JP4790263B2 - 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法 - Google Patents

Description

本願は、2002年7月8日に出願された米国仮出願第60/394670号の優先権を主張するものである。

本発明は、(a)構造Iの新規な化合物に関する。

式中、Mは、炎症細胞中に蓄積する性質を有するマクロライドサブユニットであり、Sは、抗炎症性ステロイドサブユニットであり、Lは、MとSを連結するリンカー分子である。本発明は、(b)薬理学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物にも関する。本発明は、(c)それらを調製するための方法および中間体にも関する。本発明は、(d)ヒトおよび動物における炎症性の疾患および病態の治療へのそれらの使用にも関する。このような化合物は、炎症、アレルギーまたは同種免疫を引き起こす免疫応答に関与するIL-1、2、4、5、6、10、12、GMCSF、ICAMおよびTNF-αを含めて、ただしこれらだけに限定されない多数のサイトカインおよび免疫伝達物質を阻害する。重要なことは、抗炎症性ステロイドが、グルココルチコイド受容体に結合することによって直接抗炎症効果を発揮することである。

抗炎症性医薬品は、ステロイドタイプと非ステロイドタイプに分類することができる。ステロイド抗炎症性化合物は、依然として、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープなどの鼻の炎症性疾患、クローン病、結腸炎、潰よう性大腸炎などの腸疾患、湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症などの皮膚の炎症、結膜炎、リウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、移植免疫抑制などの炎症性の疾患および病態の治療における最も有効な医薬品である。さらに、ステロイドは、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の造血系悪性腫瘍を含めて様々な悪性腫瘍の治療における補助化学療法剤として使用される。このタイプの医薬品は、優れた効力および有効性に加えて、例えば、炭水化物代謝、カルシウム再吸収、内因性コルチコステロイド分泌、ならびに下垂体、副腎皮質および胸腺の生理学的機能に対して多数の好ましくない副作用も有する。最近開発されたステロイドは、多数の炎症メディエータを阻害するので、炎症性の病態およびプロセスに対して極めて有効である一方でその全身的副作用は減少している。国際公開第94/13690号、国際公開第94/14834号、国際公開第92/13873号および国際公開第92/13872号は、炎症部位に局所的に適用されるようになされたいわゆる「ソフト」ステロイド、すなわち加水分解性コルチコステロイドを記載している。この「ソフト」ステロイドは血清中で不安定であるために、活性なステロイドが極めて迅速に加水分解されて不活性型となり、その全身的副作用が減少する。しかし、喘息、クローン病などの疾患を抑制するのに必要な長期連続治療においては、好ましくない作用のない理想的なステロイドはまだ見出されていない。したがって、治療プロファイルが改善され、かつ/または副作用がより少ないもしくはより軽度のステロイドが切実に求められている。

マクロライド抗生物質などのマクロライドは、このような分子が投与された対象の様々な細胞内、特に単核末梢血細胞、腹腔マクロファージ、肺胞マクロファージなどの食細胞内、ならびに気管支肺胞上皮周囲の体液中に優先的に蓄積する(Glaude R. P.等、Antimicrob. Agents Chemother.、33 1989、277〜282; Olsen K. M.等、Antimicrob. Agents Chemother.、40 1996、2582〜2585)。さらに、一部のマクロライドの比較的弱い炎症効果も記述されている。例えば、最近、エリスロマイシン誘導体(J. Antimicrob. Chemother.、41 1998 37〜46; 国際公開第00/42055号)およびアジスロマイシン誘導体の抗炎症効果が記述された(欧州特許第0283055号)。一部のマクロライドの抗炎症効果は、マウスにおいてジモサン(zimosane)によって誘発される腹膜炎(J. Antimicrob. Chemother.、30 1992 339〜348)、およびラットの気管において内毒素によって誘発される好中球蓄積(J. Immunol. 159 1997 3395〜4005)などの実験動物モデルにおけるインビトロおよびインビボでの研究からも判明している。インターロイキン8(IL-8)(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156 1997 266〜271)、インターロイキン5(IL-5)(欧州特許第0775489号および欧州特許第0771564号)などのサイトカインに対するマクロライドの調節効果も同様に知られている。

マクロライドは、その抗菌活性のために、またはステロイド節約効果によって喘息の治療に有用であることが判明した。しかし、好酸球または好中球活性化阻害など他の諸特性によって、気道応答性亢進の低下の原因となり得ることが示された。呼吸器疾患および他の炎症性疾患(例えば皮膚疾患または副鼻腔炎)でもマクロライド治療が効果のある場合がある(Labro M. T. J. Antimicrob. Chemother. 1998、41、37; Cazzola m等、Mondaldi Arch Chest Dis 200、55、231; Avila P. C.等、Ann Allergy Asthma Immunol 200、84 565; Amayasu H.等、Ann Allergy Asthma Immunol 2000、84、594;およびShoji T.等、Clin Exp Allergy 1999、29、950;その全体を参照により援用する)。
国際公開第94/13690号 国際公開第94/14834号 国際公開第92/13873号 国際公開第92/13872号 Glaude R. P.等、Antimicrob. Agents Chemother.、33 1989、277〜282 Olsen K. M.等、Antimicrob. Agents Chemother.、40 1996、2582〜2585 J. Antimicrob. Chemother.、41 1998 37〜46 国際公開第00/42055号 欧州特許第0283055号 J. Antimicrob. Chemother.、30 1992 339〜348 J. Immunol. 159 1997 3395〜4005 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156 1997 266〜271 欧州特許第0775489号 欧州特許第0771564号 Labro M. T. J. Antimicrob. Chemother. 1998、41、37 Cazzola m等、Mondaldi Arch Chest Dis 200、55、231 Avila P. C.等、Ann Allergy Asthma Immunol 200、84 565 Amayasu H.等、Ann Allergy Asthma Immunol 2000、84、594 Shoji T.等、Clin Exp Allergy 1999、29、950 国際公開第97/41255号 Romo, D.,等、J. Am. Chem. Soc.、1998、120: 12237〜12254 Griffith, E. C.等、Methods in Enzymology、2000、328: 89〜110 国際特許出願PCT/HR02/00001号 Denis A.等 Bioorg. & Med. Chem. Lett 1999、9、3075〜3080 Agouridas C.等 J. Med. Chem. 1998、41、4080〜4100 欧州特許第00680967号(1998) Sun Or Y.等 J. Med. Chem. 2000、43、1045〜1049 米国特許第5747467号(1998) McFarland J. W.等 J. Med. Chem. 1997、40、1041〜1045 Denis A.等 Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998、8、2427〜2432 国際公開第09951616号(1999) Lartey等 J Med Chem. 1995、38、1793〜1798 欧州特許第0984019号 国際公開第98/56801号 Bryskier, A. J.等 Macrolides、Chemistry、Pharmacology and Clinical Use; Bryskier, Arnette Blackwell: Paris、1993; 485〜491ページ Ma, Z.等 Current Medicinal Chemistry - Anti-Infective Agents 2002、1、15〜34 Pascual A.等 Clin. Microbiol. Infect. 2001、7、65〜69(Uptake and intracellular activity of ketolide HMR 3647 in human phagocytic and non-phagocytic cells) Hand W. L.等 Int. J. Antimicrob. Agents、2001、18、419〜425(Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes) Amsden G. W. Int. J. Antimicrob. Agents、2001、18、11〜15(Advanced-generation macrolides: tissue-directed antibiotics) Johnson J. D.等 J. Lab. Clin. Med. 1980、95、429〜439(Antibiotic uptake by alveolar macrophages) Wildfeuer A.等 Antimicrob. Agents Chemother. 1996、40、75〜79(Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions) Scorneaux B.等 Poult. Sci. 1998、77、1510〜1521(Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of tilmicosin in chicken phagocytes) Mtairag E. M.等 J. Antimicrob. Chemother. 1994、33、523〜536(Investigation of dirithromycin and erythromycylamine uptake by human neutrophils in vitro) Anderson R.等 J. Antimicrob. Chemother. 1988、22、923〜933(An in-vitro evaluation of the cellular uptake and intraphagocytic bioactivity of clarithromycin (A-56268, TE-031), a new macrolide antimicrobial agent) Tasaka Y.等 Jpn. J. Antibiot. 1988、41、836〜840(Rokitamycin uptake by alveolar macrophages) Harf R.等 J. Antimicrob. Chemother. 1988、22、135〜140(Spiramycin uptake by alveolar macrophages) Bryskier, A. J.等 Macrolides, Chemistry, Pharmacology and Clinical Use; Arnette Blackwell: Paris、1993; 375〜386ページ 米国特許第6297260号 Suzuki, T.等、Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998、3831〜3836 McLean, H. M.等、J. Pharm. Sci. 1994、83、476〜480 Little, R. J.等、Pharm. Res. 1999、16、961〜967 Kertesz D. J.等、J. Org. Chem. 1986、51、2315〜2328 Bodor, N. S.、米国特許第4710495号 1987 Phillipps, G.等、J. Med. Chem. 1994、37、3717〜3729 Bright、米国特許第4474768号、1984年10月2日 Bright, G. M.等、1998、J. Antibiot. 41: 1029〜1047 欧州特許第0984019号A1 Green TW、Wuts PGH、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1999 米国特許第471049号 Costa AM等、Tetrahedron Letters 2000、41: 3371〜3375 Newman等、Thorax、1985、40: 61〜676 Berenberg, M.,J. Asthma USA、1985、22: 87〜92 米国特許第6402733号 米国特許第6273086号 米国特許第6228346号

式Iの化合物は、ステロイドの抗炎症性および免疫抑制性を、抑制すべき炎症性免疫応答を生じる細胞中に蓄積することが知られいているマクロライドの蓄積性と組み合わせている点で、非抱合型ステロイド、または他のタイプの分子との抱合型ステロイドとは異なる。式Iの化合物のこのような作用は、免疫系細胞、特に食細胞中に蓄積する薬物動態学的特性を有するマクロライド部分Mから生じる。したがって、炎症部位に動員される炎症細胞内にマクロライドを「載せる」ことによって、かつ炎症メディエータの産生を阻害することによって、式Iの化合物が、炎症部位において、少なくとも支配的に、ことによると独占的に作用することが可能になる。このようにして、コルチコステロイドの好ましくない全身的副作用が回避または低減され、本発明の化合物の活性が罹患器官または組織に集中する。本発明のハイブリッド分子は、局所的または全身に適用された後に炎症細胞中に素早く蓄積し、そこでサイトカインおよびケモカインならびに他の炎症メディエータの産生を阻害し、したがって、炎症を抑制または阻害することによって作用する。

本発明の対象である式Iの化合物、薬理学的に許容されるそれらの塩、溶媒和化合物およびプロドラッグ、ならびにそれらを含む薬剤組成物は、マクロライドFK-506とステロイドデキサメタゾン、マクロライドシクロスポリンとステロイドデキサメタゾン、またはマクロライドパテアミン(pateamine)Aとステロイドデキサメタゾンを含むある種の特定の構築体を除いてはこれまでに記述されていない。国際公開第97/41255号; Romo, D.,等、J. Am. Chem. Soc.、1998、120: 12237〜12254; Griffith, E. C.等、Methods in Enzymology、2000、328: 89〜110を参照されたい。しかし、これらの文献は、抗炎症性物質または望ましくない免疫応答の免疫抑制薬として、あるいは炎症組織中の好酸球蓄積の阻害剤としてこのような化合物の使用を開示しておらず、ヒトを含めた哺乳動物に投与する治療用物質としてこのような化合物を含有する組成物を記載してもいない。

本発明者等は、最近、式I

内のある種の化合物が、炎症疾患、障害および病態の治療において治療効果を向上させることを見出した。上記構造における記号Mは、炎症細胞中に蓄積する性質を有するマクロライドサブユニットであり、Sは抗炎症性ステロイドサブユニットであり、Lは、MとSを共有結合的に連結するリンカーである。本発明者等の同時係属中の本願の譲受人が所有する(commonly owned)国際特許出願PCT/HR02/00001号(その全体を参照により本明細書に援用し、複写を付録Aとして添付する)は、9-ジヒドロ-9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンのN/9a位またはデス-クラジノシル(cladinosyl)アジスロマイシン誘導体のC/3位またはデソザミノシル(desozaminosyl)基のC/2'位に鎖Lを介して連結されたステロイドサブユニットSを含む化合物を記載している。しかし、C/11位またはN/9a位に連結され、デソザミン(desozamine)のジメチルアミノ基が修飾または除去されたステロイドサブユニットを含み、上述の治療作用も有するハイブリッド化合物はこれまで記述されていない。マクロライドラクトン環のC/6位を介して、またはクラジノシル基のC/4"位を介して、またはデソザミン基のC/3'位もしくはステロイドサブユニットの17α-OH基を介してステロイドに連結されたN/9aのアミン基を介して、ステロイドに連結されたマクロライドとのハイブリッド化合物も記述されていない。さらに、上述の国際特許出願PCT/HR02/00001号においては、他のタイプのステロイド-マクロライドハイブリッド化合物は具体的に記載されていない。このような化合物のすべてが本願の対象である。

本発明は、(a)式Iの新規な「ハイブリッド」化合物、

(式中、Mは、炎症細胞中に蓄積する性質を有するマクロライドサブユニットであり、Sは以下に定義するステロイドであり、LはMとSを共有結合的に連結する連結基である)、
(b)炎症と闘い、それによってヒトを含めた哺乳動物における炎症を含む障害および病態を治療するのに有効な量で一つまたは複数の上述の化合物を含む組成物、ならびに
(c)このような障害および病態を治療するこれらの化合物を使用する方法
を対象とする。

本発明の化合物は、治療効果を改善し、かつ/または副作用プロファイルを改善するのに有利である。

本発明のハイブリッド化合物に適切なマクロライドサブユニットは、多員ラクトン環分子から、ただしこれだけに限定されずに選択することができる。ここで、「員」は環中の炭素原子またはヘテロ原子を指し、「多」は約10よりも大きい数字であり、好ましくは10〜約50、より好ましくは12、14、15、16、17および18員ラクトン環マクロライドである。14および15員環マクロライドサブユニットが特に好まく、アジスロマイシンおよびその誘導体ならびにエリスロマイシンおよびその誘導体が最も好ましい。

マクロライドサブユニットをそこから選択することができる分子のより具体的な非限定的例は、
(i)アザライドを含めたマクロライド抗生物質、例えばエリスロマイシン、ジリスロマイシン(dirithromycin)、アジスロマイシン、9-ジヒドロ-9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン、HMR 3004、HMR 3647、HMR 3787、ジョサマイシン、エリスロマイシルアミン(erythromycylamine)、ABT 773、フルリスロマイシン(flurithromycin)、クラリスロマイシン、タイロシン、チルミコシン、オレアンドマイシン、デスマイコシン(desmycosin)、CP-163505、ロキシスロマイシン、ミオカマイシンおよびロキタマイシン、ならびにそれらの誘導体、例えば、ケトライド(例えば、3-ケトン)、ラクタム(例えば、8a-または9a-ラクタム)および1個または複数の糖部分を欠く誘導体など、
(ii)FK 506、シクロスポリン、アンホテリシン、ラパマイシンなどのマクロライド免疫抑制薬、
(iii)バフィロマイシン、コンカナマイシン、ニスタチン、ナタマイシン、カンジシジン、フィリピン、エトルスコマイシン(etruscomycin)、トリコマイシンなどの宿主細胞抑制性を有するマクロライド抗真菌薬である。

