JP5065910B2 - ビオチンおよび光親和性基を含む、マクロライド標的同定用のマクロライド化合物 - Google Patents
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Description
式中、
Mは、炎症細胞において蓄積性を有するマクロライドサブユニットを表し、Pは、ビオチンサブユニットまたはビオチンおよび光親和性基を含むサブユニットを表し、Lは、MとPを共有結合的に連結するリンカーを表す。
(i)アザライドを含むマクロライド抗生物質、例えば、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、アジスロマイシン、9−ジヒドロ−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン、HMR3004、HMR3647、HMR3787、ジョサマイシン、エリスロマイシルアミン、ABT773フルリスロマイシン、クラリスロマイシン、タイロシン、チルミコシン、オレアンドマイシン、デスミコシン(desmycosin)、CP−163505、ロキシスロマイシン、ミオカマイシンおよびロキタマイシンならびにケトライド(例えば、3−ケトン)、ラクタム(例えば、8a−または9a−ラクタム)および1つまたは複数の糖部分を欠く誘導体などのそれらの誘導体。
(ii)FK506、シクロスポリン、アンホテリシンおよびラパマイシンなどのマクロライド免疫抑制剤。
(iii)バフィロマイシン、コンカナマイシン、ナイスタチン、ナタマイシン、カンジシジン、フィリピン、エトルスコマイシン(etruscomycin)、トリコマイシンなどの宿主細胞阻害特性のあるマクロライド抗真菌剤。
または結合であり、
RtおよびRsは、独立してHまたはアルキル(好ましくはメチルまたはH)であり、
RMは、OH、ORp、アルコキシまたは置換アルコキシ(Syn配置かAnti配置のどちらか、またはそれらの混合物)、
RNは、H、Rp、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または−C(=X)−NRtRsであり、
Xは、OまたはSであるが、
ただし、ZおよびWは、両方が同時に
または結合であることはなく、
(ii)UおよびYは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシアルキル(好ましくはH、メチル、またはヒドロキシメチル)であり、
(iii)R1は、ヒドロキシ、ORp、−O−S2、または=Oであり、
(iv)S1は、Hまたは式:
のC/5位における糖部分(例えば、デソサミン基)であり、
式中、
R8およびR9は、両方とも水素であるか、あるいは一緒に結合を形成するか、あるいはR9は、水素であり、R8は、−N(CH3)Ryであり、
Ryは、Rp、Rzまたは−C(O)Rzであり、Rzは、水素またはシクロアルキル(好ましくはシクロヘキシル)またはアルキル(好ましくはC1〜C7アルキル)またはアルケニル(好ましくはC2〜C7−アルケニル)またはアルキニル(好ましくはC2〜C7−アルキニル)アリールまたはヘテロアリールまたはC2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキルであり(Ryは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、−C(O)CH3、−CH2−フェニル、またはシクロヘキシルであることが好ましい)、
R10は、水素またはRpであり、
(v)S2糖部分は、式
qが、1〜6の整数の意味を有する(例えば、クラジノシル基であり)、
(vi)R2は、H、ヒドロキシ、ORp基、アルコキシ(好ましくはC1〜C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)または置換アルコキシであり、
(vii)Aは、Hまたはメチルであり、
(viii)Bは、メチルまたはエポキシであり、
(ix)Eは、Hまたはハロゲン(好ましくはフッ素)であり、
(x)R3は、ヒドロキシ、ORp基またはアルコキシ(好ましくはC1〜C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、置換アルコキシであるか、あるいはR3は、R5と結合して「架橋」(例えば、環状カーボネートまたはカルバメート)を形成することができる基であるか、あるいはWまたはZが
(xi)R4は、C1〜C4アルキル(好ましくはメチル)であり、
(xii)R5は、H、ヒドロキシ、ORp基、C1〜C4アルコキシ、置換アルコキシまたはR3と結合して架橋(例えば、環状カーボネートまたはカルバメート)を形成してもよい基であり、
(xiii)R6は、HまたはC1〜C4アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)であり、
サブユニットMは、連結基Lを介してサブユニットSに連結する連結部位を有し、連結部位は、以下の
S1、S2上にある任意の反応性のヒドロキシ、N、もしくはエポキシ基、またはS1またはS2が切断されている場合にはアグリコン酸素、すなわち
a.ZまたはW上にある反応性の>N−RNまたは−NRtRsまたは=O基、
b.R1、R2、R3、およびR5のうちのいずれか1つにある反応性のヒドロキシ基、
c.ヒドロキシまたは−NRtRs基にまず誘導体化し、次いでKと連結することができ(例えば、
Lは、必要な間隔を提供するどんなタイプのスペーサー分子であってもよいスペーサーまたはリンカー分子である。例えば、Lは、式IIIAまたはIIIBによって表される連結基であるように選択することができ、
IIIA X1−(CH2)m−X2 または
IIIB X1−(CH2)m−Q−(CH2)n−X2
式中、
X1は、−CH2、−CH2−NH−、−C(O)−、−OC(O)−、=N−O−、−OC(O)NH−または−C(O)NH−から選択され、
X2は、−NH−、−CH2−、−NHC(O)−、−C(=O)−、−O−または−OC(O)−から選択され、
Qは、−NH−、−CH2−または−S−S−であり、
各−CH2−または−NH−基は、C1〜C7−アルキル、C2〜C7−アルケニル、C2〜C7−アルキニル、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)NHRxによって所望により置換されており、Rxは、C1〜C7−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、
記号mおよびnは、独立して、0〜8の整数であるが、
ただし、Q=NHの場合、nは、ゼロであることはない。
