JP6781148B2 - ヒドロキシステロイド化合物、それらの中間体、それらの調製方法、組成物および使用 - Google Patents
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Description
ミトコンドリア活性に対して作用を有する化合物は現在、限られており、慢性ミトコンドリア機能不全および毒性に関連するこれらの状態を処置するための新規の化合物、予防的および治療的手法が依然として必要とされている。したがって、1種または複数の組織において、代謝要求の増大に応じてミトコンドリア機能を刺激し、ミトコンドリアの消耗を引き起こす作用物質または状態に応じて、ミトコンドリア複製を誘発する化合物および処置が必要とされている。この理解を反映して、「ミトコンドリア毒性」という語句は、本明細書において使用する場合、対象への化学的組成物の投与から生じるミトコンドリアの不全を指す。
A1、A2、A3は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、C1−C6アルキルを含む群から選択され;
BおよびCはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−OR6、−COR6、−COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、−CONHR6、CONHR6R7、−C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、−R6NHCOOR7、−NR6R7、C(O)ヘテロアリール、C(O)ヘテロシクリル、C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
前記C1−C12直鎖または分枝鎖アルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OR6、−COOR6、−CONHR6、−OCOR6、=NOH、NR6R7、−NR6COR7、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリール;C1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
またはBおよびCは、一緒に組み合わさって、=O、=NOR6、NHR6、5〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールを形成していてもよく;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールは、1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく;
前記ヘテロ原子は、O、N、Sであってよく;
R1、R2、およびR4は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、−Otert−ブチルジメチルシリルを含む群から選択され;
R3は、ヒドロキシル、カルボニル、OCOR6であり;
R3は、ベータ配置であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OR6から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
Xは、CH、NH、NR6、OまたはSから選択され;
nは、0〜3である]
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝飽和一価炭化水素を指し、アルキレンは、本明細書に記載のとおり、置換されていてもよい。「アルキル」という用語はまた、別段の指定がない限り、直鎖および分枝アルキルの両方を包含する。ある種の実施形態では、アルキルは、規定の数の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素、または規定の数の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素である。本明細書において使用する場合、直鎖C1−C6および分枝C3−C6アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピル(すべての異性体型を含む)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル(すべての異性体型を含む)、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル(すべての異性体型を含む)、およびヘキシル(すべての異性体型を含む)が含まれる。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素または3〜6個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素を指す。
「置換(置換されている)」という用語は、分子上の水素ラジカルが別の原子ラジカル、官能基ラジカルまたは部分ラジカルによって置き換えられている場合を指し、これらのラジカルは一般に、「置換基」と称される。
本発明の記載内容における(特に、下記の請求項の内容における)「a」および「an」および「the」という用語ならびに同様の言及の使用は、本明細書において別段に示されているか、または内容によって明確に禁じられていない限り、単数形および複数形の両方に及ぶと解釈されたい。
「塩(複数可)」という用語は、本明細書において使用する場合、無機および/または有機の酸および塩基と共に形成される酸性および/または塩基性塩を示す。双性イオン(分子内(internal)または分子内(inner)塩)は、本明細書において使用する場合「塩(複数可)」という用語の範囲内に含まれる(かつ例えば、R置換基がアミノ基などの塩基性部分を含む場合に形成され得る)。アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩も、本明細書に含まれる。薬学的に許容される(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)塩が好ましい。
「水和物」という用語は、本明細書において使用する場合、水分子が結晶格子中に組み込まれている結晶性分子化合物を示す。したがって、一般的に述べて、水和物は、結晶格子中に組み込まれる唯一のさらなる分子が水分子である分子化合物の結晶形を示す。
「立体異性体」という用語は、同じ分子式および原子の連結性を有するが、三次元空間において異なる原子配置を有する少なくとも2種の化合物を指す。本開示を考慮すると、立体異性体は、例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはメソ化合物であり得る。
「治療的」という用語は、本明細書において使用する場合、疾患または状態の予防、寛解、処置、改善、または治癒を指す。
「約」という用語は、本明細書において使用する場合、それが修飾する数値を限定することが意図されており、そのような値が、誤差限界の範囲内で変動可能であると示す。データのチャートまたは表において示されている平均値に対する標準偏差などの特定の誤差限界が挙げられていない場合、「約」という用語は、挙げられている値を包含するであろう範囲、および加えて、有効数字を考慮して、その数値を切り上げまたは切り捨てによって含まれるであろう範囲を意味すると理解されるべきである。
「筋疾患」という用語は、骨格筋または心筋細胞の数または機能の欠陥を伴う疾患を指す。
「併用療法」という用語は、本開示に記載の治療上の状態または障害を処置するための2種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセル剤において、または各活性成分のための複数の別々のカプセル剤においてなどの実質的に同時の手法でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、連続手法での各種の治療薬の使用を含む。いずれの場合においても、その処置レジメンは、本明細書に記載の状態または障害の処置において薬物の併用の有益効果をもたらす。ある種の実施形態では、化合物の組合せを、身体からの各化合物のクリアランス半減期が少なくとも部分的に相互に重なるように投与する。例えば、第1の医薬品は1時間のクリアランス半減期を有し、時間=0に投与され、第2の医薬品は1時間のクリアランス半減期を有し、時間=45分に投与される。
