JP4474101B2 - 抗炎症治療の改良された細胞標的指向化用の免疫細胞特異的マクロライド化合物と抗炎症性化合物との複合体 - Google Patents

抗炎症治療の改良された細胞標的指向化用の免疫細胞特異的マクロライド化合物と抗炎症性化合物との複合体 Download PDF

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Description

本発明は、下記の一般式Ｉで示される新規な抗炎症性化合物、その塩及び溶媒和化合物、これらの製造方法並びにこれらの化合物のヒト及び動物における炎症性の疾患及び病気の治療における使用に関する。
抗炎症薬は、ステロイド系と非ステロイド系に分類することができる。ステロイド抗炎症性化合物は、炎症性の疾患及び病気、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性の鼻疾患 例えばアレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、腸疾患 例えばクローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、皮膚の炎症 例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎及び慢性関節リウマチの治療において未だに最も有効な化合物である。この型の医薬は、優れた効力及び効果の他に、例えば炭水化物代謝、カルシウムの吸収、内因性コルチコステロイドの分泌に対して及び脳下垂体、副腎皮質及び胸腺の生理学的機能に対して多数の好ましくない効果を有する。これまでに開発されたステロイドは、多数の炎症メディエーターを阻害し、一方で全身の(systemic)好ましくない効果を軽減することから、炎症疾患及びプロセスに対して極めて有効である。国際特許出願公開第WO94/13690号、同第WO94/14834号、同第WO92/13873号及び同第WO92/13872号明細書には、炎症部位に局所施用することを意図したいわゆる“ソフト”ステロイド又は加水分解性コルチコステロイドが記載されており、その全身の好ましくない効果が、血清中の“ソフト”ステロイドの不安定性により軽減される。血清中では、前記活性ステロイドは不活性形に迅速に加水分解する。しかし、喘息又はクローン病などの疾患の抑制に必要とされる長時間及び連続治療において望ましくない効果を生じない理想的なステロイドが、さらに見出されなければならず、改良された治療プロフィールをもつステロイドの発見と開発に鋭意取り組まれている。
種々のメカニズムをもつ非ステロイド性抗炎症薬は、特定の炎症メディエーターに作用し、従って治療効果を提供する。特定の炎症メディエーターの抑制における種々の作用メカニズム及び相違に基づき、ステロイド医薬及び非ステロイド医薬は異なるプロフィールの抗炎症効果を有し、従って特定の病気において、これらは医薬は二者択一的に(alternatively)又は優先的に使用される。あいにく、非ステロイド性抗炎症薬は、全く特異性ではなく、しかもさらに高い濃度で又は長期にわたって使用した場合には好ましくない効果を示す。多数の非ステロイド性抗炎症薬が内在性COX-１酵素の阻害剤として働き、胃粘膜の完全な状態を維持するのに重要であることが知られている。従って、これらの医薬を使用すると、多数の患者において胃粘膜の損傷と出血を生じる。ある種の抗炎症性の化合物
（テオフィリン）に関して、その治療指数が極めて狭く、使用を制限することが知られている。
マクロライド系抗生物質は、生物の種々の細胞内に、特に単核末梢血細胞、腹膜及び肺胞マクロファージなどの食細胞内に並びに気管支肺胞上皮を取り巻く液体中に蓄積する(Claude R.P. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 33,1989, 277-282； Olsen K.M. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 40,1996, 2582-2585)。また、前記の文献には、ある種のマクロライドの比較的弱い炎症性効果が記載されている。従って、最近、エリスロマイシン誘導体の抗炎症効果(J. Antimicrob. Chemother., 41, 1998, 37-46；国際特許出願公開第WO00/42055号公報)及びアジスロマイシン誘導体の抗炎症効果(欧州特許第0283055号公報)が報告されている。ある種のマクロライドの抗炎症効果もまた、実験動物における生体外(in vitro）及び生体内研究、例えばマウスのジモサン(zimosane)誘発腹膜炎(J. Antimicrob. Chemother., 30, 1992, 339-348) 及びラットの気管における内毒素誘発好中球蓄積(J. Immunol., 159, 1997, 3395-4005) における生体外(in vitro）及び生体内研究から知られている。サイトカイニン、例えばインターロイキン８(IL-8)(Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 156, 1997, 266-271)又はインターロイキン５(IL-5)(欧州特許第0775489号及び同第0771564号公報)に対するマクロライドの調節効果もまた知られている。
技術的解決
下記の構造式Ｉで示される化合物は、前記の炎症の病気及び疾患において標的とされた器官及び細胞における選択的蓄積に特徴があるその新規な作用メカニズムにおいて、これまでの化合物と異なる。前記の構造式Ｉで示される新規化合物のかかる作用は、前記の特異的な薬物動態学的性質に起因してマクロライド部分Ｍから生じる。かかる薬物動態学的性質は、構造式Ｉで示される化合物を、炎症細胞それ自体のまさに炎症部位でのみ炎症メディエーターの産生を阻害することによって作用することを可能にする。このようにして、コルチコステロイド及び非ステロイド系抗炎症性化合物の両者の好ましくない全身(systemic)効果が回避される。局所施用後に、前記化合物分子は炎症細胞に迅速に蓄積し、そこで該分子はサイトカイニン及びケモカイン並びにその他の炎症メディエーターの産生を阻害することによって作用し、このようにして炎症を抑える。公知の確立された従来技術によれば、本発明の目的である構造式Ｉで示される化合物、その製薬学的に許容し得る塩及びそれを含有してなる医薬製剤は、これまで報告されていなかった。また、本発明の目的の化合物は、抗炎症性物質としても、炎症組織における好酸球蓄積の阻害剤としても報告されていない。
本発明の目的は、次の構造式Ｉ：
Figure 0004474101
（式中、Ｍは炎症細胞に蓄積する性質をもつマクロライドサブユニットを表し、Ａはステロイド又は非ステロイドである抗炎症性サブユニットを表し且つＬはＭとＡとを結合する連結鎖を表すこと）
で示される新規化合物、その塩及び溶媒和化合物並びに炎症性の疾患及び病気の治療におけるこれらの化合物の改良された治療効果である。
さらに詳しくは、本発明は、前記の構造式Ｉで示され、式中のＭがマクロライドサブユニットであって、次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の式:
-ＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
Ｒ4はヒドロキシル基であるか又は次の式：
Figure 0004474101
で表されるクラジノシル基であり、
Ｒ4及びＲ5は一緒になってカルボニル基を形成していてもよい（但し、この場合には
Ｒ1がメチル基であることを条件とする）〕、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の式：
-ＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
Ｒ4は炭素原子を１〜４個有するアルキル基、好ましくはメチル基である〕、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の構造式：
-ＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
Ｒ4はヒドロキシル基であるか又は次の式：
Figure 0004474101
で表されるクラジノシル基であり、
Ｒ4及びＲ5は一緒になってカルボニル基を形成していてもよい（但し、この場合には
Ｒ1がメチル基であることを条件とする）〕、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の式：
-ＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
Ｒ4はヒドロキシル基であるか又は次の式：
Figure 0004474101
で表されるクラジノシル基である〕、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の式：
-ＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
Ｒ4はヒドロキシル基であるか又は次の式：
Figure 0004474101
で表されるクラジノシル基であり、
Ｒ5は炭素原子を１〜４個有するアルキル基、好ましくはメチル基である〕、
又は次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｒ1は水素原子又はアセチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の式：
-ＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
Ｒ4はヒドロキシル基であるか又は次の式：
Figure 0004474101
で表されるクラジノシル基であり、
Ｒ5は炭素原子を１〜４個有するアルキル基、好ましくはメチル基である〕
で示されるマクロライドサブユニットを表し、
且つＡが抗炎症性サブユニットであって、次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｚは酸素原子又はNH基を表し、
