HRP20010018A2 - Novel anti-inflammatory compounds - Google Patents
Novel anti-inflammatory compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010018A2 HRP20010018A2 HR20010018A HRP20010018A HRP20010018A2 HR P20010018 A2 HRP20010018 A2 HR P20010018A2 HR 20010018 A HR20010018 A HR 20010018A HR P20010018 A HRP20010018 A HR P20010018A HR P20010018 A2 HRP20010018 A2 HR P20010018A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- indicated
- fluorine
- image
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 87
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 154
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 154
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 154
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 35
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 7
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 claims description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 30
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 claims 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(O)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000008187 negative regulation of interleukin-2 production Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002399 phagocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na nove anti-inflamatorne spojeve prikazane općom strukturom I, njihove soli i solvate, postupke za njihovu pripravu, te upotrebu ovih spojeva u liječenju upalnih bolesti i stanja kod ljudi i životinja.
Stanje na području tehnike
Anti-inflamatorne lijekove moguće je podijeliti u steroidne i nesteroidne. Steroidni anti-inflamatorni spojevi još uvijek su najučinkovitiji u tretiranju upalnih bolesti i stanja kao što su: astma, kronična opstruktivna bolest pluća, upalne bolesti nosa kao što su alergijski rinitis, nosni polipi, bolesti crijeva kao što su Krohn-ova bolest, kolitis, ulcerativni kolitis, dermatološke upale kao što su ekcemi, psorijaza, alergijski dermatitis, neurodermatitis, pruritis, konjuktivitis te reumatoidni artritis. Uz izvanrednu potentnost i učinkovitost ove vrste lijekova idu i brojni neželjeni učinci, npr. na metabolizam ugljikohidrata, resorpciju kalcija, lučenje endogenih kortikosteroida te fiziološke funkcije hipofize, kore nadbubrežne žlijezde i timusa. Do danas razvijeni steroidi imaju visoku učinkovitost prema upalnim stanjima i procesima jer inhibiraju mnoge medijatore upale dok su im sistemski neželjeni učinci smanjeni. U patentnim prijavama WO94/13690, WO94/14834, WO92/13873 and WO92/13872 opisani su takozvani “soft” steroidi ili hidrolizabilni kortikosteroidi dizajnirani da budu aplicirani lokalno na mjesto upale, a njihov sistemski neželjeni učinak je smanjen zbog nestabilnosti “soft” steroida u serumu, pri čemu se aktivni steroid brzo hidrolizira do inaktivnog oblika. Ipak, još uvijek nije pronađen idealan steroid koji ne bi imao neželjenih učinaka u dugotrajnoj i neprekidnoj terapiji koja je potrebna za kontroliranje bolesti kao što su astma ili Kronova bolest, te se intenzivno radi na otkriću i razvoju steroida s poboljšanim terapijskim profilom.
Nesteroidni anti-inflamatorni lijekovi različitim mehanizmima djeluju na pojedine medijatore upale i time dovode do terapijskog učinka. Zbog različitih mehanizama djelovanja i razlika u inhibiciji pojedinih medijatora upale, steroidni i nesteroidni lijekovi imaju različit profil protuupalnih učinaka te se u pojedinim stanjima ili primjenjuju alternativno ili preferencijalno. Na žalost, ni steroidni anti-inflamatorni lijekovi nisu apsolutno specifični te pokazuju neželjene učinke u većim koncentracijama ili pri dugotrajnoj primjeni. Zna se, npr. da su mnogi nesteroidni anti-inflamatorni lijekovi inhibitori endogenog COX-1 enzima, vrlo važnog u očuvanju integriteta sluznice želuca, te uporaba ovakvih lijekova dovodi kod većeg broja pacijenata do oštećenja sluznice želuca i krvarenja. Za neke anti-inflamatorne spojeve (teofilin) poznato je da im je terapijski indeks vrlo uzak i to ograničava njihovu uporabu.
Makrolidni antibiotici imaju svojstvo nakupljanja u različitim stanicama organizma, a naročito u fagocitotskim stanicama kao što su mononuklearne stanice periferne krvi, peritonealni i alveolarni makrofazi, te u tekućini koja oblaže bronhoalveolarni epitel (Gladue R.P. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 33 1989, 277-282; Olsen K.M. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 40 1996, 2582-2585). Uz to su u literaturi opisani i relativno slabi anti-inflamatorni učinci nekih makrolida. Tako je na primjer nedavno opisan antiinflamatorni učinak derivata eritromicina (J.Antimicrob. Chemother.1998, 41, 37-46,; WO 00/42055) i azitromicina (EP0283055). U in vitro i in vivo studijama na eksperimentalnim životinjama također je poznat antiinflamatorni učinak nekih makrolida kao kod zimozanom inducirana peritonitisa kod miševa (J.Antimicrob. Chemother.1992, 30, 339-348) isto kao i kod neutrofilnog nakupljanja u trahejama štakora induciranog endotoksinom (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). Poznat je i modulirajući utjecaj makrolida na citokine kao što su interleukin 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997 156, 266-271)ili interleukin 5 (IL-5) (EP0775489 i EP771564).
Rješenje tehničkog problema
Spojevi strukture I se razlikuju od dosadašnjih po novom mehanizmu djelovanja kojem je karakteristika selektivna akumulacija u onim organima i stanicama koji su ciljni u gore navedenim upalnim stanjima i bolestima. Za ovakvo ponašanje novih spojeva opisanih strukturom I zaslužan je makrolidni dio M zbog navedenih specifičnih farmakokinetičkih svojstava. Ovakva farmakokinetička svojstva omogućavaju spojevima opisanim strukturom I da djeluju isključivo na mjestu upale i to u samim upalnim stanicama inhibirajući produkciju medijatora upale. Na ovaj se način izbjegava neželjeni sistemski učinak kako kortikosteroida tako i nesteroidnih anti-inflamatornih spojeva. Nakon lokalne aplikacije molekule se brzo akumuliraju u upalnim stanicama i tamo djeluju inhibirajući produkciju citokina i kemokina kao i drugih medijatora upale te na taj način suzbijaju upalu. Prema poznatom i utvrđenom stanju tehnike spojevi opisani strukturom I, a koji su predmet ovog izuma, njihove farmakološki prihvatljive soli, te farmaceutski pripravci koji ih uključuju u svoj sastav nisu do danas opisani. Isto tako niti jedan od spojeva koji su predmet ovog izuma nije opisan kao anti-inflamatorna supstanca niti kao inhibitor nakupljanja eozinofila u upalnim tkivima.
Predmet ovog izuma su novi spojevi, njihove soli i solvati prikazani strukturom I:
[image]
naznačeni time da M ima značenje makrolidne podjedinice sa svojstvom nakupljanja u inflamatornim stanicama, A ima značenje anti-inflamatorne podjedinice koja može biti steroidna ili nesteroidna i L ima značenje lanca koji povezuje M i A, te poboljšano terapijsko djelovanje ovakvih spojeva u liječenju upalnih bolesti i stanja.
Nadalje, više specifično ovaj se izum odnosi na spojeve, njihove soli i solvate opisane strukturom I naznačene time da M ima značenje makrolidne podjedinice opisane formulama:
[image]
M1
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R4 i R5 mogu isto tako zajedno činiti karbonilnu skupinu uz uvjet da je R1 u tom slučaju metil;
[image]
M2
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 može biti bilo koji alkil s 1-4 ugljikova atoma a preferirano metil;
[image]
M3
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R4 i R5 mogu isto tako zajedno činiti karbonilnu skupinu uz uvjet da je
R1 u tom slučaju metil;
[image]
M4
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image] ;
[image]
M5
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R5 može biti bilo koji alkil s 1-4 ugljikova atoma a preferirano metil;
[image]
M6
gdje:
R1 je vodik ili acetil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R5 može biti bilo koji alkil s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metil;
i A ima značenje antiinflamatorne podjedinice opisane formulama:
[image]
A1
gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine, R1 je vodik ili hidroksilna skupina ili O-acil skupina ili O-alkil skupina
R2 je naznačen vodikovim atomom ili metilnom grupom koja može biti orijentirana u α ili β položaju
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom,
1,2-pozicija može biti naznačena kao dvostruka ugljik-ugljik veza, ali isto tako i jednostruka ugljik-ugljik veza;
[image]
A2
gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine, R1 je vodik ili hidroksilna skupina ili O-acil skupina ili O-alkil skupina
R2 ima značenje vodikovog atoma ili je acilna skupina,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A3
ili stereoizomerne forme istog u kojima je 1,2-pozicija zasićena ili je nezasićena dvostruka veza, gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine,
R1 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-4 ugljikova atoma,
R2 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-10 ugljikova atoma,
uz uvjet da R1 i R2 nisu istovremeno vodici,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A4
ili stereoizomerne forme istog u kojima je 1,2-pozicija zasićena ili je nezasićena dvostruka veza, gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine,
R1 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-4 ugljikova atoma,
R2 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-10 ugljikova atoma,
uz uvjet da R1 i R2 nisu istovremeno vodici,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A5
ili stereoizomerne forme istog u kojima je 1,2-pozicija zasićena ili je nezasićena dvostruka veza,
R1 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-4 ugljikova atoma,
R2 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-10 ugljikova atoma
uz uvjet da R1 i R2 nisu istovremeno vodici,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom. Preferirano je halogen flour;
[image]
A6
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine, R1 je vodik ili hidroksilna skupina sa slobodnim vodikovim atomom ili hidroksilna skupina ili O-acil skupina ili O-alkil skupina
R2 je vodikov atom ili metilna skupina koja može biti orijentirana u α ili β položaju
R3 je vodikov atom ili radikal neke kiseline s 1-4 ugljikova atoma,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom, preferirano je halogen flour,
1,2-pozicija može biti naznačena kao dvostruka ugljik-ugljik veza, ali isto tako i jednostruka ugljik-ugljik veza;
i L lanac naznačen formulom: -CR1R2(CR3R4)n CR5R6-
gdje R1,R2,R3,R4,R5,R6 mogu biti vodik, C1-C4 alkil, arili, metoksi, halogen atomi, hidroksi ili merkapto grupe, gdje n ima značenje 1-10, a jedna ili više -CR3R4- skupina može biti zamijenjena atomom kisika, sumpora, aromatskom jezgrom ili amino grupom koja dodatno na sebi nosi vodik ili C1-C6 alkil ili aril, ili R1, R2, R3, R4, R5, R6, mogu također zajedno činiti jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza u lancu tako ga čineći alkenilnim ili alkinilnim uz uvjet da je barem jedna metilenska skupina na kraju vezne skupine L.