Pは、電磁放射線によって化学的に架橋することができる基と、ビオチンまたはイミノビオチンとを含む光親和性サブユニットである。光親和性サブユニットに含まれているビオチンまたはイミノビオチンの知られている誘導体も本発明に企図されている。
式中、
Rcは、例えば、X2における共有結合連結鎖Lであり、
Rは、O(ビオチン)またはNH(イミノビオチン)であるか、あるいは
Pは、ビオチンおよび光親和性基を含み、下部構造Vによって表すことができるサブユニットを表し、
化合物1、
a)X2が−NHC(O)−である式Iの化合物は、式VIの化合物(L1は、脱離基(ヒドロキシまたはスルホン化N−ヒドロキシスクシンイミド:スルホ−NHSなど)を表す)と、
本発明からの化合物は、標的蛋白、すなわちこの化合物と相互作用する蛋白、ペプチドまたはポリペプチドの同定のために使用される。標的同定は、以下の手法を用いて行うことができることが知られている。
実験
アルゴン下で乾燥CH2Cl2(5mL)中のビオチン(70mg;0.29mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.380mL、2.73mmol);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.59mmol);アミンM1(230mg、0.29mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(235mg、1.23mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴンの流れの中で室温にて24時間撹拌し、次いで、少量まで蒸発させ、シリカゲルカラム(溶出液:CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0.1)で精製すると、化合物1(166mg)が得られた。
MS(m/z):1018.40[MH]+。
化合物2は、実施例1に記載されている手順に従い、アミンM1および2−イミノビオチンから出発して調製する。
乾燥DMF(500μL)中のスルホ−SBED(スルホスクシンイミジル−2−[6−(ビオチンアミド)−2−(p−アジドベンズアミド)ヘキサノアミド]エチル−1,3’−ジチオプロピオネート(10mg、0.011mmol);PIERCE、Rockford、IL、USAから入手)の溶液に、アミンM1(9mg、0.011mmol)を加え、室温にて2時間、暗所で撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2:MeOH:NH4OH=6/1/0.1)により精製すると、化合物3(12mg)が得られた。MS(m/z):1454.60[MH]+。
化合物4(12.84mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM5(9.7mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1468.34[MH]+。
化合物5は、マクロライドM9から出発して調製する。マクロライドを、メタノール中で5−(ビオチンアミド)ペンチルアミンと混合し、55℃にて一夜反応させる。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2:MeOH:NH4OH=6/1/0.1)により精製すると、化合物5が得られる。
化合物6は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM10から出発して調製する。
化合物7は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM2から出発して調製する。
化合物8は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM3から出発して調製する。
化合物9(9.55mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM4(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1455.32[MH]+。
化合物10(7.19mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM6(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1455.37[MH]+。
アミンM11
アルゴン下で乾燥CH2Cl2(5mL)中の12−(FMOC−アミノ)ドデカン酸(254mg、0.058mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.760mL);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(160mg);M1(460mg、0.058mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(470mg)を加えた。反応混合物を、室温にて24時間撹拌し、次いで、少量まで蒸発させ、シリカゲルカラム(溶出液:CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0.1)で精製した。FMOCで保護された化合物(137mg)を酢酸エチル(5mL)に溶かし、ピペリジン(2mL)を加え、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮すると、アミンM11(140mg)が得られた。
化合物11(23mg)は、実施例1に記載されている手順に従い、アミンM11(100mg)から出発して調製した。
MS(m/z):1215.42[MH]+。
アミンM12
アミンM12(299mg)は、実施例11のアミンM11についての手順に従い、アミンM4から出発して調製した。
化合物12(36mg)は、実施例1に記載されている手順に従い、アミンM12(150mg)から出発して調製した。
MS(m/z):1215.87[MH]+。
アミンM8
2’,4’’−O−ジ−アセチルクラリスロマイシン(1.24g、1.49mmol)をアクリロニトリル(29.5ml)に溶かし、室温にて撹拌した。tert−ブタノール(0.14ml)を加え、溶液を0℃まで冷却し、次いでNaH(0.06g、2.50mmol)を加え、反応物を室温にて24時間撹拌した。反応が完結した後、アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。水(20ml)およびジクロロメタン(20ml)を加え、層を分離した。有機層を飽和水溶液NaHCO3、水および食塩水で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、ジ−アセチルで保護されたシアノクラリスロマイシン(1.85g)が得られ、メタノール中でLiOHによる脱保護後に、11−シアノエトキシクラリスロマイシン(1.04g)が得られた。