Ｒ1は水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ-アシル基又はＯ-アルキル基であり、
Ｒ2は水素原子又はメチル基を表し、α位又はβ位に配置されていてもよく、
Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子であり
（但し、前記のハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素原子を意味する）
且つ１,２-位は炭素−炭素二重結合又は単結合を表す〕、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｚは酸素原子又はNH基を表し、
Ｒ1は水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ-アシル基又はＯ-アルキル基であり、
Ｒ2は水素原子又はアシル基を表し、
Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子である
（但し、前記のハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素原子を表す）〕、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、１,２-位は単結合又は二重結合を表し、
Ｚは酸素原子又はNH基を表し、
Ｒ1は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜４個有する直鎖もしくは分岐炭化水素鎖を表し、
Ｒ2は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜10個有する直鎖もしくは分岐炭化水素鎖を表し（但し、Ｒ1及びＲ2は同時に水素原子でないことを条件とする）、
Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子である
（但し、前記のハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素原子を意味する）〕又はその立体異性体、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、１,２-位は単結合又は二重結合を表し、
Ｚは酸素原子又はNH基を表し、
Ｒ1は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜４個有する直鎖もしくは分岐炭化水素鎖を表し、
Ｒ2は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜10個有する直鎖もしくは分岐炭化水素鎖を表し（但し、Ｒ1及びＲ2は同時に水素原子でないことを条件とする）、
Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子である
（但し、前記のハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素原子を意味する）〕又はその立体異性体、
次の式：
Figure 0004474101
〔式中、１,２-位は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜４個有する直鎖もしくは分岐炭化水素鎖を表し、
Ｒ2は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜10個有する直鎖もしくは分岐炭化水素鎖を表し（但し、Ｒ1及びＲ2は同時に水素原子でないことを条件とする）、
Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子である
（但し、前記のハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素原子を意味する）〕又はその立体異性体、
又は次の式：
Figure 0004474101
〔式中、Ｚは酸素原子又はNH基を表し、
Ｒ1は水素原子、遊離の水素原子をもつヒドロキシル基、あるいはヒドロキシル基、Ｏ-アシル基又はＯ-アルキル基であり、
Ｒ2は水素原子又はメチル基を表し、α位又はβ位に配置されていてもよく、
Ｒ3は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜４個有する酸基を表し、
Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ2は水素原子又はハロゲン原子である
（但し、前記のハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素原子を意味する）、
且つ１,２-位は炭素−炭素二重結合又は単結合を表す〕
で示される抗炎症性サブユニットを表し、
且つＬが次の式：
-CR1R2(CR3R4)nCR5R6-
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5及びＲ6は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基、メトキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はメルカプト基であり、ｎは１〜10であり、且つ１個又はそれ以上の基 -CR3R4- は酸素原子、硫黄原子、芳香核で置換されていてもよいし又は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基もしくはアリール基を有するアミノ基で置換されていてもよい(但し、少なくとも１個のメチレン基は連結基Ｌの末端に配置されることを条件とする)〕
を有する鎖を表すものである前記構造式Ｉで示される化合物、その塩及び溶媒和化合物に関する。
前記の鎖は、サブユニットＭとサブユニットＡとを官能基、例えばアミド基、ウレア基、カーバメート基、エーテル基、エステル基を介して、あるいはアルキル-アルキル結合又は炭素-炭素結合を介して共有結合する。本発明において使用する用語は、特に明記しない場合には、下記に示すように定義される。
“アルキル基”とは、一価のアルカン(炭化水素)であってそれから基が誘導される一価のアルカン(炭化水素)を意味し、直鎖炭化水素、分岐鎖炭化水素、環状炭化水素であってもよいし又は直鎖炭化水素と環状炭化水素との組み合わせ並びに分岐鎖炭化水素と環状炭化水素との組み合わせであってもよい。好ましい直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル、ブチル基、sec-ブチル基及びt-ブチル基が挙げられる。、好ましいシクロアルキル基としては、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。アルキル基はまた、シクロアルキル部分を含むか又はそれで中断された直鎖アルキル基又は分岐鎖アルキル基も表す。
“アルケニル基”とは、炭化水素基であって直鎖炭化水素基、分岐鎖炭化水素基、環状炭化水素基であるか又は直鎖炭化水素と環状炭化水素の組み合わせ並びに分岐鎖炭化水素と環状炭化水素との組み合わせであり且つ炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する炭化水素基を意味する。それは、主としてエテニル基、プロペニル基、ブテニル基及びシクロヘキセニル基を意味する。“アルキル基”について前記に述べたように、アルケニル基もまた、直鎖アルケニル基、分岐鎖アルケニル基又は環状アルケニル基であり、該アルケニル基の一部は二重結合を含んでいてもよく、また置換アルケニル基が問題とされる場合には置換されていてもよい。また、アルケニル基は、シクロアルケニル部分を含むか又はそれで中断された直鎖アルケニル基及び分岐鎖アルケニル基も表す。
“アルキニル基”とは、炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖炭化水素基であり且つ炭素―炭素三重結合を少なくとも１個、多くて３個含んでいる炭化水素基を意味する。それは、主としてエチニル基、プロピニル基及びブチニル基を意味する。
“アリール基”とは、フェニル基、置換フェニル基又は同様の基などの芳香族環、及びナフチル基などのような縮合している環を意味する。アリール基としては、少なくとも６個の炭素原子を有する少なくと１個の環又は一緒になって10個の炭素原子を有する２個の環が挙げられ、炭素原子同士の間に交互に二重(共鳴)結合(主としてフェニル環及びナフチル環)をもつ。アリール基は、さらに１個又は２個の置換基で置換されていてもょく、前記の置換基はハロゲン(弗素、塩素又は臭素)原子、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ基もしくはアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ基もしくはアリールチオ基、アルキルスルホニル基、シアノ基又はアミノ基であってもよい。
本発明の別の目的は、前記の構造式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
前記合物は、前記の一般式Ａ1〜Ａ6で表される対応ステロイド部分（式中、基及び符号は全て前記の式Ａ1〜Ａ4及びＡ6に記載の意味を有する）と前記の一般式Ｍ1〜Ｍ6で表されるマクロライド中間体とから、これらを前記の式Ｌで表される対応鎖を介して連結することによって製造できる。同様にして、結合に適した遊離の官能基を介して非ステロイド抗炎症性サブユニットを有する構造式Ｉで示される化合物を製造することもできる。
前記の式Ａ1〜Ａ4及びＡ6で表されるステロイドサブユニット〔これらは文献
(Suzuki, T. et al., Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1998, 3831-3836)、
(McLean, H.M. et al., J. Pharm. Sci., 1994, 83, 476-480)、(Little, R.J.
