-Thr-OMe盐酸盐(14mg，0.08mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到黄色固体状目标化合物(6)(26mg，99％)。LC-MS[M+H]496.4(C28H37N3O5+H，需要496.63)。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)哌啶-1-基]-苯甲酰胺(42-7)
将羟胺盐酸盐(24mg，0.34mmol)于MeOH(2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(117μl，0.51mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(6)(26mg，0.053mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物42-7的二-三氟乙酸盐。LC-MS[M+H]497.5(C27H36N4O5+H，需要497.62)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(42-7) 0.053 17.5 46 99.8 497.5 2.22
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例43
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
合成4-(4-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1)
将4-(叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(556mg，3.0mmol)、4-氟-苯甲醛(315μ1，3.0mmol)和K2CO3(514mg，3.7mmol)于DMF(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。反应液用水(30ml)稀释并用EtOAc(50ml×2)萃取。将有机层用水(20ml)、1M HCl水溶液(20ml)、水(20ml×2)和盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。用己烷湿磨残余物。将所形成的沉淀过滤并真空干燥过夜，得到灰白色固体状目标化合物(1)(342mg，39％)。LC-MS[M+H]291.2(C16H22N2O3+H，需要291.38)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)
将化合物(1)(342mg，1.18mmol)、NaBH(OAc)3(300mg，1.42mmol)和吗啉(113μl，1.3mmol)于DCM(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用5％NaHCO3水溶液(15ml)中止反应并用EtOAc(30ml×2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标化合物(2)(408mg，96％)。LC-MS[M+H]361.9(C20H31N3O3+H，需要362.50)。
合成4-(4-哌嗪-1-基-苄基)-吗啉(3)
将化合物(2)(408mg，1.13mmol)、TFA(5ml，68mmol)于DCM(5ml)中的溶液维持在环境温度40分钟。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在1M NaOH水溶液(10ml)中并用EtOAc(30ml×2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到微黄色固体状目标化合物(3)(212mg，72％)。LC-MS[M+H]262.3(C15H23N3O+H，需要262.38)。
合成4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯(4)
将化合物(3)(140mg，0.54mmol)、4-氟苯甲酸甲酯(76μl，0.59mmol)和DIEA(141μl，0.81mmol)于DMSO(2ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，160℃)中照射2小时并冷却到环境温度。用水(30ml)稀释反应混合物。将所形成的沉淀过滤并溶解在EtOAc(100ml)中。将溶液用5％NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到微黄色固体状目标化合物(4)(98mg，46％)。LC-MS[M+H]396.2(C23H29N3O3+H，需要396.52)。
合成4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(5)
将化合物(4)(98mg，0.57mmol)和1M NaOH水溶液(2ml，2mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl水溶液酸化到pH值约6并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(1ml)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克ODS-A C-18柱(30×100mm)；流速＝10ml/min；注入体积1.0ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在72分钟内从0％B到45％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在i-PrOH(15ml)中并真空蒸发。将所得残余物溶解在i-PrOH(5ml)中并加入1M HCl/乙醚(50ml)。将沉淀过滤并真空干燥，得到灰白色固体状目标产物(5)的三盐酸盐(30mg，24％)。LC-MS[M+H]382.6(C22H27N3O3+H，需要382.49)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-{4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰基 氨基}-丁酸甲酯(6)
将化合物(5)(30mg，0.06mmol)、HATU(25g，0.066mmol)和DIEA(63μl，0.36mmol)于DMF(500μl)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入H-Thr-OMe盐酸盐(14mg，0.084mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到黄色固体状目标化合物(6)(30mg，99％)。LC-MS[M+H]479.0(C27H36N4O5+H，需要497.62)。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺(43-7)
将羟胺盐酸盐(63mg，0.36mmol)于MeOH(2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(123μl，0.36mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(6)(30mg，0.06mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(43-7)的三-三氟乙酸盐。LC-MS[M+H]498.3(C26H35N5O5+H，需要498.61)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(43-7) 0.06 15.3 31 100 498.61 2.64
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
可按本实例中所述来合成以下化合物。
实例44
实例45
实例46
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基硫基)-苯甲酰胺
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基硫基)-苯甲酸甲酯(1)
将(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)甲醇(207mg，1.0mmol)和DIEA(192μ1，1.1mmol)于DCM(3ml)中的溶液冷却到0℃，接着加入MsCl(94μL，1.2mmol)。将反应混合物维持在0℃1小时，接着加入DIEA(192μl，1.1mmol)和4-巯基苯甲酸甲酯(185mg，1.1mmol)的混合物。使反应混合物的温度升高到环境温度。将反应混合物维持在环境温度40分钟并用EtOAc(80ml)稀释。有机层用5％NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。残余物(1)原样用于下一转化。LC-MS[M+H]358.1(C20H23NO3S+H，需要358.49)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基硫基)-苯甲酸(2)
向化合物(1)(1.0mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(1.5ml，1.5mmol)。将反应混合物维持在环境温度过夜并用1M HCl水溶液酸化到pH值约5。蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(1ml)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克ODS-AC-18柱(30×100mm)；流速＝10ml/min；注入体积1.5ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在70分钟内从5％B到50％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在i-PrOH(15ml)中并真空蒸发。将所得残余物溶解在i-PrOH(5ml)中并加入1M HCl/乙醚(50ml)。将沉淀过滤并真空干燥，得到白色固体状目标产物(2)的盐酸盐(161mg，54％)。LC-MS[M+H]344.1(C19H21NO3S+H，需要344.46)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基硫基)-苯甲酰基氨基]-丁酸 甲酯(3)
将化合物(2)(34mg，0.09mmol)、HATU(34g，0.09mmol)和DIEA(63μl，0.36mmol)于DMF(800μl)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入H-Thr-OMe盐酸盐(18mg，0.11mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到黄色固体状目标化合物(3)(40mg，98％)。LC-MS[M+H]459.2(C24H30N2O5S+H，需要459.59)。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基硫 基)苯甲酰胺(46-4)
将羟胺盐酸盐(19mg，0.27mmol)于MeOH(2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(94μl，0.41mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(3)(40mg，0.09mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(46-4)的三氟乙酸盐(25.8mg，50％)。LC-MS[M+H]460.2(C23H29N3O5S+H，需要460.58)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(46-4) 0.09 25.8 50 98.7 460.2 3.11
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
化合物(5)和(6)
可使用于二氯甲烷中的过硫酸氢钾制剂(OXONE)氧化由化合物4合成化合物(5)和(6)。
实例47
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基硫基)-苯甲酰胺-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
合成4-(4-碘-苄基)-吗啉(1)
向吗啉(353μl，4.06mmol)于DMSO(5ml)中的溶液中加入4-碘苄基溴(402mg，1.35mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用5％NaHCO3(100ml)稀释并用EtOAc(50ml×2)萃取。有机层用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4(无水)干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到白色固体状目标物质(1)(344g，84％)。LC-MS[M+H]304.1(C11H14INO+H，需要304.15)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(2)
将化合物(1)(260mg，0.86mmol)、4-巯基苯甲酸甲酯(159mg，0.94mmol)、CuI(16.3mg，0.086mmol)和K2CO3(237mg，1.72mmol)于NMP(2ml)中的混合物搅拌，在微波烘箱(最大功率250W，160℃)中照射40分钟并冷却到环境温度。反应混合物用EtOAc(80ml)稀释并用5％NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)萃取并且经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到微黄色固体状目标化合物(2)(289mg，98％)。LC-MS[M+H]344.3(C19H21NO3S+H，需要344.46)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基硫基)-苯甲酸(3)
向化合物(2)(289mg，0.84mmol)于二噁烷(500μl)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(1ml)。将反应混合物维持在环境温度1.5小时，用1M HCl水溶液酸化到pH值约5并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(1ml)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克ODS-A C-18柱(30×100mm)；流速＝10ml/min；注入体积1.0ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在72分钟内从5％B到50％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在i-PrOH(15ml)中并真空蒸发。将所得残余物溶解在i-PrOH(5ml)中并加入1M HCl/乙醚(50ml)。将沉淀过滤并真空干燥，得到微黄色固体状目标产物(3)的盐酸盐(77mg，25％)。LC-MS[M+H]330.1(C18H19NO3S+H，需要330.43)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基硫基)-苯甲酰基氨基]-丁酸 甲酯(4)
将化合物(3)(33mg，0.09mmol)、HATU(34g，0.09mmol)和DIEA(63μl，0.36mmol)于DMF(800μl)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入化合物H-Thr-OMe盐酸盐(18mg，0.11mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(80ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到棕色固体状目标化合物(4)(39mg，98％)。LC-MS[M+H]445.3(C23H28N2O5S+H，需要445.56)。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基硫 基)-苯甲酰胺(47-5)
将羟胺盐酸盐(39mg，0.54mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(188μl，0.81mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(4)(0.09mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1NHCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(47-5)的三氟乙酸盐(25.8mg，52％)。LC-MS[M+H]446.2(C22H27N3O5S+H，需要446.55)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(47-5) 0.09 25.8 52 98.7 446.2 3.11
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm
化合物(6)
可使用于二氯甲烷中的过硫酸氢钾制剂氧化由化合物(5)合成化合物(6)。
实例48
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-苯甲酰胺
合成4-(4-羟基甲基-苄基)-苯甲酸甲酯(1)
将4-(羟基甲基)苯基硼酸(304mg，2.0mmol)、4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(229mg，1.0mmol)、Pd(PPb3)4(12mg，0.01mmol)和1M K2CO3水溶液(400μl)于ACN(800μl)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，160℃)中照射7分钟并冷却到环境温度。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释并用5％NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(20ml)萃取。有机层经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到黄色油状目标产物(1)(224mg，88％)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-苯甲酸甲酯(2)
将化合物(1)(204mg，0.8mmol)和DIEA(191μl，1.1mmol)于DCM(2ml)中的溶液冷却到0℃，接着加入MsCl(86μl，1.1mmol)。将反应混合物维持在0℃1小时，接着加入DIEA(191μl，1.1mmol)和吗啉(131μl，1.5mmol)的混合物。使反应混合物的温度升高到环境温度。将反应混合物维持在环境温度过夜并用EtOAc(80ml)稀释。有机层用5％NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(1ml)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克ODS-AC-18柱(30×100mm)；流速＝15ml/min；注入体积1.0ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在70分钟内从15％B到70％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(25ml)中，用5％NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)萃取并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标产物(2)(73mg，28％)。LC-MS[M+H]326.3(C20H23NO3+H，需要326.42)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-苯甲酸(3)
向化合物(2)(73mg，0.22mmol)于二噁烷(500μl)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(1.5ml，1.5mmol)。将反应混合物维持在环境温度过夜并用1M HCl水溶液酸化到pH值约5。蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(1ml)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克ODS-AC-18柱(30×100mm)；流速＝15ml/min；注入体积1ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在70分钟内从5％B到50％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在i-PrOH(15ml)中并真空蒸发。将所得残余物溶解在i-PrOH(5ml)中并加入1M HCl/乙醚(50ml)。将沉淀过滤并真空干燥，得到白色固体状目标产物(3)的盐酸盐(38mg，50％)。LC-MS[M+H]312.4(C19H21NO3+H，需要312.39)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯 (4)
将化合物(3)(31mg，0.09mmol)、HATU(34g，0.09mmol)和DIEA(63μl，0.36mmol)于DMF(800μl)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入H-Thr-OMe盐酸盐(18mg，0.11mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到黄色固体状目标化合物(4)(31mg，82％)。LC-MS[M+H]427.1(C24H30N2O5+H，需要427.53)。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)- 苯甲酰胺(48-5)
将羟胺盐酸盐(15mg，0.22mmol)于MeOH(2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(75μl，0.33mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物4(31mg，0.07mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(48-5)的三氟乙酸盐(18.8mg，50％)。LC-MS[M+H]428.1(C23H29N3O5+H，需要428.51)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(48-5) 0.07 18.8 50 99.3 428.1 2.73
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例49
实例50A和50B
实例51
实例52
实例53
实例54
实例55
实例56
实例57
实例58
实例59
(S)-3-氨基-N-羟基-2-(7-((4-((N-吗啉基)甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙酰胺(59-8)
2-氨基-4-碘苯甲酸(2)
将2-氨基-4-溴苯甲酸(1)(2.15g，10mmol)于经脱气DMF(25ml)、CuI(3.80g，20mmol)和KI(8.8g，50mmol)中的溶液在密封管中在130℃下加热18小时。将反应混合物冷却到室温并过滤出固体。将滤液浓缩至干并将残余物搅拌于乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)中，并且将有机层分离并浓缩。随后经硅胶柱纯化粗产物，得到(2)(0.98g)。
(S)-2-(2-氨基-4-碘苯甲酰胺基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(4)
向2-氨基-4-碘苯甲酸(2)(0.98g，3.37mmol)、DAP盐酸盐甲酯(化合物3)(0.952g，3.74mmol)、DIEA(2mL，过量)于乙腈(26mL)中的溶液中加入HATU(1.42g，3.74mmol)。将反应混合物搅拌30分钟并浓缩。粗产物用乙酸乙酯(200mL)萃取并浓缩，得到(4)并原样用于下一步骤中。
(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(7-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙酸甲酯(5)
将化合物(4)(1.42g)在纯净原甲酸三乙酯(18mL)中在120℃下加热24小时。减压去除过量的原甲酸三乙酯并且用硅胶柱纯化粗产物，得到化合物(5)(0.48g)。
(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(7-((4-((N-吗啉基)甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代 喹唑啉-3(4H)-基)丙酸甲酯(7)
将CuI(15mg)和PdCl2(PPh3)2(21mg)加入(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(7-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)丙酸甲酯(5)(0.48g，1.01mmol)、二异丙基胺(2mL)和4-(4-乙炔基苄基)吗啉(6)(0.21g，1.05mmol)的经脱气THF(10ml)溶液中并搅拌1小时。去除溶剂并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物(7)(0.521g)。
(S)-3-氨基-N-羟基-2-(7-((4-((N-吗啉基)甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代喹唑啉- 3(4H)-基)丙酰胺(59-8)
向经搅拌的化合物(7)(0.18g，0.338mmol)和羟胺盐酸盐(118mg，1.69mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中加入KOH(113mg，2mmol)并搅拌30分钟。去除过量溶剂，并且粗产物用稀AcOH(10％)酸化并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，干燥并浓缩。在乙酸乙酯中使用HCl气体脱去BOC保护基之后，使用HPLC纯化粗产物，得到化合物(59-8)。[M+H+]＝448。
实例60
N-羟基-2-异丙基-N'-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯基]-丙二酰胺
合成2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-3-甲基-丁酸(1)
将异丙基丙二酸(613mg，4.2mmol)和DIC(330μl，2.1mmol)于氯仿(2ml)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入4-碘苯胺(438mg，2.0mmol)。将反应混合物在环境温度下再搅拌2小时并用EtOAc(150ml)稀释。溶液用水(30ml×2)和盐水(30ml)萃取，并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(2ml)中并在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，80g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝60ml/min；注入体积2.5ml；流动相A：DCM；流动相B：MeOH；梯度0-60％B，在60分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物真空干燥过夜，获得白色固体状目标产物(1)(89mg，13％)。LC-MS[M+H]348.1(C12H14INO3+H，需要348.16)。
合成2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-3-甲基-丁酸甲酯(2)
将化合物(1)(89g，0.26mmol)和HCl(浓，500μl)于2,2-二甲氧基丙烷(2.0ml，16mmol)中的溶液维持在环境温度过夜。真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在i-PrOH(10ml)中并真空蒸发。将前述程序重复两次。残余物用乙醚湿磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥过夜，获得白色无定形固体状目标产物(2)的盐酸盐(84mg，99％)。LC-MS[M+H]361.9(C13H16INO3+H，需要362.19)。
合成2-[4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯基氨甲酰基]-3-甲基-丁酸甲酯(3)
将化合物(2)(84mg，0.23mmol)、4-乙炔基苯甲醛(36mg，0.28)、Ph3P(6mg，0.23mmol)和二异丙基胺(400μ1)于THF(无水，800μl)中的溶液用干燥氮气净化2分钟，接着加入PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)和CuI(3mg，0.014mmol)的混合物。将反应混合物在微波烘箱(最大功率250W，120℃)中照射10分钟并冷却到环境温度。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(80ml)中并用5％NaHCO3水溶液(20ml×2)和盐水(20ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到棕色固体状目标物质(3)(82mg，99％)。LC-MS[M+H]364.2(C22H21NO4+H，需要364.43)。
合成3-甲基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯基氨甲酰基]-丁酸甲酯 (4)
将化合物(3)(82mg，0.23mmol)、AcOH(52μl，0.92mmol)和吗啉(30μl，0.35mmol)于DCE(1ml)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(98mg，0.46mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。用5％NaHCO3水溶液(20ml)中止反应并用EtOAc(50ml×2)萃取。有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水MgSO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到微黄色固体状目标物质(4)(98g，98％)。LC-MS[M+H]435.0(C26H30N2O4+H，需要435.55)。
合成N-羟基-2-异丙基-N'-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯基]-丙二酰胺 (60-5)
将羟胺盐酸盐(97mg，1.38mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(473μl，1.8mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(4)(98mg，0.23mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(60-5)的三氟乙酸盐(12mg，9.4％)。LC-MS[M+H]436.0(C25H29N3O4+H，需要436.54)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(60-5) 0.23 12 9.4 99.8 436.0 3.31
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例61
实例62
合成(R)-N-羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基-甲基-苯基乙炔基)-苯磺酰基氨基]-3-苯基丙酰胺
合成4-(4-溴-苄基)-吗啉(1)
向吗啉(2.61ml，30mmol)于DMSO(25ml)中的溶液中加入4-溴苄基溴(2.5g，10mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用5％NaHCO3水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到白色固体状目标物质(1)(2.27g，87％)。
合成4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-吗啉(2)
向化合物(1)(2.27g，8.9mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.0g，10mmol)、PPh3(262mg，1mmol)和二丙基胺(5ml，36.5mmol)于DMF(10ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(130mg，0.18mmol)和CuI(100mg，0.5mmol)的混合物。将反应混合物在微波烘箱(最大功率250W，120℃)中照射25分钟并冷却到环境温度。反应混合物用水(100ml)稀释并用EtOAc(50ml×2)萃取。有机层用5％NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并且经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生棕色油状目标物质(2)(2.36g，97％)。LC-MS[M+H]274.1(C16H23NOSi+H，需要274.46)。
4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉(3)
向化合物(2)(2.36g，8.6mmol)于DCM(3ml)中的溶液中加入TFA(10ml，135mmol)。将反应混合物维持在环境温度1.5小时。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(15ml)中并进行HPLC纯化。[纳诺新-帕克(Nanosyn-Pack)麦克绍博(Microsorb)100-10C-18柱(50×300mm)；流速＝50ml/min；注入体积18ml；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从5％B到20％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物溶解在乙醚(100ml)中并用1M NaOH水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生灰白色固体状目标物质(3)(687mg，40％)。LC-MS[M+H]202.4(C13H15NO+H，需要202.28)。
合成(R)-N-羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯磺酰基氨基]-3-苯 基-丙酰胺(62-4)
将2-氯三苯甲基-N-Fmoc-羟胺树脂(50mg，0.03mmol)放入配备有柱塞和塑料玻璃块的3cc塑料针筒中。使树脂在环境温度下在DCM(2ml)中溶胀10分钟。排出DCM，接着用20％哌啶/DMF(2ml×2×10分钟)处理。排出溶剂并且用DCM(2ml×6×5分钟)洗涤树脂，接着加入Fmoc-D-Phe-OH(47mg，0.12mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIEA(42μl，0.24mmol)于DMF(500μl)中的混合物。在环境温度下用回转式振荡器以85rpm搅动针筒过夜。排出溶液并用DMF(2ml×6×5分钟)洗涤树脂，接着用20％哌啶/DMF(2ml×2×10分钟)处理。排出溶剂并用DCM(2ml×6×5分钟)洗涤树脂，接着加入化合物(3)(48mg，0.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.03mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和二丙基胺(200μl)于DMF(400μl)中的混合物。在环境温度下用回转式振荡器以85rpm搅动针筒过夜。排出溶液并用DMF(3ml×4×5分钟)和DCM(3ml×4×5分钟)洗涤树脂，接着加入80％TFA水溶液(2ml)。在环境温度下用回转式振荡器以85rpm搅动针筒3分钟。收集溶液并真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(62-4)的三氟乙酸盐。LC-MS[M+H]520.5(C28H29N3O5S+H，需要520.63)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(62-4) 0.03 4.04 21 100 520.5 3.70
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.5分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
按本实例中所述来合成以下化合物。
实例63
(2S,3R)-3,N-二羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯亚磺酰基氨基]-丁酰胺
合成(2S,3R)-2-(4-溴-苯亚磺酰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯(1)
将4-溴苯亚磺酸钠盐二水合物(250mg，0.9mmol)于SOCl2(3ml，41.1mmol)中的溶液维持在环境温度3小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(8ml)中并与H-Thr-OMe盐酸盐(253mg，1.5mmol)合并，接着经5分钟逐滴加入DIEA(500μl，3.0mmol)。在环境温度下再搅拌1小时后，使反应混合物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，4g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝18ml/min；注入体积10ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-100％B，在40分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标产物(1)(100mg，33％)。LC-MS[M+H]337.8(C11H14BrNO4S+H，需要337.22)。
合成(2S,3R)-2-[4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯亚磺酰基氨基]-3-羟基-丁酸甲 酯(2)
将化合物(1)(100mg，0.30mmol)、4-乙炔基苯甲醛(43mg，0.32mmol)、Ph3P(123mg，0.34)和二丙基胺(1ml)于DMF(2ml)中的溶液用干燥氮气净化5分钟。加入催化剂PdCl2(PPH3)2(30mg，0.043mmol)和CuI(15mg，0.079mmol)，并且使反应混合物经受微波照射(最大功率250W，120℃)15分钟。将反应混合物冷却到环境温度，用EtOAc(100ml)稀释并用水(30ml)、2％H2SO4水溶液(30ml)、水(30ml×2)和盐水(30ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到微棕色无定形固体状目标化合物(2)。LC-MS[M+H]385.6(C20H19NO5S+H，需要386.45)。化合物(2)原样用于下一转化中。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯亚磺酰基氨基]- 丁酸甲酯(3)
在环境温度下在氮气下将化合物(2)(0.30mmol)和吗啉(52μl，0.6mmol)于氯仿(10ml)中的溶液用NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)处理5小时。用5％NaHCO3水溶液(20ml)中止反应并用EtOAc(50ml×2)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。将残余物溶解在DCM(2ml)中并在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，12g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝30ml/min；注入体积3ml；流动相A：DCM；流动相B：MeOH；梯度0-5％B，在15分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。真空干燥残余物过夜，得到无色油状目标产物(3)(92mg，33％)。LC-MS[M+H]457.3(C24H28N2O5S+H，需要457.58)。
合成(2S,3R)-3,N-二羟基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯亚磺酰基氨 基]-丁酰胺(4)
将羟胺盐酸盐(84mg，1.2mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(411μl，3.15mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(3)(92mg，0.20mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(800μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并用1N NaOH水溶液中和。真空蒸发有机物。水层用EtOAc(10ml)萃取，经Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标产物(4)的游离碱(4mg，4.4％)。LC-MS[M+H]458.1(C23H27N3O5S+H，需要458.56)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(4) 0.2 4 4.4 98.5 475.1 2.96
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.5分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm
实例64
N-(羟基氨甲酰基-吡咯烷-3-基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
合成4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲腈(1)
向4-乙炔基苯甲腈(2.27g，17.9mmol)、4-碘苯甲醛(5.40g，23.3)和三乙胺(7.0ml，2.3mmol)于THF(无水，360ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(400mg，0.6mmol)和CuI(216mg，1.1mmol)的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用5％NaHCO3水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到黄色固体状目标物质(1)(3.75g，90％)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基苯基乙炔基)-苯甲腈(2)
向化合物(1)(2.0g，8.6mmol)和吗啉(1.08ml，12.4mmol)于氯仿(30ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用5％NaHCO3水溶液(50ml)中止反应并用EtOAc(150ml×2)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到灰白色固体状目标物质(2)(2.65g，97％)。LC-MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H，需要303.39)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(3)
将化合物(2)(2.65g，8.8mmol)和2M LiOH水溶液(22ml，44mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，130℃)中照射45分钟并冷却到环境温度。反应混合物用水(300ml)稀释并用EtOAc(100ml×2)萃取。将水层用1MHCl酸化到pH值约3并用EtOAc(300ml×3)萃取。有机层用水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生微黄色固体状目标物质(3)的盐酸盐(2.23g，71％)。LC-MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H，需要322.39)。
合成3-(叔丁氧基羰基氨基-羧基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(4)
向Boc-DL-吡咯烷-3-基-乙酸(2.0g，8.6mmol)于水(2ml)中的溶液中加入Fmoc-OSu(621mg，1.84mmol)于ACN(5ml)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。用EtOAc(50ml)稀释反应液。有机层用水(30ml×2)和盐水(30ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标物质(4)(500mg，58％)。LC-MS[M+H]467.2(C26H30N2O6+H，需要467.55)。
合成3-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(5)
将化合物(4)(500mg，1.07mmol)和HCl(浓，100μl)于2,2-二甲氧基丙烷(3ml，24mmol)中的溶液维持在环境温度过夜。真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在DCM(1ml)中并在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，12g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝30ml/min；注入体积1.5ml；流动相A：DCM；流动相B：MeOH；梯度0-30％B，在43分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。残余物用乙醚湿磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥过夜，获得灰白色粉末状目标产物(5)的盐酸盐(300mg，67％)。LC-MS[M+H]381.1(C22H24N2O4+H，需要381.46)。
合成3-{甲氧基羰基-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)苯甲酰基-氨基]-甲 基}-吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(6)
将化合物(3)盐酸盐(110mg，0.34mmol)、HATU(136mg，0.36mmol)和DIEA(330μl，1.9mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入化合物5盐酸盐(150mg，0.36mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，用EtOAc(80ml)稀释并用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到棕色固体状目标产物(6)(228mg，99％)。LC-MS[M+H]684.6(C42H41N3O6+H，需要684.82)。
合成N-(羟基氨甲酰基-吡咯烷-3-基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)- 苯甲酰胺(64-7)
将羟胺盐酸盐(140mg，0.33mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(678μl，2.0mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(6)(228mg，0.33mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(64-7)的二-三氟乙酸盐(4.8mg，2.1％)。LC-MS[M+H]463.2(C26H30N4O4+H，需要463.56)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(64-7) 0.33 4.8 2.1 97.4 463.2 2.31
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例65
N-((S)-羟基氨甲酰基-哌啶-4-基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
合成4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲腈(1)
向4-乙炔基苯甲腈(2.27g，17.9mmol)、4-碘苯甲醛(5.40g，23.3)和三乙胺(7.0ml，2.3mmol)于THF(无水，360ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(400mg，0.6mmol)和CuI(216mg，1.1mmol)的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用5％NaHCO3水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到黄色固体状目标物质(1)(3.75g，90％)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基苯基乙炔基)-苯甲腈(2)
向化合物(1)(2.0g，8.6mmol)和吗啉(1.08ml，12.4mmol)于氯仿(30ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用5％NaHCO3水溶液(50ml)中止反应并用EtOAc(150ml×2)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到灰白色固体状目标物质(2)(2.65g，97％)。LC-MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H，需要303.39)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(3)
将化合物(2)(2.65g，8.8mmol)和2M LiOH水溶液(22ml，44mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，130℃)中照射45分钟并冷却到环境温度。反应混合物用水(300ml)稀释并用EtOAc(100ml×2)萃取。将水层用1MHCl酸化到pH值约3并用EtOAc(300ml×3)萃取。有机层用水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤并且经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生微黄色固体状目标物质(3)的盐酸盐(2.23g，71％)。LC-MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H，需要322.39)。
合成4-{(S)-羧基-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-甲基}- 哌啶-1-甲酸叔丁酯(4)
将化合物(3)(110mg，0.31mmol)、HATU(136mg，0.36mmol)和DIEA(330μ1，1.9mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液维持在环境温度30分钟。将H-Gly[4-Pip(Boc)]-OH(150mg，0.36mmol)和BSA(170μl，0.7mmol)于二噁烷(1.5ml)中的混合物在100℃下搅拌10分钟并冷却到环境温度。将反应混合物合并，并在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。溶液用水(20ml)、2％H2SO4水溶液(20ml)、水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到黄色固体状目标化合物(4)(172mg，99％)。LC-MS[M+H]562.2(C32H39N3O6+H，需要562.69)。
合成(S)-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-4-基-乙酸 甲酯(5)
将化合物(4)(172mg，0.31mmol)和HCl(浓，1ml)于2,2-二甲氧基丙烷(5ml，40mmol)中的溶液维持在60℃3小时。将反应混合物冷却到环境温度并真空蒸发。将残余物溶解在DCM(1ml)中并在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，4g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝18ml/min；注入体积1.5ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-20％B，在30分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物真空干燥过夜，获得灰白色粉末状目标产物(5)的盐酸盐(44mg，91％)。LC-MS[M+H]476.4(C28H33N3O4+H，需要476.60)。
合成N-((S)-羟基氨甲酰基-哌啶-4-基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔 基)-苯甲酰胺(65-6)
将羟胺盐酸盐(118mg，0.28mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(575μl，2.52mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(5)(144mg，0.28mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(65-6)的二-三氟乙酸盐(11.1mg，5.6％)。LC-MS[M+H]477.5(C26H30N4O4+H，需要463.56)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(65-6) 0.28 11.1 5.6 99.5 477.5 2.36
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例66
N-((S)-羟基氨甲酰基-苯基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
合成4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲腈(1)
向4-乙炔基苯甲腈(2.27g，17.9mmol)、4-碘苯甲醛(5.40g，23.3)和三乙胺(7.0ml，2.3mmol)于THF(无水，360ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(400mg，0.6mmol)和CuI(216mg，1.1mmol)的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用5％NaHCO3水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到黄色固体状目标物质(1)(3.75g，90％)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基苯基乙炔基)-苯甲腈(2)
向化合物(1)(2.0g，8.6mmol)和吗啉(1.08ml，12.4mmol)于氯仿(30ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用5％NaHCO3水溶液(50ml)中止反应并用EtOAc(150ml×2)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到灰白色固体状目标物质(2)(2.65g，97％)。LC-MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H，需要303.39)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(3)
