JPH03506029A - ピラゾロ―ピロロ―ピリミジン―ジオン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン類序 本発明は、新しい化合物自体としての新しいピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジ オン（ＰＰＰＤ）誘導体類、およびＡＣＡＴ　（アシルＣｏＡ　：コレステロー ルアシルトランスフェラー−４’）　Ｒ素を阻害または制御してヒト患者を含め た温血動物が動物細胞系において異常なコレステロール代謝速度を修正しおよび 調節するのを助力するための薬剤としてのその使用に関する。さらに詳しくは、 本発明は、ＡＣＡＴ酵素阻害が望まれる抗アテローム性動脈硬化症医薬として用 いる医薬組成物における有効成分としての、いくつかの２．４゜６−ドリ置換− ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピロロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオン （ＰＰＰＤ）誘導体化合物類自体、およびヒトを含めた価値ある温血動物におけ る抗アテロール性動脈硬化症薬剤化合物としてのこれらの新しい化合物の使用方 法に関する。

発明の背景および情報の陳述 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（イリングヮース・ディ・アール（Ｉｌｌｉｎｇｗ ｏｒｔｈ、　Ｄ、Ｒ，）、「ヒトにおける低コレステロール血症剤としての・・ ・・・・特異的、メビノリンおよびコンパクチン（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ・・・ａＳ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ 、Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）」、ファルマコロジカル φコントロールΦオブやハイバーリヒテミア（ＰｈａｒＩｌａｃｏｌｏｇｉｃａ ｌ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ＨｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅＩｌｌｉａ）、ジェイ昏 アール・ブラウス（Ｊ、　Ｒ，Ｐｒｏｕｓ）科学出版社（１９８６）、２３１〜 ２４９頁参照）および７−アルファヒドロキシラーゼ（シゲノティ・シイら（Ｃ ｉｇｈｅｔｔｉ、　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ）、「効果・・・コレステロール７−アル ファヒドロキシラーゼ・・・動物（Ｔｈｅ　ｅｆＴｅｃｔ・−−−−−ｃｈｏｌ ｅｓｔｅｒｏｌ　７’−ａｉｐｈａｈｙ−ｄｒｏｘｙｌａｓｅ−−−−−−ａｎ ｉ＋ｎａｌｓ）　Ｊ　、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ）、１ 旦（１９８３）、２４８３〜２４８８頁）（後者の酵素はすべての組織で現実に 見い出されているが、肝臓、腸、副腎およびアテローム性動脈硬化症の動脈組織 のごとき組織において高い活性を示す）に加几て、アシルＣｏＡ：コレステロー ルアシルトランスフェラーゼは温血動物細胞におけるコレステロール代謝の主要 レギュレーターの１つであることは公知である。エステル化コレステロールの蓄 積はアテローム性動脈硬化症斑の１つの特徴であるので（ベル・エフ・ビイ（Ｂ ｅ１１．　Ｆ、　Ｐ、　）、ｒ動脈コレステロールエステル化・・・薬剤による 阻害（Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉ ｏｎ　＝−１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｄｒｕｇｓ）」、ファルマフロジカル ・コントロール奉オブ・ハイバーリピデミア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　１ｃａｌ 　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　Ｈｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、ジェイ番アール・ブ ラウス（Ｊ、　Ｒ，Ｐｒｏｕｓ）科学出版社（１９８６）、４０９〜４２２頁参 照）　、ＡＣＴＡ酵素活性の調節はヒトを含めた価値ある動物においてアテロー ム性動脈硬化症および関連病を治療するのに非常に重要であると考えられている 。