et al., Pharm. Res., 1999, 16, 961-967)、(Kertesz D.J. et al., J. Org.
Chem., 1986, 51, 2315-2328)、(Bodor N.S. 米国特許第4,710,495号公報、1987年)に記載のようにして製造される〕のカルボン酸から、一般式Ｉで示される化合物を製造でき、その際に無水ジクロロメタン中でトリエチルアミンのような塩基の存在下にアルゴン流中で室温でカルボジイミドとベンゾトリアゾール(HOBT)とを用いた活性化がアミド結合の形成に使用される(反応工程図１)。
Figure 0004474101
マクロライドサブユニットとステロイドサブユニットとの結合をエステル結合を介して行う場合には、合成はマクロライド中間体Ｍ7を介して行われる。
Figure 0004474101
マクロライドの２′位のエステル化は、ハロゲン置換酸を用いて乾燥ジクロロメタン中でピバロイルクロリド、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下で反応させることにより行い、このようにしてサブユニットＡのカルボン酸と結合させるための中間体Ｍ7を形成することができる(反応工程図２)。
かかる中間体は、さらに式Ａ1〜Ａ4及びＡ6で表されるようなステロイドサブユニットの場合には、サブユニットＡのカルボン酸官能基と反応させることができる。
反応は、乾燥DMF中でアルゴン流中、炭酸カリウム(K2CO3)などの塩基の存在下で行って、前記の酸のカリウム塩を得、これはマクロライド中間体との反応において本発明の化合物Ｉを生成する(反応工程図３)。
Figure 0004474101
マクロライドサブユニットがＭ2（３位にクラジノースを有していないマクロライド）を意味する場合には、エステル結合を介して抗炎症性サブユニットＡとカップリングを行うことができ、そこでは中間体Ｍ8及びＭ9の製造が必要である(反応工程図４)。
Figure 0004474101
サブユニットＡのカルボキシル基とのエステル化は、マクロライドＭ9の２´ヒドロキシル基（これもまた反応性である）により選択的に生じる。
Figure 0004474101
式Ｍ1で示されるマクロライドサブユニットからの前記の構造式Ｉの化合物の合成は、中間体（その合成は、文献 Agouridas C., J. Med. Chem., 1998, 41, 4080-4100に記載されている）から前記文献に記載されているような方法で及び反応剤を使用することによって行われる。構造式Ｉの化合物は、前記の中間体Ｍ10から、乾燥DMF中で炭酸カリウムを使用することによって、室温における、カルボキシル官能基をもつ抗炎症性サブユニットＡとの反応によって合成される(反応工程図６)。
Figure 0004474101
マクロライド単位として化合物Ｍ3を有する一般構造式Ｉの化合物は、修飾した抗炎症性単位Ａ8をマクロライドＭ3〔これは先に述べた方法 (Agouridas C., J. Med. Chem., 1998, 41, 4080-4100) に従って製造される〕と連結することによって合成される。抗炎症性中間体Ａ8は、前記の抗炎症性化合物の酸と対応する保護したジアミン(一方の側からのBoc-保護のみ)とから、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン又はDMF中でヒドロキシベンゾトリアゾールとEDCの存在下に製造される。対応するアミドＡ7を得た後に、その末端アミノ基の保護をジクロロメタン中で室温でTFAを使用することによって行う(反応工程図７)。
Figure 0004474101
反応工程図７に従って得られた中間体は、アセトニトリル中で窒素流中においてマクロライドサブユニットＭ12（これはカルボキシジイミドによって活性化され、２´位、４″位に保護されたヒドロキシル基を有する）と反応させる(反応工程図８)。
Figure 0004474101
ステロイドサブユニットが一般式Ａ5（式中、全ての基は前記の定義に記載の意義を有する）について示したように記載される場合には、マクロライド基との連結反応は、文献（ハンガリー国特許第55409号公報）に従って得られる中間体Ａ9と、マクロライドのヒドロキシル基とのエステル化によって行われる(反応工程図９)。
Figure 0004474101
本発明の別の目的は、一般構造式Ｉの化合物の抗炎症剤、抗アナフィラキシー剤及び免疫調節剤としての使用に関する。これらは、炎症部位に応じて種々の方法で、例えば経皮、経口、頬経由、直腸経由、非経口により又は呼吸器内の局所施用を意図する場合には吸入により投与できる。
本発明の別の目的は、前記の活性化合物Ｉの最適生体利用性を達成するためのかかる医薬の調製に関する。皮下投与用には、前記化合物Ｉは軟膏又はクリーム、ゲル又はローションの形態で調製できる。軟膏、クリーム又はゲルは、ゲルの形態を製剤化する場合には、適当な乳化剤又はゲル化剤の添加の下で水又は油基剤を使用することによって製剤化できる。製剤化は呼吸器吸入法に特に重要であり、前記の化合物Ｉは加圧エアゾールの形態であり得る。エアゾール製剤の全ての形について、前記化合物Ｉを微粉化することが推奨され、該化合物を予めラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム中で、又は最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中でホモジナイズして最も多い粒子について５μmの大きさを得る。吸入用製剤については、エアゾールは、活性物質を噴霧するために役立つ噴射剤と混合できる。
吸入施用用の化合物は、微細粒子を有する乾燥粉末の形態で施用できる。
前記化合物はまた、クローン病治療用の製剤に配合することもでき、その場合に前記化合物は経口又は直腸投与できる。経口投与用の製剤は、腸の炎症部位において化合物の生体利用性を可能にするように製剤化しなければならない。これは徐放性製剤の別の組み合わせによって達成できる。化合物Ｉはまた、クローン病及び腸炎症疾患の治療にも使用できる。化合物を浣腸の形態で施用する場合には、それ用の適当な製剤を使用できる。
本発明の目的である前記化合物の適切な調剤は、種々の疾患及び病的炎症状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性鼻疾患 例えばアレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、腸疾患 例えばクローン病、大腸炎、腸炎、潰瘍性大腸炎、皮膚炎症 例えば湿疹、皮膚炎、 乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎及び慢性関節リウマチの予防及び治療に使用できる。
本発明の化合物の治療効果は、下記の生体外（in vitro）及び生体内実験において測定された。
ヒトのグルココルチコイド受容体に対する結合の検定
ヒトのグルココルチコイド受容体のα-イソ型の遺伝子を、逆ポリメラーゼ連鎖反応によりクローン化した。全RNAを、ヒト末梢血リンパ球から製造業者（Qiagen）の指示書に従って単離し、AMV逆転写酵素(Roche製)を用いてcDNAに転写し、次いで得られた遺伝子を、特異的プライマー：
Figure 0004474101
により増幅した。
得られた反応生成物を、Bluescript KSプラスミド(Stratagene製)のXhoI/BamHI制限部位にクローン化し、Ｍ13プライマー及びＭ13revプライマー(Mycrosynth製)を用いてジデオキシ蛍光法による配列決定に供し、次いでpcDNA3.1 hygro(+)プラスミド(+)(Invitrogen製)の制限部位にクローン化した。COS-1細胞１×105個を、12ウエルプレート(Falcon製)の10％FBS(Biowhitaker製)を有するDMEM培地(Life Technologies製)に接種し、次いで５％CO2雰囲気中で、37℃で70％コンフルエンス(confluence)まで培養した。培地を取り除き、DMEM 500μlに溶解したDNA１μg、PLUS試薬７μl及びリポフェクタミン(Life Technologies製)２μlをそれぞれのウエルに加えた。細胞を％CO2雰囲気中で、37℃で培養し、５時間後に上記と同じ容量の20％FBS/DMEMを加えた。24時間後に、培地を完全に代えた。トランスフェクション後48時間目に、DMEM培地に溶解した種々の濃度の供試化合物と、24nＭの[3H]デキサメタゾン(Pharmacia製)を加えた。細胞を５％CO2雰囲気中で、37℃で90分間培養し、PBS緩衝液(Sigma製)を用いて３回洗浄し、４℃(pH＝7.4)に冷却し、次いで0.2％SDS(Sigma製)を有するTris緩衝液(pH＝8.0)(Sigma製)に溶解した。シンチレーション液 UltimaGoId XR(Packard製)を加えた後に、残留放射能をβ-シンチレション計数計 Tricarb (Packard製)で読み取った。
化合物９、10及び27は、グルココルチコイド受容体上の結合部位の放射性デキサメタゾンと競合することができる。
細胞内へのステロイドの導入の検定
CHO細胞及びCOS-１細胞を、75cm2 フラスコ中で10％FBSを有するHamm F12培地
(Life Technologies製)(CHO)で培養するか又は10％FBSを有するDMEM培地(COS-1)で培養した。全体で２μＣiの活性を有する１μＭの放射性化合物10を前記の細胞上に加え、５％CO2雰囲気中で、37℃で90分間培養した。細胞上清を回収し、細胞を溶解し、次いで細胞溶解液及び細胞上清の放射能を読み取った。化合物10は、上清中の濃度よりも高い濃度で細胞中に蓄積することができた。
アポトーシス誘導の結果としてのマウスＴ細胞ハイブリドーマ13増殖の阻害の検定
96ウエルプレート中で、10％PBSを有するRPMI培地(Imunoloski zavod製)中で供試ステロイド希釈液の３重反復試験を行った。化合物の溶液に、ウエル当たり細胞20 000個を加え、５％CO2雰囲気中で37℃で一夜培養し、次いで１μＣiの[3H]チミジン(Pharmacia製)を加え、さらに３時間培養した。細胞をGF/Cフィルター(Packard製)を用いて吸引することにより収集した。それぞれのウエルにシンチレーション液Microscynt 0 (Packard製)30μlを加え、取り込まれた放射能をβ-シンチレション計数計Tricarb (Packard製)で読み取った。ミフェプリストン(Sigma製)を用いて増殖阻害に拮抗させることによってグルココルチコイドによるアポトーシス誘導の特異性が証明された。
化合物８、９、10及び27は、細胞 ハイブリドーマ13細胞の増殖の阻止を証明した。