Lanac kovalentno povezuje podjedinicu M i A preko funkcionalnih grupa kao što su amidi, ureati, karbamati, eteri, esteri ili alkil-alkil i ugljik-ugljik vezom.
U izumu upotrebljeni termini su definirani kao što je dolje navedeno osim ako nije drugačije specificirano.
“Alkil” ima značenje monovalentnog alkana (ugljikovodika) iz kojeg je izveden radikal koji može biti ravnolančani, razgranati, ciklički ili kombinacija ravnolančanih i cikličkih te razgranatih i cikličkih ugljikovodika. Preferirani ravnolančasti ili razgranati alkili uključuju: metil, etil, propil, izo-propil, butil, sec-butil i t-butil. Preferirani cikloalkili uključuju ciklopentil i cikloheksil. Alkil isto tako predstavlja i ravnolančanu ili razgranatu alkilnu skupinu koja sadrži ili je prekinuta cikloalkilnim dijelom.
“Alkenil” ima značenje ugljikovodičnog radikala koji je ravnolančan, razgranat, ciklički ili je kombinacija ravnolančanih i cikličkih te razgranatih i cikličkih ugljikovodika, a ima najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Najčešće se ovdje misli na etenil, propenil, butenil i cikloheksenil. Kao što je gore opisano u slučaju opisa “alkila”, alkenil može biti ravnolančasti, razgranati ili ciklički, a dio alkenilne grupe može sadržavati dvostruke veze i isto tako može biti supstituiran kada se radi o supstituiranoj alkenilnoj skupini. Alkenil isto tako predstavlja i ravnolančanu ili razgranatu alkenilnu skupinu koja sadrži ili je prekinuta cikloalkenilnim dijelom.
“Alkinil” ima značenje ugljikovodičnog radikala koji je ravnolančan ili razgranat i sadrži najmanje jednu, a najviše tri trostruke ugljik-ugljik veze. Najčešće se ovdje misli na etinil, propinil i butinil grupu.
“Aril” ima značenje aromatskog prstena npr. fenil, supstituirani fenil i slične skupine, kao i prstenovi koji su stopljeni (fuzirani) kao npr. naftil i sl. Aril sadrži najmanje jedan prsten s najmanje 6 ugljikovih atoma ili dva prstena s ukupno 10 ugljikovih atoma, te s naizmjeničnim dvostrukim (rezonantnim) vezama između ugljikovih atoma (najčešće fenil i naftil). Aril skupine mogu biti dodatno supstituirane s jednim ili dva supstituenta koji mogu biti halogeni (fluor, klor i brom), te hidroksi, C1-C7 alkili, C1-C7 alkoksi ili ariloksi, C1-C7 alkiltio ili ariltio, alkilsulfonil, cijano ili amino skupine.
Daljnji predmet ovog izuma odnosi se na postupak za pripravu spojeva prikazanih strukturom I.
Ovi se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog općim strukturama od A1 do A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A6 i makrolidnih intermedijera opisanih općim strukturama M1-M6 tako da su isti povezani preko odgovarajućih funkcionalnih skupina L. Isto tako po analogiji moguće je pripraviti spojeve opisane strukturom I s nesteroidnim anti-inflamatornim podjedinicama preko njihovih slobodnih funkcionalnosti pogodnih za povezivanje.
Iz karboksilnih kiselina steroidnih podjedinica naznačenih formulom A1 do A4 i A6 koje su dobivene na načine opisane u literaturi (Suzuki, T. et al, Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3831-3836.),(McLean, H.M. et al, J.Pharm. Sci. 1994, 83, 476-480.),(Little, R.J. et al, Pharm.Res. 1999, 16, 961-967.),(Kertesz D.J. et al, J.Org.Chem. 1986, 51, 2315-2328.),(Bodor, N.S. US Patent 4710495 1987.) može se dobiti spoj naznačen općom formulom I ako se za stvaranje amidne veze koristi aktivacija sa karboksidiimidom i benzotriazolom (HOBT) u bezvodnom diklorometanu uz prisustvo neke baze kao što je npr. trietilamin kod sobne temperature u struji argona (Shema 1).
[image]
Shema 1
Ako je povezivanje makrolidne podjedinice sa steroidnom podjedinicom preko esterske veze, sinteza je provedena preko makrolidnog intermedijera M7.
[image]
Shema 2
Esterifikacija u položaju 2’ makrolida može biti izvedena reakcijom s nekom halogenom substituiranom kiselinom u suhom diklorometanu uz prisustvo pivaloil klorida, trietilamina i dimetilaminopiridina (DMAP) čime su načinjeni intermedijeri M7 za povezivanje s karboksilnim kiselinama podjedinice A (shema 2).
Takav intermedijer može nadalje reagirati s karboksilnom funkcionalnosti podjedinice A bilo da se radi o steroidnoj podjedinici kao što je to predstavljeno strukturama od A1 do A4 i A6.
Reakcija se provodi u suhom DMF-u uz prisustvo baze kao što je kalij-karbonat (K2CO3) u struji argona pri čemu nastaje kalijeva sol kiseline koja u reakciji s makrolidnim intermedijerom daje spoj I opisan ovim izumom (shema 3).
[image]
Shema3
Kada je makrolidna podjedinica M2 (makrolid bez kladinoze u položaju 3), tada je također moguće provesti spajanje s anti-inflamatornom podjedinicom A preko esterske veze kod čega je potrebno načiniti intermedijere M8 i M9 (shema 4).
[image]
Shema 4
Esterifikacija s karboksilnom grupom podjedinice A odvija se selektivno jer je zaštićena 2’ hidroksilna skupina makrolida M9 koja je također reaktivna.
[image]
Shema 5
Sinteza spoja opisanog strukturom I iz makrolidne podjedinice koja je označena s M1 provedena je iz međuprodukta čija je sinteza opisana u (Agouridas, C., J.Med.Chem. 1998, 41, 4080-4100.) na način i uz reagense koji su tamo navedeni. Iz navedenog međuprodukta M10 sintetiziran je spoj opisan strukturom I u reakciji s antinflamatornom podjedinicom A koja na sebi nosi karboksilnu funkcionalnost uz kalij-karbonat u suhom DMF-u na sobnoj temperaturi (shema 6).
[image]
Shema 6
Spojevi koji su opisani općom strukturom I, a za makrolidnu jedinicu imaju spoj M3 sintetizirani su povezivanjem modificirane anti-inflamatorne jedinice A8 s makrolidom M3 koji je pripravljen po već opisanoj metodi (Agouridas, C., J.Med.Chem. 1998, 41, 4080-4100.). Anti-inflamatorni intermedijer A8 pripravljen je iz kiseline anti-inflamatornog spoja i odgovarajućeg zaštićenog diamina (kojem je Boc zaštita samo s jedne strane) uz prisustvo hidroksibenzotriazola i EDC u za to prikladnom otapalu, a preferirano diklorometanu ili DMF-u. Nakon dobivanja odgovarajućeg amida A7, zaštita sa terminalne amino grupe skida se s TFA u diklorometanu kod sobne temperature (shema 7).
[image]
Shema 7
Intermedijer dobiven u shemi 7 reagira u acetonitrilu pod strujom dušika s makrolidnom podjedinicom M12 koja je aktivirana s karboksidiimidom i ima zaštićene hidroksilne skupine u položajima 2’ 4’’ (shema 8).