市販されていない上記マクロライドの合成方法およびマクロライド一般の合成操作は当業者には公知であり、あるいはDenis A.等 Bioorg. & Med. Chem. Lett 1999、9、3075〜3080; Agouridas C.等 J. Med. Chem. 1998、41、4080〜4100;および欧州特許第00680967号(1998); Sun Or Y.等 J. Med. Chem. 2000、43、1045〜1049;米国特許第5747467号(1998); McFarland J. W.等 J. Med. Chem. 1997、40、1041〜1045; Denis A.等 Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998、8、2427〜2432; 国際公開第09951616号(1999); Lartey等 J Med Chem. 1995、38、1793〜1798; 欧州特許第0984019号; 国際公開第98/56801号に見ることができ、参照によりそれら全体を本明細書に援用する。

別の適切なマクロライドも知られており、その一部は、参照によりその全体を本明細書に援用するBryskier, A. J.等 Macrolides、Chemistry、Pharmacology and Clinical Use; Bryskier, Arnette Blackwell: Paris、1993; 485〜491ページ; 参照によりその全体を本明細書に援用するMa, Z.等 Current Medicinal Chemistry - Anti-Infective Agents 2002、1、15〜34; 参照によりその全体を本明細書に援用するRomo, D.等 J. Am. Chem. Soc. 1998、120; 12237〜12254に開示されている。特に、Bryskier等の487〜491ページの14および16員環マクロライドの構造および誘導体、ならびにMaらの特にすべての構造表およびすべての反応スキーム中の様々なケトライド誘導体および合成を参照されたい。ステロイドに抱合された後のこれらのマクロライドのすべてが本発明の範囲である。上述の特に名称を挙げたマクロライド、および上で参照したマクロライドは、市販されているか、またはそれらの構造および合成方法が知られている。

上で特に列挙した化合物およびそれらのいくつかの誘導体の構造および合成は当業者には既知または周知である。

本発明による化合物の1サブセットにおいては、本発明の化合物の一方の構成物がFK-506またはシクロスポリンである場合には、他方をデキサメタゾンとすることはできない。本発明の化合物の別のサブセットにおいては、FK-506、シクロスポリンおよびパテアミンAの全部がマクロライドサブユニットから除外される。しかし、これらの条件は、(FK-506、シクロスポリンまたはパテアミンAを構成物として有する化合物を含めて)上記化合物を使用する新規な方法、あるいは、特に炎症に対して哺乳動物やヒトに投与される有効量の本発明の化合物を含有する薬剤組成物および剤形に必ずしも及ぶわけではない。

マクロライドサブユニットが、炎症部位に動員される免疫系細胞、特に食細胞内に蓄積する性質を有するマクロライドに由来することが重要である。特定のクラスの細胞内に蓄積するマクロライドの別の例は、Pascual A.等 Clin. Microbiol. Infect. 2001、7、65〜69(Uptake and intracellular activity of ketolide HMR 3647 in human phagocytic and non-phagocytic cells)、Hand W. L.等 Int. J. Antimicrob. Agents、2001、18、419〜425(Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes); Amsden G. W. Int. J. Antimicrob. Agents、2001、18、11〜15(Advanced-generation macrolides: tissue-directed antibiotics); Johnson J. D.等 J. Lab. Clin. Med. 1980、95、429〜439(Antibiotic uptake by alveolar macrophages); Wildfeuer A.等 Antimicrob. Agents Chemother. 1996、40、75〜79(Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions); Scorneaux B.等 Poult. Sci. 1998、77、1510〜1521(Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of tilmicosin in chicken phagocytes); Mtairag E. M.等 J. Antimicrob. Chemother. 1994、33、523〜536(Investigation of dirithromycin and erythromycylamine uptake by human neutrophils in vitro); Anderson R.等 J. Antimicrob. Chemother. 1988、22、923〜933(An in-vitro evaluation of the cellular uptake and intraphagocytic bioactivity of clarithromycin (A-56268, TE-031), a new macrolide antimicrobial agent); Tasaka Y.等 Jpn. J. Antibiot. 1988、41、836〜840(Rokitamycin uptake by alveolar macrophages); Harf R.等 J. Antimicrob. Chemother. 1988、22、135〜140(Spiramycin uptake by alveolar macrophages)に見出すことができ、参照によりそれら全体を本明細書に援用する。上記ラクトン化合物のほとんどがこの性質を有することが知られている。しかしそうでない場合には、本発明の当業者は、この目的で周知のアッセイの1つを使用して容易に試験することができる。例えば、参照により本明細書に援用するOlsen, K. M.等 Antimicrob. Agents & Chemother. 1996、40、2582〜2585に詳述されている手順。手短に述べると、試験すべき細胞、例えば、多形核白血球を、健康なボランティアの静脈血から「フィコール-ハイパック」遠心分離とそれに続く2%デキストラン沈降によって得ることができる。浸透圧細胞融解によって赤血球を除去し、トリパンブルー排除によってPMNを計数する。あるいは、他の細胞画分を分離して同様に試験することができる。

トリチウム化マクロライド化合物(例えば、10μM)を2.5x10⁶個の細胞とともに120分間(37℃、5%CO₂、90%相対湿度)インキュベートし、続いて化合物を含有する上清から遠心分離によって、例えば、シリコンオイル-パラフィン層(86体積%:14体積%)を通して細胞を除去する。化合物量を、例えば、シンチレーション計数によって測定する。バックグラウンドよりもかなり高いスコアは、試験細胞中にマクロライドが蓄積したことを示す。あるいは、化合物を放射能標識せずに、化合物量をHPLCによって求めることもできる。

使用することができる他のアッセイ方法は、参照により本明細書に援用するBryskier, A. J.等 Macrolides, Chemistry, Pharmacology and Clinical Use; Arnette Blackwell: Paris、1993; 375〜386ページに開示されている。特に、380〜381ページの食作用による取り込みの測定、381、383および385ページのマクロライドの取り込みおよび局在化に関する詳細な説明、ならびに382ページの表を参照されたい。

好ましい一部の実施形態においては、本発明は、式Iの化合物、それらの塩および溶媒和化合物に関する。式中、Mは、特に14または15員ラクトン環マクロライドサブユニットであり、より好ましくは式II：

で示される。式中、(i)ZおよびWは独立に

または結合であり、式中、
R_tおよびR_sは独立に、Hまたはアルキル(好ましくは、メチルまたはH)であり、
R_Mは、OH、OR^P、アルコキシまたは置換アルコキシ(シン配置もしくはアンチ配置またはそれらの混合物)であり、
R_Nは、H、R^P、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたは-C(=X)-NR_tR_s(式中、XはOまたはSである)であり、
ZとWは同時に

でも結合でもなく、
(ii)UおよびYは独立に、H、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキル(好ましくは、H、メチルまたはヒドロキシメチル)であり、
(iii)R¹は、ヒドロキシ、OR^P、-O-S²または=Oであり、
(iv)S¹は、次式のC/5位(例えば、デソザミン基)の糖部分であり、

式中、
R⁸およびR⁹はどちらも水素であり、または一緒に結合を形成し、あるいはR⁹は水素であり、R⁸は-N(CH₃)R^yであり、式中、
R^yはR^P、R^zまたは-C(O)R^zであり、式中、R^zは、水素、シクロアルキル(好ましくは、シクロヘキシル)、アルキル(好ましくは、C₁〜C₇アルキル)、アルケニル(好ましくは、C₂〜C₇アルケニル)、アルキニル(好ましくは、C₂〜C₇アルキニル)アリール、ヘテロアリール、またはC₂〜C₇アルキル、C₂〜C₇アルケニル、C₂〜C₇アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキル(R^yは、好ましくは、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、-C(O)CH₃、-CH₂-フェニルまたはシクロヘキシル)であり、
R¹⁰は、水素またはR^Pであり、
(v) S²は次式の糖部分(例えば、クラジノシル基である)であり、

式中、R^3'はHまたはメチルであり、R¹¹は水素またはR^Pであり、あるいはO-R¹¹はR¹²とC/4"炭素原子とともに>C=Oまたはエポキシ基を形成する基であり、R¹²は水素、またはO-R¹¹とC/4"炭素原子とともに>C=Oもしくはエポキシ基を形成する基であり、
(vi)R²は、H、ヒドロキシ、OR^P基、アルコキシ(好ましくは、C₁〜C₄アルコキシ、最も好ましくは、メトキシ)または置換アルコキシであり、
(vii)Aは、Hまたはメチルであり、
(viii)Bは、メチルまたはエポキシであり、
(ix)Eは、Hまたはハロゲン(好ましくは、フッ素)であり、
(x)R³は、ヒドロキシ、OR^P基またはアルコキシ(好ましくは、C₁〜C₄アルコキシ、最も好ましくは、メトキシ)、置換アルコキシであり、あるいはR³は、R⁵と結合して「橋」(例えば、環状カーボネートまたは環状カルバメート)を形成することができる基であり、あるいはWまたはZが

である場合には、R³は、WまたはZと結合して「橋」(例えば、環状カルバメート)を形成することができる基であり、
(xi)R⁴は、C₁〜C₄アルキル(好ましくは、メチル)であり、
(xii)R⁵は、H、ヒドロキシ、OR^P基、C₁〜C₄アルコキシ、置換アルコキシ、またはR³と結合して橋(例えば、環状カーボネートまたは環状カルバメート)を形成することができる基であり、
(xiii)R⁶は、HまたはC₁〜C₄アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であり、
式中、サブユニットMは、連結基Lを介してサブユニットSに連結される1個または複数の以下の連結部位、すなわち、
a. S¹上、S²上、またはS¹もしくはS²が開裂した場合にアグリコノ(aglycono)酸素上に位置する任意の反応性ヒドロキシ基、Nまたはエポキシ基、
b. ZまたはW上に位置する反応性>N-R_N基または-NR_tR_s基または=O基、
c. R¹、R²、R³およびR⁵のいずれか1個に位置する反応性ヒドロキシ基、
d. ヒドロキシ基または-NR_tR_s基にまず誘導体化され、次いでKに連結可能な任意の他の基(例えば、OH → =O → エポキシ →

)(式中、Kは連結分子L部分である)を有する。

1個または複数のR^P基は、式IIのマクロライドサブユニット中に独立に存在することができる。式中、R^Pは、アルキル(好ましくは、メチル)、アルカノイル(好ましくは、アセチル)、アルコキシカルボニル(好ましくは、メトキシカルボニルもしくはtert-ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(好ましくは、ベンジルオキシカルボニル)、アロイル(好ましくは、ベンゾイル)、アリールアルキル(好ましくは、ベンジル)、アルキルシリル(好ましくは、トリメチルシリル)またはアルキルシリルアルコキシアルキル(好ましくは、トリメチルシリルエトキシメチル)から選択することができる保護基である。アミノ保護基は、従来の技術によって除去することができる。したがって、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイルのようなアシル基を加溶媒分解、例えば酸性または塩基性条件下で加水分解することによって除去することができる。アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニル)は、チャコール担持パラジウムなどの触媒の存在下で水素化分解することによって切断することができる。

Lは、構造VAまたはVBで表される。
VA X¹-(CH₂)_m-X²または、
VB X¹-(CH₂)_m-Q-(CH₂)_n-X²
式中、
X¹は、-CH₂、-CH₂-NH-、-C(O)-、-OC(O)-、=N-O-、-OC(O)NH-または-OC(O)NH-から選択され、
X²は、-NH-、-CH₂-、-NHC(O)-、-C(=O)または-OC(O)-から選択され、
Qは、-NH-または-CH₂-であり、
式中、各-CH₂-基または-NH-基は、C₁〜C₇アルキル、C₂〜C₇アルケニル、C₂〜C₇アルキニル、C(O)R^x、C(O)OR^x、C(O)NHR^xで置換されていてもよく、式中、R^xは、C₁〜C₇アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
記号mおよびnは独立に0〜8の整数であって、Q=NHの場合にはnを0にすることはできない。

連結基のこの定義は、ステロイドと式IIのマクロライドとのハイブリッドだけでなく、式I内のあらゆる抱合体にとっても好ましい。当分野で周知のとおり、必要なスペーサーを与え、かつ式Iの一方のサブユニットをもう一方のサブユニットと連結するのに役立ち得る限り他の連結基を使用することもできる。例えば、参照によりその全体を本明細書に援用する米国特許第6297260号、特にその請求項1およびステロイドの具体的なリストを参照されたい。

Sは、ステロイドサブユニット、好ましくは式Xのステロイドサブユニット、ならびに薬理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和化合物である。

式中、
R^aおよびR^bは、互いに独立に、水素またはハロゲンであり、
R^cは、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、置換アルコキシ、アルキル、チオカルバモイル、カルバモイルまたは原子価結合であり、
R^dおよびR^eは、互いに独立に、水素、OH、CH₃またはC₁〜C₄アルコキシ(好ましくは、メトキシまたはn-プロポキシ)であり、あるいは各々は、他方とともに1,3-ジオキソラン環を形成する(アルキルまたはアルケニルで一置換または二置換されていてもよい)基(好ましくは、2,2-ジメチルまたは2-モノプロピルまたはトランス-プロペニル環)または原子価結合であり、
R^fは、水素、ヒドロキシ、クロロ、またはそれが結合している炭素原子とともにケト基を形成する=Oであり、
R^jは、水素またはクロロである。

あるいは、本発明のステロイドサブユニットは国際公開第94/14834号に開示されている。ここで、本発明のステロイドサブユニットは、>CH-C(O)-R^c基の代わりに>CH-S(O)_n-R^c基を有し、式中、nは0〜2の整数である。その全体を参照により援用する国際公開第94/14834号、特に2〜3ページを参照されたい。

より一般的には、ステロイドサブユニット源として有用なステロイドとしては、コルチコステロイド(グルココルチコイド、鉱質コルチコイドなど)、アンドロゲンが挙げられるが、これらだけに限定されない。コルチコステロイドの非限定的な例は、コルチゾル、コルチゾン、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6-アルファ-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、アムシノニド、コルチバゾル(cortivazol)、デソニド、デスオキシメタゾン ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン(fluclorolone)およびジクロリゾン、フルペリニデン(fluperinidene)、フルチカゾン、ハルシノニド、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメサゾン、プレドナゾリン(prednazoline)、プレドニリデン(prednylidene)、チクソコルトル(tixocortol)、トリアムシノロン、ならびにそれらの酸誘導体、例えば、アセテート、プロピオネート、ジプロピオネート、バレレート、ホスフェート、イソニコチネート、メタスルホベンゾエート、テブテートおよびヘミスクシネート(hemisuccinate)である。

記号M、LおよびSは、構造Iの化合物の3個の異なるサブユニットである。記号Mはマクロライドサブユニットであり、記号Sは、リンカー分子Lを介してサブユニットMの連結部位と連結されているステロイドサブユニットである。上述したように、Mがアジスロマイシンラクトン環であるときには、アグリコン部分のC/3位、または式IIの化合物のC/6位、C/11位もしくはN/9a位、またはS²基のC/4"位、またはS¹基の3'もしくは2'のアミンを介して連結されることが好ましい。

本明細書中の式の太字の結合は、紙面よりも上の結合(β位)である。ダッシュで描かれた結合は、紙面よりも下に位置する結合(α位)である。平行な実線と破線は、単結合でも二重結合でもよい結合である。単一の破線は、紙面の下または上の結合である。

特段の記載がない限り、次の用語は以下の意味を有する。

「ハロゲン」はハロゲン原子を意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素(最も好ましくは、フッ素または塩素)とすることができる。