該ＡＣＡＴ酵素は小胞体における構成性蛋白であり、膜脂肪酸組成、リン脂質組 成およびコレステロール含量の変化によって劇的に影響を受は得る（ベル・エフ ・ビイ（Ｂｅ１１．　Ｆ、　Ｐ、　）、前掲：ドウ−リトル・シイ・エムら（Ｄ ｏｏｌｉｔｔｌｅ、Ｇ、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ）　ＪアシルＣｏＡ　：コレステロー ルアシルトランスフェラーゼの・・・可溶化（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ− ｏｆ　ＡｃｙｌＣｏＡ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａ ｓｅ）、バイオケミストリー　（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　２１　（１ ９８２）　、　　６７４〜６７９頁）、およびブＬ／７ネマン・ディ・イーら（ Ｂｒｅｎｎｅｍａｎ、　Ｄ、　Ｅ、　＋　ｅｔ　ａｌ）、７規定食脂肪の効果・ ・・ミクロソーム（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｄｉｅｔａｒｙｏ・Ｍｉｃｒｏｓｏ ｍｅｓ）」、ジャーナル・オブ・リビッド・リサーチ（Ｊ、Ｌｉ　ｉｄ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ８）。

Ｌｉ（１９７７）、５８３〜２９１頁参照）。かかる膜脂肪酸組成の変化および 修飾が膜の流動性を変化させるのに十分なだけ大きい場合、とりわけ、担体媒介 輸送、ある種の嘆結合酵素の特性、インシュリンへの結合およびオピエートレセ プター等を含む細胞機能が影響されることは当該分野で認識されている。

膜の流動性を変化させることが示されており、またＡＣＴＡ酵素阻害剤でもある ことが示されている公知薬剤の例はトランキライザー、クロロプロマシンである （ケーフェ・イー・ビイら（）：ｅｅｆｅ、　Ｅ。

Ｂ、、ｅｔ　ａｌ）、「”変化・・クロルプロマノジンによる・・（Ａｌｔｅｒ ａｔｉｏｎ−ＢｙＣｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ−）　、ガストロエンテロロジ −（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）。

ａｌ）、−ａ動性・・・クロシブ０フジン・・・膜（Ｆｌｕｉｄｉｔｙ−Ｃｈｌ ｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅル・エフ・ビイ「クロルプロマジンの効果・・・合成（ Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｃｈｌ−ｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ−８ｙｎｔｈｅｓｉｓ） Ｊ　、イクスベリメンタル・アンド・モレキユラー・パンロジー（Ｅｙ＋ｐ、Ｍ ｏ１ｅｃ、Ｐａｔｈｏｌ、）、　　３８　（１９８３’）　。

３３６〜３４６頁参照）。クロルプロマジンは血液血小板凝集抑制特性を有する ことも公知である（ヤイン・エム・ケイら（Ｊａｉｎ、　Ｍ、　Ｋ、　。

ｅｔ　ａｌ）、「阻害剤の関係・・・・・・二層（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏ ｆ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ・−Ｂｉｌａｙｅｒ）’Ｊ　ｓ　スロンボウシス・リ サーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓ、）、上皇（１９７８）、１０６７〜１ ０７５頁参照）。

やはりＡＣＴＡ酵素阻害活性を有する他の公知薬剤は鎮静剤−トランキライザー 、ジアゼパム、ベータ遮断剤化合物プロパノロール（ベル・エフ・ビイ（Ｂｅ１ １．　Ｆ、　Ｐ、　）、ｒ　’２ｈ果・・・プ０バ／−ル・・・ＡＣＴＡ活性に 対し・・・生体外（Ｅｆｆｅｃｔｓ−Ｐｒｏｐａｎｐｌ　−ｏｎ　ＡＣＴＡ　Ａ ｅｔｉｖｉｔｙ−ｖｉｔｒｏ）　Ｊ　、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラ ー・ファルマコロジー（Ｊ、Ｃａｒｉｄｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、） 、　　７　（１９８３）　、　　４３７〜４４２頁参照）。

本発明の化合物を調製するのに出発物質として使用する６−７クロヘキシルー４ ．７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ〕ピロロロ３．４ −ｄ］　ピリミジ／−５，８（６Ｈ）−ジオンはかって商業的に入手できた。し かしながら、この化合物はＡＣＴＡ酵素のスクリーン（ｓｃｒｅｅｎ）で不活性 である。