[image]
Shema 8
U slučaju kada je steroidna podjedinica opisana kako je naznačeno u općoj strukturi A5 gdje sve grupe i radikali imaju značenje opisano kao u gore navedenim definicijama, reakcije spajanja s makrolidnom skupinom provodi se esterifikacijom intermedijera A9, dobivenog prema opisanoj literaturi (HU55409), i hidroksilne grupe makrolida (shema 9).
[image]
Shema 9
Daljnji predmet ovog izuma odnosi se na upotrebu spojeva opće strukture I kao anti-inflamatornih, anti-anafilaktičkih i imunomodulirajućih agenasa koji mogu biti različito aplicirani ovisno o mjestu upale, npr. perkutano, oralno, bukalno, rektalno, parenteralno ili inhalatorno ako se radi o lokalnoj aplikaciji u respiratornom traktu. Daljnji predmet ovog izuma odnosi se na izradu farmaceutskih oblika spojeva koji su tako osmišljeni da se postigne optimalna bioraspoloživost aktivnog spoja I. Za perkutanu aplikaciju spoj I može biti načinjen u obliku masti ili kreme, gela ili losiona. Masti, kreme i gelovi mogu biti formulirani s vodenom ili uljnom bazom uz dodatak odgovarajućeg emulgatora ili sredstva za želiranje ako se formulira gel. Formulacija je naročito značajana za respiratornu inahalaciju gdje spoj I može biti u obliku aerosola pod tlakom. Za sve oblike aerosolne formulacije preporuča se mikronizacija spoja I koji je prethodno homogeniziran u laktozi, glukozi, višim masnim kiselinama, natrijevoj soli dioktilsulfosukcinske kiseline ili najpoželjnije u karboksimetil celulozi, tako da najveći broj čestica bude veličine 5 µm. Za inhalacionu formulaciju aerosol može biti pomiješan s propelentom koji služi za raspršivanje aktivne supstance.
Spoj I može za inhalacionu aplikaciju biti apliciran u obliku suhog pudera s mikroniziranim česticama.
Spoj može biti uključen u formulaciju za liječenje Krohn-ove bolesti bilo da se primjenjuje oralno ili rektalno.
Formulacija za oralnu uporabu mora biti tako dizajnirana da spoj može biti bioraspoloživ na upalnom dijelu crijeva. To se može postići različitim kombinacijama sporo-otpuštajućih formulacija. Isto tako moguće je primjeniti spoj I kod tretiranja Krohn-ove bolesti i upalne bolesti crijeva ako se spoj aplicira u obliku klizme za koju se svrhu može koristiti prikladna formulacija.
Odgovarajuće pripravke spojeva koji su predmet ovog izuma moguće je primjenjivati u profilaksi, ali i u tretmanu raznih bolesti i patoloških inflamatornih stanja u što spadaju: astma, kronična obstruktivna bolest pluća, upalne bolesti nosa kao što su alergijski rinitis, nosni polipi, bolesti crijeva kao što su Krohn-ova bolest, kolitis, upala crijeva, ulcerativni kolitis, dermatološke upale kao što su ekcemi, psorijaza, alergijski dermatitis, neurodermatitis, pruritis, konjuktivitis te reumatoidni artritis.
Terapijski učinak spojeva koji su predmet ovog izuma određen je slijedećim in vitro i in vivo eksperimentima:
Ispitivanje vezanja na humani glukokortikoidni receptor
Gen za alfa izoformu humanog glukokortikoidnog receptora kloniran je reverznom lančanom reakcijom polimeraze. Totalna RNA izolirana je iz humanih limfocita iz periferne krvi prema uputi proizvođača (Qiagen), prepisana u cDNA AMV reverznom transkriptazom (Roche), i gen umnožen specifičnim ishodnicama 1) 5’ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3’ i 2) 5’ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3’. Dobiveni produkt reakcije kloniran je u XhoI/BamHI mjesto Bluescript KS plazmida (Stratagene), sekvenciran dideoksi fluorescentnom metodom s M13 i M13rev ishodnicama (Microsynth) i kloniran u XhoI/BamHI mjesto pcDNA3.1 Hygro(+)plazmida (Invitrogen). 1x105 COS-1 stanica zasađeno je u pločicu s 12 jažica (Falcon) u DMEM mediju (Life Technologies) s 10% FBS (Biowhitaker) i uzgajane do 70% konfluentnosti na 37 °C u atmosferi s 5% CO2. Medij je uklonjen i dodan je 1 μg DNA, 7 μl PLUS reagensa i 2 μl Lipofectamina (Life Tecnologies) u 500 μl DMEM-a po jažici. Stanice su inkubirane na 37 °C u atmosferi s 5% CO2 i nakon 5 sati je dodan jednaki volumen 20% FBS/DMEM. Nakon 24 sata je u potpunosti promijenjen medij. 48 sati poslije transfekcije dodaju se testirani spojevi u različitim koncentracijama i 24 nM [3H]deksametazon (Pharmacia) u DMEM mediju. Stanice se inkubiraju 90 minuta na 37 °C u atmosferi s 5% CO2, ispiru tri puta s PBS puferom (Sigma) ohlađenim na 4 °C (pH=7,4), te liziraju u Tris puferu (pH=8,0) (Sigma) s 0,2% SDS (Sigma). Preostala radioaktivnost očitava se nakon dodatka UltimaGold XR (Packard) scintilacijske tekućine u Tricarb (Packard) β-scintilacijskom brojaču.
Spojevi 9, 10 i 27 uspijevaju kompetirati s radioaktivnim deksametazonom na mjesto vezanja na glukokortikoidnom receptoru.
Ispitivanje unosa steroida u stanice
CHO i COS-1 stanice uzgoje se do konfluentnosti u 75 cm2 bočicama u Hammovom F12 mediju (Life Tecnologies) s 10%FBS (CHO) ili u DMEM mediju s 10% FBS (COS-1). Na stanice se doda 1 μM radioaktivnog spoja 10 ukupne aktivnosti 2 μCi, inkubira 90 minuta na 37 °C u atmosferi s 5% CO2, sakupi se nadtalog stanica, te se stanice liziraju i očitava se radioaktivnost u staničnom lizatu i u nadtalogu stanica. Spoj 10 uspijeva se akumulirati u stanicama u većoj koncentraciji nego u supernatantu.
Ispitivanje inhibicije proliferacije mišjeg T staničnog hibridoma 13 kao posljedica indukcije apoptoze
U pločici s 96 jažica naprave se triplikati razrijeđenja testiranih steroida u RPMI mediju (Imunološki zavod) s 10%FBS. Na otopine spojeva doda se 20000 stanica po jažici i inkubira preko noći na 37 °C u atmosferi s 5% CO2, dodaje se 1 μCi [3H]timidina (Pharmacia) i inkubira dodatnih 3 sata. Stanice se ubiru usisavanjem preko GF/C filtera (Packard). Na svaku jažicu dodaje se 30 μl Microscynt O scintilacijske tekućine (Packard) i inkorporirana radioaktivnost mjeri na β-scintilacijskom brojaču (Packard). Specifičnost indukcije apoptoze glukokortikoidima dokazana je antagoniziranjem inhibicije proliferacije mifepristonom (Sigma).
Spojevi 8, 9, 10 i 27 pokazuju inhibiciju proliferacije hibridoma 13 stanica
Ispitivanje inhibicije produkcije interleukina-2
U pločicu s 96 mjesta (Nunc) doda se 15 ng 2C11 protutijela (Pharmingen) po jažici i ostavi adsorbirati u PBS puferu (pH=7,4) preko noći na 4°C. PBS se ukloni, pločica ispere s RPMI medijem, doda se 50000 stanica po jažici i stanice inkubiraju u mediju sa i bez razrijeđenja ispitivanih spojeva. Koncentracija IL-2 u supernatantu mjeri se ELISA-om specifičnom za mišji IL-2 (R&D Systems).
Spojevi 9, 10 i 27 pokazuju inhibiciju produkcije interleukina 2 izazvanu stimulacijom preko CD3 receptora.
Tablica 2
[image] ND-nije određeno
Model edema uške izazvan krotonskim uljem
Sprague Dawley štakori muškog spola tjelesne mase 200-250 g randomizacijom se podijele u grupe, označe i izmjere im se početne debljine uški digitalnim kaliperom.
Kontrolnoj skupini aplicira se 50 μL otapala (aceton, Kemika) po uški. Na isti način aplicira se ispitivani spoj u dozi od 1mg/uški, odnosno standard (1mg/uški deksametazona, Krka) otopljen u acetonu. Trideset minuta kasnije izazove se edem uške 20%-tnim krotonskim uljem (Sigma). Upala doseže maksimalni intenzitet pet sati nakon aplikacije krotonskog ulja. Postotak inhibicije edema uške određivan je usporedbom uški tretiranih životinja i kontrolnih životinja. U ovom je modelu testiran spoj 10 koji je pokazao aktivnost sličnu testiranom standardu.