MS:m/z=801.4[M+H]+。
工程1で得られた化合物(0.26g、0.32mmol)を、室温にて氷酢酸(15ml)に溶かし、酸化白金(IV)(0.1g、0.44mmol)を加えた。反応混合物を、4.5バール(450kPa)の圧力下で5時間水素化し、触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。次いで、ジクロロメタンおよび水を粗生成物に加えた。7.6および9.5におけるグラジエント抽出を行い、pH9.5にて得られた有機層を蒸発させた後に、アミンM8(0.62g)が得られた。
MS:m/z=805.7[M+H]+。
化合物13(8.16mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM8(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1467.80[MH]+。
化合物14(5.65mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM7(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1467.60[MH]+。
Claims (6)
- 式Iで示される化合物:
[式中:
Mは下位構造式IIで示されるマクロライドサブユニットを表し:
(式中:
(i)ZおよびWは、独立して、
ここで、
RtおよびRsは、独立して、Hまたはアルキルであり;
RMはOH、ORP、アルコキシまたは置換アルコキシであり;
RNはH、RP、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたは−C(=X)−NRtRsであり;および
XはOまたはSである;
ただし、
ZおよびWの両方が、同時に、
(ii)UおよびYは、独立して、H、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
(iii)R1はヒドロキシ、ORP、−O−S2または=Oであり;
(iv)S1は、Hまたは式:
R8およびR9は共に水素であるか、一緒になって結合を形成するか、あるいはR9は水素であり、R8は−N(CH3)RYであり、
RYはRP、RZまたは−C(O)RZであり、ここでRZは水素、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリールであるか、あるいはC2−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルであり;
R10は水素またはRPである)
で示されるC/5位における糖部分であり;
(v)S2は式:
R3’はHまたはメチルであり、R11は水素、RP、−C(O)(CH2)qNR4R6であるか、あるいはO−R11はR12およびC/4”炭素原子と一緒になって>C=Oまたはエポキシ基を形成する基であり;R12は水素、またはO−R11およびC/4”炭素原子と一緒になって>C=Oまたはエポキシ基を形成する基であり;
qは1ないし6の整数である)
で示される糖部分であり;
(vi)R2はH、ヒドロキシ、ORP基、アルコキシまたは置換アルコキシであり;
(vii)AはHまたはメチルであり;
(viii)Bはメチルまたはエポキシであり;
(ix)EはHまたはハロゲンであり;
(x)R3はヒドロキシ、ORP基またはアルコキシ、置換アルコキシであるか、あるいはR3はR5と一緒になって環状カーボネートまたはカルバメートを形成しうる基であるか、あるいはWまたはZが
(xi)R4はC1−C4アルキルであり;
(xii)R5がH、ヒドロキシ、ORP基、C1−C4アルコキシ、置換アルコキシまたはR3と一緒になって架橋を形成しうる基であり;
(xiii)R6はHまたはC1−C4アルキルであり;
(xiv)Rpはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、アロイル、アリールアルキル、アルキルシリルおよびアルキルシリルアルコキシアルキルから選択される保護基である);
ここで、サブユニットMは連結基Lを介してサブユニットPに連結する連結部位を有し、前記マクロライド部分に対するLの連結は、以下のいずれかを介するものであり、
a. 9a位の環窒素原子;
b. 11位または6位のヒドロキシ基;
c. デソザミン糖部分の2’ヒドロキシまたは3’アミノ基;
d. クラジノース糖の4’’ヒドロキシ基;または
e. M部分が、アグリコンであるか、もしくはデソザミンおよびクラジノース糖基のうちの1つを失っている場合には、マクロライド環の5または3位に作られたOH基;
Lは式IIIAまたはIIIBで示される連結分子であり:
IIIA X 1 −(CH 2 ) m −X 2 、または
IIIB X 1 −(CH 2 ) m −Q−(CH 2 ) n −X 2
(式中:
X 1 は−CH 2 、−CH 2 −NH−、−C(O)−、−OC(O)−、=N−O−、−OC(O)NH−または−C(O)NH−から選択され;
X 2 は−NH−、−CH 2 −、−NHC(O)−、−C(=O)−、−O−または−OC(O)−から選択され;
Qは−NH−、−CH 2 −または−S−S−であり;
ここで、−CH 2 −または−NH−基の各々は、C 1 −C 7 アルキル、C 2 −C 7 アルケニル、C 2 −C 7 アルキニル、C(O)R X 、C(O)OR X 、C(O)NHR X で置換されていてもよく、ここでR X はC 1 −C 7 アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく;
記号のmおよびnは、独立して、0ないし8の整数である;
ただし、QがNHである場合、nは0以外の整数である);
Pはビオチンおよび光親和性基、またはイミノビオチンおよび光親和性基を含むサブユニットを表し;
ここで、前記光親和性基は、アリールアジド、フェニルアジド、フルオロフェニルアジド、ニトロフルオロフェニルアジド、パラ−アジドアニリン、パラ−アジドベンゾイル、アリールジアジリン、ジアゾケトンまたはベンゾフェノンであるか、あるいはそれらの塩もしくは溶媒和物であり、
アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルアミノシアノ、アミノ、N−(C1−C4)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびオキシカルボニルアミノより選択される1〜5個までの置換基で置換された1〜10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表し、ここで、用語アルキルは他のすべての置換基における上記に定義された意味を有し;