「治療的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答を伴うことなく、患者の組織と接触させて使用するために適しており、合理的なベネフィット/リスク比に見合い、それらの意図された使用に有効である化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など)を指す。
本明細書において使用する場合、患者の「処置」に対する言及は、予防を含むことが意図されている。処置はまた、実際に先取的であってもよく、すなわち、疾患の予防を含んでよい。疾患の予防は、例えば、病原体への感染の予防の場合においてなど、疾患からの完全な保護に関してよいか、または疾患の進行の予防に関してよい。例えば、疾患の予防は、いずれかのレベルでの疾患に関連するあらゆる作用の完全な除外を意味しなくてもよく、代わりに、臨床的に有意か、または検出可能なレベルでの疾患の症状の予防を意味してよい。疾患の予防はまた、疾患の後期段階への疾患の進行の予防を意味してよい。
本明細書において開示する化合物および組成物は「有効量」で投与される。この用語は、本明細書において下記で定義される。明確に、または別段に、他に規定しない限り、「有効量」は、状態を寛解するために十分な最小量、または状態の最適もしくは最大の寛解をもたらす量に限定されない。2種以上の化合物を一緒に投与する場合、1種のそのような化合物の有効量は、それ自体で単独で有効量でなくてもよいが、追加の化合物と一緒に使用すると、有効量であってよい。
A.本発明の化合物
本発明は、式(I)のヒドロキシステロイドおよびそれらの中間体またはそれらの塩を提供する。
A1、A2、A3は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、C1−C6アルキルを含む群から選択され;
BおよびCはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−OR6、−COR6、−COOR6、OCOR6、CH2OH、CH2OR6、−CONHR6、CONHR6R7、−C(OH)R6R7、NHR6、NHR5CONHR6、−R6NHCOOR7、−NR6R7、C(O)ヘテロアリール、C(O)ヘテロシクリル、C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
またはBおよびCは、一緒に組み合わさって、=O、=NOR6、NHR6、5〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールを形成していてもよく;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールは、1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく;
前記ヘテロ原子は、O、N、Sであってよく;
R3は、ヒドロキシル、カルボニル、OCOR6であり;
R3は、ベータ配置であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OR6から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
Xは、CH、NH、NR6、OまたはSから選択され;
nは、0〜3である]
A1、A2は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、C1−C6アルキルを含む群から選択され;
前記C1−C12直鎖または分枝鎖アルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OR6、−COOR6、−CONHR6、−OCOR6、=NOH、NR6R7、−NR6COR7、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリール;C1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールは、1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく;
前記ヘテロ原子は、O、N、Sであってよく;
R1およびR4は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、−Otert−ブチルジメチルシリルを含む群から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
nは、0〜3である]
A1およびA2は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、C1−C6アルキルを含む群から選択され;
またはBおよびCは、一緒に組み合わさって、=O、=NOR6、NHR6、5〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールを形成していてもよく;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールは、1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく;
R4は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、−Otert−ブチルジメチルシリルを含む群から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
nは、0〜3である]
A1およびA2は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、C1−C6アルキルを含む群から選択され;
前記C1−C12直鎖または分枝鎖アルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OR6、−COOR6、−CONHR6、−OCOR6、=NOH、NR6R7、−NR6COR7、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリール;C1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロシクロアルキルまたはC1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールは、1個または複数のヘテロ原子を含有してもよく;
前記ヘテロ原子は、O、N、Sであってよく;
R4は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、−Otert−ブチルジメチルシリルを含む群から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールを含む群から選択され;
nは、0〜3である]
i. (10R,11S,13S,17S)−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
ii. (3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)−ヘキサデカヒドロ−3,11−ジヒドロキシ−N,10,13−トリメチル−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキサミド
iii. (3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)−N−(2−アミノエチル)−ヘキサデカヒドロ−3,11−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキサミド
iv. (3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)−ヘキサデカヒドロ−6−メトキシ−10,13−ジメチル−17−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,5,11−トリオール
vi. (4aR,5S,6aS)−4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,10−デカヒドロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2,7(3H,8H)−ジオン
vii. (4aR,5S,6aS)−7−アセチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−5−ヒドロキシ−4a,5,6a−トリメチル−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