Model plućne eozinofilije u miševa
Balb/C miševi, muškog spola, 20-25 g tjelesne mase, randomizacijom se podijele u skupine. Senzibiliziraju se i.p. injiciranjem ovalbumina (OVA, Sigma) nulti i četrnaesti dan. Dvadeseti dan miševi se podvrgavaju provokativnom testu i.n. primjenom OVA (pozitivna kontrola ili test skupine) ili PBS-a (negativna kontrola). 48 sati nakon i.n. primjene OVA životinje se anesteziraju, te se pluća ispiru s 1ml PBS-a. Stanice se centrifugiraju na Cytospin 3 citocentrifugi (Shandon). Stanica su bojene Diff-Quick-u (Dade) i postotak eozinofila odredi diferencijalnim brojanjem najmanje 100 stanica.
Flutikazon i beklometazon su korišteni kao standardne supstance, uz pozitivnu i negativnu kontrolu.
Spojevi su aplicirani dnevno i.n. ili i.p. u različitim dozama 2 dana prije provokativnog testa do kraja ispitivanja.
Spojevi 8, 9 i 10 su statistički znatno (t-test, p<0.05) smanjili broj eozinofila u ispirku pluća u odnosu na pozitivnu kontrolu.
Utjecaj spojeva na težinu timusa
Štakori muškog spola Sprague Dawley, tjelesne mase 200 g, randomizirani su u grupe po šest životinja. Uspavanim životinjama dorzalno se s.c. implantiraju sterilizirane izvagane pelete od filter papira. Pelete u kontrolnoj skupini natopljene su acetonom, a u test skupinama standardom (prednizolonom, Sigma) ili spojem 10. Nakon 7 dana životinje uspavamo, te izoliramo i važemo timuse. Sistemski učinci procjenjuju se usporedbom težina timusa test-skupina prema kontrolnoj skupini.
Standard je statistički značajno smanjio težine timusa u odnosu na kontrolu, dok spoj 10 nije utjecao na težine timusa.
Postupci priprave s primjerima:
Ovaj izum ilustriran je slijedećim primjerima, koji ga ne limitiraju ni u kom pogledu.
Primjer 1
Intermedijer M11 gdje je R4 kladinozna skupina (9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicin A)
U otopinu 9-deokso-9a-aza-9a(β-cijanoetil)-9a-homoeritromicina A (3 g; 3,8 mmol) u etanolu (100 ml) dodano je 500 mg PtO2. Reakcija je provođena u autoklavu 2 dana pri tlaku od 40 bara. Nakon toga reakcijska smjesa je profiltrirana i etanol uparen na rotavaporu. Ostatak je čišćen na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CH3OH:CH2Cl2:NH4OH=50:30:2). Dobiveno je 700 mg čistog produkta. MS(ES+): 793 (MH+)
Intermedijer M11 gdje je R4 hidroksilna skupina
Intermedijer M11 pripravljen je prema postupku opisanom u primjeru 1 iz 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a(β-cijanoetil)-9a-homoeritromicina A (3,5 g; 5,55 mmol). Dobiveno je 985 mg produkta. MS(ES+): 635 (MH+)
Primjer 2
Intermedijer M7 gdje je R4 kladinozna skupina
U otopinu 5-bromvalerijanske kiseline (1,282 g; 7,07 mmol) u suhom CH2Cl2 (10 ml) dodan je 1 ml (7,23 mmol) trietilamina; 868 mg (7,10 mmol) 4-dimetilaminopiridina te 0,940 ml (7,63 mmol) pivaloil klorida. Otopina je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi u struji argona, a zatim je dodana otopina od 2 g (2,67 mmol) azitromicina u 10 ml suhog CH2Cl2. Reakcijska smjesa miješana je tri dana na sobnoj temperaturi. Nakon toga u reakcijsku smjesu dodano je 60 ml zasićene otopine NaHCO3 te su odijeljeni slojevi. Vodeni sloj ekstrahiran je još dva puta sa po 40 ml CH2Cl2. Sjedinjeni organski ekstrakti isprani su sa zasićenom otopinom NaCl, osušeni iznad K2CO3 te upareni na rotavaporu. Uljasti ostatak čišćen je na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH=90:9:1,5). Dobiveno je 511 mg čistog produkta. MS(ES+): 912 (MH+)
Intermedijeri M7 i M9 su pripravljeni prema postupku opisanom u primjeru 2.
Intermedijer M7 gdje je R4 hidroksilna skupina
Intermedijer M7 pripravljen je iz 3-dekladinozil azitromicina (1 g; 1,71 mmol) i 5-bromvalerijanske kiseline (929 mg; 5,13 mmol). Dobiveno je 400 mg produkta. MS(ES+): 754 (MH+)
Intermedijer M9
Intermedijer M9 pripravljen je iz 2’-acetil-3-dekladinozil azitromicina (1,1 g; 1,70 mmol) i 5-bromvalerijanske kiseline (921 mg; 5,09 mmol). Dobiveno je 329 mg produkta. MS(ES+): 795 (MH+)
Primjer 3
Spoj 1
U suspenziju 9α-klor-6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (100 mg; 0,29 mmol) u suhom CH2Cl2 (5 ml) ohlađenu na 0°C pod argonom dodano je 0,380 ml (2,73 mmol) trietilamina; 80 mg (0,59 mmol) 1-hidroksibenzotriazola; 230 mg (0,29 mmol) 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A te 235 mg (1,23 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida hidroklorida. Reakcijska smjesa miješana je 24 sata na sobnoj temperaturi u struji argona, a zatim uparena na manji volumen na rotavaporu i očišćena na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Dobiveno je 224 mg bijelih kristala (Tablica 1).
Spojevi 2-12 pripravljeni su iz 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A i odgovarajućih steroidnih kiselina prema proceduri opisanoj u primjeru 3 i navedeni u Tablici 1.
Spoj 2
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 11β,17α-dihidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (100 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (285 mg).
Spoj 3
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (197 mg; 0,25 mmol) i 11β-hidroksi-17α-metoksiandrost-4-en-3-on-17β-karboksilne kiseline (90 mg; 0,25 mmol) dobiveni su bijeli kristali (115 mg).
Spoj 4
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (174 mg; 0,22 mmol) i 9α-fluor-11β-hidroksi-16α-metil-androsta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (80 mg; 0,22 mmol) dobiveni su bijeli kristali (224 mg).
Spoj 5
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 11β-hidroksiandrost-4-en-3-on-17β-karboksilne kiseline (96 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (238 mg).
Spoj 6
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 9α-fluor-11β,17α-dihidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (106 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (225 mg).
Spoj 7
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metilandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (110 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (107 mg).
Spoj 8
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 11β,17α-dihidroksiandrost-4-en-3-on-17β-karboksilne kiseline (100 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (75 mg).
Spoj 9
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 6α,9α-difluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metilandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (115 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (258 mg).
Spoj 10
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metilandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (110 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (224 mg).
Spoj 11
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (197 mg; 0,24 mmol) i 9α-klor-11β,17α-dihidroksi-16β-metilandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilne kiseline (96 mg; 0,24 mmol) dobiveni su bijeli kristali (170 mg).
Spoj 12
Reakcijom 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (230 mg; 0,29 mmol) i 17α-hidroksiandrost-4-en-3,11-dion-17β-karboksilne kiseline (100 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (247 mg).
Primjer 4
Spoj 13
Smjesa 6α,9α-difluor-11β,16α,17α-trihidroksi-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline-16,17-acetonida (104 mg; 0,24 mmol), diizopropiletilamina (45 ml; 0,26 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (65 mg; 0,48 mmol), 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (190 mg; 0,24 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorida (184 mg; 0,96 mmol) u suhom DMF-u (10 ml) refluksirana je uz miješanje na 100°C 4 sata u atmosferi argona. Nakon toga reakcijska smjesa je ohlađena i uparena na rotavaporu. Ostatak je čišćen na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Dobiveno je 31 mg čistog produkta (Tablica 1).
Spoj 14
Spoj 14 je pripravljen prema postupku opisanom u primjeru 4 iz 6α,9α-difluor-11β,16α,17α-trihidroksi-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline-16,17-acetonida (104 mg; 0,24 mmol) i 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (150 mg; 0,24 mmol). Dobiveno je 60 mg produkta (Tablica 1).
Primjer 5
Spoj 15
U suspenziju 9α-klor-6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (110 mg; 0,27 mmol) u suhom CH2Cl2 (5 ml) ohlađenu na 0°C u sruji argona dodano je 0,348 ml (2,5 mmol) trietilamina; 73 mg (0,54 mmol) 1-hidroksibenzotriazola; 169 mg (0,27 mmol) 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A te 215 mg (1,12 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida hidroklorida. Reakcijska smjesa miješana je 24 sata na sobnoj temperaturi, a zatim uparena na manji volumen na rotavaporu i očišćena na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Dobiveno je 235 mg bijelih kristala (Tablica 1).