インターロイキン-２産生の誘導の検定
96ウエルプレート(Nunc製)に、ウエル当たり15ngの２Ｃ11抗体(Pharmingen製)を加え、PBS緩衝液(pH＝7.4)中で４℃で一夜放置して吸着させた。PBSを取り除き、プレートをRPMI培地で洗浄し、次いでウエル当たり細胞50 000個を加え、培地中で供試化合物の希釈液と共に又は該希釈液なしで培養した。上清のIL-２の濃度を、マウスIL-２(R&D Systems製)に特異的なELISAにより測定した。
化合物９、10及び27は、CDS受容体による刺激によって誘発されたインターロイキン-２産生の抑制を証明した。
Figure 0004474101
クロトン油で誘発させた耳の浮腫のモデル
体重200〜250gの雄性スプレーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラットを無作為に複数の群に分け、標識し、次いで最初の耳の厚みを、デジタルャリパーを用いて測定した。
対照群に、耳当たり溶媒(アセトン、Kemika製)50μlを施用した。同様にして、アセトンに溶解した供試化合物を１mg/耳の容量で施用するか又はアセトンに溶解した標準(デキサメタゾン１mg/耳、Krka製)を施用した。30分後に、20％クロトン油(Sigma製)を用いて耳の浮腫を誘発させた。クロトン油施用後５時間目に炎症の最大強さに達した。耳の浮腫阻止のパーセント割合を、処置動物の耳と対照動物の耳を比較することによって調べた。このモデルにおいて、化合物10を試験し、該化合物は試験した標準と同様の活性を示した。
マウスの肺好酸球増加症のモデル
体重20〜25gの雄性Balb/Ｃマウスを無作為に複数の群に分けした。このマウスを０日目と14日目に卵白アルブミン(OVA、Sigma製)のi.p.注射により感作した。 20日目に、このマウスをOVA(陽性対照又は試験群)又はPBS(陰性対照)のi.n.施用による誘発試験に供した。OVAのi.n.施用48時間後に、供試動物に麻酔をかけ、その肺をPBS １mlで洗浄した。その細胞を細胞遠心分離機Cytospin ３(Shandon製)を用いて分離した。細胞をDiff-Quick (Dade製)中で染色し、好酸球の割合を、少なくとも100個の細胞の識別計数によって測定した。
フルチカゾン及びベクロメタゾンを標準物質として陽性対照及び陰性対照の下で使用した。
本発明の化合物を、誘発試験２日前から試験の完了までに種々の用量で毎日i.n.投与又はi.p.投与した。
化合物８、９及び10は、陽性対照に関して肺洗浄液中の肺好酸球の個数を統計学的に著しく減少させた(ｔ-検定、ｐ＜0.05)。
胸腺重量に対する化合物の影響
体重200gの雄性スプレーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラットを無作為に６個の群に分けた。麻酔をかけた動物に、濾紙の秤量滅菌ペレットを背部にs.c.移植した。対照群のペレットにはアセトンを含浸させ、これに対して試験群のペレットには標準(プレドニソロン、Sigma製)又は化合物10を含浸させた。７日後に、動物に麻酔をかけ、その胸腺を単離し、秤量した。試験群と対照群の胸腺重量を比較することによって全身(systemic)効果を評価した。
前記標準は対照群に比べて胸腺重量を統計学的に著しく減少させたが、これに対して化合物10は胸腺重量に影響を及ぼさなかった。
実施例による製造方法
本発明を下記の実施例により例証するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
実施例１
Ｒ 4 がクラジノース基を表す場合の中間体Ｍ11〔9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ〕
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(β-シアノエチル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(３g；3.8ミリモル)のエタノール(100 ml)溶液に、PtO2 500mgを加えた。反応をオートクレーブ中で40バールの圧力下で２日間行った。次いで、反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターを用いてエタノールを蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(溶出液：CH3OH：CH2Cl2：NH4OH＝50：30：２)を用いて精製した。純生成物700 mgが得られた。MS(ES＋)：793(MH＋)
Ｒ 4 がヒドロキシル基を表す場合の中間体Ｍ11
実施例１に記載の方法に従って3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a(β-シアノエチル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(3.5g；5.55ミリモル)から前記の中間体11を製造した。生成物が985mg得られた。MS(ES＋)：635(MH＋)
実施例２
Ｒ 4 がクラジノース基を表す場合の中間体７
5-ブロモ吉草酸(1.282g；7.07ミリモル)を乾燥CH2Cl2(10 ml)に溶解した溶液に、トリエチルアミン１ml(7.23ミリモル)、4-ジメチル-アミノピリジン868mg(7.10ミリモル)及びピバロイルクロリド0.940ml(7.63ミリモル)を加えた。得られた溶液をアルゴン流中、室温で２時間攪拌し、次いでアジスロマイシン(２g；2.67ミリモル)を乾燥CH2Cl2 10mlに溶解した溶液を加えた。この反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、得られた反応混合物に飽和NaHCO3溶液60mlを加え、分液した。水性層をCH2Cl2 40mlを用いて２回以上抽出した。有機抽出液を一緒にして飽和NaCl溶液で洗浄し、K2CO3で乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた油状生成物をシリカゲルカラム(溶出液：CH2Cl2：CH3OH：NH4OH＝90：９：1.5)を用いて精製した。MS(ES＋)：912(MH＋)
中間体Ｍ7とＭ9を実施例２に記載の方法に従って製造した。
Ｒ 4 がヒドロキシル基を表す場合の中間体７
上記中間体Ｍ7を、3-デクラジノシル アジスロマイシン(１g；1.71ミリモル)と、5-ブロモ吉草酸(929mg；5.13ミリモル)とから製造した。生成物400 mgが得られた。MS(ES＋)：754(MH＋)
中間体Ｍ9
中間体Ｍ9を2´-アセチル-3-デクラジノシル アジスロマイシン(1.1g；1.70ミリモル)と5-ブロモ吉草酸(921mg；5.09ミリモル)とから製造した。生成物329mgが得られた。MS(ES＋)： 795(MH＋)
実施例３
化合物１
9α-クロロ-6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100mg；0.29ミリモル)を乾燥CH2Cl2
(５ml)に懸濁した懸濁液をアルゴン雰囲気下に０℃に冷却し、これにトリエチルアミン0.380ml(2.73ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール80mg(0.59ミリモル)、9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ 230mg(0.29ミリモル)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩235mg(1.23ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流中で、室温で24時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて小容量になるまで蒸発させ、次いでシリカゲルカラム(溶出液：CHCl3：CH3OH：NH4OH＝６：１：0.1)を用いて精製した。白色結晶224mgが得られた(表１)。
化合物２〜12を、9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡと、対応するステロイド酸とから実施例３に記載の方法に従って製造し、表１に示した。
化合物２
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、11β,17α-ジヒドロキシアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(100mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶
(285mg)を得た。
化合物３
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(197 mg；0.25ミリモル)と、11β-ヒドロキシ-17α-メトキシアンドロスタ-4-エン-3-オン-17β-カルボン酸(90mg；0.25ミリモル)との反応により、白色結晶
(115 mg)を得た。
化合物４
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(174 mg；0.22ミリモル)と、9α-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(80mg；0.22ミリモル)との反応により、白色結晶(224 mg)を得た。
化合物５
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、11β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オン-17β-カルボン酸(96mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(238 mg)を得た。
化合物６
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、9α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(106 mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶 (225 mg)を得た。
化合物７
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(110 mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(107 mg)を得た。
