CN108290893B - 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
公开了式I所示二氢碟啶酮类衍生物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其制备方法及在制备治疗与TLR7相关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及TLR7激动剂，具体涉及二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，属模式识别受体(Pattern recognition receptor，PRR)家族，能快速应答病原体。TLR7作为TLRs家族之一，主要表达在肺、胎盘、心、骨髓、淋巴结等组织；表达TLR7的细胞主要为免疫细胞，包括类浆树突状细胞(pDCs)、骨髓样树突状细胞(mDCs)、B淋巴细胞、巨噬细胞等(尤以树突细胞为著)。TLR7主要是由病毒单链RNA激活。类浆树突状细胞的激活在对病毒的先天性应答中起着重要作用，而这些细胞负责大部分的病毒感染急性期的I型干扰素(IFN)的生产。诱导内源性干扰素(譬如α-干扰素和β-干扰素)的产生与分泌能促进有效的适应性免疫反应。
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，以肝脏炎症为主要表现的传染病。HBV感染呈世界性流行。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。乙肝的基因分型主要分为A、B、C、D、E、F、G、H型。HBV的不同基因分型与乙肝患者的病情和抗病毒治疗有关。
乙型病毒性肝炎目前主要防治手段为乙肝疫苗预防、干扰素和核苷类似物等药物治疗。外源性α-干扰素(例如，重组α-干扰素或聚乙二醇化的IFN-a)的施用对慢性乙型肝炎病毒(HBV)和肝炎病毒感染的患者提供了治疗益处。证据表明，诱导免疫调节和一个缓慢的具有保护性的抗病毒免疫反应可以有效地控制病毒。
文献显示，与健康者相比，HBV感染者中TLR7低表达，HBV感染可直接下调TLR7表达。另据文献研究表明，TLR7激动剂GS-9620响应机制可能是肠道高吸收，在肠道淋巴组织/肝脏的树突状细胞中促进TLR7局部活化，其局部活化进一步激活全身免疫系统作用。
由于TLR7激动剂主要是通过刺激调节内源性I型干扰素(INF-α/β)的响应，提高干扰素下游信号干扰素调节基因(ISGs)的表达等发挥免疫性抗病毒作用，因此TLR7激动剂的作用机制是通过活化自身免疫系统抗病毒，对乙肝的不同基因型无选择性抑制。
US2010/0143301公开了一种结构如下所示的TLR7激动剂。
本领域亟需开发具有较好活性以及选择性的TLR7激动剂。
发明内容
本发明提供一类TLR7激动剂，其制备方法及其在制备治疗与TLR7低表达相关疾病中的用途。
具体的，本发明的第一方面提供一种式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等，
其中，
X为-O-、-NH-、-S-、-C(O)-或-S(O)2-；
R1为C1-6烷基、3-8元环烷基-C0-6烷基或3-8元杂环烷基-C0-6烷基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基-C1-6烷基或3-8元杂环烷基-C1-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基；
L为-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6；
环A为苯环、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡嗪、哒嗪、3-8元环烷基或5元杂环基(例如5元杂环烷基或5元杂芳基)；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R4不存在或为5-9元杂环基-C0-6烷基、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基或6-9元杂桥环基-C0-6烷基，其中所述5-9元杂环基-C0-6烷基、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基或6-9元杂桥环基-C0-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：羟基、卤素、羰基、氧代、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基。
在本发明的部分实施方案中，当所述式I化合物为
时，
R1选自丙基或丁基；
R2和R3各自独立地选自氢、F、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R4为取代或未取代的5-9元杂芳基-C0-6烷基(例如四氮唑)、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基或6-9元杂桥环基-C0-6烷基、或取代的5元杂环烷基-C0-6烷基，其中所述取代的5-9元杂芳基-C0-6烷基(例如四氮唑)、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基或5元杂环烷基-C0-6烷基是指所述5-9元杂芳基-C0-6烷基(例如四氮唑)、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基或5元杂环烷基-C0-6烷基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：羟基、羧基、C1-6烷氧羰基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-6烷基取代的氨基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基，并且，当所述取代基为两个甲基时，其取代在一个碳原子上。
在本发明的部分实施方案中，当
为
且X为-O-、-S-或-NH-时，
R1选自
在本发明的部分实施方案中，当
为
时，
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基和2-二甲氨基乙氧基；
R4不存在或为6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基，其中所述6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自下述的取代基取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基；且当R4不存在时，R2和R3中有一个为2-二甲氨基乙氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述X选自-O-、-NH-、-S-和-C(O)-；优选地，所述X选自-O-和-S-；更优选地，所述X为-O-。
在本发明的部分实施方案中，所述L为-(CH2)n-，n为1或5。
在本发明的部分实施方案中，当所述环A为苯环时，L和R4互为间位。
在本发明的部分实施方案中，当所述环A为吡啶时，L和R4互为对位。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物具有如下所示的结构，
其中，
R1选自丙基或丁基；
R2和R3各自独立地选自氢、F、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R2和R3均为氢；
R4为取代或未取代的5-9元杂芳基-C0-6烷基(例如四氮唑)、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基或6-9元杂桥环基-C0-6烷基、或取代的5元杂环烷基-C0-6烷基，其中所述取代的5-9元杂芳基-C0-6烷基(例如四氮唑)、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基或5元杂环烷基-C0-6烷基是指所述5-9元杂芳基-C0-6烷基(例如四氮唑)、6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基或5元杂环烷基-C0-6烷基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氧代、羟基、羧基、C1-6烷氧羰基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-6烷基取代的氨基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基，并且，当所述取代基为两个甲基时，其取代在一个碳原子上；优选地，所述取代基选自羟基、羧基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、羟甲基、甲氧基、二甲氨基、氟、甲基、乙基、异丙基和甲氧甲基；
优选地，所述6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基或6-9元杂桥环基-C0-6烷基为含吡咯烷环的6-9元杂螺环基-C0-6烷基、含吡咯烷环的6-9元杂并环基-C0-6烷基或含吡咯烷环的6-9元杂桥环基-C0-6烷基，例如含吡咯烷环的6-9元杂螺环基-甲基、6-9元杂并环基-甲基或6-9元杂桥环基-甲基，例如，
优选地，所述5-9元杂芳基-C0-6烷基为5-9元杂芳基，例如噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等；
优选地，所述5元杂环烷基-C0-6烷基为5元杂环烷基-甲基，例如，吡咯烷甲基或吡咯烷酮甲基。
在本发明的优选实施方案中，所述取代基选自羟基、羧基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、羟甲基、甲氧基、二甲氨基、氟、甲基、乙基、异丙基和甲氧甲基，当所述取代基为甲基时，其为单取代或双取代。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物具有如下所示结构，
其中，
X为-O-、-NH-、-S-、-C(O)-或-S(O)2-；优选地，X为-O-、-NH-、-S-或-C(O)-；更优选地，X为-O-或-S-；更优选地，X为-O-；
R1选自
和取代或未取代的C1-6烷基，其中所述取代的C1-6烷基是指所述C1-6烷基被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自氰基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷氧基；
当R1为未取代的C1-6烷基时，R2和R3不同时为氢；
优选地，R1选自
在本发明的部分实施方案中，所述化合物具有如下所示结构，
R1选自烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基；
R4不存在或为6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基，其中所述6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自下述的取代基取代：氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基；并且，
当R4不存在时，R2和R3中有一个为2-二甲氨基乙氧基；
其余原子或取代基如式I-1中所述。
在本发明的部分实施方案中，式I-3所示化合物，其中：
R1选自C1-6烷基(例如丁基或戊-2-基)；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基和2-二甲氨基乙氧基；