将化合物(2)(2.65g，8.8mmol)和2M LiOH水溶液(22ml，44mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，130℃)中照射45分钟并冷却到环境温度。反应混合物用水(300ml)稀释并用EtOAc(100ml×2)萃取。将水层用1MHCl酸化到pH值约3并用EtOAc(300ml×3)萃取。有机层用水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生微黄色固体状目标物质(3)的盐酸盐(2.23g，71％)。LC-MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H，需要322.39)。
合成S)-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-苯基-乙酸甲酯(4)
将化合物(3)盐酸盐(143mg，0.4mmol)、HATU(152mg，0.4mmol)和DIEA(278μl，1.6mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入H-Phg-OMe盐酸盐(89mg，0.44mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，用EtOAc(80ml)稀释并用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到棕色无定形固体状目标产物(4)(181mg，97％)。LC-MS[M+H]469.2(C29H28N2O4+H，需要469.57)。
合成N-((S)-羟基氨甲酰基-苯基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯 甲酰胺(66-5)
将羟胺盐酸盐(168mg，2.4mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(832μ1，3.78mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(4)(181mg，0.4mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(66-5)的三氟乙酸盐(143mg，8.3％)。LC-MS[M+H]470.2(C28H27N3O4+H，需要470.56)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(66-5) 0.4 143 61 99.4 470.2 3.46
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
按本实例中所述合成以下化合物。
实例67
N-[羟基氨甲酰基-(四氢-吡喃-4-基)-甲基]-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
合成4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲腈(1)
向4-乙炔基苯甲腈(2.21g，17.9mmol)、4-碘苯甲醛(5.40g，23.3)和三乙胺(7.0ml，2.3mmol)于THF(无水，360ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(400mg，0.6mmol)和CuI(216mg，1.1mmol)的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用5％NaHCO3水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到黄色固体状目标物质(1)(3.75g，90％)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基苯基乙炔基)-苯甲腈(2)
向化合物(1)(2.0g，8.6mmol)和吗啉(1.08ml，12.4mmol)于氯仿(30ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用5％NaHCO3水溶液(50ml)中止反应并用EtOAc(150ml×2)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到灰白色固体状目标物质(2)(2.65g，97％)。LC-MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H，需要303.39)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(3)
将化合物(2)(2.65g，8.8mmol)和2M LiOH水溶液(22ml，44mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，130℃)中照射45分钟并冷却到环境温度。反应混合物用水(300ml)稀释并用EtOAc(100ml×2)萃取。将水层用1MHCl酸化到pH值约3并用EtOAc(300ml×3)萃取。有机层用水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生微黄色固体状目标物质(3)的盐酸盐(2.23g，71％)。LC-MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H，需要322.39)。
合成[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-(四氢-吡喃-4-基)-乙 酸甲酯(4)
将化合物(3)盐酸盐(110mg，0.31mmol)、HATU(167mg，0.44mmol)和DIEA(330μl，2.0mmol)于DMF(3ml)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入DL-(4-四氢吡喃基)Ala-OMe盐酸盐(84mg，0.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，用EtOAc(100ml)稀释并用水(30ml×2)和盐水(30ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到棕色固体状目标产物(4)(144mg，98％)。LC-MS[M+H]477.2(C28H32N2O5+H，需要477.59)。
合成N-[羟基氨甲酰基-(四氢-吡喃-4-基)-甲基]-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙 炔基)-苯甲酰胺(67-5)
将羟胺盐酸盐(126mg，1.8mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(616μl，2.7mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(4)(144mg，0.30mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(67-5)的三氟乙酸盐(65.7mg，37％)。LC-MS[M+H]408.2(C27H31N3O5+H，需要478.58)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(67-5) 0.30 65.7 37 99.9 478.3 2.85
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
按本实例中所述合成以下化合物。
实例68
N-((S)-环丙基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺
合成4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲腈(1)
向4-乙炔基苯甲腈(2.27g，17.9mmol)、4-碘苯甲醛(5.40g，23.3)和三乙胺(7.0ml，2.3mmol)于THF(无水，360ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(400mg，0.6mmol)和CuI(216mg，1.1mmol)的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150ml)中并用5％NaHCO3水溶液(50ml×2)和盐水(50ml)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。在环境温度下将残余物真空干燥过夜，得到黄色固体状目标物质(1)(3.75g，90％)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基苯基乙炔基)-苯甲腈(2)
向化合物(1)(2.0g，8.6mmol)和吗啉(1.08ml，12.4mmol)于氯仿(30ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用5％NaHCO3水溶液(50ml)中止反应并用EtOAc(150ml×2)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到灰白色固体状目标物质(2)(2.65g，97％)。LC-MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H，需要303.39)。
合成4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(3)
将化合物(2)(2.65g，8.8mmol)和2M LiOH水溶液(22ml，44mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，130℃)中照射45分钟并冷却到环境温度。反应混合物用水(300ml)稀释并用EtOAc(100ml×2)萃取。将水层用1MHCl酸化到pH值约3并用EtOAc(300ml×3)萃取。有机层用水(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4(无水)干燥。真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，产生微黄色固体状目标物质(3)的盐酸盐(2.23g，71％)。LC-MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H，需要322.39)。
合成(S)-氨基-环丙基-乙酸甲酯(4)
将Boc-L-环丙基甘氨酸(97mg，0.45mmol)和HCl(浓，500μl)于2,2-二甲氧基丙烷(5ml，40mmol)中的溶液维持在40℃过夜。真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在i-PrOH(10ml)中并真空蒸发。将前述程序重复两次。残余物用乙醚湿磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥过夜，获得灰白色粉末状目标产物(4)的盐酸盐(73mg，98％)。LC-MS[M+H]130.0(C6H11NO2+H，需要130.17)。
合成(S)-环丙基-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-乙酸甲酯 (5)
将化合物(3)盐酸盐(143mg，0.4mmol)、HATU(176mg，0.44mmol)和DIEA(313μl，1.8mmol)于DMF(1ml)中的溶液维持在周围温度10分钟，接着加入化合物(4)盐酸盐(73mg，0.44mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，用EtOAc(80ml)稀释并用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取。有机层经无水MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物溶解在DCM(1ml)中并在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，4g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝18ml/min；注入体积1.5ml；流动相A：DCM；流动相B：MeOH；梯度0-30％B，在38分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩。将残余物真空干燥过夜，获得灰白色粉末状目标产物5(112mg，65％)。LC-MS[M+H]433.2(C26H28N2O4+H，需要433.53)。
合成N-((S)-环丙基-羟基氨甲酰基-甲基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)- 苯甲酰胺(68-6)
将羟胺盐酸盐(107mg，1.6mmol)于MeOH(无水，2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(534μl，2.34mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入化合物(5)(122mg，0.26mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成后，反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH值约7并且真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(68-6)的三氟乙酸盐(39.5mg，28％)。LC-MS[M+H]434.3(C25H27N3O4+H，需要434.52)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
(68-6) 0.26 39.5 28 100 434.3 2.98
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例69
实例70
实例71
实例72
实例73
实例74
实例75
实例76
实例77
实例78
实例79
实例80
实例81
以下实例的一般程序
方法1-A(1-溴-1-炔/炔烃偶合)
在N2下在环境温度下搅拌1-溴-1-炔(0.35mmol，1.0当量)、炔烃(0.35mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.0035mmol，0.01当量)、P(tBu)3HBF4(0.007mmol，0.02当量)、Cu(I)I(0.0018mmol，0.005当量)和Et3N(1.05mmol，3.0当量)于除氧THF(5mL)中的溶液，直到根据TLC或LC-MS分析确定起始物质消耗完。将溶液真空浓缩并通过正相快速色谱纯化，得到所需化合物。
方法1-B(乙烯基二溴/炔烃偶合)
在氮气下将乙烯基二溴(2.0mmol，1.0当量)、炔烃*(2.8mmol，1.4当量)、Pd2(dba)3(0.02mmol，0.01当量)、三(4-甲氧基苯基)膦(0.08mmol，0.04当量)和Et3N(6.0mmol，3.0当量)于除氧DMF(5mL)中的溶液在80℃加热2-6小时。根据LC-MS监测反应，直到乙烯基二溴消失。反应混合物用EtOAc(120-150mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过正相快速色谱纯化粗物质，得到所需化合物。
*在挥发性烷基乙炔或环烷基乙炔的情况下，乙炔的量增加到2-3当量，并且在加热之前密封反应容器。
方法1-C(卡迪欧-乔科威兹偶合(Cadiot-Chodkiewicz Coupling))
在0℃下向炔烃(8.37mmol，1.0当量)于MeOH(25mL)中的溶液中加入EtNH2水溶液(70％，35mL)和Cu(I)Cl(0.419mmol，0.05当量)。随后在0℃下向此溶液中加入1-溴-1-炔(8.37mmol，1.0当量)于THF(25mL)中的溶液。随后整份加入固体NH2OH HCl(8.37mmol，1.0当量)并且在0℃下搅拌溶液直到根据TLC或LC-MS分析确定起始物质已消耗完。随后用EtOAc(50mL)和去离子水(50mL)稀释溶液。分离各层并且用HCl水溶液(0.1N，2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤有机层。随后将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。随后通过快速色谱纯化粗物质，得到所需化合物。
方法2-A(碱性水解)
向甲酯(1.0-1.5mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷*(2-4mL)中的溶液中加入1.5NNaOH(水溶液)(4-6mL，6.0当量)，并且将混合物在70-90℃下加热1-4小时，根据LC-MS监测直到起始物质消耗完。冷却到周围温度后，用2N HCl(水溶液)**酸化反应混合物，并且过滤收集固体，用水洗涤两次并高真空干燥，得到所需化合物。产物不经进一步纯化就用于下一合成步骤中。
*或者，可使用THF或EtOH。
**或者，可使用10％H3PO4(水溶液)或AcOH。
方法2-B(酸性水解)
将甲酯(1-2mmol，1.0当量)于2N HCl(水溶液)(8mL，8-16当量)中的溶液在80℃下加热6-10分钟，根据LC-MS监测直到起始物质消耗完。将反应混合物冷却到5℃，并且过滤收集固体，用水洗涤并高真空干燥，得到所需化合物。产物不经进一步纯化就用于下一合成步骤中。
方法3-A(HATU偶合)
向酸(0.50mmol，1.0当量)和DIEA(1.5mmol，3.0当量)于DMF(0.1-0.5M)中的溶液中加入HATU(0.60mmol，1.2当量)，并且将混合物在环境温度下*搅拌5分钟。随后加入胺(0.55mmol，1.1当量)并且将混合物在环境温度下搅拌18小时或直到根据TLC或LC-MS分析确定起始物质已消耗完。随后将混合物加入HCl水溶液(0.1N，50mL)中并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到所需化合物。粗产物可不经额外纯化就用于下一合成步骤中或者可通过正相快速色谱纯化。
*如果规模大于2mmol，那么应使用冰/水浴。
方法3-B(EDC/HOBT偶合)
将羧酸(1.15mmol，1.0当量)、胺(1.27mmol，1.1当量)、EDC(2.30mmol，2.0当量)和HOBT(2.30mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(12mL)中制成浆液。向此浆液中整份加入N,N-二异丙基乙基胺(5.40mmol，4.0当量)。随后在环境温度下搅拌溶液，直到根据LCMS分析观测到完全转化。随后真空浓缩溶液并且通过正相快速色谱纯化粗固体，得到所需化合物。
方法4-A(Boc脱保护)
向Boc保护的胺(0.5mmol，1.0当量)中加入4M HCl/二噁烷(3-6mL)，并且将混合物在环境温度下搅拌0.5-2小时，或直到根据TLC或LC-MS分析确定反应完成。真空或在氮气流下去除挥发物，得到盐酸盐形式的所需化合物。
方法4-B(Boc脱保护)
向于CH2Cl2(10mL)中的Boc保护胺(0.50mmol，1.0当量)中加入TFA(2mL)，并且在环境温度下搅拌混合物，直到根据TLC或LC-MS分析确定反应完成。真空或在氮气流下去除挥发物，得到TFA盐形式的所需化合物。
方法4-C(Fmoc脱保护)
在0℃下向于DMF(135mL)中的Fmoc保护胺(13.5mmol，1.0当量)中加入吗啉(25mL)。在0℃下搅拌溶液，直到根据TLC或LC-MS分析确定反应完成。随后通过硅藻土垫真空过滤溶液并用EtOAc(400mL)稀释。随后将有机物用去离子水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。随后通过正相快速色谱纯化粗物质。
方法5-A(异羟肟酸酯形成，含水)
将异丙醇(1-4mL)加入相应甲酯(约0.5mmol，1.0当量)中并且任选地将混合物在冰/水浴中冷却5分钟。将NH2OH(50％水溶液)(1-4mL)加入混合物中，前1/2体积逐滴添加。5分钟后，移去冰浴并且将反应混合物搅拌6-24小时，或直到根据反应混合物的LC-MS分析确定反应完成。使用氮气流缩减溶剂体积一半并加入水(10-15mL)。将悬浮液充分搅动(振动混合器和声波处理)，离心，并且弃去上清液。向固体加入水(10-15mL)，并将悬浮液充分搅动，离心，并且弃去上清液。任选地通过冷冻干燥法干燥湿固体，得到粗的相应异羟肟酸酯。
方法5-B(异羟肟酸酯形成和Fmoc脱保护，无水)
在氮气下向经搅拌的相应甲酯(约0.5mmol，1.0当量)和羟胺盐酸盐(5mmol，10当量)于无水MeOH(2mL)和任选地无水THF(2mL)(在冰/盐/水浴中在-5℃下冷却)中的悬浮液中逐滴加入25％NaOMe/MeOH(1.2mL，10mmol)。再将反应混合物在-5℃下搅拌5分钟，随后搅拌0.5-2小时或直到根据反应混合物的LC-MS分析2确定反应完成。将反应混合物冷却，用1MHCl酸化到pH值约6，并且真空或在氮气流下浓缩，得到粗的相应异羟肟酸酯。
方法6(DAST氟化)
在0℃下向经搅拌的相应醇(2.8mmol，1.0当量)于无水CH2Cl2(50mL)中的溶液中缓慢加入三氟化二乙氨基硫(2.8mmol，1.0当量)。将溶液在0℃下搅拌1小时或直到根据TLC或LC-MS分析确定反应完成。随后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释溶液并且分离各层。用CH2Cl2(1×25mL)萃取水层，并且将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗物质原样使用或通过正相快速色谱纯化。
纯化A(1-200mg规模)
通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，从0％B到100％B梯度洗脱，UV(254nm)和MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物的三氟乙酸盐。
纯化B(200-2500mg规模)
[瓦里安L/L 4002-2柱(5×50cm；麦克绍博100-10C-18)、流速＝50ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在90分钟内从20％B到95％B梯度洗脱，检测254nm]。
合成(2S,3R)-2-氨基-3-(Fmoc-氨基)-丁酸甲酯盐酸盐(6)
步骤1：(2S,3S)-3-羟基-2-(三苯甲基-氨基)-丁酸甲酯(2)
将H-allo-Thr-OMe.HCl(1，45.8g，270mmol)于无水CH2Cl2(225ml)中的悬浮液用冰冷却。加入无水NEt3(85ml，610mmol)，接着加入三苯甲基氯(79g，284mmol)于无水CH2Cl2(225ml)中的溶液(逐滴，经30分钟)。使反应混合物升温到室温并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤并且用CH2Cl2洗涤(2×450ml)白色固体。将滤液与第一份CH2Cl2洗涤液合并，并用饱和NaHCO3(225ml)和盐水(225ml)洗涤。使用第二份CH2Cl2洗涤液来反萃取水性萃取物。将合并的CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。加入己烷(450ml)并浓缩所得混合物。所得固体用己烷(600ml)湿磨，过滤并用己烷洗涤，得到白色固体状2(102.5g，产率100％，NMR显示纯度98％)。
步骤2：(2S,3R)-3-叠氮基-2-(三苯甲基-氨基)-丁酸甲酯(3)
将2(98.4g，262mmol)和PPh3(68.7g，262mmol)于无水CH2Cl2(1.7l)中的溶液用冰冷却。经20分钟逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，78ml，396mmol)，接着经20分钟逐滴加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA,93ml，432mmol)。使所得溶液升温到室温并搅拌两天。蒸发溶剂并通过快速色谱纯化残余物两次(每次2kg SiO2，用己烷中30％CH2Cl2(含有1％NEt3)洗脱)，得到透明油状3(46.7g，产率45％)。
步骤3A：(2S,3R)-3-氨基-2-(三苯甲基-氨基)-丁酸甲酯(4A)
向3(10g，25mmol)于EtOAc(200ml)中的溶液中加入Pd/C(5重量％，2.5g)并且在室温下在H2气球下将所得混合物搅拌两天。反应混合物通过硅藻土过滤并且浓缩滤液，得到所需化合物4A(9.2g，产率99％)，其直接用在下一步骤中。
步骤4A：(2S,3R)-3-(Fmoc-氨基)-2-(三苯甲基-氨基)-丁酸甲酯(5A)
将4A(0.94g，2.5mmol)和Fmoc-OSu(0.89g，2.63mmol)于无水THF(5ml)中的溶液室温搅拌3.5小时。蒸发溶剂并且通过快速色谱(科姆比弗拉斯，40g硅胶柱，35ml/min，己烷中10-30％EtOAc)纯化所得残余物，得到白色固体状5A(1.2g，产率81％)。
步骤5A：(2S,3R)-2-氨基-3-(Fmoc-氨基)-丁酸甲酯(6)
向5A(1.2g，2mmol)于无水THF(6ml)中的溶液中加入2M HCl/乙醚(3ml，6mmol)并且室温搅拌所得溶液。沉淀缓慢开始形成。3.5小时后加入无水乙醚(9ml)并且将所得混合物室温搅拌过夜。过滤收集固体并用乙醚(15ml)洗涤，得到6(0.7g，产率约90％)。NMR显示这种物质含有约4％的三苯甲醇。正在进行乙醚中湿磨。
合成(2S,3R)-2-氨基-3-(Boc-氨基)-丁酸甲酯盐酸盐(6A-HCl)
注意：步骤1、2和3A描述于上文(6)的实验中。
步骤4B：(2S,3R)-3-(Boc-氨基)-2-(三苯甲基-氨基)-丁酸甲酯(5B)
将4A(137g，366mmol)和Boc酸酐(96g，438mmol)于无水CH2Cl2(350ml)中的溶液室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过快速色谱(SiO2，10-30％EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到白色固体状5B(111.8g，产率64％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42(bd,J＝7.2Hz,6H),7.26(bt,J＝7.2Hz,6H),7.18(bt,J＝7.2Hz,3H),6.98(bd,J＝8.8Hz,1H),3.9-3.75(m,1H),3.24(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),3.01(s,3H),2.66(d,J＝11.3Hz,1H),1.37(s,9H),1.09(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5B：(2S,3R)-2-氨基-3-(Boc-氨基)-丁酸甲酯(6A)
向5B(126.8g，267mmol)于无水MeOH(1.4l)中的溶液中加入Pd/C(10％，湿，19.5g)并且将所得混合物在帕尔装置(50psi压力)中氢化两天。通过硅藻土过滤反应混合物并且蒸发溶剂。通过快速色谱(SiO2，50-100％EtOAc/己烷，随后0-10％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到油状6A(57.6g，产率92％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.62(bd,J＝9.1Hz,1H),3.9-3.75(m,1H),3.57(s,3H),3.28(d,J＝4.1Hz,1H),1.69(bs,2H),1.36(s,9H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5C：(2S,3R)-2-氨基-3-(Boc-氨基)-丁酸甲酯盐酸盐(6A-HCl)
将6A(57.6g，248mmol)于无水乙醚(300ml)中的溶液用冰冷却。经15分钟逐滴加入HCl的乙醚溶液(2M，124ml，248mmol)。将所得溶液搅拌5分钟，加入己烷(900ml)，并过滤收集所得固体。将固体用己烷洗涤并高真空干燥，得到白色固体状6A-HCl(63.3g，产率95％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(bs,3H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.70(s,3H),1.38(s,9H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(APCI,正):233(M+1,20％),177(233-CH2＝CMe2,100％),133(177-CO2)。元素分析：实验值：C 44.16,H 7.90,N 10.06,Cl 13.03。计算值：C 44.10,H 7.92,N 10.29,Cl 13.02(C10H21N2O4Cl 0.2H2O)。LC纯度：100％(MS,TIC)。
(2S,3S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(7)
(2R,3S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(8)
(2R,3R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(9)
使用与化合物(6)合成中所述相同的方法制备(7)、(8)和(9)。
合成2-氨基-3-(Boc-氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(C001)
合成2-氨基-3-硝基-3-甲基-丁酸甲酯(1)
参考：化学会志柏尔金汇刊(J.Chem.Soc.Perkin Trans.),1,2659-2660(1999)。
将2-硝基丙烷(4.1mL，46mmol，2当量)溶在含有KOH(3g，54mmol，2.3当量)的60mL水中。将水合乙醛酸(2.15g，23mmol，1当量)的溶液用30mL氨水(28-30％，约10当量)处理，并将此加入含有硝基丙烷的混合物中。在室温下将澄清的无色反应混合物强烈搅拌三小时。将反应混合物在冰水中冷却并且用浓HCl(水溶液)处理成pH＝1-2。反应混合物在约pH4下呈蓝色，但仍为均质。通过依序用2×50mL和1×25mL氯仿洗涤来去除蓝色，随后将水层汽提，得到白色固体。随后将固体溶在1升无水乙醇中。过滤去除不溶物质并丢弃，并且将滤液汽提，得到白色固体状2-氨基-3-甲基-3-硝基丁酸(1)，其不经进一步纯化就使用。
将这种物质溶在甲醇中并在冰中冷却。将HCl气体鼓泡通过约一小时，并且将反应混合物室温搅拌过夜。形成白色固体，过滤取出，1H NMR显示并非产物。真空去除甲醇并且将所得微油性灰白色固体溶在750mL氯仿中并与500mL饱和NaHCO3(水溶液)一起搅拌以去除HCl。分离各层并且将氯仿层经Na2SO4干燥，随后汽提为油状物。通过使用5％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱获得纯产物。去除溶剂后，将所得黄色油状物真空干燥不超过一小时避免物质损失。在1H NMR中未检测到溶剂。产量：24g(50％)。TLC Rf＝0.31(40％乙酸乙酯/己烷)。APCI(+)m/z＝177,130amu(后一个峰最突出，并且是由于在质谱仪中发生的HNO2损失)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ4.15(s,1H),3.74(s,3H),1.59(s,1H),1.58(s,1H)。C6H12N2O4，需要C：40.91；H：6.87；N：15.90。实验值：C：41.50；H：6.99；N：15.34。
2-(Z-氨基)-3-甲基-3-硝基-丁酸甲酯(2)
向2-氨基-3-硝基-3-甲基-丁酸甲酯1(5.37g，30.5mmol)于60mL THF和DIEA(6.6mL，40mmol)中的溶液中加入Z-OSu(7.23g，29mmol)，并且将反应混合物室温搅拌4小时。减压去除THF，将残余物溶在EtOAc(200mL)中。有机物用水(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过旋转蒸发去除溶剂得到无色油状物2(5.9g，62％)，其不经纯化就用于下一步骤。
2-(Z-氨基)-3-氨基-3-甲基-丁酸甲酯(3)
经2分钟向化合物2(5.9g，19mmol)于10mL AcOH和40ml THF中的冷(冰浴)溶液中加入Zn粉(16.5g，250mmol，13当量)。在加入锌粉后，使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LCMS监测反应。2-3小时后，LCMS显示胺的主峰以及酸(约5％)的小峰。通过硅藻土使用THF冲洗来过滤反应混合物，并且通过旋转蒸发浓缩滤液，得到浓稠糖浆状物。(注意：这种糖浆状物含有一定量的Zn(OAc)2，但其不会影响下一反应)。
2-(Z-氨基)-3-(Boc-氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(4)
将上述糖浆状物重新溶解在40ml THF中。加入Boc2O(9.1g，41.8mmol，2.2当量)，接着加入DIEA(10ml，57mmol，3当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。当LC-MS指示反应完成时，蒸发溶剂并且通过快速色谱(科姆比弗拉斯，80g硅胶柱，40ml/min，己烷中0-30％EtOAc)纯化所得残余物，得到白色晶体状所需化合物(5.3g，按两个步骤计产率74％)。
2-氨基-3-(Boc-氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(C001)
向化合物4(5.2g，14mmol)于70ml MeOH中的溶液中加入Pd/C(5重量％，800mg)，并且将所得混合物使用帕尔振荡器(50psi H2)氢化30分钟。通过过滤去除催化剂并且浓缩滤液，得到目标化合物C001(3.3g，白色晶体状，97.3％)。
经S-α-甲基苄胺制备的(2S)-2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 盐酸盐(E-(S)-HCl)
合成3-甲基-3-硝基-(2(S)-(1(S)-苯基乙基-氨基))-丁酸(A-(S))
将2-硝基丙烷(90.87g，1.02mol，1.02当量)和水(1.0L)在氮气下放入具有大搅拌棒(2"×3/8")的2L爱伦美氏烧瓶(Erlenmeyer flask)中。充分搅拌下，一次加入氢氧化钾(约90％；74.81g，1.20mol，1.2当量)(溶液升温到约40℃)。将烧瓶放入加热到45℃的调节水浴或油浴中。量取(S)-α-甲基苄胺(130mL，1.02mol，1.02当量)并极迅速地加入(CO2极快吸收)。将反应混合物维持在约44-46℃并且在经滴液漏斗缓慢地逐滴加入(60分钟，最后三分之一最慢)乙醛酸(50％水溶液，112mL，1.00mol，1.00当量)时快速搅拌。反应混合物变混浊，随后澄清，并且当再次开始形成固体时，放慢加料速度。加料完成后，随着温度冷却到25-30℃，将反应液在氮气下再搅拌2-4小时。再加入水(200mL)，并且将反应混合物升温到34℃(内部)并且当3.00M盐酸水溶液(610mL，1.83mol，1.83当量)在滴液漏斗中升温并经20-30分钟以液流形式加入时快速搅拌。将浓稠微灰白色悬浮液室温搅拌0-16小时(必要时放在-10℃浴中冷却到内部温度约18-20℃)。随后将冷却过的悬浮液通过滤纸吸滤并用稀盐酸水溶液(0.2M，2L)、水(2L)和乙醚(500mL)冲洗。随后经30-60分钟对滤饼进行抽吸以压实“干燥”。随后将滤饼转移到20℃干燥器或真空烘箱中并且全真空干燥2-6小时。随后将固体研磨并放在真空烘箱中50-60℃下2-4小时以及90℃下2-4小时，得到微灰白色粉末状A-(S)(127.0g，产率47.7％)。通过HPLC-MS*检查样品，显示产物的非对映异构体比率为4.5:95.5(2.13分钟(次要)，2.30分钟(主要))，总纯度为94％。两个峰显示相同分子量(MH+＝266.7)。LC-MS[M+H]267.7(C13H18N2O4+H，需要267.30)。
*[常用HPLC方法：奥尼克斯整体(Onyx monolithic)C18柱，50×4.6mm；1.5mL/min；9.10分钟，H2O中5％-60％MeCN(含有0.1％TFA)梯度；UV(254nm)；MS；ELSD。除非另外指出，否则所报告滞留时间是针对UV(254nm)。]
3-甲基-3-硝基-(2(S)-(1(S)-苯基乙基-氨基))-丁酸(A-(S))的纯化
将稀盐酸水溶液(3.0M，250mL)、水(3.0L)和乙酸(350mL)的溶液放入4L爱伦美氏烧瓶中并且当将其浸入45-60℃浴中并升温到40℃(内部)时充分搅拌。一旦溶液升到温度，将氨基-酸A-(S)(约10:90非对映异构体比率，33.03g)溶解在经搅拌的温热DMSO(50℃，无水，150mL)中并加入100mL乙酸形成澄清溶液。将溶液倒入经温热并且含有150mL温热乙酸和100mL温热DMSO的分液(滴液)漏斗中并混合。将滴液漏斗悬挂在爱伦美氏烧瓶中高速漩涡上方，并以均匀滴加速率(约5-10mL/min，约45-60分钟加料)将温热DMSO溶液加入爱伦美氏烧瓶中。随后将悬浮液通过滤纸吸滤并用稀盐酸水溶液(0.2M，2L)、水(4L)、异丙醇(150mL)和乙醚(500mL)冲洗。随后经20-40分钟对滤饼进行抽吸以压实“干燥”。随后将滤饼转移到20℃真空烘箱中并且全真空干燥3-12小时。随后将固体研磨并放入真空烘箱中50-60℃下2小时以及90-95℃下2-4小时，得到浅褐色-白色粉末状A-(S)(29.66g，产率89.8％)。通过HPLC-MS检查样品，显示产物的非对映异构体比率为1.2:98.8(HPLC-MS:2.12分钟(次要)，2.29分钟(主要)；两者均MH+＝267.6)，总纯度>99％。
3-甲基-3-硝基-(2(S)-(1S)-苯基乙基-氨基))-丁酸的第二次纯化(A-(S))
(程序与上文第一次沉淀类似。)将稀盐酸水溶液(3.0M，250mL)、水(3.0L)和乙酸(450mL)的溶液放入4L爱伦美氏烧瓶中并且当将其浸入45-60℃浴中并升温到40℃(内部)时充分搅拌。一旦溶液升到温度，就将氨基-酸A-(S)(1.2:98.8非对映异构体比率，31.05g)溶解在经搅拌的温热DMSO(50℃，无水，175mL)中并加入100mL乙酸形成澄清溶液。将溶液倒入经温热并且含有100mL温热乙酸和75mL温热DMSO的分液(滴液)漏斗中并混合。将滴液漏斗悬挂在爱伦美氏烧瓶中高速漩涡上方，并以均匀滴加速率(约5-10mL/min，约45-60分钟加料)将温热DMSO溶液加入爱伦美氏烧瓶中。加料完成后，将悬浮液搅拌并放入-10℃浴中冷却到内部温度约20-22℃。随后将悬浮液通过滤纸吸滤并用稀盐酸水溶液(0.2M，2L)、水(4L)、异丙醇(150mL)和乙醚(500mL)冲洗。随后经20-40分钟对滤饼进行抽吸以压实“干燥”。随后将滤饼转移到20℃真空烘箱中并且全真空干燥3-12小时。随后将固体研磨并放入真空烘箱中50-60℃下2小时以及90-95℃下2-4小时，得到微灰白色粉末状A-(S)(29.6g，产率95％)。通过HPLC-MS检查样品，显示产物的非对映异构体比率为0.15:99.85(2.12分钟(次要)，2.31分钟(主要))，总纯度>99％。
合成3-甲基-3-硝基-2(S)-(1(S)-苯基乙基-氨基)-丁酸甲酯(B-(S))
在氮气下向具有搅拌棒的100mL干燥烧瓶中放入氨基-酸A-(S)(9.77g，36.7mmol)和碳酸铯(12.55g，38.05mmol，1.05当量)。边快速搅拌边快速加入二甲基甲酰胺(37mL)并搅拌10分钟，声波处理1分钟。随后当经15分钟逐滴加入第一份碘甲烷(1.75mL，2.63mL的三分之二)时，在10-15℃水浴中冷却反应混合物。移去水浴并且经20分钟使反应液升到室温。经30分钟更缓慢地逐滴加入第二份碘甲烷(0.88mL，2.63mL的三分之一)。将反应再搅拌20分钟后，通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(5.89分钟，MH+＝281.7；转化率99.2％)，具有少量起始物质(2.64分钟，约0.75％)。将反应再搅拌60分钟后，通过HPLC-MS检查样品，显示完全转化为产物峰。随后将反应液用EtOAc和水洗涤到含有EtOAc(250mL)、水(70mL)和3M HCl水溶液(12.8mL，38.4mmol)的分液漏斗中。振荡各相并且将水层调节到pH值约7-8并分离。有机相用3％Li2SO4水溶液(3×100mL)、半饱和NaHCO3水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并利用庚烷追踪剂(chaser)减压蒸发成琥珀色油状物。全真空放置>4小时后，获得氨基-酯B-(S)(9.88g，产率96％)。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(3.32分钟，MH+＝281.7)。LC-MS[M+H]281.7(C14H20N2O4+H，需要281.33)。
合成3-氨基-3-甲基-(2(S)-(1(S)-苯基乙基-氨基))-丁酸甲酯(C-(S))
将氨基-酯B-(S)(9.88g，35.24mmol)与活化粉末状分子筛(4A，12g)一起溶解在无水THF(100mL)和冰乙酸(150mL)中并在氮气下轻微搅拌2-4小时。随后将烧瓶浸入0℃浴中并充分搅拌20分钟。随后向经冷却的反应混合物中逐份加入锌粉(20.74g，317mmol，9当量)：加入1当量锌粉(2.30g)，将烧瓶从水浴中移出并搅拌10分钟，随后浸入20℃浴中，搅拌20分钟。加入另一份2当量锌粉(4.61g)并将混合物搅拌约20-30分钟，直到通过起泡器的轻微排气停止。将上一工序再重复3次完成锌粉添加(总共9当量)。总共搅拌18小时后，通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(3.36分钟，MH+＝251.7)，具有次要二氨基-酸峰(1.38分钟，MH+＝237.6)。随后用THF(约150mL)稀释此混合物，并通过硅藻土垫再用THF(约300mL)洗涤来过滤。将此微混浊溶液全真空旋转蒸发，得到微黄色油性固体(32.6g)。将此物质溶解在3:1氯仿/异丙醇(200mL)中并倒入含有3:1氯仿/异丙醇(500mL)和0.25M EDTA溶液(pH10.5-11)(275mL)的分液漏斗中。加入4M NaOH水溶液(18mL)，振荡混合物并检查水相的pH值。逐份加入4M NaOH溶液达到pH 10.5-11.0。将漏斗内容物充分振荡，并分离水相。随后将有机相与0.25M EDTA溶液(pH 10.5-11)(1×200mL，1×50mL)一起充分振荡，并分离。随后有机相用饱和NaCl水溶液(3×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发，接着加入庚烷(3×100mL)并蒸发，得到浅琥珀色油状物。全真空放置约1-2小时后，获得二氨基-酯C-(S)(7.62g，产率86.4％)。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(3.32分钟，MH+＝251.7)。LC-MS[M+H]251.7(C14H22N2O2+H，需要251.34)。
合成3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-(2(S)-(1(S)-苯基乙基-氨基))-丁酸甲酯 (D-(S))
在氮气下将二氨基-酯C-(S)(7.62g，30.44mmol，1.0当量)溶解在THF(150mL)中并将二异丙基乙基胺(5.8mL，33.5mmol，1.10当量)加入此溶液中。以两份加入焦碳酸叔丁酯(9.96g，45.66mmol，1.50当量)：加入第一份(7.97g，1.20当量)1小时后，接着加入第二份(1.99g，0.30当量)。搅拌10小时后，通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(4.94分钟，MH+＝351.7)，具有次要起始物质峰(3.59分钟，约2％)。搅拌16小时后，通过HPLC-MS检查样品，显示反应完成。随后将反应混合物溶解在EtOAc(约300mL)中并用含有1当量HCl的水(0.3MHCl，100mL)、半饱和NaHCO3溶液(100mL)、约14％NH4OH水溶液(2×75mL)、饱和NaCl水溶液(2×70mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到油性部分结晶残余物BOC-二氨基-酯D-(S)(10.5g)。将此物质溶解在最少量DCM中并装载于科姆比弗拉斯柱(硅胶，230-400目，400g)上并使用DCM(85mL/min)作为洗脱液10分钟、接着用DCM中EtOAc(0-10％，经40分钟)梯度进行色谱纯化。纯洗脱份在DCM中0.6％与5％EtOAc之间洗脱。蒸发，得到6.30g微结晶粘稠油状纯BOC-二氨基-酯D-(S)。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(4.85分钟，MH+＝351.7)。LC-MS[M+H]351.7(C19H30N2O4+H，需要351.46)。
合成(2S)-2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(E-(S))
将合并的BOC-二氨基-酯D-(S)(6.30g，17.98mmol)溶解在帕尔振荡瓶中THF(5％溶液，125mL)中并放置在氮气下。迅速称取氢氧化钯催化剂(2.27g，18重量％)并加入振荡烧瓶中，接着用氮气冲洗。随后将振荡烧瓶与氢气连接并排空和再充气3次。随后向烧瓶充入氢气(70psi)并开始振荡。随着氢气消耗，将压力保持在60psi以上。1小时后，通过HPLC-MS检查样品，显示不完全脱保护。11小时后，通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(2.55分钟(MS-TIC)，2.59(ELSD)，MH+＝247.5)，利用UV(254nm)、MS或ELSD未见其它峰。随后将此混合物用氮气小心冲洗并通过硅藻土垫再用MeOH(约250mL)洗涤来过滤。将此澄清溶液减压旋转蒸发(到35℃)，接着加入庚烷(50mL)并蒸发，得到“水状”透明油状物(4.2g)，将其保持在真空下。LC-MS[M+H]247.5(C11H22N2O4+H，需要247.31)。
合成(2S)-2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(E-(S)-HCl)
在氮气下将BOC-Me2DAP甲酯(E-(S))(506mg，2.05mmol)溶解在乙醚(3mL)中，在0℃浴中冷却并且当经1分钟加入2M盐酸Et2O溶液(1.05mL，2.10mmol，1.02当量)时迅速搅拌。再搅拌4分钟后，加入己烷(25mL)，并且振荡悬浮液，离心并倾析。再加入己烷(约20mL)并且振荡悬浮液，在0℃浴中冷却，离心并倾析。全真空干燥白色沉淀，得到BOC-二氨基-酯盐酸盐(E-(S)-HCl)(592mg，产率101.9％)。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(2.89分钟(MS-TIC)，2.92(ELSD)，MH+＝247.5)，利用UV(254nm)、MS或ELSD未见其它峰。LC-MS[M+H]247.5(C11H22N2O4+H，需要247.31)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
E-(S)-HCl 2.05 592 100 100 247.5 2.89
*-[HPLC方法：奥尼克斯整体C18柱，50×4.6mm；1.5mL/min；9.10分钟，H2O中5％-60％MeCN(含有0.1％TFA)梯度；UV(254nm)；MS；ELSD。所报告滞留时间是针对UV(254nm)。]
合成(2R)-2-氨基-3-(Boc-氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(C002)
改为利用R-α-甲基苄胺，使用与合成化合物(E-(S)-HCl)中所述相同的方法来制备(C002)。
合成二-Me-(S)-Ser甲酯
在-10℃下将亚硫酰氯(0.34ml，4.7mmol)逐滴加入H-(S)-di-Me-Ser-OH(250mg，1.88mmol)于MeOH(4ml)中的悬浮液中。将反应混合物在低温下搅拌30分钟并随后使反应温度升高到环境温度。将反应混合物在50℃下加热2天。随后，在低温下向反应混合物中再加入一定量亚硫酰氯(0.34ml，4.7mmol)。继续在50℃下搅拌3天。通过TLC(目的为检查起始氨基酸)和LCMS监测反应的完成。在完成(5-6天)后，真空蒸发溶剂并真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标化合物盐酸盐(343mg，100％)。化合物不经额外纯化就原样用于下一步转化。
实例82
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(82-1)
合成1-乙氧基甲基-4-乙炔基-苯(1a)
在0℃下向4-乙炔基苄醇(500mg，3.8mmol)和碘乙烷(336mL，4.2mmol)于无水THF(3mL)中的冷溶液中加入NaH(212mg，5.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30-60分钟，通过LC-MS监测，直到未留下起始物质。将溶液用MeOH(1mL)中止反应并且真空去除挥发物。使粗混合物分配于HCl水溶液(1N，10mL)和EtOAc(10mL)之间，用乙酸乙酯萃取水层并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(20g SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到浅黄色油状所需化合物(300mg，61％)。
合成1-(Fmoc-氨基)-4-乙炔基-苯(1b)
在0℃下经2分钟向4-乙炔基苯胺(1.4g，11.9mmol)和DIEA(33mL，20mmol)于CH2Cl2(20mL)中的冷溶液中加入Fmoc-Cl(3.25g，5.3mmol)。将溶液在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩溶液并且将粗物质重新溶解在EtOAc(200mL)中并用水(2×70mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到棕色固体状所需化合物(3.35g，83％)。[M+H]+＝439.1；滞留时间(方法A)＝6.78分钟。
合成4-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯(2)
按照方法1-B中所述使用1c(2.0g，15.1mmol)和4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(4.00g，12.5mmol)进行制备。通过正相快速色谱(80g SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到灰白色固体状所需化合物2(940mg，26％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)7.76分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.8(3H,s),3.9(3H,s),6.8(2H,d),7.45(2H,d),7.6(2H,d),8.0(2H,d)。
合成4-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(3)
按照方法2-A中所述使用化合物2(470mg，1.62mmol)进行制备，得到灰白色固体状所需化合物3(412mg，92％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)6.34分钟。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1,3-二炔 基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(4)
按照方法3-A中所述使用化合物3(150mg，0.543mmol)和(2S,3R)-3-甲基Dap·HCl(160mg，0.598mmol)进行制备，得到粘稠琥珀色油状所需化合物4(448mg，168％)。LC-MS:[M+H]+＝491.2；滞留时间(方法A)6.99分钟。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1, 3-二炔基]-苯甲酰胺(82-1)
按照方法5-A中所述使用化合物4(266mg，0.543mmol)进行制备，得到灰白色固体状粗产物(119mg，56％)。通过纯化方法A纯化粗产物，得到白色固体状所需化合物82-1的TFA盐(9mg，3％)。LC-MS:[M+H]+＝392.4；滞留时间(方法A)4.34分钟。
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
使用适当苯基乙炔(除1a和1b之外均可购得)、氨基酸和脱保护，按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例83
N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-[4-(4-羟基-苯基)-丁-l,3-二炔基]-苯甲酰胺(83-1)
合成(4-叔丁氧基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(2)
向20mL微波管中装入1-溴-4-叔丁氧基苯1(1.0g，4.36mmol)、PdCl2(dppf)(71mg，0.087mmol)、CuI(33mg，0.174mmol)、DIPA(0.924mL，6.55mmol)和THF(15mL)的混合物。向管中回充氮气，密封并在微波反应器(最大功率250W)中在100℃下照射5分钟。用水(200mL)稀释溶液并用EtOAc(3×80mL)萃取。合并的有机层用水(1×100mL)和盐水(1×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正相快速色谱(40g SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到透明无色油状所需化合物2(488mg，45％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)7.87分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.2(s,9H),1.3(s,9H),6.9(d,2H),7.4(d,2H)。
合成1-叔丁氧基-4-乙炔基-苯(3)
按照方法3-A中所述使用化合物2(488mg，1.98mmol)进行制备，得到透明无色油状所需化合物3(373mg，108％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)5.87分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.3(s,9H),3.0(s,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H)。
合成4-[4-(4-叔丁氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯(4)
按照方法1-B中所述使用化合物3(373mg，2.14mmol)和4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(822mg，2.57mmol)进行制备，得到灰白色固体状所需化合物4(160mg，23％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)8.28分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.35(s,9H),3.9(s,3H),6.9(d,2H),7.45(d,2H),7.6(d,2H),8.0(d,2H)。
合成4-[4-(4-叔丁氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(5)
按照方法2-A中所述使用化合物4(160mg，0.482mmol)进行制备，得到微灰白色固体状所需化合物5(130mg，85％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)7.10分钟。
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[4-(4-叔丁氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]- 苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(6)
按照方法3-A中所述使用化合物5(65mg，0.205mmol)和(2S,3R)-3-甲基Dap(56mg，0.227mmol)进行制备，得到浅琥珀色固体状所需化合物6(117mg，104％)。LC-MS:[M+H]+＝547.2；滞留时间(方法A)8.23分钟。
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-[4-(4-羟基-苯基)-丁- 1,3-二炔基]-苯甲酰胺(83-1)
按照方法5-A中所述使用化合物6(112mg，0.205mmol)进行制备，得到所需化合物83-1。通过纯化方法A纯化粗物质，得到白色固体状所需化合物83-1的TFA盐(36mg，35％)。LC-MS:[M+H]+＝391.8；滞留时间(方法A)3.65分钟。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
83-1 0.205 36.2 34.9 99.2 391.8 3.65
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