化合物８
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、11β,17α-ジヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オン-17β-カルボン酸(100 mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(75 mg)を得た。
化合物９
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg； 0.29ミリモル) と、6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチルアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(115 mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(258 mg)を得た。
化合物10
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチルアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(110 mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(224 mg)を得た。
化合物11
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(197 mg；0.24ミリモル)と、９α-クロロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチルアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17β-カルボン酸(96 mg；0.24ミリモル)との反応により、白色結晶(170 mg)を得た。
化合物12
9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ
(230 mg；0.29ミリモル)と、17α-ジヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,11-ジオン-17β-カルボン酸(100 mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(247 mg)を得た。
実施例４
化合物13
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-トリヒドロキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸-16,17-アセトニド(104 mg；0.24ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(45 ml；0.26ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (65 mg；0.48ミリモル)、9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(190 mg；0.24ミリモル) 及び 1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(184mg；0.96ミリモル)の混合物を、乾燥DMF(10 ml)中で、アルゴン雰囲気中、100℃で攪拌しながら加熱還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラム(溶出液： CHCl3：CH3OH：NH4OH＝６：１：0.1)を用いて精製した。純生成物31mgを得た(表１)。
化合物14
実施例４に記載の方法に従って6α,9α-ジフルオロ-11β,16α,17α-トリヒドロキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸-16,17-アセトニド (104 mg；0.24ミリモル)と3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(150mg；0.24ミリモル)とから化合物14を製造した。生成物60mgを得た(表１)。
実施例５
化合物15
9α-クロロ-6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(110mg；0.27ミリモル)を乾燥CH2Cl2
(５ml)に懸濁した懸濁液をアルゴン流中で０℃に冷却し、これにトリエチルアミン0.348ml(2.5ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール73mg(0.54ミリモル)、3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ 169mg(0.27ミリモル)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩215mg(1.12ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて小容量になるまで蒸発させ、次いでシリカゲルカラム(溶出液： CHCl3：CH3OH：NH4OH＝６：１：
0.1)を用いて精製した。白色結晶235mgが得られた(表１)。
化合物16〜19を実施例５に記載の方法に従って製造し、表１に示した。
化合物16
6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-
1,4-ジエン-17β-カルボン酸(90 mg；0.24ミリモル)と3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(150 mg；
0.24ミリモル)との反応により、白色結晶(138 mg)を得た。
化合物17
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(94mg；0.24ミリモル)と3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(150mg； 0.24ミリモル)との反応により、白色結晶(163 mg)を得た。
化合物18
11β,17α-ジヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オン-17p-カルボン酸(84 mg； 0.24ミリモル)と、3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(150mg；0.24ミリモル)との反応により、白色結晶(112 mg)を得た。
化合物19
9α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-
1,4-ジエン-17β-カルボン酸(110 mg；0.29ミリモル)と、3-デクラジノシル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ(185mg；0.29ミリモル)との反応により、白色結晶(155 mg)を得た。
実施例６
化合物20
立体異性体酸 (20R,S)-11β,17,20-トリヒドロキシ-3-オキソアンドロスタ-
1,4-ジエン-21-カルボン酸(200mg；0.53ミリモル)を乾燥CH2Cl2(５ml)に懸濁した懸濁液に、トリエチルアミン0.760ml、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール160mg(1.2ミリモル)、9-デオキソ-9a-アザ-9a-(γ-アミノプロピル)-9a-ホモエリスロマイシンＡ 460mg(0.58ミリモル)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩470mg(2.45ミリモル)をアルゴン雰囲気で加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて小容量になるまで蒸発させ、次いでシリカゲルカラム(溶出液： CHCl3：CH3OH：
NH4OH＝６：１：0.1)を用いて精製した。生成物405mgが得られた(表１)。
実施例７
化合物21
９α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(135mg；0.35ミリモル)を乾燥DMF(３ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(49mg；0.35ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流中、０℃で攪拌し、次いで中間体Ｍ9 311mg(0.39ミリモル)を乾燥DMF４mlに溶解した溶液を加えた。室温で５日間攪拌した後に、ロータリーエバポレーターを用いてDMFを蒸発させ、次いで得られた残留物をシリカゲルカラム(溶出液：CHCl3：CH3OH：NH4OH＝10：１：0.1)を用いて精製した。生成物53mgが得られた(表１)。
実施例８
化合物22
9α,6α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100mg；0.25ミリモル)を乾燥CH2Cl2(３ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(35mg；0.25ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流中０℃で攪拌し、次いで中間体Ｍ7(式中、Ｒ4はクラジノースを表す) 252mg(0.28ミリモル)を乾燥DMF４mlに溶解した溶液を加えた。室温で２日間攪拌した後に、ロータリーエバポレーターを用いてDMFを蒸発させ、次いで得られた残留物をシリカゲルカラム(溶出液： CHCl3：CH3OH：NH4OH＝12：１：0.1)を用いて精製した。純粋な生成物42mgが得られた(表１)。
化合物23及び24を実施例８に記載の方法に従って製造し、表１に示した。
化合物23
9α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-
1,4-ジエン-17β-カルボン酸(99mg；0.26ミリモル)と、中間体Ｍ7(式中、Ｒ4はクラジノースを表す)285mg(0.31ミリモル)との反応により、白色結晶(42mg)を得た。