viii. (11S)−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−3,11−ジヒドロキシ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
x. (17S)−17−アセチル−7,8,13,15,16,17−ヘキサヒドロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−11(9H,12H,14H)−オン
xi. (13S,17S)−17−アセチル−7,8,13,15,16,17−ヘキサヒドロ−3−ヒドロキシ−13−メチル−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−11(9H,12H,14H)−オン
xii. (10R,11S,13S,17S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
xiii. (10R,11S,13S,17S)−11−ヒドロキシ−N,N,10,13−テトラメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキサミド
xv. (10R,11S,13S,17S)−11−ヒドロキシ−17−((R)−1−ヒドロキシエチル)−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
xvi. (4a’R,5’S,6a’S)−5’−ヒドロキシ−4a’,6a’−ジメチル−3’,4’,4a’,4b’,5’,6’,6a’,8’,9’,9a’,9b’,10’−ドデカヒドロスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−インデノ[5,4−f]キノリン]−2’(1’H)−オン
xvii. (4aR,5R,6aS)−5−ヒドロキシ−4a,5,6a−トリメチル−4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,10−デカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2,7(3H,8H)−ジオン
xviii. (4aR,5S,6aS)−5,7−ジヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xix. (4aR,5S,6aS)−7−フルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxi. (4aR,5S,6aS)−5,7−ジヒドロキシ−1,4a,6a−トリメチルテトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxii. (4aR,5S,6aS)−5,7−ジヒドロキシ−1,4a,6a−トリメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxiii. (4aR,5S,6aS)−7−アミノ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチルテトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxiv. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxvi. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−テトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−7−カルボン酸
xxvii. (11S,13S)−17−(1−ヒドロキシエチル)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11−ジオール
xxix. (11S,13S)−17−(1−ヒドロキシエチル)−3−メトキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−11−オール
xxx. (11S,13S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−13−メチル−17−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−11−オール
xxxi. (11S,13S)−13−メチル−17−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11−ジオール
xxxii. (10R,11S,13S,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
xxxiii. (10R,11S,13S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−7,8,9,10,11,12,13,14,15,16−デカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17(6H)−ジオン
xxxv. (11S,13S,17S)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11,17−トリオール
xxxvi. (4aR,5S,6aS,7S)−7−アセチル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxxvii. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
xxxix. (8S,9S,10R,11S,13S,14S)−17−アセチル−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3(2H)−オン
xl. (10R,11S,13S,17S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキサミド
xli. (10R,11S,13S,17S)−11−ヒドロキシ−17−(ヒドロキシメチル)−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
xliii. (11S,13S,17S)−メチル4,11−ジヒドロキシ−1,13−ジメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキシレート
xliv. (11S,13S,17S)−4,11−ジヒドロキシ−1,13−ジメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキサミド
xlv. (11S,13S,17S)−4,11−ジヒドロキシ−N,N,1,13−テトラメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボキサミド
xlvi. ((11S,13S,17S)−4,11−ジヒドロキシ−1,13−ジメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
xlvii. (11S,13S,17S)−17−(ヒドロキシメチル)−1,13−ジメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−4,11−ジオール
xlviii. (11S,13S,17S)−11−ヒドロキシ−4−メトキシ−1,13−ジメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
l. 1−((11S,13S)−11−ヒドロキシ−3−メトキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)エタノン
li. (E)−1−((11S,13S)−3,11−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)エタノンオキシム
lii. (E)−1−((11S,13S)−3,11−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)エタノンオキシム
liv. (11S,13R)−17−エチル−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11−ジオール
lv. (8S,9S,10R,11S,13S,14S,Z)−11−ヒドロキシ−17−(ヒドロキシイミノ)−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