Spojevi 16-19 pripravljeni su prema postupku opisanom u primjeru 5 i navedeni u Tablici 1.
Spoj 16
Reakcijom 6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (90 mg; 0,24 mmol) i 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (150 mg; 0,24 mmol) dobiveni su bijeli kristali (138 mg).
Spoj 17
Reakcijom 6α,9α-difluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (94 mg; 0,24 mmol) i 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (150 mg; 0,24 mmol) dobiveni su bijeli kristali (163 mg).
Spoj 18
Reakcijom 11β,17α-dihidroksiandrost-4-en-3-on-17β-karboksilne kiseline (84 mg; 0,24 mmol) i 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (150 mg; 0,24 mmol) dobiveni su bijeli kristali (112 mg).
Spoj 19
Reakcijom 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (110 mg; 0,29 mmol) i 3-dekladinozil-9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A (185 mg; 0,29 mmol) dobiveni su bijeli kristali (155 mg).
Primjer 6
Spoj 20
U suspenziju stereoizomerne kiseline (20 R,S)- 11β,17,20-trihidroksi-3-oksoandrosta-1,4-dien-21-karboksilne kiseline (200 mg; 0,53 mmol) u suhom CH2Cl2 (5 ml) pod argonom dodano je 0,760 ml trietilamina; 160 mg (1,2 mmol) 1-hidroksibenzotriazola; 460 mg (0,58 mmol) 9-deokso-9a-aza-9a-(γ-aminopropil)-9a-homoeritromicina A te 470 mg (2,45 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida hidroklorida. Reakcijska smjesa miješana je 24 sata na sobnoj temperaturi, a zatim uparena na manji volumen na rotavaporu i očišćena na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0,1). Dobiveno je 405 mg produkta (Tablica 1).
Primjer 7
Spoj 21
U otopinu 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (135 mg; 0,35 mmol) u suhom DMF-u (3 ml) dodano je 49 mg (0,35 mmol) kalij-karbonata. Reakcijska smjesa miješana je na 0°C u struji argona, a zatim je dodana otopina od 311 mg (0,39 mmol) intermedijera M9 u 4 ml suhog DMF-a. Nakon miješanja 5 dana na sobnoj temperaturi, DMF je uparen na rotavaporu, a ostatak čišćen na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=10:1:0,1). Dobiveno je 53 mg čistog produkta (Tablica 1).
Primjer 8
Spoj 22
U otopinu 6α,9α-difluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (100 mg; 0,25 mmol) u suhom DMF-u (3 ml) dodano je 35 mg (0,25 mmol) kalij-karbonata. Reakcijska smjesa miješana je na 0°C u struji argona, a zatim je dodana otopina od 252 mg (0,28mmol) intermedijera M7 gdje je R4 kladinoza u 4 ml suhog DMF-a. Nakon miješanja 2 dana na sobnoj temperaturi, DMF je uparen na rotavaporu, a ostatak čišćen na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=12:1:0,1). Dobiveno je 42 mg čistog produkta (Tablica 1).
Spojevi 23 i 24 pripravljeni su prema postupku opisanom u primjeru 8 i navedeni u Tablici 1.
Spoj 23
Reakcijom 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (99 mg; 0,26 mmol) i intermedijera M7 gdje je R4 kladinoza (285 mg; 0,31 mmol) dobiveni su bijeli kristali (42 mg).
Spoj 24
Reakcijom 9α-klor-6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (81 mg; 0,20 mmol) i intermedijera M7 gdje je R4 kladinoza (222 mg; 0,24 mmol) dobiveni su bijeli kristali (54 mg) (Tablica 1).
Primjer 9
Spoj 25
U otopinu 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (83 mg; 0,22 mmol) u suhom DMF-u (3 ml) dodano je 30 mg (0,22 mmol) kalij-karbonata. Reakcijska smjesa miješana je na 0°C u struji argona, a zatim je dodana otopina od 182 mg (0,24 mmol) intermedijera M7 gdje je R4 hidroksilna skupina u 4 ml suhog DMF-a. Nakon miješanja 24 sata na sobnoj temperaturi, DMF je uparen na rotavaporu, a ostatak čišćen na koloni punjenoj silikagelom (eluens: CHCl3:CH3OH:NH4OH=10:1:0,1). Dobiveno je 57 mg čistog produkta.
Spojevi 26 i 27 pripravljeni su prema postupku opisanom u primjeru 9 i navedeni u Tablici 1.
Spoj 26
Reakcijom 6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (85 mg; 0,22 mmol) i intermedijera M7 gdje je R4 hidroksilna skupina (225 mg; 0,25 mmol) dobiveni su bijeli kristali (20 mg).
Spoj 27
Reakcijom 9α-klor-6α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (100 mg; 0,24 mmol) i intermedijera M7 gdje je R4 hidroksilna skupina (200 mg; 0,26 mmol) dobiveni su bijeli kristali (59 mg).
Primjer 10
Spoj 28
U otopinu 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karboksilne kiseline (80 mg; 0,21 mmol) u suhom DMF-u (3 ml) dodano je 30 mg (0,21 mmol) kalij-karbonata. Reakcijska smjesa je miješana jedan sat na sobnoj temperaturi u struji argona, a zatim je dodana otopina od 163 mg (0,23 mmol) 3-O-dekladinozil-6-O-metil-3-oksoeritromicin-9-O-(2-bromoetil)oksima u 3 ml suhog DMF-a. Reakcijska smjesa je grijana na 100°C 4 sata. Nakon toga je ohlađena do sobne temperature i u reakcijsku smjesu je dodano 40 ml etil-acetata i vode (1:1). Organski sloj je odijeljen, ispran s vodom i osušen iznad bezvodnog kalij-karbonata. Ostatak je očišćen na koloni punjenoj sa silikagelom sa sistemom otapala kloroform:metanol:amonijak= 10:1:0,1. Dobiveno je 160 mg bijelih kristala (Tablica 1).
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
Claims (47)
1. Spojevi, njihove soli i solvati opisani strukturom I
[image]
naznačeni time da M ima značenje makrolidne podjedinice sa svojstvom nakupljanja u inflamatornim stanicama, A ima značenje anti-inflamatorne podjedinice koja može biti steroidna ili nesteroidna i L ima značenje lanca koji povezuje M i A, te poboljšano terapijsko djelovanje ovakvih spojeva u liječenju upalnih bolesti i stanja.
2. Nadalje, ovaj se izum odnosi na spojeve, njihove soli i solvate opisane strukturom I
[image]
naznačene time da M ima značenje makrolidne podjedinice opisane formulama:
[image]
M1
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R4 i R5 mogu isto tako zajedno činiti karbonilnu skupinu uz uvjet da je
R1 u tom slučaju metil;
[image]
M2
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma uz
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 može biti bilo koji alkil s 1-4 ugljikova atoma a preferirano metil;
[image]
M3
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R4 i R5 mogu isto tako zajedno činiti karbonilnu skupinu uz uvjet da je
R1 u tom slučaju metil;
[image]
M4
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
;
[image]
M5
gdje:
R1 je vodik ili metil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R5 može biti bilo koji alkil s 1-4 ugljikova atoma a preferirano metil;
[image]
M6
gdje:
R1 je vodik ili acetil,
R2 i R3 su oba vodici ili zajedno čine vezu ili je
R2 amino skupina prikazana podstrukturom
-NR’R’’
gdje R’ i R’’ mogu biti nezavisno jedan od drugoga vodik ili bilo koji alkil ili cikloalkil s 1-6 ugljikova atoma uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik
R4 je hidroksilna grupa ili kladinozna skupina koja je opisana strukturom:
[image]
R5 može biti bilo koji alkil s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metil; i A ima značenje antiinflamatorne podjedinice opisane formulama:
[image]
A1
gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine, R1 je vodik ili hidroksilna skupina ili O-acil skupina ili O-alkil skupina
R2 je naznačen vodikovim atomom ili metilnom grupom koja može biti orijentirana u α ili β položaju
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom,
1,2-pozicija može biti naznačena kao dvostruka ugljik-ugljik veza, ali isto tako i jednostruka ugljik-ugljik veza;
[image]
A2
gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine, R1 je vodik ili hidroksilna skupina ili O-acil skupina ili O-alkil skupina
R2 ima značenje vodikovog atoma ili je acilna skupina,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A3
ili stereoizomerne forme istog u kojima je 1,2-pozicija zasićena ili je nezasićena dvostruka veza, gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine,
R1 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-4 ugljikova atoma,
R2 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-10 ugljikova atoma,
uz uvjet da R1 i R2 nisu istovremeno vodici,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A4
ili stereoizomerne forme istog u kojima je 1,2-pozicija zasićena ili je nezasićena dvostruka veza, gdje Z ima značenje kisikovog atoma ili NH skupine,
R1 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-4 ugljikova atoma,
R2 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-10 ugljikova atoma,
uz uvjet da R1 i R2 nisu istovremeno vodici,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A5
ili stereoizomerne forme istog u kojima je 1,2-pozicija zasićena ili je nezasićena dvostruka veza,
R1 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-4 ugljikova atoma,
R2 je vodik, ravni ili razgranati ugljikovodični lanac s 1-10 ugljikova atoma
uz uvjet da R1 i R2 nisu istovremeno vodici,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom;
[image]
A6
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine, R1 je vodik ili hidroksilna skupina sa slobodnim vodikovim atomom ili hidroksilna skupina ili O-acil skupina ili O-alkil skupina
R2 je vodikov atom ili metilna skupina koja može biti orijentirana u α ili β položaju
R3 je vodikov atom atom ili radikal neke kiseline s 1-4 ugljikova atoma,
X1 je vodik ili halogen,
X2 je vodik ili halogen,
halogeni atom u ovoj specifikaciji je fluor, klor ili brom,
1,2-pozicija može biti naznačena kao dvostruka ugljik-ugljik veza, ali isto tako i jednostruka ugljik-ugljik veza;
i L lanac naznačen formulom:
-CR1R2(CR3R4)n CR5R6-
gdje R1,R2,R3,R4,R5,R6 mogu biti vodik, C1-C4 alkil, arili, metoksi, halogen atomi, hidroksi ili merkapto grupe, gdje n ima značenje 1-10, a jedna ili više -CR3R4- skupina može biti zamijenjena atomom kisika, sumpora, aromatskom jezgrom ili amino grupom koja dodatno na sebi nosi vodik ili C1-C6 alkil ili aril, uz uvjet da je barem jedna metilenska skupina na kraju vezne skupine L.