按照上文所述合成以下化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
实例84
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-环丙氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(84-1)
合成1-溴-4-(2-氯-乙氧基)-苯(1)
向4-溴苯酚(2.0g，11.6mmol)和K2CO3(3.20g，23.2mmol)于DMF(50mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸3-氯乙酯(2.52mL，13.9mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，并且使残余物分配于水(200mL)和CH2Cl2(50mL)之间。用CH2Cl2(3×20mL)进一步萃取水层。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到浅琥珀色油状所需化合物1(3.12g，115％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)5.83分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.8(t,2H),4.2(t,2H),6.8(d,2H),7.4(d,2H)。
合成1-溴-4-乙烯基氧基-苯(2)
在0℃下以三份向经搅拌的化合物1(2.7g，11.6mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.95g，17.3mmol)。10分钟后，使溶液升温到环境温度并搅拌16小时。随后真空浓缩溶液并分配于水(150mL)与CH2Cl2(50mL)之间。用CH2Cl2(3×30mL)进一步萃取水层。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正相快速色谱(40g SiO2，100％己烷)纯化粗物质，得到透明油状所需化合物2(1.70g，74％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)5.95分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.45(dd,1H),4.75(dd,1H),6.6(dd,1H),6.85(d,2H),7.4(d,2H)。
合成1-溴-4-环丙氧基-苯(3)
在N2下在0℃下向经搅拌的化合物2(1.70g，8.55mmol)和CH2I2(5.52mL，68.4mmol)于无水1,2-二氯乙烷(75mL)中的溶液中小心地加入二乙基锌的己烷溶液(1.0M，68.4mL)。30分钟后，使溶液升温到环境温度并搅拌64小时。随后小心地将溶液加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)中。振荡混合物并且分离各层，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。合并的有机层用HCl水溶液(1.0N，1×100mL)、水(1×100mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(1×100mL)和盐水(1×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正相快速色谱(40g SiO2，100％己烷)纯化粗产物，得到透明油状所需化合物3(1.31g，72％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)5.87分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.75(m,4H),3.7(m,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H)。
合成(4-环丙氧基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(4)
在20mL微波管中向化合物3(900mg，4.22mmol)、PdCl2(Ph3P)2(150mg，0.211mmol)、CuI(80mg，0.420mmol)、Ph3P(1.44g，5.49mmol)和DIPA(5mL，35.4mmol)于DMF(10mL)中的混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(0.716mL，5.07mmol)。向管中回充N2，密封并在微波反应器(最大功率250W)中在120℃下照射15分钟。用水(200mL)稀释溶液并用EtOAc(3×60mL)萃取。合并的有机层用水(1×100mL)和盐水(1×60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正相快速色谱(40g硅胶，0-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到目标化合物4(840mg)和三苯基膦的混合物。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)7.52分钟。
合成1-环丙氧基-4-乙炔基-苯(5)
向化合物4(972mg，4.22mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中加入NaOH(400mg，10mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。用水(150mL)稀释溶液，冷却到0℃，用HCl水溶液(1.0N)中和，并用CH2Cl2(4×40mL)萃取。合并的有机层用水(1×80mL)和盐水(1×80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备规模反相HPLC(瓦里安-麦克绍博100-10C-18柱(50×300mm)，流速：50mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经90分钟从10％B到80％B梯度洗脱，UV 254nm监测器)纯化粗物质。将含有所需产物的洗脱份合并，并用NaHCO3(水溶液)中和。通过真空蒸发去除乙腈，并且用EtOAc(3×40mL)萃取残余水溶液。合并的有机层用水(1×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到透明油状所需化合物5(34mg，5％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)5.55分钟；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.75(m,4H),3.0(s,1H),3.7(m,1H),7.0(d,2H),7.4(d,2H)。
合成4-[4-(4-环丙氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯(6)
按照方法1-B中所述使用化合物5(34mg，0.216mmol)和4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(83mg，0.259mmol)进行制备，得到灰白色固体状所需化合物6(40mg，59％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)8.03分钟。
合成4-[4-(4-环丙氧基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(7)
按照方法2-A中所述使用化合物6(40mg，0.127mmol)进行制备，得到灰白色固体状所需化合物7(33mg，86％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)6.81分钟。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[4-(4-环丙氧基-苯基)-丁-1,3-二炔 基]-苯甲酰基氨基)-丁酸甲酯(8)
按照方法3-A中所述使用化合物7(33mg，0.109mmol)和(2S,3R)-3-甲基Dap(32mg，0.120mmol)进行制备，得到粘稠琥珀色油状所需化合物8(89mg，158％)。LC-MS:[M+H]+＝517.4；滞留时间(方法A)7.55分钟。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-环丙氧基-苯基)-丁- 1,3-二炔基]-苯甲酰胺(84-1)
按照方法4-A、接着方法5-A中所述，使用化合物8(56mg，0.109mmol)进行制备，得到所需化合物84-1。通过纯化方法A纯化粗物质，得到白色固体状所需化合物84-1的TFA盐(25mg，44％)。LC-MS:[M+H]+＝418.4；滞留时间(方法A)4.84分钟。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
84-1 0.109 25.3 43.6 95.1 418.4 4.84
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
实例85
合成N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰胺(85-1)
合成4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸甲酯(1)
按照方法1-B中所述使用苯基乙炔(760mg，7.44mmol)和4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(1.70g，5.31mmol)进行制备，得到灰白色固体状所需化合物1(1.14g，82％)。
合成4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸(2)
按照方法2-A中所述使用化合物1(1.14g，4.37mmol)进行制备，得到白色固体状所需化合物2(995mg，92％)。
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰基氨基]- 丙酸甲酯(3)
按照方法3-A中所述使用化合物2(100mg，0.40mmol)和(2S)(Boc)Dap·HCl(111mg，0.42mmol)进行制备，得到白色固体状所需化合物3(127mg，70％)。LC-MS:[M+H]+＝447.3；滞留时间(方法A)6.87分钟。
合成(S)-3-氨基-2-[4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯(4)
按照方法4-A中所述使用化合物3(127mg，0.28mmol)进行制备，得到所需化合物4(100mg，95％)。LC-MS:[M+H]+＝347.4；滞留时间(方法A)4.82分钟。
合成(S)-3-[2-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-乙酰基氨基]-2-[4-(4-苯基-丁- 1,3-二炔基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯(5)
按照方法3-A中所述使用化合物4(100mg，0.40mmol)和N-环丙基-N-Boc-甘氨酸·HCl(111mg，0.42mmol)进行制备，得到所需化合物3(127mg，70％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.34分钟。
合成(S)-3-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-2-[4-(4-苯基-丁-1,3-二炔基)-苯甲 酰基氨基]-丙酸甲酯(6)
按照方法4-A中所述使用化合物5(127mg，0.23mmol)进行制备，得到所需化合物6。LC-MS:[M+H]+＝444.5；滞留时间(方法A)4.99分钟。
合成N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-(4-苯 基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰胺(85-1)
按照方法5-B中所述使用化合物6(235mg，0.40mmol)进行制备，得到所需化合物85-1。通过纯化方法A纯化粗物质，得到白色固体状所需化合物85-1的TFA盐(16mg，产率7％)。LC-MS:[M+H]+＝445.1；滞留时间(方法A)6.75分钟。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
85-1 0.4 15.5 6.9 98.4 445.1 6.75
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
使用适当氨基酸和脱保护按照上文所述合成以下化合物。
实例86
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨基)-甲基]-苯基}-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰胺(86-1)
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-1,3-二炔 基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(2)
按照方法3-A中所述使用化合物1(390mg，1.4mmol)和(S)-Boc-Me-Dap-OMe·HCl(403mg，1.5mmol)进行制备，得到所需化合物2(660mg，96％)。LC-MS:[M+H]+＝491.2；滞留时间(方法A)5.98分钟。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨基)-甲基]- 苯基}-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(4)
在0℃下向化合物2(660mg，1.35mmol)和TEA(0.42mL，3.0mmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(113mg，1.45mmol)。随后使溶液升温到环境温度并搅拌1小时。向此含有化合物3的溶液中逐滴加入2,2-二氟乙基胺(273mg，3.37mmol)并在50℃下搅拌过夜。真空去除所有挥发物并且粗物质用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到所需化合物4。LC-MS:[M+H]+＝554.5；滞留时间(方法A)4.81分钟。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-[4-(4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨基)-甲基]-苯基}-丁-1, 3-二炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(5)
按照方法4-A中所述使用化合物4(374mg，0.68mmol)进行制备，得到所需化合物5。LC-MS:[M+H]+＝454.8；滞留时间(方法A)3.07分钟。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨 基)-甲基]-苯基}-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰胺(86-1)
按照方法5-A中所述使用化合物5(355mg，0.675mmol)进行制备，得到所需化合物86-1。通过纯化方法A纯化粗物质，得到白色固体状所需化合物86-1的TFA盐(76mg，16％)。LC-MS:[M+H]+＝455.8；滞留时间(方法A)3.79分钟。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
86-1 0.7 75.7 18 98.6 455.8 3.79
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
使用适当胺和氨基酸按照上文所述来合成以下每一种化合物。
实例87
合成N-(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-[4-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(87-1)
合成环丙基-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-胺(2)
在0℃下向化合物1(10g，48.9mmol)和DIEA(16mL，96.5mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯(4.56mL，58.7mmol)。使溶液升温到环境温度并搅拌1小时。逐滴加入环丙胺(25.69g，450mmol)并且将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩溶液并且粗物质用EtOAc(200mL)稀释，用水(2×70mL)、盐水(1×100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正相色谱(120g SiO2，CHCl3/MeOH)纯化粗物质，得到棕色液体状所需化合物2(3.6g，30％)。LC-MS:[M+H]+＝244.2；滞留时间(方法A)4.86分钟。
合成环丙基-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3)
向化合物2(3.6g，14.8mmol)和Et3N(4.17mL，30mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入Boc2O(3.55g，16.26mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩溶液并且粗物质用EtOAc(150mL)稀释，用水(2×70mL)、盐水(1×80mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到棕色油状所需化合物3(4.32g)。LC-MS:[M+H]＝未观察到；滞留时间(方法A)8.31分钟。
合成环丙基-(4-乙炔基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(4)
向NaOH(0.20g，5.0mmol)于MeOH(75mL)中的溶液中加入化合物3(4.32g，12.6mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩溶液，并且粗物质用EtOAc(120mL)稀释，用水(2×30mL)、盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正相快速色谱(40g SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到白色固体状所需化合物4(1.58g，47％)。LC-MS:[M+H]+＝未观察到；滞留时间(方法A)6.38分钟。
合成4-(4-{4-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-苯基}-丁-1,3-二炔基)-苯 甲酸甲酯(5)
按照方法1-B中所述使用4(1.07g，3.94mmol)和4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(1.38g，4.33mmol)进行制备，得到白色固体状所需化合物5(615mg，36％)。LC-MS:[M+H]+＝430.4；滞留时间(方法A)8.73分钟。
合成4-(4-{4-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-苯基}-丁-1,3-二炔基)-苯 甲酸(6)
按照方法2-A中所述使用化合物5(615mg，1.4mmol)进行制备，得到白色固体状所需化合物6(509mg，88％)。LC-MS:[M+H]+＝416.5；滞留时间(方法A)7.44分钟。
合成3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-{4-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]- 苯基}-丁-1,3-二炔基)-苯甲酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(7)
按照方法3-A中所述使用化合物6(400mg，0.96mmol)和(2S)-3-二甲基Dap-(OMe)(249mg，1.01mmol)进行制备，得到白色固体状所需化合物6(585mg，96％)。LC-MS:[M+H]+＝644.5；滞留时间(方法A)8.47分钟。
合成3-氨基-2-{4-[4-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰基氨 基}-3-甲基-丁酸甲酯(8)
按照方法4-A中所述使用化合物7(585mg，0.91mmol)进行制备，得到所需化合物8(407mg)。LC-MS:[M+H]+＝444.5；滞留时间(方法A)3.42分钟。
合成N-(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-[4-(4-环丙基氨基甲基-苯 基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(87-1)
按照方法5-A中所述使用化合物8(407mg，0.91mmol)进行制备，得到粗化合物87-1。通过纯化方法A纯化粗产物，得到白色固体状所需化合物87-1的TFA盐(266mg，18％)。LC-MS:[M+H]+＝445.5；滞留时间(方法A)3.10分钟。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
87-1 0.96 266 53.3 99.6 445.1 3.10
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
使用适当氨基酸按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例88
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(88-1)
合成4-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸甲酯(2)
按照方法1-B中所述使用5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(220mg，2.10mmol)和4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(700mg，2.18mmol)进行制备，并通过纯化方法B进行纯化，得到黄色固体状所需化合物2的TFA盐(482mg，59％)。LC-MS:[M+H]+＝265.1；滞留时间(方法A)3.97分钟。
合成4-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酸(3)
按照方法2-A(吡啶基衍生物为方法2-B)中所述使用化合物2(482mg，1.83mmol)进行制备，得到灰白色固体状所需化合物3(334mg，73％)。LC-MS:[M+H]+＝250.9；滞留时间(方法A)3.13分钟。
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-{4-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4- 基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰基氨基)-丁酸甲酯(4)
按照方法3-A中所述使用化合物3(100mg，0.40mmol)和(2S,3R)Fmoc-3-Me-Dap(OMe)HCl(164mg，0.67mmol)进行制备，得到所需化合物4(235mg)。LC-MS:[M+H]+＝586.7；滞留时间(方法A)5.21分钟。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4- 基)-丁-1,3-二炔基]-苯甲酰胺(88-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备化合物88-1。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(滞留时间(方法A)2.03分钟，MH+＝366.2)。通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经60分钟从15％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物88-1的三氟乙酸盐(112.4mg，产率47.3％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.13分钟；[M+H]366.3(C19H19N5O3+H，需要366.4)。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
88-1 0.4 112.4 47.3 98.8 366.2 2.13
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯2
将噻唑-2-胺(10.0g，0.10mol，1.0当量)、(Boc2)O(26.2g，0.12mol，1.2当量)和DIPEA(25.8g，0.20mol，2.0当量)于THF(150mL)中的溶液在50℃下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物并且加入EtOAc(300mL)。随后，将有机层用水(250mL×2)和盐水(250mL×2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到目标产物(6.3g，31.5％)。[M+1]:201.1。
5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯3
将NBS(6.2g，34.6mmol，1.1当量)和噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.3g，31.5mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的悬浮液室温搅拌12小时。随后，将反应混合物过滤并通过柱色谱纯化，得到目标化合物(6.5g，73.9％)。
5-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯4
在氮气下将5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.5g，23.3mmol，1.0当量)、乙炔基三甲基硅烷(3.4g，34.9mmol，1.5当量)、PdCl2(PPh3)2(0.16g，0.23mmol，0.01当量)、CuI(0.14mg，0.84mmol，0.03当量)于TEA(50mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。用EtOAc(500ml)萃取反应混合物并且用水(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤有机物。有机层经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱纯化残余物，得到目标化合物(1.5g，30％)。
5-乙炔基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯5
在低于10℃下缓慢地用KOH/甲醇(10.2mmol，0.57g/10mL，2当量)处理5-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.50g，5.1mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液，随后使混合物在环境温度下反应1小时。接着，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中。有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。真空干燥残余物过夜，得到标题化合物(1.1g，96％)。
4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-5-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯6
在氮气下将4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(1.10g，5.4mmol，1.1当量)、5-乙炔基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.70g，4.9mmol，1.0当量)、Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol，0.02当量)、TMPP(14mg，0.02mmol，0.04当量)和TEA(97mg，9.8mmol，2当量)于DMF(20ml)中的混合物在45℃下搅拌12小时。用EtOAc(100ml)萃取反应混合物并且用水(100ml×2)和盐水(50ml)洗涤有机物。有机层经Na2SO4干燥并蒸发。通过柱色谱纯化残余物，得到目标化合物(0.9g，46％)。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.50(s,9H),3.87(s,3H),7.74(dd,J＝2.4Hz,6.4Hz),7.93(s,1H),7.99(dd,J＝2.0Hz,6.0Hz),12.09(s,1H)。
4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-5-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸7
向4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-5-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(0.9g，2.4mmol，1当量)于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入2M NaOH水溶液(2.0ml)，并且室温搅拌反应1小时。冷却后，用10％HCl将反应混合物酸化到pH值1-2。过滤收集所形成的固体，用水(2×10ml)和冰冷MeOH(10ml)洗涤。滤液真空干燥过夜，得到最终产物(650mg，71％)。[M+1]:369.0；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ1.50(s,9H),7.68(d,J＝6.0Hz),7.91(s,1H),7.97(d,J＝6.4Hz)。使用适当氨基酸使用化合物7来合成化合物88-17和88-18。
使用适当氨基酸和脱保护按照上文所述来合成以下每一种化合物。
实例89
N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺
合成4-(2,2-二溴乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑(1)
将1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.00g，9.08mmol)和四溴化碳(3.16g，9.54mmol)溶解在CH2Cl2(27mL)中并将溶液冷却到0℃。随后经5分钟以4份向此冷却溶液中加入PPh3(5.01g，19.1mmol)。随后使溶液升温到环境温度达18小时。用己烷(30mL)稀释溶液并搅拌15分钟。过滤浆液，并且将滤液真空浓缩并通过快速色谱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体状所需产物1(1.72g，71％)。LC-MS[M+H]+＝266.8(理论值,C6H7Br2N2 +＝266.9)。
合成4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(2)
将4-乙炔基苯甲酸甲酯(1.09g，6.79mmol)和化合物1(1.72g，6.47mmol)溶解在DMF(65mL)中并且利用将N2鼓泡通过10分钟使此溶液除氧。随后向此除氧溶液中加入Et3N(1.3mL，9.39mmol)。随后再将N2鼓泡通过5分钟，接着加入Pd2(dba)3(0.060g，0.065mmol)和三(4-甲氧基苯基)膦(0.091g，0.259mmol)。随后将深棕色溶液在80℃下搅拌18小时，然后冷却到环境温度。将溶液用EtOAc(100mL)稀释，用去离子水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(0-50％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗油状物，得到黄色固体状所需产物2(1.03g，60％)。LC-MS[M+H]+＝265.0(理论值,C16H13N2O2 +＝265.1)。
合成4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸(3)
向化合物2(1.03g，3.90mmol)于THF(13mL)、MeOH(13mL)和水(13mL)的混合物中的溶液中整份加入单水合LiOH(0.491g，11.7mmol)。将溶液在环境温度下搅拌18小时。用HCl水溶液(1.0N)和NaHCO3水溶液(饱和)将溶液的pH值调整到pH约7.5。随后将所得溶液用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到灰白色固体状所需产物3(0.400g，41％)。LC-MS[M+H]+＝251.0(理论值,C15H11N2O2 +＝251.1)。
合成(2S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二 炔基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯(4)
将化合物3(0.400g，1.60mmol)、(2S,3R)-3-(Boc)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(0.473g，1.76mmol)、EDC(0.613g，3.20mmol)和HOBT(0.432g，3.20mmol)在无水CH2Cl2(16mL)中制成浆液。向此浆液中整份加入N,N-二异丙基乙基胺(1.04mL，6.40mmol)。随后将溶液在环境温度下搅拌18小时。接着真空浓缩溶液并且通过快速色谱(0-50％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗固体，得到灰白色固体状所需产物4(0.785g，81％)。1H NMR(DMSO)δ8.43(d,J＝8.4,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝7.9,2H)7.80(s,1H),7.72(d,J＝7.3,2H)7.00(d,J＝9.7,1H),4.62(dd,J＝4.2,8.2,1H)4.22-4.27(m,1H)3.86(s,3H),3.61(s,3H),1.36(s,9H),1.11(d,J＝7.0,3H)。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺 基)丁酸甲酯(5)
向化合物4(0.286g，0.616mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中缓慢加入TFA(2mL)。将溶液在环境温度下搅拌1小时，随后真空浓缩。随后使浓稠油状物与CH2Cl2(3x)一起共沸，得到灰白色固体状所需产物5的TFA盐(0.284g，100％)。LC-MS[M+H]+＝365.1(理论值,C20H21N4O3 +＝365.2)。
合成N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑- 4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺(89-1)
将5的TFA盐(0.284g，0.616mmol)溶解在异丙醇(6mL)中并且在环境温度下整份加入羟胺溶液(0.81mL，12.3mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。真空去除挥发物并且通过反相HPLC(5-30％MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化所得粗物质，接着冻干，得到白色固体状所需产物(89-1)(0.090g，40％)；LC-MS[M+H]+＝366.1(理论值,C19H20N5O3 +＝366.2)。
按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例90
合成(S)-4-((1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)-N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(90-1)
合成4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1)
在0℃下将NaH(247mg，6.18mmol)加入4-碘-1H-吡唑(1.0g，5.15mmol)的DMF(50ml)溶液中。在0℃下在30分钟内搅拌反应。在0℃下将(Boc)2O(1.68g，7.76mmol)加入反应中。将反应升温到室温并搅拌过夜。加入H2O(200ml)中止反应。用EtOAc(3×200ml)萃取混合物。合并的EtOAc萃取物用H2O(2×200ml)、盐水(200ml)洗涤并用Na2SO4干燥，利用ISCO正相柱(0-20％EtOAc/DCM)纯化粗产物。获得产率为86％的化合物20(1.3g)。
合成4-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2)
利用通过N2气30分钟使THF脱气。将TEA(6.0ml，11.5mmol)加入化合物1(1.69g，5.75mmol)、三甲基硅烷基乙炔(845mg，8.63mml)、PdCl2(PPh3)2(404mg，0575mmol)和CuI(109mg，0.575mmol)的THF溶液(20ml)中。搅拌反应过夜。用EtOAc稀释反应液并通过硅藻土过滤。将有机溶液用H2O、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。利用ISCO正相柱纯化粗产物。利用ISCO正相柱(0-2％EtOAc/DCM)纯化粗产物。获得化合物21(1.02g，67.2％)。
合成4-乙炔基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3)
在0℃下将TBAF(5.2ml，1.0M，于THF中)加入化合物2(1.02g，3.46mmol)的THF溶液(10ml)中。在0℃下搅拌反应10分钟。去除THF并且将残余物溶解在EtOAc中。将EtOAc溶液用H2O、盐水洗涤并用Na2SO2干燥。利用ISCO正相柱纯化粗产物。利用ISCO正相柱(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗产物。获得化合物3(362.3mg，54.5％)。
合成4-(溴乙炔基)苯甲酸甲酯(4)
将NBS(13.4g，75mmol)加入4-乙炔基-苯甲酸甲酯(8g，50mmol)和CF3COOAg(850mg，5mmol)的丙酮溶液(250ml)中。室温搅拌反应2小时。将反应液倒入冰-水(500ml)中并搅拌30分钟。分离后，用EtOAc(300ml×3)萃取H2O层。合并的EtOAc层用H2O(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤并用Na2SO4干燥。利用ISCO正相柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物。获得化合物27(12.0g，100％)。
合成4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(5)
利用通过N2气30分钟使THF脱气。将TEA加入化合物3(362mg，1.89mmol)、化合物4(666mg，2.27mmol)、PdCl2(PPh2)2(133mg，0.189mmol)、PPh3(25mg，0.095mmol)和CuI(36mg，0.189mmol)的THF溶液(10ml)中。室温搅拌反应30分钟，接着加入CuI。将反应加热到45℃过夜。用EtOAc稀释反应液并通过硅藻土过滤。将有机溶液用H2O、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。利用ISCO正相柱纯化粗产物。利用ISCO正相柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物。获得化合物28(150mg，19.7％)。
合成4-((1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸(6)
使用碱性水解的一般方法制备化合物6(120mg，94％)，其不经进一步纯化就用于下一步骤。
合成3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基丁-1,3-二炔基)苯 甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(7)
使用HATU偶合的一般方法使化合物7(100mg，48％)与BocDAP-OMe偶合，其不经纯化就用于下一步骤。
合成(S)-2-(4-((1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)-3-氨基-3-甲基丁 酸甲酯(8)
使用Boc脱保护的一般方法制备化合物8并且其不经纯化就用于下一步骤。化合物8(65mg，100％)。
合成(S)-4-((1H-吡唑-4-基)丁-1,3-二炔基)-N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲 基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(90-1)
通过以下异羟肟酸酯方法的一般方法3-A(羟基酰胺形成，水性)制备目标产物(33mg，50％，m+z＝366.66)。
通过使用上述程序利用相应酸和胺来合成以下化合物。
实例91
N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-己-1,3-二炔基-苯甲酰胺(91-1)
合成4-己-1,3-二炔基-苯甲酸甲酯(2)
在氮气氛下，通过在-78℃指形冷冻器上冷凝，向4-(2,2-二溴-乙烯基)-苯甲酸甲酯(1)(1.5g，4.69mmol)、Pd2dba3(45mg，1mol％)、TMPP(60mg，4mol％)和TEA(1.94mL，14.1mmol)于DMF(15mL)中的溶液(在干冰/乙腈浴中冷却)中引入1-丁炔(0.75mL，9.4mmol)。将反应容器密封并在80℃下加热16小时。用水(200mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×80mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性棕色固体。通过在配备有卢克诺瓦(Luknova)快速柱(40g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯科姆帕宁(CompanionTM)单元上进行正相快速色谱(流速：40mL/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；经70分钟从0％B到30％B梯度洗脱)来纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到微粘性浅棕色固体状目标化合物2(1.093mg，110％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.67分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.15(3H,t),2.35(2H,q),3.9(3H,s),7.6(2H,d),8.0(2H,d)。
合成4-己-1,3-二炔基-苯甲酸(3)
向化合物2(4.69mmol)中加入THF(8mL)和3M NaOH(水溶液)(12mL，36mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时。用水(150mL)稀释反应混合物，在冰/水浴中冷却，用10％H3PO4(水溶液)酸化到pH 3，并过滤。固体用水(3×50mL)洗涤并通过冷冻干燥法干燥，得到灰白色固体状目标化合物3(766.9mg，83.4％(从1计))。LC-MS:滞留时间(方法A)5.38分钟；化合物不明显可电离。
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-己-1,3-二炔基-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯(4)
使用HATU偶合的一般方法制备粘性琥珀色固体状化合物4(231.6mg，112％)，其不经纯化就用于下一步骤。LC-MS:滞留时间(方法A)6.90分钟；[M+H]427.1(C24H30N2O5+H，需要427.53)。
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-己-1,3-二炔基-苯甲酰 胺(91-1)
向化合物4(约0.485mmol)中加入4M HCl/二噁烷(4mL)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空去除挥发物，得到粘性琥珀色固体。LC-MS:滞留时间(方法A)4.31分钟；[M+H]327.1(C19H22N2O3+H，需要327.41)。将异丙醇(4mL)加入固体中并且将混合物在冰/水浴中冷却5分钟。将NH2OH(50％，水溶液)(4mL)加入混合物中，前2mL逐滴加入。将反应混合物在冰浴中搅拌5分钟，并接着在环境温度下搅拌16小时。在氮气流下缩减溶剂体积约一半，并加入水(10mL)。将悬浮液充分搅动(振动混合器和声波处理)，离心并弃去上清液。将水(10mL)加入固体中并且将悬浮液充分搅动，离心并弃去上清液。通过冷冻干燥法干燥湿固体，得到灰白色固体状粗产物(127mg，80.3％粗产率(从3计))。通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经60分钟从15％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物91-1的三氟乙酸盐(64.8mg，30.3％产率(从3计)，从粗产物回收37.8％)。LC-MS:滞留时间(方法A)3.77分钟；[M+H]328.3(C18H21N3O3+H，需要328.40)。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
91-1 0.485 64.8 30.3 98.5 328.3 3.77
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
中间体酸IC-1
合成环丁基乙炔(2)
根据名称为“环烷基乙炔化合物制备方法(Preparation ofcycloalkylacetylene compounds)”的美国专利第6,303,057号进行合成。
向配备有加料漏斗和回流冷凝器的0.5升圆底烧瓶中放入二异丙基胺(10.1g，0.1mol)和THF(250ml)。通过加料漏斗以维持溶液回流的速率将溴乙烷(59.9g，0.55mol)逐滴加入此混合物中。在加料期间放出乙烷。一旦镁被全部消耗，就可以确定反应完成。这个过程产生含有EtMgBr和(iPr)2NMgBr的溶液。逐滴加入6-氯己炔(23.32g，0.2mol)并且将所得反应混合物在65℃下搅拌36小时。将冷却的反应混合物倒在碎冰上。分离上层有机物，用水洗涤3次(3×100mL)并经Na2SO4干燥。过滤分离出Na2SO4，得到21.7g黄色液体，其不经纯化就用于下一步骤。
合成4-(4-环丁基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸(IC-1)
使用薗头偶合(Sonogashira coupling)*的一般方法制备并分离4-(4-环丁基-丁-1,3-二炔基)-苯甲酸甲酯(4)。产率：11.3％。(黄色固体)。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(滞留时间(方法A)7.58分钟，[MH+]＝239.2)。此产物进行碱性水解，得到所需酸IC-1，其用于制备化合物10-16和10-17。
以下烷基二乙炔和环烷基二乙炔的合成使用市售乙炔。
使用Boc保护的氨基酸和HCl脱保护按照上文所述合成以下每一种化合物。
中间体酸IC-2
4-(7-甲基辛-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(2)
向化合物1(2.8g，11mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.411g，0.58mmol)和CuI(0.11g，0.58mmol)于干燥THF(50mL)中的脱气溶液中加入5-甲基己-1-炔(1.35g，1.86mL，14mmol)，接着逐滴加入二异丙基胺(3.56g，4.9ml，35.1mmol)。加入二异丙基胺后，将反应混合物室温搅拌过夜。将悬浮液过滤并用CH2Cl2洗涤滤饼。真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝100:1)纯化残余物，得到棕色固体状化合物2(2.25g，75％)。
4-(7-甲基辛-1,3-二炔基)苯甲酸(3)
使用碱性水解的一般方法制备并分离白色固体状化合物3(1.5g，70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.89(d,J＝6.4,6H),1.39-1.45(m,2H),1.61-1.70(m,1H),2.44-2.51(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),13.24(s,1H)。
使用合成化合物10-18的相同方法合成用于制备以下类似物的中间体酸。使用Boc保护的氨基酸和HCl脱保护按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例92
N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((R)-5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酰胺和N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((S)-5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酰胺(92-1和92-2)
合成(外消旋)-4-(5-羟基己-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(1)
将4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(3.00g，9.38mmol)溶解在DMF(50mL)中并且利用将N2鼓泡通过10分钟使此溶液除氧。随后向此除氧溶液中加入Et3N(1.3mL，9.39mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.342g，4.07mmol)。随后再将N2鼓泡通过5分钟，接着加入PdCl2(PPh3)2(0.022g，0.031mmol)和P(tBu)3HBF4(0.036g，0.125mmol)。随后将深棕色溶液在85℃下搅拌3小时，然后冷却到环境温度。用EtOAc(100mL)稀释溶液，用去离子水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗油状物，得到棕色固体状所需产物1(1.10g，71％)。LC-MS[M+H]+＝229.1(理论值,C15H13O2 +＝229.1)。
合成(外消旋)-4-(5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(2)
在N2下将化合物1(0.400g，1.75mmol)溶解在无水CH2Cl2(20mL)中并冷却到0℃。向此冷却溶液中整份加入甲烷磺酸酐(0.336g，1.93mmol)，接着缓慢加入Et3N(0.37mL，2.63mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟，随后加入吗啉(5mL)并且将溶液加热到50℃达30分钟。随后移去对溶液的加热并且在环境温度下搅拌18小时。真空浓缩溶液并且通过快速色谱(0-50％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗油状物，得到固体状所需产物2(0.468g，90％)。LC-MS[M+H]+＝298.1(理论值,C18H20NO3 +＝298.1)。
合成(外消旋)-4-(5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酸(3)
向化合物2(0.468g，1.57mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中整份加入单水合LiOH(0.198g，4.71mmol)。将溶液在环境温度下搅拌4小时。随后小心地去除挥发性有机物并且用NaHSO4(1.0N)将所得水溶液的pH值调整到约2。将所得浆液真空过滤并且用去离子水(1×20mL)洗涤固体，得到灰白色固体状所需产物3(0.445g，99％)。LC-MS[M+H]+＝284.1(理论值,C17H18NO3 +＝284.1)。
合成(2S,3R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-(4-((R)-5-(N-吗啉基) 己-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯和(2S,3R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)- 2-(4-((S)-5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯(4)
将化合物3(0.445g，1.57mmol)、(2S,3R)-3-(Fmoc)-2-氨基丁酸甲酯(0.676g，1.73mmol)、EDC(0.602g，3.14mmol)和HOBT(0.424g，3.14mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中制成浆液。向此浆液中整份加入N,N-二异丙基乙基胺(1.02mL，6.28mmol)。随后将溶液在环境温度下搅拌18小时。接着用水(20mL)和CH2Cl2(15mL)稀释溶液，随后分离各层。用CH2Cl2(3×10mL)萃取水层，并且将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗固体，得到油状所需的非对映异构体混合物4(0.785g，81％)。LC-MS[M+H]+＝620.3(理论值,C37H38N3O6 +＝620.2)。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-(4-((R)-5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)丁 酸甲酯和(2S,3R)-3-氨基-2-(4-((S)-5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)丁酸甲 酯(5)
将非对映异构体的混合物4(0.785g，1.27mmol)溶解在DMF(13mL)中并且在环境温度下整份加入吗啉(2.2mL，25.4mmol)并搅拌18小时。将所得浆液真空过滤并且真空浓缩滤液。通过快速色谱(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗固体，得到浅黄色油状所需的非对映异构体混合物5(0.307g，61％)。LC-MS[M+H]+＝398.2(理论值,C22H28N3O4 +＝398.2)。
合成N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((R)-5-(N-吗啉基) 己-1,3-二炔基)苯甲酰胺(92-1)和N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)- 4-((S)-5-(N-吗啉基)己-1,3-二炔基)苯甲酰胺(92-2)
将非对映异构体的混合物5(0.307g，0.722mmol)溶解在异丙醇(8mL)中并且在环境温度下整份加入羟胺溶液(1.02mL，15.4mmol)。随后向其中整份加入固体氢氧化钾(0.130g，2.31mmol)并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。真空去除挥发物并且通过反相HPLC(5-40％MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化所得粗物质，随后冻干，得到两种所需产物：白色固体状92-1(0.0xx g，xx％)；LC-MS[M+H]+＝399.1(理论值,C21H27N4O4 +＝399.2)。1H NMR(DMSO)δ11.31(s,1H),9.42(br s,1H),8.60(d,J＝8.3,1H),8.36(br s,3H),7.91(d,J＝8.2,2H),7.71(d,J＝8.0,2H),4.33(q,J＝6.6,1H),3.60-3.70(m,6H),2.55-2.65(m,4H),1.37(d,J＝6.7,3H),1.15(d,J＝8.3,3H)，与白色固体状92-2(0.0xx g，xx％)；LC-MS[M+H]+＝399.0(理论值,C21H27N4O4 +＝399.2)。1H NMR(DMSO)δ11.15(s,1H),8.87(d,J＝8.6,1H),8.05(br s,3H),7.96(d,J＝8.3,2H)7.72(d,J＝8.0,2H)4.39-5.41(m,2H),3.78(br s,4H),3.56-3.59(m,1H)2.97-3.09(m,4H),1.49(d,J＝5.9,3H),1.20(d,6.4,3H)。