化合物24
9α-クロロ-６α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(81mg；0.20ミリモル)と中間体Ｍ7(式中、Ｒ4はクラジノースを表す)222mg(0.24ミリモル)との反応により、白色結晶(54mg)を得た(表１)。
実施例９
化合物25
9α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(83mg；0.22ミリモル)を乾燥DMF(３ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(30mg；0.22ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流中０℃で攪拌し、次いで中間体Ｍ7(式中、Ｒ4はヒドロキシルを表す)182mg(0.24ミリモル)を乾燥DMF４mlに溶解した溶液を加えた。室温で24時間攪拌した後に、ロータリーエバポレーターを用いてDMFを蒸発させ、次いで得られた残留物をシリカゲルカラム(溶出液： CHCl3：CH3OH：NH4OH＝10：１：0.1)を用いて精製した。純粋な生成物57mgが得られた。
化合物26及び27を実施例９に記載の方法に従って製造し、表１に示した。
化合物26
6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(85mg；0.22ミリモル)と中間体Ｍ7(式中、Ｒ4はヒドロキシルを表す)225 mg(0.25ミリモル)との反応により、白色結晶(20mg)を得た。
化合物27
9α-クロロ-6α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100 mg；0.24ミリモル)と中間体Ｍ7(式中、Ｒ4はヒドロキシルを表す)200 mg(0.26ミリモル)との反応により、白色結晶(59 mg)を得た。
実施例10
化合物28
9α-フルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(80mg；0.21ミリモル)を乾燥DMF(３ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(30mg；0.21ミリモル)を加えた。この反応混合物をアルゴン流中室温で１時間攪拌し、次いで3-O-デクラジノシル-6-O-メチル-3-オキソエリスロマイシン-9-O-(2-ブロモエチル)オキシム163mg(0.23ミリモル)を乾燥DMF３mlに溶解した溶液を加えた。この反応混合物を100℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水(１：１) 40mlを加えた。有機層を分離し、水洗し、無水炭酸カリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムにより溶媒系クロロホルム：メタノール：アンモニア＝10：1：0.1を用いて精製した。白色結晶160 mgを得た(表１)。
Figure 0004474101
Figure 0004474101
Figure 0004474101
Figure 0004474101
Figure 0004474101

Claims (37)

  1. 次の構造式Ｉ：
    Figure 0004474101
    で示される化合物、その塩及び溶媒和化合物であって、Mが次のM1、M2、M3、M4、M5及びM6よりなる群から選ばれる、炎症細胞に蓄積する性質を有するマクロライドサブユニットを表し；
    Figure 0004474101
    〔式中、R1は水素原子又はメチル基であり、
    R2及びR3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはR2は次の式：
    −ＮＲ′Ｒ″
    （式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を1〜6個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
    で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはR3が水素原子であることを条件とする）、
    R4はヒドロキシ基であるか又は次の式：
    Figure 0004474101
    で表されるクラノジシル基であり、R 5 は水素原子であり、
    あるいはR4及びR5はまた一緒になってカルボニル基を形成する（但し、この場合にはR1がメチル基であることを条件とする）〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、R1は水素原子又はメチル基であり、
    R2及びR3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはR2は次の式：
    −ＮＲ′Ｒ″
    （式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を1〜6個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
    で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはR3が水素原子であることを条件とする）、
    R4は炭素原子を1〜4個有するアルキル基である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、R1は水素原子又はメチル基であり、
    R2及びR3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはR2は次の構造式：
    −ＮＲ′Ｒ″
    （式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を1〜6個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
    で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはR3が水素原子であることを条件とする）、
    R4はヒドロキシ基であるか又は次の式：
    Figure 0004474101
    で表されるクラジノシル基であり、R 5 は水素原子であり、
    あるいはR4及びR5はまた一緒になってカルボニル基を形成する（但し、この場合にはR1がメチル基であることを条件とする）〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、R1は水素原子又はメチル基であり、
    R2及びR3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはR2は次の式：
    −ＮＲ′Ｒ″
    （式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を1〜6個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
    で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはR3が水素原子であることを条件とする）、
    R4はヒドロキシ基であるか又は次の式：
    Figure 0004474101
    で表されるクラジノシル基である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ2及びＲ3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはＲ2は次の式：
    −ＮＲ′Ｒ″
    （式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を１〜６個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
    で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはＲ3が水素原子であることを条件とする）、
    Ｒ4はヒドロキシ基であるか又は次の式：
    Figure 0004474101
    で表されるクラジノシル基であり、
    Ｒ5は炭素原子を１〜４個有するアルキル基、である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、R1は水素原子又はアセチル基であり、
    R2及びR3は共に水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し、あるいはR2は次の式：
    −ＮＲ′Ｒ″
    （式中、Ｒ′及びＲ″は互いに独立して水素原子であるか又は炭素原子を1〜6個有するアルキル基もしくはシクロアルキル基である）
    で表されるアミノ基であり（但し、この場合にはR3が水素原子であることを条件とする）、
    R4はヒドロキシ基であるか又は次の式：
    Figure 0004474101
    で表されるクラジノシル基であり、
    R5は炭素原子を1〜4個有するアルキル基である〕
    で示されるマクロライドサブユニットを表し;
    Aが次のA1、A2、A3、A4、A5及びA6及びその立体異性体形よりなる群から選んだ抗炎症性ステロイドサブユニットであり；
    Figure 0004474101
    〔式中、1,2−位は炭素−炭素二重結合又は単結合を表し、
    Ｚは酸素原子又はNH基を表し、
    R1は水素原子、ヒドロキシ基、O−アシル基又はO−アルキル基であり、
    R2はα位又はβ位に配置された水素原子又はメチル基を表し、
    X1は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子であり、
    X2は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、Zは酸素原子又はNH基を表し、
    R1は水素原子、ヒドロキシル基、O−アシル基又はO−アルキル基であり、
    R2は水素原子又はアシル基を表し、
    X1は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子であり、