lvi. (8S,9S,10R,11S,13S,14S)−17−アミノ−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
lviii. (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13,17−トリメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
lix. (11R,13S,17S)−11,13,17−トリメチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11,17−トリオール
lx. (11S,13S)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11−ジオール
lxi. (11S,13S,17S)−17−アミノ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,11−ジオール
lxii. (11S,13S,Z)−3,11−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,15,16−オクタヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17(14H)−オンオキシム
lxiii. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン
lxiv. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−テトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−7−カルボン酸
本発明は、その範囲内に、塩および異性体を含む。新規であることに次いで、本発明の化合物は、一部の場合には、塩を形成してもよく、それらも、本発明の範囲内である。「塩(複数可)」という用語は、本明細書において使用する場合、無機および/または有機の酸および塩基と共に形成される酸性および/または塩基性塩を示す。双性イオン(分子内(internal)または分子内(inner)塩)は、本明細書において使用する場合「塩(複数可)」という用語の範囲内に含まれる(かつ例えば、R置換基がアミノ基などの塩基性部分を含む場合に形成され得る)。薬学的に許容される(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)塩が好ましい。化合物のR置換基上の不斉炭素によって存在し得るものなどの本化合物のすべての立体異性体が、鏡像異性およびジアステレオ異性形態を含めて、本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物は、それらの鏡像異性的に純粋な形態またはそれらの混合物で存在してよい。
したがって、本発明は、ヒト医学または獣医学において使用するための、本明細書において定義する新規の化合物の使用を提供する。医薬品として使用するための化合物は、医薬組成物として提供され得る。したがって、本発明は、さらなる一態様では、新規の本発明の化合物をその薬学的に許容される賦形剤/担体と共に含み、他の治療用および/または予防用成分を共に含んでいてもよい医薬組成物を提供する。賦形剤/担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつその受容者に対して有害でないという意味において、「許容され」なければならない。適切には、医薬組成物は、適切な製剤の形であろう。
医薬製剤は、任意の製剤であってよく、経口、鼻腔内、または非経口(筋肉内および静脈内を含む)投与に適したものを包含する。製剤を、適切な場合には、好都合に、別個の投薬単位で提供してよく、かつ薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製してよい。すべての方法が、活性化合物を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と混合するステップと、次いで、必要な場合には、生成物を所望の製剤に成形するステップとを含む。これらの目的では、本発明の化合物を、経口、局所、鼻腔内、非経口で、吸入噴霧剤によって、または直腸で、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤で投与してよい。非経口という用語は、本明細書において使用する場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasteral)注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置において有効である。
本発明の化合物を、ミトコンドリア生合成に関する疾患および障害において使用する。ミトコンドリア生合成媒介疾患は、虚血、または血流障害もしくは血流不全に関連する骨または心筋疾患、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、ミトコンドリアの数または機能の低下に関連する神経機能障害に関連する疾患、骨格筋細胞または心筋細胞の数の減少、機能の低下、または適正で最適に効率的な内部組織の喪失に関連する疾患、代謝疾患、ならびに肝細胞の損傷および脂肪酸代謝の変化に関連する状態を含む群から選択される。
本発明の化合物は、筋肉構造または機能を改善する;運動に関連するミトコンドリア作用を改善する;年齢、不活動性、食事、または疾患によって制限されているヒトにおいて、運動能力を増強する;運動に応じて筋肉の健康および機能を増強する;運動能力を制限する臨床状況において筋肉の健康および機能を増強する;活発な活動から、または活発か、もしくは持続的な活動に関連する損傷からの筋肉の回復を増強することが可能である。
本発明の化合物は、スポーツの成績および持久性を増強する、筋肉の形状および強度を作り上げる、またはトレーニングもしくは競技の筋肉関連副作用からの回復を促進することが可能である。
さらなる実施形態では、本明細書において開示する方法は、約0.001mg/kg/用量〜約10mg/kg/用量、代わりに、約0.3mg/kg/用量〜約3mg/kg/用量の合計1日用量での開示の化合物の投与を含む。別の実施形態では、用量範囲は、約0.1〜約1mg/kg/日である。一般に、1日当たり約0.01mg〜約0.1グラムを投与することができ;代わりに、約2.5mg〜約200mgを投与することができる。用量を、簡便であるように、多くの分割用量として投与してよい。
本発明の化合物の調製
ステップ3:ジオキサン(50ml)中の化合物[1001](1.0g、3.01mmol)の溶液を、TBDMSCl(0.022g、0.152mmol)で、続いて、DDQ(0.90g、3.95mmol)で0℃で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、3%MeOH:DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物[1013]を薄黄色の固体(0.61g、収率61%)として得た。MS(ESI)m/z(M++1)331。
例1に基づき合成されるこのシリーズのいくつかの例示される例には、1014、1041〜1050が含まれる。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の調製
例2bに基づき合成されるこのシリーズのいくつかの例示される例には、1028、1051〜1055が含まれる。
本発明の化合物の調製
ステップ3:化合物[39]を、例2bにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率65%。MS(ESI)m/z(M++1)327。
ステップ4:化合物[1030]を、例2bにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率70%。MS(ESI)m/z(M++1)331。
本発明の化合物の調製
ステップ4:化合物[44]を、例2bにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率78%。MS(ESI)m/z(M++1)373。
ステップ5:化合物[45]を、例2bにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率78%。MS(ESI)m/z(M++1)329。
ステップ6:化合物[1016]を、例2bにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率78%。MS(ESI)m/z(M++1)331。