实例93
N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((4-(甲基磺酰胺基)苯基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺(93-1)
合成4-((4-氨基苯基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(1)
将4-(2,2-二溴乙烯基)苯甲酸甲酯(2.73g，8.54mmol)和4-乙炔基苯胺(1.00g，8.54mmol)溶解在DMF(40mL)中，并且利用将N2鼓泡通过10分钟使此溶液除氧。随后向此除氧溶液中加入Et3N(3.6mL，25.6mmol)。随后再将N2鼓泡通过5分钟，接着加入Pd2(dba)3(0.078g，0.085mmol)和三(4-甲氧基苯基)膦(0.121g，0.342mmol)。随后将深棕色溶液在80℃下搅拌18小时，然后冷却到环境温度。用EtOAc(100mL)稀释溶液，用去离子水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(0-50％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗油状物，得到黄色固体状所需产物1(0.671g，29％)。LC-MS[M+H]+＝276.0(理论值,C18H14NO2 +＝276.1)。
合成4-((4-(甲基磺酰胺基)苯基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(2)
向化合物2(0.370g，1.34mmol)于CH2Cl2(13mL)中的溶液中缓慢加入甲烷磺酰氯(0.11mL，1.47mmol)，接着逐滴加入Et3N(0.21mL，1.47mmol)。将溶液在环境温度下搅拌3小时。用EtOAc(50mL)稀释溶液并用HCl水溶液(1.0N，1×25mL)、NaHCO3水溶液(饱和，1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。随后将有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色固体状所需产物2(0.345g，73％)。1H NMR(DMSO)δ7.99(d,J＝7.3,2H),7.72-7.80(m,4H),7.62(d,J＝7.5,2H),3.87(s,3H),2.40(s,3H)。
合成4-((4-(甲基磺酰胺基)苯基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸(3)
向化合物2(0.345g，0.976mmol)于THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中整份加入单水合LiOH(0.123g，2.93mmol)。将溶液在环境温度下搅拌90分钟。用HCl水溶液(1.0N)将溶液的pH值调整到pH约1。随后将所得溶液用EtOAc(3×20mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色固体状所需产物3(0.176g，53％)。1H NMR(DMSO)δ10.24(s,1H),7.96(d,J＝7.9,2H),7.71(d,J＝8.0,2H),7.60(d,J＝8.4,2H),7.23(d,J＝8.5,2H),3.09(s,3H)。
合成(2S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-((4-(甲基磺酰胺基)苯基)丁-1,3- 二炔基)苯甲酰胺基)丁酸甲酯(4)
使用一般EDC偶合制备黄色固体状化合物4(0.285g，99％)。1H NMR(DMSO)δ10.23(s,1H),8.44(d,J＝8.2,1H),7.92(d,J＝8.4,2H)7.74(d,J＝8.4,2H),7.60(d,J＝8.6,2H),7.23(d,J＝8.6,2H)7.00(d,J＝9.7,1H),4.62(dd,J＝4.1,8.5,1H)4.22-4.25(m,1H)3.61(s,3H),3.09(s,3H),1.19(s,9H),1.11(d,J＝6.8,3H)。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-(4-((4-(甲基磺酰胺基)苯基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺 基)丁酸甲酯(5)
向化合物4(0.285g，0.515mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中缓慢加入TFA(2mL)。将溶液在环境温度下搅拌1小时，随后真空浓缩。随后将浓稠油状物与CH2Cl2(3x)一起共沸，得到灰白色固体状所需产物5的TFA盐(0.284g，100％)。LC-MS[M+H]+＝454.1(理论值,C23H24N3O5S+＝454.1)。
合成N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((4-(甲基磺酰胺 基)苯基)丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺93-1
将5的TFA盐(0.284g，0.515mmol)溶解在异丙醇(6mL)中并且在环境温度下整份加入羟胺溶液(0.68mL，10.3mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。真空去除挥发物并且通过反相HPLC(5-40％MeCN/H2O,含0.1％TFA)纯化所得粗物质，随后冻干，得到白色固体状所需产物(93-1)(0.067g，29％)；LC-MS[M+H]+＝455.1(理论值,C22H23N4O5S+＝455.1)。
实例94
合成4-(环丙基丁-1,3-二炔基)-N-(2-(羟基氨基)-1-(1-羟基环丙基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺94-1
合成1-(2,2-二甲氧基乙基)环丙醇(1)
将配备有顶置式搅拌器的三颈烧瓶中3,3-二甲氧基丙酸甲酯(28.2g，190mmol)的溶液在N2下冷却到0℃。随后缓慢加入Ti(OiPr)4(11.3mL，38.1mmol)并且将溶液在0℃下搅拌10分钟。随后在强烈搅拌下通过注射泵以约3mL/min向此冷却溶液中加入EtMgBr溶液(158mL，475mmol)。加料完成后，将溶液缓慢升温到环境温度并再搅拌18小时。随后将溶液冷却到0℃并在强烈搅拌下缓慢加入去离子水(45mL)。在0℃下搅拌20分钟后，通过无水MgSO4垫真空过滤混合物。将澄清的无色溶液真空浓缩并通过快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到透明无色油状所需产物(1)(8.60g，31％)。1H NMR(DMSO)δ5.04(s,1H),4.62(t,J＝5.3,1H),3.22(s,6H),1.69(d,J＝5.3,2H)0.50(dd,J＝4.9,6.9,2H),0.37(dd,J＝4.2,6.2,2H)。
合成乙酸1-(2,2-二甲氧基乙基)环丙酯(2)
向化合物1(8.60g，58.8mmol)于CH2Cl2中的溶液中依序加入DMAP(0.718g，5.88mmol)和吡啶(7.13mL，88.2mmol)。随后将溶液冷却到0℃并逐滴加入乙酸酐。加料完成后，将溶液在0℃下搅拌10分钟，随后使其升温到环境温度并搅拌18小时。接着将溶液用NaHSO4水溶液(1.0N，2×100mL)、NaHCO3水溶液(饱和，2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。分离出透明无色油状所需产物(2)(11.1g，99％)。1H NMR(DMSO)δ4.50(t,J＝5.5,1H),3.21(2,6H),1.95(d,J＝5.3,2H),1.92(s,3H),0.73-0.78(m,2H),0.66-0.71(m,2H)。
合成2-(1-乙酰氧基环丙基)乙酸(3)
将化合物2(11.1g，58.8mmol)溶解在THF(50mL)和水(100mL)中并冷却到0℃。向此冷却溶液中逐份加入过硫酸氢钾制剂加料完成后，将浆液在0℃下搅拌10分钟，随后升温到环境温度。在环境温度下8小时后，用去离子H2O(100mL)稀释浆液并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。分离出浓稠无色油状产物(3)(9.1g，98％)。1H NMR(DMSO)δ2.66(s,2H),1.92(s,3H),0.77-0.85(m,4H)。
合成2-(1-乙酰氧基环丙基)-2-溴乙酸甲酯(4)
在N2下将化合物3(3.35g，21.2mmol)溶解在无水DCE(60ml)中并冷却到0℃。随后缓慢加入亚硫酰氯(3.5g，30mmol)并且将溶液回流30分钟。在环境温度下加入NBS(4.78g，26mmol)和4滴浓HBr并且将溶液回流加热4小时。在室温下加入MeOH(50ml)并且将溶液室温搅拌3小时。减压去除溶剂，加入水(100ml)并且产物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3.8g 4。
合成2-氨基-2-(1-羟基环丙基)乙酸甲酯(5)
将溴化物产物4重新溶解在无水DMF(20ml)中，加入NaN3(2.05g，30mmol)并且在85℃下加热4小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并加入5ml水。将有机层分离，干燥并浓缩。将产物(2.6g)氢化(Pd-C(1.2g)(40psi))2小时。滤出催化剂并浓缩乙醇溶液，得到5(2.42g)。
合成2-(4-(环丙基丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)-2-(1-羟基环丙基)乙酸甲酯(7)
使用HATU偶合的一般方法制备化合物(7)(172mg)并且其不经纯化就用于下一步骤。LC-Ms(M+1)338。
合成4-(环丙基丁-1,3-二炔基)-N-(2-(羟基氨基)-1-(1-羟基环丙基)-2-氧代乙 基)苯甲酰胺(94-1)
将羟胺水溶液(2ml，50％水溶液)加入经搅拌的酯7(0.17g，0.51mmol)于异丙醇(15ml)中的溶液中，搅拌18小时。去除过量溶剂并且利用反相HPLC纯化产物，得到化合物(94-1)(42mg)。LC-MS(M+1)339:化学式:C19H18N2O4,MW:338.36。
实例95
使用HATU偶合的一般方法、Boc脱保护的一般方法和异羟肟酸酯形成的一般方法制备实例95。
合成中间体酸IC-3
(1s,4s)-4-羟基环己烷甲酸甲酯2
将甲醇(104mL)在冰-NaCl浴中冷却并且逐滴加入SOCl2(15.2mL)。向所得的HCl的甲醇溶液中加入化合物1(15g，0.1042mol，1.0当量)并且将反应混合物回流1小时。此后，蒸发出甲醇并且加入另一份104mL的HCl的2M MeOH溶液(以与先前相同的方式制备)，并且将反应混合物再回流1小时。再次蒸发出甲醇，得到浅黄色液体状化合物2(16.3g，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):1.47-1.83(m,9H),2.36-2.51(m,1H),3.63(s,3H),4.26(s,1H)。
(1s,4s)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)环己烷甲酸甲酯(3)
在0℃下向化合物2(16.3g，0.1032mol，1.0当量)和咪唑(14.03g，0.206mol，2.0当量)于干燥DMF(100mL)中的溶液中以八份加入TBSCl(17.1g，0.114mol，1.1当量)，随后将反应混合物升温到30℃并在此温度下反应2小时。蒸发出DMF，加入DCM(150mL)，用水(80mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发出DCM并通过硅胶柱(EA:PE，1:50)纯化，得到无色液体状化合物3(17g，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.032(s,6H),0.88(s,9H),1.45-1.51(m,2H),1.61-1.68(m,4H),1.90-1.98(m,2H),2.29-2.34(m,1H),3.67(s,3H),3.89(s,1H)。
(1s,4s)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)环己基)甲醇(4)
在N2下向冷却到0℃的LiAlH4(1.9g，0.05mol)于干燥THF(50mL)中的搅拌悬浮液中逐滴加入化合物3(17g，0.0625mol)于干燥THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，随后加入Na2SO4·10H2O(5g)中止反应，过滤并蒸发溶剂，通过硅胶柱(EA:PE，1:20)纯化，得到浓稠油状化合物4(10.5g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.02(s,6H),0.86(s,9H),1.14-1.41(m,7H),1.51-1.55(m,2H),3.17(t,J＝10.8Hz,2H),3.94(s,1H),4.36(t,J＝10.8Hz,1H)。
(1s,4s)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)环己烷甲醛(5)
将IBX(14.45g，0.052mol)完全溶解在DMSO(50mL)中，随后整份加入化合物4(10.5g，0.043mol)并在30℃下反应3小时。加入水(60mL)中止反应，过滤，加入EA(100mL)，用水(80mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发EA并且通过硅胶柱(EA:PE，1:50)纯化残余物，得到无色液体状化合物5(6.29g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.021(s,6H),0.84(s,9H),1.43-1.48(m,2H),1.51-1.60(M,4H),1.67-1.76(m,2H),2.27-2.33(m,1H),3.86(s,1H),9.56(s,1H)。
叔丁基((1s,4s)-4-乙炔基环己基氧基)二甲基硅烷(6)
向化合物5(6.29g，0.026mol)和K2CO3(7.18g，0.052mol)于甲醇(50mL)中的溶液中加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(5.99g，0.031mol)并搅拌过夜。将反应混合物用Et2O(50mL)稀释，用NaHCO3水溶液(5％)(30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂后，得到浅黄色液体状化合物6(3.09g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.025(s,6H),0.85(s,9H),1.16-1.36(m,3H),1.51(d,J＝4.8Hz,2H),1.74-1.87(m,3H),2.26-2.30(m,1H),2.83-2.86(m,1H),3.6-3.74(m,1H)
4-(((1s,4s)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)环己基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(7)
使用与制备IC-2相同的方法制备浅黄色固体状化合物7(2.9g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.032(s,6H),0.85(s,9H),1.23-1.95(m,8H),2.57-2.73(m,1H),3.59-3.77(m,1H),3.86(s,3H),7.67(d,J＝8Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H)。
4-(((1s,4s)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)环己基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸(8)
使用碱性水解的一般方法制备并分离白色固体状化合物8(2.0g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.036(s,6H),0.85(s,9H),1.28-1.95(m,8H),2.57-2.77(m,1H),3.65-3.78(m,1H),7.64(d,J＝8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),13.23(s,1H)。
合成中间体酸IC-4
四氢吡喃-4,4-二甲酸二乙酯(1)
在冰浴下，向三颈烧瓶中加入600mL EtOH，随后加入23g(1mmol)Na。在Na几乎溶解后，在室温下依序将丙二酸二乙酯(160ml，1mol)和1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(118ml，1.2mol)逐滴加入溶液中并再搅拌半小时。随后将混合物加热到回流达1小时并冷却到室温，接着将另一部分NaOEt(25g Na溶解在600mL EtOH中)溶液(1.2mol)倒入混合物中并回流过夜。第二天，蒸发溶剂。将残余物溶解在水中并用EtOAc萃取产物三次。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物，通过蒸馏得到纯产物(120g，Y＝52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.2(q,4H),3.68(m,4H),2.12(m,4H),1.26(t,6H)。
四氢吡喃-4,4-二甲酸(2)
向化合物1(40.0g，1.0当量)于CH3OH/THF/H2O＝5/5/l(600mL)中的溶液中加入NaOH(27.8g，4.0当量)并使混合物在25℃下反应过夜。随后，去除反应溶剂并用1N HCl中和到PH＝3-5。用EtOAc萃取产物并减压浓缩，得到所需产物2(27.3g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.84(S,2H),3.53(M,4H),1.89(m,4H)。
四氢-2H-吡喃-4-甲酸(3)
将2(27.3g)放入瓶中并且经1小时逐步加热到170℃，直到气体停止。剩余固体是所需产物3(20.4g，Y＝100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.19(s,1H),3.80(m,2H),3.28(m,2H),2.47(m,1H),1.69(m,2H),1.53(m,2H)。
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(4)
将3(6.5g，50mmol，1当量)溶解在无水THF(150mL)中并逐滴加入BF3.Et2O(7.0mL，50mmol，1.0当量)。将混合物加热到回流。在此温度下逐滴加入1M/L BH3.THF(55mL，55mmol，1.1当量)。当加料完成时，使混合物回流过夜。第二天，加入3M/LNaOH溶液(970mL，4.0当量)，同时将混合物冷却到室温，并重新加热到回流达1.5小时。稍后，去除溶剂并且用EtOAc萃取产物三次。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物，通过柱色谱(PE/EA＝6:1-2:1)纯化，获得纯的所需产物4(4.8g，Y＝83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 4.31(m,1H),3.71(m,2H),3.09(m,4H),1.40(m,3H),0.98(m,2H)。
四氢-2H-吡喃-4-甲醛(5)
在40℃下将IBX(5.8g，1.2当量)溶解在30mL DMSO中并且将4(2.0g，1.0当量)加入混合物中并搅拌过夜。第二天，过滤出固体，用80mL水稀释滤液，并且用乙醚萃取产物四次。乙醚层用盐水洗涤，干燥并在冰浴下蒸发溶剂，得到1.3g粗产物(产物在空气中分解)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.62(s,1H),3.81(m,2H),3.34(m,2H),2.56(m,1H),1.75(m,2H),1.50(m,2H)。
4-(2,2-二溴乙烯基)-四氢-2H-吡喃(6)
向化合物18-5(1.3g，11.4mmol，1.0当量)和四溴化碳(4.2g，12.5mol，1.1当量)于无水CH2Cl2(30ml)中的0℃溶液中以3分钟间隔以4份加入三苯基膦(6.27g，24.0mmol，2.1当量)。随后在25℃下搅拌反应1小时。在充分搅拌下将己烷加入反应混合物中，并且将所得浆液通过硅胶过滤并蒸发，得到粗产物，通过柱色谱(PE/EA＝0-10％)纯化，获得纯产物6(2.0g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 6.20(d,J＝8.8Hz),3.87(m,2H),3.37(m,2H),2.47(m,1H),1.57(m,2H),1.42(m,2H)。
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(7)
将6(2.0g，7.4mmol，1当量)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(1.80g，11.1mmol，1.5当量)、Pd2dba3(68mg，0.08mmol，0.01当量)、TMPP(106mg，0.32mmol，0.04当量)和TEA(3mL，22.2mmol，3当量)于无水DMF(30ml)中的溶液用N2冲洗并在80℃下加热10小时。随后，减压蒸发大部分DMF，将残余物溶解在EtOAc(500ml)中并用半饱和NaCl溶液(300ml×4)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物，通过色谱(EA/PE＝1/20-1/5)纯化，得到所需产物7(360mg，30％)。MS:[M+l]+269。
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸(IC-4)
使用碱性水解的一般方法制备并分离化合物IC-4(310mg，98％)。MS:[M+1]+255。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.21(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),3.77(m,2H),3.44(m,2H),2.93(m,1H),1.83(m,2H),1.62(m,2H)。
合成中间体酸IC-5
4-(2,2-二氟环丙基丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(5)
将IBX(2.8g，10mmol)整份加入DMSO(20mL)中。在IBX完全溶解后，整份加入化合物1并且将混合物在25℃下搅拌3小时。随后，加入80mL水并且在无抽吸的情况下滤出白色沉淀。用甲苯(3×15mL)萃取滤液。随后将有机层用水(5×10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥过夜。滤出MgSO4并用甲苯洗涤固体两次。将装有K2CO3(2.61g，18mmol)的三颈烧瓶用氮气冲洗3次。随后，依序加入MeOH(30mL)、先前步骤的甲苯溶液和1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.728g，9mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜并用蒸馏水(3×10mL)洗涤。接着，有机层经无水MgSO4干燥4小时。在无抽吸的情况下过滤，得到化合物3的甲苯溶液用于下一步骤。向含有4-乙炔基苯甲酸甲酯(480mg，3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(105mg，0.15mmol)、CuI(57mg，0.3mmol)的另一三颈烧瓶中装入N2。通过注射器将含化合物3的干燥甲苯溶液放入烧瓶中。逐滴加入二异丙基胺(909mg，9mmol)。将反应混合物搅拌过夜并过滤。用EtOAc(3×20mL)洗涤固体。将滤液真空浓缩并通过快速色谱(PE:EA＝50:1)纯化，得到黄色固体状化合物5(262mg，产率11％(由3个步骤计))。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm,7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.25-2.32(m,1H),1.79-1.83(m,1H),1.63-1.68(m,1H)。
4-(2,2-二氟环丙基丁-1,3-二炔基)苯甲酸(IC-5)
在0℃下向化合物5(260mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入MeOH(5mL)和NaOH(160mg，4mmol)于水(2mL)中的溶液。随后，将混合物室温搅拌2小时，通过TLC监测。蒸发溶剂并加入20mL水。随后，将混合物PH值调整到2-3并用EtOAc(3×15mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅粉红色固体状化合物IC-5(200mg，81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm,7.94(d,J＝6.5Hz,2H),7.69(d,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.94(m,1H),2.15-2.19(m,1H),1.90-1.97(m,1H)。
合成中间体酸IC-6
步骤1：三甲基(4-甲基戊-3-烯-1-炔基)硅烷2
在氮气下，在90℃下将乙炔基三甲基硅烷1(3.5g，0.036mol，1.2当量)加入化合物SM1(4g，0.03mol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(1.05g，1.5mmol，0.05当量)和CuI(0.6g，0.003mmol，0.1当量)于TEA(50mL)中的溶液中。使混合物反应过夜。随后，分离出沉淀。将滤饼用Et2O(100mL)洗涤。减压浓缩滤液。将残余物溶解在Et2O(100mL)中并用1M HCl水溶液(200mL)、水(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩滤液，得到液体状标题化合物2的粗产物(3g，产率65％)。LCMS测得纯度约70％。
步骤2：4-(6-甲基庚-5-烯-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯3
在室温下用K2CO3(16g，0.12mol，4当量)处理化合物2(2g，0.02mol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液。接着，将混合物室温搅拌1小时。随后，在N2保护下将反应物4-(溴乙炔基)苯甲酸甲酯SM2(5g，0.02mol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.7g，0.001mol，0.05当量)和CuI(0.38g，0.002mmol，0.1当量)和二异丙基胺HN(i-Pr)2(4g，0.04mol，2.0当量)迅速加入反应混合物中。将混合物搅拌过夜。随后，向反应混合物中加入EtOAc(200mL)并用稀HCl水溶液(150×2)、H2O(200×2)洗涤。将有机层洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到所需产物3(0.4g，10％)。LCMS(m/z):[M+H]+＝239.0。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97-7.99(m,2H),7.57-7.49(m,2H),5.40(s,1H),3.92(s,3H),1.98(s,3H),1.87(s,3H)。
步骤3：4-(6-甲基庚-5-烯-1,3-二炔基)苯甲酸4
在室温下用KOH/H2O(0.3g/3mL)处理化合物3(0.25g，1.7mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液。用乙酸和EtOAc(100mL)中和反应混合物。有机层用5％Na2CO3水溶液(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物真空干燥过夜，得到标题化合物IC-6(0.2g，87％)。LCMS(m/z):[M+H]+＝225.0。1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.93-7.95(d,2H),7.66-7.68(d,2H),5.58(m,1H),1.93(s,3H),1.87(s,3H)。
合成中间体酸IC-7
4-(5-(甲基磺酰基氧基)戊-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(2)
在冰冷却下向经搅拌的化合物1(0.7g，3.27mmol)、TEA(0.55mL，3.92mmol)于二氯甲烷(30mL)和THF(10mL)中的溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.56g，0.38mL，4.9mmol)。加料后，去除冷却浴并继续搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并依次用水(30mL)、饱和NH4Cl(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发残余物，得到深棕色固体状粗产物。MS(m/z):[M+H]+＝293。
4-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(3)
向化合物2(0.533g，3.27mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入二甲基胺盐酸盐(3.2g，39mmol)，接着加入DIPEA(5.9g，7.9mL，45.8mmol)。在65℃下搅拌2小时后，冷却到室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝20:1)纯化粗产物，得到所需产物(0.2g，25％)。MS(m/z):[M+H]+＝242。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.22(s,6H),3.50(s,2H),3.59(s,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H)。
4-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔基)苯甲酸(IC-7)
在环境温度下向化合物3(0.2g，0.83mmol)于THF(20mL)和CH3OH(10mL)的混合物溶液中的溶液中逐滴加入2N NaOH(5mL)。使混合物在室温下反应3小时，蒸馏出溶剂，用乙醚萃取。将水层用2N HCl水溶液调整到pH值7并过滤，得到黄色固体状化合物4(129mg，68％)。MS(m/z):[M+H]+＝228。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.23(s,6H),3.51(s,2H),3.59(s,3H),7.69(d,J＝8Hz,2H),7.94(d,J＝7.6Hz,2H)。
合成中间体酸IC-8
5-(5-溴噻吩-2-基)噁唑(2)
向对甲苯磺酰甲基异腈(tosylmethyl isocyanide)(0.56g，2.88mmol)、K2CO3(0.4g，2.88mmol)于干燥CH3OH(15mL)中的脱气溶液中加入化合物1(0.5g，2.9mL，2.6mmol)。将反应混合物在氮气下回流2小时。真空去除挥发物并且通过硅胶柱(PE:EA＝50:1)纯化残余物，得到浅黄色固体状化合物2(0.45g，75％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.04(d,J＝4Hz,1H),7.07(d,J＝4Hz,1H),7.19(s,1H),7.86(s,1H)。
5-(5-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩-2-基)噁唑(3)
在氮气下在60℃下将乙炔基三甲基硅烷(85mg，0.13mL，0.87mmol)加入化合物2(0.1g，0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.014mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)于TEA(5mL)中的溶液中。将溶液加热到90℃达2小时。反应液用EA(100mL)处理，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶柱(PE:EA＝50:1)纯化残余产物，得到浅黄色固体状所需产物(73mg，68％)。
5-(5-乙炔基噻吩-2-基)噁唑(4)
在10℃以下逐滴用KOH/CH3OH(0.49g/10mL)处理化合物3(4.3g，17.4mmol)于甲醇(40mL)和THF(50mL)的混合物溶液中的溶液。使反应混合物在环境温度下反应0.5小时。用乙酸将反应溶液中和到PH＝7并减压浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝50:1)纯化残余物，得到黄色固体状所需产物(2.0g，67％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.44(s,1H),7.23(d,J＝2,1H),7.26(d,J＝1.6,1H),7.18(s,1H),7.87(s,1H)。
4-((5-(噁唑-5-基)噻吩-2-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(5)
在室温下向化合物4(1.9g，10.8mmol)、4-(溴乙炔基)苯甲酸甲酯(2.7g，11.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.38g，0.54mmol)、CuI(0.10g，0.54mmol)于THF(90mL)中的脱气溶液中加入i-Pr2NH(3.29g，4.6mL，32.5mmol)。使混合物在此温度下反应3小时。将混合物用EA(300mL)处理，用水(200mL)、饱和NH4C1(100mL)、盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到黄色固体状所需产物(1.45g，40％)。
4-((5-(噁唑-5-基)噻吩-2-基)丁-1,3-二炔基)苯甲酸(IC-8)
在环境温度下向化合物5(1.43g，4.3mmol)于THF(300mL)和CH3OH(50mL)的混合物溶液中的溶液中加入2N NaOH(10mL)。使反应溶液反应3小时。随后蒸发出有机溶剂，用2NHCl调整pH值为6。过滤得到粗产物，在THF中湿磨。过滤收集沉淀，得到黄色固体状所需产物(0.262g，20％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.52(d,J＝4,1H),7.66(d,J＝3.6,1H),7.72-7.74(m,3H),7.98(d,J＝8,2H),8.51(s,1H)。
合成中间体酸IC-9
4-(溴丁-1,3-二炔基)苯甲酸甲酯(1)
将0(368mg，2mmol，1.0当量)和AgNO3(40mg，0.1当量)溶解在50mL丙酮中并室温搅拌2小时。随后，将NBS(4mmol，2.0当量)加入混合物中并搅拌2小时。TLC监测反应。当反应完成时，过滤固体，蒸发滤液并溶解在EtOAc中。有机层用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到未经纯化的所需产物1(526mg，Y＝100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,3H)。
4-(环丙基己-1,3,5-三炔基)苯甲酸甲酯(2)
在氮气下，将二异丙基乙基胺(DIPEA)(1mL，3.0当量)和乙炔基环丙烷(4mmol，2.0当量)加入冰浴中化合物1(526mg，2mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.181g，0.05mmol，0.025当量)和CuI(0.191g，0.1mmol，0.1当量)于无水THF(50mL)中的溶液中。使混合物在室温下反应过夜。随后，蒸发溶剂并且通过柱色谱纯化残余物，得到纯的所需产物2(380mg，76.6％)。MS:[M+1]+＝249。
4-(环丙基己-1,3,5-三炔基)苯甲酸(IC-9)
向化合物2(380mg，1.0当量)于CH3OH/THF/H2O＝5/5/l(50mL)中的溶液中加入NaOH(300mg，4.0当量)。随后，将混合物在25℃下搅拌过夜。接着，去除溶剂并用1N HCl中和到pH＝3-5。产物用EtOAc萃取并减压浓缩，得到所需产物IC-9(310mg，86.6％)。LC-MS:[M-H]-＝233。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.32(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),1.61(m,1H),0.95(m,2H),0.85(m,2H)。
合成中间体酸IC-10
根据方法1-C(卡迪欧-乔科威兹偶合)、方法6(DAST氟化)和方法2-A(碱性水解)的一般程序制备目标产物。
按照上文所述合成以下化合物。
实例96
合成(E)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-丁-3-烯-1-炔基]苯甲酸(1)
4-吗啉-4-基甲基苯甲醛(2)
向含有吗啉(5.25mL，60mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴加入HCl(5mL，20mmol，4M于二噁烷中)，接着加入4-二乙氧基甲基苯甲醛(1，2.08g，10mmol)、NaBH3CN(0.44g，7mmol)和阿里夸特336(Aliquat 336)(2.93g，7mmol)。接着加入1g 4A分子筛。将混合物室温搅拌过夜，过滤并真空去除溶剂。随后将200mL水加入残余物中并且用0.5M柠檬酸调整pH值为4。将混合物搅拌1小时并接着用乙醚(2×100mL)萃取。用1.0M氢氧化钠将水层的pH值调整到9。用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(150mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物2(1.0g，48％)。MS(m/z):[M+H]+＝206。1H NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,2.48(br s,4H),3.59(s,2H),3.70-3.78(m,4H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),10.0(s,1H)。
(E)-4-[4-(2-碘乙烯基)苄基]吗啉(3)
在氮气下将无水氯化铬(19.1g，155mmol，8当量)加入THF(400mL)中。在0℃下在氮气下逐滴加入三碘甲烷(30.7g，78mmol，4当量)于THF(500mL)中的溶液。接着逐滴加入2(4.0g，19.5mmol，1当量)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时并接着室温搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc(2×800mL)萃取。合并的有机相用20％Na2S2O3水溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0到5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物3(3.55g，55％)。MS(m/z):[M+H]+＝330。1H NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,2.44(t,J＝4.6Hz,4H),3.47(s,2H),3.70(t,J＝4.6Hz,4H),6.80(d,J＝15Hz,1H),7.22-7.27(m,4H),7.41(d,J＝15Hz,1H)。
(E)-4-[4-(4-吗啉-4-基-甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酸甲酯(5)
在氮气下在室温下向3(290mg，0.88mmol，1.0当量)、4(141mg，0.88mmol，1.0当量)、二异丙基胺(0.125mL，0.88mmol)和PdCl2(PPh3)2(32mg，0.044mmol，0.05当量)于Et3N(15mL)中的混合物中加入CuI(18mg，0.09mmol，0.1当量)。将混合物室温搅拌12小时，用EtOAc(40mL)稀释，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱(0到30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物5(209mg，66％)。MS(m/z):[M+H]+＝362。1H NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,2.44(t,J＝4.6Hz,4H),3.48(s,2H),3.70(t,J＝4.6Hz,4H),3.90(s,3H),6.36(d,J＝16.2Hz,1H),7.06(d,J＝16.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.99(d,J＝8.9Hz,2H)。
(E)-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-丁-3-烯-1-炔基]苯甲酸(1)
向5(4.3g，11.9mmol，1.0当量)于THF/MeOH/H2O(80mL，1/1/1)中的溶液中加入LiOH·H2O(1.0g，23.8mmol，2.0当量)。将混合物室温搅拌24小时。用1M HCl将pH值调整到7。将混合物搅拌1小时。过滤固体并用水(40mL)和乙醚(40mL)洗涤并真空干燥。向上述固体于乙醚(40mL)中的悬浮液中加入HCl(24mL，48mmol，2M于乙醚中)。将混合物室温搅拌1小时。过滤固体并用乙醚(40mL)洗涤，并在45℃下真空干燥过夜，得到目标产物1-HCl(3.0g，71％)。MS(m/z):[M+H]+＝348。1H NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,2.95-3.20(m,4H),3.75-4.00(m,4H),4.29(s,2H),6.78(d,J＝16.2Hz,1H),7.22(d,J＝16.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(br,s,4H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),11.7(br s,1H)。
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(96-1)
合成(2S,3R)-3-羟基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔 基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(2)
向化合物1(70mg，0.20mmol)和H-(S)-Thr-OMe盐酸盐(41mg，0.24mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中加入BOP(115mg，0.26mmol)，接着加入DIEA(104μl，0.6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL×2)和盐水(30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到白色固体状目标产物2(92mg，100％)。LC-MS[M+H]463.3(C27H30N2O5+H，需要463.55)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基- 苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(96-1)
在-5℃下在氮气下向经搅拌的化合物2(92mg，0.2mmol)和羟胺盐酸盐(84mg，1.2mmol)于MeOH(无水，2mL)和THF(无水，2mL)中的悬浮液中整份加入NaOtBu(154mg，1.6mmol)粉末。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成(20分钟内)后，在低温下用MeOH中的1N HCl将反应混合物酸化到pH值约6并真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(15-1)的三氟乙酸盐(20.5mg)。LC-MS[M+H]464.3(C26H29N3O5+H，需要464.54)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
96-1 0.2 20.5 17.8 97.7 464.3 4.06
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例97
N-((1S,2R)-1-羟基氨甲酰基-2-甲氧基-丙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(97-1)
合成(2S,3R)-3-甲氧基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔 基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(3)
使用实例96中关于化合物2所述的BOP偶合制备浅黄色油状化合物3(100mg，95％)。LC-MS[M+H]463.2(C27H30N2O5+H，需要463.5)。
合成N,N-[(1S,2R)-2-甲氧基-1-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-丙基]-4- [(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(4)
将化合物3(100mg，0.22mmol)、DIC(51μl，0.33mmol)和HOAT(45mg)于CHCl3(1.67mL)和DMF(0.33mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，接着加入THP-O-NH2(52mg，0.44mmol)。将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。随后使反应混合物升温到环境温度，用水(50mL)稀释，用CHCl3(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。用快速硅胶色谱纯化残余物，得到白色固体状目标产物4(63mg，51％)。LC-MS[M+H]562.4(C32H39N3O6+H，需要562.7)。
合成N-((1S,2R)-1-羟基氨甲酰基-2-甲氧基-丙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲 基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(97-1)
将化合物4(63mg，0.11mmol)于0.5mL二噁烷中的溶液冷却到0℃，接着加入4NHCl/二噁烷(0.5mL，2mmol)。使反应混合物升温到环境温度并搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(400μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物97-1的三氟乙酸盐(12.8mg)。LC-MS[M+H]478.2(C27H31N3O5+H，需要478.7)。
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下化合物。
实例98
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(98-1)
N-[(S)-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(98-2)
N-((S)-2-乙酰基氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(98-3)
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3- 烯-1-炔基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(2)
使用实例96中关于化合物2所述的BOP偶合制备黄色固体状产物2(338mg，77％)。LC-MS[M+H]548.4(C31H37N3O6+H，需要548.6)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-氨基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯 甲酰基氨基}-丙酸甲酯(3)
使用Boc脱保护的一般方法制备白色固体状产物3(321mg，100％)。LC-MS[M+H]448.4(C26H29N3O4+H，需要448.5)。
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(98-1)
使用实例96中关于化合物96-1所述的羟基酰胺形成制备白色固体状产物4(20.5mg)。LC-MS[M+H]449.2(C25H28N4O4+H，需要449.5)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
98-1 0.2 20.5 18.3 97.5 449.2 3.48
*-基于化合物3的量。
**-HPLC-MS方法B
合成(S)-3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(5)
向化合物3二盐酸盐(104mg，0.20mmol)和二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(41mg，0.26mmol)于DMF(0.5mL)和CHCl3(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(210μ1，1.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用5％NaHCO3溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到白色固体状目标产物5(75mg，71％)。LC-MS[M+H]533.5(C30H36N4O5+H，需要533.6)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-[(S)-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-[(E)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(98-2)
使用与合成化合物(98-1)相同的程序制备化合物。LC-MS[M+H]534.4(C29H35N5O5+H，需要534.6)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
98-2 0.2 25.8 20％ 100 534.4 3.51
*-基于化合物3的量。
**-HPLC-MS方法B
合成(S)-3-乙酰基氨基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔 基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(7)
向化合物3二盐酸盐(104mg，0.20mmol)和乙酸酐(36μl，0.38mmol)于DMF(0.5mL)和CHCl3(1.5mL)中的混合物中加入DIEA(210μl，1.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用5％NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到白色固体状目标产物7(70mg，71％)。LC-MS[M+H]490.3(C28H31N3O5+H，需要490.5)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((S)-2-乙酰基氨基-1-羟基氨甲酰基-乙基)-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲 基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(98-3)
使用与合成化合物(98-1)相同的程序制备化合物。LC-MS[M+H]491.2(C27H30N4O5+H，需要491.5)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
98-3 0.2 22.4 18.6％ 100 491.2 3.41
*-基于化合物3的量。
**-HPLC-MS方法B
实例99
4-[(E)-4-(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-N-((S)-1-羟基氨甲酰基-2-甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(99-1)
合成(S)-3-羟基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯 甲酰基氨基}-丙酸甲酯(2)
使用实例96中关于化合物2所述的BOP偶合制备白色固体状产物2(179mg，100％)。LC-MS[M+H]449.4(C26H28N2O5+H，需要449.51)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-甲基氨基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔 基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(3)
将化合物2(179mg，0.4mmol)和DIEA(140μl，0.8mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液冷却到0℃，接着加入MsCl(37μl，0.48mmol)。将反应混合物维持在0℃30分钟，接着加入甲胺于THF(2ml，4mmol)中的2M溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。将反应混合物维持在环境温度下。完成(30分钟内)后，真空去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50ml)中，用水(30ml×2)、盐水(50ml)洗涤并经无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂并真空干燥过夜，得到浅黄色固体状化合物3(120mg，65％)。LC-MS[M+H]462.4(C27H31N3O4+H，需要462.5)。
合成4-[(E)-4-(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁-3-烯-1-炔 基]-N-((S)-1-羟基氨甲酰基-2-甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(99-1)
使用与合成化合物(98-1)相同的程序制备白色固体状产物99-1(11.2mg)。LC-MS[M+H]463.3(C26H30N4O4+H，需要463.5)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
99-1 0.4 11.2 4.1 92.2 463.3 3.48
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
实例100
N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(100-1)
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3- 烯-1-炔基]-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(2)