3. Spoj i sol prema zahtjevu 1 i 2 naznačen time da je makrolidna podjedinica M iz strukture I naznačena općom strukturom M1,
gdje,
R1 je metil,
R2 je dimetilamino skupina
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik,
R4 je kladinoza,
R4 i R5 mogu isto tako zajedno činiti karbonilnu skupinu,
a steroidna podjedinica iz strukture I naznačena jednom od struktura A1 do A4 i A6,
gdje je A1 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je hidroksilna skupina koja može imati slobodni vodikov atom ili je dodatno alkilirana s alkilnom skupinom R’ s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metilnom skupinom,
R2 je vodik ili metil
X1 je vodik ili fluor
X2 je vodik
gdje je A2 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je vodikov atom
R2 je vodikov atom
X1 je fluor
X2 je vodik
gdje je A3 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A4 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A6 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-položaj je dvostruka ugljik-ugljik veza,
R1 je hidroksilna skupina,
R2 je vodik ili metilna skupina u α ili β položaju s time da je preferirano u α položaju,
R3 je vodik,
X1 je vodik, fluor ili klor
X2 je vodik ili fluor
gdje je lanac L naznačen kao što je opisano u zahtjevu 2 s time da:
R1 do R4 su vodici a n je 1 do 10
4. Spoj i sol prema zahtjevu 1 i 2 naznačen time da je makrolidna podjedinica M iz strukture I naznačena općom strukturom M2,
gdje,
R1 je vodik,
R2 je dimetilamino skupina
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik,
R4 je metil
a steroidna podjedinica iz strukture I naznačena jednom od struktura A1 do A4 i A6,
gdje je A1 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je hidroksilna skupina koja može imati slobodni vodikov atom ili je dodatno alkilirana s alkilnom skupinom R’ s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metilnom skupinom,
R2 je vodik ili metil
X1 je vodik ili fluor
X2 je vodik
gdje je A2 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je vodikov atom
R2 je vodikov atom
X1 je fluor
X2 je vodik
gdje je A3 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A4 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A6 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-položaj je dvostruka ugljik-ugljik veza,
R1 je hidroksilna skupina,
R2 je vodik ili metilna skupina u α ili β položaju s time da je preferirano u α položaju,
R3 je vodik,
X1 je vodik, fluor ili klor
X2 je vodik ili fluor
gdje je lanac L naznačen kao što je opisano u zahtjevu 2 s time da:
R1 do R4 su vodici a n je 1 do 10.
5. Spoj i sol prema zahtjevu 1 i 2 naznačen time da je makrolidna podjedinica M iz strukture I naznačena općom strukturom M3,
gdje,
R1 je vodik,
R2 je dimetilamino skupina
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik,
R4 i R5 zajedno čine karbonilnu skupinu
a steroidna podjedinica iz strukture I naznačena jednom od struktura A1 do A4 i A6,
gdje je A1 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je hidroksilna skupina koja može imati slobodni vodikov atom ili je dodatno alkilirana s alkilnom skupinom R’ s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metilnom skupinom,
R2 je vodik ili metil
X1 je vodik ili fluor
X2 je vodik
gdje je A2 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je vodikov atom
R2 je vodikov atom
X1 je fluor
X2 je vodik
gdje je A3 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A4 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A6 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-položaj je dvostruka ugljik-ugljik veza,
R1 je hidroksilna skupina,
R2 je vodik ili metilna skupina u α ili β položaju s time da je preferirano u α položaju,
R3 je vodik,
X1 je vodik, fluor ili klor
X2 je vodik ili fluor
gdje je lanac L naznačen kao što je opisano u zahtjevu 2 s time da:
R1 do R4 su vodici a n je 1 do 10.
6. Spoj i sol prema zahtjevu 1 i 2 naznačen time da je makrolidna podjedinica M iz strukture I naznačena općom strukturom M4,
gdje,
R1 je vodik,
R2 je dimetilamino skupina
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik,
R4 je kladinoza ili hidroksilna skupina,
a steroidna podjedinica iz strukture I naznačena jednom od struktura A1 do A4 i A6,
gdje je A1 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je hidroksilna skupina koja može imati slobodni vodikov atom ili je dodatno alkilirana s alkilnom skupinom R’ s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metilnom skupinom,
R2 je vodik ili metil
X1 je vodik ili fluor
X2 je vodik
gdje je A2 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je vodikov atom
R2 je vodikov atom
X1 je fluor
X2 je vodik
gdje je A3 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A4 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A6 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-položaj je dvostruka ugljik-ugljik veza,
R1 je hidroksilna skupina,
R2 je vodik ili metilna skupina u α ili β položaju s time da je preferirano u α položaju,
R3 je vodik,
X1 je vodik, fluor ili klor
X2 je vodik ili fluor
gdje je lanac L naznačen kao što je opisano u zahtjevu 2 s time da:
R1 do R4 su vodici a n je 2 do 10.
7. Spoj i sol prema zahtjevu 1 i 2 naznačen time da je makrolidna podjedinica M iz strukture I naznačena općom strukturom M5,
gdje,
R1 je vodik,
R2 je dimetilamino skupina
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik,
R4 je kladinoza ili hidroksilna skupina,
R5 je metil,
a steroidna podjedinica iz strukture I naznačena jednom od struktura A1 do A4 i A6,
gdje je A1 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je hidroksilna skupina koja može imati slobodni vodikov atom ili je dodatno alkilirana s alkilnom skupinom R’ s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metilnom skupinom,
R2 je vodik ili metil
X1 je vodik ili fluor
X2 je vodik
gdje je A2 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je vodikov atom
R2 je vodikov atom
X1 je fluor
X2 je vodik
gdje je A3 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A4 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A6 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-položaj je dvostruka ugljik-ugljik veza,
R1 je hidroksilna skupina,
R2 je vodik ili metilna skupina u α ili β položaju s time da je preferirano u α položaju,
R3 je vodik,
X1 je vodik, fluor ili klor
X2 je vodik ili fluor
gdje je lanac L naznačen kao što je opisano u zahtjevu 2 s time da:
R1 do R4 su vodici a n je 2 do 10.
8. Spoj i sol prema zahtjevu 1 i 2 naznačen time da je makrolidna podjedinica M iz strukture I naznačena općom strukturom M6,
gdje,
R1 je vodik,
R2 je dimetilamino skupina
uz uvjet da je R3 u tom slučaju vodik,
R4 je kladinoza ili hidroksilna skupina,
R5 je metil,
a steroidna podjedinica iz strukture I naznačena jednom od preferiranih struktura A1 do A4 i A6,
gdje je A1 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je hidroksilna skupina koja može imati slobodni vodikov atom ili je dodatno alkilirana s alkilnom skupinom R’ s 1-4 ugljikova atoma, a preferirano metilnom skupinom,
R2 je vodik ili metil
X1 je vodik ili fluor
X2 je vodik
gdje je A2 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
R1 je vodikov atom
R2 je vodikov atom
X1 je fluor
X2 je vodik
gdje je A3 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A4 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-pozicija je nezasićena
R1 i R2 su metilne skupine
X1 je fluor
X2 je fluor
gdje je A6 definiran kao i u zahtjevima 1 i 2,
gdje Z ima značenje kisikova atoma ili NH skupine,
1,2-položaj je dvostruka ugljik-ugljik veza,
R1 je hidroksilna skupina,
R2 je vodik ili metilna skupina u α ili β položaju s time da je preferirano u α položaju,
R3 je vodik,
X1 je vodik, fluor ili klor
X2 je vodik ili fluor
gdje je lanac L naznačen kao što je opisano u zahtjevu 2 s time da:
R1 do R4 su vodici a n je 2 do 10.