本発明の化合物の調製
ステップ3:合成手順は、例2の手順と同じであり、[1033]を得る。収率75%。MS(ESI)m/z(M++1)303。
例5に基づき合成されるこのシリーズのいくつかの例示される例には、1033、1056〜1059が含まれる。
本発明の化合物の調製
ステップ3:化合物を、例2aにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成して、[62]を生じさせた。収率78%。MS(ESI)m/z(M++1)269。
ステップ3:化合物を、例2bにおいて上述した手順と同じ手順を使用して合成して、[66]を得た。収率71%。MS(ESI)m/z(M++1)399。
ステップ5:THF(10ml)中の化合物[67](0.1g、0.248mmol)の溶液をTHF中のTBAF 1M溶液(0.5ml、0.497mmol)で0℃で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物[1036]を薄黄色の固体(0.05g、収率70%)として得た。MS(ESI)m/z(M++1)289。
例6aおよび6bに基づき合成されるこのシリーズのいくつかの例示される例には、1060〜1063が含まれる。
本発明の化合物の調製
ステップ6:7:3のエタノール/THF(10ml)中の化合物[14](50mg、0.14mmol)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(11mg、0.28mmol)を0℃で添加した。反応物を氷浴内で8時間撹拌した。反応物を水(5ml)でクエンチし、固体が現れるまで、真空下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液として2%MeOH:DCM)によって精製して、化合物[1006]を白色の固体(40mg、収率80%)として得た。MS(ESI)m/z(M+H+)348。
ステップ8:エタノール(10ml)中の化合物[14](40mg、0.13mmol)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(10mg、0.26mmol)を0℃で添加した。反応物を氷浴内で8時間撹拌した。反応物を水(5ml)でクエンチし、固体が現れるまで、真空下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液として2%MeOH:DCM)によって精製して、化合物[1008]を白色の固体(30mg、収率75%)として得た。MS(ESI)m/z(M++1)306。
ステップ10:アセトン(7ml)および水(3ml)中の化合物[1006](40mg、0.11mmol)の溶液を濃硫酸(0.1ml)で0℃で処理した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、2%〜3%MeOH:DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物[1007]を薄黄色の固体(18mg、収率51%)として得た。MS(ESI)m/z(M+H+)318。
本発明の化合物の調製
MS(ESI)m/z(M+H+)346。
ステップ6:化合物[1025]を、例7aのステップ6において上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率80%。MS(ESI)m/z(M+1)376。
ステップ7:化合物[1037]を、例7bのステップ5において上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率70%。MS(ESI)m/z(M+1)332。
ステップ8:化合物[1038]を、例7bのステップ4において上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率75%。MS(ESI)m/z(M+1)348。
本発明の化合物の調製
ステップ:−5 化合物[1023](50mg)をEtOHに溶かし、Pd/C(5mg)を添加した。反応物を水素圧下で3時間、完了するまで撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後に、反応マスをセライト層上で濾過し、過剰の溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物1023(収率80%)を得た。MS(ESI)m/z(M+1)308
ステップ6:THF中の化合物[1023](0.2gm、0.651mmol)の溶液に、LAH(85mg、2.28mmol)を添加し、反応混合物を12時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSO4で脱水し、蒸発させて、化合物[1023−1’]を得た。収率85%。MS(ESI)m/z(M+1)294
本発明の化合物の調製
MS(ESI)m/z(M+1)316。
ステップ3:化合物[13](0.5g、1.65mmol)をMeOH:水(20mL)に入れた。この溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.24g、3.46mmol)を添加し、続いて、酢酸ナトリウム(0.29g、3.63)を添加した。その混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製マスを水(50ml)に入れ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物をオフホワイト色の固体(0.2g、95%)として得た。MS(ESI)m/z(M+1)317。
ステップ−5:化合物1021(0.2g、0.627mmol)をMeOH(50ml)に入れた。Pd/C(0.030g)を添加し、反応物を室温で、H2atm(60psi、Parrシェーカー)下で撹拌した。完了後に、過剰の溶媒を濾過し、濃縮して、化合物[1024]を薄茶色の固体(0.17g、88%)として得た。MS(ESI)m/z(M+1)307。
本発明の化合物の調製
ステップ2:化合物[1010]を、例6においてと同じ手順で合成した;収率31%、MS(ESI)m/z(M+1)334。
ステップ4:化合物[1027]を、例7cのステップ4において上述した手順と同じ手順を使用して合成した。収率76%;MS(ESI)m/z(M+1)334。
例7a、7bおよび7cに基づき合成されるこのシリーズのいくつかの例示される例には、1005、1008、1017、1018、1020〜1023、1026、1064、1065が含まれる。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の生物学的試験。
本発明の化合物を、AMPキナーゼに対するそれらの活性について試験した。培養細胞におけるAMPキナーゼリン酸化状態の定量的蛍光免疫酵素アッセイによって、AMPキナーゼに対する活性を評価した。5−AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPキナーゼ)は、細胞内エネルギーバランスの重要なセンサーである。AMPキナーゼは、筋肉収縮、飢餓、または低酸素などのいくつかの因子に起因し得るAMP/ATP比の上昇に応じて活性化する。AMPキナーゼは、α−(63kDa)、β−(38kDa)およびγ−(38kDa)サブユニットからなるヘテロ三量体タンパク質複合体である。各サブユニットについて、アイソフォームが同定されており(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)、それらは、理論的には、12種の異なるタンパク質の形成を可能にする。α−サブユニットは、セリン/トレオニンキナーゼドメインを含有し、調節サブユニットは、AMPおよびATP(γ−サブユニット)のための、かつグリコーゲン(β−サブユニット)のための結合部位を含有する。AMPキナーゼは、触媒ドメイン内のThr−172でのリン酸化によって活性化する。AMPの結合は、基礎レベルと比較して、AMPキナーゼ活性の2〜5倍の上昇をもたらす。γ−サブユニットへのAMPの結合は、キナーゼのアロステリック活性化を引き起こし、かつThr−172の脱リン酸化からAMPキナーゼを保護するキナーゼドメインにおける配座異性変化を誘発する。