使用实例96中关于合成化合物2所述的BOP偶合制备黄色固体状产物2(207mg，94％)。LC-MS[M+H]548.4(C31H37N3O6+H，需要548.6)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-氨基-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯 甲酰基氨基}-丙酸甲酯(3)
使用Boc脱保护的一般方法制备白色固体状产物3(208mg，100％)。LC-MS[M+H]448.4(C26H29N3O4+H，需要448.5)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-(2-溴-乙酰基氨基)-2-[4-((3E,5E,7E)-5,8-二甲基-9-吗啉-4-基- 壬-3,5,7-三烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯(4)
在0℃下向化合物3二盐酸盐(207mg，0.40mmol)和DIEA(180μl)于CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入溴乙酰溴(35μl，0.4mmol)。使反应混合物升温到环境温度并搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用5％NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL×2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，真空蒸发并真空干燥过夜，得到白色固体状目标产物4(146mg，64％)。LC-MS[M+H]570.1(C28H30BrN3O5+H，需要569.5)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-2-{4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(5)
在0℃下向化合物4(146mg，0.26mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入环丙胺(36μl，0.52mmol)。将反应混合物维持在0℃10分钟，随后使混合物升温到环境温度并搅拌过夜。完成后，真空去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(60mL)中，用水(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解在DMSO(800μl)中并进行HPLC纯化。[YMC-帕克ODS-AC-18柱(30×100mm)；流速＝40mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在50分钟内从10％B到50％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空蒸发。将残余物溶解在i-PrOH(10mL)中，真空蒸发并真空干燥过夜，得到白色固体状目标产物5的二-三氟乙酸盐(70mg，36％)。LC-MS[M+H]545.0(C31H36N4O5+H，需要545.6)。
合成N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-[(E)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(100-1)
使用与合成化合物(98-1)相同的程序制备白色固体状产物100-1(18.4mg)。LC-MS[M+H]546.6(C30H35N5O5+H，需要546.6)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
100-1 0.4 18.4 6.0％ 95 546.6 3.68
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
实例101
合成(E)-4-[4-(4-羟基甲基苯基)丁-3-烯-1-炔基]苯甲酸甲酯(I-2)
步骤1：4-羟基甲基苯甲醛(2)
将对苯二甲醛(200g，1.492mol，1.0当量)于THF(1500mL)中的悬浮液冷却到0℃。整份加入NaBH4(16.94g，0.448mol，0.3当量)。将混合物在10～20℃下搅拌过夜。加入800mL1N HCl并且将混合物搅拌20分钟并变得澄清。真空去除大部分THF。随后，用EtOAc(500mL×3)萃取残余物。合并的有机层用水(2×400mL)、盐水(400mL)洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到化合物2(200g，98％)，其不经纯化就直接用于下一步骤。
步骤2：4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)苯甲醛(3)
将化合物2(200g，1.47mol，1.0当量)、TBSCl(220g，1.47mol，1.0当量)和咪唑(200g，2.94mol，2.0当量)于DMF(1000mL)中的溶液在45℃下加热2小时。浓缩混合物去除大部分DMF并加入DCM(2000mL)。将混合物用水(500mL×2)、盐水(500mL)洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0到5％EtOAc/PE)纯化残余物，得到化合物3(130g，35.4％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,0.10(s,6H),0.94(s,9H),4.80(s,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),9.98(s,1H)。
步骤3：(E)-叔丁基-[4-(2-碘-乙烯基)苄氧基]二甲基硅烷(4)
在氮气下将无水氯化铬(29.3g，240mmol，6当量)加入THF(500mL)中。在氮气下在0～10℃下逐滴加入三碘甲烷(31.4g，80mmol，2当量)于THF(200mL)中的溶液。接着，逐滴加入化合物3(10.0g，40mmol，1当量)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在0～10℃下搅拌2小时并随后在10～20℃下再搅拌2小时。加入400mL冰水并且将混合物搅拌20分钟，用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机相用20％Na2S2O3水溶液(500mL)、水(500mL)、盐水(500mL)洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0到2％EtOAc/PE)纯化残余物，得到标题化合物4(9g，60％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,0.09(s,6H),0.93(s,9H),4.72(s,2H),.6.79(d,J＝15Hz,1H),7.26(s,4H),7.41(d,J＝15Hz,1H)。
步骤4：(E)-4-{4-[4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)苯基]丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸 甲酯(6)
在氮气下向化合物4(1.02g，2.7mmol，1.0当量)、5(0.43g，2.7mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(190mg，0.27mmol，0.1当量)和Et3N(5mL)于THF(50mL)中的混合物中加入CuI(51mg，0.27mmol，0.1当量)。将混合物在10～20℃下搅拌12小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱(0到2％EtOAc/PE)纯化残余物，得到标题化合物6(0.625g，57％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):以ppm计,0.10(s,6H),0.94(s,9H),3.92(s,3H),4.76(s,2H),6.36(d,J＝18Hz,1H),7.08(d,J＝18Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H)。
步骤5：(E)-4-[4-(4-羟基甲基苯基)丁-3-烯-1-炔基]苯甲酸甲酯(I-2)
在室温下向化合物6(5.65g，13.9mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液中加入Et3N-3HF(6.72g，21.7mmol，3当量)。将混合物在10～20℃下搅拌10小时。浓缩混合物去除溶剂并加入EtOAc(100mL)、NaHCO3(50mL)。过滤混合物并且将滤液的有机物分离，用盐水(2×100mL)洗涤并用MgSO4干燥，过滤。将滤液浓缩到10mL并过滤。将合并的滤饼真空干燥，得到目标化合物I-2(3.25g，80％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):以ppm计,3.86(s,3H),4.51(d,J＝5.76Hz,2H),5.25(t,J＝5.76Hz,1H),6.65(d,J＝16.5Hz,1H),7.17(d,J＝16.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.25Hz,2H),7.97(d,J＝8.52Hz,2H)。
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁- 3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(101-1)
合成4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酸(2)
使用碱性水解的一般方法制备并分离白色固体状化合物2(710mg，90％)。
合成(2S,3R)-3-羟基-2-{4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲 酰基氨基)-丁酸甲酯(3)
使用实例96中关于合成化合物2所述的BOP偶合制备灰白色固体状化合物3(120mg，92％)。LC-MS[M+H]394.3(C23H23NO5+H，需要394.4)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成4N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯 基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(101-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备白色固体状目标产物101-1(20.7mg)。LC-MS[M+H]395.2(C22H22N2O5+H，需要395.4)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
101-1 0.33 20.7 16.0 90.0 395.2 5.31
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下每一种化合物。
*-利用4M HCl/二噁烷去除中间体的Boc保护基。
**-根据一般程序制备diMeSer的甲酯。
实例102
4-[(E)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(102-1)
合成4-[(E)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酸甲酯(2)
将化合物1(750mg，2.56mmol)和DIEA(1.1mL，6.40mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液冷却到0℃，接着经5分钟逐滴加入MsCl(0.22mL，2.82mmol)。将反应混合物维持在0℃10分钟，接着加入环丙胺(0.89mL，12.8mmol)。使反应混合物的温度升高到环境温度。将反应混合物维持在环境温度下过夜。完成后，真空去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(150mL)中，用水(150mL×2)、盐水(150mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到浅黄色油状化合物2(848mg，100％)。LC-MS[M+H]332.2(C22H21NO2+H，需要332.41)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成4-((E)-4-{4-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-苯基}-丁-3-烯-1-炔 基)-苯甲酸(3)
使用Boc保护的一般方法制备并分离白色固体状化合物3(795mg，75％)。LC-MS[M+H]418.3(C26H27NO4+H，需要418.5)。
合成(2S,3R)-2-[4-((E)-4-{4-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-苯基}- 丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-3-羟基-丁酸甲酯(4)
使用实例96中关于合成化合物2所述的BOP偶合制备浅黄色油状产物4(140mg，71％)。LC-MS[M+H]533.4(C31H36N2O6+H，需要533.6)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(2S,3R)-2-{4-[(E)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲 酰基氨基}-3-羟基-丁酸甲酯(5)
使用Boc脱保护的一般方法制备白色固体状产物5(121mg，100％)。LC-MS[M+H]433.4(C26H28N2O4+H，需要433.5)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成4-[(E)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-N-((1S,2R)-2-羟 基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-苯甲酰胺(102-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备白色固体状产物102-1(57.6mg)。LC-MS[M+H]434.4(C25H27N3O4+H，需要434.5)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
102-1 0.37 57.6 28.5 90.1 434.3 4.41
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下每一种化合物。
*-根据一般程序制备di-Me-Ser的甲酯。
**-利用2N HCl/二噁烷去除在异羟肟酸酯形成前的Boc保护基。
实例103
N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(103-1)
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔 基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(2)
使用实例96中关于合成化合物2所述的BOP偶合程序制备灰白色固体状化合物2(191mg，100％)。LC-MS[M+H]479.3(C27H30N2O6+H，需要479.5)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-氨基-2-{4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰基 氨基}-丙酸甲酯(3)
使用Boc脱保护的一般方法制备白色固体状产物3(165mg，100％)。LC-MS[M+H]379.1(C22H22N2O4+H，需要379.4)。
合成((S)-3-(2-溴-乙酰基氨基)-2-{4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1- 炔基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(4)
使用实例100化合物4中所述的方法制备黄色固体状目标产物4(199mg，100％)。LC-MS[M+H]501.3(C24H23BrN2O5+H，需要500.4)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-2-{4-[(E)-4-(4-羟基甲基-苯基)-丁- 3-烯-1-炔基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯(5)
使用实例100化合物5中所述的方法制备固体状目标化合物5(124mg，65％)。LC-MS[M+H]476.3(C27H29N3O5+H，需要476.6)。
合成N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-[(E)-4- (4-羟基甲基-苯基)-丁-3-烯-1-炔基]-苯甲酰胺(103-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备白色固体状产物6(12.2mg)。LC-MS[M+H]477.3(C26H28N4O5+H，需要477.5)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
103-1 0.4 12.2 5.2 98.9 477.3 4.8
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
实例104
合成(E)-4-(4-苯基丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸(I-3)
(E)-(2-碘乙烯基)苯(2)
在氮气下在室温下将无水氯化铬(37.1g，302mmol，8当量)加入THF(400mL)中。在0℃下在氮气下逐滴加入三碘甲烷(59.7g，151mmol，4当量)于THF(500mL)中的溶液。随后逐滴加入苯甲醛1(4.0g，37.7mmol，1当量)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时并随后在室温下再搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc(800mL×2)萃取。有机相用20％Na2S2O3水溶液(300mL)、水(800mL)、盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物用EtOAc和己烷湿磨。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物2(7.2g，83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm,6.83(d,J＝15.1Hz,1H),7.29-7.32(m,5H),7.43(d,J＝14.8Hz,1H)。
(E)-4-(4-苯基丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸甲酯(3)
在氮气下在室温下向化合物2(3.77g，16.4mmol，1.0当量)、4(2.62g，16.4mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.58mg，0.82mmol，0.05当量)和Et3N(10mL)于THF(100mL)中的混合物中加入CuI(0.32g，1.64mmol，0.1当量)。将混合物室温搅拌12小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(300mL)中，用水(300mL)和盐水(150mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱(0到15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物3(2.56g，60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm,3.87(s,3H),6.70(d,J＝16.2Hz,1H),7.19(d,J＝16.2Hz,1H),7.35-7.43(m,3H),7.59-7.64(m,4H),7.97(d,J＝8.22Hz,2H)。
(E)-4-(4-苯基丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸(I-3)
使用碱性水解的一般方法制备并分离产物I-3(1.45g，61％)。MS(m/z):[M-H]+＝247，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm,6.70(d,J＝16.2Hz,1H),7.19(d,J＝16.2Hz,1H),7.32-7.42(m,3H),7.58-7.61(m,4H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H)。
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)- 苯甲酰胺(104-1)
合成(2S,3R)-3-羟基-2-[4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-丁 酸甲酯(2)
使用HATU偶合的一般方法制备白色固体状产物2(123mg，100％)。LC-MS[M+H]364.7(C22H21NO4+H，需要364.42)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔 基)-苯甲酰胺(23)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备白色固体状产物104-1(58.7mg，48％)。LC-MS[M+H]365.4(C21H20N2O4+H，需要365.4)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
104-1 0.34 58.7 48 98.0 365.4 7.28
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下每一种化合物。
*-根据一般程序制备diMeSer的甲酯。
**-利用4N HCl/二噁烷去除异羟肟酸酯形成前的Boc保护基。
实例105
N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰胺(105-1)
N-{(S)-1-羟基氨甲酰基-2-[2-((S)-1-苯基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-乙基}-4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰胺(105-2)
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯(2)
使用HATU偶合的一般方法制备灰白色固体状产物2(328mg，100％)。LC-MS[M+H]433.8(C26H28N2O4+H，需要433.52)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成((S)-3-氨基-2-[4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲 酯(3)
使用Boc脱保护的一般方法制备白色固体状产物3(292mg，100％)。LC-MS[M+H]349.7(C21H20N2O3+H，需要349.41)。
合成(S)-3-[2-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-乙酰基氨基]-2-[4-((E)-4-苯基- 丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯(4)
使用HATU偶合的一般方法制备浅黄色油状产物4(207mg，100％)。LC-MS[M+H]546.4(C31H35N3O6+H，需要546.64)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-2-[4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)- 苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯(5)
使用Boc脱保护的一般方法制备白色固体状产物5(183mg，100％)。LC-MS[M+H]446.3(C26H27N3O4+H，需要446.52)。
合成N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-((E)-4- 苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰胺(105-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备白色固体状产物105-1(21.7mg，10％)。LC-MS[M+H]447.3(C25H26N4O4+H，需要447.52)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
105-1 0.38 21.7 10 99.0 447.3 6.49
*-基于偶合反应中使用的羧酸量。
**-HPLC-MS方法B
合成(S)-3-(2-溴-乙酰基氨基)-2-[4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯(7)
使用实例19化合物4中所述的方法制备黄色固体状目标产物7(150mg，85％)。LC-MS[M+H]470.7(C23H21BrN2O4+H，需要470.34)。
合成(S)-2-[4-((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-3-[2-((S)-1-苯 基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-丙酸甲酯(8)
使用实例19化合物5中所述的方法制备固体状目标化合物8(155mg，95％)。LC-MS[M+H]510.3(C31H31N3O4+H，需要510.61)。
N-{(S)-1-羟基氨甲酰基-2-[2-((S)-1-苯基-乙基氨基)-乙酰基氨基]-乙基}-4- ((E)-4-苯基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰胺(105-2)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备白色固体状产物105-2(41.7mg)。LC-MS[M+H]511.8(C30H30N4O4+H，需要511.61)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
105-2 0.38 41.7 17.5 97.3 511.8 7.38
*-基于偶合反应中使用的羧酸量
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例106
4-[(3E)-4-氯丁-3-烯-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯
4-[(3E)-4-氯丁-3-烯-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯
在氮气下将4-乙炔基苯甲酸甲酯(2.0g，12.5mmol，1当量)溶解在200mL无水THF中。加入正丁胺(2.5mL，25.3mmol，2当量)，接着加入反-1,2-二氯乙烯(1.95mL，25.3mmol，2当量)。加入固体形式的双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.44g，0.63mmol，0.05当量)，并且在氮气下搅拌反应混合物20-30分钟。将固体形式的碘化亚铜(0.26g，1.4mmol，0.11当量)加入澄清琥珀色溶液中，溶液在十分钟内颜色变得极深。继续在氮气下室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并使THF流过滤饼直到滤液无色。通过旋转去除挥发物并且使深红棕色残余物分配于乙酸乙酯与水之间。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并汽提，得到深棕色固体状产物。通过使用己烷中2.5％乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱纯化粗物质。产量：1.55g，56％。TLC Rf＝0.46(1:9乙酸乙酯:己烷)。APCI(-)m/z＝219amu，作为次要信号。1H NMR(CDCl3,300MHz)δppm:7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(d,J＝13.8Hz,2H),6.16(d,J＝13.5Hz,2H),3.92(s,3H)。
4-[(3E)-4-吡啶-4-基丁-3-烯-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯
4-[(3E)-4-吡啶-4-基丁-3-烯-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯
将4-[(3E)-4-氯丁-3-烯-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯(47mg，0.21mmol，1当量)、4-吡啶基硼酸(28mg，0.23mmol，1.1当量)和溴化四正丁铵(58mg，0.21mmol，1当量)放在烧瓶中并溶解在5mL甲苯中。加入K3PO4水溶液(3M，0.20mL，0.60mmol，2.8当量)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.016mmol，0.08当量)。将反应混合物回流加热3小时，随后室温搅拌过夜。在1:9乙酸乙酯:己烷中进行TLC证实不存在起始物质。用乙酸乙酯稀释反应混合物并依序用水和盐水洗涤，随后通过旋转去除挥发物。将残余物放在二氧化硅上并用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体状产物。产量：26mg(46％)。TLC Rf＝0.20(40％乙酸乙酯/己烷)。APCI(+)m/z＝246amu。1H NMR(CDCl3,300MHz)δppm:8.60(d,J＝6.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝6.3Hz,2H),6.99(d,J＝16.2Hz,2H),6.59(d,J＝16.2Hz,2H),3.93(s,3H)。
N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-((E)-4-吡啶-4-基-丁-3-烯-1- 炔基)-苯甲酰胺(106-1)
合成(2S,3R)-3-羟基-2-[4-((E)-4-吡啶-4-基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨 基]-丁酸甲酯(2)
使用HATU偶合的一般方法制备浅黄色固体状化合物2(146mg，100％)。LC-MS[M+H]365.7(C21H20N2O4+H，需要365.4)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-((E)-4-吡啶-4-基-丁-3- 烯-1-炔基)-苯甲酰胺(106-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备灰白色固体状产物106-1(52mg)。LC-MS[M+H]366.8(C20H19N3O4+H，需要366.4)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
106-1 0.4 52mg 27.2％ 99.2 366.8 2.30
*-基于偶合反应中使用的羧酸量
**-HPLC-MS方法A
按照上文所述合成以下每一种化合物。
*-根据一般程序制备di-Me-Ser的甲酯。
**-利用20％哌啶/EtOAc去除异羟肟酸酯形成前的Fmoc保护基。
实例107
4-((E)-4-环丙基-丁-3-烯-1-炔基)-N-((S)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-苯甲酰胺(107-1)
合成((E)-2-碘-乙烯基)-环丙烷(2)
将氯化铬(II)(15.0g，122.1mmol)放在具有搅拌棒的手套箱烧瓶中并用隔片盖住。充分搅拌下在环境温度下迅速加入THF(无水，120mL)。在氮气下搅拌15-30分钟后，将烧瓶浸入冰浴中30分钟。向冷悬浮液中逐滴加入碘仿(11.42g，29.0mmol)于THF(无水，75mL)中的溶液。5分钟后，向强烈搅拌的悬浮液中纯粹逐滴加入环丙醛1(2.43mL，30.5mmol)于THF(无水，60mL)中的溶液。在0℃下搅拌2小时后，使反应升温到室温过夜。将反应混合物倒入冰水中并用戊烷(300mL×2)萃取。有机相用20％Na2S2O3水溶液(150mL)、水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，随后经MgSO4(无水)干燥，过滤并且在220毫巴(mbar)下真空浓缩戊烷到最小体积(20mL)。残余物不经额外纯化就用于下一合成步骤中(注意：环丙基乙烯基碘是挥发性物质)。
合成4-((E)-4-环丙基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酸甲酯(3)
将4-乙炔基-苯甲酸甲酯(1.76g，11.0mmol)、二异丙基胺(4.7mL，33mmol)、催化剂PdCl2(dppf)2(302mg，0.37mmol)和碘化亚铜(I)(46mg，0.24mmol)于THF(无水，30mL)中的溶液用干燥氮气净化10分钟。随后，将此混合物加入化合物1的戊烷溶液(13.5mL，C＝约200mg/mL，约2.7g，14mmol)中。将反应混合物在80℃下加热20分钟并冷却到环境温度。随后将反应混合物溶解在EtOAc(200mL)中，用水(150mL)、0.5N HCl(150mL)和盐水(150mL×2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，真空蒸发。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，40g，泰利迪纳埃斯科公司(Teledyne Isco))的科姆比弗拉斯科姆帕宁(Companion)单元上进行快速色谱纯化(流速＝40ml/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-30％B，在60分钟内)。将含有所需物质的洗脱份合并，并真空浓缩，得到黄色油状目标物质3(1g，40％)。LC-MS[M+H]227.7(C15H14O2+H，需要227.29)。
合成4-((E)-4-环丙基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酸(4)
使用碱性水解的一般方法制备并分离白色固体状化合物4(800mg，85％)。LC-MS[M+H]213.5(C14H12O2+H，需要213.3)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。通过LC-MS检查样品，显示主要产物峰(Rt＝5.10分钟，E异构体)，具有约12％顺式异构体(Rt＝4.96分钟)(HPLC-MS方法A)。
合成(S)-2-[4-((E)-4-环丙基-丁-3-烯-1-炔基)-苯甲酰基氨基]-3-羟基-3-甲 基-丁酸甲酯(5)
*-根据一般程序制备di-Me-Ser的甲酯。
使用HATU偶合的一般方法制备白色固体状化合物5(130mg，96％)。LC-MS[M+H]342.8(C20H23NO4+H，需要342.4)。
合成4-((E)-4-环丙基-丁-3-烯-1-炔基)-N-((S)-2-羟基-1-羟基氨甲酰基-2-甲 基-丙基)-苯甲酰胺(107-1)
将异丙醇(2mL)加入三-双酯(triple-double ester)5(130mg，0.38mmol)中并且将混合物在冰浴中冷却5分钟。将NH2OH(50％水溶液，2mL，32.8mmol)加入混合物中。5分钟后，去除冰浴并搅拌反应混合物直到反应完成(约16小时，如通过LC-MS分析确定)。使用氮气流缩减溶剂体积一半并加入水(8mL)。将悬浮液充分搅动(振动混合器和声波处理)，离心并弃去上清液。将水(8mL)加入固体中并且将悬浮液充分搅动，离心并弃去上清液。将固体溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物(66.3mg)。LC-MS[M+H]343.7(C19H22N2O4+H，需要343.4)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
107-1 0.4 66.3mg 48.4％ 97.5 343.7 6.41
*-基于偶合反应中使用的羧酸量
**-HPLC-MS方法B
按照上文所述合成以下每一种化合物。
*-利用2N HCl/二噁烷去除异羟肟酸酯形成前的Boc保护基。
**-从异丁醛起始制备此产物的所需骨架。
实例108
合成(E)-4-(己-3-烯-1-炔基)苯甲酸(IC-10)
(E)-1-碘丁-1-烯(2)
在0℃下向可密封管中的丁-1-炔(1.5g，27.78mmol)中加入DIBAL-H的己烷溶液(1M；28mL，28mmol)。将管密封并且使其在室温静置30分钟，随后加热到55-60℃达4小时。冷却后，将反应混合物真空蒸发(使用真空歧管)并且在0℃下将残余物溶解在THF(15mL)中。将所得溶液冷却到-78℃并且逐滴加入于THF(30mL)中的I2(8.47g，33.3mmol)。使混合物升温到0℃。并且通过套管转移到经搅拌的1M HCl(70mL)和Et2O(40mL)的混合物中。分离各层并且将水层用饱和硫代硫酸钠水溶液(40mL)、1M NaOH(40mL)、蒸馏水(40mL)和盐水(40ml)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在0℃下旋转蒸发，得到棕色液体状化合物2，其不经纯化就用于下一步骤。
(E)-4-(己-3-烯-1-炔基)苯甲酸甲酯(4)
通过使用实例96化合物5中所述的方法制备浅黄色液体状化合物4(1.8g，52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm,1.06(t,J＝15Hz,3H),2.2(m,2H),3.91(s,3H),5.70(d,J＝15.5Hz,1H),6.35(m,1H),7.46(d,J＝8Hz,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H)。
(E)-4-(己-3-烯-1-炔基)苯甲酸(IC-10)
使用碱性水解的一般方法制备并分离白色固体状化合物IC-10(1.5g，89％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm,1.0(t,J＝15Hz,3H),2.18(m,2H),5.83(d,J＝16Hz,1H),6.37(m,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),13.12(s,1H)。
合成(E)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸(IC-11)
(E)-4-(2-碘乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑(2)
通过使用实例96化合物5中所述的方法制备目标化合物2(635mg，33％)。[M+1]:234.9。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,3H),6.43(d,J＝14.8Hz,1H),7.21(s,J＝14.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.49(s,1H)。
(E)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸甲酯(4)
在室温下在氮气下向化合物(E)-4-(2-碘乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑(635mg，2.7mmol，1.0当量)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(434g，2.7mmol，1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(190mg，0.3mmol，0.1当量)和(i-Pr)2NH(546mg，5.4mmol，2当量)于THF(100mL)中的混合物中加入CuI(51mg，0.3mmol，0.1当量)。将混合物室温搅拌12小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱(0到5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物4(532mg，74％)。[M+H]+:267.0。
(E)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸(IC-11)
使用碱性水解的一般方法制备并分离产物(650mg，71％)。[M+1]+:369.0。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,3H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),7.00(s,J＝16.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.92～7.96(m,3H)。
合成4-(4-甲基戊-3-烯-1-炔基)苯甲酸(IC-12)
4-(4-甲基戊-3-烯-1-炔基)苯甲酸甲酯(2)
在室温下向4-乙炔基苯甲酸甲酯(3.84g，24mmol)、Pd(PPh3)4(2.22g，1.92mmol)、CuI(0.32g，1.68mmol)和PPh3(1.13g，4.32mmol)于脱气哌啶(160mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲基丙-1-烯(6.38g，47.26mmol)。将混合物在60℃下加热3小时后，利用饱和NH4Cl溶液中止反应并且随后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在过滤干燥剂后，蒸发滤液，并且通过硅胶柱(石油中1％乙酸乙酯)纯化残余物，得到浅黄色固体状化合物2(1.9g，产率为37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm,1.88(s,3H),1.99(s,3H),3.91(s,3H),5.49(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H)。
4-(4-甲基戊-3-烯-1-炔基)苯甲酸(IC-12)
使用碱性水解的一般方法制备并分离白色固体状化合物(IC-12)(1.45g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm,1.87(s,3H),1.96(s,3H),5.59(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8Hz,2H),13.01(s,1H)
使用如上所述合成的相应中间体酸制备以下化合物。
实例109
合成4-(2-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)-N-((2S,3R)-3-羟基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(109-1)
合成4-(2-溴-2-氟乙烯基)苯甲腈(1)
将对氰基苯甲醛(1.31g，10.0mmol)、三苯基膦(3.14g，12mmol)和三溴氟甲烷(3.25g，12mmol)的THF溶液(10ml)冷却到0℃。经20分钟逐滴加入二乙基锌(1.47g，12mmol)的THF溶液(1ml)。将反应升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并且加入NH4Cl水溶液(饱和，20ml)中止反应。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取混合物。合并的有机层用HCl(1N，100ml)、H2O(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤。用ISCO正相硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到1.33g呈反式/顺式混合物(1:1)形式的所需产物1(产率58.8％)。
合成4-(2-氟-4-(4_((N-吗啉基)甲基)苯基)-丁-1-烯-3-炔基)苯甲腈(3)
向化合物1(226mg，1.0mmol)与2(201mg，1.0mmol)的THF溶液(5ml)中充入N2气达15分钟。在室温下依序向反应中加入PdCl2(PPh3)2(21mg，0.03mmol)、CuI(19.0mg，0.1mmol)和TEA(0.5mml)。室温搅拌反应过夜。用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤反应混合物。滤液用盐水(50ml)洗涤并浓缩。利用ISCO正相硅胶柱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到300mg呈1:1反式与顺式(针对F双键)混合物形式的化合物3(产率86.7％)。
合成4-(2-氟-4-(4_((N-吗啉基)甲基)苯基)-丁-1-烯-3-炔基)苯甲酸(4)
将化合物3(300mg，0.87mmol)溶解在10ml二噁英(Dioxin)和5ml H2O中。将LiOH(104mg，4.3mmol)加入溶液中。在微波下将反应加热到120℃达2小时。冷却到室温后，用1NHCl将反应混合物酸化到pH＝3～4。用H2O稀释，用EtOAc萃取混合物，得到240mg呈粗产物形式的化合物4(产率75.5％)。
合成4-(2-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)-N-((2S,3R)-3-羟 基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(6)
在室温下将DIPEA(0.67ml，3.85mmol)加入化合物4(240mg，0.77mmol)和5(211mg，1.15mmol)和HATU(380mg，1.0mmol)的DMF溶液(5ml)中。室温搅拌反应过夜。加入H2O中止反应。用EtOAc(50ml×3)萃取反应混合物。合并的有机层用H2O(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，随后用Na2SO4干燥。利用ISCO正相硅胶柱(0-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈1:1反式与顺式(针对F双键)混合物形式的化合物6(140mg，37.8％)
合成4-(2-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)-N-((2S,3R)-3-羟 基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(109-1)
在室温下将NH2OH水溶液(50％于H2O中，0.5ml)加入化合物6(140mg，0.29mmol)的IPA溶液(4ml)中。室温搅拌反应过夜。去除反应溶剂后，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到反式与顺式(针对双键)混合物，呈TFA盐形式的化合物(109-1)(13mg，7.4％，m+z＝482.2)。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
109-1 0.29 13mg 7.4％ 94.4 492.2 1.508/1.634
合成(2S,3R)-2-(4-((Z)-3-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-炔基) 苯甲酰胺基)-3-羟基丁酸甲酯109-2
合成4-(2-溴-2-氟乙烯基)苯甲醛(2)
将化合物1(417mg，1.85mmol)溶解在DCM/甲苯混合溶剂(6ml，1:1)中。将溶液冷却到-78C。逐滴加入DIBAL(2.2ml，2.21mmol，1.0M于DCM中)。在-78C下搅拌反应2小时。加入NH4Cl(50ml，饱和水溶液)中止反应并且将混合物室温搅拌2小时。用EtOAc(50ml×3)萃取反应混合物。合并的有机层用H2O(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤。利用ISCO正相硅胶柱(0-20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到250mg呈1:1反式/顺式(针对双键)混合物形式的化合物2(250mg，59％)。
合成(E)-4-(4-(2-溴-2-氟乙烯基)苄基)吗啉(3)
将NaBH(OAc)3(693mg，3.27mmol)加入化合物2(250mg，1.09mmol)和吗啉(190mg，2.18mmol)的THF溶液(5ml)中。室温搅拌反应过夜。去除THF并且将残余物溶解在50mlEtOAc和50ml H2O中。分离后，用EtOAc(50ml×2)萃取水层。合并的有机层用H2O(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤并用Na2SO4干燥。利用ISCO正相硅胶柱(0-50％EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到呈7:1比率反式/顺式混合物形式(根据NMR)的化合物3(209mg，63.9％)。
合成4-(3-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸甲酯(4和5)
将化合物3(210mg，0.67mmol)和4-乙炔基苯甲酸甲酯(119mg，0.75mmol)溶解在5ml脱气THF中。在室温下向反应中依序加入PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)、CuI(13mg，0.07mmol)和TEA(0.3ml，2.0mmol)。室温搅拌反应4小时。将反应混合物过滤。用EtOAc(100ml)洗涤所过滤的固体。有机溶液用H2O(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤并用Na2SO4干燥。利用ISCO正相硅胶柱(0-50％EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到化合物4(197mg)和5(33mg)，总产率为81.4％。
合成(Z)-4-(3-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-炔基)苯甲酸(6)
将化合物4(197mg，0.52mmol)溶解在THF/MEOH(4ml，1:1)中。向反应中加入LiOH(25mg，1.04mmol)的水溶液(2ml)。室温搅拌反应过夜。用H2O(10ml)稀释，用HOAc将反应混合物中和到pH＝7并用EtOAc(20ml×5)萃取，得到180mg粗产物6(产率94.8％)。
合成(2S,3R)-2-(4-((Z)-3-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-炔基) 苯甲酰胺基)-3-羟基丁酸甲酯7
使用HATU偶合的一般方法制备化合物7(产率86.6％)。
合成(2S,3R)-2-(4-((Z)-3-氟-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-炔基) 苯甲酰胺基)-3-羟基丁酸甲酯109-2
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备呈盐酸盐形式的化合物109-2(70mg，30.7％，m+z＝482.2)。
按照上文所述合成以下化合物。
实例110
合成(E)-4-(4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯甲酸(1)
详细程序参考关于合成替代中间体009的实例30。
利用与实例96中所述相同以及与实例97所述化合物110-12相同的合成途径制备以下每一种化合物。
实例111
N-[2-氨基-1-((S)-羟基氨甲酰基)-乙基]-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-1-烯-3-炔基]-苯甲酰胺(111-1)
N-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-1-((S)-羟基氨甲酰基)-乙基]-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-1-烯-3-炔基]-苯甲酰胺(111-2)
N-[2-乙酰基氨基-1-((S)-羟基氨甲酰基)-乙基]-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-1-烯-3-炔基]-(111-3)
N-[1-((S)-羟基氨甲酰基)-2-甲基氨基-乙基]-4-[(E)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丁-1-烯-3-炔基]-苯甲酰胺(111-4)
利用与实例98和99中所述相同的合成途径制备以下化合物。
实例112
合成(E)-4-(4-(4-(羟基甲基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯甲酸甲酯(1)
详细程序参考关于合成替代中间体011的实例30。
使用与实例101中所述相同的合成途径合成以下每一种化合物。
实例113
使用实例102中所述以及实例103所述化合物113-11的合成途径合成以下每一种化合物。
实例114
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酰胺
合成4-((E)-2-碘-乙烯基)-苯甲酸甲酯(2)
通过使用实例96化合物4的程序制备微黄色固体状标题化合物2(3.8g)。通过HPLC-MS检查样品，显示产物峰(滞留时间(方法C)3.10分钟，MH+＝289.2)。可通过使用含0-30％EtOAc的己烷或戊烷作为洗脱液的硅胶色谱进一步纯化此物质。
合成4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酸甲酯(4)
用THF(4.5mL)和二异丙基胺(396ul，2.8mmol，2.0当量)溶解4-((E)-2-碘-乙烯基)-苯甲酸甲酯(403mg，1.40mmol，1.0当量)、苯基乙炔*(157mg，1.54mmol，1.1当量)、碘化亚铜(I)(10.7mg，0.056mmol，0.04当量)和PdCl2(dppf)(22.9mg，0.028mmol，0.02当量)并密封在氮气下。随后将反应混合物快速搅拌1分钟并放在微波反应器中在80-120℃下6-18分钟，直到乙烯基碘被消耗(HPLC-MS)。随后搅拌反应混合物并在氮气流下蒸发成浆液，并用EtOAc(25mL)和水(10mL)稀释。混合并且用3M HCl调整到pH约5后，去除水相。用0.3M HCl(15mL，2次)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤有机相。通过Na2SO4过滤棕色溶液并且蒸发溶剂，得到呈粗产物形式的标题化合物(约450mg)。可通过使用含0-100％EtOAc的己烷或戊烷作为洗脱液的硅胶色谱进一步纯化此物质，并且蒸发黄色玻璃状标题化合物。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(滞留时间(方法C)3.53分钟，MH+＝263.3)。
*-关于脂肪族炔烃，需要使用3当量的炔来获得类似产率。
合成4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酸(5)
使用“碱性水解的一般方法”进行4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酸甲酯的水解和酸沉淀。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(滞留时间(方法A)5.79分钟，[MH+DMSO]+＝327.1)。
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3- 炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(6)
使用“HATU偶合的一般方法”使4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酸与Fmoc-Me-DAP偶合。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(滞留时间(方法C)3.57分钟，MH+＝585.4)。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-[4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酰基氨基]-丁 酸甲酯(7)