「アルキル」は1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子の線状または分枝飽和一価炭化水素基を意味する。好ましい直鎖または分枝鎖アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどがある。メチルが最も好ましい。アルキル基は、ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、アシル、アシルアミノ シアノ、アミノ、N-(C₁〜C₄)アルキルアミノ(好ましくは、N-メチルアミノまたはN-エチルアミノ)、N,N-ジ(C₁〜C₄アルキル)アミノ(好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ)、アリール(好ましくは、フェニル)またはヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ(heterocyclyloxy)およびオキシカルボニルアミノを含めて、1〜5個の置換基で置換されていてもよい。このような置換アルキル基も「アルキル」の本定義内にある。アルキルの本定義は、アルコキシなどの、アルキル部分を有する他の基にも適用される。

「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子の線状または分枝一価炭化水素基を意味する。アルケニル基は、アルキルと同じ基で置換されていてもよく、場合によっては置換されたそのようなアルケニル基も「アルケニル」に包含される。エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。

「アルキニル」は、2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を有し、少なくとも1個かつ好ましくは3個以下の炭素-炭素三重結合を含む線状または分枝一価炭化水素基を意味する。アルキニル基は、アルキルと同じ基で置換されていてもよく、置換された基も「アルキニル」の本定義内にある。エチニル基、プロピニル基およびブチニル基が好ましい。

「シクロアルキル」は、アリールまたはヘテロアリール基に融合していてもよい単環を有し、3〜8個の炭素原子を有する環式基を意味する。シクロアルキル基は、以下の「アリール」で明示するように置換されていてもよく、置換シクロアルキル基も「シクロアルキル」の本定義内にある。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

「アリール」は、フェニルなどの単環またはナフチルなどの縮合多環を有し、6〜14個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールは、脂肪族またはアリール基にさらに融合していてもよく、あるいはハロゲン(フッ素、塩素および/または臭素)、ヒドロキシ、C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシまたはアリールオキシ、C₁〜C₇アルキルチオまたはアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノ、あるいは第一級または第一級以外のアミノなどの1個または複数の置換基で置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」は、2〜10個の炭素原子およびO、S、Nなどの1〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環は、別のヘテロアリール基、アリール基または脂肪族環式基に融合していてもよい。このタイプの例は、フラン、チオフェン、イミダゾール、インドール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであり、フラン、ピロール、ピリジンおよびインドールが好ましい。この用語は、上記アリールで明示したのと同じ置換基で置換された基も含む。

「複素環式」は、単環または多環および1〜10個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を意味する。縮合環系においては、他方の環をアリールまたはヘテロアリールとすることができる。複素環式基は、アルキル基で明示したように置換されていてもよく、したがって置換複素環式基も本定義内にある。

R^cが原子価結合であるときには、ステロイドサブユニットSはR^cを介して鎖LによってマクロライドサブユニットMへ連結される。状況に応じてMまたはSに連結されたL基部分を指すために記号Kを使用することがある。

特定の薬理学的活性を有する構造Iの化合物を調製する際に、薬理活性化合物の調製における中間体としてある種の新規な化合物が調製された。本発明は、このような中間体にも関係する。

本発明は、薬剤として許容される、本発明の化合物の塩も包含する。薬剤として適切な、本発明の化合物の塩としては、無機酸(例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸もしくは硫酸)または有機酸(例えば酒石酸、酢酸、メシル酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸、シュウ酸およびp-トルエンスルホン酸)の塩などがある。

本発明の別の態様は、構造Iの化合物によって形成される溶媒和化合物(好ましくは、水和物)またはそれらの塩である。

本発明は、薬剤として許容される、本発明の化合物の塩も包含する。本発明の化合物の薬剤として適切な塩としては、無機酸(塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸もしくは硫酸)または有機酸(酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸、シュウ酸およびp-トルエンスルホン酸)の塩などがある。

本発明は、式Iの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳動物対象に投与したときに式Iの活性親薬物をインビボで放出する化合物も包含する。式Iの化合物のプロドラッグは、インビボで切断されて親化合物を放出することができるように式Iの化合物の官能基を改変することによって調製される。プロドラッグとしては、式Iの化合物のヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシ基を再生することができる任意の基に結合している式Iの化合物などがある。プロドラッグの例は、式Iの化合物のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体)であるが、これらだけに限定されない。

式Iの化合物は、1個または複数の鏡像異性中心を有し、個々の置換基の性質に応じて、幾何異性体を 有することもできる。それらの空間的原子配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像の立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物にキラル中心があるときには、一対の鏡像異性体が存在し得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-配列決定法則によって表され、あるいは分子が偏光面を回転する仕方によって表され、右旋性または左旋性として(すなわち、それぞれ(+)または(-)-異性体として)命名される。鏡像異性化合物は、個々の鏡像異性体としても、または鏡像異性体の混合物としても存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。本発明は、式Iの化合物の個々の異性体のすべてを包含する。本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記述または命名は、ラセミであろうとなかろうと、それらの個々の鏡像異性体および混合物の両方を含むものとする。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は当分野で周知である。

本発明は、オキシムまたは類似の基が存在するときに生じるシン-アンチタイプの立体異性体も包含する。オキシムの末端二重結合原子の1個に結合したCahn Ingold Prelogの優先順位が最も高い基が、オキシムのヒドロキシル基と比較される。立体異性体は、オキシムヒドロキシルが、C=N二重結合を通る基準面に対して、優先順位が最も高い基と同じ側にある場合にはZ(zusammen=一緒)またはシンと命名され、もう一方の立体異性体はE(entgegen=反対)またはアンチと命名される。

「薬剤として許容される賦形剤」は、一般に安全かつ無毒で生物学的でもそれ以外でも望ましくないものではない薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物用ならびにヒト医薬品用に許容される賦形剤を含む。本願で使用する「薬剤として許容される賦形剤」は、このような賦形剤の1種および2種以上を含む。

状態(state)、障害または病態を「治療すること」、あるいはそれらの「治療」は、
(1)状態、障害または病態に罹り得るまたは罹りやすいが、状態、障害または病態の臨床症状または準臨床的症状をまだ経験または示していない哺乳動物において発生する状態、障害または病態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、
(2)状態、障害または病態を抑制すること、すなわち、疾患またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床的症状の進行を抑止または縮小させること、あるいは
(3)疾患を緩和させること、すなわち、状態、障害もしくは病態またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床的症状を退行させることを含む。

治療対象に対する利点は、統計的に有意な利点、または患者もしくは医師が少なくとも認知できる利点である。

「治療有効量」は、状態、障害または病態を治療するために化合物を哺乳動物に投与するときに、そのような治療を達成するのに十分な化合物量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療すべき哺乳動物の疾患およびその重篤度、年齢、体重、体調および応答性に応じて変わる。

急性炎症の標準的な4つの症状は、患部の発赤、発熱、腫脹および疼痛、ならびに患部器官の機能喪失である。

特定の病態に付随する炎症の症状および徴候としては、
・リウマチ様関節炎-患部関節の疼痛、腫脹、熱および圧痛;全身性の朝のこわばり
・インシュリン依存性糖尿病-膵島炎;この病態は、網膜症、神経障害、腎症、冠状動脈疾患、末梢血管疾患および脳血管疾患を含めて、炎症部分を有する様々な合併症をもたらし得る
・自己免疫甲状腺炎-衰弱、便秘、呼吸促迫、顔や手足の腫れ、四肢浮腫、徐脈
・多発性硬化症-けい縮性、かすみ目、めまい、手足の衰え、知覚異常
・ブドウ膜網膜炎-夜間視力の低下、周辺視力の喪失
・エリテマトーデス-関節痛、発疹、光線過敏症、発熱、筋痛、手足の腫れ、検尿異常(血尿、円柱尿、タンパク尿)、糸球体腎炎、認知障害、血栓症、心外膜炎
・強皮症-レイノー病;手、腕、足および顔の腫脹;皮膚の肥厚;指および膝の疼痛、腫脹およびこわばり、胃腸障害、拘束性肺疾患;心外膜炎;腎不全
・リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、多発性関節炎などの炎症部分を有する他の関節炎-発熱、疼痛、腫脹、圧痛
・髄膜炎、アルツハイマー病、AIDS痴呆脳炎などの他の炎症性脳障害-しゅう明、認知障害、記憶喪失
・網膜炎などの他の目の炎症-視力低下
・湿疹、他の(例えば、アトピー性、接触性)皮膚炎、乾せん、UV照射(太陽光線および類似のUV源)によって誘発される火傷などの炎症性皮膚障害-紅斑、疼痛、剥離(scaling)、腫脹、圧痛
・クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患-疼痛、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎
・喘息-呼吸促迫、喘鳴
・アレルギー性鼻炎などの他のアレルギー障害-くしゃみ、かゆみ、鼻水
・脳卒中後の大脳損傷などの急性トラウマに付随する病態-感覚喪失、運動性失調、認知障害
・心筋虚血による心臓組織傷害-疼痛、呼吸促迫
・成人呼吸窮迫症候群において発生するものなどの肺の損傷-呼吸促迫、過換気、酸素添加減少、肺浸潤
・敗血症、敗血症ショック、毒素ショック症候群などの炎症を伴う感染-発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増多症
・腎炎(例えば、糸球体腎炎)-乏尿、検尿異常;虫垂炎-発熱、疼痛、圧痛、白血球増多症;痛風-患部関節の疼痛、圧痛、腫脹および紅斑、血清および/または尿中の尿酸増加;胆のう炎-腹部の疼痛および圧痛、発熱、悪心、白血球増多症;
慢性閉塞性肺疾患-呼吸促迫、喘鳴;
うっ血性心不全-呼吸促迫、ラ音、四肢浮腫;
II型糖尿病-心血管疾患、眼球疾患、腎臓疾患および末梢血管疾患を含めた末端器合併症
肺線維症-過換気、呼吸促迫、酸素添加減少;
アテローム性動脈硬化症、再狭窄などの血管疾患-疼痛、感覚喪失、脈拍減少、機能喪失、および移植拒絶をもたらす同種免疫-疼痛、圧痛、発熱などの特定の器官または組織に関連する他の炎症性の病態などがある。

準臨床的症状としては、臨床症状が出現する前に現れることがある炎症の診断マーカーなどがあるが、これだけに限定されない。準臨床的症状の1クラスは、器官または組織における炎症誘発性リンパ球の浸潤または蓄積、器官または組織に特異的な病原体または抗原を認識する活性化された炎症誘発性リンパ球の局所的または末梢的存在などの免疫学的症状である。リンパ球の活性化は、当分野で既知の技術によって測定することができる。

治療有効量の活性成分を宿主内の特定の位置に「送達すること」は、特定の位置における活性成分の血中濃度を治療上有効なものにすることを意味する。これは、例えば、宿主への活性成分の局所投与または全身投与によって行うことができる。

本発明は、式Iの個々の化合物が形成し得る互変異性型にも関する。

さらに好ましい式Iの化合物は、Mが式IIの基であり、Zが>N-R_Nであり(式中、R_Nは水素またはメチルである)、Wが>CH₂であり、Bがメチルであり、Eが水素であり、R²がヒドロキシであり、Aがメチルであり、S¹中のC/3'位のR⁸が水素、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-(C₂〜C₄)アルキルアミノ、N-メチル-N-メチルカルボニルアミノ、N-メチル-N-ベンジルアミノまたはN-メチル-N-シクロヘキシル-アミノから選択され、U=Hであり、Y=CH₃であり、R¹がO-S²基であり(式中、S²は3"位がメチルとメトキシで置換されたクラジノシル基である)、R⁶がエチルであり、R⁵がメチルであり、R¹¹およびR¹²が水素であり、R¹³がメチルであり、R⁴がOHであり、またはR³とともに環状カーボネート架橋を形成し、R³がOHであり、またはR⁴とともに環状カーボネート架橋を形成し、デソザミン基の3'位がHまたは上で定義した-N(CH₃)R^yである。連結は、ZのNを介し、またはR³のOを介する。後者の場合には、ZはNHである。

Mが式IIの基であり、式中、Zが>NHまたは>NCH₃または>NC(O)NHR^xであり(R^xはイソ-プロピルである)、Wが>C=Oまたは>CH₂であり(ただし、Zが>NCH₃であるときにはWを>C=Oとすることができない)、R²がヒドロキシまたはメトキシであり、Aがメチルであり、Eが水素であり、Bがメチルであり、R³がヒドロキシであり、R⁵がメチルであり、R⁴がヒドロキシまたはメトキシであり、R⁶がエチルであり、R¹がO-S²基であり(S²はクラジノシル基である)、R¹³がメチルであり、R¹¹が水素であり、またはO-R¹¹がR¹²とC/4"炭素原子とともに>C=Oもしくはエポキシ基を形成する基であり、R¹²が水素、またはO-R¹¹とC/4"炭素原子とともに>C=Oもしくはエポキシ基を形成する基であり、S¹基のC/3'位が水素、アミノもしくはN-(C₁〜C₆)アルキルアミノもしくはN,N-(C₁〜C₆)ジアルキルアミノである、式Iの化合物も好ましい。連結は、C/3'位のR⁸のアミノ、C/6位のR²の酸素、C/4"位のR¹²の炭素、またはC/4"位のR¹¹の酸素を介する。

調製方法A
本発明の別の態様は、
a)Lが、-CH₂-であるX¹、-NH-であるX²を有し、Qが存在しない(式VA)式Iの化合物の場合には、式Xaのステロイドサブユニットのカルボン酸と

(式中、-C(O)R^Cは活性化カルボン酸であり、R^a、R^b、R^dおよびR^eは式Xと同様に定義される)、式VIaのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基との反応、

(式中、R³、R⁵およびR⁸は、上記式IIと関連して定義される)、
b)L中のX¹が-C(O)NH-であり、X²が-NH-(やはり式VA)である式Iの化合物の場合には、-C(O)R^Cが活性化カルボン酸である構造Xのステロイドサブユニットのカルボン酸と、構造VIbのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基との反応、

(式中、R_N、R⁵およびR⁸は、式IIにおいて定義されたとおりであり、mは式VAにおいて定義されたとおりである)
c)R⁸がH、-NH-CH₃または-N(CH₃)R^yである式Iの化合物の場合には、式VIcのマクロライドサブユニットを有する式Iの化合物のデソザミノ糖上の-N(CH₃)₂基の除去または変換、
を含む、式Iの特定の化合物を調製する方法に関する。

(式中、R_N、R³およびR⁸は式IIにおいて定義したとおりである)

調製方法
a)式I内の化合物は、混合無水物、特にカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール)とともに、カルボン酸に対して活性化効果を有する無水ハロゲン化物などの通常の酸誘導体を用いて、国際出願第PCT/HR02/00001号に記載された方法によって、構造Xのステロイドサブユニットのカルボン酸と構造VIaのマクロライドサブユニットのアミノ基との反応によってアミド結合が形成されることによって調製される。この反応は、(好ましくは、有機)塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、室温で、不活性雰囲気下、例えば、アルゴンで覆われて数時間から数日にわたって進行する。(D. Romo等、J. Am. Chem. Soc.、1998、120、12237)。

構造Xのステロイドサブユニットは市販製品であり、または参照によりその全体を援用する公知の方法(Suzuki, T.等、Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998、3831〜3836)、(McLean, H. M.等、J. Pharm. Sci. 1994、83、476〜480)、(Little, R. J.等、Pharm. Res. 1999、16、961〜967)、(Kertesz D. J.等、J. Org. Chem. 1986、51、2315〜2328)、(Bodor, N. S.、米国特許第4710495号 1987)、(Phillipps, G.等、J. Med. Chem. 1994、37、3717〜3729)によって得られる。