BioAssay Systemsの細胞ベースのELISAは、全細胞においてリン酸化AMPキナーゼを測定し、そのシグナルを全タンパク質含分に対して正規化する。抗体は、両方のα−サブユニットを認識し、したがって、すべての組織(ヒト、マウス、ラット)からの細胞について使用することができる。この単純で効率的なアッセイは、細胞溶解産物を調製する必要を除去し、短期および長期アッセイにおいてAMPキナーゼ調節を試験するために使用することができる。このアッセイでは、96ウェルプレート内で成長させた細胞を固定し、そのウェル内で透過する。蛍光ELISAを、続いて、各ウェルでの全タンパク質測定を使用して、AMPキナーゼリン酸化(pAMPK)を測定する。
3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイにおける[1039]および[1040]の生物学的活性。
6,000BCAECを、透明96ウェル平底プレートに1ウェル当たり100μlで播種した。飢餓の後に、細胞を対応する化合物で48時間処理した。化合物を12および24時間ごとに変えた(1ウェル当たり新鮮な培地100μlと共に)。処理の後に、培地をプレートから吸引し、HBSS100μlで1回洗浄し、引き続いて、1ウェル当たりフェノールレッド非含有DMEM中の0.5mg/mlのMTT100μlを添加した。プレートを1時間37℃でインキュベートし、これに、MTT溶液の吸引、ホルマザン結晶を溶解させるための、1ウェル当たりDMSO100μlの添加、および37℃で15分間のインキュベーションを続けた。670nmでの背景差分を使用して、540nmで測定される吸光度によって、ミトコンドリア機能を定量化した。MTT吸光度測定の後に、培地を除去し、多少の変更を伴うが他で記載されたとおりに(Oliver et al, 1989)、各ウェルにおいて細胞を定量化した。簡単には、10%ホルモル生理食塩水100μlを各ウェルに添加し、4℃で24時間インキュベートした。次に、ホルモル溶液をウェルから除去し、0.01Mホウ酸緩衝液中の濾過した0.1%(w/v)メチレンブルー100μl(pH8.5)を各ウェルに添加した。30分後に、過剰の染料を除去し、0.01Mホウ酸緩衝液(pH8.5)で3回洗浄した。細胞上の染色色素を1:1(v/v)のエタノールおよび0.1M−HCl100μlを各ウェルに添加することによって溶離した。次いで、プレートを穏やかに振盪し、ベンチロッカー下で15分間インキュベートした。吸光度を650nmで測定した。MTT/メチレンブルー比を使用して、ミトコンドリア機能を定量化した。Oliver MH, Harrison NK, Bishop JE, Cole PJ, Lauren GJ. A rapid and convenient assay for counting cells cultured in microwell plates: application for assessment of growth factors. J Cell Sci. 1989,3:513-8。
化合物[1039]および[1040]のAMPキナーゼ活性化
細胞ベースのELISAを使用して、これらの化合物のAMPキナーゼ活性化能力を評価した。肝細胞癌(Hep G2)肝臓細胞を、25mM DMEM+10%ウシ胎児血清を含有するT75培養フラスコ中で維持した。細胞を、培地(DMEM+10%ウシ胎児血清)を含有するT75培養フラスコ中で維持した。70〜80%の集密度に達したら、細胞を、96ウェルプレートに1ウェル当たり40,000細胞の密度で、25mM DMEM+10%FCS媒体中で播種した。次いで、プレートを37℃で5%CO2と共に24時間インキュベートした。様々な濃度の薬物をDMSO中で調製し、培地を用いて必要な濃度に希釈し、37℃で5%CO2と共に、エピカテキン類似体および11−BHP類似体でそれぞれ30分間、および1時間インキュベートした。メトホルミンを陽性対照として使用した。細胞を4%ホルムアルデヒドで30分間室温で固定し、0.1%Triton X−100を含有するPBSで3回洗浄した。内在性ペルオキシダーゼをPBS−T中の1%H2O2(0.1% Tween 20)で30分間クエンチし、PBS−T中で3回洗浄した。細胞をPBS−T中の1%BSAで1時間ブロックした。細胞を1:1000希釈一次抗体(Phospho−AMPKα(Thr172)ウサギmAb、Cell Signalingと共に、5%BSAを含有するPBS−T中、4℃で終夜インキュベートした。次いで、細胞をPBS−Tで3回、5分間洗浄し、1:1000希釈二次抗体(抗ウサギIgG、HRP結合抗体、Cell Signaling)と共に、1%BSAを含むPBS−T中、1時間室温でインキュベートした。細胞をPBS−Tで3回、5分間洗浄した。細胞をTMB基質溶液100μlと共に30分間インキュベートし、反応物を2N H2SO4100μlで停止させた。次いで、ELISAプレートリーダーを使用して450nMでプレートを読取り、吸光度を記録した。DMSO対照を100%として使用して、活性%を計算した。結果を表4に示す。
ヒト冠動脈内皮細胞ミトコンドリアの酸化的リン酸化複合体Iタンパク質レベルに対する[1039]の効果。
細胞を、ウシ胎児血清(10%)を補充されたダルベッコ変法イーグル培地中で集密度約90%まで成長させた。細胞をビヒクル(水)または増加用量の作用物質(水中に溶解)のいずれかで、合計48時間処理した(処理を、24時間時点で繰り返した)。実験の終了時に、細胞をウェスタンブロットサンプル緩衝液中に溶解させた。固定量のタンパク質(25マイクログラム)をポリアクリルアミドゲル上に装填し、1時間流して、タンパク質の電気泳動分離を可能にした。次いで、ゲルをポリビニル膜に移して、1ry抗体(抗ヒト複合体I)に曝露する前に、ブロッキング緩衝液と共にインキュベートした。室温での1時間のインキュベーションの後に、膜を洗浄し、次いで、2ry抗体に1時間曝露した。第2セットの洗浄の後に、膜を増強化学発光キット溶液と共にインキュベートし、続いて、X線フィルムに曝露した。得られたイメージを、化合物用量の関数としての複合体Iタンパク質レベルの定量的変化に使用した。装填差について正規化するために、膜をサブユニット6リボソームプロテイン(S6RP)と共に再インキュベートし(上記のとおり)、X線フィルムに曝露した。複合体Iレベルでの値の変化を、S6RPレベルの差に対して正規化する。すべてのデータを、ビヒクルのみ(=100%)で処理した細胞について記述された値に対して正規化する。結果を図1aに示す。その図から、化合物[1039]がミトコンドリア生合成を引き起こすことが明らかに分かり得る。
[1039]によるAMPキナーゼの活性化
HepG2細胞におけるAMPキナーゼ活性化に対するOHPの効果。HepG2細胞を、漸増量のOHP(uMで)に1時間曝露し、次いで、ホスファターゼ阻害薬(Phosstop、Roche)を含有する、triton X−100をベースとする溶解緩衝液を使用するタンパク質単離のために収集した。タンパク質レベルを定量化(BCAアッセイ)し、全AMPK、リン酸化(活性)AMPK、全およびリン酸化アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC、AMPK標的遺伝子)ならびにアクチン装填対照を検出するために、タンパク質40ugを装填した。(RNeasy kit、QIAGEN)。APPL1核転座に対するOHP効果。HepG2細胞を、漸増量のOHP(uMで)に1時間曝露し、核およびサイトゾル画分を単離し(Biovision核/サイトゾル画分キット)、全タンパク質を定量化した(BCAアッセイ)。全APPL1、リン酸化(活性)AMPK、チューブリン(サイトゾル画分のマーカー)およびラミン(核フラクションのマーカー)を検出するために、タンパク質40ugを装填した。結果を図2aおよび2bに示す。その図から、[1039]は、曝露の1時間後でもAMPキナーゼを活性化し、APPL1を活性化し、核へのその転座を引き起こすことが分かり得る。
ミトコンドリアにおける[1039]の活性
遺伝子のmRNAレベルに対するOHPの効果は、ミトコンドリア生合成において、Nrf1およびTFB2Mを必要とした。HepG2細胞を漸増量のOHP(uMで)に3時間曝露し、次いで、mRNA単離のために収集した(RNeasyキット、QIAGEN)。mRNAをcDNAに変換し(iScript、Bio−Rad)、特異的プライマーを利用し、かつハウスキーピング遺伝子としてのアクチンレベルを使用して、リアルタイムPCRによって、遺伝子発現量を分析した。HepG2細胞を漸増量のOHP(uMで)に24時間曝露し、次いで、DNA単離(Promega、Wizard DNA単離)のために収集した。得られたDNAの量を定量化し、ミトコンドリアDNAによって分類されるミトコンドリア遺伝子(シトクロムC)のコピー数を、核DNAによって分類されるミトコンドリア遺伝子(ピルビン酸デヒドロゲナーゼ)のコピー数に対して測定することによって、ミトコンドリアDNA(ミトコンドリア量のマーカー)の分析を決定した。データをgraphpad Prism4でプロットし、すべてのコラム間のad hoc Tukey比較を伴うANOVAによって分析した(*P<0.05および**P<0.01)。結果を図3aおよび3bで示す。その結果から、化合物[1039]は、ミトコンドリア転写因子の発現を刺激し、かつミトコンドリアのDNA含分を増大させることが分かり得る。