R4不存在或为6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基，其中所述6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自下述的取代基取代：氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基；并且，
当R4不存在时，R2和R3中有一个为2-二甲氨基乙氧基；
其余原子或取代基如式I-1中所述。
在本发明的部分实施方案中，式I-3所示化合物，其中：
X为-O-、-NH-、-S-或-C(O)，优选为-O-、-NH-或-S-，进一步优选为-O-或-S-，更优选为-O-；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基和2-二甲氨基乙氧基；
R4不存在或为哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基，其中所述哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自下述的取代基取代：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物具有如下所示结构，
其中，
R1选自丁基和戊-2-基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基和2-二甲氨基乙氧基；优选地，R2和R3均为氢，或R2为氢R3为2-二甲氨基乙氧基或氟；
R4不存在或代表6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基(例如，1-吡咯烷并[3,4-c]吡咯烷基)、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基(例如，1-吡咯烷基或1-吡咯烷甲基)、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基，其中所述6-9元杂螺环基-C0-6烷基、6-9元杂并环基-C0-6烷基、6-9元杂桥环基-C0-6烷基、5元杂环烷基-C0-6烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基或1,2,3,6-四氢吡啶基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自下述的取代基取代：氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基；优选地，所述取代基选自二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、羟基、甲氧乙基和氰甲基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3A所示化合物，其中，R4不存在或为哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基，其中所述哌啶基-C0-6烷基、哌嗪基-C0-6烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基-C0-6烷基未被取代或各自独立地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自下述的取代基取代：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3A所示化合物，其中：R4选自哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、N-甲基哌啶基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基，4-羟基哌啶基和二甲氨基哌啶。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3A所示化合物，其中：R4选自哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、N-甲基哌啶基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基，4-羟基哌啶基和4-二甲氨基哌啶。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3A所示化合物，其中：R4选自哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、N-甲基哌啶基、哌嗪酮-C0-6烷基、4-氧代-[1,4]氮杂磷酰基和4-羟基哌啶基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3A所示化合物，其中：
R1选自丁基；
R2和R3均为氢，或R2为氢R3为2-二甲氨基乙氧基或氟；
R4不存在或选自4-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
在本发明的部分优选实施方案中，所述化合物具有如下所示结构，
其中：R3为2-二甲氨基乙氧基，R4不存在；或者R3为氢，R4选自4-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
在本发明的部分优选实施方案中，所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其具有式I-3B所示结构，
其中：R1为烷基；
R3为氢、卤素或C1-4烷基；
R4选自哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、C1-6烷氨基-C1-6烷氧基和二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基，所述哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3B所示化合物，其中：
R1为C1-6烷基；
R3为氢或卤素；
R4选自哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基，所述哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、C1-6烷基和二C1-6烷基取代的氨基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3B所示化合物，其中：
R1为C1-4烷基；
R3为氢、氟、氯或溴；
R4选自哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和二C1-4烷基取代的氨基-C1-4烷氧基，所述哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、甲基、乙基、丙基和二甲氨基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3B所示化合物，其中：
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R3为氢或氟；
R4选自哌嗪-1-基、4-二甲氨基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和2-二甲氨基乙氧基。
在本发明的部分优选实施方案中，式I-3B所示化合物，其中：
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R3为氢；
R4选自4-甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和2-二甲氨基乙氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为C1-6烷基，优选为C1-4烷基，例如R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为甲基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为乙基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为正丙基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为异丙基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为正丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为异丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为仲丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R1为叔丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为氢、氟、氯、溴、碘或C1-4烷基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为氢。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为氟。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为氯。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为溴。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为碘。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为甲基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为乙基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为正丙基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为异丙基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为正丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为异丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为仲丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中R3为叔丁基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4选自哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、C1-6烷氨基-C1-6烷氧基和二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：所述哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基。在本发明的部分实施方案中，所述哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基任选地被以下取代基单取代或多取代：被羟基、甲基、乙基、丙基和二甲氨基单取代或多取代。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为哌嗪基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为哌啶基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为1,2,3,6-四氢吡啶基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为C1-6烷氨基-C1-6烷氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4选自哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和二C1-4烷基取代的氨基-C1-4烷氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为哌嗪-1-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为哌啶-1-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为哌啶-4-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为二C1-4烷基取代的氨基-C1-4烷氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：所述哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基。在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：所述哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、甲基、乙基、丙基和二甲氨基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为4-二甲氨基哌啶-1-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为4-羟基哌啶-1-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为4-甲基哌嗪-1-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为N-甲基哌啶-4-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物中：R4为2-二甲氨基乙氧基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物具有如下所示结构，
其中，
L为-(CH2)n-，其中n为1、2、3、4、5或6，优选地，n为1或5；
环A选自3-6元环烷基、5元杂环烷基(例如吡咯烷)、5元杂芳基(噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑或咪唑)或哌嗪；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基，R4不存在；或者，
R2和R3均为氢，R4代表5-6元杂环烷基-C0-1烷基，其中所述5-6元杂环烷基-C0-1烷基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
优选地，R2为氢，R3选自氟、甲基、三氟甲基和二氟甲基，R4不存在；或者，
R2和R3均为氢，R4代表哌啶基或被甲基取代的哌啶基。
在本发明的部分具体实施方案中，
n为5；
环A选自5元杂环烷基(例如吡咯烷)或哌嗪；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R2为氢，R3为氟或甲基；
R4不存在。
在本发明的部分具体实施方案中，
L为亚甲基；
环A为环丙基或环丁基；
R2和R3均为氢；
R4为4-甲基哌嗪基。
在本发明的部分实施方案中，所述化合物选自
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物的制备方法，其中，所述式I化合物可通过如下反应路线制备得到：
第1步：化合物SM-5与氰胺反应得到化合物IN-23；
第2步：化合物IN-23与R1-X-H反应生成化合物IN-24；
第3步：化合物IN-24关环反应得到化合物IN-25；
第4步：化合物IN-25硝基化得到化合物IN-26；
第5步：化合物IN-26氯化反应得到化合物IN-27；
第6步：化合物IN-27与胺IN-28反应得到化合物IN-29；
第7步：化合物IN-29经硝基还原后合环得到所述式I化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述式I-1化合物可通过如下反应路线制备得到：
步骤1：化合物SM-1与氨基乙酸乙酯反应生成化合物化合物IN-1；
步骤2：化合物IN-1与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-2；
步骤3：化合物IN-2氧化后得到化合物IN-3；
步骤4：R1-OH与化合物IN-3反应生成化合物化合物IN-4；
步骤5：化合物IN-4环化后得到化合物IN-5；
步骤6：化合物IN-5还原得到化合物IN-6；
步骤7：化合物IN-6经还原胺化反应生成式I-1化合物；
其中，各原子或取代基定义如式I-1中所述。
在本发明的一些实施方案中，所述式I-2可通过如下反应路线制备得到：
第1步：化合物SM-3与氨基乙酸乙酯反应生成化合物IN-12；
第2步：化合物IN-12与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-13；
第3步：化合物IN-13氧化后得到化合物IN-14；
第4步：化合物IN-14与R1-X-H反应生成化合物IN-15；
第5步：化合物IN-15环化后得到式I-2化合物；
其中各原子或取代基定义如式I-2中所述。
在本发明的一些实施方案中，所述式I-3可通过如下反应路线制备得到：
第一步：化合物SM-2与R4H反应生成化合物IN-7；
第二步：化合物IN-7与氨基乙酸乙酯反应生成化合物IN-8；
第三步：化合物IN-8与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-9；
第四步：化合物IN-9氧化得到化合物IN-10；
第五步：化合物IN-10与R1-X-H反应生成化合物IN-11；
第六步：化合物IN-11环化后得到式I-3化合物；
其中，SM-2中的Lg为亲核取代反应的离去基团(例如卤素、-OTs、-OCOR，R为烷基)，其余各原子或取代基定义如式I-3中所述。
在本发明的一些实施方案中，所述式I-3A可通过如下反应路线制备得到：
第一步：化合物SM-2A与R4H反应生成化合物IN-7A；
第二步：化合物IN-7A与氨基乙酸乙酯反应生成化合物IN-8A；
第三步：化合物IN-8A与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-9A；
第四步：化合物IN-9A氧化得到化合物IN-10A；
第五步：化合物IN-10A与R1-OH反应生成化合物IN-11A；
第六步：化合物IN-11A环化后得到式I-3A化合物；
其中，SM-2A中的Lg为亲核取代反应的离去基团(例如卤素、-OTs、-OCOR，R为烷基)，其余各原子或取代基定义如式I-3A中所述。
在本发明的一些实施方案中，所述式I-3A-1可通过如下反应路线制备得到：
第一步：化合物SM-2A-1与R4H反应生成化合物IN-7A-1；
第二步：化合物IN-7A-1与氨基乙酸乙酯反应生成化合物IN-8A-1；
第三步：化合物IN-8A-1与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-9A-1；
第四步：化合物IN-9A-1氧化得到化合物IN-10A-1；
第五步：化合物IN-10A-1与CH3(CH2)3OH反应生成化合物IN-11A-1；
第六步：化合物IN-11A-1环化后得到式I-3A-1化合物；
其中，SM-2A-1中的Lg为亲核取代反应的离去基团(例如卤素、-OTs、-OCOR，R为烷基)，其余各原子或取代基定义如式I-3A-1中所述。
在本发明的一些实施方案中，所述式I-4化合物可通过如下反应路线制备得到：
第1步：化合物SM-4的羟基保护成其硅醚化合物IN-16；
第2步：化合物IN-16与溴代乙酸乙酯反应得到化合物IN-17；
第3步：化合物IN-17与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-18；
第4步：化合物IN-18的硫醚氧化成亚甲砜化合物IN-19；
第5步：化合物IN-19与正丁醇反应生成IN-20；
第6步：化合物IN-20的羟基活化成其甲磺酸酯化合物IN-21；
第7步：化合物IN-21与A环反应得到化合物IN-22；
第8步：化合物IN-22的硝基还原后合环得到式I-4化合物；
其中各原子或取代基定义如式I-4中所述。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
本发明所述化合物中的原子可以被其同位素替代。例如12C可被其同位素13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代；31P可被32P或33P替代等。本发明包括式I所述化合物以及式I化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，更优选含有1至350mg，特别优选5-250mg。
当口服用药时，本发明化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等或其药物组合物在制备TLR激动剂中的用途，优选地，所述TLR激动剂为TLR7激动剂。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等或其药物组合物在制备作为TLR激动剂的药物中的用途，优选地，所述TLR激动剂为TLR7激动剂。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等或其药物组合物在制备治疗与TLR7相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方案中，所述与TLR7相关的疾病选自肝炎(例如乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV))、哮喘、过敏性鼻炎、皮肌炎、疟疾、牛皮癣、光化角化病、实体瘤(例如膀胱癌或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、血液肿瘤、黑色素瘤和自身免疫疾病(例如全身性红斑狼疮(SLE),艾滋病(HIV))。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等或其药物组合物，其用于治疗与TLR7相关的疾病。
在本发明的部分实施方案中，所述与TLR7相关的疾病选自肝炎(例如乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV))、哮喘、过敏性鼻炎、皮肌炎、疟疾、牛皮癣、光化角化病、实体瘤(例如膀胱癌或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、血液肿瘤、黑色素瘤和自身免疫疾病(例如全身性红斑狼疮(SLE),艾滋病(HIV))。
本发明还提供一种治疗与TLR7相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等或其药物组合物。
在本发明的部分实施方案中，所述与TLR7相关的疾病选自肝炎(例如乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV))、哮喘、过敏性鼻炎、皮肌炎、疟疾、牛皮癣、光化角化病、实体瘤(例如膀胱癌或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、血液肿瘤、黑色素瘤和自身免疫疾病(例如全身性红斑狼疮(SLE),艾滋病(HIV))。
以下对本发明的术语进行解释，对于特定的术语，如果本发明中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本发明中的含义为准；如果在本发明中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本发明中使用的术语具有下述含义：
本发明所用术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明所用术语“C0烷基”表示所述烷基不存在，例如当所述3-8元环烷基-C0-6烷基为3-8元环烷基-C0烷基时，C0烷基部分不存在，因此所述3-8元环烷基-C0烷基为3-8元环烷基。
本发明所用术语“卤代C1-6烷基”是指上述C1-6烷基被一个或多个卤素取代后得到的基团，例如卤代C1-4烷基、卤代C1-2烷基、卤代C1烷基、卤代C2烷基、卤代C3烷基、卤代C4烷基、卤代C5烷基或卤代C6烷基。其中所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选地，所述卤素为F或Cl，更优选地，所述卤素为F。具体的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟代丙基、氟代异丙基、氟代正丁基、氟代异丁基、氟代仲丁基、氟代叔丁基、氟代正戊基、氟代正己基、氯甲基、氯乙基、氯代丙基、氯代异丙基、氯代正丁基、氯代异丁基、氯代仲丁基、氯代叔丁基、氯代正戊基、氯代正己基等。
本发明中所用术语“C1-6烷氧基”是指具有“C1-6烷基-O-”结构的基团，其中C1-6烷基具有前述相同的含义。例如C1-4烷氧基、C1-2烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基或C6烷氧基。具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本发明中所用术语“C1-6烷氨基”是指具有“C1-6烷基-NH-”结构的基团，其中C1-6烷基具有前述相同的含义。例如C1-4烷氨基、C1-2烷氨基、C1烷氨基、C2烷氨基、C3烷氨基、C4烷氨基、C5烷氨基或C6烷氨基。具体的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、2-丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基等。
本发明中所用术语“二C1-6烷基取代的氨基”是指具有
结构的基团，其中C1-6烷基具有前述相同的含义，连接在N原子上的两个C1-6烷基可以相同也可以不同。例如二C1-4烷基取代的氨基或二C1-2烷基取代的氨基。具体的实例包括但不限于二甲氨基、二乙胺基、甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基异丙基氨基、甲基叔丁基氨基、乙基叔丁基氨基等。
本发明中所用术语“C2-6烯基”是指含有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳双键的C2-6烯基。例如C2-4烯基、C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基或C6烯基。具体的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-丙烯基、丁二烯基、戊烯基、2-甲基-丁烯基、3-甲基-丁烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、己烯基、2-乙基-丁烯基、3-甲基-戊烯基、4-甲基-戊烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基等。
本发明中所用术语“C2-6炔基”是指含有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳三键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳三键的C2-6炔基。例如C2-4炔基、C2炔基、C3炔基、C4炔基、C5炔基或C6炔基。具体的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、2-甲基-丙炔基、丁二炔基、戊炔基、2-甲基-丁炔基、3-甲基-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、己炔基、2-乙基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基等。
本发明中所用术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环烷基。优选3-8元环烷基，例如3元、4元、5元、6元、7元或8元环烷基。具体的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明中所用术语“杂环基”是指含有至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子的脂肪环或芳香环，例如杂环烷基或杂芳基。
具体地，本发明中所用术语“杂环烷基”是指含有至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子的饱和或部分饱和的单如上述定义的环烷基，优选地，所述杂环烷基至少含有一个N。所述N和S任选地可被氧化，所述N可任选地被季铵化。例如3-8元杂环烷基、5-6元杂环烷基、3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环烷基。具体的实例包括但不限于环氧乙烷、氧代环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、4,5-二氢-1H-吡唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等。
具体地，本发明中所用术语“杂芳基”是指含有至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子的芳香环。例如5-8元杂芳基、5-6元杂芳基、5元、6元、7元或8元杂芳基。具体的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪等。
本发明中所用术语“杂螺环基”、“杂并环基”和“杂桥环基”分别指含有至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子的螺环基、并环基或桥环基。优选地，所述杂螺环基、杂并环基和杂桥环基含有5-15个原子，更优选5-10个原子，更优选6-9个原子，例如6、7、8、9元杂螺环基、杂并环基和杂桥环基。具体的实例包括但不限于1-吡咯烷并[3,4-c]吡咯烷基、3-氮杂-双环[3.1.0]己基、2-氮杂-双环[3.1.0]己基、六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷、八氢-环戊烷并[c]吡咯、2-氮杂-螺[4.4]壬烷、6-氮杂-螺[3.4]辛烷、5-氮杂-螺[2.4]庚烷等。
本发明中所用术语“烷氧羰基”是指具有“烷基-O-C(O)-”结构的基团，所述烷基具有与前述相同的定义。所述烷氧羰基优选C1-6烷氧羰基，更优选C1-4烷氧羰基。具体的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基叔丁氧羰基等。
本发明所用术语“光学异构体”包括本发明式I化合物的所有可能的光学异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体等)。
本发明式I化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。
本发明式I化合物还可以是前药或以或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本发明式I化合物还可以是化学保护的形式，所述保护基可保护在化合物的活性基团(如氨基)上，所述保护基可在体内代谢释放出活性成分。选择和制备适当的化学保护的形式是本领域技术人员公知技术。
本发明所用术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、琥珀酸、羟基乙酸、扑酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括钠、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。
本文所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本文所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
发明的有益效果
本发明TLR7激动剂的优势：1.可口服，且肝脏快速吸收，允许从肠道吸收进入肝门静脉(肝肠循环)，低剂量就能够发挥良好的药效，降低不良事件；2.可以和去甲肾上腺素(NA)配合成单药片服用；3.TLR7高选择性而不激活TLR8通路，减少TNF-α激活的副作用；4.与注射IFN类似，口服TLR激动剂诱导IFN产生，发挥药效。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪；
制备高效液相使用岛津LC-8A制备液相色谱仪。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是GF 254。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)；
本发明所使用的试剂购自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
Cs2CO3：碳酸铯； DMSO：二甲基亚砜；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺； THF：四氢呋喃；
Boc：叔丁氧基羰基； m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
MeOH：甲醇； TFA：三氟醋酸；
TLC：薄层色谱； DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯； MTBE：甲基叔丁基醚；
LC-MS：液相质谱联用仪； Na2S2O4：连二亚硫酸钠，保险粉；
NaHCO3：碳酸氢钠； NaBH3CN：氰基硼氢化钠；
Et3N：三乙胺； Raney-Ni：雷尼镍；
HCl：盐酸； KHSO5：过硫酸氢钾；
MsCl：甲基磺酰氯； DIEA：二异丙基乙基胺；
DME：乙二醇二甲醚。
制备例1：N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯(中间体1)的制备
第一步：3-(吡咯烷-1-甲基)苯腈的制备
将3-氰基苯甲醛(60g，0.458mol)加入到三口瓶中，加入THF(500mL)溶解，并加入吡咯和醋酸；冰水浴冷却，加入NaBH(OAc)3(145g，0.687mol)，加毕，缓慢升至室温并搅拌过夜(约20小时)；TLC检测反应完全，将反应液加入1.5L水中，加入NaHCO3溶液将水溶液pH值调制8-9；加入EA(500mL×1，300mL×2)萃取水层，合并EA，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩EA得目标化合物(62g，收率73％)。
第二步：3-(吡咯烷-1-甲基)苄胺的制备
将化合物3-(吡咯烷-1-甲基)苯腈(61g，0.328mol)加入1L三口瓶中，加入200mLMeOH、MeOH/NH3溶液和Raney-Ni，通入氢气，25℃下反应48小时；LC-MS检测反应完全，抽滤掉Raney-Ni(加硅藻土)，滤饼用MeOH(50mL×2)洗涤；浓缩甲醇得目标化合物(59g，收率94％)。
第三步：N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
将化合物3-(吡咯烷-1-甲基)苄胺(59g，0.310mol)加入到1L三口瓶中，加入400mLTHF、三乙胺86mL，滴加溴乙酸乙酯(57g，0.341mol)，室温搅拌24小时。TLC检测反应完全，将反应液加入2L水中，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥；浓缩得目标产物(64g，收率74％)。
第四步：N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
将化合物N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯(58g，0.210mol)和6-氨基-5-硝基-2-甲硫基-4-氯嘧啶(44g，0.200mol)依次加入500mL THF中，滴加Et3N(61g，0.6mol)，室温反应4小时；TLC反应完全后，将反应液缓慢加入到2L水中，EA萃取，合并EA，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩EA析出固体，过滤，得目标产物(64g，收率69％)。
第五步：N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
将化合物N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯(4.6g，0.010mol)加入50mL乙腈中滴加30mL过硫酸氢钾复合盐水溶液(6.72g，0.04mol)，冰水浴下搅拌2小时，LC-MS显示反应完全，加入200mL水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥(3.5g，收率68％)。
制备例2：3-(4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基-苯甲醛(中间体2)的制备：
第一步N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯的制备
将间氰基苯甲醛(80g，0.61mol)与甘氨酸乙酯盐酸盐(94g，0.67mol)加入到2L三口瓶中，加入1.2L甲醇、三乙胺和NaBH3CN，室温搅拌反应6小时；TLC检测反应完全，将反应液加入4L水和EA(1L x 1，500mL×2)萃取水层，合并EA，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩EA得到产品112g，收率84％。
第二步：N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯的制备
将(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯和6-氨基-5-硝基-2-甲硫基-4-氯嘧啶加入到2L三口瓶中，加入THF(1L)、三乙胺(100mL)，室温反应24小时；将反应液过滤，滤液加入3L纯净水中，EA(1L×1，500mL×2)萃取，合并EA加饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥1小时；浓缩EA析出固体，过滤，母液中加入石油醚重结晶，过滤，洗涤，合并滤饼，干燥得75.5g目标化合物，收率43.5％。
第三步N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯的制备
将N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯(66g，0.164mol)加入到2L三口瓶中，加入DCM(1.8L)和m-CPBA(70.7g，0.41mol)，室温反应20小时；TLC反应完全后，过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液依次用亚硫酸氢钠溶液(0.8L×2)，饱和食盐水(300mL×2)洗涤后无水硫酸钠干燥1小时；纯化得到产品60.5g，收率85％。
第四步N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯的制备
将N-(6-氨基-2-(甲磺酰基)-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯(60g，0.138mol)加入到1L三口瓶中然后加入600mL正丁醇溶解，加入对甲苯磺酸13g，升温至80℃反应4小时。TLC反应完全后，过滤，滤饼用正丁醇洗涤，抽干干燥得53g，收率89％。
第五步3-(4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基-苯腈的制备
将N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-氰基苄基)甘氨酸乙酯(53g，0.123mol)加入到1L三口瓶中加入450mL乙醇，加入保险粉的水溶液，升温至80℃反应6小时。TLC反应完全后，过滤，洗涤滤饼，干燥得产品30g，收率68％。
第六步3-(4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基-苯甲醛的制备
将3-(4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基-苯腈(33g，0.093mol)加入到1L三口瓶中加入800mL甲酸，加入Raney-Ni，加毕，通入氢气升温至80℃反应1小时。LC-MS显示反应完全后，反应液过滤(加硅藻土)，滤液浓缩后加入200mL乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥得到产品25g，收率75％。
制备例3：6-氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体3)的制备
将原料5-硝基-2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶(120g，0.5mol)加入三口瓶中加入600mLTHF溶解，加入三乙胺和氨甲醇(86mL，0.6mol)溶液，室温搅拌反应1小时；TLC检测反应完全，将反应液加入到2L水中，抽滤，滤饼依次用纯化水(500mL×2)石油醚(400mL)洗涤后干燥得到目标产物95g，收率86％。
制备例4：在本发明的实施方案中，磺酰化物与醇可通过以下方法连接
方法1：
将化合物N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯(1.0g，2mmol)加入10mL醇(R1-OH)中，加入TFA(0.5mL，6mmol)，升温至90℃搅拌反应，LC-MS显示反应完全后，将反应液倒入约20mL饱和NaHCO3水溶液中，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，用制备板分离得纯品。
方法2：
将化合物N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯(1.0g，2mmol)加入10mL DME中，加入醇(R1-OH，1mL)，TFA(0.5mL，6mmol)，升温至90℃搅拌反应，LC-MS显示反应完全后，放置至室温，将反应液倒入约20mL饱和NaHCO3水溶液中，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，用制备板分离得纯品。
方法3：
将化合物N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(3-(吡咯烷-1-甲基)苄基)甘氨酸乙酯(1.0g,2mmol)加入10mL DCM中，加入醇(R1-OH，1mL)，室温搅拌反应，LC-MS显示反应完全后，加入20mL DCM稀释，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，用制备板分离得纯品。
制备例5：在本发明的实施方案中，可通过以下关环方案得到本发明的二氢蝶啶酮
方法4：
将硝基化合物(100mg，0.2mmol)加入5mL乙醇和5mL水的混合体系中，加入保险粉，升温至80℃搅拌反应，30分钟后TLC显示反应完全，将反应液倒入约20mL饱和碳酸氢钠水溶液中，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，用少量甲醇搅洗，过滤得纯品。
实施例A：
8-(3-(2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基甲基)苄基)-4-氨基-2-丁氧基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物1)的制备
将3-(4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基-苯甲醛(中间体2)(40mg，0.113mmol)加入5mL甲醇的体系中，加入2-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(30mg，0.251mmol)和氰基硼氢化钠(30mg，0.477mmol)，升温至60℃搅拌反应，4小时后TLC显示反应完全，将反应液倒入约20mL饱和碳酸氢钠水溶液中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品38mg，HPLC纯化得化合物1(15mg，收率42.9％)。
MS m/z(ESI):423[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.63-7.44(m,4H),4.88(s,2H),4.48-4.31(m,4H),4.17-4.14(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.23-3.10(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.48-1.38(m,1H),0.94(t,3H,J＝8Hz),0.6-0.4(m,2H).
实施例B：
(S)-4-氨基-2-丁氧基-8-(3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物12)的制备
使用类似实施例A方法制备，用(S)-3-氟吡咯烷代替实施例1中的2-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):429[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.63-7.44(m,4H),4.88(s,2H),4.48-4.31(m,5H),4.17-4.14(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.23-3.10(m,3H),2.24-2.13(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.25-1.17(m,1H),0.94(t,3H,J＝8Hz).
实施例C：
4-氨基-2-丁氧基-8-(3-((3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物51)的制备
使用类似实施例A的方法制备，用3,3-二甲基吡咯烷代替实施例1中的2-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):439[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.63-7.44(m,4H),4.88(s,2H),4.17-4.14(m,2H),3.98(s,2H),3.63(s,2H),2.54-2.43(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.48-1.38(m,4H),0.99(s,6H),0.90(t,3H,J＝8Hz).
实施例1：4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物14)的制备
第一步：4-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物6-溴烟醛(1.0g，5.376mmol)，N-Boc-哌嗪(1.0g，5.376mmol)和DIEA(2.5mL)加入到10mL的DME中，升温至120℃搅拌反应，6.5小时后TLC显示原料反应完全；加入水，用EA进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体1.4g(收率89.7％)。
第二步：4-(5-((乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.12mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(1.2g，8.60mmol)和氰基硼氢化钠(0.6g，9.548mmol)加入30mL甲醇体系中，20℃下搅拌反应，3小时后LC-MS显示原料反应完全，停止反应，加入水后，用EA进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色固体1.5g，粗品直接用于下一步反应。
第三步：4-(5-((N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-(5-((乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.65mmol)和6-氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-胺(0.6g，2.70mmol)加入10mL的四氢呋喃体系中，加入0.8mL三乙胺，室温下搅拌，3小时后TLC显示反应完全，加入水，用DCM进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体1.3g(收率87.3％)。
第四步：4-(5-((N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-(5-((N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.051mmol)和KHSO5(25.73mg，0.153mmol)加入到6mL的乙腈体系中，室温下搅拌反应，1小时后LC-MS显示原料反应完全，将反应液倒入冰浴中的饱和碳酸氢钠溶液，用DCM进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到类白色固体16mg(粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):427[M+H]+；
第五步：4-(5-((N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物16 4-(5-((N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)--N-乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.337mmol)，Cs2CO3(132mg,0.4mmol)和0.6mL正丁醇加入10mL DCM体系中，室温搅拌反应，20分钟后LC-MS显示原料反应完全，将反应液倒入水中，用DCM进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品200mg，制备板纯化后得到纯品80mg(收率40.1％)。
第六步：4-(5-((4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物17 4-(5-((N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.102mmol)，Na2S2O4(180mg，1.02mmol)加入5mL的乙醇和5mL水的混合体系中，升温至90℃反应1小时，TLC显示原料反应完全，将反应液倒入20mL的饱和碳酸氢钠溶液中，DCM进行多次萃取，合并有机相后加入5mL甲醇，无水硫酸钠充分干燥后浓缩得到60mg粗品，用甲醇进行打浆处理，最后得到白色固体30mg(收率60％)。
第七步：4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
将化合物184-(5-((4-氨基-2-丁氧基-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.615mmol)加入到4M的盐酸二氧六环体系中，室温搅拌，5分钟后LC-MS显示原料反应完全，直接浓缩后得到白色固体270mg(收率98％)。
第八步：4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物14)
将化合物19 4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(100mg，0.223mmol)溶解于甲醇和DCM(10mL/10mL)的混合体系中，加入0.5mL甲醛水溶液和NaBH3CN(100mg，1.59mmol)，搅拌室温反应，40分钟后LC-MS显示原料反应完全，向体系中加入20mL的DCM后，用水洗涤，有机相加入5mL MeOH后用无水硫酸钠充分干燥，浓缩后制备色谱分离纯化得到纯品30mg(收率32％).
MS m/z(ESI):427[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(brs,1H),8.16-8.13(m,1H),7.71-7.64(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.23(brs,2H),4.59(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.84(s,2H),3.61-3.48(m,4H),2.61-2.52(m,4H),2.23(s,3H),1.65-1.57(m,2H),1.41-1.33(m,2H),0.90(t,3H,J＝8Hz).
实施例2：
4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物61)的制备
第一步：化合物61-A的制备
将2-溴吡啶-5-甲醛(370mg,2mmol)和N,N-二甲基乙醇胺溶于DMF(5ml)中，冰水浴冷却下加入NaH(160mg,4mmol)，然后升至室温搅拌，16小时后，将反应液倒入约20ml水中，后处理得化合物61-A粗品300mg直接用于下一步反应。产率(77.1％)
第二步：化合物61-B的制备
将化合物61-A(300mg,1.5mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(500mg,4mmol)，无水硫酸镁(1g)，三乙胺(400mg,4mmol)，加毕，室温搅拌4小时后，过滤，滤液冰水浴冷却，加入三乙酰基硼氢化钠(1g,4mmol)，加毕，搅拌十分钟后，缓慢滴入冰乙酸(0.5ml),滴毕，室温搅拌过夜后，后处理得化合物61-B粗品350mg，直接用于下一步反应。产率(83.1％)
第三步：化合物61-C的制备
将化合物61-B(350mg,1.2mmol)和59-F(460mg,1.2mmol)依次加入THF(10ml)中，搅拌下滴入三乙胺(200mg,2mmol),室温搅拌反应过夜后，将反应液倒入约50ml水中，后处理得化合物61-C，400mg.产率(67.7％)
第四步：化合物61的制备
将化合物61-B(100mg,0.2mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入催化量的兰尼镍，氢气保护下搅拌反应1小时，后处理得到化合物61.产率(28％)MS m/z(ESI):416[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(brs,1H),8.16-8.13(m,1H),7.69-7.66(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.23(brs,2H),4.59(s,2H),4.34-4.30(m,2H),4.12(t,2H,J＝6.4Hz),3.84(s,2H),2.61-2.58(m,2H),2.20(s,6H),1.65-1.57(m,2H),1.41-1.33(m,2H),0.90(t,3H,J＝8Hz).
实施例3：
4-氨基-2-丁氧基-8-((1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-二吡啶]-5-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物69)的制备
第一步：化合物69-A的制备
将2-溴吡啶-5-甲醛(1g,5mmol)和硼酸酯(1.3g,6mol)溶于二氧六环(20ml)中，加入10％NaCO3水溶液(5ml)和Pd(dppf)Cl2，在氮气保护下，100℃搅拌反应16小时，后处理得化合物69-A粗品1g直接用于下一步反应。产率(98％)
第二步：化合物69-B的制备
用69-A代替实施例2中第二步的61-A，采用与实施例2中第二步所描述类似的方法制备化合物69-B，产率(85.6％)。
第三步：化合物69-C的制备
用69-B代替实施例2中第三步的61-B，采用与实施例2中第三步所描述类似的方法制备化合物69-C，产率(53％)。
第四步：化合物69的制备
用69-C代替实施例2中第四步的61-C，采用与实施例2中第四步所描述类似的方法制备化合物69，产率(27％)。
MS m/z(ESI):425[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.55(s,1H),7.65-7.45(m,2H),6.82-6.72(m,1H),4.88(s,2H),4.17-4.14(m,2H),3.98(s,2H),3.09-3.01(m,2H),2.49-2.39(m,2H),2.27(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.88-1.64(m,2H),1.48-1.26(m,2H),0.94(t,3H,J＝8Hz).
实施例4：
4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物71)的制备
第一步：化合物71的制备
将化合物69-C(100mg)溶于甲醇(5ml)中，加入催化量Raney Ni,氢气保护下保持40℃左右搅拌反应120小时，后处理得到30mg化合物71.产率(29％)
MS m/z(ESI):426[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.55(s,1H),7.65-7.45(m,2H),4.88(s,2H),4.17-4.14(m,2H),3.98(s,2H),2.81-2.74(m,3H),2.49-2.39(m,2H),2.25(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.88-1.64(m,4H),1.48-1.26(m,2H),0.94(t,3H,J＝8Hz).
实施例5：
4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物15)的制备
第一步：6-(4-羟基哌啶-1-基)烟醛
将化合物6-溴烟醛(2.0g，10.75mmol)，碳酸钾(2.5g，18.12mmol)和哌啶-4-醇(1.5g，14.82mmol)溶解于50mL的DMSO中，升温至90℃，12小时后TLC显示原料反应完全，向体系中加入水，用DCM进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色固体1.6g(收率72.7％)。
第二步：2-(((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第二步合成方法制备，用6-(4-羟基哌啶-1-基)烟醛代替实施例1第二步中的4-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第三步：2-(N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第三步合成方法制备，用2-(((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)醋酸乙酯代替实施例1第三步中的4-(5-((乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第四步：2-(N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第四步合成方法制备，用2-(N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯代替实施例1第四步中的4-(5-((N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第五步：2-(N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第五步合成方法制备用2-(N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯代替实施例1第五步中的4-(5-((N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)--N-乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第六步：4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物15)
使用类似实施例1的第六步合成方法制备，用2-(N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯代替实施例1第六步中的4-(5-((N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):428[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(brs,1H),8.16-8.13(m,1H),7.71-7.64(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.23(brs,2H),4.59(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.84(s,2H),3.61-3.48(m,4H),2.61-2.52(m,2H),1.75-1.57(m,6H),1.41-1.33(m,2H),0.90(t,3H,J＝8Hz).
实施例6：
4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物16)的制备。
第一步：6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)烟醛
使用类似实施例5的第一步合成方法制备，用N,N-二甲基哌啶-4-胺取代实施例15第一步中的哌啶-4-醇。
第二步：2-(((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第二步合成方法制备，用6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)烟醛代替实施例1第二步中的4-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第三步：2-(N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第三步合成方法制备，用2-(((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)醋酸乙酯代替实施例1第三步中的4-(5-((乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第四步：2-(N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第四步合成方法制备，用2-(N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯代替实施例1第四步中的4-(5-((N-(6-氨基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第五步：2-(N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯
使用类似实施例1的第五步合成方法制备，用2-(N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯代替实施例1第五步中的4-(5-((N-(6-氨基-2-甲磺酰基-5-硝基嘧啶-4-基)--N-乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
第六步：4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(16)
使用类似实施例1的第六步合成方法制备，用2-(N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-氨基)醋酸乙酯代替实施例1第六步中的4-(5-((N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N--乙氧羰基甲基-氨基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):455[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(brs,1H),8.16-8.13(m,1H),7.71-7.64(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.23(brs,2H),4.59(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.84(s,2H),3.11-3.03(m,2H),2.61-2.52(m,3H),2.22(s,6H),1.75-1.57(m,6H),1.41-1.33(m,2H),0.90(t,3H,J＝8Hz).
实施例7：
4-氨基-2-丁氧基-8-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物42)的制备
制备方法与实施例1第一步至第七步相同，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):412[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(brs,1H),8.16-8.13(m,1H),7.71-7.64(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.23(brs,2H),4.59(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.84(s,2H),3.61-3.48(m,4H),2.61-2.52(m,4H),1.93(brs,1H),1.65-1.57(m,2H),1.41-1.33(m,2H),0.90(t,3H,J＝8Hz).
实施例8：
4-氨基-2-丁氧基-8-((5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(化合物72)的制备
第一步：化合物72-A的制备
将2-溴-3-氟-吡啶-5-甲醛(1g,5mmol)和N-甲基哌嗪(2g,20mmol)加入到DMF(20ml)中，升温至100℃，反应16小时，LC-MS显示反应完全，将反应液倒入约100ml 10％碳酸钾水溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品1g直接用于下一步反应。产率(98％)。
第二步：化合物72-B的制备
用72-A代替实施例2中第二步的61-A，采用与实施例2中第二步所描述类似的方法制备化合物72-B，产率(76％)。
第三步：化合物72-C的制备
用72-B代替实施例2中第三步的61-B，采用与实施例2中第三步所描述类似的方法制备化合物72-C，产率(72％)。
第四步：化合物72的制备
用72-C代替实施例2中第四步的61-C，采用与实施例2中第四步所描述类似的方法制备化合物72，产率(26％)。
MS m/z(ESI):445[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.79(s,1H),7.35-7.25(m,1H),4.88(s,2H),4.17-4.14(m,2H),3.98(s,2H),3.71-3.61(m,4H),2.49-2.39(m,4H),2.25(s,3H),1.88-1.64(m,2H),1.48-1.26(m,2H),0.94(t,3H,J＝8Hz)
试验例1：NF-kB报告基因检测：
对于抗病毒药物，一般期望对TLR7具有高活性而对TLR8具有弱活性，或者是对TLR7具有强于TLR8的选择性为佳。
1.TLR7激动剂细胞水平药效筛选方法
稳定表达TLR7和NF-κb荧光素酶报告基因系统的人胚胎肾细胞HEK293(南京科佰生物科技有限公司)培养于含有10％FBS(Gibco，10099-141)的DMEM培养基(Gibco，cat.12100-046)中。将细胞用胰蛋白酶消化、重悬，计数，接种于孔板中。用DMSO配置不同浓度的待测化合物，将10μL不同浓度待测化合物加入孔板中，每孔中待测化合物的终浓度分别为100μM，30μM，10μM，3μM，1μM，0.3μM，0.1μM，0.03μM，0μM，DMSO终浓度为0.5％。其中待测化合物浓度为0μM的组为空白对照组。待测化合物与细胞在37℃、5％CO2培养箱中孵育，加入等体积Brigh-GloTM检测试剂(Promega，cat.E2620)，室温反应。在多功能全自动酶标仪(Thermo Varioskan Flash)下读取相对化学发光单位值(RLU)并拟合EC50和Emax。结果见表1。
表1化合物对HEK293细胞TLR7的EC50
由表1可见，本发明的式I-3系列化合物对HEK293细胞TLR7的EC50值低于阳性对照物A的EC50值，并且低于式I-1、I-2、I-4的化合物，说明本发明的式I-3系列化合物对TLR7的激活作用明显高于阳性对照物A，同时高于式I-1、I-2、I-4的化合物。本发明的式I-3系列化合物对HEK293细胞TLR7显示更好的激活活性。
另外，本发明的式I-3系列化合物对HEK293细胞TLR7的Emax一般大于600％，具有优异的激活活性。
2.TLR8选择性筛选方法
人胚胎肾细胞HEK293培养于含有10％FBS的DMEM培养基中。转染pcDNA5/FRT-AN-LUC-hTLR8质粒(南京科佰生物科技有限公司)，使其高表达hTLR8和NF-κb荧光素酶报告基因。将细胞用胰蛋白酶消化、重悬，计数，接种于孔板中。用DMSO配置不同浓度的待测化合物，将10μL不同浓度待测化合物加入孔板中，每孔中待测化合物的终浓度分别为600μM，300μM，100μM，30μM，10μM，3μM，1μM，0μM，DMSO终浓度为1％。其中待测化合物浓度为0μM的组为空白对照组。待测化合物与细胞在37℃、5％CO2培养箱中共孵育6h后，加入1/2体积Brigh-GloTM检测试剂(Promega，cat.E2620)，室温反应5min。在多功能全自动酶标仪(ThermoVarioskan Flash)化学发光检测模式下读取相对化学发光单位值(RLU)，用GraphPadPrism 5软件拟合EC50和Emax。
结果显示，本发明式I-3化合物对HEK293细胞TLR8的EC50值,例如：化合物14，EC50>600μM高于阳性对照物A的EC50值44.66μM，同时也高于式I-1，I-2，I-4的化合物，例如：化合物1EC50＝293，说明本发明式I-3化合物对TLR8的激活作用明显弱于阳性对照物A，同时也弱于式I-1，I-2，I-4的化合物。
本发明式I-3系列化合物对HEK293细胞TLR8的Emax值，例如：化合物14，未到活性平台期，无拟合Emax；化合物61，Emax为115％明显低于阳性对照物A的Emax值1286％，同时也低于式I-1，I-2，I-4的化合物，例如：化合物1Emax为810％，说明本发明式I-3系列化合物对TLR8的最大活性效应明显弱于阳性对照物A，同时也弱于式I-1，I-2，I-4的化合物。说明本发明化合物针对TLR8的活性均显著弱于阳性对照物A，式I-1，I-2，I-4的化合物。
综上，相对于阳性对照物A，及式I-1，I-2，I-4的化合物，本发明式I-3系列化合物对HEK293细胞TLR7显示更高的激活活性，同时对HEK293细胞TLR8显示弱的激活活性，说明，本发明式I-3系列化合物对TLR7显示较好的激活选择性。
本发明的式I-3系列其它化合物对HEK293细胞TLR7也显示与上述式I-3系列化合物基本类似的激活活性和选择性。
试验例2：人外周血单个核细胞(PBMC)激活检测：
TLR7被激活的主要生物学效应是刺激细胞分泌IFNα和受IFNα调控的趋化因子，这一途径是药物抗病毒的一种主要机制；TLR8被激活的主要生物学效应是刺激细胞分泌炎性细胞因子，包括：TNFα、IL-6、IL-12(例如IL-12p40)、IL-1β等。对于抗病毒药物，一般期望药物对TLR7具有高活性而对TLR8具有弱活性，或者是对TLR7具有强于TLR8的选择性为佳。
检测方法：将人PMBC细胞接种于孔板中孵育。将不同浓度的本发明化合物加入含有PBMC的孔板中，继续孵育24h。将孔板离心并收集上清，用ELISA测试细胞因子IFNα、IL-12p40、IL-1β、IL-6、TNFα的浓度。结果见表2-1、表2-2。
表2-1
由表2-1可见，与阳性对照物A相比，本发明化合物14在浓度为3000nM时，刺激PBMC细胞分泌IFNα的活性更强，对炎性细胞因子IL-12p40、IL-1β、IL-6和TNFα分泌的刺激作用显著弱于阳性对照物A，表明本发明化合物14对TLR7的选择性较好。
表2-2
由表2-2可见，与阳性对照物A相比，本发明化合物14在化合物浓度为1000nM时，刺激PBMC细胞分泌IFNα的活性更强。
本发明化合物14对炎性细胞因子IL-12p40和IL-1β分泌的刺激作用显著弱于阳性对照物A。表明本发明化合物14在浓度为1000nM时对TLR7的选择性较TLR8更高。
表2-3
由表2-3可见，与阳性对照物A相比：本发明化合物14在化合物浓度为300nM和100nM时，刺激PBMC细胞分泌IFNα的活性更强；另外，本发明化合物14对炎性细胞因子IL-12p40分泌的刺激作用显著弱于阳性对照物，表明本发明化合物14在浓度为300nM和100nM时对TLR7的选择性更好，本发明化合物14在低浓度下也具有较良好的有效性。
试验例3：食蟹猴血浆IFN-α含量变化检测
本发明化合物为治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的TLR7激动剂，可诱导体内I型干扰素(IFN-α)依赖性抗病毒先天免疫应答。IFN-α为I型干扰素，能诱导pDCs细胞对病毒感染产生抗性，其通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染。对于抗病毒药物，一般期望对TLR7具有高活性从而增加IFN-α表达水平。
检测方法：食蟹猴(购自海南金港生物技术股份有限公司)按体重分组，禁食过夜后，单次灌胃给予1mg/kg的阳性对照化合物A以及本发明化合物，于给药前，给药后1h、2h、4h、6h、8h、24h采血1.5ml，肝素钠抗凝，4000转*10min离心，分离血浆后，按ELISA试剂盒方法测定不同时间点的IFN-α的含量，计算食蟹猴血浆IFN-α曲线下面积(AUC)(单位：pg.h/mL)，结果见表3。
表3
| 化合物编号 | IFN-α(AUC) |
| 阳性对照物A | 22783 |
| 化合物14 | 92591 |
| 化合物61 | 66848 |
| 化合物69 | 41960 |
| 化合物71 | 102643 |
由表3可见，与阳性对照物A相比，本发明化合物14、61、69、71在1mg/kg剂量下在食蟹猴体内更能刺激IFN-α的分泌，说明本发明化合物14、61、69、71具有更好的抗病毒活性。
由以上可见，本发明的化合物是一个兼具活性和选择性的TLR7激动剂。
上述实验例中，阳性对照物A结构为：
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对本发明的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (16)
1.式I-3B所示化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，其中：
R1为C1-6烷基；
R3为氢、卤素或C1-4烷基；
R4选自哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基和二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基，所述哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、C1-6烷基和二C1-6烷基取代的氨基。
2.权利要求1所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，其中：
R1为C1-6烷基；
R3为氢或卤素；
R4选自哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和二C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷氧基，所述哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、C1-6烷基和二C1-6烷基取代的氨基。
3.权利要求1所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，其中：
R1为C1-4烷基；
R3为氢、氟、氯或溴；
R4选自哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和二C1-4烷基取代的氨基-C1-4烷氧基，所述哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基任选地被以下取代基单取代或多取代：羟基、甲基、乙基、丙基和二甲氨基。
4.权利要求1所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，其中：
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R3为氢或氟；
R4选自哌嗪-1-基、4-二甲氨基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和2-二甲氨基乙氧基。
5.权利要求1所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，其中：
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R3为氢；
R4选自4-甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基、N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和2-二甲氨基乙氧基。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，其选自以下化合物，
7.权利要求1-5任一项所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：
第一步：化合物SM-2与R4H反应生成化合物IN-7；
第二步：化合物IN-7与氨基乙酸乙酯反应生成化合物IN-8；
第三步：化合物IN-8与2-甲硫基-5-硝基-6-氯-4-嘧啶胺反应生成化合物IN-9；
第四步：化合物IN-9氧化得到化合物IN-10；
第五步：化合物IN-10与R1-X-H反应生成化合物IN-11；
第六步：化合物IN-11环化后得到式I-3化合物；
其中，化合物SM-2中的Lg为亲核取代反应的离去基团，X为-O-，R2为氢，R3位于吡啶环的3-位，R4位于吡啶环的2-位，7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮环8-位上的亚甲基位于吡啶环的5-位，R1、R3和R4的定义如权利要求1－5任一项中所述。
8.权利要求7的制备方法，其中所述离去基团选自卤素、-OTs和-OCOR，R为烷基。
9.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-6任一项所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物或权利要求9的药物组合物在制备作为TLR激动剂的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述TLR激动剂为TLR7激动剂。
12.权利要求1-6任一项所述化合物或其药学可接受的盐或消旋物，以及它们的混合物或权利要求9的药物组合物在制备用于治疗与TLR7相关的疾病的药物中的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述与TLR7相关的疾病选自肝炎、哮喘、过敏性鼻炎、皮肌炎、疟疾、牛皮癣、光化角化病、实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤和自身免疫疾病。
14.权利要求13的用途，其中所述肝炎为乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)。
15.权利要求13的用途，其中所述实体瘤为膀胱癌或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
16.权利要求13的用途，其中所述自身免疫疾病为全身性红斑狼疮(SLE)或艾滋病(HIV)。
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2017
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Patent Citations (5)
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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Also Published As
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