    X2は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、1,2−位は炭素−炭素単結合又は二重結合を表し、
    Zは酸素原子又はNH基を表し、
    R1は水素原子を表すか又は炭素原子を1〜4個有する直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖を表し、
    R2は水素原子を表すか又は炭素原子を1〜10個有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を表し（但し、R1及びR2は同時に水素原子でないことを条件とする）
    X1は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子であり、
    X2は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、1,2−位は炭素−炭素単結合又は二重結合を表し、
    Zは酸素原子又はNH基を表し、
    R1は水素原子を表すか又は炭素原子を1〜4個有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を表し、
    R2は水素原子を表すか又は炭素原子を1〜10個有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を表し（但し、R1及びR2は同時に水素原子でないことを条件とする）
    X1は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子であり、
    X2は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、１,２−位は炭素−炭素単結合又は二重結合を表し、
    Ｒ1は水素原子を表すか又は炭素原子を１〜４個有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を表し、
    Ｒ2は水素原子を表すか 又は 炭素原子を１〜10個有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を表し（但し、Ｒ1及びＲ2は同時に水素原子でないことを条件とする）、
    Ｘ1は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子であり、
    Ｘ2は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子である〕；
    Figure 0004474101
    〔式中、1,2−位は炭素−炭素二重結合又は単結合を表し、
    Zは酸素原子又はNH基を表し、
    R1は水素原子、ヒドロキシ基、O−アシル基又はO−アルキル基であり、
    R2はα位又はβ位に配置された水素原子又はメチル基を表し、
    R3は水素原子を表すか又は炭素原子を1〜4個有する酸基を表し、
    X1は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子であり、
    X2は水素原子又はフッ素、塩素又は臭素原子である〕
    で示される抗炎症サブユニットを表し、
    LがサブユニットMをAと連結する、次式；
    −CR1R2(CR3R4)nCR5R6−
    〔式中、nは1〜10であり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は水素を表す〕
    の連鎖を表す
    ものであることを特徴とする前記構造式Ｉで示される化合物、その塩及び溶媒和化合物。
  2. マクロライドサブユニットＭがM1であり、その際R1がメチル基であり、R2がジメチルアミノ基であり、R3が水素原子であり、R4がクラジノシル基であり、R 5 が水素原子であり、あるいはR4及びR5が一緒になってカルボニル基を形成していてもよいものであり、
    ステロイドサブユニットAが次の群；A1〜A4及びA6から選ばれ；
    i）A1においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1がヒドロキシ基、又は炭素原子を1〜4個有するO−アルキル基であり、
    R2が水素原子又はメチル基であり、
    X1が水素原子又は弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    ii）A2においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1が水素原子であり、
    R2が水素原子であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり、
    iii）A3においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    iv）A4においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子又は塩素原子である
    ものであり；
    v）A6においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり
    R1がヒドロキシ基であり、
    R2が水素原子又はα位もしくはβ位のメチル基であり、
    R3が水素原子であり、
    X1が水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、且つ
    X2が水素原子又は弗素原子である
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. マクロライドサブユニットＭがM2であり、その際R1が水素原子であり、R2がジメチルアミノ基であり、R3が水素原子であり、R4がメチル基であるものであり；
    ステロイドサブユニットAが次の群A1〜A4及びA6から選ばれ；
    i）A1においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1がヒドロキシ基又は炭素原子を1〜4個有するO−アルキル基であり、
    R2が水素原子又はメチル基であり、
    X1が水素原子又は弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    ii）A2においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1が水素原子であり、
    R2が水素原子であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    iii）A3においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1，2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    iv）A4においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1，2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    v）A6においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1，2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1がヒドロキシ基であり、
    R2がα位もしくはβ位の水素原子又はメチル基であり、
    R3が水素原子であり、
    X1が水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、且つ
    X2が水素原子又は弗素原子である
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. マクロライドサブユニットMがM3であり、その際R1が水素原子であり、R2がジメチルアミノ基であり、R3が水素原子であり、R4及びR5が一緒になってカルボニル基を形成し
    ステロイドサブユニットAが次の群；A1〜A4及びA6から選ばれ；
    i）A1においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1がヒドロキシ基又は炭素原子を1〜4個有するO−アルキル基であり、
    R2が水素原子又はメチル基であり、
    X1が水素原子又は弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    ii）A2においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1が水素原子であり、
    R2が水素原子であり、
    X1が弗素原子であり、
    X2が水素原子である
    ものであり；
    iii）A3においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1，2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    iv）A4においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1，2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    v）A6においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1，2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1がヒドロキシ基であり、
    R2がα位もしくはβ位の水素原子又はメチル基であり、
    R3が水素原子であり、
    X1が水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、且つ
    X2が水素原子又は弗素原子である
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. マクロライドサブユニットMがM4であり、その際R1が水素原子であり、R2がジメチルアミノ基であり、R3が水素原子であり、R4がクラジノース又はヒドロキシ基であるものであり
    ステロイドサブユニットAが次の群A1〜A4及びA6から選ばれ；