構造VIaの出発マクロライドサブユニットは、Bright、米国特許第4474768号、1984年10月2日;およびBright, G. M.等、1998、J. Antibiot. 41: 1029〜1047の手順に従って、対応するマクロライドサブユニットに対する対応するシアノアルケニル(好ましくは、アクリロニトリル)の作用と、形成されたニトリルの水素化によって得ることができる。

b)式Iの化合物は、構造Xのステロイドサブユニットのカルボン酸と構造VIbのマクロライドサブユニットのアミノ基との反応によってアミン結合が形成されることによって調製され、上記方法a)に記載した方法および条件でプロセスが進行する。

構造VIbの出発マクロライドサブユニットは、文献(参照により本明細書に援用する欧州特許第0984019号A1)に記載されているように、マクロライドサブユニットに対するエチルカーボネートの作用によって得ることができるマクロライドサブユニットVIIに対する対応するジアミノアルカン(好ましくは、ジアミノブタン)の作用によって得ることができる。

c)式I内の化合物は、式VIcのマクロライドサブユニットを有する化合物のデソザミン糖の-N(CH₃)₂基R⁸の改変または脱離によって調製される。改変は、例えば、UV照射によって、2個のメチル基のうちの1個を脱メチル化させて実施することができる。R⁸がNH(CH₃)基である得られた式Iの化合物をアルキル化またはアシル化して、R⁸が-N(CH₃)R^Zである新しいクラスの式Iの化合物が形成される。-N(CH₃)₂基は、それを酸化し、加熱するとR⁸が水素である式Iの化合物を生じる対応するN-酸化物を形成させることによって除去することができる。

式Iの化合物は、一般に、まずマクロライドサブユニットのN(CH₃)₂基を改変し、次いで改変されたマクロライドサブユニットを鎖によってステロイドサブユニットに連結するか、あるいはまずステロイドとN(CH₃)₂基を有するマクロライドサブユニットとを連結基(linking group)によってマクロライド分子の別の位置を介して連結して、次いでN(CH₃)₂基上で化学変化を起こさせて得ることができる。連結基Lは、例えば、式VIcのマクロライドサブユニットに位置9aまたは11で結合することができる。

望ましくない副反応を防止するためには、例えばヒドロキシ基、アミノ基などのある種の基を保護する必要のあることが多い。このため、多数の保護基を使用することができ[Green TW、Wuts PGH、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1999]、それらの選択、使用および脱離は化学合成における常法であり、当業者には周知である。

本発明のさらに別の態様は、
d)X¹が-CH₂-であり、Qが-NH-である(LがVBである)式Iの化合物の場合には、
反応(i)構造IVaのステロイドサブユニットのカルボン酸の反応

(式中、-C(O)R^Cは活性化カルボン酸である)、および(ii)構造Vaのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基の反応、

(式中、Wは>C=Oまたは-CH₂-であり、R_N、R²、R¹⁰、R¹¹およびR⁸は式IIにおいて定義されたとおりであり、nは式VAにおいて定義されたとおりである)
e)QおよびX¹が-CH₂-である(LがVBである)構造Iの化合物の場合には、-C(O)R^Cが活性化カルボン酸である構造IVaのステロイドサブユニットのカルボン酸の反応、および構造Vbのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基の反応、

(式中、Wは>C=Oまたは-CH₂-であり、R_N、R²、R¹⁰、R¹¹、R¹²およびR^yは式IIにおいて定義されたとおりであり、nは式VAにおいて定義されたとおりである)
f)X¹が-C(O)-であり、Qが-NH-である(LがVBである)式Iの化合物の場合には、構造IVcのステロイドサブユニットの遊離アミノ基の反応、

(式中、R^a、R^b、R^dおよびR^eは、式Xにおいて定義されたとおりである)、および構造VcまたはVdのマクロライドサブユニットの-C=C-結合の反応、

(式中、Wは>C=Oまたは-CH₂-であり、R_N、R²、R¹⁰、R¹¹、R¹²およびR^yは、式IIにおいて定義されたとおりであり、nは式VAにおいて定義されたとおりである)
を含む、式Iの化合物を調製する方法に関し、

調製方法
d)式Iの化合物は、式IVaのステロイドサブユニットのカルボン酸と構造Vaのマクロライドサブユニットのアミノ基との反応によりアミド結合が形成されることによって調製される。これは、カルボン酸に対して活性化効果を有するハロゲン化物などの通常の酸誘導体、混合無水物、特にカルボジイミドまたはベンゾトリアゾールを用いて実施される。この反応は、(主に有機)塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、室温で、窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気下、数時間から数日にわたって進行する(Romo D等、J. Am. Chem. Soc. 1998、120: 12237)。構造IVaのステロイドサブユニットは市販製品であり、または公知の方法(Suzuki T等、Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998、3831〜3836; McLean HM等、J. Pharm. Sci. 1994、83: 476〜480; Little RJ等、Pharm. Res. 1999、16: 961〜967; Kertesz DJ等、J. Org. Chem. 1986、51: 2315〜2328および米国特許第471049号)によって得られる。

構造Vaの出発マクロライドサブユニットは、構造VIのマクロライドサブユニットに対する対応するアルキレンジアミンの作用によって得ることができる。

式中、R¹¹およびR¹²はクラジノシル環の隣接するC原子とともに3員環オキシラン環を形成する。このような化合物は、国際公開第98/56801号中のアナログ化合物の調製について記載された手順によって調製された。すなわち、例えば、構造VIのマクロライドサブユニットのR¹¹がHである遊離ヒドロキシル基OR¹¹を酸化することによって、R¹¹およびR¹²がC/4"炭素原子とともに>C=O基を形成する対応するケトンが得られ、これをヨウ化トリメチルスルホキソニウム下で金属水素化物(好ましくは、NaH)で還元すると上述のオキシラン環が得られる。

e)式I内の化合物は、式IVaのステロイドサブユニットのカルボン酸と式Vbのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基とが反応してアミド結合が形成されることによって調製される。このプロセスは、上記方法d)で述べた方法および条件で進行する。構造Vbの出発マクロライドサブユニットは、R^yがHである構造VIのマクロライドサブユニットに対する対応するハロゲン化シアノアルキルまたはシアノアルケニル(好ましくは、アクロロニトリル(acrolonitrile))の作用によって得ることができる。R^yがHである構造VIのマクロライドサブユニットは、R^yがCH₃基である構造VIのマクロライドサブユニットをUV照射下で脱メチルして得ることができる(Bright M等、J. Antibiot. 1988、41: 1029)。

f)式I内の化合物は、式IVbのステロイドサブユニットのアミノ基と構造VcまたはVdのマクロライドサブユニットの-C=C-基とが反応してアミノ結合が形成されることによって調製され得る。構造IVbのステロイドサブユニットは公知の化合物であり、またはR^cがOH基であるステロイドサブユニットIVaからアルキレンジアミンの作用によって得ることができる。構造VcおよびVdの出発マクロライドサブユニットは、式VIのマクロライドサブユニットの遊離OH基に対する対応するハロゲンアルカノイル塩化物(好ましくは、塩化3-クロルプロピオニル)の作用によって得ることができる。

また、g)X¹が-C(O)-であり、Qが-NH-である(LがVBである)式Iの化合物の場合には、構造IVdのステロイドサブユニットの-C=C-結合と

(式中、R^a、R^b、R^CおよびR^eは式Xにおいて定義されたとおりである)、上述した構造Va、VIa、VIbまたはVbのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基との反応、
を含む、式Iの化合物を調製する方法に関する。

調製方法
g)式Iの化合物は、式IVdのステロイドサブユニットと構造Va、VIa、VIbまたはVbのマクロライドサブユニットのアミノ基とが反応してアミド結合が形成されることによって調製される。構造IVdの出発ステロイドサブユニットは、R^dがOH基である式IVaのステロイドサブユニットに対する対応するハロゲンアルカノイル塩化物(好ましくは、塩化3-クロルプロピオニル)の作用によって得ることができる(Phillipps, G.等、J. Med. Chem. 1994、37、3717〜3729)。

式Iの化合物は、一般に、以下の方法で得ることができる。すなわち、リンカー鎖Lの一端をまずマクロライドサブユニットMに連結し、次いで鎖のもう一端をステロイドサブユニットに結合させる。あるいは、鎖Lの一端をまずステロイドサブユニットSに連結し、次いで鎖のもう一端をマクロライドサブユニットMに連結する。あるいは最後に、鎖の一部をマクロライドサブユニットMに連結し、鎖のもう一部をステロイドサブユニットSに連結し、次いで鎖の部分の両端を化学的に連結して鎖Lを形成する。

本発明の化合物を調製するより一般的なスキームは、上記のことを考慮して本発明の当業者には明白である。式I内の化合物は、以下の方法によって調製することができる。

a)X²が-NH-である式Iの化合物は、(i)式Vのステロイド抗炎症性サブユニットと

(式中、L₁は(ヒドロキシなどの)脱離基である)、(ii)式VIdのマクロライドサブユニットの遊離アミノ基とを反応させることによって形成させることができる。

この反応は、一般に、ステロイド性抗炎症性サブユニットのカルボン酸基を活性化することができるハロゲン化物などの酸誘導体、混合無水物ならびに特に(-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド(EDC)などの)カルボジイミドおよびベンゾトリアゾールを用いて実施される。この反応は、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)などの塩基の存在下、室温で、窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気下で進行する。この反応は、完結するまで数時間から数日を要することがある。

例えば、Lが-K-NH-(式中、Kは、マクロライドに結合したL分子部分)である場合には、マクロライド環上のNH基を-N-K-(NH₂)-基に誘導体化し、このマクロライド誘導体を式Vのステロイド抗炎症性サブユニットと反応させることによって、式Iの化合物を形成させることができる。

この方法は、マクロライド中のNH基が、マクロライドの糖環S¹(すなわち、デソザミン糖)の3'位に結合しているときに、

または糖環S²の4位に結合しているときに実施することもできる。

b)X²が-OC(O)-である式Iの化合物は、式Vの化合物と式VIeのマクロライドサブユニットの遊離ヒドロキシル基とを反応させることによって形成させることができる。

この反応は、一般に、ハロゲン化物などのカルボン酸基を活性化することができる酸誘導体、混合無水物ならびに特にカルボジイミドおよびベンゾトリアゾールを用いて実施される。この反応は、一般に、窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気下、室温で実施される。この反応は、完結するまで数時間から数日を要することがある。

構造VIbの出発マクロライドサブユニットは公知の化合物であり、または参照によりその全体を本明細書に援用するCosta AM等、Tetrahedron Letters 2000、41: 3371〜3375に記載された手順などの類似の化合物に対して述べられた手順に従って得ることができる。ともに参照によりその全体を援用するBright 米国特許第4474768号およびBright, G. M.等、J. Antibiot.、1988、41: 1029〜1047を参照されたい。

例えば、連鎖Lが-K-O-であるときには、式Iの化合物は、(1)マクロライドのNH基をN-K-OH基に誘導体化し、(2)このマクロライド誘導体をステロイドSの遊離カルボン酸基と反応させることによって形成させることができる。

連結基-K-OHは、以下のとおり、マクロライドサブユニットの第2級窒素原子に結合することができる。マクロライドサブユニットを、CH₂=CH(CH₂)_m,C(O)O-アルキル(例えば、メチルアクリレート)などのアルケノイル誘導体と反応させる。次いで、エステル基(すなわち、-C(O)O-アルキル)を金属水素化物(例えば、LiAlH₄)の無水有機溶液などで還元すると、連結基-K-OH(すなわち、M-K-OH)を有するマクロライドサブユニットが得られる。還元は、一般に低温で、好ましくは0℃以下で実施される。

この方法は、(マクロライドの3位にある糖など)NH基がマクロライドの糖環の3'位に結合しているときにも実施することができる。

c)X¹が-OC(O)-であり、Qが-NH-であり、X²が-NH-である式Iの化合物は、次式のマクロライドサブユニットを反応させることによって調製することができる。

例えば、この方法は、OH基が次式のマクロライドサブユニットのC/6位またはC/4"位に結合しているときに、

アセトニトリルなどの溶媒中で実施することができ、

が得られる。

ステロイド誘導体(すなわち、S-C(O)-NH-K-NH₂)は、(連結基-K-NH₂を有する)適切なアミンを式Vのステロイドのカルボン酸基またはエステル基と反応させることによって形成させることができる。

d)X²が-NH-である式Iの化合物は、以下に示すように、マクロライドサブユニットと、遊離アミノ基を有するステロイドサブユニット誘導体とを反応させることによって調製することができる。

e)X²が-NH-である式Iの化合物は、以下に示すように、マクロライドサブユニットと、遊離カルボン酸基を有するステロイドサブユニットとを反応させることによって調製することができる。

反応物マクロライドサブユニットは、クラジノース糖の4"位にヒドロキシ置換基を有する対応するマクロライドを酸化して4"位の=O置換基を得て、4"位の

をエポキシ基(

)に転化し、適切な反応物でエポキシ基を開裂させてマクロライドサブユニット(M-O-C(O)-NH-K-NH₂)を生成させることによって形成させることができる。

f)式Iの化合物は、以下に示すように、(Brなどの)脱離基L²を有するマクロライドサブユニットとステロイドを反応させることによって調製することができる。

出発マクロライドサブユニットは、マクロライド環の3位に結合した糖基を開裂させ、次いでこのマクロライドを式L²-L-L^l(式中、L²は脱離基である)の試薬と反応させることによって調製することができる。

g)式Iの化合物は、以下に示すように、(Brなどの)脱離基L²を有するマクロライドサブユニットとステロイドを反応させることによって調製することができる。

式Iの化合物の塩は、例えば、適切な溶媒または混合溶媒、例えばエーテル(ジエチルエーテル)またはアルコール(エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール)中での構造Iの化合物と、対応する塩基または酸との反応などの一般に知られた手順を適用することによって調製することができる。

16員環マクロライドは、従来、それらのアグリコンの置換パターンに基づいてサブファミリーに分類されている。このファミリーの主要なプロトタイプは、ロイコマイシン、スピラマイシン、タイロシンなどである。

タイロシンは16員環マクロライドの代表的なものであり、5-ヒドロキシル基に結合した二糖に加えて、2個の二重結合(タイロノリド)および第3のサッカライド置換基(β-D-マイシノース(mycinose))で高度に置換されたアグリコンを有する。二糖由来のマイカロースを加水分解すると、デスマイカロシル(desmycarosyl)-タイロシン(デスマイコシン)が得られた。

デスマイコシンの改変可能な部位は以下のとおりである。

例えば、16員環マクロライドハイブリッドは、C20位のアルデヒド基の還元アミノ化によって調製することができる。

この反応は、8a-アザ-ホモデスマイコシン(homodesmycosin)およびその(ジおよびテトラヒドロ誘導体などの)誘導体のような17員環アザライドに対しても使用することができる。

あるいは、16員環マクロライド誘導体化は、(例えば、エポキシ化によって)二重結合を変化させ、そのエポキシ基を(ジアミンなどの)適切な反応物で開裂させて反応物マクロライドサブユニット(M-0-C(O)-NH-K-NH₂)を生成させることによって進めることができる。

また、9位にあるケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩によって改変してオキシムを生成させ、次いでアミンに還元することができる。

ステロイドの17位が-S(O)_n-R_cである場合には、同じ連結スキームを使用することができる。

ステロイドサブユニットは、そのような基を有するステロイドの21位のヒドロキシ基を介してマクロライドに結合させることができる。21-ヒドロキシから開始して、ステロイド環式ケタールを適切なハロゲン化カルボン酸または無水物と、好ましくは塩化メチレンなどの溶媒中で三級アミン塩基またはピリジンの存在下で低温(reduced temperature)(-5℃〜30℃)で反応させる。生成した中間体をH₂N-L-Mと反応させて式Iの化合物を形成させる。