ミトコンドリア酸化ストレスに対する[1039]の効果
HepG2細胞をビヒクルまたはOHP(10nMに曝露し、ミトソックス測定キット(mitosox determination kit)(分子プローブ)を使用して、ミトコンドリア超酸化物産生を共焦点顕微鏡によって測定し、強度データを、graphpad Prism4でプロットし、すべてのコラム間のad hoc Tukey比較を伴うANOVAによって分析した。図4を参照されたい。図4から、[1039]は、ミトコンドリアにおける超酸化物の生成を低減することが明らかである。
肝グルコース新生および脂肪酸化に対する[1039]の効果。
HepG2細胞を血清非含有培地に3時間曝露し、次いで、漸増濃度のOHP(nMで)の存在下でグルコース新生因子(ラクタートおよびピルバート、10:1比)および刺激物質(cAMP)に曝露した。細胞内グルコース産生(新規グルコース新生のマーカー)、さらには、細胞内ベータ−ヒドロキシブチラートレベル(脂肪酸化のマーカー)およびトリグリセリド(脂肪酸化のための基質)を酵素によって測定した(バイオビジョングルコース測定キット(biovision glucose determination kit))。データを、graphpad Prism4でプロットし、すべてのコラム間のad hoc Tukey比較を伴うANOVAによって分析した(*P<0.05および**P<0.01)。結果を図5に示す。図5から、[1039]は肝グルコース新生を低減し、脂肪の酸化を刺激することが明らかに分かり得る。
Claims (22)
- 式Iのヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
A1およびA2は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
A3は水素であり、
BおよびCはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−OR6、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CH2OH、−CH2OR6、−C(OH)R6R7、−NHR6、−NR6R7、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロシクリル、C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
前記C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OR6、−COOR6、−CONHR6、−OCOR6、=NOH、−NR6R7、−NR6COR7、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロシクロアルキル、およびC1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
またはBおよびCは、一緒に組み合わさって、=O、または=NOR6を形成するか;
またはBおよびCは、それらと結合する炭素原子と一緒に組み合わさって、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールを形成し;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールは、O、N、およびSからなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有しており;
R1は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、および−Otert−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され;
R2は水素であり、
R4は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、および−Otert−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され;
R3は、ヒドロキシルであり;
R3は、ベータ配置であり;
R5は、水素であり;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、NHおよびNR8からなる群から選択され、R8はC1−C12アルキルであり;並びに
nは、0〜3である] - 式IIのヒドロキシステロイド化合物またはそれらの塩。
A1およびA2は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
BおよびCはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−OR6、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CH2OH、−CH2OR6、−C(OH)R6R7、−NHR6、−NR6R7、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロシクリル、C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
前記C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OR6、−COOR6、−CONHR6、−OCOR6、=NOH、−NR6R7、−NR6COR7、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロシクロアルキルおよびC1−C12アルキル置換5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
またはBおよびCは、一緒に組み合わさって、=O、または=NOR6を形成するか、
またはBおよびCは、それらと結合する炭素原子と一緒に組み合わさって、5〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールを形成し;
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールは、O、N、およびSからなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有しており;
R1は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、および−Otert−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、−OR6、−NR6R7、−COR6、−COOR6、−OCOR6、−CONR6R7、C1−C6アルキル、および−Otert−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C12アルキル、−NH2、−(CH2)nNH2、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され;並びに
nは、0〜3である] - R1が=Oである、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- BおよびCが、それらと結合する炭素原子と一緒に組み合わさって、OおよびNからなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- BおよびCはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−OCOR6、−CH2OH、−CH2OR6、−C(OH)R6R7、−NHR6、−NR6R7、C1−C12直鎖または分枝鎖アルキル、および5〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- A1およびA2がそれぞれC1−C6アルキルである、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- R2およびR4が水素である、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- BおよびCはそれぞれ独立に、−OR6、−COR6、および−COOR6からなる群から選択される、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- BおよびCはそれぞれ独立に、水素、および5〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記5〜6員ヘテロシクロアルキルはC1−C6アルキルによりさらに置換されていてもよい、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- BおよびCは、一緒に組み合わさって、=Oまたは=NOR6を形成する、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- R 4 がC1−C3アルキルである、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- A1およびA2がそれぞれC1−C6アルキルであり、およびR1が=Oである、請求項1または2記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。