    i）A1においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1がヒドロキシ基又は炭素原子を1〜4個有するO−アルキル基であり、
    R2が水素原子又はメチル基であり、
    X1が水素原子又は弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    ii）A2においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1が水素原子であり、
    R2が水素原子であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    iii）A3においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位炭素−炭素二重結合であり
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    iv）A4においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    v）A6においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1がヒドロキシ基であり、
    R2がα位もしくはβ位の水素原子又はメチル基であり、
    R3が水素原子であり、
    X1が水素原子又は弗素原子又は塩素原子であり、且つ
    X2が水素原子又は弗素原子である
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. マクロライドサブユニットＭがＭ5であり、その際R1が水素原子であり、R2がジメチルアミノ基であり、R3が水素原子であり、R4がクラジノース又はヒドロキシ基であり、R5がメチル基であるものであり；
    ステロイドサブユニットAが次の群：A1〜A4及びA6から選ばれ；
    i）A1においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1がヒドロキシ基又は炭素原子を1〜4個有するO−アルキル基であり、 R2が水素原子又はメチル基であり、
    X1が水素原子又は弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    ii）A2においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1が水素原子であり、
    R2が水素原子であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    iii）A3においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    iv）A4においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    v）A6においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1がヒドロキシ基であり、
    R2がα位もしくはβ位の水素原子又はメチル基であり、
    R3が水素原子であり、
    X1が水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、且つ
    X2が水素原子又は弗素原子である
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. マクロライドサブユニットＭがＭ6であり、その際R1が水素原子であり、R2がジメチルアミノ基であり、R3が水素原子であり、R4がクラジノース又はヒドロキシ基であるものであり；
    ステロイドサブユニットAが次の群：A1〜A4及びA6から選ばれ；
    i）A1においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1がヒドロキシ基又は炭素原子を1〜4個有するO−アルキル基であり、
    R2が水素原子又はメチル基であり、
    X1が水素原子又は弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    ii）A2においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    R1が水素原子であり、
    R2が水素原子であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が水素原子である
    ものであり；
    iii）A3においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、且つ
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    iv）A4においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位が炭素−炭素二重結合であり、
    R1及びR2がメチル基であり、
    X1が弗素原子であり、
    X2が弗素原子である
    ものであり；
    v）A6においてZが酸素原子又はNH基を表し、
    1,2−位炭素−炭素二重結合であり
    R1がヒドロキシ基であり、
    R2がα位もしくはβ位の水素原子又はメチル基であり、
    R3が水素原子であり、
    X1が水素原子、弗素原子又は塩素原子であり、且つ
    X2が水素原子又は弗素原子である
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. 次の式（１）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  9. 次の式（２）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  10. 次の式（３）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  11. 次の式（４）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  12. 次の式（５）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  13. 次の式（６）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  14. 次の式（７）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  15. 次の式（８）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  16. 次の式（９）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  17. 次の式（１０）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  18. 次の式（１１）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  19. 次の式（１２）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  20. 次の式（１３）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  21. 次の式（１４）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  22. 次の式（１５）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  23. 次の式（１６）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  24. 次の式（１７）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  25. 次の式（１８）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  26. 次の式（１９）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  27. 次の式（２０）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び５に記載の化合物。
  28. 次の式（２１）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び３に記載の化合物。
  29. 次の式（２２）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び６に記載の化合物。
  30. 次の式（２３）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び６に記載の化合物。
  31. 次の式（２４）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び６に記載の化合物。
  32. 次の式（２５）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び６に記載の化合物。
  33. 次の式（２６）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び６に記載の化合物。
  34. 次の式（２７）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び６に記載の化合物。
  35. 次の式（２８）：
    Figure 0004474101
    で表されるものであることを特徴とする請求項１及び２に記載の化合物。
  36. サイトカイニンの過剰の未調節産生及び炎症メディエーターによって誘発される炎症性の病気又は疾患の治療用医薬を製造するために用いられる請求項１〜３５の何れかに記載の化合物又はその塩又は溶媒和物の使用。
  37. 炎症性の疾患又は病気は喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎及び慢性関節リウマチから選ばれる請求項３６記載の使用。
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