ステロイドサブユニットは、ステロイドサブユニットの17位を介してマクロライドに連結することもできる。そのような化合物を調製する1つの方法を以下に示す。

例えば、Lが-K-NH-(式中、Kはマクロライドに結合したL分子部分である)であるときには、式Iの化合物は、マクロライド環のNH基を-N-K-(NH₂)-基に誘導体化し、そのマクロライド誘導体を式Saのステロイド抗炎症性サブユニットと反応させることによって形成させることができる。

この方法は、マクロライドのNH基がマクロライドの糖環S¹(すなわち、デソザミン糖)の3'位に結合しているときにも、

または糖環S²の4"位に結合しているときにも実施することができる。

X²が-NH-である式Iの化合物は、以下に示すように、マクロライドサブユニットと、-C=C-結合を有するステロイドサブユニットを反応させることによって調製することができる。

出発ステロイドサブユニットの17位のカルボン酸基を改変した後にNH₂-L-Mと反応させることができる。

出発ステロイドサブユニットの17位のカルボン酸基を、NH₂-L-Mとの反応前に保護し、NH₂-L-Mとの反応またはエステル化工程後に脱保護することもできる。

本発明の別の態様は、式Iの化合物を抗炎症剤、抗アナフィラキシー剤および免疫調節剤として使用する方法に関する。これらは、炎症部位に応じて様々な方法で投与することができる。また、本発明は、有効量の本発明の化合物と、薬剤として許容される担体、希釈剤などの賦形剤とを含有する薬剤組成物に関する。

本発明の薬剤組成物の調製は、これらの成分を混合し、顆粒化し、錠剤にし、溶解することを含むことができる。化学担体は固体でも液体でもよい。固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸などであるが、これらだけに限定されない。液体担体は、シロップ、オリーブ、ヒマワリ種子、大豆油などのオイル、水、生理食塩水などであるが、これらだけに限定されない。同様に、担体は、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの活性成分徐放用成分を含むこともできる。いくつかの剤形の薬剤組成物を調製することができる。固体担体を使用する場合には、これらの剤形は、経口投与用錠剤、カプレット、固体ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤などであるが、これらだけに限定されない。固体担体の量は様々であるが、主として25mg〜1gの範囲である。液体担体を使用する場合には、剤形は、局所的または全身的、例えば、経口、非経口、経皮、粘膜、例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内および腟内のシロップ剤、エマルジョン剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射液剤、または非水系液体懸濁液剤とすることができる。「非経口」とは、静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路を意味する。本発明の化合物の対応する製剤は、TNF-αおよびIL-βを含めて、ただしこれらだけに限定されない炎症性サイトカインまたは他の炎症メディエータの産生が関わる異常なまたは望ましくない(過剰な、未調節の、または調節不全の)炎症性免疫応答に起因または関連するいくつかの障害(疾患および他の病理学的炎症性の病態)の予防ならびに治療(予防、遅延、阻害または軽減)に使用することができる。これらの障害としては、リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、ブドウ膜網膜炎、エリテマトーデス、強皮症などの自己免疫疾患;リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、多発性関節炎などの炎症部分を有する他の関節炎性の病態;髄膜炎、アルツハイマー病、AIDS痴呆脳炎などの他の炎症性脳障害、網膜炎などの他の目の炎症;湿疹、他の(例えば、アトピー性、接触性)皮膚炎、乾せん、UV照射(太陽光線および類似のUV源)によって誘発される火傷などの炎症性皮膚障害;クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患;喘息;アレルギー性鼻炎などの他のアレルギー障害;脳卒中後の大脳損傷などの急性トラウマに付随する病態、心筋虚血による心臓組織傷害、成人呼吸窮迫症候群において発生するものなどの肺の損傷;敗血症、敗血症ショック、毒素ショック症候群などの炎症を伴う感染、腎炎(例えば、糸球体腎炎)、虫垂炎、痛風、胆のう炎、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、II型糖尿病、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄などの血管疾患など特定の器官または組織に関連する他の炎症性の病態;移植拒絶をもたらす同種免疫などがある。これらの化合物は、気道内に適用したいときには吸入によって投与することもできる。本発明の別の目的は、活性な式Iの化合物の最適なバイオアベイラビリティが得られる様々な剤形のこれらの化合物の調製に関係する。

経皮または粘膜外側(mucosal external)の投与の場合には、式Iの化合物を軟膏剤またはクリーム剤、ゲル剤またはローション剤の形で調製することができる。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、適切な乳化剤またはゲル化剤を添加して水性ベースまたは油性ベースで処方することができる。本発明の化合物の製剤は呼吸吸入に特に重要である。この場合には、式Iの化合物は、圧力のかかったエアゾール剤の形で送達されることになる。粒子の大部分を5μm以下の微粒子径とするために、式Iの化合物を、例えば、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩、最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中に均質化した後に、微粉化することが好ましい。吸入製剤の場合には、活性物質を投与するためにエアゾール剤を気体または液体噴霧剤と混合することができる。吸入器、アトマイザーまたはネブライザーを使用することができる。このような装置は公知である。例えば、Newman等、Thorax、1985、40: 61〜676 Berenberg, M.,J. Asthma USA、1985、22: 87〜92を参照されたい。Birdネブライザーも使用することができる。米国特許第6402733号、米国特許第6273086号および米国特許第6228346号も参照されたい。

構造Iの吸入用化合物は、本明細書に記載する微粉子を含む乾燥散剤の形で構成することが好ましい。

この化合物は、器官または組織に局在する炎症、例えば、クローン病を治療する製剤中に混合することもできる。この場合には、経口投与または直腸投与される。経口投与製剤は、炎症部位における化合物の生物学的利用能を有効にする賦形剤を混合することができる。これは、腸内放出剤形と遅延放出剤形の組み合わせを変えることによって得られる。式Iの化合物は、浣腸すれば、クローン病および腸の炎症疾患の治療にも使用することができる。この場合には、当分野で周知のとおり、適切な剤形を使用することができる。

本発明の別の態様は、望ましくない炎症性免疫応答を特徴とするまたはそれに伴う炎症性疾患、障害および病態、特に、TNF-αおよびIL-1の過剰な分泌によって誘発される、またはそれに伴うすべての疾患および病態の治療における式Iの化合物の使用に関する。

本発明の化合物の治療有効量は、当分野で既知の方法によって決定することができる。本発明の化合物は、対応する抗炎症性ステロイド薬物単体よりも効率的に所望の部位に送達されるので、ステロイド抗炎症薬よりもモル基準で少量の化合物を投与しながら同じ治療効果を維持することができる。また、本化合物の投与は、対応するステロイド抗炎症薬よりも副作用が少ないので、ステロイド量を増加させることができる。したがって、以下の表は指針としてのみ役立つものである。本化合物、その薬剤的塩、その溶媒和化合物、またはそのプロドラッグの治療有効しきい値は、一般に、モル基準で非ステロイド性抗炎症薬物の治療有効量以下である。本化合物、その薬剤的塩、その溶媒和化合物、またはそのプロドラッグの広範な好ましい有効量を以下の表に示す。

例えば、プレドニゾンの好ましい量が1〜50mg/日である場合には、これは2.79μmol/日〜139.5μmol/日に相当する。本発明によるハイブリッドステロイド-マクロライド抱合体の開始量も2.79μmol〜139.5μmol/日である。この投与量は、本明細書を考慮し通常の技術を用いて微調整することができる。

本発明の化合物の効力は、炎症または抗炎症効果を評価する任意の方法によって評価することができる。このために、微小泡の注入と組み合わせた造影超音波の使用、(TNF-α、IL-1、IFN-γなどの)炎症性サイトカインの測定、活性免疫系細胞(炎症組織または移植組織を特異的に認識する活性T細胞、細胞傷害性T細胞)の測定、観察(紅斑の浮腫減少、そう痒または灼熱感の減少、体温低下、罹患器官の機能改善)、ならびに以下の方法のいずれをも含めて、ただしこれらだけに限定されない公知の方法が多数ある。

本発明の化合物の治療効果は、以下に示すのものなどのインビトロおよびインビボでの実験で決定された。

本発明の化合物の有益な抗炎症効果は、以下のインビトロおよびインビボでの実験で決定された。

ヒトグルココルチコイド受容体に対する結合のアッセイ
ヒトグルココルチコイド受容体のアルファアイソフォームの遺伝子(EMBL受託番号M10901)をリバースポリメラーゼ連鎖反応法によってクローン化した。全RNAを、製造者(Qiagen)の指示に従ってヒト末梢血リンパ球から単離し、AMV逆転写酵素(Roche)を用いてcDNAにまで転写し、その遺伝子を特異的プライマー
1)5'ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3'および
2)5'ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3'
によって増幅させた。

得られた反応生成物を、Bluescript KSプラスミド(Stratagene)のXhoI/BamHI部位にクローン化し、M13およびM13revプライマー(Microsynth)を用いたジデオキシ蛍光法による配列決定に供し、次いでpcDNA3.1 hygro(+)プラスミド(Invitrogen Life Technologies)のXhoI/BamHI部位にクローン化した。1x10⁵個のCOS-1細胞を12ウェルプレート(Falcon)上の10%FBS(Biowhitaker)を補充したDMEM培地(Invitrogen Life Technologies)に播き、37℃、5%CO₂雰囲気下で70%コンフルエントになるまで培養した。培地を取り出し、1ウェル当たりDNA 1μg、PLUS試薬7μlおよび「リポフェクトアミン」(Life Technologies)2μlの500μl DMEM溶液を添加した。この細胞を37℃、5%CO₂雰囲気でインキュベートし、5時間後に同じ体積の20%FBS/DMEMを添加した。24時間後に培地を全部交換した。形質移入から48時間後に、DMEM培地中の各種濃度の試験化合物および24nM [³H]デキサメタゾン(Pharmacia)を添加した。この細胞を37℃、5%CO₂雰囲気中で90分間インキュベートし、4℃に冷却したPBS緩衝液(pH=7.4)(Sigma)で3回洗浄し、次いで0.2%SDS(Sigma)を含むTris緩衝液(pH=8.0)(Sigma)に溶解した。UltimaGold XR(Packard)シンチレーション液を添加した後に、残留放射能をTricarb(Packard)β-シンチレーションカウンターで読み取った。

アポトーシス誘導によるマウスT細胞ハイブリドーマ13の増殖の阻害アッセイ
96ウェルプレート中に、試験ステロイドを、10%FBSを補充したRPMI培地(Instituted of Immunology、Zagreb)で希釈したものを3連で準備した。この化合物溶液に、1個のウェルにつき20000個の細胞を添加し、5%CO₂雰囲気中37℃で終夜インキュベートし、次いで[³H]チミジン(Pharmacia)1μCiを添加し、その混合物をさらに3時間インキュベートした。GF/Cフィルター(Packard)上で減圧して細胞を収集した。各ウェルにMicroscynt Oシンチレーション液(Packard)30μlを添加し、取り込まれた放射能をβ-シンチレーションカウンター(Packard)で測定した。グルココルチコイドによるアポトーシス誘導の特異性は、ミフェプリストーン(Sigma)による増殖阻害に対する拮抗作用によって証明された。

BALB/cマウスをチオペンタール(Pliva Inc.)を注射して屠殺する。脾臓を穏やかにスライスし、セルストレーナーで細かくする。単核球を、Histopaque 1083(Sigma diagnostics、カタログ番号1083-1)を用いて400gで遠心分離する。細胞をRPMI培地(Institute of immunology、Zagreb、Croatia)で洗浄し、10%FBSを補充したRPMI培地(Invitrogen)中で4x10⁶細胞/mlになるように調節する。10%FBSを補充したRPMIで化合物を10^-5M〜10^-10Mの適切な濃度に希釈し、各希釈液(100ul)を3連で96ウェルのプレートにセットする。正および負の対照は、10%FBSを補充したRPMI 100ulを含む。マウス脾細胞50ulを各ウェルに添加し、10%FBSを補充したRPMI 50ulが添加された負の対照以外のすべてのウェルに、10%FBSを補充したRPMI中の20ug/ml コンカナバリンA(Sigma、カタログ番号C5275)50ulを添加する。

プレートをインキュベーター(37℃、90%相対湿度、5%CO₂)中に72時間放置し、インターロイキンの測定まで-70℃で凍結した。

捕捉・検出抗体(R & D)を用いたサンドイッチELISAによって、製造者の推奨に従ってインターロイキンを測定する。

マウスにおける肺好酸球増加症のモデル
体重が20〜25gのオスのBALB/cマウスを複数のグループに無作為に分け、0日および14日に卵白アルブミン(OVA、Sigma)を腹腔内注射して感作した。20日目に、OVA(正の対照または試験グループ)またはPBS(負の対照)を鼻腔内投与する負荷試験にマウスを供した。OVAの鼻腔内投与から48時間後にマウスに麻酔をかけ、肺をPBS 1mLでリンスした。この細胞をCytospin 3集細胞遠心機(Shandon)で分離した。細胞をDiff-Quick(Dade)で染色し、少なくとも100個の細胞を分画計数(differential counting)して好酸球の割合を求めた。

フルチカゾンおよびベクロメタゾンを標準の抗炎症物質として使用した。

吸入誘発試験の2日前から最長で試験終了まで本化合物を各種用量で毎日鼻腔内投与または腹腔内投与した。カルボキシメチルセルロースまたはラクトース溶液中の懸濁液として化合物を投与した。

ラットにおけるコルチコステロン抑制および胸腺サイズ縮小モデル
体重200〜250gのオスのウィスターラットを無作為に分別した。試験化合物および標準グルココルチコイドを、1日1回3日間皮下注射経路によって投与した。3日目にラットに寒冷ストレス(4℃、1時間)を与え、チオペンタール(Pliva Inc.)で麻酔をかけて、血液をヘパリン上に採取した。各ラットから胸腺全体を摘出しすぐに重量を測定した。分析するまで血しょうを-70℃で保存した。血しょう1mLまたはコルチコステロン標準PBS希釈液からコルチコステロンをクロロホルム(5mL)で抽出し、干渉化合物を0.1M NaOHで洗浄し、硫酸:H₂O:C₂H₅OH=8:2:1を添加した。60分後に蛍光を測定した。励起/発光波長は470/530であった。

上記試験のうち少なくとも2つにおいて統計的に有意(スチューデントのt検定、p<0.05)な結果を示す場合に化合物を活性とみなした。使用した化合物のモル量は、文献に報告された穏やかな抗炎症効果を発揮するマクロライドの(30μmを超える)しきい値未満である。

RAW 264.7、Caco-2およびRBL-2H3細胞系での取り込み/放出アッセイ
細胞を6ウェルのプレートに播き、5x10⁵細胞/プレートの100%コンフルエントとした。放射能標識された化合物(各約50mCi/mmol)を10μM濃度で細胞に加えた。細胞を2時間インキュベートし、冷PBSで洗浄した。細胞濃度をすぐにシンチレーション計数によって求め、または化合物を含まない新しい培地にさらに1時間放置して化合物放出を測定した。

合成法および実施例
中間体調製
方法A
a)中間体P1(1.684g; 2.435mmol)をアクリロニトリル50mLに溶解し、その溶液を100℃で9時間還流させた。次いで、それを減圧蒸発させて、未精製生成物A1 1.54gを得た。