9. Spoj 1 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
10. Spoj 2 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
11. Spoj 3 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
12. Spoj 4 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
13. Spoj 5 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
14. Spoj 6 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
15. Spoj 7 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
16. Spoj 8 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
17. Spoj 9 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
18. Spoj 10 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
19. Spoj 11 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
20. Spoj 12 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
21. Spoj 13 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
22. Spoj 14 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
23. Spoj 15 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
24. Spoj 16 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
25. Spoj 17 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
26. Spoj 18 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
27. Spoj 19 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
28. Spoj 20 prema zahtjevima 1,2 i 6 naznačen formulom
[image]
29. Spoj 21 prema zahtjevima 1,2 i 4 naznačen formulom
[image]
30. Spoj 22 prema zahtjevima 1,2 i 7 naznačen formulom
[image]
31. Spoj 23 prema zahtjevima 1,2 i 7 naznačen formulom
[image]
32. Spoj 24 prema zahtjevima 1,2 i 7 naznačen formulom
[image]
33. Spoj 25 prema zahtjevima 1,2 i 7 naznačen formulom
[image]
34. Spoj 26 prema zahtjevima 1,2 i 7 naznačen formulom
[image]
35. Spoj 27 prema zahtjevima 1,2 i 7 naznačen formulom
[image]
36. Spoj 28 prema zahtjevima 1,2 i 3 naznačen formulom
[image]
37. Postupak za pripravu spojeva prikazanih općom strukturom I gdje svi simboli i radikali imaju značenje kao što je navedeno u patentnim zahtjevima 1 i 2 naznačeno time da se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog strukturama od A1 do A4 i A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A4 i A6 i makrolidnog intermedijera opisanog strukturom M11 tako da su isti povezani preko odgovarajućih lanaca označenih strukturom L na način da se iz karboksilnih kiselina steroidnih podjedinica naznačenih formulom A1 do A4 i A6 za stvaranje amidne veze koristi aktivacija sa karboksidiimidom i benzotriazolom (HOBT) u bezvodnom diklorometanu uz prisustvo neke baze kao što je npr. trietilamin kod sobne temperature u struji prikladnog inertnog plina.
38. Postupak za pripravu spojeva prikazanih općom strukturom I gdje svi simboli i radikali imaju značenje kao što je navedeno u patentnim zahtjevima 1 i 2 naznačeno time da se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog strukturama od A1 do A4 i A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A4 i A6 i makrolidnog intermedijera opisanog strukturom M7 tako da su isti povezani preko odgovarajućih lanaca označenih strukturom L na način da se iz karboksilnih kiselina steroidnih podjedinica naznačenih formulom A1 do A4 i A6 za stvaranje esterske veze koristi reakcija sa K2CO3 u bezvodnom dimetil-formamidu u struji prikladnog inertnog plina.
39. Postupak za pripravu spojeva prikazanih općom strukturom I gdje svi simboli i radikali imaju značenje kao što je navedeno u patentnim zahtjevima 1 i 2 naznačeno time da se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog strukturama od A1 do A4 i A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A4 i A6 i makrolidnog intermedijera opisanog strukturom M9 tako da su isti povezani preko odgovarajućih lanaca označenih strukturom L na način da se iz karboksilnih kiselina steroidnih podjedinica naznačenih formulom A1 do A4 i A6 za stvaranje esterske veze koristi reakcija sa K2CO3 u bezvodnom dimetil-formamidu u struji prikladnog inertnog plina.
40. Postupak za pripravu spojeva prikazanih općom strukturom I gdje svi simboli i radikali imaju značenje kao što je navedeno u patentnim zahtjevima 1 i 2 naznačeno time da se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog strukturama od A1 do A4 i A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A4 i A6 i makrolidnog intermedijera opisanog strukturom M10 tako da su isti povezani preko odgovarajućih lanaca označenih strukturom L na način da se iz karboksilnih kiselina steroidnih podjedinica naznačenih formulom A1 do A4 i A6 za stvaranje esterske veze koristi reakcija sa K2CO3 u bezvodnom dimetil-formamidu u struji prikladnog inertnog plina.
41. Postupak za pripravu spojeva prikazanih općom strukturom I gdje svi simboli i radikali imaju značenje kao što je navedeno u patentnim zahtjevima 1 i 2 naznačeno time da se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog strukturama od A1 do A4 i A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A4 i A6 koristeći u sintezi steroidni intermedijer A8 i makrolidni intermedijer opisanog strukturom M12 miješanjem u acetonitrilu kod temeperature od 20 - 60 °C u struji prikladnog inertnog plina.
42. Postupak za pripravu spojeva prikazanih općom strukturom I gdje svi simboli i radikali imaju značenje kao što je navedeno u patentnim zahtjevima 1 i 2 naznačeno time da se spojevi mogu pripraviti iz odgovarajućeg steroidnog dijela prikazanog strukturama od A1 do A4 i A6 gdje svi radikali i simboli stoje kako je naznačeno za podstrukture od A1 do A4 i A6 koristeći u sintezi esterifikacije steroidni intermedijer A9 i makrolid s reaktivnom slobodnom hidroksilnom grupom miješanjem s pivaloil kloridom kao aktivatorom kod sobne temperature uz prisustvo baze kao što je trietil-amin u struji prikladnog inertnog plina.
43. Upotreba spojeva opisanih u zahtjevima od 1 do 36 i njihova uporaba u humanoj ili veterinarskoj terapiji.
44. Upotreba spojeva opisanih u zahtjevima od 1 do 36 i njihova uporaba u terapiji kod pacijenata s upalnim stanjima i bolestima.
45. Upotreba spojeva opisanih u zahtjevima od 1 do 36 i njihova uporaba u terapiji kod pacijenata s astmom, alergijskim rinitisom, nosnim polipima, bolestima crijeva kao što su Krohn-ova bolest, kolitis, ulcerativni kolitis, dermatološkim upalama kao što su ekcemi, psorijaza, alergijski dermatitis, neurodermatitis, pruritis, konjuktivitisom te reumatoidnim artritisom.
46. Upotreba spojeva navedenih u zahtjevima 1 do 36 u liječenju i profilaksi inflamatornih stanja i bolesti koje su izazvane prekomjernom nereguliranom produkcijom citokina ili medijatora upale s time da se pogodni farmaceutski pripravci mogu aplicirati lokalno, parenteralno ili per os.
47. Upotreba spojeva navedenih u zahtjevima 1 do 36 kao aktivnih supstancija u farmaceutskim pripravcima za oralnu, rektalnu, parenteralnu, perkutanu i inhalacijsku aplikaciju kod ljudi i životinja.