通过溶解在哌啶的50％THF(6mL)溶液中，搅拌1-8小时并真空或氮气流下蒸发挥发物而脱去(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的FMOC保护基，得到所需产物残余物，其可任选地通过使用含0-100％EtOAc的己烷作为洗脱液的硅胶色谱纯化。通过HPLC-MS检查样品，显示主要产物峰(滞留时间(方法C)2.51分钟，MH+＝363.2)。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔 基)-苯甲酰胺(114-1)
将(2S,3R)-3-氨基-2-[4-((E)-4-苯基-丁-1-烯-3-炔基)-苯甲酰基氨基]丁酸甲酯溶解在二噁烷(0.6mL)、异丙醇(2.4mL)和50％羟胺水溶液(3mL)中，并且任选地在室温下加入催化量的氰化钾(2mg)并搅拌8-24小时，直到甲酯消失(HPLC-MS)。将反应混合物在二氯甲烷(8mL)中稀释，并分离有机层，干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发仪上蒸发，得到浆液，将其溶解在DMSO中。使样品进行制备型HPLC后，收集主峰，其显示所需产物的HPLC-MS(滞留时间(方法A)4.10分钟，MH+＝364.2)。也可收集来自制备型HPLC的第二个次要峰，作为异羟肟酸异构体。
使用适当炔按照上文所述合成以下每一种化合物。
使用适当炔、苏氨酸甲酯盐酸盐或(S)-Me2-BOC-DAP-OMe和BOC脱保护按照上文所述合成以下每一种化合物。
以下实例的一般程序
方法6(薗头偶合)
向微波管中装入溴-苯基或碘-苯基衍生物(1.9mmol)、4-乙炔基-苯甲酸甲酯或酸(2.0mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.038mmol，2mol％)、CuI(0.076mmol，4mol％)、DIPA(4mL)和THF(12mL)。向管中回充氮气，密封并在微波反应器(最大功率250W)中在100-125℃下照射10-20分钟。真空去除THF并且将残余物溶在EtOAc(100mL)中。有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过使用己烷-EtOAc梯度洗脱在科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱来纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并浓缩，得到目标化合物(在反应期间Fmoc保护基裂解)。
实例115
N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-((4-((4-氟哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺(115-1)
合成4-乙炔基-苯甲酸(1)
将4-乙炔基苯甲腈(1.27g，10mmol)和2M LiOH水溶液(25ml，50mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，120℃)中照射30分钟并冷却到环境温度。用水(300ml)稀释反应混合物并用1M HCl水溶液酸化到pH值约3。将所形成的沉淀过滤并用水和乙醚洗涤并真空干燥过夜，产生黄色固体状目标物质的盐酸盐(2.30g，63％)。
合成4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸(2)
将化合物1(1.46g，10mmol)、4-碘苯甲醛(2.32g，10mmol)和二异丙基胺(3ml)于THF(6ml)中的溶液用干燥氮气净化10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(210mg，0.03mmol)和CuI(114mg，0.06mmol)的混合物并且将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将所形成的沉淀过滤。真空蒸发滤液。将残余物溶解在EtOAc(100ml)中并与5％NaHCO3水溶液(30ml)一起搅拌。将所形成的沉淀过滤，用水、EtOAc、乙醚洗涤并真空干燥，得到灰白色固体状目标产物(2.4g，96％)。
合成4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(3)
将化合物2(150mg，0.6mmol)、4-氟哌啶盐酸盐(84mg，0.6mmol)、AcOH(30μl)和二氧化硅支撑的NaCNBH3(120mg，0.12mmol)于EtOH(1ml)中的混合物在微波烘箱(最大功率250W，120℃)中照射25分钟并冷却到环境温度。过滤出固体。蒸发滤液。将残余物溶解在EtOAc(100ml)中，用5％NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。真空干燥残余物过夜，得到白色固体状目标物质(68mg，34％)。LC-MS[M+H]338.4。
合成(2S,3R)-3-叠氮基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(4)
将二碳酸二叔丁酯(810mg，3.7mmol)、(2S,3R)-2-氨基-3-叠氮基-丁酸甲酯盐酸盐(660mg，3.38mmol)和DIEA(645μl，3.7mmol)于i-PrOH(10ml)中的溶液维持在环境温度10小时。真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在水中并用己烷/乙醚(1:1)萃取。合并的有机物经无水MgSO4干燥并真空浓缩。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，40g，泰利迪纳埃斯科公司)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行快速色谱纯化(流速＝35ml/min；注入体积2ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-50％B，在1小时内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到无色油状目标化合物(564mg，65％)。LC-MS[M+H]259.0。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(5)
将化合物4(786mg，3.05mmol)溶解在甲醇(20ml)中，接着加入Pd/C(5重量％，200mg)。在环境温度下使反应混合物进行氢化(帕尔装置，80psi)40分钟。过滤催化剂并用甲醇洗涤。真空蒸发滤液，得到无色油状3(682mg，96％)。LC-MS[M+H]233.0。
合成(2S,3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)-丁酸甲酯 (6)
将5(682mg，2.94mmol)和Fmoc-OSu(1.04g，3.08mmol)于丙酮(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌2小时。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50ml)中并用5％NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，40g，泰利迪纳埃斯科公司)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行快速色谱纯化(流速＝35ml/min；注入体积2ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-45％B，在1小时内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到无色油状6(1.10g，82％)，其在真空干燥期间固化。LC-MS[M+H]455.3。
合成(2S,3R)-2-氨基-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯盐酸盐(7)
将化合物6(1.10g，2.42mmol)溶解在4N HCl/二噁烷(8ml)中并且将溶液维持在环境温度20分钟。所得悬浮液用乙醚稀释并且将沉淀过滤并用乙醚洗涤。真空干燥化合物，得到白色固体状7盐酸盐(840mg，89％)。LC-MS[M+H]355.2。
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲 基)-苯基乙炔基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(8)
将3(31mg，0.09mmol)、HATU(34g，0.09mmol)和DIEA(50μl，0.27mmol)于DMF(1ml)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入化合物7盐酸盐(35mg，0.09mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释。用水(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。有机层经MgSO4干燥并蒸发。真空干燥残余物，得到棕色固体状目标化合物(41mg，67％)。LC-MS[M+H]674.6。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)- 苯基乙炔基]-苯甲酰胺(115-1)
将羟胺盐酸盐(26mg，0.36mmol)于MeOH(2ml)中的溶液冷却到-5℃，接着在氮气下加入25％NaOMe/MeOH(125μl，0.55mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟，冷却到-20℃，并且经5分钟逐滴加入8(41mg，0.061mmol)于THF/MeOH(1:1，2ml)中的溶液。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化到pH约7并真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(500μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到28％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状115-1的三氟乙酸盐。LC-MS[M+H]452.9。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
115-1 0.061 15.6 37 99.1 452.9 2.58
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.6分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
按照上文关于115-1所述制备以下化合物。
1使用LC-MS分析方法D。
2使用LC-MS分析方法B。
实例116
(S)-N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-((4-((2-氨基乙酰胺基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺(116-1)
合成(S)-2-[4-(4-氨基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-(9H-芴-9-基甲氧 基羰基氨基)-丙酸甲酯盐酸盐(2)
将化合物1(500mg，1.42mmol)、DAP(Fmoc,OMe)·HCl(589mg，1.56mmol)、HATU(597mg，1.57mmol)、DIEA(0.791mL，4.54mmol)和DMF(2mL)合并，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。LC-MS:滞留时间(方法A)7.37分钟；[M+H]674.4。将残余物溶解在二噁烷(10mL)中并加入4M HCl/二噁烷(25mL，100mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且真空去除挥发物，得到目标化合物2(1.134g，131％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.07分钟；[M+H]574.5。
合成(S)-2-(4-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯 甲酰基氨基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯盐酸盐(3)
将化合物2(365mg，0.598mmol)、Boc-Gly-OH(126mg，0.719mmol)、HATU(274mg，0.721mmol)、DIEA(0.365mL，2.09mmol)和DMF(1mL)合并，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。LC-MS:滞留时间(方法A)6.36分钟；[M+H]731.5(C42H42N4O8+H，需要731.84)。将残余物溶解在二噁烷(5mL)中并加入4M HCl/二噁烷(15mL，60mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且真空去除挥发物，得到目标化合物3(489mg，122％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.23分钟；[M+H]631.5。
(S)-N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-((4-((2-氨基乙酰胺基)-甲 基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺(116-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物116-1(3.1mg，产率2.2％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.39分钟；[M+H]410.5。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
116-1 0.220 3.1 2.2 99.1 410.4 2.39
1基于最后反应步骤中使用的化合物量。
2使用LC-MS分析方法A。
实例117
N-((1S,2R)-2-氨基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(117-1)和(2S,3R)-3-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸(117-2)
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙 炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(2)
将化合物1(137mg，0.383mmol)、MeDAP(Fmoc,OMe)·HCl(150mg，0.384mmol)、HATU(173mg，0.455mmol)、DIEA(0.298mL，1.71mmol)和DMF(1mL)合并，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩，得到目标化合物2(314mg，125％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.35分钟；[M+H]658.4。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙 炔基)-苯甲酰胺(117-1)
将化合物2(约0.19mmol)于2M NH2Me/THF(2mL)中的溶液在80℃下在密封反应容器中搅拌16小时。真空浓缩反应混合物并且利用制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经90分钟从5％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化残余物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物117-1的三氟乙酸盐(10.8mg，产率8.58％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.80分钟；[M+H]435.4。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
117-1 0.19 10.8 8.58 98.5 435.4 2.80
1基于最后步骤中使用的化合物量。
2使用LC-MS分析方法A。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-丁 酸(117-2)
向化合物2(约0.19mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入2M NaOH(水溶液)(0.475mL，0.950mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。用1M HCl(水溶液)中和反应混合物并真空浓缩。利用制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经60分钟从5％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化残余物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物117-2的三氟乙酸盐(26.7mg，产率21.6％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.42分钟；[M+H]422.1。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
117-2 0.19 26.7 21.6 98.9 422.1 2.42
1基于最后步骤中使用的化合物量。
2使用LC-MS分析方法A。
实例118
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(118-1)
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[4-(4-羟基甲基-苯基乙炔 基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(2)
将化合物1(615mg，2.44mmol)、MeDAP(Fmoc,OMe)·HCl(954mg，2.44mmol)、HATU(928mg，2.93mmol)、DIEA(1.4mL，8.04mmol)和DMF(5mL)合并，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用Et OAc(100mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到目标化合物2(1.429g，99.6％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.19分钟；[M+H]589.3。
合成(2S,3R)-2-[4-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-(9H- 芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(3)
向经搅拌的化合物2(1.429g，2.43mmol)和DIEA(1.27mL，7.29mmol)于DCM(10mL)中的溶液(在冰/盐浴中冷却)中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.571mL，7.38mmol)。使反应混合物达到环境温度并搅拌30分钟。将六分之一的反应混合物(约1.8mL，约0.41mmol)逐滴加入吖丁啶(0.111mL，1.64mmol)和DIEA(0.286mL，1.64mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，随后用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩，得到目标化合物3(247mg，96％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.90分钟；[M+H]628.4。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基 乙炔基)-苯甲酰胺(118-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物118-1(3.0mg，产率1.2％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.54分钟；[M+H]407.3。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
118-1 0.393 3.0 1.2 97.1 407.3 2.54
1基于最后反应步骤中使用的化合物量。
2使用LC-MS分析方法A。
按照上文所述合成以下每一种化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
实例119
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酰胺(119-1)
合成(3S,4R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[4-(4-甲酰基-苯基乙炔基)- 苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(2)
将化合物1(448mg，1.79mmol；参看实例A)、MeDAP(Fmoc,OMe)·HCl(700mg，1.79mmol)、HATU(816mg，2.15mmol)、DIEA(1.09mL，6.26mmol)和DMF(3mL)合并，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩，得到目标化合物2(1.533g，146％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.06分钟；[M+H]587.2。
合成(2S,3R)-2-(4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酰基氨 基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(3)
向经搅拌的化合物2(147mg，0.251mmol)和2,2-二氟乙基胺(27mg，0.337mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(74mg，0.349mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌72小时。对反应混合物的LC-MS分析显示只有10％转化为所需产物。加入2,2-二氟乙基胺(20mg，0.251mmol)、乙酸(0.1mL，1.75mmol)和NaBH(OAc)3(100mg，0.472mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。对反应混合物的LC-MS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物用5％NaHCO3(水溶液)(50mL)中止反应并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩，得到目标化合物3(178mg，109％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.60分钟；[M+H]652.3。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-{4-[(2,2-二氟-乙基氨基)- 甲基]-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(119-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物119-1(20.1mg，产率12.2％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.38分钟；[M+H]431.1(C22H24F2N4O3+H，需要431.47)。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
119-1 0.251 20.1 12.2 99.2 431.1 2.38
1基于还原胺化中使用的化合物量。
2使用LC-MS分析方法A。
按照上文所述制备以下化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
2使用LC-MS分析方法B。
实例120
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(120-1)
合成1-乙氧基甲基-4-乙炔基-苯(2)
向4-乙炔基苄醇(436mg，3.30mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入NaH(101mg，4.21mmol)和碘乙烷(0.486mL，6.08mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。用盐水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过在配备有卢克诺瓦快速柱(80g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：60mL/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；经60分钟从0％B到30％B梯度洗脱)来纯化残余物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到目标化合物2(290mg，55％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.16分钟；化合物不明显可电离。
合成4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(3)
将化合物2(271mg，1.69mmol)、4-碘苯甲酸(419mg，1.69mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg，0.051mmol)、CuI(19mg，0.100mmol)、DIPA(4mL，28.3mmol)和THF(12mL)合并于微波管中。向管中回充氮气，密封，并且在微波反应器(最大功率250W)中在120℃下照射10分钟。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用2％H2SO4(75mL)和水(75mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到目标化合物3(470mg，99％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.79分钟；化合物不明显可电离。
合成(2S,3R)-2-[4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-(9H-芴-9- 基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(4)
将化合物3(115mg，0.410mmol)、MeDAP(Fmoc,OMe)·HCl(161mg，0.412mmol)、HATU(187mg，0.492mmol)、DIEA(0.235mL，1.34mmol)和DMF(0.8mL)合并，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩，得到目标化合物4(230mg，91％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.45分钟；[M+H]617.2。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔 基)-苯甲酰胺(120-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物120-1(28.7mg，产率15.1％)。LC-MS:滞留时间(方法A)4.06分钟；[M+H]396.2(C22H25N3O4+H，需要396.47)。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
120-1 0.372 28.7 15.1 99.7 396.2 4.06
1基于最后步骤中使用的化合物量。
2使用LC-MS分析方法A。
根据化合物5的程序合成以下化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
2使用LC-MS分析方法B。
实例121
N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(121-1)
流程I
流程II
合成2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2)
将化合物1(1.467，3.86mmol)溶解在EtOH(10mL)中，加入3M NaOH(水溶液)(10mL，30mmol)，并且将混合物在70℃下加热1小时。真空浓缩反应混合物并且将残余物溶解在水(50mL)中，在冰/水浴中冷却，并且用10％H3PO4(水溶液)酸化到pH 2。用EtOAc(30mL，2×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性透明油状目标化合物2(0.977g，69.1％)。LC-MS:滞留时间(方法A)4.96分钟；[M+H]367.3(C18H26N2O6+H，需要367.43)。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸五氟苯酯(3)
向化合物2(967mg，2.64mmol)和PFP(680mg，3.69mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入DCC(653mg，3.16mmol)。使反应混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤反应混合物，并且用DCM(3×5mL)洗涤固体(DCU)。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，并且通过在配备有卢克诺瓦快速柱(40g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：40mL/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；经60分钟从0％B到40％B梯度洗脱)来纯化残余物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到粘性透明油状目标化合物3(1.025g，72.9％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.25分钟；[M+H]533.2。
合成[3-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-苄氧基羰基氨基-1,1-二甲基-3- 氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(4)
将化合物3(1.025g，1.92mmol)、(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(0.5117g，2.89mmol)、LiBr(0.3344g，3.85mmol)、TEA(0.5366mL，3.85mmol)和THF(10mL)合并，并且在环境温度下搅拌14小时。真空浓缩反应混合物，并且使残余物分配于水(50mL)与EtOAc(30mL)之间。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到灰白色固体泡沫状目标化合物4(1.153g，115％)。LC-MS分析(方法A)显示非对映异构体化合物5和6，滞留时间为RT5＝6.60分钟，RT6＝6.78分钟。两者都具有[M+H]526.3(C28H35N3O7+H，需要526.62)。
非对映异构体[(R)-1-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-2-叔丁氧基羰基氨 基-2-甲基-丙基]-氨基甲酸苄酯(5)与[(S)-1-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-2- 叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙基]氨基甲酸苄酯(6)的分离
方法1：
将粗化合物4(1.153g)纯化并且通过在配备有卢克诺瓦快速柱(80g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速柱色谱(流速：50mL/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；经5分钟从0％B到10％B、随后经90分钟从10％B到25％B梯度洗脱)来分离其非对映异构体组分。25mL洗脱份。将非对映异构过量(d.e.)大于95％的含有目标化合物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到白色固体泡沫状产物(789.9mg总产量，78.1％(从3计))。F104-110：化合物6，106.3mg，96％d.e.。F111-127：重叠，5与6的混合物，580.9mg。F128-140：化合物5，102.7mg，约96％d.e.。
方法2：
使来自合并洗脱份111-127(580.9mg)(利用方法A纯化重叠)的残余物进行制备规模反相HPLC(瓦里安-麦克绍博100-10C-18柱(50×300mm)，流速：50mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经90分钟从20％B到95％B梯度洗脱，UV 254nm监测器，50mL洗脱份)。将d.e.大于95％的含有目标化合物的洗脱份合并，用NaHCO3(水溶液)中和，真空浓缩到大约原来体积的一半，并且用EtOAc(3次，1:2EtOAc体积:水溶液体积)萃取。合并的有机层用水(1:2H2O体积:有机物体积)和盐水(1:2盐水体积:有机物体积)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到白色固体泡沫状产物(441mg总产量，75.9％回收率)。F56-58：化合物5，153mg，99.7％d.e.。F59+60：重叠，5与6的混合物，181mg。F61-63：化合物6，107mg，97.7％d.e.。
合成[(S)-2-氨基-3-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1,1-二甲基-3-氧代- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(7)
向化合物6(207mg，0.394mmol)(来自分离方法1和2的合并部分，96.7％d.e.)于MeOH(2.5mL)中的溶液中加入1N HCl(0.394mL)和10％Pd/C(22.3mg)。将反应容器抽空并且回充H2三次，并且将反应混合物在环境温度下在H2气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到粘性透明油状目标化合物7(174.6mg，103％)，其在静置后结晶。LC-MS:滞留时间(方法A)4.11分钟；[M+H]392.4。
合成[(S)-3-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-(4-{4-[(叔丁氧基羰基-环 丙基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酰基氨基)-1,1-二甲基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯(9)
向化合物8(167.7mg，0.428mmol)和DIEA(0.355mL，2.04mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(162.9mg，0.428mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入化合物7(174.6mg，0.408mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物加入0.1MHCl(水溶液)(80mL)中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性琥珀色固体泡沫状目标化合物9(351mg，112％)。LC-MS:滞留时间(方法A)8.60分钟；[M+H]765.7。
合成[(S)-2-(4-{4-[(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酰 基氨基)-2-羟基氨甲酰基-1,1-二甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(10)
在声波处理下将化合物9(0.408mmol)溶解在二噁烷(8mL)中，并且加入50％NH2OH(水溶液)(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌64小时。通过真空浓缩使反应混合物缩减到大约原来体积的1/3，用水(50mL)稀释，用1M HCl(水溶液)中和，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到琥珀色固体泡沫状目标化合物10。LC-MS:滞留时间(方法A)6.72分钟；[M+H]621.6。
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(4-环丙基氨基甲基-苯 基乙炔基)-苯甲酰胺(121-1)
向化合物10中加入4M HCl/二噁烷(5mL)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空去除挥发物，得到粘性琥珀色固体残余物。利用制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经90分钟从5％B到20％B梯度洗脱，MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物121-1的三氟乙酸盐(44.6mg，产率20.1％(从7计))。LC-MS:滞留时间(方法A)2.61分钟；[M+H]421.3。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
121-1 0.408 44.6 20.1 99.7 421.3 2.61
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
按照上文关于121-1所述合成以下化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
实例122
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酰胺(122-1)
合成4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酸甲酯(2)
向经搅拌的化合物1(200mg，0.751mmol)和DIEA(0.654mL，3.76mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液(在冰/水浴中冷却)中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.070mL，0.901mmol)。5分钟后，去除冰/水浴并且将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。LC-MS:滞留时间(方法A)6.03分钟；化合物不明显可电离。将反应混合物逐滴加入2-甲氧基乙基胺(0.5mL，5.83mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，并且使残余物分配于水(100mL)与EtOAc(50mL)之间。分离各层并且用EtOAc(2×30mL)萃取水层。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性琥珀色油状目标化合物2(257mg，106％)。LC-MS:滞留时间(方法A)4.19分钟；[M+H]324.3。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成4-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基乙炔基)-苯甲 酸(3)
向溶解在CHCl3(15mL)中的化合物2(0.751mmol)中加入DIEA(0.262mL，1.50mmol)和Boc2O(197mg，0.903mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟*。对反应混合物的LC-MS分析显示完全反应。LC-MS:滞留时间(方法A)7.48分钟；[M+H]424.4。真空浓缩反应混合物，并且将残余物溶解在EtOH(5mL)中。加入NaOH(3M，水溶液)(2mL，6mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物用水(75mL)稀释，在冰/水浴中冷却，用10％H3PO4(水溶液)酸化到pH 2，并用EtOAc(40mL，2×20mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物3(326mg，106％(从1计))。LC-MS:滞留时间(方法A)6.20分钟；[M+H]410.2。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
*仲胺的Boc保护省略。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙 基)-氨基]-甲基]-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(4)
向化合物3(100mg，0.244mmol)和DIEA(0.128mL，0.735mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(111.4mg，0.293mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入甲基DAP·HCl(72.2mg，0.269mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物加入0.1MHCl(水溶液)(80mL)中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性琥珀色固体状目标化合物4(207.8mg，136％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.00分钟；[M+H]624.4(C34H45N3O8+H，需要624.76)。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)- 甲基]-苯基乙炔基}-苯甲酰胺(122-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物122-1(11.0mg，产率8.37％(从3计))。LC-MS:滞留时间(方法A)2.35分钟；[M+H]425.2。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
122-1 0.244 11.0 8.37 96.7 425.2 2.35
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
按照关于122-1所述合成以下化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
2使用LC-MS分析方法B。
实例123
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-环丙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(123-1)
合成4-(4-乙烯基氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯(1)
将Pd(TFA)2(3.1mg，0.5mol％)和红菲咯啉(bathophenanthroline)(3.1mg，0.5mol％)溶解在小瓶中的BVE(5mL，38.8mmol)中，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入化合物1(500mg，1.88mmol)和DIEA(0.0164mL，0.094mmol)，将小瓶回充氮气，盖住，并且在75℃下加热20小时。真空浓缩反应混合物，并且通过在配备有卢克诺瓦快速柱(40g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：40mL/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；经60分钟从0％B到40％B梯度洗脱)来纯化残余物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物2(0.394g，71.8％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.28分钟；化合物不明显可电离。
合成4-(4-环丙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯(3)
在氮气氛下向经搅拌的化合物2(150mg，0.513mmol)和CH2I2(0.100mL，1.24mmol)于无水DCE(3mL)中的溶液(在冰/水浴中冷却)中小心地加入二乙基锌(1.0M，于己烷中；1.13mL，1.13mmol)。5分钟后，去除冰/水浴并且将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物小心地加入饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)中并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(30mL)、水(30mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物3(180mg，115％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.30分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.5-0.65(4H,m),3.3(1H,m),3.9(3H,s),4.55(2H,s),7.3(2H,d),7.5-7.6(4H,m),8.0(2H,d)。
合成4-(4-环丙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(4)
向化合物3(约0.513mmol)中加入EtOH(5mL)、DCM(2mL)和3M NaOH(水溶液)(2mL，6mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物用水(150mL)稀释，在冰/水浴中冷却，用10％H3PO4(水溶液)酸化到pH 3，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到微灰白色固体状目标化合物4(113.9mg，76％(从2计))。LC-MS:滞留时间(方法A)6.06分钟；化合物不明显可电离。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-环丙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲 酰基氨基]-丁酸甲酯(5)
向化合物4(111mg，0.382mmol)和DIEA(0.200mL，1.15mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(174mg，0.458mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入甲基DAP·HCl(113mg，0.420mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物加入水(100mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性琥珀色固体泡沫状目标化合物5(239.2mg，123％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.87分钟；[M+H]507.0(C29H34N2O6+H，需要507.61)。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-环丙氧基甲基-苯基乙炔 基)-苯甲酰胺(123-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物123-1(67.5mg，产率33.9％(从4计))。LC-MS:滞留时间(方法A)4.19分钟；[M+H]408.3。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
123-1 0.382 67.5 33.9 97.7 408.3 4.19
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
实例124
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酰胺(124-1)
合成4-(4-甲烷磺酰基氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯(2)
向化合物1(200mg，0.751mmol)和DIEA(0.262mL，1.5mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液(在冰/水浴中冷却)中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.070mL，0.901mmol)，并且将混合物在冰/水浴中搅拌5分钟。使反应混合物达到环境温度并搅拌10分钟。用DCM(40mL)稀释反应混合物，并用水(2×30mL)洗涤。合并的水层用DCM(2×20mL)反萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物2(254.5mg，98.4％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.05分钟；化合物不明显可电离。
合成4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(3)
将钠(25mg，1.09mmol)完全溶解在2,2,2-三氟乙醇(8mL，111mmol)中。加入化合物2(254.5mg，0.739mmol)，并且将混合物加热到回流达5分钟。加入NaOH(3M，水溶液)(6mL，18mmol)，并且将混合物在70℃下加热1小时。将反应混合物用水(150mL)稀释，在冰/水浴中冷却，用10％H3PO4(水溶液)酸化到pH 3，并过滤。固体用水(3×50mL)洗涤并通过冷冻干燥法干燥，得到微灰白色固体状目标化合物3(238.9mg，96.7％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.01分钟；化合物不明显可电离。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯基乙 炔基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(4)
向化合物3(100mg，0.299mmol)和DIEA(0.156mL，0.897mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(136mg，0.359mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入甲基DAP·HCl(88.4mg，0.329mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物加入0.1MHCl(水溶液)(80mL)中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性浅琥珀色固体状目标化合物4(192mg，117％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.81分钟；[M+H]549.5。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲 基)-苯基乙炔基]-苯甲酰胺(124-1)
遵循异羟肟酸酯的一般方法制备白色固体状目标化合物124-1(38.1mg，产率22.6％(从3计))。LC-MS:滞留时间(方法A)4.35分钟；[M+H]449.9。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
124-1 0.299 38.1 22.6 95.8 449.9 4.35
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
根据上文关于124-1的程序合成以下化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
实例125
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-环丙氧基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(125-1)
合成1-溴-4-(2-氯-乙氧基)-苯(1)
向4-溴苯酚(2.0g，11.6mmol)和K2CO3(3.20g，23.2mmol)于DMF(50mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸3-氯乙酯(2.52mL，13.9mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，并且使残余物分配于水(200mL)与DCM(50mL)之间。用DCM(3×20mL)进一步萃取水层。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到浅琥珀色油状目标化合物1(3.12g，115％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.83分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ3.8(2H,t),4.2(2H,t),6.8(2H,d),7.4(2H,d)。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成1-溴-4-乙烯基氧基-苯(2)
向经搅拌的化合物1(约11.6mmol)于THF(30mL)中的溶液(在冰/水浴中冷却)中以三份加入叔丁醇钾(1.95g，17.3mmol)。10分钟后，去除冰/水浴并且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并且分配于水(150mL)与DCM(50mL)之间。用DCM(3×30mL)进一步萃取水层。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过在配备有卢克诺瓦快速柱(40g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：40mL/min；流动相：己烷)来纯化残余物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到透明油状目标化合物2(1.702g，74％(从4-溴苯酚计))。LC-MS:滞留时间(方法A)5.95分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.45(1H,dd),4.75(1H,dd),6.6(1H,dd),6.85(2H,d),7.4(2H,d)。
合成1-溴-4-环丙氧基-苯(3)
在氮气氛下向经搅拌的化合物2(1.702g，8.55mmol)和CH2I2(5.52mL，68.4mmol)于无水DCE(75mL)中的溶液(在冰/水浴中冷却)中小心地加入二乙基锌(1.0M，于己烷中；68.4mL，68.4mmol)。30分钟后，去除冰/水浴并且将反应混合物在环境温度下搅拌64小时。将反应混合物小心地加入饱和NH4Cl(水溶液)(200mL)中，振荡混合物并分离各层，并且用DCM(3×30mL)萃取水层。合并的有机层用1N HCl(100mL)、水(100mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(100mL)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到浅琥珀色油状物。通过在配备有卢克诺瓦快速柱(40g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：40mL/min；流动相：己烷)来纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到透明油状目标化合物3(1.310mg，71.9％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.87分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.75(4H,m),3.7(1H,m),6.9(2H,d),7.4(2H,d)。