アルケニルは、置換されないか、あるいは上記のアルキル基で定義されたものと同じ基で置換された、少なくとも一個の二重炭素−炭素結合を有する2〜10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表し;
アルキニルは、置換されないか、あるいは上記のアルキル基で定義されたものと同じ基で置換された1〜3個の三重炭素−炭素結合を含む2〜10個の直鎖または分岐鎖を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表し;
シクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリール基に結合されてもよく、あるいは飽和環に結合されてもよい単一の環を有する3〜8個の炭素原子を有する環状基を表し、シクロアルアルキルは置換されないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アリールオキシ、C1−C7アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、シアノ、一級アミノ、一級アミノでないアミノ、ハロアルキルおよびアルキルアミノより選択される1またはそれ以上の置換基で置換されており;
アリールは、単一の環または複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環式基であって、さらに脂肪族またはアリール基に結合されてもよく、アリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アリールオキシ、C1−C7アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、シアノ、一級アミノ、非一級アミノ、ハロアルキルおよびアルキルアミノより選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており;
ヘテロアリールは、2〜10個の炭素原子およびO、SおよびNより選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環であって、さらに他のヘテロアリール、アリールまたは脂肪族環式基に結合されてもよく、ヘテロアリールは置換されないか、あるいは上記のアリール基で定義されたのと同じ置換基で置換されており;および
複素環式は、単一の環または複数の環および1〜10個の炭素原子およびN、SおよびOより選択される1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を表し、そのうち縮合環系において、他の1つまたは複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであってよく、複素環式基は、置換されないか、あるいは上記のアルキル基で定義されたように置換される]。 - 光親和性基がアリールアジドである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の特徴(i)ないし(x)を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物:
(i)ZおよびWは、独立して、
(ii)UおよびYは、独立して、H、メチルまたはヒドロキシメチルであり;
(iii)R9は水素で、R8は−N(CH3)RYであり、ここでRYはRP、RZまたは−C(O)RZであり、RZは水素またはシクロヘキシル、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはC2−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルであり;
(iv)R2はC1−C4アルコキシであり;
(v)EはHまたはフッ素であり;
(vi)R3はヒドロキシ、ORP基、C1−C4アルコキシであり;
(vii)R4はメチルであり;
(viii)R6はメチルまたはエチルであり;
(ix)RPが少なくとも1つ存在し、RPがメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、トリメチルシリルまたはトリメチルシリルエトキシメチルから選択される保護基を表し;
(x)R1はヒドロキシであり、S1は式:
で示される糖部分である。 - 以下の特徴(i)ないし(x)を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物:
(i)ZおよびWは、独立して、
(ii)UおよびYは、独立して、H、メチルまたはヒドロキシメチルであり;
(iii)R9は水素で、R8は−N(CH3)RYであり、ここでRYはRP、RZまたは−C(O)RZであり、RZは水素またはシクロヘキシル、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはC2−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルであり;
(iv)R2はC1−C4アルコキシであり;
(v)EはHまたはフッ素であり;
(vi)R3はヒドロキシ、ORP基、C1−C4アルコキシであり;
(vii)R4はメチルであり;
(viii)R6はメチルまたはエチルであり;
(ix)RPが少なくとも1つ存在し、RPがメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、トリメチルシリルまたはトリメチルシリルエトキシメチルから選択される保護基を表し;
(x)S1が水素であり、R1がヒドロキシルである。 - マクロライドについて結合親和性を有する蛋白、ペプチドまたはポリペプチドの群より選択される物質を同定する方法であって、
該物質を含有する可能性のある試料を、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、該化合物の該物質への結合を可能とする条件下で接触させ;
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物に含有される光親和性基を活性化させ;および
いずれかの化合物−物質複合体を、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物に含有されるビオチンまたはイミノビオチンタグを用いて単離する、方法。
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