マクロライドP2(表1)から出発すると、同じ手順に従いニトリルA2が得られる。ニトリルA1およびA2の諸特性を表1に示す。

b)マクロライドA1(表1)から出発し、PtO₂を用いてH₂で水素化するとアミンA3が得られる。

マクロライドA1(1.54g; 2mmol)を無水エタノール50mLに溶解し、反応器中で触媒Pt0₂(263mg)を用いて圧力40atm下24時間水和させた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。混合物1.34gを得た。この混合物をシリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製してアミンA3 508mgを得た。

同じ手順に従って、ニトリルA2から出発するとアミンA4が得られる。

マクロライドA3およびA4の諸特性を表1に示す。

方法B
a)化合物P3(1.95g; 2.52mmol)をメタノール90mLに溶解した。NaOAcx3H₂O 1.71g(12.61mmol)およびI₂ 0.68g(2.64mmol)を添加した。500Wハロゲンランプで反応混合物を2時間照射した。引き続き、0.1M Na₂S₂O₃ 2〜3滴を添加した。溶媒を減圧蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびNaHCO₃飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。マクロライドB1 3.2gを単離した。

b)化合物B1 1.98g(2.52mmol)をメタノール90mLに溶解した。続いて、この溶液に、ジソプロピル(disopropyl)エチルアミン3.67mL(21.09mmol)およびヨウ化エチル4.95mLを添加した。この反応混合物を50℃で終夜攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO₃飽和溶液および水で洗浄した。その有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、蒸発させた。その混合物をシリカゲルカラムを用いて、溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物B2 559mgを単離した。

c)1,4-ジアミノブタン5mLに化合物B2 650mg(0.82mmol)を溶解した。次いで、この溶液にピリジン塩酸塩95mg(0.82mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3日間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、続いて有機層をNa₂SO₄で脱水し、溶媒を減圧蒸発させた。その混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製して、アミンB3 300mgを得た。

同じ手順に従って、マクロライドP3とジアミノブタンから出発するとマクロライドB4が得られる。

化合物B1〜B4の諸特性を表1に示す。

方法C
a)アルゴン下0℃に冷却したステロイドS1(110mg; 0.29mmol)の無水CH₂Cl₂(5mL)懸濁液を、トリエチルアミン0.380mL(2.73mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール80mg(0.59mmol)、アミンA4 230mg(0.29mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩235mg(1.23mmol)に添加した。この反応混合物をアルゴン気流中室温で24時間攪拌し、次いで蒸発減量し、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH=6:1:0.1)。化合物C1 224mgを得た。

類似の手順に従って、マクロライドA4およびステロイドS2からは化合物C2が得られ、化合物B4およびステロイドS2からは化合物C3、マクロライドA4およびステロイドS4からは化合物C4が得られる。

化合物C1〜C4の諸特性を表1に示す。

化合物1: I;M=M1、L=L1、S=S1;(R²=R³=R⁴=H、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
乾燥ジクロロメタン5mLにステロイドS1 76mg(0.2mmol)を不活性雰囲気中で溶解した。続いて、この溶液に、トリエチルアミン0.25mL、ヒドロキシベンゾトリアゾール53mg、マクロライドA3 150mg(0.2mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩157mgを添加した。この反応混合物を終夜室温で攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物1 167mgを得た。MS (m/z): 1109.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3425、2974、2939、2875、1721、1665、1627、1525、1459、1379、1296、1262、1168、1125、1064、1035、1013、959、927、894、804。

化合物2: I;M=M1、L=L1、S=S2;(R²=R³=R⁴=H、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=R^b=F、R^d=OH)
乾燥ジクロロメタン5mLにステロイドS2 80mg(0.2mmol)を不活性雰囲気中で溶解した。続いて、この溶液に、トリエチルアミン0.25mL、ヒドロキシベンゾトリアゾール53mg、マクロライドA3 150mg(0.2mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩157mgを添加した。この反応混合物を終夜室温で攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物2 129mgを得た。MS (m/z): 1127.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3424、2972、2939、2876、1719、1670、1631、1560、1523、1458、1379、1317、1264、1167、1127、1064、1033、997、960、900、820、735、709。

化合物3: I;M=M1、L=L1、S=S3;(R²=R³=R⁴=H、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=Cl、R^b=F、R^d=OH)
ステロイドS3 80mg(0.19mmol)を不活性雰囲気中で乾燥ジクロロメタン5mLに溶解した。この溶液に、トリエチルアミン0.25mLを添加すると透明になった。続いて、ヒドロキシベンゾトリアゾール53.5mg、マクロライドA3 145mg(0.19mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩157mgを添加した。この反応混合物を終夜室温で攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物3 200mgを得た。MS (m/z): 1143.6 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2971、2937、2876、1719、1668、1630、1561、1523、1459、1379、1319、1262、1168、1125、1064、998、959、901、819、756。

化合物4: I:M=M3、L=L2、S=S1;(R¹=CH₃、R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-C(O)NH-、m=4、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)。
ジクロロメタン15mL中に化合物S1 126mg(0.33mmol)を溶解した。この反応混合物にトリエチルアミン0.363mL、ヒドロキシベンゾトリアゾール90mg、化合物B3 292mg(0.33mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩229mgを添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、化合物を、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物4 58mgを単離した。MS (m/z): 1237.8 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr:3437、2973、2938、1723、1658、1545、1526、1462、1379、1271、1172、1111、1053、996、895、807。

化合物5: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=NHCH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
手順1:
メタノール3mLに化合物C1 100mg(0.086mmol)を溶解した。この溶液に、ナトリウムアセテート三水和物59mgおよびヨウ素23mgを添加した。この反応混合物を500Wハロゲンランプで2時間照射した。続いて、1Mチオ硫酸ナトリウム数滴を添加した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物5 21mgを得た。MS (m/z): 1138,5 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2972、2938、2875、1719、1664、1625、1560、1541、1523、1459、1379、1243、1169、1125、1072、1012、959、894、807、755。

手順2:
化合物C1(500mg; 0.43mmol)をアセトニトリル30mLに溶解した。続いて、この溶液に、0℃のN-ヨウ素スクシンイミド(iodine succinimide)146mg(0.65mmol)をアルゴン気流中で添加した。この反応混合物を室温に加熱し、5時間攪拌した。続いて、その混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、5%NaHSO₃:Na₂CO₃ 1:1 100mLおよびNaCl飽和溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物5 155mgを得た。MS(m/z): 1139.3 [MH]⁺。

化合物6: I;M=M2、L=L1、S=S2;(R²=R³=H、R⁴=NHCH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物C2(250mg; 0.21mmol)をメタノール10mLに溶解した。この溶液に、ナトリウムアセテート三水和物145mg(1mmol)およびヨウ素57.4mg(0.22mmol)を添加した。この反応混合物を500Wハロゲンランプで2時間照射した。余分なヨウ素を分解させるために、1Mチオ硫酸ナトリウム数滴を添加した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物6 83mgを得た。MS (m/z): 1156.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3432、2972、2938、2876、1774、1719、1670、1655、1578、1560、1523、1459、1378、1317、1263、1168、1127、1070、1034、998、959、899、820、755、710、669。

化合物7: I;M=M3、L=L2、S=S2;(R¹=CH₃、R³=H、R⁴=NHCH₃、X¹=-C(O)NH-、m=4、X²=-NH-、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物C3(74mg; 0.06mmol)をメタノール10mLに溶解した。NaOACx3H₂O 38mg(0.28mmol)およびI₂ 15mg(0.06mmol)を添加した。この反応混合物を500Wハロゲンランプで2時間照射した。次いで、0.1M Na₂S₂O₃ 2〜3滴を添加した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびNaHCO₃飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物7 60mgを単離した。MS (m/z): 1226.5 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3424、2972、2939、2876、1719、1670、1631、1560、1523、1459、1379、1314、1259、1167、1127、1068、1002、947、899、821、710。

化合物8: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物5(100mg; 0.09mmol)をメタノール3mLに溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン127μlおよびヨウ化エチル45μlを添加した。この反応混合物を50℃で20時間攪拌した。続いて、その混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液30mLおよび水30mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物8 45mgを得た。MS (m/z): 1166.5 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3411、3238、2969、2936、2873、1723、1664、1625、1565、1528、1462、1379、1327、1259、1169、1063、1012、959、929、894、820、749、663、617。

化合物9: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₂CH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物5(90mg; 0.08mmol)をメタノール2mLに溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン115μl(0.67mmol)および臭化プロピル45.7μl(0.50mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で20時間攪拌した。続いて、その混合物を、酢酸エチル20mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液20mLおよび水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物9 20mgを得た。MS (m/z): 1180.6 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3432、2964、2927、2881、1736、1666、1639、1627、1562、1545、1525、1460、1379、1262、1168、1099、1054、1017、893、802、701。

化合物10: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
メタノール3mLに化合物5 100mg(0.09mmol)を溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン128μl(0.75mmol)およびヨウ化ブチル63.5μl(0.56mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で20時間攪拌した。次いで、酢酸エチル25mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液25mLおよび水25mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物10 50mgを得た。MS (m/z): 1195.1 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2937、2874、1774、1735、1719、1664、1638、1578、1560、1523、1491、1459、1378、1263、1244、1169、1106、1055、1013、959、894、805、754。

化合物11: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)CH(CH₃)₂、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物5(81mg; 0.07mmol)をメタノール3mLに溶解した。この溶液に、アセトン26μl、ナトリウムシアノボロハイドライド6.8mgおよび酢酸1滴を添加した。この反応混合物を室温で2日間攪拌した。2日後、アセトン26μlをさらに添加した。この反応混合物をさらに3日間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル20mLおよび50%炭酸水素ナトリウム水溶液20mLで抽出した。有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物11 11mgを得た。MS(m/z): 1180.9 [MH]⁺。

化合物12: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=シクロヘキシル、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物5(83mg; 0.07mmol)をメタノール2mLに溶解した。この溶液に、シクロヘキサノン38μl (0.36mmol)、ナトリウムシアノボロハイドライド7mg(0.11mmol)および酢酸1滴を添加した。この反応混合物を室温で2日間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル40mLおよび50%炭酸水素ナトリウム水溶液40mLで抽出した。有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物12 11mgを得た。MS(m/z): 1220.6 [MH]⁺。

化合物13: I;M=M2、L=L1、S=S2;(R²=R³=H、R⁴=ベンジル、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物6(85mg; 0.07mmol)をメタノール2mLに溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン107μl(0.62mmol)および臭化ベンジル55.5μl(0.47mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で20時間攪拌し、酢酸エチル20mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液20mLおよび水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物13 18mgを得た。MS (m/z): 1246.6 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3433、2963、2934、2875、1729、1668、1640、1564、1528、1496、1456、1378、1318、1261、1167、1126、1108、1053、1034、999、960、901、802、750、700。

化合物14: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²=R³=H、R⁴=N(CH3)COCH3、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
メタノール5mLに化合物5 87mgを溶解し、2℃に冷却した。この反応混合物に、この温度でアセトアンハイドライド(acetanhydride)20μlを滴下した。この温度で3時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ、白色油状生成物を得た。続いて、これをシリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物14 69mgを得た。MS (m/z): 1180.5 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3422、2970、2938、2875、1794、1774、1710、1686、1664、1625、1560、1523、1458、1364、1223、1168、1124、1061、1012、959、895、669。

化合物15: I;M=M3、L=L2、S=S2;(R¹=CH₃、R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-C(O)NH-、m=4、X²=-NH-、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物7(60mg; 0.05mmol)をメタノール3mLに溶解した。続いて、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.100mL(0.57mmol)およびヨウ化エチル0.233mLを添加した。この反応混合物を50℃で終夜攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO₃飽和溶液および水で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、蒸発させた。混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物15 15mgを単離した。MS(m/z): 1255.8 [MH]⁺。

化合物16: I;M=M2、L=L1、S=S4;(R²=R³=H、R⁴=NHCH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物C4(590mg; 0.519mmol)をアセトニトリル50mLに溶解した。この溶液に、アルゴン気流中0℃でN-ヨードスクシンイミド175mg(0.78mmol)を添加した。この反応混合物を室温に加熱し5時間攪拌した。続いて、その混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、5%NaHSO₃:Na₂CO₃ 1:1 100mLおよびNaCl飽和溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物16 100mgを得た。MS (m/z): 1123.2 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3448、2969、2939、2876、1719、1664、1638、1629、1560、1542、1509、1500、1459、1379、1294、1247、1168、1124、1065、1011、959、891、829、808、755、670。

化合物17: I;M=M2、L=L1、S=S4;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物16(70mg; 0.06mmol)をメタノール2mLに溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン90.8μl(0.53mmol)およびヨウ化エチル119.4μl(0.39mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で20時間マグネチックミキサーで攪拌した。続いて、その混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液30mLおよび水30mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物17 32mgを得た。MS (m/z): 1150.8 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3434、2969、2939、2870、1719、1664、1630、1561、1535、1458、1383、1327、1293、1236、1168、1109、1058、1012、959、890、812、731、704。

化合物18: I;M=M2、L=L1、S=S4;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)COCH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物16(120mg)をメタノール5mLに溶解し2℃に冷却した。この反応混合物に、この温度でアセトアンハイドライド28μl (0.2mmol)を滴下した。この温度で3時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ、その残渣を再結晶化(クロロホルム/へキサン)させた。化合物18 148mgを得た。MS (m/z): 1180.5 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2979、2938、2870、1735、1719、1664、1625、1560、1542、1509、1459、1381、1293、1248、1168、1122、1060、1012、891、830、647。

化合物19: I;M=M2、L=L1、S=S2;(R²=R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物6(68mg; 0.06mmol)をメタノール2mLに溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン85μl(0.5mmol)およびヨウ化エチル112μl(0.4mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で20時間攪拌した。次いで、それを酢酸エチル20mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液20mLおよび水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物19 38mgを得た。MS (m/z): 1185.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3425、2964、2870、1721、1671、1638、1562、1544、1525、1460、1379、1262、1168、1092、1055、1032、958、899、864、803、707。

化合物20: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²およびR³=III、R⁴=N(CH₃)₂、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物C1(300mg; 0.26mmol)を炭酸エチレン139mg(1.58mmol)および炭酸カリウム42.7mg(0.31mmol)と混合した。この反応混合物に酢酸エチル5mLを添加した。その溶液を攪拌下75℃に2日間加熱した。粗製炭酸カリウムをろ過し、そのろ液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて精製し(溶媒系: CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1)化合物20 72mgを得た。MS (m/z): 1178.3 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2973、2939、2874、1806、1736、1685、1665、1625、1560、1523、1458、1380、1240、1168、1110、1075、1052、1014、893、834、755、687。

化合物21: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R²およびR³=III、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-CH₂-、m=2、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物8(65mg; 0.06mmol)を炭酸エチレン30mg(0.34mmol)および炭酸カリウム9.2mg(0.06mmol)と混合した。この反応混合物に酢酸エチル3mLを添加した。その溶液を攪拌下75℃に3日間加熱した。粗製炭酸カリウムをろ過し、そのろ液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物21 10mgを得た。MS(m/z): 1192.9 [MH]⁺。

化合物22: I;M=M3、L=L2、S=S4;(R¹=CH₃、R³=H、R⁴=N(CH₃)CH₂CH₃、X¹=-C(O)NH-、m=4、X²=-NH-、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
ジクロロメタン10mLに、化合物S4 0.07g(0.21mmol)を溶解した。続いて、この反応混合物に、トリエチルアミン0.226mL(1.62mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール56mg(0.42mmol)、化合物B3 182mg(0.21mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩143mg(0.83mmol)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、化合物をシリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物22 52mgを単離した。MS (m/z): 1221.8 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3450、2971、2938、2875、1775、1721、1705、1628、1562、1544、1526、1460、1378、1294、1254、1167、1110、1054、1013、889、815、755。