合成4-(4-环丙氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯(4)
向微波管中装入化合物3(400mg，1.88mmol)、4-乙炔基-苯甲酸甲酯(330mg，2.06mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(30.7mg，2mol％)、CuI(14.3mg，4mol％)、DIPA(0.40mL，2.83mmol)和DMF(6mL)。向管中回充氮气，密封并且在微波反应器(最大功率250W)中在160℃下照射5分钟。用水(100mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性棕色固体。通过在配备有卢克诺瓦快速柱(40g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：40mL/min；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；经60分钟从0％B到40％B梯度洗脱)来纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到浅棕色固体状目标化合物4(47.7mg，8.7％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.32分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ0.75(4H,m),3.7(1H,m),3.85(3H,s),7.0(2H,d),7.5(2H,d),7.6(2H,d),8.0(2H,d)。
合成4-(4-环丙氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸(5)
向化合物4(47.7mg，0.163mmol)中加入EtOH(5mL)和3M NaOH(水溶液)(2mL，6mmol)。将反应混合物在70℃下加热30分钟。反应混合物用水(150mL)稀释，在冰/水浴中冷却，用10％H3PO4(水溶液)酸化到pH 3，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到微灰白色固体状目标化合物5(44.7mg，98.8％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.11分钟；化合物不明显可电离。
合成(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-环丙氧基-苯基乙炔基)-苯甲酰基 氨基]-丁酸甲酯(6)
向化合物5(44.7mg，0.161mmol)和DIEA(0.084mL，0.482mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(73.5mg，0.193mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入甲基DAP·HCl(47.6mg，0.177mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物加入水(100mL)中，并用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性琥珀色油状目标化合物6(159.7mg，201％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.89分钟；[M+H]493.2。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-环丙氧基-苯基乙炔基)- 苯甲酰胺(125-1)
向化合物6(约0.161mmol)中加入4M HCl/二噁烷(3mL)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空去除挥发物，并且用乙醚(2×10mL)洗涤残余物，在每次洗涤后离心并去除上清液，得到浅琥珀色粉末状固体。LC-MS:滞留时间(方法A)4.91分钟；[M+H]393.2(C23H24N2O4+H，需要393.47)。将异丙醇(4mL)加入固体中并且将混合物在冰/水浴中冷却5分钟。将NH2OH(50％，水溶液)(4mL)加入混合物中，前2mL逐滴加入。将反应混合物在冰浴中搅拌5分钟，并且随后在环境温度下搅拌16小时。在氮气流下缩减溶剂体积约一半，并加入水(10mL)。将悬浮液充分搅动(振动混合器和声波处理)，离心并弃去上清液。将水(10mL)加入固体中并且将悬浮液充分搅动，离心并弃去上清液。通过冷冻干燥法干燥湿固体，得到灰白色固体状粗产物(41.7mg，69.3％粗产率(从5计))。通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经60分钟从15％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物125-1的三氟乙酸盐(30.2mg，37.0％产率(从5计)，从粗产物回收56.1％)。LC-MS:滞留时间(方法A)4.39分钟；[M+H]394.3。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
125-1 0.161 30.2 37.0 100 394.3 4.39
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
实例126
N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(126-1)
合成4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸(2)
向化合物1(1.5g，5.63mmol)于无水DMSO(30mL)中的溶液中加入氢化钠(2.25g，56.3mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入碘乙烷(0.591mL，7.32mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用水(150mL)稀释，在冰/水浴中冷却，用1M HCl(水溶液)酸化到pH 3，并且用EtOAc(80mL，2×50mL)萃取。合并的有机层用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到黄色固体。通过在配备有卢克诺瓦快速柱(80g硅胶，40-60μm平均粒度，孔径)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行正相快速色谱(流速：50mL/min；流动相A：CH2Cl2；流动相B：MeOH；经60分钟从0％B到8％B梯度洗脱)来纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物2(995mg，63％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.89分钟；化合物不明显可电离。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.1(3H,t),3.6(2H,q),4.5(2H,s),7.4-8.0(8H,m)。
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨 基]-3-甲基-丁酸甲酯(3)
向化合物2(150mg，0.535mmol)和DIEA(0.280mL，1.61mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(244mg，0.642mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入手性二甲基DAP(145mg，0.589mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物加入0.1MHCl(水溶液)(100mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粘性琥珀色油状目标化合物3(386mg，142％)。LC-MS:滞留时间(方法A)7.20分钟；[M+H]509.3。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(4-乙氧基甲基-苯基乙 炔基)-苯甲酰胺(126-1)
向化合物3中加入4B:0.1％TFA/ACN，经90分钟从20％B到55％B梯度洗脱，MS检测MHCl/二噁烷(4mL)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空去除挥发物，得到粘性琥珀色固体。LC-MS:滞留时间(方法A)4.70分钟；[M+H]408.9(C24H28N2O4+H，需要409.51)。将异丙醇(4mL)加入固体中并且将混合物在冰/水浴中冷却5分钟。将NH2OH(50％，水溶液)(4mL)加入混合物中，前2mL逐滴加入。将反应混合物在冰浴中搅拌5分钟，并且随后在环境温度下搅拌16小时。在氮气流下缩减溶剂体积约一半，并加入水(10mL)。将悬浮液充分搅动(振动混合器和声波处理)，离心并弃去上清液。将水(10mL)加入固体中并且将悬浮液充分搅动，离心并弃去上清液。通过冷冻干燥法干燥湿固体，得到灰白色固体状粗产物(160.7mg，73.3％粗产率(从2计))。通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物126-1的三氟乙酸盐(44.7mg，16％产率(从2计)，从粗产物回收22％)。LC-MS:滞留时间(方法A)4.07分钟；[M+H]410.5(C23H27N3O4+H，需要410.50)。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
126-1 0.535 44.7 16 99.5 410.5 4.07
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
按照上文关于化合物4所述合成以下每一种化合物。
1使用LC-MS分析方法A。
实例127
N-[2-(甲酰基-羟基氨基)-乙基]-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(127-1)
合成N-(2-N,O-二-Boc-羟基氨基乙基)邻苯二甲酰亚胺(1)
向N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺(473mg，1.86mmol)和N,O-二-Boc-羟胺(500mg，2.14mmol)于DMF(5ml)中的混合物中加入K2CO3(483mg，3.49mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌过夜，接着用EtOAc(50ml)稀释。用水(15ml×2)和盐水(30ml)萃取溶液。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，12g，泰利迪纳埃斯科公司)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行快速色谱纯化(流速＝30ml/min；注入体积2ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-50％B，在25分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到无色油状目标化合物450mg(59.2％)。LC-MS[M+H]407.0。
合成2-N,O-二Boc-羟基氨基乙胺(2)
将化合物2(450mg，1.11mmol)和N2H4×H2O(250mg，5.00mmol)于EtOH(5ml)中的溶液在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却到室温，过滤所形成的沉淀并用EtOH(5ml)洗涤。将滤液真空浓缩并真空干燥4小时。化合物2不经额外纯化就原样用于下一化学转化。LC-MS[M+H]277.4。
合成N-(2-N,O-二-Boc-羟基氨基-乙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯 甲酰胺(4)
将化合物2(0.55mmol)、化合物3(160mg，0.5mmol)、DIEA(330μl，2.0mmol)和HATU(230mg，0.6mmol)的混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(50ml)稀释并用水(15ml×2)和盐水(30ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，4g，泰利迪纳埃斯科公司)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行快速色谱纯化(流速＝18ml/min；注入体积2ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-30％B，在30分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到白色固体状目标化合物250mg(86.2％)。LC-MS[M+H]480.2(-Boc)。
合成N-(2-羟基氨基-乙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(5)
将化合物4(250mg，0.43mmol)于4M HCl/二噁烷(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂。真空干燥残余物，得到黄色固体状化合物5的二盐酸盐(184mg，95％)。LC-MS[M+H]380.1。
N-[2-(甲酰基-羟基氨基)-乙基]-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺 (127-1)
将化合物5(184mg，0.43mmol)、甲酸2,2,2-三氟乙酯(74mg，0.58mmol)、DIEA(165μl，1.0mmol)于THF(5ml)中的混合物在65℃下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从10％B到40％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物的三氟乙酸盐(40.3mg，17.9％)。LC-MS[M+H]408.4。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
127-1 0.43 40.3 17.9 95.7 408.4 3.15
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.5分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例128
N-[2-(甲酰基-羟基-氨基)-1-羟基甲基-乙基]-4-(4-吗啉-4-基-甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(128-1)
合成(2-叔丁氧基-1-碘甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯(1)
将N-Cbz-O-tert-Bu-丝氨醇(420mg，1.5mmol)、Ph3P(487mg，1.86mmol)和咪唑(150mg，2.2mmol)的混合物溶解在THF(10ml)中，接着在3分钟内逐份加入I2(483mg，3.49mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc(100ml)稀释，并用水(50ml×3)和盐水(30ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物不经额外纯化就原样用于下一化学转化。LC-MS[M+H+]392.0。
合成(2-叔丁氧基-1-(N,O-二-Boc-羟基氨基甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯(2)
将化合物1(1.5mmol)、N,O-二-Boc-羟胺(350mg，1.5mmol)和K2CO3(483mg，3.49mmol)于DMF(5ml)中的混合物在65℃下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，并用水(15ml×2)和盐水(30ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥并且真空去除溶剂。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，12g，泰利迪纳埃斯科公司)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行快速色谱纯化(流速＝30ml/min；注入体积2ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-95％B，在60分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到无色油状目标化合物(518mg，2步总产率73.3％)。LC-MS[M+H+]497.2。
合成(2-叔丁氧基-1-(N,O-二-Boc-羟基氨基甲基)-乙胺(3)
使化合物2(518mg，1.04mmol)于15ml MeOH中的溶液与5％Pd/C(200mg)的混合物在帕尔振荡器中在65psi下进行氢化过夜。过滤去除Pd/C并且真空浓缩滤液，得到无色油状物，其不经额外纯化就用于下一步骤。LC-MS[M+H+]363.4。
合成N-(2-叔丁氧基-1-(N,O-二-Boc-羟基氨基甲基)-乙基)-4-(4-吗啉-4-基甲 基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(5)
将化合物3(1.04mmol)、化合物4(250mg，0.71mmol)、DIEA(496μl，3.0mmol)和HATU(380mg，1.0mmol)的混合物在环境温度下搅拌45分钟，接着用EtOAc(50ml)稀释并用水(15ml×2)和盐水(30ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发。使残余物在配备有瑞迪赛普快速柱(正相，35-60微米平均粒度硅胶，4g，泰利迪纳埃斯科公司)的科姆比弗拉斯-科姆帕宁单元上进行快速色谱纯化(流速＝18ml/min；注入体积2ml；流动相A：己烷；流动相B：EtOAc；梯度0-60％B，在60分钟内)。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩，得到250mg白色固体状目标化合物5(48.2％)。LC-MS[M+H]666.1。
合成N-(2-羟基氨基-1-羟基甲基-乙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯 甲酰胺(6)
将化合物5(0.37mmol，250mg)与4N HCl/二噁烷(6ml，24mmol)的混合物在室温下搅拌1.5小时。真空去除溶剂并且将盐酸盐溶解在THF/DIEA混合物(10ml/220μl)中。将一半所得溶液用于下一步骤。LC-MS[M+H+]410.0。
N-[2-(甲酰基-羟基氨基)-乙基]-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺 (128-1)
将甲酸三氟乙酯(20mg，2mmol)加入来自先前步骤的溶液(约5ml)中并且将反应混合物在55℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在DMSO(600μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20ml/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从10％B到40％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物的三氟乙酸盐(10.6mg，10.7％)。
化合物 规模(mmol) 产量(mg) 产率(％) 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
128-1 0.18 10.6 10.7 97.7 438.1 2.94
*-[科洛姆里斯-斯比德洛RP-18e C18柱(4.6×50mm)；流速1.5ml/min；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B 0.1％TFA/ACN；经9.5分钟从5％B到100％B梯度洗脱，检测254nm]
实例129
3-氨基-N-羟基-3-甲基-2-[3-(4-吗啉-4基甲基-苯基)-丙炔基氨基]-丁酰胺(129-1)
合成3-氨基-2-[4-(4-羟基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯 (2)
在0℃下向化合物1(700mg，1.7mmol)于6mL NMP和10mL AcOH中的冷溶液中加入Zn粉(1.2g，18mmol)。将反应混合物在25℃下强烈搅拌2小时，通过LC-MS监测，直到无起始物质剩下。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用DCM(3×10mL)和MeOH(2×10mL)洗涤固体，合并滤液与洗涤液，并随后浓缩，得到420mg(65％)无色油状纯化合物2。LC-MS:滞留时间(方法A)3.36分钟；[M+H]638.7。
合成3-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-羟基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3- 甲基-丁酸甲酯(3)
在0℃下向化合物2(320mg，0.84mmol)于THF(4mL)中的冷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(200mg，0.92mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，直到TLC(己烷中30％EtOAc)指示起始物质消失。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并随后浓缩，得到370mg粗化合物3(92％)。
合成3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-2-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-苯甲 酰基氨基]-丁酸甲酯(5)
在0℃下向化合物3(370mg，0.77mmol)和DIEA(0.30mL，1.6mmol)的冷溶液中加入MsCl(0.12mL，1.54mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，直到TLC(己烷中30％EtOAc)指示起始物质消失。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物4(400mg，90％)。将甲烷磺酸酯4重新溶解在DCM(10mL)中。在0℃下向溶液中逐滴加入吗啉(0.35mL，4.0mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，并且使残余物分配于水(30mL)与EtOAc(30mL)之间。分离各层并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状化合物5(439mg，100％)。
合成N-(2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基乙炔 基)-苯甲酰胺(6)
在0℃下向化合物5(148mg)于二噁烷(4mL)中的混合物中加入HCl(4M于二噁烷中，4mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，直到LC-MS指示起始物质消失。真空去除HCl和溶剂；将残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，浓缩，得到粗化合物6。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(2-环丙基氨基-乙酰基 氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酰胺(129-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备化合物7。通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经60分钟从15％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物129-1的三氟乙酸盐(11.4mg，产率6.2％)。LC-MS:滞留时间(方法A)2.79分钟；[M+H]451.1。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
129-1 1 11.4 6.2 99.5 451.1 2.79
1基于化合物5。
2使用LC-MS分析方法A。
实例130
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酰胺(130-1)
合成(4-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1)
向4-碘苯胺(1.95g，5.0mmol)于iPrOH(10mL)中的溶液中加入Boc2O(1.199g，5.5mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌16小时。真空去除iPrOH并且使残余物从Et2O/己烷混合物中结晶，得到灰白色固体状目标化合物1(1.219g，76％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.14分钟；[2M+H]638.7。
合成4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基乙炔基)-苯甲酸(2)
使用薗头偶合的一般方法，但不用PPh3，来制备化合物2。产量：355mg。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。LC-MS:滞留时间(方法A)6.05分钟，[M+H]338.6。
合成(2S,3R)-2-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-(9H- 芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(3)
使用HATU偶合的一般方法制备化合物3。LC-MS:滞留时间(方法A)7.49分钟，[M+H]674.2。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(2S,3R)-2-[4-(4-氨基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-(9H-芴-9-基甲氧 基羰基氨基)-丁酸甲酯(4)
使用Boc脱保护的一般方法制备化合物4。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(2S,3R)-2-{4-[4-(2-溴-乙酰基氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酰基氨基}-3- (9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(5)
向化合物5(137mg，0.22mmol)和DIEA(96uL，0.55mmol)于CHCl3(1mL)中的悬浮液(在冰/水浴中冷却)中逐滴加入溴乙酰氯(24μL，0.29mmol)，并且将混合物在冰/水浴中搅拌5分钟。使反应混合物达到环境温度并搅拌1.5小时。反应混合物用于下一步骤。LC-MS:滞留时间(方法A)6.91分钟，MH+＝695.5。
合成(2S,3R)-2-{4-[4-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酰基氨 基}-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(6)
将环丙胺(24μL，0.35mmol)加入化合物6的反应混合物中，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。用EtOAc(80mL)稀释反应混合物，并且将有机层用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到棕色固体状目标化合物6(133mg，90％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.82分钟，MH+＝671.3。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-(2-环丙基氨基-乙酰基 氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酰胺(130-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备化合物130-1。LC-MS:滞留时间(方法A)2.48分钟，MH+＝450.2。通过制备规模反相HPLC(菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，30×100mm，流速：20mL/min，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/ACN，经60分钟从15％B到40％B梯度洗脱，MS检测)纯化粗产物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物130-1的三氟乙酸盐(3.7mg，产率0.54％)。LC-MS:滞留时间(方法A)3.08分钟；[M+H]449.9。
化合物 规模(mmol)1 产量(mg) 产率(％)1 纯度(％)2 [M+H] 滞留时间(min)2
130-1 1 3.7 0.54 95.0 449.9 3.08
1基于偶合反应中使用的羧酸量。
2使用LC-MS分析方法A。
实例131
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-氨基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(131-1)、N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-甲烷磺酰基氨基-甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酰胺(131-2)和N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-胍基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰胺(131-3)
合成(4-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1)
向4-碘苄基胺(1.35g，5.0mmol)和DIEA(0.96mL，5.5mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入Boc2O(1.09g，5.0mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。用EtOAc(125mL)稀释反应混合物，并且将有机层用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物1(1.635g，98％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.02分钟；[2M+H]667.0。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成4-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸甲酯(2)
使用薗头偶合的一般方法制备化合物2。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。LC-MS:滞留时间(方法A)5.92分钟，[M+H]366.2)。
合成4-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(3)
将所有组分室温搅拌16小时。真空去除大部分溶剂。将水(100mL)加入残余物中。水溶液用2％H2SO4水溶液酸化到pH＝2-3并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×40mL)、盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。真空去除EtOAc，得到灰白色固体状所需化合物3(1.650g，96％(基于化合物1))。LC-MS:滞留时间(方法A)5.76分钟；低电离。
合成(2S,3R)-2-{4-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酰基氨 基}-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(4)
使用HATU偶合的一般方法制备化合物4。LC-MS:滞留时间(方法A)7.54分钟，[M+H]688.2)。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(2S,3R)-2-[4-(4-氨基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-3-(9H-芴-9-基 甲氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(5)
使用Boc脱保护的一般方法制备化合物5。LC-MS:滞留时间(方法A)5.47分钟，[M+H]588.3。粗产物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-氨基甲基-苯基乙炔基)- 苯甲酰胺(131-1)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备化合物131-1。LC-MS:滞留时间(方法A)2.17分钟，MH+＝367.0。
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-{4-[4-(甲烷磺酰基氨基-甲 基)-苯基乙炔基]-苯甲酰基氨基}-丁酸甲酯(7)
向化合物5(137mg，0.22mmol)和DIEA(77μL，0.44mmol)于CHCl3(0.5mL)中的悬浮液(在冰/水浴中冷却)中逐滴加入甲烷磺酰氯(22μL，0.29mmol)，并且将混合物在冰/水浴中搅拌5分钟。使反应混合物达到环境温度并搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(25mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物7(141mg，97％)。LC-MS:滞留时间(方法A)6.37分钟，M+H+＝666.4。
N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-[4-甲烷磺酰基-氨基-甲基)-苯 基乙炔基]-苯甲酰胺(131-2)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备化合物131-2。LC-MS:滞留时间(方法A)3.13分钟，MH+＝445.3。
合成(2S,3R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-[4-(4-胍基-甲基-苯基乙炔 基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(9)
向化合物5(137mg，0.22mmol)和DIEA(191μL，1.1mmol)于DMF(0.5mL)中的悬浮液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(71mg，0.48mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(25mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到灰白色固体状目标化合物9(82mg，65％)。LC-MS:滞留时间(方法A)5.48分钟，MH+＝630.3。
合成N-((1S,2R)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-(4-胍基甲基-苯基乙炔基)- 苯甲酰胺(131-3)
使用异羟肟酸酯形成的一般方法制备化合物131-3。LC-MS:滞留时间(方法A)2.72分钟，MH+＝409.2。
按照上文所述制备以下化合物。
实例132
N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-苯基乙炔基-苯甲酰胺(132-1)
合成(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(2)
向化合物1(210mg，0.94mmol)和H-(S)-DAP(N'-Boc)-OMe盐酸盐(275mg，1.08mmol)于DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(429mg，1.13mmol)，接着加入DIEA(491μl，2.82mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，用0.1M HCl水溶液(50mL)稀释并用EtOAc(60mL×2)萃取。合并的有机层用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状目标化合物2(397mg，100％)。LC-MS[M+H]424.0。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-氨基-2-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(3)
向化合物2(397mg，0.94mmol)于二噁烷(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl的4N二噁烷溶液(4mL，16mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物。通过LC-MS监测反应完成。完成(2小时内)后，真空蒸发溶剂。将残余物溶解在i-PrOH(10mL)中并真空蒸发。将前述程序重复两次，得到浅黄色固体状目标产物3的盐酸盐(337mg，100％)。LC-MS[M+H]323.7。
合成(S)-3-(2-溴-乙酰基氨基)-2-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(4)
在0℃下向化合物3盐酸盐(337mg，0.94mmol)和DIEA(410μl，2.35mmol)于CH2Cl2(8mL)中的混合物中加入溴乙酰溴(82μl，0.94mmol)。使反应混合物升温到环境温度并搅拌30分钟。真空蒸发CH2Cl2。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(50mL)和盐水(50mL×2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。通过利用5％MeOH/CH2Cl2作为梯度的快速硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色固体状目标产物4(270mg，65％)。LC-MS[M+H]445.9。
合成(S)-3-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-2-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-丙 酸甲酯(5)
在0℃下向化合物4(67mg，0.15mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入环丙胺(36μl，0.53mmol)。将反应混合物维持在0℃10分钟，随后使混合物升温到环境温度并搅拌过夜。完成后，真空去除溶剂。残余物用水(40mL)稀释，用1N HCl酸化到pH 4并用EtOAc(40mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到浅黄色油状目标产物5(63mg，100％)。LC-MS[M+H]420.9。
合成N-[(S)-2-(2-环丙基氨基-乙酰基氨基)-1-羟基氨甲酰基-乙基]-4-苯基乙 炔基-苯甲酰胺(132-1)
在-5℃下在氮气下向经搅拌的化合物5(63mg，0.15mmol)和羟胺盐酸盐(83mg，1.2mmol)于MeOH(无水，2mL)和THF(无水，0.8mL)中的悬浮液中逐滴加入25％NaOMe/MeOH(343μl，1.5mmol)。将反应混合物在-5℃下再搅拌5分钟。使反应混合物的温度升高到环境温度。通过LC-MS监测反应完成。完成(20分钟内)后，在低温下用HCl的1N MeOH溶液将反应混合物酸化到pH约5并真空蒸发。将残余物溶解在DMSO(400μl)中并进行HPLC纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟内从8％B到60％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标产物132-1的三氟乙酸盐(32.4mg)。LC-MS[M+H]421.1。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)**
132-1 0.15 32.4 40.5 97.9 421.1 5.63
*-基于化合物4的量
**-HPLC-MS方法B
使用(S)-DAP(N'-Boc)-OMe×HCl或(S)-Me-DAP(N'-Boc)-OMe×HCl和适当胺按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例133
N-((1S,2S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-苯基乙炔基-苯甲酰胺(133-1)
合成4-苯基乙炔基-苯甲酸(1)
将4-乙炔基-苯甲酸(146mg，1.0mmol)、溴苯(116μl，1.1mmol)、PdCl2(dppf)2(24.5mg，0.03mmol)和碘化亚铜(I)(11mg，0.06mmol)以及二异丙基胺(7.0mL，2.3mmol)溶解在THF(2mL)中并密封在氮气下。随后将反应混合物快速搅拌1分钟并放在微波反应器中130℃下15分钟。接着，用EtOAc(50mL)和水(40mL)稀释混合物。混合并且用3M HCl调整到pH约5后，去除水相。用0.3M HCl(20mL×2)和盐水(30mL)洗涤有机相。通过无水Na2SO4过滤棕色溶液并蒸发溶剂，得到目标粗产物，通过HPLC纯化进行纯化。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；在60分钟从30％B到70％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并真空浓缩ACN。产物用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空蒸发溶剂。将残余物真空干燥过夜，得到白色固体状目标化合物2(160mg，72％)。LC-MS[M+H]223.3。
合成(2S,3S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基氨 基)-丁酸甲酯(2)
*-根据流程2合成氨基酸。
根据HATU偶合的一般方法通过与H-(Allo)-Me-DAP-(N'-Fmoc)-OMe×HCl反应制备定量产率的化合物2。LC-MS[M+H]559.5(C35H30N2O5+H，需要559.64)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((1S,2S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-丙基)-4-苯基乙炔基-苯甲酰胺(133- 1)
遵循异羟肟酸酯形成(无水)的一般方法制备化合物133-1。利用HPLC纯化粗化合物。[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；经60分钟从15％B到40％B梯度洗脱，检测254nm]。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物133-1的三氟乙酸盐(21.1mg)。LC-MS:[M+H]338.3。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
133-1 0.24 21.1mg 23.4 98.6 338.3 5.62
*-基于偶合反应中使用的羧酸量
**-HPLC-MS方法B
从适当羧酸起始按照上文所述合成以下每一种化合物。
使用H-(Allo)-Me-DAP-(N'-Fmoc)-OMe×HCl和Fmoc脱保护(EtOAc中20％哌啶)按照实例132中合成化合物132-1所述来合成以下化合物。
从适当羧酸起始按照上文所述合成以下每一种化合物。
实例134
N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(2-苯基-环丙基乙炔基)-苯甲酰胺(134-1)
(2-苯基环丙基)甲醇(S2)
在N2下在搅拌下将3.5g Me3SiCl(32mmol)逐滴加入53g Zn/Cu粉末与50ml Et2O的混合物中。将混合物搅拌10分钟并且加入1.6ml CH2I2与10ml Et2O的溶液。将混合物升温到回流并且在回流下逐滴加入26.7ml CH2I2(320mmol)、21.5g ACHL025-1(160mmol)和160mlEt2O的溶液。加入后，再加入13.6ml CH2I2(160mmol)与30ml Et2O的溶液。将反应混合物搅拌15小时。反应后，加入300ml饱和NH4Cl并过滤混合物。有机层用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。利用柱色谱纯化残余物，得到9.7g ACHL025-2(产率41％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm:0.91-0.99(m,2H),1.43(m,1H),1.81(m,1H),3.52-3.62(m,2H),4.78(s,1H),7.07-7.28(m,5H)。
2-苯基环丙烷甲醛(S3)
将18.7g IBX(66.9mmol，3.0当量)加入3.3g ACHL025-2(22.3mmol)于60mlEA中的溶液中。将混合物升温到80℃过夜。TLC显示所述物质已被完全消耗。将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到3.5g粗ACHL025-3。1H-NMR(400MHz,DMSO):δppm,1.53-1.56(m,1H),1.66-1.71(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.63-2.68(m,1H),7.16-7.29(m,5H),9.07(s,1H)。
(2-乙炔基环丙基)苯(S4)
向重氮膦酸盐(9.56g，50mmol)和ACHL015-3(8g，54.8mmol，1.1当量)于MeOH(200ml)中的溶液中加入K2CO3(13.8g，100mmol)。将混合物室温搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液，得到粗物质。利用硅胶柱色谱(PE/EA＝50/0-50/1)纯化粗物质，得到4.1gACHL025-4(产率57％)。1H-NMR(400MHz,DMSO):δppm,1.23(m,2H),1.59(m,1H),2.21(m,1H),2.79(s,1H),7.10-7.26(m,5H)
4-((2-苯基环丙基)乙炔基)苯甲酸甲酯(S5)
在N2下向4.1g ACHL025-4(28.9mmol)和6.2g 4-溴苯甲酸甲酯(28.9mmol)于100ml TEA中的溶液中加入2g PdC2l(PPh3)(2.89mmol)和0.55g CuI(2.89mmol)。将混合物升温到90℃并搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩成粗产物。利用柱色谱(PE/EA＝100/0-100-1)纯化粗产物，得到3.4g(S5)(产率42％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm,1.40-1.47(m,2H),1.72-1.74(m,1H),2.39-2.42(m,1H),3.92(s,3H),7.13-7.32(m,5H),7.45-7.47(d,J＝8Hz,2H),.7.96-7.98(d,J＝8Hz,2H)。
4-((2-苯基环丙基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1)
向4.1g ACHL025-5(14.8mmol)于30ml MeOH和20ml水中的溶液中加入6gNaOH。将混合物室温搅拌4小时。加入200ml水并且用1N HCl将混合物调整到PH＝4。用EA萃取混合物并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到3.3g ACHL025(产率85％)。1H-NMR(400MHz,DMSO):δppm,1.43(m,2H),1.89(m,1H),2.43(m,1H),7.17-7.31(m,5H),7.50-7.52(d,J＝8Hz,2H),7.90-7.92(d,J＝8Hz,2H),13.10(s,1H)。
合成(S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-2-[4-(2-苯基-环丙基乙炔基)-苯甲酰基氨 基]-丁酸甲酯(2)
根据HATU偶合的一般方法通过与H-(S)-diMe-DAP-(N'-Boc)-OMe偶合制备定量产率的化合物2。LC-MS[M+H]492.0(C29H34N2O5+H，需要491.60)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成(S)-3-氨基-3-甲基-2-[4-(2-苯基-环丙基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-丁酸甲 酯(3)
使用Boc脱保护的一般方法制备定量产率的化合物3。LC-MS[M+H]392.0(C24H26N2O3+H，需要391.49)。化合物不经额外纯化就用于下一合成步骤中。
合成N-((S)-2-氨基-1-羟基氨甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(2-苯基-环丙基乙炔 基)-苯甲酰胺(134-1)
遵循异羟肟酸酯形成(水性)的一般方法制备化合物134-1。利用HPLC[菲诺奈科斯-基米尼C-18柱，(30×100mm)；流速＝20mL/min；流动相A：100％水，0.1％TFA；流动相B：100％ACN，0.1％TFA；经60分钟从15％B到60％B梯度洗脱，检测254nm]纯化粗化合物。将含有所需产物的洗脱份合并，并冷冻干燥，得到白色固体状目标化合物134-1的三氟乙酸盐(63.2mg)。LC-MS:[M+H]392.3。
化合物 规模(mmol)* 产量(mg) 产率(％)* 纯度(％) [M+H] 滞留时间(min)*
134-1 0.57 63.2 22.0 98.8 392.3 6.45
*-基于偶合反应中使用的羧酸量
**-HPLC-MS方法B
使用H-(S)-Me-DAP-(N'-Boc)-OMe按照上文所述合成以下化合物。
实例135
合成N-(1-(1-氨基环丙基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-((4-((N-吗啉基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺(135-1)
合成1-(2,2-二甲氧基乙基)环丙醇(2)
将配备有顶置式搅拌器的三颈烧瓶中3,3-二甲氧基丙酸甲酯(28.2g，190mmol)的溶液在N2下冷却到0℃。随后缓慢加入Ti(OiPr)4(11.3mL，38.1mmol)并将溶液在0℃下搅拌10分钟。随后在强烈搅拌下通过注射泵以约3mL/min向此冷却溶液中加入EtMgBr溶液(158mL，475mmol)。加料完成后，使溶液缓慢升温到环境温度并再搅拌18小时。随后将溶液冷却到0℃并且在强烈搅拌下缓慢加入去离子水(45mL)。在0℃下搅拌20分钟后，通过无水MgSO4垫真空过滤混合物。将澄清的无色溶液真空浓缩并利用快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到透明无色油状所需产物(2)(8.60g，31％)。1H NMR(DMSO)δ5.04(s,1H),4.62(t,J＝5.3,1H),3.22(s,6H),1.69(d,J＝5.3,2H)0.50(dd,J＝4.9,6.9,2H),0.37(dd,J＝4.2,6.2,2H)。
合成甲磺酸1-(2,2-二甲氧基乙基)环丙酯(3)
向化合物2(8.60g，58.9mmol)的CH2Cl2溶液中依序加入TEA(12.6mL，124mmol)。随后将溶液冷却到0℃并逐滴加入甲烷磺酰氯(8.09g，70.65mmol)。加料完成后，将溶液在0℃下搅拌10分钟，随后使其升温到环境温度并搅拌4小时。随后将溶液用NaHSO4水溶液(1.0N，2×100mL)、NaHCO3水溶液(饱和，2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。分离出透明无色油状所需产物(3)(13.62g)。
合成2-(1-(甲基磺酰基氧基)环丙基)乙酸(4)
将化合物3(13.62g，60.8mmol)溶解在THF(150mL)和水(50mL)中并冷却到0℃。向此冷却溶液中逐份加入过硫酸氢钾制剂(54.07g，88mmol)。加料完成后，将浆液在0℃下搅拌10分钟，升温到环境温度。在环境温度下8小时后，用去离子H2O(100mL)稀释浆液并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。分离出浓稠无色油状产物(4)(8.4g)。
合成2-氯-2-亚环丙基乙酸甲酯(5)
在N2下将化合物4(4g，20.6mmol)溶解在无水DCE(100ml)中并冷却到0℃。随后缓慢加入亚硫酰氯(1.8ml，30mmol)并且将溶液回流30分钟。在环境温度下，加入NCS(3.32g，25mmol)和4滴浓盐酸并且将溶液回流加热8小时。在室温下加入MeOH(50ml)并将溶液室温搅拌3小时，接着加入TEA(10ml，100mmol)并且再继续搅拌1小时。减压去除溶剂，加入水(100ml)并且将产物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，并利用快速色谱(己烷中0-15％EA)纯化，得到1.2g 2-氯-2-亚环丙基乙酸甲酯5。H1NMR(DMSOd6)1.5(t,2H),1.73(t,2H)3.73(s,3H)。
合成2-氯-2-(1-(二苯基亚甲基氨基)环丙基)乙酸甲酯(6)
向于甲醇(35ml)中的二苯基亚胺(2.05g，11.37mmol)中加入于无水甲醇(14ml)中的氯化物产物5(1.39g，9.48mmol)并室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩，得到3.39g 6。1HNMR(CDCl3)0.70-0.9(m,3H),1.20-1.24(m,1H)3.62(s,3H),4.29,(s,1H),7.23-7.58(m,10H)。
合成2-叠氮基-2-(1-(二苯基亚甲基氨基)环丙基)乙酸甲酯(7)
将氯化物产物6(3.24g，99mmol)重新溶解在无水DMF(25ml)中，加入NaN3(1.3g，200mmol)并且在85℃下加热18小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并加入5ml水。分离有机层，干燥并浓缩，得到2.8g 7。LCMS(M+1)335,化学式:C19H18N4O2MW:334.37。
合成2-氨基-2-(1-(二苯基亚甲基氨基)环丙基)乙酸甲酯(8)
将化合物7(480mg，1.43mmol)、PPh3(278mg，1.06mmol)于THF(5ml)和水(1ml)中搅拌18小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并加入5ml水。分离有机层，干燥并浓缩，得到粗物质8，其不经任何进一步纯化就用于下一步骤。
合成2-(4-(环丙基丁-1,3-二炔基)苯甲酰胺基)-2-(1-羟基环丙基)乙酸甲酯(9)
将化合物4-((4-((N-吗啉基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)、HATU(120mg，0.31mmol)和DIEA(0.5ml，过量)于CH3CN(15mL)中的溶液维持在环境温度10分钟，接着加入化合物8(408mg，1.31mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟并浓缩，接着用水(10ml)稀释。用乙酸乙酯(20ml×2)和盐水(20ml)萃取溶液。有机层经MgSO4干燥并蒸发，得到粗产物9，160mg 2-(1-氨基环丙基)-2-(4-((4-((N-吗啉基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯。LC-Ms(M+1)448；化学式:C26H29N3O4；MW:447.53。