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20010018A HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2001-01-09 | Novel anti-inflammatory compounds |
| YUP-552/03A RS51308B (sr) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Konjugati jedinjenja specifičnog makrolida imunske ćelije sa anti-inflamatornim jedinjenjima za poboljšano ćelijsko ciljanje u anti-inflamatornoj terapiji |
| IL15667302A IL156673A0 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| EP02729470A EP1351973B1 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| SK979-2003A SK9792003A3 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| EA200300781A EA007061B1 (ru) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Конъюгаты специфичных к иммунным клеткам макролидных соединений и противовоспалительных соединений с улучшенной способностью к целевому поступлению в клетку при противовоспалительной терапии |
| HU0500180A HUP0500180A3 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| GE5260A GEP20053607B (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of Immune Cell Specific Macrolide Compounds with Anti-Inflammatory Compounds for Improved Cellular Targeting of Anti-Inflammatory Therapy |
| CA002434009A CA2434009C (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| CNB02804715XA CN1269836C (zh) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | 用于改进抗炎治疗的细胞靶向的免疫细胞特异性大环内酯化合物与抗炎化合物的共轭物 |
| PCT/HR2002/000001 WO2002055531A1 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| CZ20031825A CZ20031825A3 (cs) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Sloučeniny, jejich solváty a soli, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| BR0206347-6A BR0206347A (pt) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugados de compostos de macrolìdeo especìficos a células imunes com compostos antiinflamatórios para objetivação celular aperfeiçoada de terapia antiinflamatória |
| AT02729470T ATE462713T1 (de) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Konjugate von immunzellspezifischen makrolidverbindungen mit anti-phlogistischen verbindungen zur verbesserten zellgerichteten anti-phlogistischen therapie |
| JP2002556599A JP4474101B2 (ja) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | 抗炎症治療の改良された細胞標的指向化用の免疫細胞特異的マクロライド化合物と抗炎症性化合物との複合体 |
| ES02729470T ES2342364T3 (es) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugados de compuestos macrolidos especificos para las celulas del sistema inmunitario con compuestos antiinflamatorios, que mejoran la especificidad celular de la terapia antiinflamatoria. |
| US10/250,934 US7446097B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| DE60235794T DE60235794D1 (de) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Konjugate von immunzellspezifischen makrolidverbindungen mit anti-phlogistischen verbindungen zur verbesserten zellgerichteten anti-phlogistischen therapie |
| PL363478A PL207636B1 (pl) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanie |
| EEP200300293A EE05333B1 (et) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Makroliidhendite konjugaadid p?letikuvastaste henditega ja nende kasutamine |
| ARP020100040A AR035727A1 (es) | 2001-01-09 | 2002-01-08 | Compuestos macrolido-esteroides o macrolido no-esteroide, sus sales y solvatos, su uso y procedimiento para su preparacion |
| UA2003076135A UA77166C2 (en) | 2001-01-09 | 2002-03-01 | Conjugates between macrolids specific for immune cells and anti-inflammatory compounds for improved targeted anti-inflammatory therapy, method for their preparation (variants) |
| BG108073A BG108073A (bg) | 2001-01-09 | 2003-08-07 | Специфични макролидни съединения за конюгати на имунна клетка с противовъзпалителни съединения за подобрен клетъчен обект за противовъзпалителна терапия |
| HK04108052A HK1065320A1 (en) | 2001-01-09 | 2004-10-18 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improvedcellular targeting of anti-inflammatory therapy |
| US12/211,213 US7928078B2 (en) | 2001-01-09 | 2008-09-16 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20010018A HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2001-01-09 | Novel anti-inflammatory compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010018A2 true HRP20010018A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=10947235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010018A HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2001-01-09 | Novel anti-inflammatory compounds |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7446097B2 (hr) |
| EP (1) | EP1351973B1 (hr) |
| JP (1) | JP4474101B2 (hr) |
| CN (1) | CN1269836C (hr) |
| AR (1) | AR035727A1 (hr) |
| AT (1) | ATE462713T1 (hr) |
| BG (1) | BG108073A (hr) |
| BR (1) | BR0206347A (hr) |
| CA (1) | CA2434009C (hr) |
| CZ (1) | CZ20031825A3 (hr) |
| DE (1) | DE60235794D1 (hr) |
| EA (1) | EA007061B1 (hr) |
| EE (1) | EE05333B1 (hr) |
| ES (1) | ES2342364T3 (hr) |
| GE (1) | GEP20053607B (hr) |
| HK (1) | HK1065320A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010018A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0500180A3 (hr) |
| IL (1) | IL156673A0 (hr) |
| PL (1) | PL207636B1 (hr) |
| RS (1) | RS51308B (hr) |
| SK (1) | SK9792003A3 (hr) |
| UA (1) | UA77166C2 (hr) |
| WO (1) | WO2002055531A1 (hr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2070940A1 (en) | 2003-04-24 | 2009-06-17 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Compounds with anti-inflammatory activity |
| EP2196469A1 (en) | 2004-10-27 | 2010-06-16 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Conjugates with anti-inflammatory activity |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002109169A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-12 | Hitachi Ltd | 作業支援方法並びにシステム及び作業支援方法を記録した記録媒体 |
| AU2003211113B2 (en) | 2002-02-15 | 2007-08-09 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| AU2003215245A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1483277A4 (en) * | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| PL374731A1 (en) * | 2002-07-08 | 2005-10-31 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
| AU2003255849A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use |
| RS20050006A (en) * | 2002-07-08 | 2007-09-21 | Glaxo Smith Kline Istraživački Centar Zagreb D.O.O., | Novel compounds,compositions as carriers for steroid/non- steroid anti-inflammatory,antineoplastic and antiviral active molecules |
| WO2005030227A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
| CA2576291A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US20060183696A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-08-17 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20080249034A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-09 | Zambon S.P.A. | Use of Macrolides for Treating Intestinal Inflammation |
| US20130045939A1 (en) * | 2010-03-19 | 2013-02-21 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid macrolide derivatives and their uses |
| JP6781148B2 (ja) | 2014-07-23 | 2020-11-04 | スファエラ ファーマ プライベート リミテッド | ヒドロキシステロイド化合物、それらの中間体、それらの調製方法、組成物および使用 |
| GB201520419D0 (en) * | 2015-11-19 | 2016-01-06 | Epi Endo Pharmaceuticals Ehf | Compounds |
| WO2023248010A2 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Synovo Gmbh | Targeted modulators of jak3 for treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| EP0283055B1 (en) | 1987-09-03 | 1990-08-29 | SOUR PLIVA farmaceutska, Kemijska prehrambena i kozmeticka industrija, n.sol.o. | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof |
| JPH01163124A (ja) | 1987-12-21 | 1989-06-27 | Yamayuu Seikatsushiya:Kk | 外用鎮痛消炎消腫消膿剤 |
| SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| GB9225923D0 (en) | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| NZ259401A (en) | 1992-12-24 | 1996-10-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | (20s)-16<alpha>,17<alpha>-methylenedioxy-11<beta>-hydroxy-17<beta>-( sulphur substituted)androst- -an-3-one or -en-3-one derivatives |
| CA2196878A1 (en) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Akihiko Hoshino | Interleukin-5 production inhibitor |
| KR970704455A (ko) | 1994-08-12 | 1997-09-06 | 우에하라 아끼라 | 인터류킨 5 생성 억제제(Interleukin 5 Production Inhibitor) |
| DE19542949A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-07-17 | Hilti Ag | Bolzen zum Eintreiben in harte Aufnahmewerkstoffe |
| ES2183166T3 (es) * | 1996-04-26 | 2003-03-16 | Massachusetts Inst Technology | Ensayo de cribado por triple hibrido. |
| FR2776927B1 (fr) | 1998-04-07 | 2002-07-05 | Univ Paris Curie | Compositions pour la vectorisation de molecules |
| AU4543899A (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| AU4549999A (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Advanced Medicine, Inc. | Novel polyene macrolide compounds and uses |
| IT1306205B1 (it) | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
-
2001
- 2001-01-09 HR HR20010018A patent/HRP20010018A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 JP JP2002556599A patent/JP4474101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 HU HU0500180A patent/HUP0500180A3/hu unknown
- 2002-01-03 CA CA002434009A patent/CA2434009C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 BR BR0206347-6A patent/BR0206347A/pt active Pending
- 2002-01-03 RS YUP-552/03A patent/RS51308B/sr unknown
- 2002-01-03 EP EP02729470A patent/EP1351973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 GE GE5260A patent/GEP20053607B/en unknown
- 2002-01-03 US US10/250,934 patent/US7446097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 PL PL363478A patent/PL207636B1/pl unknown
- 2002-01-03 EA EA200300781A patent/EA007061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 ES ES02729470T patent/ES2342364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 SK SK979-2003A patent/SK9792003A3/sk unknown
- 2002-01-03 AT AT02729470T patent/ATE462713T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 WO PCT/HR2002/000001 patent/WO2002055531A1/en active Application Filing
- 2002-01-03 EE EEP200300293A patent/EE05333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 IL IL15667302A patent/IL156673A0/xx unknown
- 2002-01-03 DE DE60235794T patent/DE60235794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 CZ CZ20031825A patent/CZ20031825A3/cs unknown
- 2002-01-03 CN CNB02804715XA patent/CN1269836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-08 AR ARP020100040A patent/AR035727A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-01 UA UA2003076135A patent/UA77166C2/uk unknown
-
2003
- 2003-08-07 BG BG108073A patent/BG108073A/bg unknown
-
2004
- 2004-10-18 HK HK04108052A patent/HK1065320A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,213 patent/US7928078B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2070940A1 (en) | 2003-04-24 | 2009-06-17 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Compounds with anti-inflammatory activity |
| EP2196469A1 (en) | 2004-10-27 | 2010-06-16 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Conjugates with anti-inflammatory activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7928078B2 (en) | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy | |
| AU733202B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders | |
| US6197761B1 (en) | 17β-2-oxo-tetrahydrofuranyl)-carbothioic acid ester, -carboxylic acid ester and -carboxylic acid amide androstane derivatives | |
| JP4790263B2 (ja) | 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法 | |
| PT85891B (pt) | Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5837698A (en) | Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs | |
| BRPI0706767A2 (pt) | novo 11/beta hydroxyandrosta-4-ene-3-ones | |
| WO1996038464A1 (en) | Antimicrobial sterol conjugates | |
| EP2196469A1 (en) | Conjugates with anti-inflammatory activity | |
| HRP20030324A2 (en) | Compounds of antiinflammatory effect | |
| EP0869965A1 (en) | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs | |
| PL173451B1 (pl) | Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE ISTRAZIVACKI CENTAR ZAGREB D.O.O., |
|
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: PLIVA-ISTRAZIVACKI INSTITUT D.O.O., HR |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20101229 Year of fee payment: 11 |
|
| ODBI | Application refused |