調製方法と実施例
中間体調製
方法AA
化合物P1A(2g; 2.46mmol)をメタノール100mLに溶解した。この溶液に、酢酸ナトリウム三水和物2.2gおよびヨウ素900mgを添加した。この反応混合物を500Wハロゲンランプで2時間照射した。次いで、1Mチオ硫酸ナトリウム数滴を添加した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH=6:1:0.1)。化合物A1A 870mgを得た。

上記手順に従い、マクロライドP2A(表3)から出発すると化合物A2Aが得られる。

化合物Ａ１ＡおよびＡ２Ａの諸特性を表３に示す。

方法BB
化合物A1(4.9g; 6.68mmol)をメタノール100mLに溶解した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン36mLおよびヨウ化エチル13mLを添加した。この反応混合物を50℃で20時間で攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1)。化合物B1A 1.63gを得た。

上記手順に従い、化合物A2Aから出発すると化合物B2Aが得られる。

化合物A1A(770mg; 1.048mmol)をアクリロニトリル30mLに溶解し、この反応混合物を10時間還流させた。続いて、アクリロニトリルを減圧蒸発させた。化合物B3A 827mgを得た。

化合物A2から出発し上記手順に従うと化合物B4Aが得られる。

化合物Ｂ１Ａ〜Ｂ４Ａの諸特性を表３に示す。

方法CC
100mLフラスコ中で、マクロライドP1A(6.4g; 8.6mmol)を酢酸エチル50mLに溶解した。次いで、この反応混合物にアセトアンハイドライド(1.22mL; 13.0mmol)を添加した。その混合物を室温で18時間攪拌した。この反応混合物を水50mLで希釈し、さらに30分間攪拌した。水層のpHを2.5に調節した。有機層と水層を分離させ、次いで水相のpHを9.5に調節し、次いで水層を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を無水Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧蒸発させて化合物C1A 3.33gを得た。

化合物P2A、P3A、B1AまたはB2Aから個々に出発し上記手順に従うと化合物C2A、C3A、C4AまたはC5Aが得られる。

化合物Ｃ１Ａ〜Ｃ５Ａの諸特性を表３に示す。

方法DD
化合物C1A(6.8g; 8.6mmol)をジクロロメタン70mLに溶解した。その混合物に、DMSO 6.8mLおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(5g; 29mmol)を不活性雰囲気中で添加した。次いで、ジクロロメタン3mLに溶解したピリジントリフルオロ酢酸塩を徐々に滴下した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、続いてこの反応混合物に水を添加した。各層を分離させ、水層のpHを4.0に調節した。酢酸エチルで抽出した後にpHを6.5に調節した。抽出を繰り返し、水層のpHを9.5に調節した。酢酸エチルで抽出した後に有機層を無水Na₂SO₄で脱水した。溶媒を蒸発させて化合物D1A 2gを単離した。

化合物C2A、C3A、C4AまたはC5Aから個々に出発し上記手順に従うと化合物D2A、D3A、D4A、またはD5Aが得られる。

化合物Ｄ１Ａ〜Ｄ５Ａの諸特性を表３に示す。

方法EE
化合物D1A(1.5g; 1.9mmol)のメタノール82mL溶液を室温で20時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させて化合物E1A 1.2gを得た。

化合物D2A、D3A、D4AまたはD5Aから個々に出発し上記手順に従うと化合物E2A、E3A、E4AまたはE5Aが得られる。

化合物Ｅ１Ａ〜Ｅ５Ａの諸特性を表３に示す。

方法FF
DMF3.7mLに溶解したNaH(30.9mg)溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(TMSI)297mgを添加した。15分後に、DMSO 2.3mLに溶解した化合物E1A(700mg; 0.94mmol)の溶液をゆっくり滴下した。その混合物を室温で15分間、次いで55℃で45分間攪拌した。次いで、攪拌を室温で終夜継続し、この反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に注いだ。有機層を分離し、水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。化合物F1A 0.53gを得た。

化合物E2A、E3A、E4AまたはE5Aから個々に出発し上記手順に従うと化合物F2A、F3A、F4AまたはF5Aが得られる。

化合物F1A〜F5Aの諸特性を表3に示す。

方法M
a)ニトリルB3A(770mg; 1mmol)を、触媒としてPtO₂(130mg)を用いて無水エタノール中、圧力40atm(4MPa)で2日間水和し、ろ過し蒸発させて未精製生成物750mgを得た。それを、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:クロロホルム:メタノール:アンモニア=6:1:0.1)。アミンM_L1 350mgを得た。

上記手順に従い、ニトリルB4Aから出発するとアミンM_L2が得られる。

b)化合物F1A(282mg; 0.33mmol)をメタノール3mLに溶解した。その溶液に、エチレンジアミン(0.235mL; 3.33mmol)およびヨウ化カリウム(581.4mg; 3.28mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で終夜攪拌した。次いで、メタノールを減圧蒸発させ、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水およびNaCl飽和溶液で洗浄した。抽出後に、有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を蒸発させた。アミンM_L3 240mgを得た。

化合物F2A、F3A、F4AまたはF5Aから個々に出発し上記手順に従うとアミンM_L4、M_L5、M_L6またはM_L7が得られる。

上記手順に従い、異なるジアミンを化合物F2AおよびF5Aに添加すると、アミンM_L11およびM_L12が得られる。

上記手順に従い、化合物F4A上のプロピレンジアミンの反応によって、アミンM_L8が得られる。

c)化合物C1A(1.27g; 1.6mmol)をアルゴン気流中でトルエン60mLに溶解した。10分後にトリエチルアミン0.672mLおよび塩化3-クロルプロピオニル0.155mLを添加した。15分後に一定分量の試薬を再度添加した。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いでこの反応混合物に水を添加した。有機層を分離し、NaHCO₃飽和溶液で洗浄し脱水した。溶媒を蒸発させた後に、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で生成物を精製した。化合物M_L9 0.946gを得た。

類似の反応条件によって化合物M_L10が得られる。

化合物M_L1〜M_L10の諸特性を表4に示す。

方法S
化合物S1(1.18g; 3.12mmol)のDMF 5mL溶液に、N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)(723mg; 6.24mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(0.598g; 3.12mmol)を添加した。この反応混合物を終夜室温で攪拌した。次いで、その溶液に、NH₂CH₂CH₂NH-Boc(0.492mL; 3.12mmol)およびトリエチルアミン(0.426mL; 3.062mmol)を添加した。この反応混合物を室温でさらに24時間攪拌した。続いて、混合物をジクロロメタン20mLに移し、NaHCO₃飽和溶液および水で洗浄した。無水Na₂SO₄で脱水した後に溶媒を蒸発させた。油状生成物2.2gを得た。これをTFA:CH₂Cl₂ 30mLに溶解し、室温で1時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧蒸発させた。アミドS3 1.24gを得た。

方法Sa
ステロイドS1(1,0g、2,64mmol)およびトリエチルアミン(0,74mL、5,29mmol)のCH₂Cl₂(60mL)溶液を0℃で塩化アクリロイル(0,429mL、5,29mmol)で処理した。30分間後にその反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水性NaHCO₃、次いでH₂Oで洗浄し、脱水し、蒸発させて固体中間体を得た。これをアセトン(50mL)中でジエチルアミン(1,38mL、13,215mmmol)とともに2時間攪拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水相を2N HClでpH2に酸性化し、ろ過して固体を得た。化合物S5 915mgを得た。

方法Sb
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)(1当量、0,23mmol、0,035mL)を10%酸S5(0,23mmol、100mg)ジメチルカーボネート溶液に添加し、得られた混合物を加熱して還流させた(90℃)。終了後、この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=90:8:1で精製した。化合物S6 80mgを得た。

方法Sc
化合物S5(184mg、0,24mmol)および塩化N,N-ジメチルチオカルバモイル(60,5mg、0,49mmol)の2-ブタノン(8mL)溶液を室温でトリエチルアミン(0,075mL、0,54mmol)、ヨウ化ナトリウム(37mg、0,24mmol)および水(0,018mL)で順次処理し、3日間攪拌した。次いで、反応混合物をジメチルアセトアミド(0,88mL)および水(5,54mL)で順次処理し、0℃に冷却し、2時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、減圧蒸発させた。シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=90:8:1で混合物を精製した。化合物S7 20mgを得た。

方法Sd
a)化合物S5(250mg、0,58mmol)のメタノール(20ml)溶液に、マクロライドA4 915mg(1,16mmol)を添加した。反応混合物を55℃で24時間攪拌した。溶媒が蒸発した後に、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=30:50:2で混合物を精製した。化合物S8 540mgを得た。MS (m/z): 1224,32 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2972、2939、2876、1726、1686、1664、1618、1605、1561、1509、1459、1380、1247、1168、1116、1074、1056、1013、894、818、802。

b)化合物S5(250mg、0,58mmol)のメタノール(20ml)溶液に、マクロライドM_L3 755mg(1,16mmol)を添加した。反応混合物を55℃で24時間攪拌した。溶媒が蒸発した後に、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=30:50:2で混合物を精製した。化合物S9 412mgを得た。MS(m/z): 1253,58 [MH]⁺

化合物23: I;M=M1、L=L1、S=S1;(R¹=R⁷=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁵=R⁶=H、X¹=CH₂、m=2、Q=NH、n=0、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物S1(84mg; 0.22mmol)を乾燥ジクロロメタン5mLに溶解した。この溶液に、トリエチルアミン0.29mLおよびヒドロキシベンゾトリアゾール61mgを添加し、続いてマクロライドM_L1(175mg; 0.22mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(179mg)を添加した。この反応混合物を終夜室温で攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた混合物をシリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物23 16mgを得た。MS(m/z): 1152.5 [MH]⁺。

化合物24: I;M=M2、L=L1、S=S1;(R¹=R⁵=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=CH₃、X¹=CH₂、m=2、Q=NH、n=0、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物S1(117.5mg; 0.31mmol)を乾燥DMF 5mLに溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン58.6μlおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール42mgを添加し、次いでマクロライドM_L2(250mg; 0.31mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(60mg)を添加した。この反応混合物を100℃で5時間攪拌した。その混合物を毎回酢酸エチル40mLおよび水40mLで2回抽出した。有機層を毎回水30mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶離剤CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製し、化合物24 65mgを得た。MS (m/z): 1166.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2972、2938、2881、1774、1736、1702、1664、1560、1528、1459、1379、1298、1244、1170、1126、1108、1075、1055、1011、959、894。

化合物25: I; M=M1、L=L2、S=S2;(R¹=R⁷=R⁸=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁶=H、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物S2(116mg; 0.29mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン0.320mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール78mgを添加し、次いで、化合物M_L3(240mg; 0.29mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(200mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物25 214mgを単離した。MS (m/z): 1200.0 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2973、2939、2876、1711、1670、1632、1561、1523、1458、1380、1317、1259、1177、1130、1110、1073、1034、995、939、898、795、757、710、642。

化合物26: I;M=M1、L=L2、S=S1;(R¹=R⁷=R⁸=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁶=H、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
アルゴン下0℃に冷却した化合物S1(111mg; 0.29mmol)の乾燥CH₂Cl₂(5mL)懸濁液に、トリエチルアミン0.380mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール80mgを添加し、次いで化合物M_L3(240mg; 0.29mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(235mg)を添加した。この反応混合物をアルゴン気流中室温で24時間攪拌し、次いで減圧蒸発減量し、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH=6:1:0,1)。化合物26 88mgを得た。MS (m/z): 1182 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2971、2939、2874、1719、1665、1625、1560、1518、1458、1378、1275、1175、1110、1036、1013、996、894、796、757、670。

化合物27: I;M=M2、L=L2、S=S2;(R¹=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=R⁸=CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=R^b=F、R^d=OH)
化合物S2(47mg; 0.12mmol)を乾燥CH₂Cl₂(5mL)に不活性雰囲気中で溶解し、トリエチルアミン0.128mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール31mgを添加した。続いて、化合物M_L4(141mg; 0.12mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(169mg)を添加した。この反応混合物をアルゴン気流中室温で24時間攪拌し、次いで減圧蒸発減量し、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH=6:1:0.1)。化合物27 82mgを得た。MS(m/z): 1213 [MH]⁺。

化合物28: I;M=M3、L=L2、S=S2; R¹=CONHCH(CH₃)₂、R²=R³=R⁴=R⁶=H、R⁷=R⁸=CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=R^b=F、R^a=OH)
化合物S2(95mg; 0.24mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン0.262mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール65mgを添加し、次いで、化合物M_L5(257mg; 0.24mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(165mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、化合物をシリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物28 144mgを単離した。MS (m/z): 1270 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2974、2940、2877、1774、1735、1719、1670、1630、1561、1523、1459、1381、1317、1264、1168、1110、1072、1032、994、899、820、757、709。

化合物29: I;M=M4、L=L2、S=S1;(R¹=R⁷=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁶=H、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物S1(282mg; 0.71mmol)を乾燥CH₂Cl₂(15mL)に不活性雰囲気中で溶解し、トリエチルアミン0.776mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール192mgを添加し、次いで化合物M_L6(593mg; 2.85mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(489mg)を添加した。この反応混合物をアルゴン気流中室温で24時間攪拌し、次いで減圧蒸発減量し、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH=6:1:0.1)。化合物29 84mgを得た。MS (m/z): 1195.9 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3424、2972、2939、2874、1725、1665、1625、1560、1522、1459、1379、1259、1176、1109、1054、1036、1012、996、894、796、757。

化合物30: I;M=M5、L=L2、S=S1;(R¹=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=CH₃、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
乾燥ジクロロメタン15mLに化合物S1(89mg; 0.23mmol)を溶解した。トリエチルアミン0.257mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール64mgを添加し、次いで化合物M_L7(200mg; 0.23mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(162mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物30 153mgを得た。MS (m/z): 1209.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3423、2974、2939、2881、1774、1708、1664、1560、1523、1459、1379、1299、1275、1221、1175、1109、1053、1010、893、813、757。

化合物31: I;M=M5、L=L2、S=S4;(R¹=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=CH₃、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物S4(85mg; 0.24mmol)を乾燥ジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン0.257mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール64mgを添加し、次いで化合物M_L7(200mg; 0.24mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(162mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物31 106mgを得た。MS (m/z): 1193.6 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3448、2973、2940、2876、1708、1664、1560、1528、1459、1379、1297、1272、1225、1176、1110、1053、1010、929、889、810、756。

化合物32: I;M=M4、L=L3、S=S1;(R¹=R⁷=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁶=H、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=4、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH)
化合物S1(74mg; 0.19mmol)を乾燥CH₂Cl₂(10mL)に不活性雰囲気中で溶解し、トリエチルアミン0.176mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール53mgを添加した。次いで、化合物M_L8(169mg; 0.19mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(135mg)を添加した。この反応混合物をアルゴン気流中室温で24時間攪拌し、次いで減圧蒸発減量し、シリカゲルカラムを用いて精製した(溶離剤:CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH=6:1:0.1)。化合物32 67mgを得た。MS (m/z): 1223.6 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3425、2979、2937、2873、2370、1734、1665、1627、1562、1525、1459、1379、1259、1175、1109、1054、1036、1012、995、893、796、756。

化合物33: I;M=M1、L=L5、S=S1;(R¹=R⁷=R⁸=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁵=H、X¹=CO、m=2、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH）
化合物S1(109mg; 0.26mmol)をメタノール20mLに溶解し、次いで化合物M_L10(250mg; 0.31mmol)を添加した。この反応混合物を75℃で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物33 40mgを得た。MS (m/z): 1233.9 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3434、2972、2939、2873、1734、1665、2639、1562、1525、1459、1379、1260、1173、1108、1074、1036、1015、960、894、835、797、755、642。

化合物34: I;M=M1、L=L5、S=S1;(R¹=R⁷=R⁸=CH₃、R²=R³=R⁵=R⁶=H、X¹=CO、m=2、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=OH）
化合物M_L9(267mg; 0.32mmol)をメタノール30mLに溶解した。この溶液に、化合物S1(399mg; 0.95mmol)を添加した。この反応混合物を終夜75℃で攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で精製した。化合物34 30mgを得た。MS (m/z): 1223.7 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 345、2972、2941、2873、1722、1665、1627、1525、1459、1379、1296、1243、1184、1110、1053、1012、894、831、756。

化合物35: I;M=M5、L=L6、S=S4;(R¹=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=CH₃、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=5、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物S4(63mg; 0.17mmol)を乾燥ジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン0.188mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール47mgを添加し、次いで化合物M_L11(154mg; 0.17mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(119mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物35 250mgを得た。MS (m/z): 1236,5 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3448、2972、2938、2870、1736、1708、1664、1560、1535、1459、1379、1329、1297、1272、1229、1176、1110、1053、1010、931、889、809。

化合物36: I;M=M5、L=L7、S=S4;(R¹=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=CH₃、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=8、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物S4(73mg; 0.20mmol)を乾燥ジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン0.219mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール54mgを添加し、次いで化合物M_L12(188mg; 0.20mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(139mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物36 54mgを得た。MS(m/z): 1277,6 [MH]⁺。

化合物37: I:M=M2、L=L6、S=S4;(R¹=R⁶=H、R²(R³とともに)=CO、R⁴=R⁷=CH₃、R⁸=CH₂CH₃、X¹=CH₂、m=0、Q=NH、n=2、X²=NH、R^a=F、R^b=H、R^d=H)
化合物S4(34mg; 0.093mmol)を乾燥ジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン0.100mLおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール25mgを添加し、次いで化合物M_L4(29mg; 0.093mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(64mg)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気中室温で24時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CHCl₃:MeOH:NH₄OH=6:1:0.1で化合物を精製した。化合物37 10mgを得た。MS(m/z): 1179,7 [MH]⁺。

化合物38: I;M=M1、L=L7、S=S6;(R²=R³=R⁴=R⁵=R⁶=H、R⁸=CH₃、X1=-CH₂-、m=2、n=2 Q=-NH-、X²=OC(O)、R^a=F、R^b=H、R^c=OCH₃)
a)1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)(1当量、0,082mmol、0,012mL)を、10%酸S8(100mg、0,082mmol)ジメチルカーボネート(1mL)溶液に添加し、得られた混合物を加熱して還流させた(90℃)。終了後に、その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、蒸発させ、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=90:8:1で精製した。化合物38 32mgを得た。MS (m/z): 1238,55 [MH]⁺。IR(cm^-1)/KBr: 3449、2972、2939、2877、1736、1666、1625、1561、1542、1509、1459、1377、1291、1266、1241、1176、1115、1052、1014、978、957、893、833、812、755、705、639。

b)化合物S6(17,3mg、0,039mmol)のメタノール(3mL)溶液に、マクロライドA4 62mg(0,094mmol)を添加した。反応混合物を55℃で24時間攪拌した。溶媒が蒸発した後に、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=90:8:1で混合物を精製した。化合物38 35mgを得た。MS(m/z): 1238,55 [MH]⁺

化合物39: I;M=M1、L=L8、S=S6;(R¹=R⁷=R⁸=CH₃、R²=R³=R⁴=R⁶=H、X¹=CH₂NH、m=2、Q=NH、n=2、X²=OC(O)、R^a=F、R^b=H、R^c=OCH₃)
化合物S6(100mg、0,22mmol)のメタノール(10mL)溶液に、マクロライドM_L3 212mg(0,26mmol)を添加した。反応混合物を55℃で24時間攪拌した。溶媒が蒸発した後に、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=90:8:1で混合物を精製した。化合物39 20mgを得た。MS(m/z): 1267,55 [MH]⁺

化合物40: I;M=M1、L=L7、S=S7;(R²=R³=R⁴=R⁵=R⁶=H、R⁸=CH₃、X1=-CH₂-、m=2、n=2 Q=-NH-、X²=OC(O)、R^a=F、R^b=H、R^c=SC(O)N(CH₃)₂)
化合物S8(150mg、0,12mmol)の2-ブタノン(4mL)溶液を室温でトリエチルアミン(37,5mL、0,27mmol)、ヨウ化ナトリウム(18,4m、0,12mmol)および水(0,015mL)で順次処理し、3日間攪拌した。次いで、反応混合物をジメチルアセトアミド(0,44mL)および水(2,77mL)で順次処理し、0℃に冷却し、2時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、減圧蒸発させた。混合物を、シリカゲルカラムを用いて溶媒系CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH=90:8:1で精製した。化合物40 56,3mgを得た。MS(m/z): 1311,49 [MH]⁺

ハイブリドーマ13アポトーシスの誘導における化合物38および40の効力を標準デキサメタゾンと比較したグラフである。 化合物31によるインターロイキン4の阻害を標準デキサメタゾンと比較したグラフである。 化合物31によるインターロイキン5の阻害を標準デキサメタゾンと比較したグラフである。 化合物31によるBALF中の好酸球割合の低下を標準プロピオン酸フルチカゾンと比較したグラフである。化合物31は、2mg/kgを鼻腔内投与し、プロピオン酸フルチカゾンは1mg/kgを投与した。

Claims (27)

1. 式Ｉ：
   

   

   ｛式中：
   Ｍは、式ＩＩ：
   

   

   のマクロライドサブユニットであり、
   Ｌは、ＭおよびＳと共有的に連結している式ＶＡまたは式ＶＢ：
   ＶＡ Ｘ^１−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ^２；または
   ＶＢ Ｘ^１−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２
   （式中：Ｘ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または＝Ｎ−Ｏ−から選択され、
   Ｘ^２は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２−であり、
   Ｑは、−ＮＨ−または−ＣＨ_２−であり、ここで、各−ＣＨ_２−または−ＮＨ−基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｘで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_６−１４アリールまたはＣ_２−１０ヘテロアリールであってもよく；
   ｍおよびｎは、独立して、０〜８の整数であり、ただし、ＱがＮＨである場合、ｎは０となることはない）
   のリンカー基であり；
   Ｓは、式Ｘ：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素またはハロゲンを表し、
   Ｒ^ｃは、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキル、チオカルバモイル、カルバモイルまたは原子価結合であり、
   Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して、水素、ヒドロキシ、メチルもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシを表すかまたは各々は他方とともに１，３−ジオキソラン環を形成する基または原子価結合であり、
   Ｒ^ｆは、水素、ヒドロキシ、クロロであるか、またはそれが結合している炭素原子とともにケト基を形成し、
   Ｒ^ｊは、水素またはハロゲンである］
   のステロイド抗炎症性サブユニットであって、
   ａ）Ｚは＞ＮＲ_Ｎであり（式中：Ｒ_Ｎは、水素またはメチル基である）、
   Ｗは＞ＣＨ_２であり、
   Ｂはメチルであり、
   Ｅは水素であり、
   Ｒ^２はヒドロキシであり、
   Ａはメチルであり、
   Ｓ^１基は、式ＩＩＩ、
   

   

   ［式中：
   Ｒ^８は、水素、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、またはＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノから選択され、
   Ｒ^９およびＲ^１０は、水素である］
   で示される基を表し；
   Ｒ^１は、Ｏ−Ｓ^２であり（式中：Ｓ^２は、式ＩＶ：
   

   

   （式中：Ｒ^１１およびＲ^１２は水素であり、Ｒ^３’はメチルである）で示される基を表す）、
   Ｕは、水素であり、
   Ｙは、メチルであり、
   Ｒ^４は、メチルであり、
   Ｒ^６は、エチルであり、
   Ｒ^５は、ヒドロキシまたはＲ^３とＣ／１１炭素原子およびＣ／１２炭素原子とともに環状カルボネート架橋を形成する基であり、
   Ｒ^３は、ヒドロキシまたはＲ^５とＣ／１１炭素原子およびＣ／１２炭素原子とともに環状カルボネート架橋を形成する基であって、
   前記連結は、Ｎ／９ａ位のＺの窒素またはＣ／１１位のＲ^３の酸素を介し、前記連結がＮ／９ａ位のＺの窒素を介する場合、リンカー基は、ステロイドサブユニットの１７α−ＯＨ基を介して連結される；
   あるいは
   ｂ）Ｚは、＞Ｎ−Ｈ、＞Ｎ−ＣＨ_３または＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｘ（式中：Ｒ^ｘはイソプロピルである）から選択され、
   Ｗは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ_２であり、ただし、Ｚが＞Ｎ−ＣＨ_３である場合、Ｗは＞Ｃ＝Ｏとなることはなく、
   Ｂは、メチルであり、
   Ｅは、水素であり、
   Ａは、メチルであり、
   Ｒ^２は、ヒドロキシまたはメトキシであり、
   Ｓ^１基は、式ＩＩＩ：
   

   

   （式中：Ｒ^８は、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、またはＣ_１−Ｃ_６−ジアルキルアミノから選択され、
   Ｒ^９およびＲ^１０は、水素である）で示される基を表す）、
   Ｒ^１は、Ｏ−Ｓ^２であり（式中：Ｓ^２は、式ＩＶ：
   

   

   （式中：Ｒ^１１は水素であるかまたはＯ−Ｒ^１１はＲ^１２とＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏもしくはエポキシ基を形成する基であり、Ｒ^１２は水素またはＯ−Ｒ^１１基とＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏもしくはエポキシ基を形成する基であり、Ｒ^３’はメチルである）で示される基を表す）、
   Ｕは、水素であり、
   Ｙは、メチルであり、
   Ｒ^３は、ヒドロキシであり、
   Ｒ^４は、メチルであり、
   Ｒ^５は、ヒドロキシまたはメトキシであり、
   Ｒ^６は、エチルであって、
   前記連結は、Ｃ／３’のＲ^８の窒素、Ｃ／６のＲ^２の酸素またはＣ／４”のＲ^１２の炭素もしくはＲ^１１の酸素を介する｝
   で示される化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
2. Ｚが＞ＮＲ_Ｎであり（式中：Ｒ_Ｎは、水素またはメチル基である）、
   Ｗが＞ＣＨ_２であり、
   Ｂがメチルであり、
   Ｅが水素であり、
   Ｒ^２がヒドロキシであり、
   Ａがメチルであり、
   Ｓ^１基が、式ＩＩＩ（式中：Ｒ^８は、水素、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、またはＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノから選択され；Ｒ^９およびＲ^１０は、水素である）で示される基を表し、
   Ｒ^１は、Ｏ−Ｓ^２であり（式中：Ｓ^２は、式ＩＶ（式中：Ｒ^１１およびＲ^１２は水素であり、Ｒ^３’はメチルである）で示される基を表す）、
   Ｕが、水素であり、
   Ｙが、メチルであり、
   Ｒ^４が、メチルであり、
   Ｒ^６が、エチルであり、
   Ｒ^５が、ヒドロキシまたはＲ^３とＣ／１１炭素原子およびＣ／１２炭素原子とともに環状カルボネート架橋を形成する基であり、
   Ｒ^３が、ヒドロキシまたはＲ^５とＣ／１１炭素原子とＣ／１２炭素原子とともに環状カルボネート架橋を形成する基であって、
   前記連結が、Ｎ／９ａ位のＺの窒素またはＣ／１１位のＲ^３の酸素を介し、前記連結がＮ／９ａ位のＺの窒素を介する場合、リンカー基が、ステロイドサブユニットの１７α−ＯＨ基を介して連結される、請求項１記載の化合物。
3. Ｚが、＞Ｎ−Ｈ、＞Ｎ−ＣＨ_３または＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｘ（式中：Ｒ^ｘはイソプロピルである）から選択され、
   Ｗが、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ_２であり、ただし、Ｚが＞Ｎ−ＣＨ_３である場合、Ｗは＞Ｃ＝Ｏとなることはなく、
   Ｂが、メチルであり、
   Ｅが、水素であり、
   Ａが、メチルであり、
   Ｒ^２が、ヒドロキシまたはメトキシであり、
   Ｓ^１基が、式ＩＩＩ（式中：Ｒ^８は、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、またはＣ_１−Ｃ_６−ジアルキルアミノから選択され、Ｒ^９およびＲ^１０は、水素である）で示される基を表し、
   Ｒ^１が、Ｏ−Ｓ^２であり（式中：Ｓ^２は、式ＩＶ（式中：Ｒ^１１は水素であるかあるいはＯ−Ｒ^１１はＲ^１２とＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基であり、Ｒ^１２は水素またはＯ−Ｒ^１１基とＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基であり、Ｒ^３’はメチルである）で示される基を表す）、
   Ｕが、水素であり、
   Ｙが、メチルであり、
   Ｒ^３が、ヒドロキシであり、
   Ｒ^４が、メチルであり、
   Ｒ^５が、ヒドロキシまたはメトキシであり、
   Ｒ^６が、エチルであって、
   前記連結が、Ｃ／３’のＲ^８の窒素、Ｃ／６のＲ^２の酸素またはＣ／４”のＲ^１２の炭素もしくはＲ^１１の酸素を介する、請求項１記載の化合物。
4. 式Ｘ（式中：Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素またはハロゲンを表し、Ｒ^ｄは、水素またはヒドロキシであり、Ｒ^ｅは、メチルであり、Ｒ^ｆは、ヒドロキシであり、Ｒｊは、水素である）であって、連結が原子価結合Ｒ^ｃを介する、請求項１記載の化合物。
5. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
   

   
6. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
   

   
7. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
   

   
8. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
   

   
9. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
   

   
10. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
11. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
12. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
13. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
14. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
15. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
16. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
17. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
18. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
19. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
20. 次式によって特徴付けられる請求項１記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物。
    

    
21. 請求項１記載の式Ｉ：
    

    

    で示される化合物の調製方法であって、不活性雰囲気下室温にて酸ハロゲン化物、混合無水物またはカルボジイミドから選択される塩基および酸誘導体の存在下において、式Ｖ：
    

    

    ［式中：Ｌ^１は脱離基を表し、Ｓは請求項１に記載の意味と有する］
    で示される化合物を式ＶＩｄ：
    

    

    ［式中：Ｍ、Ｘ^１、Ｑ、ｍおよびｎは、請求項１に記載の意味を有する］
    で示されるマクロライドの遊離アミノ基と反応させることを含む、方法。
22. 請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和化化合物および薬理学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
23. 望ましくない炎症性免疫応答を特徴とする、またはそれに付随する炎症性疾患、障害および病態、またはそれに付随するすべての疾患および病態の治療のための医薬の製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
24. 治療を必要とする対象における炎症組織への白血球の浸潤に伴う炎症性の病態および免疫またはアナフィラキシー障害の治療のための医薬の製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
25. 炎症性の病態および免疫障害が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎および嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項２４記載の使用。
26. 前記炎症性の病態および免疫障害が、肺、関節、目、腸、皮膚および心臓の炎症性の病態または免疫障害からなる群より選択される、請求項２４記載の使用。
27. 前記炎症性の病態および免疫障害が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位の直腸炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、冠状動脈梗塞障害、慢性炎症、エンドトキシンショックおよび平滑筋増殖障害からなる群より選択される、請求項２４記載の使用。

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