合成N-(1-(1-氨基环丙基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-((4-((N-吗啉基)甲 基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺(135-1)
将羟胺水溶液(2ml，50％水溶液)加入经搅拌的酯9(0.16g，0.35mmol)于异丙醇(15ml)中的溶液中，搅拌18小时。去除过量溶剂并且利用反相HPLC纯化产物，得到化合物(135-1)(6mg)。LC-MS(M+1)449:化学式:C25H28N4O4；MW:448.51。
实例136
N-((2S,3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯乙基)苯甲酰胺(137-1)
将化合物1(200mg，0.45mmol)溶解在甲醇(20ml)中，接着加入Pd/C(10重量％，46mg)。使反应混合物在室温下进行氢化(帕尔装置，46psi)15分钟。将催化剂过滤并用甲醇洗涤。真空蒸发滤液，得到无色油状目标化合物136(184mg)。LC-MS[M+H]441.0(C10H20N2O4+H，需要440.24)。
实例137
根据上述合成程序制备以下化合物。
实例138
可根据上述合成程序制备以下化合物。
LC-MS分析方法
所有LC-MS谱都是使用具有离子喷雾MS检测器(PE SCIEX API 365LC/MS/MS)和UV/VIS(254nm)检测(岛津(Shimadzu)SPD-10A)的HPLC(柱：菲诺奈科斯，奥尼克斯整体C18，4.6×50mm。流速：1.5mL/min。流动相A：水中0.1％三氟乙酸。流动相B：乙腈中0.1％三氟乙酸)在以下梯度下获得：
方法A(12分钟方法)：5％B到100％B，经9.6分钟
方法B(分析5-60)：5％B到60％B，经9.1分钟
方法C(6分钟方法)：5％B到100％B，经4.6分钟
方法D(分析5-35)：5％B到35％B，经9.1分钟
NMR数据
所有NMR谱都是用布鲁克尔(Bruker)250NMR(250MHz)或瓦里安400(400MHz)使用DMSO-d6或CDCl3取得。
生物实验方案和数据
细菌筛选和培养
将来自-70℃冷冻储备液的细菌分离株在35℃下在环境空气中在穆勒-辛顿琼脂(Mueller-Hinton agar)(美国新泽西州富兰克林湖碧迪公司(Beckton Dickinson,FranklinLakes,NJ))上培养过夜传代。所测试的临床分离株从美国国内和国外多家地理位置不同的医院(美国弗吉尼亚州亨顿市福柯斯诊断试剂公司(Focus Diagnostics,Herndon,VA)和美国爱荷华州北自由市JMI公司(JMI,North Liberty,IA))获得。质量控制菌株来自美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection；ATCC；美国马里兰州洛克威尔市(Rockville,Md.))。其它原代面板菌株(primary panel strain)使用标准分子生物技术产生。菌株AECO063不表达大肠杆菌的主要多药外排泵并且对许多抗菌剂超敏感。目标酶替代菌株(replacement strain)(AECO061-大肠杆菌，AECO062-绿脓杆菌和AECO065-鲍曼不动杆菌(A.baumannii))具有大肠杆菌lpxC基因的非功能性基因组拷贝(大肠杆菌菌株背景MG1655)，其在天然大肠杆菌lpxC启动子控制下补充有来自所示物种的质粒介导序列(plasmid-borne sequence)。
易感性测试
根据临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute；CLSI)准则利用肉汤微量稀释法(broth microdilution method)测定最小抑制浓度(MIC)。简单来说，将生物体悬浮液调整到0.5麦氏标准(McFaRland standard)，使得最终接种物介于3×105与7×105个菌落形成单位(CFU)/毫升之间。在阳离子调整的无菌穆勒-亨顿肉汤(碧迪公司)中制备药物稀释物和接种物。将体积为100μL的接种物随两倍连续稀释的药物一起加入含有100μL肉汤的孔中。所有经接种的微量稀释托盘在环境空气中在35℃下培育18-24小时。培育之后，将阻止明显生长的最低药物浓度(OD600nm<0.05)记录为MIC。根据CLSI准则，通过使用实验室质量控制菌株和左旋氧氟沙星(一种具有明确MIC范围的化合物)来监测检定的表现。通常，本发明化合物的MIC值为0.03-64mic/mL。最终，某些代表性化合物的数据显示于下文表1中。
在全身性绿脓杆菌和大肠杆菌感染的小鼠模型中的功效
使重22-26g的雄性CD-1小鼠经腹膜内感染0.5mL的细菌悬浮液，这一细菌悬浮液是绿脓杆菌菌株ATCC27853或大肠杆菌ATCC25922于心浸出液肉汤(blood heart infusionbroth)(BHI,美国DIFCO公司)加5％粘蛋白(Mucin)(美国适马公司(Sigma,USA))中所形成。所用细菌细胞的数目约是杀死90％动物的剂量(LD90，绿脓杆菌是6.5×104CFU，大肠杆菌是4.5×105CFU)两倍。感染后1小时(1h)，以0.3mg/kg到50mg/kg范围内的剂量经静脉内注射测试化合物，每剂量组十只小鼠。在7天内每天观察小鼠的存活，并且计算导致50％小鼠存活的化合物剂量(ED50)。实例3/12a在大肠杆菌败血病模型中展现ED50<20mg/kg。
在中性粒细胞减少的股骨模型中的功效
使小鼠的中性粒细胞减少，接着感染2次剂量的环磷酰胺(cyclophosphamide)，并随后在股骨中经肌肉内感染105-106CFU的细菌。参看古德蒙森S.(Gudmundsson S.),埃尔兰斯多蒂尔H.(Erlensdottir H.),“鼠科动物股骨感染模型(Murine Thigh InfectionModel)”动物感染模型手册(Handbook of Animal Models of Infection),M.A.桑德(M.A.Sande)和O.扎克(O.Zak)编；伦敦(London):学术出版社(Academic Press),1999,第137-144页。在感染后2小时和14小时两次投与抗生素或单独的媒剂作为阴性对照。感染后24小时，采集股骨，均化并涂片来测量每份股骨上存活的CFU数。还在感染后2小时从部分动物采集股骨以记录在即将进行第一次抗生素治疗前(治疗前)存在的CFU。利用标准方法在普林姆(Prizm)中从剂量反应曲线计算静态剂量(static dose)(定义为导致CFU负载量在24小时时与在感染后0小时所测量值相同所需的剂量)。
表1
MIC解答
MIC为2.0μg/mL或2.0μg/mL以下＝A
MIC大于2.0μg/mL到16.0μg/mL＝B
MIC大于16.0μg/mL到64.0μg/mL＝C
MIC大于64.0μg/mL＝D
*AECO001是ATCC25922，AECO063是带有acrAB突变的ATCC25922，APAE001是ATCC27853，APAE006是所有外排泵都被灭活的绿脓杆菌菌株，APAE006+PMBN表示在8微克/毫升多粘菌素B九肽存在下以指定菌株的MIC，AABA1060是鲍曼不动杆菌的临床分离株，ASAU001是金黄色葡萄球菌的实验室菌株(ATCC29213)。
如下表2中所示，比较14对化合物对于AECO001的MIC(n＝2数据)。每对化合物中的化合物除了A部分外结构一致。更具体来说，一种化合物中A是-C(CH3)2NH2，而另一种化合物中A是-CHCH3NH2。如所示，对于每对化合物，其中A是-C(CH3)2NH2的化合物更有效。
表2
如下表3中所示，在中性粒细胞减少的股骨功效模型中测试三对化合物。每对化合物中的化合物除了A部分外结构一致。更具体来说，一种化合物中A是-C(CH3)2NH2，而另一种化合物中A是-C(CH3)2OH。比率>1表示其中A是-C(CH3)2NH2的化合物具有较低静态剂量并因此是体内更有效的化合物。对于全部三对化合物，其中A是-C(CH3)2NH2的化合物体内功效优于其中A是-C(CH3)2OH的化合物。另外，计算每对化合物对于感染菌株(ATCC43816)的MIC比率。比率>1表示其中A是-C(CH3)2NH2的化合物具有较低MIC并因此对此菌株更有效。当将中性粒细胞减少的股骨效力的比率归一化来反映MIC差异时，发现其中A是-C(CH3)2NH2的化合物活性仍优于其中A是-C(CH3)2OH的化合物，表明官能团-C(CH3)2NH2为不易从MIC预测的体内抗菌活性赋予有利性质。
表3
应了解，本发明的有机化合物可能展现互变异构现象。尽管本说明书内的化学结构只能表示一种可能的互变异构形式，但应了解本发明涵盖所示结构的任何互变异构形式。
此外，尽管已出于说明目的在本文中展示并描述本发明的特定实施例，但当然应了解，本发明并不限于此，因为所属领域的技术人员可(尤其根据前述教示内容)在不偏离本发明精神和范围的情况下作出修改。因此，本发明只受随附权利要求书限制。
在本说明书中提及的美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请案、外国专利、外国专利申请案和非专利出版物全部以全文引用的方式并入本文中，其引用程度应满足与本说明书无矛盾。

Claims (25)

1.一种化合物，其具有下式(I)：
或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，
其中：
E选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(2)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6炔基、
(4)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、和
(5)经取代或未经取代的杂环基；
L不存在；
D不存在；
G选自由以下组成的群组：
(1)-NR1GC(＝O)-、
(2)-C(＝O)NR1G-、
(3)-(CH2)0-4NHCH2C(＝O)NR1G-、
(4)-CR2G＝CR2G-、
(5)-S(＝O)-、
(6)-SO2-、
(7)-C(R3G)2-S(＝O)-、
(8)-S(＝O)-C(R3G)2-、
(9)-C(R3G)2-SO2-、
(10)-SO2-C(R3G)2-、
(11)-CR3G＝CR3G-CR3G＝CR3G-、
(12)-C(R3G)2-、
(13)-CR3G＝CR3G-C≡C-、
(14)-C≡C-CR3G＝CR3G-、
(15)-C(＝O)-C≡C-、
(16)-C≡C-C(＝O)-、
(17)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(18)经取代或未经取代的杂环基、和
(19)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
R1G是经取代或未经取代的C1-C6烷基；
各R2G独立地选自由以下组成的群组：H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基，并且至少一个R2G不为H；并且
R3G选自由以下组成的群组：H、卤素原子和经取代或未经取代的C1-C6烷基；
Y不存在或选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基、和
(4)经取代或未经取代的杂芳基；
X为-(C＝O)NR4-；
R3是H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R3和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的3-10元环烷基或具有3到10个环原子的杂环，其中所述杂环的1-4个环原子选自N、O和S；
R4是(1)H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或(2)R4和A与其所连接的原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到8个环原子的杂环，其中所述杂环的1-2个环原子选自N、O和S，或(3)R4和Y与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的双环杂环基或杂芳基；
n是0-6的整数；
A选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)(CH2)0-4OR3a、
(3)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a、
(5)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)NHC(＝NH)N(R4a,R5a)、
(7)-CH(R1a,R2a)、
(8)-C≡CH、
(9)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CN、
(10)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CO2R3a、
(11)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(13)经取代或未经取代的芳基、
(14)经取代或未经取代的杂环基，和
(15)经取代或未经取代的杂芳基，
其中：
各R1a、R2a、R3a、R4a和R5a独立地选自由以下组成的群组：
(a)H、
(b)卤素原子、
(c)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(d)经取代或未经取代的芳基、
(e)经取代或未经取代的杂环基，和
(f)经取代或未经取代的杂芳基，
或R4a和R5a与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有5到8个环原子的杂环，其中所述杂环的1-2个环原子选自N、O和S；
Q为-C(＝O)N(R1,R2)，
其中：
R1选自由以下组成的群组：
(1)-H、
(2)-OH、
(3)-OC1-C6烷基、
(4)-N(R2q,R3q)，和
(5)经取代或未经取代的C1-C6烷基；
R2选自由以下组成的群组：
(1)H、
(2)经取代或未经取代的C1-C6烷基、
(3)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(4)经取代或未经取代的C2-C6烯基、
(5)经取代或未经取代的芳基、
(6)经取代或未经取代的杂环基，和
(7)经取代或未经取代的杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N原子一起可形成经取代或未经取代的具有3到10个环原子的杂环，其中所述杂环的1-4个环原子选自N、O和S；并且
各R2q和R3q独立地选自由H和C1-C6烷基组成的群组。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中G选自由以下组成的群组：
(1)-C≡C-、
(2)-C≡C-C≡C-、
(3)-CR3G＝CR3G-C≡C-，和
(4)-C≡C-CR3G＝CR3G-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中G选自由以下组成的群组：
(1)-C≡C-、
(2)-C≡C-C≡C-、
(3)-CH＝CH-C≡C-，和
(4)-C≡C-CH＝CH-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中G是-C≡C-。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中G是-C≡C-C≡C-。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中G是-CH＝CH-C≡C-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中G具有以下结构：
8.根据权利要求3所述的化合物，其中G是-C≡C-CH＝CH-。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中G具有以下结构：
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中X是-(C＝O)NH-。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中Q是-(C＝O)NHOH。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物，其中n是0。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中R3是H。
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中Y是经取代或未经取代的芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Y是经取代或未经取代的苯基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Y是未经取代的苯基。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：
(1)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)(CH2)0-4OR3a、
(2)-(CH2)0-4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、和
(3)-CH(R1a,R2a)。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A选自由-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2NH2、-CHCH3OH、-CHCH3NH2和-C(CH3)2OH组成的群组。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中A是-C(CH3)2NH2。
20.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：
(1)经取代或未经取代的C3-C10环烷基、
(2)经取代或未经取代的芳基、
(3)经取代或未经取代的杂环基、和
(4)经取代或未经取代的杂芳基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中A选自由 组成的群组。
22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的化合物，其中R3是H并且具有以下结构：
23.根据权利要求22所述的化合物，其中A是-CHCH3OH或-CHCH3NH2，并且具有以下结构之一：
24.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂。
25.一种抗菌有效量的根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求24所述的医药组合物的用途，其用于制造治疗患有革兰氏阴性细菌(gram-negativebacteria)感染的个体的药剂。
CN201710094691.XA 2007-06-12 2008-06-12 抗菌剂 Pending CN107021895A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94349407P 2007-06-12 2007-06-12
US60/943,494 2007-06-12
CN200880100181.8A CN101765585B (zh) 2007-06-12 2008-06-12 抗菌剂

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880100181.8A Division CN101765585B (zh) 2007-06-12 2008-06-12 抗菌剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107021895A true CN107021895A (zh) 2017-08-08

Family

ID=39816683

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710094691.XA Pending CN107021895A (zh) 2007-06-12 2008-06-12 抗菌剂
CN200880100181.8A Expired - Fee Related CN101765585B (zh) 2007-06-12 2008-06-12 抗菌剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880100181.8A Expired - Fee Related CN101765585B (zh) 2007-06-12 2008-06-12 抗菌剂

Country Status (8)

Country Link
US (3) US20100190766A1 (zh)
EP (2) EP2170814B1 (zh)
JP (3) JP5539864B2 (zh)
CN (2) CN107021895A (zh)
CA (2) CA2691987C (zh)
ES (1) ES2602615T3 (zh)
TW (4) TWI574941B (zh)
WO (1) WO2008154642A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111511723A (zh) * 2017-08-21 2020-08-07 米可如比奥提克斯有限公司 用作抗菌剂的代谢稳定的n-酰基氨基噁二唑

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007337886C1 (en) 2006-12-22 2014-10-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
EP2170814B1 (en) 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
KR20100135711A (ko) 2007-12-20 2010-12-27 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 사중치환된 벤젠
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2011525927A (ja) * 2008-06-25 2011-09-29 シェーリング コーポレイション 複素環式抗菌剤の合成および使用
UY31956A (es) 2008-07-03 2010-01-29 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas de heteroalquilo de receptores de prostaglandina d2
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US8372885B2 (en) * 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2011005355A1 (en) * 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
FR2950057B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2950056B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
MX2012004341A (es) 2009-10-16 2012-10-05 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y utilizar los mismos.
BR112012008795A2 (pt) 2009-10-16 2020-09-24 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos.
DK2488525T3 (en) 2009-10-16 2018-08-06 Melinta Therapeutics Inc ANTIMICROBIAL COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
KR101826371B1 (ko) * 2010-04-20 2018-02-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 히드록삼산 유도체
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
MX2013005200A (es) 2010-11-10 2013-06-28 Achaogen Inc Derivados de acido hidroxamico y su so en el tratamiento de infecciones bacterianas.
US9221827B2 (en) 2011-04-15 2015-12-29 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013039947A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Achaogen, Inc. Polymorphs of n-((s)-3-amino-1-(hydroxyamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-4-(((1r,2r)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)buta-1,3-diynyl)benzamide
CN102603690A (zh) * 2012-01-17 2012-07-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种一锅法制备四氢吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法
KR20140123104A (ko) 2012-02-17 2014-10-21 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 유비퀴틴 활성화 효소의 피라졸로피리미디닐 억제제
WO2013170030A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
JP6139272B2 (ja) * 2012-06-01 2017-05-31 株式会社半導体エネルギー研究所 発光素子の作製方法
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014165075A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
PT2975022T (pt) 2013-03-15 2019-06-11 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Novo derivado de ácido hidroxâmico ou um seu sal
GB201307233D0 (en) * 2013-04-22 2013-05-29 Vib Vzw Compounds and uses thereof
WO2015002994A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
WO2015024021A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
AU2014306451B2 (en) 2013-08-16 2019-01-17 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
EP3039025A4 (en) 2013-09-09 2017-05-31 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CA2923179A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
JPWO2015056799A1 (ja) * 2013-10-18 2017-03-09 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
JP2016210682A (ja) * 2013-10-18 2016-12-15 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
JP2016210683A (ja) * 2013-10-18 2016-12-15 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
PL3083567T3 (pl) 2013-12-19 2018-08-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Przeciwbakteryjne pochodne 1h-indazolu i 1h-indolu
US9539305B1 (en) 2014-03-14 2017-01-10 Fleurir Abx Llc Pristinamycin compositions, LpxC compositions, their improvements, and combinations thereof
WO2015173329A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
JP6663863B2 (ja) * 2014-06-12 2020-03-13 シーダーズ−サイナイ メディカル センター がん治療のための組成物及び方法
DK3164130T3 (da) 2014-07-01 2019-10-28 Millennium Pharm Inc Heteroaryle forbindelser anvendelige som inhibatorer af sumo-aktiverende enzym
CN106794160A (zh) 2014-09-12 2017-05-31 富山化学工业株式会社 含有新的氧肟酸衍生物或其盐的药物组合物
CA2960936A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Toyama Chemical Co., Ltd. Method for using novel hydroxamic acid derivative and antibacterial substance in combination
CN104327140B (zh) * 2014-10-11 2016-06-15 吉首大学 噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
CN104231024B (zh) * 2014-10-11 2016-06-15 吉首大学 噁二唑-肌苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途
CN104341476A (zh) * 2014-10-11 2015-02-11 吉首大学 利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
CN104262433B (zh) * 2014-10-11 2016-06-15 吉首大学 噁二唑-腺苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途
CN104341475A (zh) * 2014-10-11 2015-02-11 吉首大学 利奈唑胺-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
CN105777464B (zh) * 2014-12-26 2020-09-29 中国科学院上海药物研究所 异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
JP6208161B2 (ja) * 2015-02-06 2017-10-04 信越化学工業株式会社 非対称共役ジイン化合物の製造方法及びこれを用いたｚ，ｚ−共役ジエン化合物の製造方法
EA201792006A1 (ru) 2015-03-11 2018-04-30 Мелинта Терапьютикс, Инк. Антимикробные соединения и способы их получения и их применение
EP3374350B1 (en) 2015-11-09 2022-01-05 Forge Therapeutics, Inc. Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
WO2017083434A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Forge Therapeutics, Inc. Pyrone based compounds for treating bacterial infections
JP2019501896A (ja) * 2015-12-08 2019-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗菌化合物としての置換ベンザジノン
CN105669750B (zh) * 2016-03-01 2018-04-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 新型锌离子螯合剂及其制备和在抗革兰氏阴性菌感染中的应用
MA43811A (fr) * 2016-03-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Composés d'arylmonobactame bicycliques et leurs méthodes d'utilisation pour le traitement des infections bactériennes
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
CA3021152A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Inhibitors of meprin alpha and beta
AU2017257755B2 (en) * 2016-04-25 2021-05-06 Duke University Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
TW201803847A (zh) 2016-06-23 2018-02-01 美商爾察禎有限公司 抗菌劑
US11292801B2 (en) 2016-07-05 2022-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3038331A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
BR112019012861A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-10 Intervet Int Bv compostos para o tratamento de doença respiratória bovina ou suína
CN110072844B (zh) * 2016-12-23 2023-06-02 英特维特国际股份有限公司 用于治疗溶血曼海姆菌或睡眠嗜组织菌感染的化合物
KR102648947B1 (ko) 2017-04-26 2024-03-18 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 푸라자노벤즈이미다졸 및 이의 결정 형태의 제조 공정
WO2018208987A2 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
WO2018208985A2 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
IL272188B (en) * 2017-07-27 2022-08-01 Biomendics Llc Claws replaced for bacterial colony regulation
BR112020016270A2 (pt) * 2018-02-10 2020-12-15 Kbp Biosciences Co., Ltd. Composto atuando como antibióticos
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
CA3113233A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
SG11202102712WA (en) 2018-09-20 2021-04-29 Forge Therapeutics Inc Antibacterial compounds
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
EP3873884A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
US20220081421A1 (en) * 2018-11-14 2022-03-17 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
CA3119957A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel imidazole derivative
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물
EP4031547A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
JP2022549601A (ja) 2019-09-18 2022-11-28 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
CN110563611B (zh) 2019-09-19 2021-02-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用
WO2021195260A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor and methods of making
KR20230038457A (ko) 2020-06-10 2023-03-20 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 코로나바이러스, 피코르나바이러스 및 노로바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물
EP4334298A1 (en) 2021-06-14 2024-03-13 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer
PE20240775A1 (es) 2021-07-09 2024-04-17 Aligos Therapeutics Inc Compuestos antivirales
CN117751113A (zh) * 2021-08-05 2024-03-22 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途
WO2023118558A1 (en) * 2021-12-24 2023-06-29 Intervet International B.V. Process of the preparation of hydroxylamine derivatives
WO2024067813A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和其医药上的用途
CN115480037B (zh) * 2022-10-14 2023-07-18 青岛国泰检测科技有限公司 一种污水检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997042179A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents
WO2004007444A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
CN1655773A (zh) * 2002-05-29 2005-08-17 麦克公司 可用于治疗炭疽和抑制致死因子的化合物
CN1777577A (zh) * 2003-01-08 2006-05-24 希龙公司 抗菌剂

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US85369A (en) * 1868-12-29 Improved railway-car brake
US3167476A (en) * 1965-01-26 preparations acting on the central nervous
US2772281A (en) * 1954-12-23 1956-11-27 Merck & Co Inc Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives
DE2441261A1 (de) * 1974-08-28 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4613616A (en) * 1984-07-20 1986-09-23 Research Corporation Polymeric iron chelators
JPS6187693A (ja) * 1984-10-05 1986-05-06 Fuji Yakuhin Kogyo Kk ペプチジルヒドロキサム酸誘導体およびそれを含有するウレア−ゼ活性阻害剤
US5214204A (en) * 1991-07-19 1993-05-25 Abbott Laboratories Arylamidoalkyl-n-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
PT850215E (pt) 1995-07-26 2001-03-30 Pfizer Derivados de acidos n-(aroil)glicina-hidroxamicos e compostos relacionados
WO1998015525A1 (fr) 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
AU5426398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
GB9715030D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
NZ503945A (en) * 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
PL194240B1 (pl) 1998-02-07 2007-05-31 British Biotech Pharm Zastosowanie pochodnych N-formylohydroksyloaminy i amidowa pochodna N-formylohydroksyloaminy
US5952537A (en) 1998-03-13 1999-09-14 Wiley Organics, Inc. Preparation of cycloalkylacetylene compounds using dialkylaminomagnesium halide or bis(dialkylamino)magnesium
AU5034699A (en) 1998-07-08 2000-02-01 Dirk Krumme Matrix metalloproteinase inhibitors containing aminomalonic acid derivatives andpeptide backbone modified derivatives thereof
GB9901863D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 British Biotech Pharm Antibacterial agents
JP2002541138A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体
JP2002541197A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 抗菌剤
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
ES2215893T3 (es) * 2000-03-17 2004-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Derivados de beta-aminoacidos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y tnf-alfa.
JP2003528074A (ja) * 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
CA2423868C (en) * 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
WO2002030873A1 (fr) 2000-10-10 2002-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur des mmp
US7323596B2 (en) * 2000-12-21 2008-01-29 De Novo Pharmaceuticals Ltd. Antimicrobial agents
AR035417A1 (es) * 2001-01-27 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de lactama y sultama, procesos para su elaboracion, medicamentos que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
WO2002074298A1 (fr) * 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de production d'il-6
US6436933B1 (en) * 2001-03-26 2002-08-20 Structural Bioinformatics Inc. Inhibitors of anthrax lethal factor activity
WO2002098901A2 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Smithkline Beecham Corporation Peptide deformylase inhibitors
EP1401831A1 (en) 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
PL370176A1 (en) * 2001-11-13 2005-05-16 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
WO2004035525A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2004143053A (ja) * 2002-10-22 2004-05-20 Senju Pharmaceut Co Ltd β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途
CN1802353A (zh) * 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
US20040155210A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Wears William E. Instrument mounting apparatus for a fluid control valve
CA2518584A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
WO2004110989A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Bayer Pharmaceuticals Corporation N-hydroxy-7-(arylamino)heptanamide derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
JP5065910B2 (ja) * 2005-01-14 2012-11-07 グラクソ グループ リミテッド ビオチンおよび光親和性基を含む、マクロライド標的同定用のマクロライド化合物
GT200600196A (es) 2005-05-23 2007-01-15 Compuestos n-formil de hidroxilamina
AU2006256937C1 (en) * 2005-06-07 2011-01-06 Novartis Ag Peptide deformylase (PDF) inhibitors 4
US20070066646A1 (en) * 2005-08-02 2007-03-22 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
AU2006320604A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
EP1963262A2 (en) 2005-12-15 2008-09-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2008027466A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
CN101209974A (zh) 2006-12-31 2008-07-02 天津药物研究院 异羟肟酸类衍生物及其用途
JP5227304B2 (ja) 2007-02-28 2013-07-03 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
EP2170814B1 (en) * 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
JP2011525927A (ja) 2008-06-25 2011-09-29 シェーリング コーポレイション 複素環式抗菌剤の合成および使用
WO2010017060A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Schering Corporation Urea derivatives as antibacterial agents
JP5455913B2 (ja) 2008-08-27 2014-03-26 大正製薬株式会社 ナフチリジン−ｎ−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
US8372885B2 (en) * 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CA2735929C (en) 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
WO2011045703A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
CA2899583A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Pfizer Inc. N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
KR101826371B1 (ko) 2010-04-20 2018-02-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 히드록삼산 유도체
MX2013005200A (es) 2010-11-10 2013-06-28 Achaogen Inc Derivados de acido hidroxamico y su so en el tratamiento de infecciones bacterianas.
WO2013039947A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Achaogen, Inc. Polymorphs of n-((s)-3-amino-1-(hydroxyamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-4-(((1r,2r)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)buta-1,3-diynyl)benzamide
WO2013170030A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997042179A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents
CN1655773A (zh) * 2002-05-29 2005-08-17 麦克公司 可用于治疗炭疽和抑制致死因子的化合物
WO2004007444A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
CN1777577A (zh) * 2003-01-08 2006-05-24 希龙公司 抗菌剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMANDA L. MCCLERREN ET AL.: "A Slow, Tight-Binding Inhibitor of the Zinc-Dependent Deacetylase LpxC of Lipid A Biosynthesis with Antibiotic Activity Comparable to Ciprofloxacin", 《BIOCHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111511723A (zh) * 2017-08-21 2020-08-07 米可如比奥提克斯有限公司 用作抗菌剂的代谢稳定的n-酰基氨基噁二唑

Also Published As

Publication number Publication date
EP2170814B1 (en) 2016-08-17
WO2008154642A2 (en) 2008-12-18
WO2008154642A3 (en) 2009-07-09
CN101765585A (zh) 2010-06-30
US20170088549A1 (en) 2017-03-30
TW201431833A (zh) 2014-08-16
TW200904805A (en) 2009-02-01
JP5539864B2 (ja) 2014-07-02
EP2662353A2 (en) 2013-11-13
EP2662353A3 (en) 2014-04-02
US9617256B2 (en) 2017-04-11
TW201605776A (zh) 2016-02-16
CA2934114A1 (en) 2008-12-18
TWI574941B (zh) 2017-03-21
CN101765585B (zh) 2017-03-15
CA2691987C (en) 2016-08-16
US20100190766A1 (en) 2010-07-29
JP2010530372A (ja) 2010-09-09
JP2017081931A (ja) 2017-05-18
CA2691987A1 (en) 2008-12-18
US20150018331A1 (en) 2015-01-15
TWI426068B (zh) 2014-02-11
TWI519508B (zh) 2016-02-01
TW201716375A (zh) 2017-05-16
JP2014177468A (ja) 2014-09-25
ES2602615T3 (es) 2017-02-21
EP2170814A2 (en) 2010-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101765585B (zh) 抗菌剂
CN1777577B (zh) 抗菌剂
CN102159537B (zh) 应用于细菌感染治疗的有机化合物
JP2006519772A5 (zh)
CN103298780A (zh) 异羟肟酸衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
CN106573924B (zh) 作为LpxC抑制剂的异噁唑啉异羟肟酸衍生物
JP2021513543A (ja) 抗菌剤化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170808

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication