TWI423978B - 作為ｈｍ７４ａ同效劑之嘌呤酮衍生物（二） - Google Patents

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Description

作為HM74A同效劑之嘌呤酮衍生物(二)
本申請案請求美國臨時專利申請案序號第60/815,935號案(2006年6月23日申請)及美國臨時專利申請案序號第60/922,924號案(2007年4月11日申請)之優先權之利益，其等之每一者在此被全部併入。
發明領域
本發明係有關於HM74a受體之同效劑，其組成物，及其使用方法。
 發明背景
冠狀動脈疾病(或CAD)在美國係第一致死原因(Nature Med 2002,8：1209－1262)。CAD之起始及發展涉及多種生理過程(包含發炎、脂質恆定，及抗胰島素現象/糖尿病)間之錯雜的相互作用。多種臨床研究現已顯示血脂之三種主要成份，低密度脂蛋白(或LDL)、高密度脂蛋白(或HDL)，及三酸甘油脂(TG)，係與發展動脈粥狀硬化及CAD之傾向有因果相關性。此外，其它危險因子(諸如，CAD之正家族史、升高之身體質量指數、高血壓，及抗胰島素現象/糖尿病、升高之血漿LDL及或富TG之脂蛋白，及減低之血漿HDL量)已由National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(NCEP ATP III；Am J Cardio 2003,92：19i－26i)定義為主要之心血管危險因素。因此，用以衝擊此等血脂成份與為抗胰島素現象之基礎者之而設計之治療調停策略係於醫學界具重大興趣。
以降低LDL而言，史他汀類藥物結構上係與羥基甲基戊二基－輔酶A(HMG－CoA)分子(膽固醇之生物合成先質)相似。此等藥物係藉由HMG－CoA還原酶催化之膽固醇生物合成之限速步驟之競爭性抑制劑。以機械論而言，史他汀係藉由向上調節肝臟內之LDL受體及藉由降低LDL釋放於循環系統內而降低LDL。作為單一治療，史他汀類之降脂藥物可降低血漿LDL濃度30－60%，及降低三酸甘油脂25%，造成CAD發生率降低25－60%及降低死亡危險率30%。史他汀對於HDL不具有可看到之功效。機械論上不同之藥劑，依折麥布(Ezetimibe)(Zetia,Merck and Co.)，亦擁有降低血漿LDL之能力，但是，其係經由NPC1L1受體之拮抗作用抑制小腸吸收膽固醇而作用(PNAS 2005,102：8132－8137)。以依折麥布之單一治療典型上降低LDL 20%，但是，當與史他汀共同配製時，最大之降低可超過60%。但是，因與史他汀一起，依折麥布對於血漿HDL具有可忽略之作用。
雖然史他汀對於循環三酸甘油脂具有適度衝擊，但PPAR α同效劑(或貝特類)於標定此脂質指標係更優異。貝特類係藉由活化脂蛋白解脂酶及降低脂蛋白元C－III(脂蛋白解脂酶活性之抑制劑)產生而增加脂質分解及去除來自電漿之富三酸甘油脂之顆粒而作用。一此貝特類，非諾貝特(Tricor,Abott)，已於臨床研究中顯示減少超過40－60%之血漿三酸甘油脂量。有趣地，貝特類之降脂藥對於LDL(20%之降低)及HDL(10%之增加)亦具有適度但顯著之作用。
現今，史他汀類之降低LDL之藥物維持於血脂異常治療之基礎。雖然於心血管事件之大量降低已藉由此治療方式而達成，但是，藉由此等治療對患者提供之心臟疾病預防仍不完全。現今清楚地係以增加HDL膽固醇為標的之治療以使患者之心臟疾病預防達最大而言係重要的。現今可利用之具有能有效提高預防心臟疾病之HDL之循環量且因而改良CAD患者之動脈粥狀硬化進展之能力之唯一治療係菸鹼酸(菸酸或維他命B3 )。菸鹼酸於1955年最先被報導改良脂蛋白之分佈(Altschul等人，Arch Biochem Biophys 1955,54：558－559)。其作用係最廣範圍之任何可利用之治療，有效地提升HDL量(20－30%)，與降低循環之血漿LDL(16%)及三酸甘油脂(38%)。此廣範圍活性之臨床重大意義已顯示於數種大的臨床研究。於最近之ARBITER 2(Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2；Taylor等人，Circulation 2004,110：3512－3517)研究，史他汀治療之患者被隨意接受安慰劑或1000毫克之緩釋(ER)菸酸(Niaspan,Kos Pharmaceuticals)。接受菸酸之患者於頸動脈中膜厚度(經確認證明之替代評估心血管之指標)展現統計上之顯著減少。此研究亦於無可檢測之抗胰島素現象之患者顯示出顯著降低之頸動脈中膜厚度進展速率。此研究指示史他汀治療提供不完全之心臟疾病預防，且證實菸鹼酸於降低低HDL患者之整體上之心臟疾病危險性之用途。
雖然菸鹼酸已於超過四十年臨床用以改良脂質分佈，化合物之作用機構仍留有大量不明之處。長期已知急性菸鹼酸服藥造成循環自由脂肪酸(FFA)極度地減少。此抗解脂活性最先係於1980年被假定係藉由與細胞內cAMP(環AMP，或環單磷酸腺苷，或3’－5’－環單磷酸腺苷)量之減少相關連之細胞膜受體調節(Aktories等人之FEBS Letters 1980,115：11－14)。此假定其後被確認，且暗示之Gi/o GPCR－偶合作用係使用百日咳毒素敏感性研究證實(Aktories等人FEBS Letters 1983,156：88－92)。脂肪及脾細胞表面上之特定菸鹼酸結合位置之鑑定確認此細胞膜之假定且使用現今技術，受體本身之G－蛋白偶合改進(Lorenzen等人之Mol Pharm 2001,59：349－357)。菸鹼酸之以G－蛋白調節之抗解脂活性二十年來被用於以其治療功效而言鑑定及描述菸鹼酸類似物之特性。最後，於2003，二獨立之集團同時公告孤兒Gi/o －偶合GPCR,HM74a之選殖(Wise等人之J Biol Chem 2003,278：9869－9874；Tunaru等人之Nat Med 2003,9：352－355)，其係以高親和性而與菸鹼酸結合。如所預期，受體被證明係於脂肪組織及脾臟表現，且不僅與菸鹼酸結合，且亦與先前已證實展現抗解脂活性之結構上相關之衍生物結合。藉由同源重組而使HM74a之囓齒動物同源基因(Puma－g)不足之小鼠能抵抗依賴菸鹼酸之FFA之減低及TG之降低。現今假定菸鹼酸之抗解脂活性係以此高親和性之GPCR(HM74a)之活化作用為基礎，造成細胞內之cAMP降低及其後之荷爾蒙敏感性解脂酶(HSL)活性減弱。減少之脂肪細胞解脂輸出造成循環FFA降低及肝臟之TG、極低密度LDL(VLDL)及LDL之相對低降低。增加之HDL量係自由於VLDL受體分子之減低利用性而有效降低膽固醇脂轉移蛋白之活性所產生。
除衝擊脂質含量及脂蛋白分佈外，FFA於血糖控制之調節扮演基本角色。現今瞭解習慣性升高之血漿FFA濃度造成肌肉及肝臟內之抗胰島素現象，且損害胰島素分泌(Defronzo等人之Int.J.Clin.Prac.2004,58：9－21中評論)。肌肉中，血漿FFA濃度急性升高會增加肌細胞內脂質含量；此對於胰島素受體信號發送及葡萄糖運送會具有直接之負面作用。於肝臟，增加之血漿FFA導致加速之脂質氧化作用及乙醯基－CoA累積，後者刺激產生肝臟葡萄糖之限速步驟。於胰臟，長期曝露於高FFA已顯示會損害β－細胞分泌用以回應葡萄糖之胰島素之能力。此資料已衍生出脂肪組織之FFA釋放係2型糖尿病之潛在病理之主要趨使者之假設，用以降低FFA而設計之策略(例如，藉由使HM74A同效化)可證明於2型糖尿病/代謝症候群患者之改良胰島素敏感性及降低血糖含量證明有效。
菸鹼酸作為降血脂/降FFA之藥劑之用途現今係受限於四個主要因素。首先，需要大劑量之菸鹼酸以衝擊FFA之釋放及改良脂質參數。立即釋放(IR)之菸鹼酸一般係以3－9克/天給藥以達功效，且ER菸鹼酸典型上係以1－2克/天而給藥。此等高劑量趨動菸鹼酸治療之第二問題，肝毒性。菸鹼酸主要代謝路徑之一係形成菸鹼胺(NAM)。增加之NAM量與升高之肝臟轉胺酶(其會導致肝功能障礙)有關。此毒性對於持續釋放之組成物係特別有問題，且造成於治療起始期間需監測肝臟之酶。第三，高劑量之菸鹼酸與嚴重之前列腺素調節之皮膚泛紅有關。幾乎所有患者於藥物之T最大值ax 時或接近時之IR－菸鹼酸時遭遇泛紅，且治療中斷發生於20－50%之個體。Niaspan雖然展現增加之溶解時間，但仍擁有約70%之泛紅頻率，此即使係包含於低脂點心後與阿斯匹靈一起服用Niaspan之推薦服藥方式。第四，菸鹼酸治療一般造成FFA反彈，一種使自由脂肪酸含量於整個給藥方式被不當地抑制之狀況，造成脂肪組織脂解作用之補償性增加。藉由立即釋放之菸鹼酸治療，此反彈現象大到使每天之FFA AUC實際上於治療後增加。此FFA偏移會導致受損之血糖控制及升高之血糖量，二者皆被證明於菸鹼酸治療後發生於某些個體。
即然菸鹼酸於調節(特別是同效化)HM74a受體之重要性及其限制，用以模擬菸鹼酸對HM74a作用之機構而設計之新穎小分子提供達成更大之HDL、LDL、TG及FFA功效之可能性，同時避免諸如肝毒性及皮膚泛紅之不利作用。由於其於給藥間隔期間更適當地降低血漿FFA量之能力，此等治療被認為具有超出血脂異常(包含抗胰島素現象、高血糖症，及相關症候)之重大衝擊。本發明係有關於此等及其它之重要目標。
 發明概要
本發明提供化學式I之化合物： 或其可藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，構成成員係如此間所界定。
本發明進一步提供包含本發明之化合物及至少一藥學可接受載劑之組成物。
本發明進一步提供以本發明化合物調節HM74a受體之方法。
本發明進一步提供藉由使HM74受體與本發明化合物接觸而使HM74a受體同效化之方法。
本發明進一步提供治療與HM74a受體有關之疾病之方法。
本發明進一步提供一種用於治療之本發明化合物。
本發明進一步提供一種用於製備用於治療之藥物之本發明化合物。
 詳細說明
本發明提供係HM74a之同效劑或部份同效劑且用於治療各種疾病(諸如，心血管疾病)之化合物。此等化合物具有化學式I： 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中：虛線表示一選擇性之鍵；X係N、CR3a 、CR4a R5a ，或NR6a ；Y係N、CR3b 、CR4b R5b ，或NR6b ；L係-(C1-6 烷撐基)-(Q1 )m -(C1-6 烷撐基)p -(Q2 )q -(C1-6 烷撐基)r -，其選擇性地以1、2、3、4，或5個RL1 取代，其中，若m及q皆係1時，則p係1；R1 係H、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，或Cy，其中，該C1-10 烷基、C2-10 烯基，或C2-10 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個RL2 取代；R2 係鹵基、氰基、C1 鹵烷基，或乙炔基，其中，該乙炔基係選擇性地以選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy4 、CN,NO2 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 ，或C(O)ORa6 之取代基取代；R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd ，其中，該C1－6 烷基、C2－6 烯基，及C2－6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、CN、NO2 、鹵基、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd 之取代基取代；R4a 、R4b 、R5a ，及R5b 係獨立地選自H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中，該C1－6 烷基、C2－6 烯基，及C2－6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy2 、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 之取代基取代；R6a 及R6b 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、Cy2 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中，該C1－6 烷基、C2－6 烯基，及C2－6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy2 、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 之取代基取代；RL1 及RL2 係獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 ，及S(O)2 NRc2 Rd2 ；Cy係芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1 、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 ，及S(O)2 NRc3 Rd3 之取代基取代；Cy1 及Cy2 係獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 －Cy3 、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 ，及S(O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代，Cy3 及Cy4 係獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 ，及S(O)2 NRc6 Rd6 之取代基取代；Q1 及Q2 係獨立地選自O、S、NH、CH2 、CO、CS、SO、SO2 、OCH2 、SCH2 、NHCH2 、CH2 CH2 、COCH2 、CONH、COO、SOCH2 、SONH、SO2 CH2 ，及SO2 NH；Ra 及Ra1 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基，或C2－6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 ，及Ra6 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基，其中，該C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、氰基、胺基、鹵基、C1－6 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；Rb 及Rb1 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基，或C2－6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Rb2 、Rb3 、Rb4 、Rb5 ，及Rb6 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基，其中，該C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、氰基、胺基、鹵基、C1－6 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；Rc 及Rd 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基，或C2－6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；或Rc 及Rd 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基，其選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基，或C2－6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；或Rc1 及Rd1 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基，其係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc2 及Rd2 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基；Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc3 及Rd3 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基；Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc4 及Rd4 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基；Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc5 及Rd5 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基；Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1－10 烷基、C1－6 鹵烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc6 及Rd6 與和其附接之N原子一起形成4－、5－、6－或7－成員之雜環烷基；LB 係C1－4 烷撐基，其選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自OH、鹵基、－O－(C1－4 烷基)、－O－(C1－4 鹵烷基)，及胺基之取代基取代；t1係0或1；且m、p、q，及r係獨立地選自0及1。
於某些實施例，當XY係CR4a R5a －CR4b R5b 時，則－L－R1 不是C1－3 烷基。
於某些實施例，XY不是CR4a R5a －CR4b R5b 。
於某些實施例，R2 係鹵基、氰基、C1 鹵烷基，或乙炔基。
於某些實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、C1－6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd ，其中，該C1－6 烷基、C2－6 烯基，及C2－6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd 之取代基取代。
於某些實施例，Cy1 及Cy2 係獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、S(O)2 NRc4 Rd4 ，及Cy3 之取代基取代。
於某些實施例，X係N。
於某些實施例，X係CR3a 。
於某些實施例，X係CH。
於某些實施例，X係C－Me。
於某些實施例，X係CR4a R5a 。
於某些實施例，Y係N。
於某些實施例，Y係CR3b 。
於某些實施例，Y係CH。於某些實施例，Y係C－Me。
於某些實施例，Y係CR4b R5b 。
於某些實施例，X係NR6a 且Y係CR4b R5b 。
於某些實施例，X係CR4a R5a 且Y係NR6b 。
於某些實施例，X係NR6a 且Y係NR6b 。
於某些實施例，X係N且Y係N。
於某些實施例，X係CR3a 且Y係N。
於某些實施例，X係N且Y係CR3b 。
於某些實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1－6 烷基、C2－6 烯基，及C2－6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、CN、NO2 、鹵基、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2或3個獨立地選自Cy1 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、鹵基、ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，及C1－6 鹵烷基。
於某些實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，及C1－6 鹵烷基。
於某些實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基，及C1－4 烷基。於某些進一步實施例，R3a 及R3b 係獨立地選自H及C1－4 烷基。於另外之進一步實施例，R3a 及R3b 獨立地係C1－4 烷基。
於某些實施例：R3a 及R3b 之至少一者係選自Cy1 ；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 －Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 或R3b 係Cy1 ；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 －Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係選自Cy1 ；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 －Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1 、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係Cy1 ；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 － Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係Cy1 ；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以－(LB )t1 －Cy3 取代且選擇性地以1、2或3個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係Cy1 ；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以－(LB )－Cy3 取代且選擇性地以1、2或3個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係Cy1 ；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以－Cy3 取代且選擇性地以1、2或3個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 之至少一者係選自C1－6 烷基及C1－6 鹵烷基，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、ORa 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係選自C1－6 烷基及C1－6 鹵烷基，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、ORa 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 之至少一者係選自C1－6 烷基及C1－6 鹵烷基，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自OH、－O－(C1－4 烷基)及－O－C1－4 鹵烷基之取代基取代。於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係選自C1－6 烷基及C1－6 鹵烷基，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自OH、－O－(C1－4 烷基)及－O－C1－4 鹵烷基之取代基取代。於另外之實施例，R3a 及R3b 之一者係C1－6 烷基。
於某些實施例，R3a 及R3b 之至少一者係－LA －Cy1 ，其中，LA 係C1－3 烷撐基，其係選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代。於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係－LA －Cy1 ，其中，LA 係C1－3 烷撐基，其係選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代。於某些進一步之實施例，Cy1 係芳基或雜芳基，每一者係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy3 、鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代。於另外之進一步實施例，Cy1 係1,2,4－噁二唑基，其選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy3 、鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係選自以1,2,4－噁二唑基取代之C1－3 烷基，其中，該1,2,4－噁二唑基係以選自Cy3 及－LB －Cy3 之取代基取代。於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係選自以1,2,4－噁二唑基取代之C1－3 烷基，其中，該1,2,4－噁二唑基係以－LB －Cy3 取代。於某些進一步之實施例，Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，R3a 及R3b 之一者係選自以1,2,4－噁二唑基取代之C1－3 烷基，其中，該1,2,4－噁二唑基係以－Cy3 取代。於某些進一步之實施例，Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以－O－Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：Cy2 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以－O－Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基及雜芳基，每一者係以Cy3 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、 C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例：R3a 及R3b 之一者係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以－O－Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基及雜芳基，每一者係以Cy3 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，L係選擇性地以1、2、3、4，或5個RL1 取代之－(C1－18 烷撐基)－。
於某些實施例，L係－(C1－18 烷撐基)－。
於某些實施例，m及q皆係0。
於某些實施例，m係0。
於某些實施例，q係0。
於某些實施例，m係1。
於某些實施例，q係1。
於某些實施例，p係1。
於某些實施例，r係1。
於某些實施例，p係0.。
於某些實施例，r係0。
於某些實施例，R1 係H、C1－10 烷基，或Cy，其中，該C1－10 烷基係選擇性地以1、2、3、4，或5個RL2 取代。
於某些實施例，R1 係H、選擇性地以1、2、3、4，或5個RL2 取代之C1－10 烷基。
於某些實施例，R1 係H或C1－10 烷基。
於某些實施例，R1 係Cy。
於某些實施例，－L－R1 係C1－10 烷基。
於某些實施例，－L－R1 係C1－7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。於某些進一步之實施例，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C1－7 烷基。
於某些實施例，－L－R1 係C2－7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。於某些進一步之實施例，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C2－7 烷基。
於某些實施例，－L－R1 係C2－7 烷基。於某些實施例，－L－R1 係C3－6 烷基。於某些實施例，－L－R1 係C3－5 烷基。於某些實施例，－L－R1 係丙基、丁基，或戊基。
於某些實施例，－L－R1 係C4－6 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者係獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。
於某些實施例，－L－R1 係丁基或戊基。
於某些實施例，R2 係鹵基、氰基、C1 鹵烷基，或乙炔基。
於某些實施例，R2 係鹵基、氰基，或C1 鹵烷基。
於某些實施例，R2 係鹵基或C1 鹵烷基。
於某些實施例，R2 係Br或CF3 。
於某些實施例，R2 係鹵基。於某些進一步之實施例，R2 係Cl或Br。
於某些實施例，R2 係C1 鹵烷基。
於某些實施例，R2 係Br。
於某些實施例，R2 係Cl。
於某些實施例，R2 係CF3 。
於某些實施例，R4a 、R4b 、R5a ，及R5b 係獨立地選自H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、C1－6 羥基烷基，及C1－6 氰基烷基。
於某些實施例，RL1 及RL2 係獨立地選自鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基、C1－6 鹵烷基、CN、NO2 ，及ORa2 。
於某些實施例，Cy係芳基，其選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 ，及S(O)2 NRc3 Rd3 之取代基取代。
於某些實施例，Cy係芳基。
於某些實施例，Cy係雜芳基，其選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 ，及S(O)2 NRc3 Rd3 之取代基取代。
於某些實施例，Cy係雜芳基。
於某些實施例，Cy係環烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 ，及S(O)2 NRc3 Rd3 之取代基取代。
於某些實施例，Cy係環烷基。
於某些實施例，Cy係雜環烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 ，及S(O)2 NRc3 Rd3 之取代基取代。
於某些實施例，Cy係雜環烷基。
於某些實施例，Cy1 及Cy2 係獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 －Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代。於某些實施例，Cy1 及Cy2 係獨立地選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、－(LB )t1 －Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代。
於某些實施例，Cy1 及Cy2 係獨立地選自芳基及雜芳基，每一者係以R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 係選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，LB 係C1－4 烷撐基，其選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、OH、－O－(C1－4 烷基)，及－O－(C1－4 鹵烷基)之取代基取代。於某些進一步之實施例，LB 係C1－3 烷撐基，其係選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、OH、－O－(C1－4 烷基)，及－O－(C1－4 鹵烷基)之取代基取代。於另外進一步之實施例，LB 係選擇性地以OH取代之C1－3 烷撐基。於進一步之實施例，LB 係C1－3 烷撐基。
於某些實施例，LB 係C1－4 烷撐基，其選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代。於某些實施例，LB 係選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代之C1－4 烷撐基。於某些實施例，LB 係選擇性地以1或2個鹵基取代之C1－4 烷撐基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa或IIb：
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa或IIb，其中：L係C1－18 烷撐基；R3a 係H、鹵基、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C2－6 炔基，或C1－6 鹵烷基；且R2 係鹵基或C1 鹵烷基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa1或IIb1： 其中，R3a 、L、R1 及R2 係以如上般相同而定義。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIb1。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIb1，其中，－L－R1 係C1－7 烷撐基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地係選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。於某些進一步之實施例，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C2－7 烷基。於另外進一步之實施例，－L－R1 係C2－6 烷基或C3－5 烷基。於另外之實施例，－L－R1 係丙基、丁基，或戊基。於進一步之實施例，－L－R1 係丁基或戊基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIb1，其中，R2 係鹵基或C1 鹵烷基。於某些進一步之實施例，R2 係鹵基。於進一步之實施例，R2 係Cl或Br。於某些進一步之實施例，R2 係Cl。於某些實施例，R2 係Br。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa1。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa1，其中：－L－R1 係C1－7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代；R2 係鹵基或C1 鹵烷基；且R3a 係選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、鹵基、ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa，其中，－L－R1 係C2－7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。於某些進一步之實施例，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C2－7 烷基。於另外進一步之實施例，－L－R1 係C2－6 烷基或C3－5 烷基。於進一步之實施例，－L－R1 係丙基、丁基，或戊基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa，其中，R3a 係選自H、C1－3 烷基，或C1－3 鹵烷基。於某些進一步之實施例，R3a 係選自H及甲基。於進一步之實施例，R3a 係甲基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa，其中：R3a 係C1－3 烷基，其係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，其每一者選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa，其中，R3a 係選自以1,2,4－噁二唑基取代之C1－3 烷基，其中，該1,2,4－噁二唑基係以選自－Cy3 及－LB －Cy3 之取代基取代。於某些進一步之實施例，Cy3 係選自芳基及雜芳基，其每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。於某些實施例，LB 係C1－4 烷撐基，其選擇性地以1、2，或3個獨立地選自OH、－O－(C1－4 烷基)，及－O－(C1－4 鹵烷基)之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa，其中：R3a 係C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以－O－Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基及雜芳基，每一者係以Cy3 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIa，其中，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C2－6 烷基；R2 係鹵基；且R3a 係選自H、C1－3 烷基，及C1－3 鹵烷基。於某些進一步之實施例，R2 係Cl或Br；且R3a 係甲基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式III： 其中，R3b 、L、R1 及R2 係如上相同般定義。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa： 其中，R3b 、L、R1 及R2 係如上相同般定義。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中，－L－R1 係C1－7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者係選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代；R2 係鹵基或C1 鹵烷基；且R3b 係選自H、C1－6 烷基、C1－6 鹵烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1－6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、鹵基、ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中，－L－R1 係C2－7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。於某些進一步之實施例，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C2－7 烷基。於進一步之實施例，－L－R1 係C2－6 烷基或C3－5 烷基。於進一步之實施例，－L－R1 係丙基、丁基，或戊基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中，R3b 係選自H、C1－3 烷基，或C1－3 鹵烷基。於某些進一步之實施例，R3b 係選自H及甲基。於進一步之實施例，R3b 係甲基。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中：R3b 係C1－3 烷基，其係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中：R3b 係C1－3 烷基，其係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一發生係獨立地選自Cy3 及－LB －Cy3 ；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中，R3b 係選自以1,2,4－噁二唑基取代之C1－3 烷基，該1,2,4－噁二唑基係以選自－Cy3 及－LB －Cy3 之取代基取代。於某些進一步之實施例，Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。於某些實施例，LB 係C1－4 烷撐基，其係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自OH、－O－(C1－4 烷基)，及－O－(C1－4 鹵烷基)之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中：R3b 係選自C1－3 烷基，其中，該C1－3 烷基係以－O－Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基及雜芳基，每一者係以Cy3 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R8 於每一發生係獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1－4 烷基、C2－4 烯基、C2－4 炔基、C1－4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中，R2 係鹵基。於某些進一步之實施例，R2 係Cl。於其它實施例，R2 係Br。
於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IIIa，其中，－L－R1 係選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代之C2－6 烷基；R2 係鹵基；且R3b 係選自H、C1－3 烷基，及C1－3 鹵烷基。於某些進一步之實施例，R2 係Cl或Br；且R3b 係甲基。
於本說明書之不同地方，本發明化合物之取代基係以族群或以範圍揭露。特別意欲地係本發明包含此等族群或範圍之成員之每一個別之副組合。例如，“C1－6 烷基”一辭係特別意欲個別地揭露甲基、乙基、C3 烷基(例如，正丙基或異丙基)、C4 烷基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)，或C5 烷基(例如，正戊基、異戊基，或新戊基)，及C6 烷基。
進一步意欲者係本發明化合物為安定。於此使用時，“安定”係指化合物係足夠強健而能自反應混合物隔離至有用之純度，且較佳係能配製成一有效之治療藥劑。
進一步需瞭解為了清楚而描述於個別實施例內容中之本發明之某些特徵亦可於單一實施例中結合地提供。相反地，為了簡潔而描述於單一實施例內容中之本發明之各種特徵亦可被個別地或以任何適合之次結合而提供。
對於其間變數出現多於一次之本發明化合物，每一變數可為選自定義此變數之馬庫西式族群之不同部份。例如，若一結構被描述具有二個同時出現於相同化合物上之R基，此二R基可代表選自定義R之馬庫西式族群之不同部份。
於此使用時，“烷基”一辭係意指直鏈或分支之飽和烴基。例示之烷基包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1至約20，2至約20，1至約10，1至約8，1至約6，1至約4，或1至約3，個碳原子。
於此使用時，“烷撐基”係指連接之烷基。烷撐基之一例子係－CH2 CH2 －。
於此使用時，“烯基”係指具有一或多個碳－碳雙鍵之烷基。例示之烯基包含乙烯基、丙烯基等。
於此使用時，“炔基”係指具有一或多個碳－碳三鍵之烷基。例示之炔基包含乙炔基、丙炔基等。
於此使用時，“鹵烷基”係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。鹵烷基之例子包含CH2 F、CHF2 、CF3 、C2 F5 、CCl3 、CHCl2 、CH2 CF3 、C2 Cl5 等。
於此使用時，“芳基”係指單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合之環)之芳香族烴，諸如，苯基、萘基、蒽基、菲基等。於某些實施例，芳基具有6至約20個碳原子。
於此使用時，“環烷基”係指包含環化之烷基、烯基及炔基之非芳香族之碳環。環烷基可包含單或多環(例如，具有2、3或4個環合之環)之環系統，包含螺旋環。於某些實施例，環烷基可具有3至約20個碳原子，3至約14個碳原子，3至約10個碳原子，或3至7個碳原子。環烷基可進一步具有0、1、2或3個雙鍵及/或0、1或2個三鍵。亦包含於環烷基之定義內係具有與環烷基環稠合(即，與其具有一共同之鍵)之一或多個芳香族環之部份者，例如，戊烷、戊烯、己烷等之苯并衍生物。具有一或多個稠合之芳香族環之環烷基可經由芳香族或非芳香族部份附接。環烷基之一或多個形成環之碳原子可被氧化，例如，具有氧或硫取代基。例示之環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蓍基、金剛烷基。
於此使用時，“雜芳基”係指具有至少一雜原子環成員(諸如，硫、氧，或氮)之芳香族雜環。雜芳基包含單環及多環(例如，具有2、3或4個稠合環)之系統。雜芳基之任何形成環之N原子亦可被氧化形成N－氧部份。雜芳基之例子不受限地包含吡啶基、N－氧吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶嗪基、三嗪基、呋喃基、醌醇基、異醌醇基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4－噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。於某些實施例，雜芳基具有1至約20個碳原子，且於另外之實施例，具有約3至約20個碳原子。於某些實施例，雜芳基含有3至約14，3至約7，或5至6，個形成環之原子。於某些實施例，雜芳基具有1至約4，1至約3，或1至2，個雜原子。
於此使用時，“雜環烷基”係指其間一或多個形成環之原子係雜原子(諸如，O、N或S原子)之非芳香族之雜環。雜環烷基可包含單或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)之環系統與螺旋環。例示之“雜環烷基”包含嗎啉基、噻嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3－二氫苯并呋喃基、1,3－苯并間二氧雜環戊烯、苯并－1,4－二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。亦包含於雜環烷基之定義內係具有與非芳香族之雜環狀環稠合(即，與其共同具有一鍵)之一或多個芳香族環之部份，例如，苯并二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基，及雜環之苯并衍生物。具有一或多個稠合芳香族環之雜環烷基可經由芳香族或非芳香族部份附接。於某些實施例，雜環烷基具有1至約20個碳原子，且於另外之實施例，具有約3至約20個碳原子。於某些實施例，雜環烷基含有3至約20，3至約14，3至約7，或5至6，個形成環之原子。於某些實施例，雜環烷基具有1至約4，1至約3，或1至2，個雜原子。於某些實施例，雜環烷基含有0至3個雙鍵。於某些實施例，雜環烷基含有0至2個三鍵。
於此使用時，“芳基烷基”係指以芳基取代之烷基，且“環烷基烷基”係指以環烷基取代之烷基。芳基烷基之一例子係苯甲基。環烷基烷基之一例子係－CH2 CH2 －環丙基。
於此使用時，“雜芳基烷基”係指以雜芳基取代之烷基，且“雜環烷基烷基”係指以雜環烷基取代之烷基。雜芳基烷基之一例子係－CH2 －(吡啶－4－基)。雜環烷基烷基之一例子係－CH2 －(哌啶－3－基)。
於此使用時，“鹵基”或“鹵素”包含氟、氯、溴，及碘。
於此使用時，“羥基烷基”係指以羥基取代之烷基。
於此使用時，“氰基烷基”係指以氰基取代之烷基。
此間所述之化合物可為非對稱性(即，具有一或多個立體中心)。除非其它指示外，所有立體異構物(諸如，對映體及非對映體)係所欲的。含有非對稱性取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋型式隔離。如何自光學活性起始材料製備光學活性型式之方法係此項技藝已知，諸如，藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴(C＝N雙鍵)等之許多幾何異構物亦可存在於此間所述之化合物，且所有此等安定之異構物於本發明中被考量。本發明化合物之順式及反式幾何異構物被描述且可以異構物之混合物或個別之異構物型式隔離。
本發明化合物亦可包含互變異構物型式。互變異構物型式係自單鍵與相鄰雙鍵交換且與相伴隨之質子遷移一起而造成。互變異構物型式包含質子移變之互變異構物，其係具有相同實驗化學式及總電荷之異構物質子化狀態。例示之質子移變之互變異構物包含酮－烯醇對、醯胺－醯亞胺酸對、內醯胺－內醯亞胺對、醯胺－醯亞胺酸對、烯胺－亞胺對，及其間一質子可佔據雜環系統之二或更多位置之環狀形式，例如，1H－及3H－咪唑、1H－、2H－及4H－1,2,4－三唑、1H－及2H－異吲哚，及1H－與2H－吡唑。互變異構物型式可呈平衡或藉由適當取代而立體地鎖合成一型式。
本發明化合物亦可包含於中間產物或最終化合物中發生之原子之所有同位素。同位素包含具有相同原子數但不同質量數之原子。例如，氫之同位素包含氘及氘。
“化合物”一辭於此使用時係意指包含所述結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物，及同位素。
所有化合物及其藥學可接受之鹽亦意指包含溶劑合物或水合物之型式。
於某些實施例，本發明之化合物及其鹽係實質上被隔離。“實質上被隔離”係意指化合物係至少部份或實質上自其被形成或檢測之環境分離出。部份分離可包含，例如，含豐富之本發明化合物之組成物。實質上分離可包含含有至少約50重量%，至少約60重量%，至少約70重量%，至少約80重量%，至少約90重量%，至少約95重量%，至少約97重量%，或至少約99重量%，之本發明化合物或其鹽之組成物。隔離化合物及其鹽之方法係此項技藝中例行的。
本發明亦包含此間所述化合物之藥學可接受鹽。於此使用時，“藥學可接受鹽”係指其中本發明化合物係藉由使現存之酸或鹼部份轉化成其鹽型式而改質之此間揭露化合物之衍生物。藥學可接受鹽之例子不受限地包含鹼殘質(諸如，胺)之礦物或有機酸鹽；酸性殘質(諸如，羧酸)之鹼或有機鹽等。本發明之藥學可接受鹽包含自，例如，非毒性之無機或有機酸形成之本發明化合物之傳統非毒性之鹽。本發明之藥學可接受鹽可自含有鹼性或酸性部份之本發明化合物藉由傳統化學方法而合成。一般，此等鹽可藉由使游離酸或鹼型式之此等化合物與化學計量含量之適當鹼或酸於水中或於有機溶劑中或此二者之混合物中反應而製備；一般，非水性之介質(如，醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，或乙腈)係較佳。適合鹽之列示係於Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中發現，每一者在此被全部併入以供參考之用。
“藥學可接受”一辭於此間被用於指以合理之利益/危險比例比較之於健全醫療判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度之毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症之化合物、材料、組成物及藥劑型式。
本發明亦包含此間所述之化合物之前趨藥。於此使用時，“前趨藥”係指當投用至哺乳動物患者時釋放活性母藥物之任何共價鍵結之載劑。前趨藥可藉由以使改質物可以例行操作或於活體內被裂解成母化合物之方式改質存在於化合物內之官能基而製備。前趨藥包含其中羥基、胺基、硫氫基或羧基與當投用至哺乳動物患者時個別裂解形成游離之羥基、胺基、硫氫基或羧基之任何基鍵結之化合物。前趨藥之例子不受限地包含本發明化合物中之醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。前趨藥之製備及使用係A.C.S.Symposium Series之第14冊之T.Higuchi及V.Stella之於“Pro－drugs as Novel Delivery Systems”及Bioreversible Carriers於Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中探討，二者在此被全部併入以供參考之用。
合成
本發明化合物可以各種熟習有機合成技藝者所知之方式製備。本發明化合物可使用如下所述方法及與合成有機化學技藝中所知之合成方法及熟習此項技藝者所瞭解者之各種變化一起而合成。
本發明化合物可使用可輕易獲得之起始材料使用下列一般方法及程序而製備。需瞭解若典型或較佳之處理條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比例、溶劑、壓力等)被提供時，除非其它陳述外，其它處理條件亦可被使用。最佳反應條件可依使用之特定反應物或溶劑而改變，但此等條件可由熟習此項技藝者藉由例示之最佳化程序而決定
此間所述之方法可依據此項技藝所知之任何適合方法監測。例如，產物之形成可藉由光譜手段監測，諸如，核磁共振光譜術(例如，1 H或13 C)、紅外線光譜術、分光光度測定法(例如，UV－可見光)，或質譜術，或藉由色譜分析術，諸如，高性能液相色譜分析術(HPLC)或薄層色譜分析術。
化合物之製備可涉及各種化學基之保護及去保護。保護及去保護之必要性及適當保護基之選擇可由熟習此項技藝者輕易決定。保護基之化學可於，例如，Greene等人之Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley & Sons,1991中發現，其在此被全部併入以供參考之用。
此間所述方法之反應可於熟習有機合成技藝者可輕易選擇之適合溶劑中完成。適合之溶劑可為於反應完成之溫度(即，範圍為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)時與起始材料(反應物)、中間產物或產物實質上無反應。特定反應可於一溶劑或多於一溶劑之混合物內完成。依特定反應步驟而定，特定反應步驟之適合溶劑可被選擇。
本發明化合物可，例如，使用如下所述之反應路徑及技術製備。
流程1描述合成三氟甲基取代之三唑并嘌呤酮衍生物1j及四唑并嘌呤酮衍生物1k。尿素1a與氰基乙酸1b於酐(諸如，Ac2 O)存在中反應提供嘧啶二酮中間產物1c。化合物1c使用亞硝酸鈉於適合條件(諸如，於乙酸及含水HCl存在中)亞硝化，其後使形成之亞硝基中間產物1d使用還原劑(諸如，Na2 S2 O4 )還原提供二胺基中間產物1e。二胺基中間產物1e之環化反應可藉由以三氟乙酸酐處理而完成產生黃嘌呤衍生物1f。使用P2 S5 使黃嘌呤1f之4－羰基轉化成硫基羰基後，於含水之NaOH溶液中使用甲基硫酸鹽於硫處選擇性甲基化產生硫醚中間產物1h。硫醚中間產物1h與肼反應提供形成之腙1i，其接受與原酯[諸如，R3a C(O－烷基)3 ，例如，R3a C(OEt)3 ]處理產生環化之三唑1j。另外，中間產物1i可於適合條件()下以NaNO2 處理(諸如，於酸，例如，含水HCl，存在中)提供環化之四唑并嘌呤酮1j。
化學式2h之三唑并嘌呤酮衍生物可依據流程2例示之程序合成。於7－苯甲基－1H－嘌呤－2,6(3H,7H)－二酮2a之1－位置處選擇性烷基化可於鹼(諸如，碳酸鈉)存在中使用烷基化試劑R1 －L－X1 [其中，X1 係離去基，諸如，鹵化物(例如，碘化物)]完成。形成之經烷基化之嘌呤二酮衍生物2b可使用諸如，五硫化磷之試劑轉化成相對應之硫代嘌呤酮2c。於含水之NaOH中使用甲基硫酸鹽於硫處甲基化後，形成之硫醚2d與肼反應產生腙中間產物2e。中間產物2e與原酯[諸如，R3a C(O－烷基)3 ，例如，R3a C(OEt)3 ]環化，其後使用Pd(OH)2 作為催化劑經由氫化移除苯甲基，產生去苯甲基之三唑中間產物2g，其可使用鹵化試劑(諸如，N－溴琥珀醯亞胺(NBS)或N－氯琥珀醯亞胺(NCS))轉化成以鹵素(Br或Cl)取代之三唑并嘌呤酮衍生物2h。
鹵化物2h可於Sonogashira偶合條件下與炔2i(其中，R2a可為H、烷基、烯基、CN、NO2 、芳基等)進一步反應提供炔衍生物2j(見，例如，Sonogashira,K.等人之Tetrahetron Letter,1975,4467；亦見Nicolaou,K.C.等人之Angew.Chem.Int.Engl.1991,30,1100)。
化學式3f之化合物可使用流程3所述之程序製備。7－烯丙基－1H－嘌呤－2,6(3H,7H)－二酮3a可於鹼(諸如，碳酸鈉)存在中以烷基化試劑R1 －L－X1 ，諸如，烷基鹵化物(其中，離去基X1 係鹵基)於3－位置處區域選擇性地烷基化。形成之中間產物3b接受以磷醯氯處理提供中間產物3c。3c以疊氮化鈉處理產生四唑并嘌呤酮中間產物3d。移除烯丙基(諸如，於Pd(PPh3 )4 存在中使用嗎啉)後，形成之中間產物使用鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)鹵化可提供化合物3f。
化學式4g之化合物可使用流程4中概述之程序製備。藉由以適當醛之還原胺化反應於可購得之4－胺基－1H－咪唑－5－甲腈(4a)之胺基處之選擇性烷基化反應提供烷基化產物4b。中間產物4b與醯肼R3b －C(O)－NHNH2 反應產生三唑衍生物4c。另外，甲腈4b可與氫硫化鈉反應形成甲硫代醯胺4d，其接受甲基化反應而提供甲醯亞胺硫醇酯4e。甲醯亞胺硫醇酯4e與醯肼R3b －C(O)－NHNH2 反應產生三唑衍生物。三唑衍生物4c與1,1’－羰基二咪唑(CDI)之環化反應產生三唑并嘌呤酮4f。使用適合鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)使4f選擇性鹵化而提供以鹵基取代之三唑并嘌呤酮衍生物4g。
化學式5b之化合物可使用流程5所述之程序製備。三唑衍生物4c(其中，R3c 係R3a 或R3b )與光氣之環化反應產生三唑并嘌呤酮5a及4f之混合物，其可藉由傳統方法分離，諸如，使用管柱色譜分析術。使用適合鹵化劑(諸如，NBS或NCS)使5a選擇性鹵化提供化學式5b之經鹵基取代之三唑并嘌呤酮衍生物。
化學式6g之化合物可使用流程6所示之程序製備。於CDI存在中使羥基中間產物6a與酸6b(其中，n可為1、2，或3)偶合(其後進行環化反應及縮合反應)產生噁二唑酯6c。6c之皂化反應，其後於適合條件下與肼偶合，提供醯肼6e。醯肼6e與甲醯亞胺硫醇酯4e於高溫反應產生三唑并嘌呤酮6f，其使用適合鹵化劑(諸如，NBS或NCS)鹵化而提供以鹵基取代之三唑并嘌呤酮6g。
化學式7f之化合物可使用流程7概述之程序製備。使用肼使可購得之(4－溴苯氧基)乙酸(7a)轉化成醯肼7b，其後與甲醯亞胺基硫醇酯4e進行縮合反應，提供三唑中間產物7c。於CDI存在中使三唑衍生物7c進行環化反應產生三唑并嘌呤酮7d。化學式7d與硼酸B(OH)2 Cy3 [其中，Cy3 係選擇性經取代之芳基或選擇性經取代之雜芳基基]於Suzuki偶合條件下反應可產生化學式7e之三唑并嘌呤酮衍生物。使用適合鹵化試劑(諸如，NBS或NCS)使7e選擇性鹵化提供化學式7f之以鹵基取代之三唑并嘌呤酮衍生物。
化學式5b之化合物亦可使用流程8綜述之程序製備。可購得之2,6－二氯嘌呤(8a)與二氫吡喃藉由酸催化而反應提供受保護之2,6－二氯嘌呤8b。添加腙至化合物8b產生肼基嘌呤8c，其可與原酯[諸如，R3a C(O－烷基)3 ，例如，R3a C(OEt)3 ]進行環化反應產生三唑并嘌呤8d。氯化物8d以鹼(諸如，LiOH)處理產生三唑并嘌呤－5－酮8e。於鹼(諸如，K2 CO3 )存在中使化合物8e與烷基化試劑(諸如，烷基碘化物R1 －L－I)選擇性烷基化產生經烷基化之三唑并嘌呤－5－酮8f。於酸性條件[諸如，於三氟乙酸(TFA)存在中]移除化合物8f之四氫吡喃基保護基，其後使中間產物8g選擇性鹵化提供化學式5b之以鹵基取代之三唑并嘌呤酮衍生物。
藥學方法
本發明化合物可調節HM74a受體之活性。“調節”一辭係意指增加或減少受體活性之能力。因此，本發明化合物可用於藉由使受體與一或多種之此間所述之化合物或組成物接觸而調節HM74a受體之方法。於某些實施例，本發明之化合物可作為HM74a受體之完全或部份之同效劑。於另外之實施例，本發明化合物可用於藉由投用調節量之本發明化合物而調節個體內之HM74a受體之活性。
本發明進一步提供治療個人(例如，患者)之與HM74a受體相關之疾病(諸如，血脂異常、抗胰島素現象、高血糖症等)之方法，其藉由對需要此治療之個人投用治療有效量或劑量之本發明化合物或其藥學組成物。例示之疾病可包含與HM74a受體直接或間接相關連之任何疾病、異常或狀況，諸如，於HM74a受體之低表現或低活性相關連之疾病、異常或狀況。
與HM74a受體相關之疾病之例子不受限地包含血脂異常、高活性之與抗逆轉錄病毒之治療(HAART)有關之脂肪分佈異位、抗胰島素現象、糖尿病(諸如，2型糖尿病)、代謝症候群、動脈粥狀硬化、冠心病、中風、肥胖症、升高之身體質量指數(BMI)、升高之腰圍、非酒精性脂肪肝疾病、肝臟脂肪變性、高血壓，及其它病變，諸如，於升高之血漿FFA有關者(如，前述之許多者)。
可藉由投用本發明化合物(及其鹽或前趨藥)治療之其它疾病包含慢性發炎疾病，諸如，胰腺炎及痛風。
於此使用時，“血脂異常”一辭係指下列疾病或狀況之任一或多者：低－HDL膽固醇、升高之膽固醇、升高之LDL膽固醇(包含小的緻密LDL、中間密度之脂蛋白、極低密度之脂蛋白，及乳糜微粒之任意組合)、升高之總膽固醇/HDL比例、升高之血漿三酸甘油脂、升高之循環游離脂肪酸量，及升高之脂蛋白(a)。
於某些實施例，本發明提供於哺乳動物中降低膽固醇量、降低LDL、降低總膽固醇/HDL比例、降低血漿三酸甘油脂、降低循環游離脂肪酸量、降低脂蛋白(a)，或提升HDL膽固醇之方法，其係藉由對哺乳動物投用有效量之此間之化合物或組成物。
於此使用時，“細胞”一辭係意指於試管內、體外或活體內之細胞。於某些實施例，體外之細胞可為自有機體(諸如，哺乳動物)切除之組織樣品之一部份。於某些實施例，試管內之細胞可為於細胞培養內之細胞。於某些實施例，活體內之細胞可為存活於有機體(諸如，哺乳動物)內之細胞。於某些實施例，細胞係脂肪細胞、胰腺細胞、肝細胞、神經細胞，或包含眼睛之細胞。
於此使用時，“接觸”一辭係指於試管內系統或於活體內系統使所指示之部份在一起。例如，使HM74a受體與本發明化合物”接觸”包含投用本發明化合物至具有HM74a受體之個體或患者(諸如，人類)，與，例如，使本發明化合物引入含有包含HM74a受體之細胞或純化製備物之樣品內。
於此使用時，可交換使用之“個體”或“患者”係指任何動物，包含哺乳動物，較佳係小鼠、大鼠、其它之齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬，或靈長類，且最佳係人類。
於此使用時，“治療有效量”一辭係指能引出研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師於組織、系統、動物、個體或人類中尋求之生物或醫藥反應之活性化合物或藥劑之量。
於此使用時，“治療”一辭係指下述之一或多者：(1)預防疾病；例如，於可能易罹患疾病、狀況或異常但尚未經歷或展現此疾病之病狀或症狀之個體預防此疾病、狀況或異常；(2)抑制疾病，例如，於正經歷或展現此疾病、狀況或異常之病狀或症狀之個體抑制此疾病、狀況或異常；及(3)改善疾病；例如，於正經歷或展現此疾病、狀況或異常之病狀或症狀之個體改善此疾病、狀況或異常(即，使此病狀或症狀逆轉或阻滯)，諸如，減少疾病之嚴重性。
組合式治療
本發明化合物可與其它之酶或受體之調節劑結合使用。其它之酶或受體之調節劑之例子不受限地包含下列之任一者或多者：類固醇及非類固醇之抗發炎藥(例如，抑制劑或前列腺素合成)、PCSK9之抑制劑、ACC1之抑制劑、ACC2之抑制劑、SCD1之抑制劑、DGAT之抑制劑、AMPK之活化劑、甲狀腺受體調節劑、腎素抑制劑、降解或抑制晚期糖基化終末產物形成之藥劑、HMG－CoA還原酶抑制劑(所謂之史他汀類)、PPAR α同效劑或選擇性之調節劑、PPAR γ同效劑或選擇性之調節劑(TZD及非－TZD)、PPAR δ同效劑或選擇性之調節劑、PPAR α/γ雙重同效劑、pan－PPAR同效劑或選擇性之調節劑、糖皮素受體拮抗劑或選擇性之調節劑、膽酸結合樹脂、NPC1L1受體拮抗劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、apoA－I或合成之apoA－I/HDL分子、LXR同效劑或選擇性之調節劑、FXR同效劑或選擇性之調節劑、內皮脂酶抑制劑、肝脂解酶抑制劑、SR－BI調節劑、雌激素受體同效劑或選擇性之調節劑、同化性類固醇或類固醇衍生物、胰島素或胰島素模擬物、磺醯基尿素、二甲雙胍或其它雙胍、DPP－IV抑制劑、PTP－1B調節劑、葡萄糖－6－磷酸酶抑制劑、T1－轉移酶抑制劑、果糖－1,6－雙磷酸酶抑制劑、肝糖磷解酶抑制劑、胰升糖素受體拮抗劑、11－β－羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑、小腸脂解酶抑制劑、神經傳導物質重吸收之抑制劑、內源性大麻受體拮抗劑、NPY拮抗劑、MCH拮抗劑、MC4R同效劑、GLP－1或GLP－1類似物(腸促胰素)、GLP－1受體同效劑、噻嗪利尿劑、β－腎上腺素受體拮抗劑、血管緊張素II轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣離子通道拮抗劑，及礦皮質素受體拮抗劑，或其等之組合物。
藥學配製物及藥劑型式
當作為藥物時，本發明化合物可以藥學組成物型式投藥。此等組成物可以藥學技藝中已知之方式製備，且可藉由依局部或全身治療係所欲及依欲被治療之區域而定之各種不同路徑投藥。投藥可為局部(包含眼部及粘膜，包含鼻腔、陰道及直腸遞送)、肺部(例如，藉由吸入或吹入粉末或噴霧劑，包含藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮，及透皮)、眼、口，或腸胃外。以眼遞送之方法可包含局部投藥(眼睛滴液)、副結膜、眼睛周圍或玻璃體內之注射或藉由以手術置於眼窩之球囊擴張導管或眼用植入物而引入。腸胃外投藥包含靜脈、動脈、皮下、腹膜或肌內之注射或灌注；或頭顱內，例如，鞘內或腦室，之投藥。腸胃外之投藥可為單一按壓注射量之型式，或可為，例如，藉由連續灌注泵。用於局部投藥之藥學組成物及配製物可包含透皮式貼片、軟膏、乳液、乳霜、凝膠、滴液、栓劑、噴劑、液體及粉末。傳統之藥學載劑、水性、粉末或油性基質、稠化劑等可為需要或所欲的。
本發明亦包含含有與一或多種藥學可接受載劑結合之作為活性成份之一或多種上述之本發明化合物之藥學組成物。於製造本發明組成物，活性成份典型上係與賦形劑混合，以賦形劑稀釋或，例如，以膠囊、藥包、紙或其它容器之型式包覆於此一載劑內。當賦形劑作為稀釋劑時，其可為固體、半固體，或液體材料，其係作為活性成份之載劑、載體，或介質。因此，組成物可為錠劑、藥丸、粉末、含片、藥包、針藥、酏劑、懸浮劑、乳化液、溶液、糖漿、噴霧劑(呈固體或液體介質)、含有，例如，最高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟性及硬性之明膠膠囊、栓劑、殺菌可注射溶劑，及殺菌包裝式粉末。
於製備配製物，活性化合物可被研磨以於與其它成份混合前提供適當顆粒尺寸。若活性化合物係實質上不可溶，其可被研磨至少於200篩目之顆粒尺寸。若活性化合物係實質上呈水溶性，顆粒尺寸可藉由研磨調整以於配製物內提供實質上均一之分佈，例如，約40篩目。
本發明之化合物可使用已知研磨程序(諸如，濕式研磨)研磨以獲得適於形成錠劑及其它配製物型式之顆粒尺寸。本發明化合物之細微分割(奈米顆粒)之製備物可藉由此項技藝已知之方法製備，例如，見國際專利申請案第WO 2002/000196號案。
適合賦形劑之某些例子包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、膠黃蓍樹膠、明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿，及甲基纖維素。配製物可另外包含：潤滑劑，諸如，滑石、硬脂酸鎂，及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如，甲基－及丙基羥基－苯甲酸酯；甜化劑；及口味劑。本發明之組成物可被配製成藉由此項技藝已知之程序於投用至患者後提供快速、持續性式或延遲式釋放活性成份。
組成物可以單一劑量型式配製，每一劑量含有約5至約100毫克，更普遍係約10至約30毫克，之活性成份。"單一劑量型式"一辭係指適於作為人類患者及其它哺乳動物之單一藥劑之實質上個別之單元，每一單元含有與適合之藥學賦形劑組合之用以提供所欲治療功效而算得之預定量之活性材料。
活性化合物可於廣泛劑量範圍有效，且一般係以藥學有效量投藥。但是，需瞭解實際投用之化合物量係由醫師依據相關情況決定，包含欲被治療之狀況、選擇之投藥路徑、實際投用之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀嚴重性等。
為了製備固體組成物(諸如，錠劑)，主要活性成份與藥學賦形劑混合形成含有本發明化合物之均質混合物之固體預配製組成物。若指此等預配製組成物為均質時，活性成份典型上係均勻分佈於整個組成物，以使組成物可輕易次分成等功效之單一劑量型式，諸如，錠劑、藥丸及膠囊。然後，此固體預配製物被次分成含有，例如，0.1至約500毫克之本發明活性成份之上述型式之單一藥劑型式。
本發明之錠劑或藥丸可被塗覆或以其它方式化合而提供一能提供延長作用優點之藥劑型式。例如，錠劑或藥丸可包含內藥劑及外藥劑組份，後者係呈包封前者之型式。此二組份可藉由一用以防止於胃內崩解且使內成份完整進入十二指腸或被延遲釋放之腸層分離。各種材料可被用於此腸層或塗覆物，此等材料包含數種聚合物酸及聚合物酸，與諸如蟲漆、鯨蠟醇及纖維素乙酸酯之材料之混合物。
其間本發明之化合物及組成物可被併納以供口服或藉由注射而投藥之液體型式包含水溶液、適當口味之糖漿、水性或油性懸浮液，及具可食用油(諸如，棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)與酏劑及相似之藥學載劑之加味乳化液。
用於吸入或吹入之組成物包含於藥學可接受之水性或有機溶劑或其等之混合物內之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體之組成物可含有如上所述之適當的藥學可接受之賦形劑。於某些實施例，組成物係藉由口或鼻呼吸路徑投藥以達局部或全身功效。於罐內之組成物可藉由使用惰性氣體而呈霧化。霧化之溶液可直接自霧化裝置吸入，或霧化裝置可附接至面罩，或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式遞送配製物之裝置經口或鼻而投藥。
投用至患者之化合物或組成物之量會依欲被投藥者、投藥目的(諸如，預防或治療)、患者之狀態、投藥方式等而改變。於治療之應用，組成物係以足以治癒或至少部份停止疾病及其併發症之症狀之量投用至已患有此疾病之患者。有效劑量會依欲被治療之疾病狀況與主治臨床醫師依諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般狀況等因素判斷而定。
投用至患者之組成物可為如上所述之藥學組成物之型式。此等組成物可藉由傳統之消毒投術消毒，或可被消毒過濾。水溶液可以被使用者而包裝，或被冷凍乾燥，經冷凍乾燥之製備物於投藥前係與殺菌之水性載劑組合。化合物製備物pH典型上係於3及11之間，更佳係5至9，且最佳係7至8。需瞭解使用某些前述之賦形劑、載體或安定劑會造成藥學鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可依，例如，治療之特定使用、化合物投藥方式、患者之健康及狀況，及開藥醫師之判斷而改變。本發明化合物於藥學組成物內之比例或濃度會依包含藥劑、化學特性(例如，疏水性)及投藥路徑之數種因素而改變。例如，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物之生理緩衝水溶液提供，以供腸胃外之投藥。某些典型之藥劑範圍係每天為約1 μg/kg體重至約1 μg/kg體重。於某些實施例，藥劑範圍係每天為約0.01毫克/kg體重至約100毫克/kg體重。劑量可依諸如疾病或異常之型式及進展程度、特定患者之整體健康狀態、選用之化合物之相對生物功效、賦形劑之配製，及其投藥路徑之變數而定。有效劑量可自於試管內或動物模式測試系統衍生之劑量－反應曲線推測。
本發明之化合物亦可與一或多種額外之活性成份(可包含任何藥劑，諸如，抗病毒劑、抗體、免疫抑制劑、抗發炎劑等)組合而配製。
標定化合物及分析方法
本發明之另一方面係有關於螢光染料、自旋標定、重金屬或放射性標定之本發明化合物，其不僅可用於形成圖像，亦可用於分析(試管內及活體內)，以使組織樣品(包含人類)內之HM74a局部化及量化，及藉由結合經標定之化合物而鑑定HM74a配位體。因此，本發明包含含有此等標定化合物之HM74a分析。
本發明進一步係包含同位素標記之本發明化合物。“同位素”或“放射性標記”之化合物係其中一或多個原子係以具有與典型上自然發現(即，自然發生)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子替換或取代之本發明化合物。可被併納於本發明化合物內之適合的放射性核素不受限地包含2 H(亦寫成D，氘)、3 H(亦寫成T，氚)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。可被併納於本發明之放射線標記之化合物之放射性核素會依以放射線標記之化合物之特定應用而定。例如，對於試管內之標記及競爭性分析，併納3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S或之化合物一般係最有用。對於放射性形成圖像之應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般係最有用。
需瞭解“放射性標記”或“標記化合物”係併納至少一放射性核素之化合物。於某些實施例，放射性核素係選自3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br所組成之族群。
使放射性同位素併納於有機化合物內之合成方法可應用於本發明化合物且係此項技藝已知。
放射性標記之本發明化合物可用於篩選分析以鑑定/評估化合物。一般而言，新合成或鑑定之化合物(即，測試化合物)可被評估其降低放射性標記之本發明化合物與HM74a之結合之能力。因此，測試化合物之與放射性標記化合物之與HM74a結合之競爭能力係與其結合親和性直接相關。
試劑盒
本發明亦可包含用於，例如，治療或預防與HM74a相關之疾病或異常之藥學試劑盒。試劑盒可包含一或多個含有一包含治療有效量之本發明化合物之藥學組成物之容器。此等試劑盒，若要的話，可進一步包含一或多個之各種傳統藥學試劑盒組件，諸如，具有一或多種對熟習此項技藝者係輕易顯見之藥學可接受載體之容器、另外之容器等。指示欲被投用之組份之量、投藥方式及/或混合組份之方式之指示說明(以插頁或標籤)亦可被包含於此試劑盒內。
本發明將以特別實施例方式更詳細地說明。下列實施例係供作例示說明之目的，且非欲以任何方式限制本發明。熟習此項技藝者會輕易瞭解各種不重要之參數可被改變或改良而產生基本上相同之結果。
實施例段落之化合物依據此間提供之一或更多之分析而發現係HM74a受體之同效劑或部份同效劑。
實施例 一般資訊
所有試劑及溶劑係自商業來源獲得，且於未進一步純化下直接使用。LCMS分析於Water SunFire C18管柱((2.1 x 50 mm,5 μM顆粒尺寸)實施，以0.025% TFA/水及0.025% TFA/乙腈洗提，使用105－900 Da之質譜掃瞄範圍。製備之LCMS純化係於Water FractionLynx系統，使用質量導向之分級物及化合物特定方法最佳化(J.Comb.Chem.2004,6,874－883)而實施。LC方法係30毫升/分鐘之流速於5分鐘之總操作時間，利用Water SunFire管柱(19 x 100 mm,5 μM顆粒尺寸)，以0.1% TFA/水及0.1% TFA/乙腈梯度洗提(方法A)，或Waters xBridge C18管柱(19 x 100mm，5 μM顆粒尺寸)，以0.15% NH4 OH/水及0.15% NH4 OH/乙腈梯度洗提(方法B)。NMR光譜係使用Varian Mercury－300或Mercury－400光譜儀獲得。化學位移係以相對於作為內部標準物之四甲基矽烷之每百萬份之份數(ppm)而報導。
實施例1
製備6－戊基－8－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
步驟A：N－戊基尿素
對於甲醇內之7.0 M之氨溶液(32毫升)，以滴液方式添加1－異氰酸根合戊烷(5.0克，0.044莫耳)。添加後，混合物於室溫攪拌1小時，且於減壓下濃縮產生白色固體，其於未進一步純化下直接用於下步驟。對C6 H15 N2 O(M＋H)計算之LCMS：131.1；發現131.1。
步驟B：6－胺基－1－戊基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮
N－戊基尿素(5.8克，0.044莫耳)、乙酸酐(20毫升，0.2莫耳)及氰基乙酸(4.21克，0.0495莫耳)之混合物於70℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，沈澱物藉由吸濾收集，以EtOH清洗，及乾燥而產生6.0克之固體。固體以於水內之3.0 M之氫氧化鈉溶液(25毫升)於70℃處理2小時。冷卻至室溫後，反應混合物之pH使用10 N HCl水溶液調整至中性，且形成之固體藉由過濾收集而提供所欲產物，呈白色固體(4.0克，46%產率)。對於C9 H16 N3 O2 (M＋H)計算之LCMS：198.1；發現198.0。
步驟C：6－胺基－5－亞硝基－1－戊基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮
對於水(20毫升)內之6－胺基－1－戊基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(4.0克，0.020莫耳)及乙酸(20毫升，0.4莫耳)之攪拌混合物，緩慢添加亞硝酸鈉(1.5克，0.022莫耳)。攪拌於室溫持續2小時，此時，反應變粉紅，且沈澱物形成。反應混合物於減壓下濃縮。形成之殘質溶於NaOH水溶液，且以二氯甲烷萃取而移除副產物。水溶液以HCl中和及濃縮。殘質以甲醇處理及過濾。過濾物被濃縮產生所欲產物，呈粉紅色固體。對C9 H15 N4 O3 (M＋H)計算之LCMS：227.1；發現：227.1(M＋H),249.1(M＋Na)。
步驟D：5,6－二胺基－1－戊基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮
對6－胺基－5－亞硝基－1－戊基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(1.9克，8.3毫莫耳)及於水中之氨溶液(20M，20毫升)之混合物，於70℃緩慢添加連二亞硫酸鈉(3.1克，18毫莫耳)。攪拌20分鐘後，反應混合物濃縮至約10毫升之體積，且於冷浴中冷卻。微綠色固體藉由過濾收集，且於高度真空乾燥4小時而提供所欲產物(1.5克，85%產率)。對C9 H17 N4 O2 (M＋H)計算之LCMS：213.1；發現：213.2。
步驟E：3－戊基－8－(三氟甲基)－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮
於DMF(20毫升)內之5,6－二胺基－1－戊基嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(1.5克，7.1毫莫耳)及三氟乙酸酐(20毫升，100毫莫耳)之混合物於70℃加熱1小時。藉由於減壓下蒸發而移除大部份之未反應的三氟乙酸酐後，剩餘之溶液被轉移至密封管件，且於120℃加熱1小時。冷卻至室溫後，反應混合物於減壓下濃縮，且殘質以二氯甲烷研製形成固體沈澱物。固體被過濾而提供所欲產物(0.81克，39.5%產率)。對C11 H14 F3 N4 O2 (M＋H)計算之LCMS：291.107；發現：291.1。
步驟F：3－戊基－6－硫代－8－(三氟甲基)－1,3,6,7－四氫－2H－嘌呤－2－酮
於1,4－二噁烷(20毫升)內之3－戊基－8－(三氟甲基)－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮(0.81克，2.8毫莫耳)及五硫化磷(1.2克，2.8毫莫耳)之混合物於100℃加熱2小時。反應混合物於減壓下濃縮。殘質藉由矽石凝膠色譜分析術純化兩次(於CH2 Cl2 內之0－50% MeOH)，產生0.15克之純產物，呈黃色固體(0.15克，18%產率)。對C11 H14 F3 N4 OS(M＋H)計算之LCMS：307.1；發現：307.1。
步驟G：6－(甲基硫基)－3－戊基－8－(三氟甲基)－3,7－二氫－2H－嘌呤－2－酮
對於水內之氫氧化鈉溶液(2M，2毫升)內之3－戊基－6－硫代－8－(三氟甲基)－1,3,6,7－四氫－2H－嘌呤－2－酮(0.15克，0.49毫莫耳)之混合物，添加二甲基硫酸酯(0.056毫升，0.59毫莫耳)。反應混合物於80℃加熱1.5小時，以乙酸驟冷，且以二氯甲烷萃取。有機層被乾燥(MgSO4 )，濃縮，及藉由矽石凝膠色譜分析術純化(於己烷內之0－20% EtOAc)提供產物，呈黃色固體(0.15克，95%產率)。對C12 H16 F3 N4 OS(M＋H)計算之LCMS：321.1；發現：321.1。
步驟H：(6E)－3－戊基－8－(三氟甲基)－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮－6－腙
於水(0.80毫升)內之6－(甲基硫基)－3－戊基－8－(三氟甲基)－3,7－二氫－2H－嘌呤－2－酮(0.15克，0.23毫莫耳)及肼(0.80毫升，25毫莫耳)之混合物於100℃加熱1小時。溶液於減壓下濃縮，且以甲苯共沸處理兩次。形成之殘質於未進一步純化下用於下步驟。對C11 H16 F3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：305.1；發現：305.1。
步驟I：6－戊基－8－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
(6E)－3－戊基－8－(三氟甲基)－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮－6－腙(0.15克，0.20毫莫耳)與原甲酸乙酯(2毫升，10毫莫耳)混合。混合物於100℃加熱30分鐘，於減壓下濃縮，且藉由製備之HPLC純化產生所欲產物。對C12 H14 F3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：315.1；發現：315.1。
實施例2
製備6－丁基－8－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例1所述者類似之程序製備。對於C11 H12 F3 N6 O計算之LCMS：(M＋H)301.1；發現301.1。
實施例3
製備6－丁基－3－甲基－8－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例1所述者類似之程序製備。對於C12 H13 F3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：315.1；發現315.1。
實施例4
製備8－溴－6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
步驟A：2－胺基－7－苯甲基－1,7－二氫－6H－嘌呤－6－酮
於DMSO(300毫升)內之2－胺基－9－[(1S,2R,3S,4S)－2,3－二羥基－4－(羥基甲基)－環戊基]－1,9－二氫－6H－嘌呤－6－酮(60.0克，0.213莫耳)及苯甲基溴(60.9毫升，0.512莫耳)之混合物於室溫攪拌18小時。濃縮之HCl水溶液(150毫升)添加至反應混合物，且攪拌持續45分鐘。形成之混合物被倒至MeOH(1800毫升)內。溶液以2 M NaOH溶液中和。形成之白色沈澱物藉由過濾收集，以水清洗，且於真空下乾燥而提供產物(48克，93.3%)。對於C12 H12 N5 O(M＋H)計算之LCMS：242.1；發現：242.1。
步驟B：7－苯甲基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮
對於乙酸(750.0毫升)及水(50.0毫升)內之2－胺基－7－苯甲基－3,7－二氫－6H－嘌呤－6－酮(25.0克，0.104莫耳)之混合物，於55℃以滴液方式添加於水(50毫升)內之亞硝酸鈉(28克，0.41莫耳)之溶液。添加後，混合物持續攪拌約30分鐘至未留下起始材料為止，然後，冷卻至室溫。反應混合物被濃縮至原始體積之約1/3，然後，以250毫升之水稀釋。形成之沈澱物藉由過濾收集而提供所欲產物(20克，79.7%)。對於C12 H11 N4 O2 (M＋H)計算之LCMS：243.1；發現：243.1。
步驟C：7－苯甲基－3－戊基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮
7－苯甲基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮(5.0克，21毫莫耳)於DMF(60毫升)內與碳酸鈉(3.3克，31毫莫耳)及1－碘戊烷(4.0毫升，31毫莫耳)混合。於40℃攪拌18小時後，反應混合物以水及EtOAc稀釋。水性層以EtOAc萃取兩次。混合之有機層被乾燥，過濾，及濃縮。形成之白色固體被收集，且於50℃之真空爐乾燥18小時而提供所欲產物(2.84克，44%產率)。對於C17 H21 N4 O2 (M＋H)計算之LCMS：313.2；發現：313.2。
步驟D：7－苯甲基－3－戊基－6－硫代－1,3,6,7－四氫－2H－嘌呤－2－酮
7－苯甲基－3－戊基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮(2.0克，6.4毫莫耳)及五硫化磷(3.0克，6.7毫莫耳)於1,4－二噁烷(20毫升)內混合。於100℃攪拌6小時後，反應混合物以於水(20毫升)內之2 M氫氧化鈉溶液處理。然後，反應混合物以2 N HCl調整成酸性(pH~4)，且以EtOAc萃取。有機層被濃縮，且形成之固體以醚清洗而提供產物，呈黃色固體(1.30克，61.8%產率)。對於C17 H21 N4 OS(M＋H)計算之LCMS：329.1；發現：329.1。
步驟E：7－苯甲基－6－(甲基硫基)－3－戊基－3,7－二氫－2H－嘌呤－2－酮
對於水內之氫氧化鈉溶液(2M，50.0毫升)內之7－苯甲基－3－戊基－6－硫代－1,3,6,7－四氫－2H－嘌呤－2－酮(5.3克，16毫莫耳)之混合物，添加二甲基硫酸鹽(2.3毫升，24毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌隔夜，以乙酸驟冷，且以二氯甲烷(DCM)萃取。有機層被乾燥及濃縮而提供所欲產物(5.2克，98%產率)。對於C18 H23 N4 OS(M＋H)計算之LCMS：343.2；發現：343.1。
步驟F：(6Z)－7－苯甲基－3－戊基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮6－腙
7－苯甲基－6－(甲基硫基)－3－戊基－3,7－二氫－2H－嘌呤－2－酮(1.2克，3.5毫莫耳)及肼(10毫升，100毫莫耳)被混合。於100℃攪拌隔夜後，溶液於真空中濃縮。殘質溶於DMSO且使用製備之LCMS純化。產物分級物被收集及冷卻乾燥而提供產物，呈白色粉末(0.56克，60%產率)。對於C17 H23 N6 O(M＋H)計算之LCMS：327.2；發現：327.1。
步驟G：9－苯甲基－6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
(6Z)－7－苯甲基－3－戊基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮6－腙(0.50克，1.5毫莫耳)與原甲酸乙酯(5毫升，30毫莫耳)混合。於60℃攪拌1小時後，反應混合物於真空中濃縮。殘質以醚處理產生所欲產物，呈白色固體(0.25克，48.5%)。對於C18 H21 N6 O(M＋H)計算之LCMS：337.2；發現：337.1。
步驟H：6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
對於乙酸(20毫升)內之9－苯甲基－6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(0.25克，0.74毫莫耳)之混合物，於N2 下添加氫氧化鈀(0.20克，1.4毫莫耳)。混合物於60 psi之H2 下搖動隔夜。因為反應未完全，更多之氫氧化鈀(0.2克，1.4毫莫耳)及濃HCl(1毫升)被添加。形成之混合物於60 psi之H2 下搖動隔夜。反應混合物被過濾，且過濾物於真空下濃縮而提供產物，呈白色固體(0.12克，65.6%)。
對於C11 H15 N6 O(M＋H)計算之LCMS：247.1；發現：247.1。步驟I：8－溴－6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
對於微波反應管內之於THF(5毫升)內之6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(0.12克，0.487毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(0.20克，1.1毫莫耳)。混合物於70℃之微波爐內加熱12分鐘。冷卻至室溫後，使用製備之LCMS純化而提供產物(0.011克)。對於C11 H14 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：325.0,327.0；發現：325.0,327.0。
實施例5
製備8－溴－6－丁基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例4所述者類似之程序製備。對於C10 H12 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：311.0,313.0；發現：311.0,313.0。
實施例6
製備8－溴－6－丁基－3－甲基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例4所述者類似之程序製備。對於C11 H14 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：325.0,327.0；發現：325.0,327.0。
實施例7
製備8－溴－6－戊基－6,9－二氫－5H－四唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
步驟A：7－烯丙基－3－戊基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮
於DMF(100毫升)內之7－烯丙基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮(10.0克，0.052莫耳)、碳酸鈉(8.3克，0.078莫耳)及1－碘戊烷(12克，0.062莫耳)之混合物於45℃攪拌2天。反應混合物以水及EtOAc稀釋。水性層以EtOAc萃取三次。混合之有機層以鹽水清洗，於Na2 SO4 乾燥，及濃縮。殘質以醚處理，且形成之固體被過濾而提供所欲產物，呈白色固體(6.2克，45.4%)。對於C13 H19 N4 O2 (M＋H)計算之LCMS：263.2；發現：263.2。
步驟B：7－烯丙基－6－氯－3－戊基－3,7－二氫－2H－嘌呤－2－酮
7－烯丙基－3－戊基－3,7－二氫－1H－嘌呤－2,6－二酮(0.80克，3.0毫莫耳)及磷醯氯(10.0毫升，100毫莫耳)之混合物被迴流2小時。過量之磷醯氯藉由真空蒸餾而移除。殘質以冰水稀釋，以固態K2 CO3 中和，然後，以DCM萃取三次。混合之有機層被乾燥，過濾，及濃縮而提供粗製產物(0.60克)，其於未進一步純化下用於下步驟。對於C13 H18 ClN4 O(M＋H)計算之LCMS：281.1；發現：281.1。
步驟C：9－烯丙基－6－戊基－6,9－二氫－5H－四唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
於乙醇(20毫升)內之7－烯丙基－6－氯－3－戊基－3,7－二氫－2H－嘌呤－2－酮(0.65克，2.3莫耳)及疊氮化鈉(0.98克，15毫莫耳)之混合物被迴流隔夜。反應混合物於真空下濃縮。殘質以水及EtOAc稀釋。有機相被分離，且水性層以EtOAc萃取兩次。混合之有機層於Na2 SO4 乾燥，過濾，及濃縮而產生粗製產物，其藉由製備之LCMS純化而提供所欲產物，呈白色粉末(0.15克，22.6%)。對於C13 H18 N7 O(M＋H)計算之LCMS：288.2；發現：288.1。
步驟D：6－戊基－6,9－二氫－5H－四唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
於THF(3毫升)內之9－烯丙基－6－戊基－6,9－二氫－5H－四唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(0.10克，0.35毫莫耳)及嗎啉(0.2毫升，2.0毫莫耳)之混合物使用N2 脫氣5分鐘，且四(三苯基膦)鈀(0)(0.10克，0.086毫莫耳)添加至混合物。於室溫攪拌隔夜後，反應混合物與2 M HCl水溶液及DCM混合。有機層被分離，於Na2 SO4 乾燥，及濃縮。殘質使用製備之LCMS純化而提供產物，呈白色粉末(0.030克，35%)。對於C10 H14 N7 O(M＋H)計算之LCMS：248.0；發現：248.0。
步驟E：8－溴－6－戊基－6,9－二氫－5H－四唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
於5毫升微波反應管內之乙腈(2毫升)內之6－戊基－6,9－二氫－5H－四唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(0.020克，0.081毫莫耳)及N－溴琥珀醯亞胺(10毫克，8.0毫莫耳)之混合物於70℃之微波爐內加熱12分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物使用製備之LCMS純化產生所欲產物，呈白色粉末。對於C10 H13 BrN7 O(M＋H)計算之LCMS：326.0,328.0；發現：326.0,328.0。
實施例8
製備2－溴－4－戊基－8－苯基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
步驟A：4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲腈
4－胺基－1H－咪唑－5－甲腈(10.0克，0.0925莫耳)及戊醛(11毫升，0.10莫耳)於甲醇(100毫升)內混合。於室溫攪拌2小時後，氰基硼氫化鈉(7.0克，0.11莫耳)添加至此混合物。混合物持續攪拌隔夜。反應混合物被濃縮，以EtOAc(1公升)稀釋，且個別以飽和NaHCO3 (30毫升)及其後以鹽水(50毫升)溶液清洗。有機層於Na2 SO4 乾燥，濃縮，及以combi－flash矽石凝膠色譜分析術(於己烷內之20%－80% EtOAc)純化產生所欲產物(11.5克，70%)。對於C9 H15 N4 (M＋H)計算之LCMS：179；發現：179.1。
步驟B：N－戊基－5－(3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－1H－咪唑－4－胺
於密封管內之1－丁醇(6毫升)內之4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲腈(200毫克，1.12毫莫耳)、苯甲醯肼(229毫克，1.68毫莫耳)及碳酸鉀(100毫克，0.72毫莫耳)之混合物於170℃攪拌14小時。反應以水稀釋，且以EtOAc萃取三次。混合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。粗製殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生所欲產物(50毫克，17%產率)。對於C16 H21 N6 (M＋H)計算之LCMS：297.2；發現297.1。
步驟C：4－戊基－8－苯基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
N－戊基－5－(3－苯基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－1H－咪唑－4－胺(50毫克，0.17毫莫耳)及N,N－羰基二咪唑(50毫克，0.3莫耳)溶於THF(10毫升)且於70℃攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法B)純化產生所欲產物(25毫克，45%產率)。對於C17 H19 N6 O(M＋H)計算之LCMS：323.2；發現323.1。
步驟D：2－溴－4－戊基－8－苯基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
對於THF(5毫升)內之4－戊基－8－苯基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(25毫克，0.078毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(19毫克，0.11毫莫耳)。於室溫攪拌1小時後，酚被添加以使反應驟冷。反應混合物被濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法B)純化而提供所欲產物，呈白色粉末。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 8.25(m,2H),7.50(m,3H),4.31(t,J＝7.3 Hz,2H),1.88(m,2H),1.43(m,4H),0.95(m,3H)。對於C17 H18 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：401.1；發現：401.0,403.0。
實施例9
製備2－溴－8－甲基－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
步驟A：5－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－N－戊基－1H－咪唑－4－胺
對於1－丁醇(10毫升)內之4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲腈(0.40克，2毫莫耳)、乙酸、醯肼(0.33克，4.5毫莫耳)之混合物，添加碳酸鉀(0.10克，0.72毫莫耳)。混合物被密封且於165℃攪拌14小時。反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化而產生所欲產物(45毫克，10%產率)。對於C11 H19 N6 (M＋H)計算之LCMS：235.2；發現：235.1。
步驟B：8－甲基－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
對於THF(10毫升)內之5－(3－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－N－戊基－1H－咪唑－4－胺(45毫克，0.19毫莫耳)之溶液，於0℃添加於甲苯(0.3毫升，1.0毫莫耳)內之光氣。反應混合物緩慢加溫至室溫且同時攪拌。反應混合物於減壓下濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化而提供所欲產物(25毫克，50%產率)，呈白色粉末。對於C12 H17 N6 O(M＋H)計算之LCMS：261.1；發現：261.1。
步驟C：2－溴－8－甲基－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
對於THF(5毫升)內之8－甲基－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(20毫克，0.078毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(19毫克，0.11毫莫耳)。於室溫攪拌1小時後，酚被添加以使反應驟冷。反應混合物於減壓下濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法B)純化而產生所欲產物，呈白色粉末。對於C12 H16 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：339.1；發現：339.0,341.0。
實施例10
製備2－溴－4－戊基－8－吡啶－4－基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例8所述者類似之程序製備。對於C16 H17 BrN7 O(M＋H)計算之LCMS：402.1；發現：402.0,404.0。
實施例11
製備2－溴－4－戊基－8－吡啶－3－基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例8所述者類似之程序製備。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 9.41(s,1H),8.66(m,2H),7.59(m,1H),4.30(t,J＝7.9 Hz,2H),1.87(m,2H),1.43(m,4H),0.94(t,J＝7.0 Hz,3H)。對於C16 H17 BrN7 O(M＋H)計算之LCMS：402.1；發現：402.0,404.0。
實施例12
製備8－溴－3－甲基－6－戊基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例4所述者類似之程序製備。對於C12 H16 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：339.1；發現：339.0,341.0。
實施例13
製備8－苯甲基－2－溴－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例8所述者類似之程序製備。對於C18 H19 BrN6 O(M+H)計算之LCMS：415.1；發現：415.1,417.1。
實施例14
製備2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮
步驟A：嘧啶-4-甲醯肼
對於THF(15毫升)內之嘧啶-4-羧酸(1.0克，8.0毫莫耳)之溶液，添加N,N-羰基二咪唑(1.4克，8.9毫莫耳)。迴流2小時後，於0℃以注射器將肼(0.8克，20毫莫耳)緩慢添加至反應混合物。反應混合物緩慢加溫至室溫，然後，濃縮產 生所欲產物，呈白色固體。對於C5 H7 N4 O(M+H)計算之LCMS：139.1；發現：139.1。
步驟B：N-戊基-5-(3-嘧啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺
於乙醇(10毫升)內之甲基4-(戊基胺基)-1H-咪唑-5-甲醯亞胺基硫醇酯(1.5克，6.6毫莫耳)及嘧啶-4-甲醯肼(1.2克，8.7毫莫耳)之混合物被迴流隔夜。反應混合物於減壓下濃縮產生所欲產物，呈淡綠色黏稠油。對於C14 H19 N8 (M+H)計算之LCMS：299.2；發現：299.1。
步驟C：4-戊基-8-嘧啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮(14C1)及6-戊基-3-嘧啶-4-基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮(14C2)
對於THF(10毫升)內之N-戊基-5-(3-嘧啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑-4-胺(2.0克，6.7莫耳)之溶液，於甲苯內之光氣20%(4.2克，8.4毫莫耳)於室溫以注射器緩慢添加。反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生化合物14C1及14C2(50毫克，2.3%產率)。對於C15 H17 N8 O(M+H)計算之LCMS：325.2；發現：325.1。
步驟D：2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮(14D1)及8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮(14D2)
對於THF(5毫升)內之4-戊基-8-嘧啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮(14C1)及6-戊基-3-嘧啶-4-基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮(14C2)(25毫克，0.15毫莫耳)之混合物，添加N-溴琥珀醯亞胺(19毫克，0.22毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後，反應藉由酚驟冷。移除溶劑後，殘質使用製備之LCMS(方法B)純化個別產生純化合物(14D1)及純化合物14D2。對於C15 H16 BrN8 O(M+H)計算之LCMS：403.1；發現：403.0,405.0。
實施例15
製備8－溴－6－戊基－3－嘧啶－4－基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例14所述者類似之程序製備。對於C15 H16 BrN8 O(M＋H)計算之LCMS：403.1；發現：403.0,405.0。
實施例16
製備2－溴－4－戊基－8－(三氟甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
步驟A：三氟乙酸醯肼
對於THF(15毫升)內之肼(1.0克，31毫莫耳)之溶液，於0℃以注射品緩慢添加三氟乙酸酐(6.6克，31毫莫耳)。加溫至室溫後，反應混合物被濃縮產生所欲產物，呈白色固體。對於C2 H4 F3 N2 O(M＋H)計算之LCMS：129.0；發現：129.0。
步驟B：N－戊基－5－[3－(三氟甲基)－1H－1,2,4－三唑－5－基]－1H－咪唑－4－胺
於乙醇(10毫升)內之甲基4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－碳醯亞胺基硫醇酯(0.53克，2.4毫莫耳)及三氟乙酸醯肼(0.45克，3.5毫莫耳)之混合物被迴流隔夜。反應混合物被濃縮產生產物，呈淡綠色黏稠油。對於C11 H16 F3 N6 (M＋H)計算之LCMS：289.1；發現：289.1。
步驟C：4－戊基－8－(三氟甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(C1)及6－戊基－3－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(C2)
對於THF(10毫升)內之N－戊基－5－[3－(三氟甲基)－1H－1,2,4－三唑－5－基]－1H－咪唑－4－胺(55毫克，0.19毫莫耳)之混合物，於0℃添加於甲苯內之20%光氣(0.3毫升，10毫莫耳)。反應混合物緩慢加溫至室溫。反應混合物於減壓下濃縮。殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生產物，呈C1及C2之混合物(45毫克，75%產率)。對於C12 H14 F3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：315.1；發現：315.0。
步驟D：2－溴－4－戊基－8－(三氟甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(D1)及8－溴－6－戊基－3－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(D2)
對於THF(5毫升)內之4－戊基－8－(三氟甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(C1)及6－戊基－3－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(C2)(45毫克，0.14毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(30毫克，0.17毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後，藉由酚驟冷。移除溶劑後，殘質使用製備之LCMS(方法B)純化個別產生純的化合物(D1)及化合物D2。對於D1 C12 H13 BrF3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：393.0；發現：393.0,395.0。
實施例17
製備8－溴－6－戊基－3－(三氟甲基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例16所述者類似之程序製備。1 HNMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 4.15(t,J＝7.3 Hz,2H),1.73(m,2H),1.31(m,4H),0.85(t,J＝7.0 Hz,3H)。對於C12 H13 BrF3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：393.0；發現：393.0,395.0。
實施例18
製備8－氯－6－戊基－3－嘧啶－4－基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮三氟乙酸酯
標題化合物係使用與對於實施例15所述者類似之程序製備。對於C15 H16 ClN8 O(M＋H)計算之LCMS：359.1；發現：359.1。
實施例19
製備2－氯－8－甲基－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例9所述者類似之程序製備。1 HNMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 4.10(t,J＝7.5 Hz,2H),3.4(br,1H),2.40(s,3H),1.70(m,2H),1.29(m,4H),0.84(t,J＝7.5 Hz,3H)。對於C12 H16 ClN6 O(M＋H)計算之LCMS：295.1；發現：295.1。
實施例20
製備2－氯－4－戊基－8－嘧啶－4－基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮三氟乙酸酯
標題化合物係使用與對於實施例14所述者類似之程序製備。對於C15 H16 ClN8 O(M＋H)計算之LCMS：359.1；發現：359.1。
實施例21
製備8－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－2－溴－4－丁基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
步驟A：甲基3－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)丙酸酯
丁二酸、單甲基酯(4.0克，30.3毫莫耳)及CDI(5.40克，33.3毫莫耳)溶於無水之DMF(15毫升)，且於室溫攪拌3小時。(1Z)－N'－羥基－2－苯基乙醯亞胺醯胺(5.0克，33.3毫莫耳)添加至上述溶液，且混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物被濃縮，且殘質以水及EtOAc稀釋。有機層以水及鹽水清洗，於Na2 SO4 乾燥，過濾，及濃縮。殘質藉由閃式色譜分析術純化(以1：3乙酸乙酯：己烷洗提)產生所欲產物，呈淡微黃色油(5.2克，70%產率)。
步驟B：3－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)丙酸
對於甲醇(30毫升)內之甲基3－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)丙酸酯(5.2克，21.1毫莫耳)之溶液，添加50毫升之1N NaOH水溶液。混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液於0℃調整成酸性(pH＝3－4)後，反應混合物以EtOAc萃取3次。混合之有機層以水及鹽水清洗，於Na2 SO4 乾燥，過濾，及濃縮而產生所欲產物，呈無色油(4.8克，98%)。對於C12 H13 N2 O3 (M＋H)計算之LCMS：233.1；發現：233.1。
步驟C：3－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)丙醯肼
對於THF(15毫升)內之3－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)丙酸(1.0克，4.3毫莫耳)之溶液，添加N,N－羰基二咪唑(0.77克，4.7毫莫耳)。迴流2小時後，肼(0.6克，20毫莫耳)於0℃以注射器緩慢添加至反應混合物。反應混合物緩慢加溫至室溫，然後濃縮產生所欲產物，呈白色固體。對於C12 H15 N4 O2 (M＋H)計算之LCMS：247.1；發現：247.1。
步驟D：5－3－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－1H－1,2,4－三唑－5－基－N－丁基－1H－咪唑－4－胺
於乙醇(20毫升)內之甲基4－(丁基胺基)－1H－咪唑－5－甲醯亞胺硫醇酯(0.80克，3.8毫莫耳)及3－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)丙肼醯(1.1克，4.5毫莫耳)之混合物被迴流隔夜。反應混合物被濃縮產生所欲產物，呈淡綠色黏稠油。對於C20 H25 N8 O(M＋H)計算之LCMS：393.2；發現：393.1。
步驟E：8－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－4－丁基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
於1,4－二噁烷(10毫升)內之5－3－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－1H－1,2,4－三唑－5－基－N－丁基－1H－咪唑－4－胺(0.90克，2.3毫莫耳)及N,N－羰基二咪唑(CDI,1.0克，6.2毫莫耳)之溶液於110℃攪拌2小時。反應混合物被濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生所欲產物，呈白色粉末(80毫克，8.3%產率)。對於C21 H23 N8 O2 (M＋H)計算之LCMS：419.2；發現：419.1。
步驟F：8－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－2－溴－4－丁基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
對於THF(5毫升)內之8－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－4－丁基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(40毫克，0.096毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(19毫克，0.11毫莫耳)。於室溫攪拌隔夜，反應以酚驟冷。反應混合物被濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生所欲產物，呈白色粉末。對於C21 H22 BrN8 O2 (M＋H)計算之LCMS：497.1；發現：497.0,499.0。
實施例22
製備8－[2－(3－苯甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)乙基]－4－丁基－2－氯－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例21所述者類似之程序製備。對於C21 H22 ClN8 O2 (M＋H)計算之LCMS：453.2；發現：453.2。
實施例23
製備2－溴－4－丁基－8－[(4－吡啶－4－基苯氧基)甲基]－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮三氟乙酸酯
步驟A：2－(4－溴苯氧基)乙醯肼
對於THF(15毫升)內之(4－溴苯氧基)乙酸(1.0克，4.3毫莫耳)之溶液，添加N,N－羰基二咪唑(0.84克，5.2毫莫耳)。迴流2小時後，肼(0.6克，20毫莫耳)於0℃以注射器緩慢添加至反應混合物。反應混合物緩慢加溫至室溫，然後濃縮產生所欲產物，呈白色固體。對於C8 H10 BrN2 O2 (M＋H)計算之LCMS：245.0；發現：244.9,246.9。
步驟B：5－3－[(4－溴苯氧基)甲基]－1H－1,2,4－三唑－5－基－N－丁基－1H－咪唑－4－胺
於乙醇(10毫升)內之甲基4－(丁基胺基)－1H－咪唑－5－甲醯亞胺基硫醇酯(0.80克，3.8毫莫耳)及2－(4－溴苯乙基)乙醯肼(1.0克，4.1毫莫耳)之混合物被迴流隔夜。反應混合物被濃縮，且殘質使用Combi－閃式色譜分析術純化(洗提：EtOAc/甲醇)產生所欲產物，呈棕色油(1.1克，74%)。對於C16 H20 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：391.1；發現：391.0,393.0。
步驟C：8－[(4－溴苯乙基)甲基]－4－丁基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
於1,4－二噁烷(20毫升)內之5－3－[(4－溴苯乙基)甲基]－1H－1,2,4－三唑－5－基－N－丁基－1H－咪唑－4－胺(1.1克，2.8毫莫耳)及N,N－羰基二咪唑(0.68克，4.2毫莫耳)之溶液於110℃攪拌2小時。反應混合物被濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生所欲產物，呈白色粉末(0.40克，38%產率)。對於C17 H18 BrN6 O2 (M＋H)計算之LCMS：417.1；發現：417.1,419.1。
步驟D：4－丁基－8－[(4－吡啶－4－基苯氧基)甲基]－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
8－[(4－溴苯氧基)甲基]－4－丁基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(100毫克，0.24毫莫耳)及4－吡啶基硼酸(32毫克，0.26莫耳)溶於微波管內之N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)。溶液以N2 脫氣5分鐘後，二溴[雙(三苯基磷烷基)]－鈀(20毫克，0.02毫莫耳)及於水內之碳酸鈉溶液(2M,1毫升)被添加。反應混合物於120℃之微波反應器上加熱20分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物以水及EtOAc稀釋。水性層以EtOAc萃取。混合之有機層被濃縮。殘質溶於DMSO/乙腈，且藉由製備之LCMS(方法A)純化產生所欲產物，呈白色粉末(30毫克，24%產率)。對於C22 H22 N7 O2 (M＋H)計算之LCMS：416.2；發現：417.1。
步驟E：2－溴－4－丁基－8－[(4－吡啶－4－基苯氧基)甲基]－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮三氟乙酸酯
對於THF(5毫升)內之4－丁基－8－[(4－吡啶－4－基苯氧基)甲基]－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(25毫克，0.060毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(13毫克，0.072毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後，藉由酚驟冷。反應混合物被濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化產生所欲產物，呈白色粉末。對於C22 H21 BrN7 O2 (M＋H)計算之LCMS：494.1；發現：494.0,496.0。
實施例24
製備4’－[(2－溴－4－丁基－5－氧－4,5－二氫－1H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－8－基)甲氧基]聯苯基－3－甲腈
標題化合物係使用與對於實施例23所述者類似之程序製備。對於C24 H21 BrN7 O2 (M＋H)計算之LCMS：518.1；發現：518.1,520.1。
實施例25
製備2－溴－4－丁基－8－[(4－吡啶－3－基苯氧基)甲基]－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮三氟乙酸酯
標題化合物係使用與對於實施例23所述者類似之程序製備。對於C22 H21 BrN7 O2 (M＋H)計算之LCMS：494.1；發現：494.1,496.1。
實施例26
製備2－溴－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
步驟A：4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲硫代醯胺
於甲醇(400毫升)內之4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲腈(25克，0.14莫耳)、氫硫化鈉二水合物(26克，0.28莫耳)及氯化銨(7.5克，0.14莫耳)之混合物於室溫攪拌隔夜。轉化率依據分析LCMS係約60%。然後，混合物於50℃攪拌3小時。甲醇被移除，且殘質以水及EtOAc稀釋。有機層個別以水及鹽水清洗，乾燥，及濃縮而產生粗製產物(30.0克)，其於未進一步純化下用於下步驟。對於C9 H17 N4 S(M＋H)計算之LCMS：213.1；發現：213.1。
步驟B：甲基4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲醯亞胺基硫醇酯
對於丙酮(40毫升)內之4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲硫代醯胺(1.0克，4.7毫莫耳)之溶液，以滴液方式添加碘化甲烷(0.80克，5.6毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。溶劑被移除，且殘質以水及乙酸乙酯稀釋。有機層以水及鹽水清洗，乾燥及濃縮產生粗製產物(1.2克)，其於未進一步純化下用於下步驟。對於C10 H19 N4 S(M＋H)計算之LCMS：227.1；發現：227.1。
步驟C：N－戊基－5－(1H－1,2,4－三唑－5－基)－1H－咪唑－4－胺
於乙醇(10毫升)內之甲基4－(戊基胺基)－1H－咪唑－5－甲醯亞胺基硫醇酯(0.53克，2.4毫莫耳)及甲醯肼(0.21克，3.5毫莫耳)之混合物被迴流隔夜。反應混合物於減壓下濃縮產生所欲產物，呈些微綠色之黏稠油。對於C10 H17 N6 (M＋H)計算之LCMS：221.2；發現：221.1。
步驟D：4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
於1,4－二噁烷(10毫升)內之N－戊基－5－(1H－1,2,4－三唑－5－基)－1H－咪唑－4－胺(0.52克，2.4毫莫耳)及N,N－羰基二咪唑(0.57克，3.5毫莫耳)之混合物於110℃攪拌2小時。溶劑於減壓下移除，且殘質藉由製備之LCMS純化產生所欲產物(30毫克，5%產率)。對於C11 H15 N6 O(M＋H)計算之LCMS：247.1；發現：247.1。
步驟E：2－溴－4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
對於THF(5毫升)之4－戊基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮(20毫克，0.081毫莫耳)之混合物，添加N－溴琥珀醯亞胺(19毫克，0.11莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後，藉由酚驟冷。移除溶劑後，殘質藉由製備之LCMS(方法B)純化產生所欲產物。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 8.30(s,1H),4.30(t,J＝7.4 Hz,2H),1.86(m,2H),1.41(m,4H),0.93(t,J＝7.0 Hz,3H)。對於C11 H14 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：325.0；發現：325.0,327.0。
實施例27
製備2－溴－4－丁基－8－甲基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。1 HNMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 4.01(t,J＝7.3 Hz,2H),2.72(s,3H),1.66(m,2H),1.32(m,2H),0.89(t,J＝7.4 Hz,3H)。對於C11 H14 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：325.0；發現：325.1,327.1。
實施例28
製備2－氯－8－甲基－4－丙基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。1 HNMR(300 MHz,CD3 OD)：δ 4.20(t,J＝7.6 Hz,2H),2.46(s,3H),1.85(m,2H),1.00(t,J＝7.5 Hz,3H)。對於C10 H12 ClN6 O(M＋H)計算之LCMS：267.1；發現：267.1。
實施例29
製備2－溴－8－甲基－4－丙基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。1HNMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 4.23(t,J＝7.3 Hz,2H),2.49(s,3H),1.86(m,2H),1.01(t,J＝7.4 Hz,3H)。對於C10 H12 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：311.0；發現：311.0,313.0。
實施例30
製備4－丁基－2－氯－8－甲基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。1HNMR(300 MHz,CD3 OD)：δ 4.28(t,J＝7.7 Hz,2H),2.51(s,3H),1.82(m,2H),1.44(m,2H),0.99(t,J＝7.4 Hz,3H)。對於C11 H14 ClN6 O(M＋H)計算之LCMS：281.1；發現：281.1。
實施例31
製備8－溴－6－戊基－3－甲基－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例4所述者類似之程序製備。對於C12 H16 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：339.0,341.0；發現：339.0,341.0。
實施例32
製備8－溴－6－異丁基－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
步驟A：2,6－二氯－9－(四氫－2H－吡喃－2－基)－9H－嘌呤
於1,2－二氯乙烷(300毫升)內之2,6－二氯嘌呤(22.0克，116.4毫莫耳)、二氫吡喃(11.5毫升，126毫莫耳)及D－(＋)－10－樟腦磺酸(2.20克，9.47毫莫耳)之懸浮液於83℃攪拌16小時。起始為白色之懸浮液於2小時後變成黃色，然後，變成黑色。反應混合物以CCl3 H稀釋，然後以鹽水清洗。有機層於MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且以己烷研製3次產生所欲產物。1 HNMR(300 MHz,CCl3 D)：δ 8.33(s,1H),5.75(dd,J＝10.4Hz,2.5 Hz,1H),4.18(m,2H),3.79(m,2H),1.84(m,4H)。
步驟B：2－氯－6－肼基－9－(四氫－2H－吡喃－2－基)－9H－嘌呤
於1－丁醇(75毫升)內之2,6－二氯－9－(四氫－2H－吡喃－2－基)－9H－嘌呤(5克，20毫莫耳)之懸浮液，於室溫添加肼水合物(2.0毫升，40毫莫耳)。混合物於80℃攪拌4小時。反應混合物於減壓下濃縮產生所欲產物。對於C10 H14 ClN6 O(M＋H)計算之LCMS：269.1；發現：269.0。
步驟C：5－氯－7－(四氫－2H－吡喃－2－基)－7H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤
(6Z)－2－氯－9－(四氫－2H－吡喃－2－基)－1,9－二氫－6H－嘌呤－6－酮腙[其係2－氯－6－肼基－9－(四氫－2H－吡喃－2－基)－9H－嘌呤之互變異構物型式；0.1克，0.5毫莫耳]及原甲酸乙酯(3克，20毫莫耳)之混合物於98℃攪拌12小時。反應混合物於減壓下濃縮而提供產物。對於C11 H12 ClN6 O(M＋H)計算之LCMS：279.1；發現：279.0。
步驟D：7－(四氫－2H－吡喃－2－基)－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
對於THF(10毫升)內之5－氯－7－(四氫－2H－吡喃－2－基)－7H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤(0.17克，0.50毫莫耳)之溶液，添加氫氧化鋰(420毫克，18毫莫耳)及水(10毫升)。於室溫攪拌10分鐘後，反應混合物於減壓下濃縮產生產物，其於未進一步純化下用於下一步驟。對於C11 H13 N6 O2 (M＋H)計算之LCMS：261.1；發現：261.0。
步驟E：6－異丁基－7－(四氫－2H－吡喃－2－基)－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
對於DMF(20毫升)內之7－(四氫－2h－吡喃－2－基)－6,7－二氫－5h－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(2.08克，4.0毫莫耳)之溶液，添加碳酸鉀(1.10克，8.0毫莫耳)及異丁基碘(1.47克，8.0毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。反應以水稀釋且以EtOAc萃取三次。混合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮產生產物。對於C15 H21 N6 O2 (M＋H)計算之LCMS：317.2；發現：317.1。
步驟F：6－異丁基－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
對於二氯甲烷(0.8毫升)內之6－異丁基－7－(四氫－2H－吡喃－2－基)－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(20毫克，0.06毫莫耳)之溶液，以滴液方式添加TFA(0.1毫升，1毫莫耳)。於室溫攪拌30分鐘後，反應混合物被濃縮產生粗製產物，其於未進一步純化下用於下一步驟。對於C10 H13 N6 O(M＋H)計算之LCMS：233.1；發現：233.1。
步驟G：8－溴－6－異丁基－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
對於THF(5毫升)內之6－異丁基－6,7－二氫－5h－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮(9.4毫克，40毫莫耳)之溶液，添加N－溴琥珀醯亞胺(8毫克，44.7毫莫耳)。混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物被濃縮，且殘質藉由製備之LCMS(方法A)純化而提供所欲產物。對於C10 H12 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：311.0；發現310.9,313.0。
實施例33
5－(8－溴－5－氧－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－6(7H)－基)戊腈
標題化合物係使用與對於實施例32所述者類似之程序製備。對於C11 H11 BrN7 O(M＋H)計算之LCMS：336.0；發現336.0,338.0。
實施例34
8－溴－6－(3,3,3－三氟丙基)－6,7－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例32所述者類似之程序製備。對於C9 H7 BrF3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：351.0；發現：351.0,353.0。
實施例35
8－溴－6－(2－環己基乙基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例32所述者類似之程序製備。對於C14 H18 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：365.1；發現365.1,367.1。
實施例36
8－溴－6－(3－甲基丁基)－6,9－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例32所述者類似之程序製備。1 HNMR(300 MHz,d6 －DMSO)：δ 8.49(s,1H),4.62(t,J＝6.5 Hz,2H),1.81(m,1H),1.74(m,2H),0.95(t,J＝6.5 Hz,3H)。對於C11 H14 BrN6 O(M＋H)計算之LCMS：325.0；發現325.0,327.0。
實施例37
製備2－溴－8－甲基－4－(4,4,4－三氟丁基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。1 HNMR(400 MHz,d6 －DMSO)：δ 4.21(t,J＝7.2 Hz,2H),2.1(s,3H),2.38(m,2H),1.95(m,2H)。對於C11 H11 BrF3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：379.0,381.0；發現：379.0,381.0。
實施例38
製備2－溴－8－甲基－4－(5,5,5－三氟戊基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C12 H13 BrF3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：393.0,395.0；發現：393.0,395.0。
實施例39
製備2－溴－8－甲基－4－(3,3,3－三氟丙基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C10 H9 BrF3 N6 O(M＋H)計算之LCMS：365.0,367.0；發現：365.0,367.0。
實施例40
製備2－溴－4－(4－氟丁基)－8－甲基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C11 H13 BrFN6 O(M＋H)計算之LCMS：343.0,345.0；發現：343.0,345.0。
實施例41
製備2－溴－4－(5－氟戊基)－8－甲基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C12 H15 BrFN6 O(M＋H)計算之LCMS：357.0,359.0；發現：357.0,359.0。
實施例42
製備2－溴－4－(3－氟丙基)－8－甲基－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C10 H11 BrFN6 O(M＋H)計算之LCMS：329.0,331.0；發現：329.0,331.0。
實施例43
製備2－溴－4－丁基－8－(4－甲氧基苯基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C17 H18 BrN6 O2 (M＋H)計算之LCMS：417.1,419.1；發現：417.0,419.0。
實施例44
製備2－溴－4－丁基－8－(4－羥基苯基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C16 H16 BrN6 O2 (M＋H)計算之LCMS：403.0,405.0；發現：403.0,405.0。
實施例45
製備2－溴－4－丁基－8－(4－甲氧基苯甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C18 H20 BrN6 O2 (M＋H)計算之LCMS：431.1,433.1；發現：431.0,433.0。
實施例46
製備2－溴－4－丁基－8－(4－羥基苯甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C17 H18 BrN6 O2 (M＋H)計算之LCMS：417.1,419.1；發現：417.0,419.0。
實施例47
製備2－溴－4－丁基－8－(甲氧基甲基)－1,4－二氫－5H－[1,2,4]三唑并[5,1－i]嘌呤－5－酮
標題化合物係使用與對於實施例26所述者類似之程序製備。對於C12 H16 BrN6 O2 (M＋H)計算之LCMS：355.0,357.0；發現：355.0,357.0。
實施例A
GTP γ S補充分析膜係自以人類HM74a及Gα0 蛋白細胞轉殖之HEK293細胞製備。分析係於每一分析點為50 μL體積之384－孔之格式實施。系列之化合物稀釋物係於分析緩衝液(20 mM HEPES pH.7.4,100 mM NaCl,10 mM MgCl2 ,10毫克/公升之皂甘及10 μM GDP)製備，且於分析衝緩液內與膜(每一分析點係2 μg)及35 S GTP γ S(Amersham,0.3 nM)混合。混合物於室溫培育30分鐘，且於分析緩衝液內之麥胚凝集素SPA珠材(Amersham)(每一分析點0.2毫克)被添加。攪拌培育30分鐘後，板材以1500 g進行離心處理5分鐘，且結合之35 S GTP γ S藉由於TopCount閃爍計數器上計數而決定。依據此分析之活性化合物具有約50 μM或更少之EC50 。於某些實施例，本發明化合物具有少於約50 μM，少於約40 μM，少於約30 μM，少於約20 μM，少於約10 μM，少於約5 μM，少於約1 μM，少於約500 nM，少於300 nM,，或少於約200 nM之EC50 。例如，實施例1之化合物於此分析具有61 nM之EC50 。
實施例B
菸鹼酸置換分析膜係自以人類HM74a及Gα0 蛋白細胞轉殖之HEK293細胞製備。麥胚凝集素SPA珠材(Amersham)被稱重及懸浮於分析緩衝液(50 mM Tris－HCl,pH.7.5,1 mM MgCl2 及0.02% CHAPS)內。珠材與膜(75 μg膜/毫克之珠材)於室溫混合1小時。珠材被旋轉且以緩衝液清洗一次，然後，以5毫克珠材/毫升再次懸浮於緩衝液內。20nM之3 H菸鹼酸添加至珠材，然後與化合物以(50 μl之總體積)混合。非特定之結合藉由包含100 μM菸鹼酸而決定。結合之混合物於室溫培育隔夜並攪拌。板材係以1500 g進行離心處理5分鐘，且結合之3 H菸鹼酸係藉由於TopCount閃爍計數器上計數而決定。依據此分析之活性化合物具有約50 μM或更少之EC50 。於某些實施例，本發明化合物具有少於約50 μM，少於約40 μM，少於約30 μM，少於約20 μM，少於約10 μM，少於約 5μM，少於約1 μM，少於約500 nM，少於300 nM,，或少於約200 nM之EC50 。
實施例C
FLIPR分析以人類HM74a及Gα 16 DNA細胞轉殖之HEK293e細胞於分析前一天以50,000個細胞/孔播種於384－孔之板材內。細胞以1X HBSS清洗一次，且以於含有3 mM丙磺舒之1X HBSS緩衝液內之FLIPR鈣3(Molecular Deviced)染料，於37℃及5% CO2 ，培育60分鐘。化合物添加至細胞板，且由於Gα 16 －媒介之細胞內之鈣反應產生之螢光變化被測量。依據此分析之活性化合物具有約50 μM或更少之EC50 。於某些實施例，本發明化合物具有少於約50 μM，少於約40 μM，少於約30 μM，少於約20 μM，少於約10 μM，少於約5 μM，少於約1 μM，少於約500 nM，少於300 nM,，或少於約200 nM之EC50 。
實施例D
cAMP分析以人類HM74a穩定轉殖之CHO細胞係以7,500個細胞/孔播種於96－孔之板之於具10% FBS之HAMS F12介質內。此板於37℃及5% CO2 培育隔夜。測試化合物於含有1X HANKS、20 mM HEPES、5 μM福斯高林，及0.25 mM IBMX之刺激緩衝液內製備。於添加30 μL之測試化合物前介質自細胞板移除。於37℃及5% CO2 培育30分鐘後。cAMP量使用HitHunter cAMP XS分析試劑盒(DiscoverX,CA)分析。IC50 之決定係以相對於DMSO對照組之化合物抑制作用為基礎。依據此分析之活性化合物具有約100 μM或更少之EC50 。於某些實施例，本發明化合物具有少於約100 μM，少於約80 μM，少於約60 μM，少於約40 μM，少於約30 μM，少於約20 μM，少於約10 μM，少於約5 μM，少於約1 μM，少於約500 nM，少於300 nM,，或少於約200 nM之EC50 。例如，實施例1之化合物於此分析具有20 nM之EC50 。
實施例E
脂肪細胞脂解作用分析自Zen Bio購得之前脂肪細胞係以8.7 X 104 個細胞/孔覆置於96－孔之板，分化14天，且成熟之脂肪細胞於第15至21天期間分析。脂肪細胞之成熟化係藉由細胞質內具大的脂質滴之圓細胞存在而評估。成熟化後，細胞被清洗且以IBMX(100 μM)及於含有0.1%之最終DMSO濃度之分析緩衝液內稀釋之各種濃度之化合物培育。於培育隔夜後，上澄液內之甘油濃度係以購自Zen－Bio之脂解分析試劑盒決定。540 nm之吸收率係與樣品內之甘油濃度成正比。IC50 之決定係以相對於DMSO對照組之化合物抑制作用為基礎。依據此分析之活性化合物具有約10 μM或更少之IC50 。於某些實施例，本發明化合物具有少於約10 μM，少於約5 μM，少於約2 μM，少於約1 μM，少於約500 nM，少於300 nM,，少於約200 nM，少於約100 nM，或少於約50 nM之EC50 。例如，實施例77之化合物於此分析具有100 nM之EC50 。
除此間所述者外，本發明之各種改質對熟習此項技藝者自前述說明係顯見的。此等改質亦欲落於所附申請專利範圍之範圍內。本申請案所引述之每一參考文獻(包含所有專利案、專利申請案，及公告案)在此被全部併入以供參考之用。

Claims (47)

  1. 一種化學式I之化合物， 或其藥學可接受之鹽，其中：虛線表示一選擇性之鍵；X係N、CR3a 、CR4a R5a ，或NR6a ；Y係N、CR3b 、CR4b R5b ，或NR6b ；L係-(C1-6 烷撐基)-(Q1 )m -(C1-6 烷撐基)p -(Q2 )q -(C1-6 烷撐基)r -，其選擇性地以1、2、3、4，或5個RL1 取代，其中，若m及q皆係1時，則p係1；R1 係H、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，或Cy，其中，該C1-10 烷基、C2-10 烯基，或C2-10 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個RL2 取代；R2 係鹵基、氰基、C1 鹵烷基，或乙炔基(acetylenyl)，其中，該乙炔基係選擇性地以選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy4 、CN、NO2 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 ，或C(O)ORa6 之取代基取代；R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy1 、CN、NO2 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd ，其中，該C1-6 烷基、C2-6 烯基，及C2-6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、CN、NO2 、鹵基、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd 之取代基取代；R4a 、R4b 、R5a ，及R5b 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中，該C1-6 烷基、C2-6 烯基，及C2-6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy2 、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 之取代基取代； R6a 及R6b 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、Cy2 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 ，其中，該C1-6 烷基、C2-6 烯基，及C2-6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy2 、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 ，及S(O)2 NRc1 Rd1 之取代基取代；RL1 及RL2 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 ，及S(O)2 NRc2 Rd2 ；Cy係芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 ，及S(O)2 NRc3 Rd3 之取代基取代；Cy1 及Cy2 係獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環 烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、-(LB )t1 -Cy3 、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 ，及S(O)2 NRc4 Rd4 之取代基取代，Cy3 及Cy4 係獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2 、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 ，及S(O)2 NRc6 Rd6 之取代基取代；Q1 及Q2 係獨立地選自O、S、NH、CH2 、CO、CS、SO、SO2 、OCH2 、SCH2 、NHCH2 、CH2 CH2 、COCH2 、CONH、COO、SOCH2 、SONH、SO2 CH2 ，及SO2 NH；Ra 及Ra1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基，或C2-6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、 NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rd5 、NRc5 S(O)2 Rd5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra5 ，及Ra6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、氰基、胺基、鹵基、C1-6 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；Rb 及Rb1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基，或C2-6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Rb2 、Rb3 、Rb4 、Rb5 ，及Rb6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜 環烷基烷基，其中，該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、氰基、胺基、鹵基、C1-6 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；Rc 及Rd 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基，或C2-6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；或Rc 及Rd 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基，其選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯 基、C2-6 炔基，及Cy2 ，其中，該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基，或C2-6 炔基係選擇性地以1、2、3、4，或5個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；或Rc1 及Rd1 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基，其係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 氰基烷基、Cy2 、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 ，及S(O)2 NRc5 Rd5 之取代基取代；Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、 鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc2 及Rd2 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基；Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc3 及Rd3 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基；Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc4 及Rd4 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基； Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc5 及Rd5 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基；Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，及雜環烷基烷基，其中，該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基，或雜環烷基烷基係選擇性地以OH、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基，或雜環烷基取代；或Rc6 及Rd6 與和其附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員之雜環烷基；LB 係C1-4 烷撐基，其選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自OH、鹵基、-O-(C1-4 烷基)、-O-(C1-4 鹵烷基)，及胺基之取代基取代；t1係0或1；且 m、p、q，及r係獨立地選自0及1。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，X係N。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，X係CR3a 。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，X係CH。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，X係C-Me。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，Y係CR3b 。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，Y係C-Me。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，Y係N。
  9. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1-6 烷基、C2-6 烯基，及C2-6 炔基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、CN、NO2 、鹵基、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb ，及S(O)2 NRc Rd 之取 代基取代。
  10. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R3a 及R3b 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1-6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、鹵基、ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
  11. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R3a 及R3b 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，及C1-6 鹵烷基。
  12. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中：R3a 及R3b 之至少一者係選自Cy1 ；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、-(LB )t1 -Cy3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 之取代基取代；Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
  13. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R3a 及R3b 之至少一者係選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中，該C1-6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自鹵基、ORa 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
  14. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R3a 及R3b 之至少一者係-LA -Cy1 ，其中，LA 係C1-3 烷撐基，其選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代。
  15. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1-3 烷基，其中，該C1-3 烷基係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一次出現時係獨立地選自Cy3 及-LB -Cy3 ；R8 於每一次出現時係獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
  16. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中： R3a 及R3b 之至少一者係選自C1-3 烷基，其中，該C1-3 烷基係以Cy1 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy1 係選自芳基及雜芳基，每一者係以R7 取代及選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一次出現時係獨立地選自Cy3 及-LB -Cy3 ；R8 於每一次出現時係獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
  17. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1-3 烷基，其中，該C1-3 烷基係以-O-Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者係以1或2個R7 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R7 於每一次出現時係獨立地選自Cy3 及-LB -Cy3 ；R8 於每一次出現時係獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且 Cy3 係選自芳基、雜芳基、環烷基，及雜環烷基，每一者選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
  18. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中：R3a 及R3b 之至少一者係選自C1-3 烷基，其中，該C1-3 烷基係以-O-Cy2 取代且選擇性地以1或2個獨立地選自鹵基、ORa ，及SRa 之取代基取代；Cy2 係選自芳基及雜芳基，每一者係以Cy3 取代且選擇性地以1、2，或3個R8 取代；R8 於每一次出現時係獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 ，及C(O)ORa4 ；且Cy3 係選自芳基及雜芳基，每一者係選擇性地以1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、CN、NO2 、NRc6 Rd6 、ORa6 ，及SRa6 之取代基取代。
  19. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，L係-(C1-18 烷基)-。
  20. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R1 係H或C1-10 烷基。
  21. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係C1-10 烷基。
  22. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係C3-7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代。
  23. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係丁基或戊基。
  24. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係鹵基、氰基、C1 鹵烷基，或乙炔基。
  25. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係鹵基、氰基，或C1 鹵烷基。
  26. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係鹵基或C1 鹵烷基。
  27. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係Br，或CF3 。
  28. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係Br或Cl。
  29. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係Br。
  30. 如前述申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，R2 係Cl。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受鹽，具有化學式IIa或IIb：
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中：L係C1-18 烷撐基；R3a 係H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，或C1-6 鹵烷基；且R2 係鹵基或C1 鹵烷基。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受鹽，具有化學式IIa1：
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中：-L-R1 係C1-7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代； R2 係鹵基或C1 鹵烷基；且R3a 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1-6 烷基係選擇性地以1、2，或3個獨立地選自Cy1 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、鹵基、ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
  35. 如申請專利範圍第33項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係C2-6 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代；R2 係鹵基；且R3a 係選自H、C1-3 烷基，及C1-3 鹵烷基。
  36. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受鹽，具有化學式IIb1：
  37. 如申請專利範圍第36項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係C1-7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代；且R2 係鹵基或C1 鹵烷基。
  38. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受鹽，具有化學式IIIa：
  39. 如申請專利範圍第38項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係C3-7 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個每一者獨立地選自鹵基、環烷基、OH，及CN之取代基取代；R2 係鹵基或C1 鹵烷基；且R3b 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、Cy1 、ORa 、SRa 、S(O)Rb 、S(O)2 Rb ，及NRc Rd ，其中，該C1-6 烷基係選擇性地以1、2或3個獨立地選自Cy1 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、鹵基、ORa 、NRc Rd 、NRc C(O)NRc Rd ，及NRc C(O)Rb 之取代基取代。
  40. 如申請專利範圍第38或39項之化合物，或其藥學可接受鹽，其中，-L-R1 係C2-6 烷基，其選擇性地以1、2、3、4或5個鹵基取代；R2 係鹵基；且R3b 係選自H、C1-3 烷基，及C1-3 鹵烷基。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：6-戊基-8-(三氟甲基)-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；6-丁基-8-(三氟甲基)-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i] 嘌呤-5-酮；6-丁基-3-甲基-8-(三氟甲基)-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-戊基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-丁基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-丁基-3-甲基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-戊基-6,9-二氫-5H-四唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-戊基-8-苯基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-8-甲基-4-戊基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-戊基-8-吡啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-戊基-8-吡啶-3-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；8-溴-3-甲基-6-戊基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-苯甲基-2-溴-4-戊基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮； 2-溴-4-戊基-8-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-戊基-3-(三氟甲基)-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-氯-6-戊基-3-嘧啶-4-基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸酯；2-氯-8-甲基-4-戊基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-氯-4-戊基-8-嘧啶-4-基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸酯；8-[2-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-2-溴-4-丁基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；8-[2-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-4-丁基-2-氯-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-4-基苯氧基)甲基]-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸酯；4’-[(2-溴-4-丁基-5-氧-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-8-基)甲氧基]二苯基-3-甲腈(carbonitrile)；2-溴-4-丁基-8-[(4-吡啶-3-基苯氧基)甲基]-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮三氟乙酸酯；2-溴-4-戊基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-丁基-8-甲基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-氯-8-甲基-4-丙基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌 呤-5-酮；2-溴-8-甲基-4-丙基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；4-丁基-2-氯-8-甲基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-戊基-3-甲基-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-異丁基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；5-(8-溴-5-氧-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-6(7H)-基)戊腈；8-溴-6-(3,3,3-三氟丙基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-(2-環己基乙基)-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；8-溴-6-(3-甲基丁基)-6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-5-酮；2-溴-8-甲基-4-(4,4,4-三氟丁基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-8-甲基-4-(5,5,5-三氟戊基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-8-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-(4-氟丁基)-8-甲基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并 [5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-(5-氟戊基)-8-甲基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-(3-氟丙基)-8-甲基-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-丁基-8-(4-羥基苯基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-丁基-8-(4-甲氧基苯甲基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；2-溴-4-丁基-8-(4-羥基苯甲基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮；及2-溴-4-丁基-8-(甲氧基甲基)-1,4-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-5-酮，或其藥學可接受鹽。
  42. 一種組成物，包含申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物，及至少一藥學可接受之載劑。
  43. 一種調節HM74a受體之方法，包含使該HM74a受體與申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物接觸。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中，該調節係同效化。
  45. 一種申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物之於製造用以治療患者之疾病之藥物之用途，其中，該疾病係與HM74a受體相關。
  46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中，該疾病係與升高之血漿FFA相關。
  47. 如申請專利範圍第46項之用途，其中，該疾病係血脂異常、與高活性抗逆轉錄病毒之治療(HAART)有關之脂肪分佈異位(lipodystrophy)、抗胰島素現象(insulin resistance)、糖尿病、代謝症候群、動脈粥狀硬化、冠心病、中風、肥胖症、升高之身體質量指數(BMI)、升高之腰圍、非酒精性脂肪肝疾病、肝臟脂肪變性(hepatic steatosis)，或高血壓。
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