- v. (4aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,10−デカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2,7(3H,8H)−ジオン;
vi. (4a’R,5’S,6a’S)−5’−ヒドロキシ−4a’,5’,6a’−トリメチル−3’,4’,4a’,4b’,5’,6’,6a’,8’,9’,9a’,9b’,10’−ドデカヒドロスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−インデノ[5,4−f]キノリン]−2’(1’H)−オン;
viii. (4aR,5S,6aS)−7−アセチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−5−ヒドロキシ−4a,5,6a−トリメチル−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xvii. (4a’R,5’S,6a’S)−5’−ヒドロキシ−4a’,6a’−ジメチル−3’,4’,4a’,4b’,5’,6’,6a’,8’,9’,9a’,9b’,10’−ドデカヒドロスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−インデノ[5,4−f]キノリン]−2’(1’H)−オン;
xviii. (4aR,5R,6aS)−5−ヒドロキシ−4a,5,6a−トリメチル−4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,10−デカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2,7(3H,8H)−ジオン;
xix. (4aR,5S,6aS)−5,7−ジヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xx. (4aR,5S,6aS)−7−フルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxi. (4aR,5S,6aS,Z)−5−ヒドロキシ−7−(ヒドロキシイミノ)−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxii. (4aR,5S,6aS)−5,7−ジヒドロキシ−1,4a,6a−トリメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxiii. (4aR,5S,6aS)−5,7−ジヒドロキシ−4a,6a−ジメチルテトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxiv. (4aR,5S,6aS)−7−アミノ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチルテトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxv. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxvi. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,5,6a−トリメチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
xxvii. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−テトラデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−7−カルボン酸;
xxxvii. (4aR,5S,6aS,7S)−7−アセチル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;および
xxxviii. (4aR,5S,6aS,7S)−5−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4a,6a−ジメチル−4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10−ドデカヒドロ−1H−インデノ[5,4−f]キノリン−2(3H)−オン;
からなる群から選択される、請求項1に記載のヒドロキシステロイド化合物またはその塩。 - 請求項13に記載の化合物の立体異性体(ただし、請求項1の式Iの化合物のR3に相当するヒドロキシル基はベータ配置である)。
- 請求項13に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項14に記載の立体異性体の薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 虚血または血流障害もしくは血流不全に関連する骨または心筋疾患、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、ミトコンドリアの数または機能の低下に関連する神経機能障害に関連する疾患、骨格筋細胞または心筋細胞の数の減少、機能の低下、または適正で最適に効率的な内部組織の喪失に関連する疾患、代謝疾患、ならびに肝細胞の損傷および脂肪酸代謝の変化に関連する状態からなる群から選択されるミトコンドリア生合成に関する疾患または障害の処置のための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、腎損傷、腎虚血、大動脈およびその枝の疾患、医学的介入から生じる損傷、アテローム硬化症、外傷、糖尿病、高脂血症、血管狭窄、末梢動脈疾患、脈管障害、脈管炎、フリードライヒ運動失調、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症およびエメリー−ドライフス型筋ジストロフィー、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、鬱血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、HIV、癌および/または前記癌を標的とする化学療法の副作用、栄養不良、加齢、先天性代謝異常、外傷、ならびに卒中または脂肪肝、肝線維症、硬変、および肝細胞または星状細胞損傷などの他の種類の神経学的障害からなる群から選択されるミトコンドリア生合成媒介疾患の処置のための、請求項17に記載の医薬組成物。
- ミトコンドリア毒性を示す化合物の投与の有害作用を処置または予防するための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 筋肉構造または機能を改善する;運動に関連するミトコンドリア作用を改善する;年齢、不活動性、食事、または疾患によって制限されているヒトにおいて、運動能力を増強する;運動に応じて筋肉の健康および機能を増強する;運動能力を制限する臨床状況において筋肉の健康および機能を増強する;または活発な活動から、または活発なもしくは持続的な活動に関連する損傷からの筋肉の回復を増強するための、請求項17に記載の医薬組成物。
- スポーツの成績および持久性を増強する、筋肉の形状および強度を作り上げる、またはトレーニングもしくは競技の筋肉関連副作用からの回復を促進するための、請求項17に記載の医薬組成物。
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