当業者は公知のＡ　ＣＴ　Ａ、阻害剤よりもＡＣＴＡ酵素阻害剤として優れおよ び／または他の薬剤特性副作用がないかまたはほとんどな本発明の目的は、新し い化合物自体としての一群のピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオンおびピラゾ ロ−ピリド−ピリミジン−ジオン（ここでは本発明者らのＰＰＰＤ誘導体化合物 類として集合的に考える）を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は、ヒト患者を含めた価値ある温血動物におけるアテロ ーム性動脈硬化症を治療するための現実の薬剤化合物として用いることができる ような有用範囲のＡ、　ＣＴ　Ａ酵素阻害特性を育するとして優れて有用ないく つかのピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体化合物類を提供することに ある。

本発明のもう１つの目的は、異常なコレステロールビルドアップ（ｂｕｉｌｄｕ ｌ））条件の影響を受け、または他のアテローム性動脈硬化症の徴候に罹ったヒ ト患者を含めた温血動物を治療する方法であって、異常なコレステロールビルド アップまたはアテローム性動脈硬化症の疾患または徴候を軽減するのに有効な量 で本発明のピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体化合物のうち１つを該 患者に投与する方法を含む方法を提供することにある。本発明の他の目的、態様 および利点は以下の明細書よって明らかであろう。

発明の要約 本発明は、式Ｉ： Ｃ式中％Ｒ１はＣ４ないしＣ３−シクロアルキル、Ｃ６ないしＣ６゜−アルキル 、Ｃ，ないしＣ２゜−アルケニル、フェニルまたはフェニルーＣ３ないしＣ６− アルキル； Ｒ８は、Ｃ１ないしＣ２゜−アルキル、Ｃ５ないしｃｔＯ−アルヶニノヘフェニ ルカルボニル（Ｃ２ないしＣ１−アルキル）−、フェニル（Ｃ。

ないＬ　Ｃａ−アルキル）、ＣＩないしＣ１−アルコキシカルボニル−０１ない しＣ８−アルキル、（ヒドロキシイミノ）フェニル−（ｃｌないしＣ＠−アルキ ）−１（ヒドロキシ）フェニル（Ｃ８ないしＣ６−アルキル）−１または−（Ｃ Ｈ、）、−（フェニル）Ｃ＝ＮＯＣ（０）−Ｇ　：Ｒ１は、水素、フェニル、ま たは原子番号９ないし３５を何するハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１ないしＣ１−ア ルキル、ｃｌないしＣ６−アルキルオキシ、Ｃ２ないしＣ１−アルケニルまたは Ｃ２ないしＣ６−アルケニルオキシによって置換されたフェニル；Ｒ４は、水素 、フェニル、または原子番号９ない１−３５を有するハロゲン、ヒドロキシ％Ｃ ＩないしＣ０−アルキル、ＣＩないしＣ１−アルキルオキシ、Ｃ７ないしＣ７− アルケニルまたはＣ７ないしＣ８−アルケニルオキシによって置換されたフェニ ル：およびＧはＣＩないしＣ１０−アルキルまたはＣ３ないしＣ１Ｇ−アルケニ ル；ｍは１または２； ｎは１ないし６： ただし、Ｒ８がフォニル基である場合、Ｒ４は水素であって、Ｒ４が水素以外で ある場合、Ｒ５は水素である］で示されるピラゾロ−ピロロ−（またはピリジノ ）ピリミジン−ジオン誘導体化合物類を提供するものである。これらの化合物は 、ＡＣＴＡ酵素を含有する細胞膜または小胞体の膜を貫通するほど親油性である 。

これは、式ｌの化合物の個々の立体異性体および立体異性体の混合物を包含する 。

また、本発明は、薬剤処方中に式Ｉ化合物のうち１つを含有させた組成物を包含 し、その単位投与形態のその組成物は、異常なコレステロール代謝速度を修正し および調節するための薬剤として有用であり、かつ疾患に罹ったヒト患者を含め た温血動物においてアテローム性動脈硬化症を治療するのに有用である。

また、本発明は、体内でステロール合成を阻害することによっておよび／または 規定されたおよび内因性のコレステロールの腸吸収をブロック（抑制）すること によって、異常なコレステロールビルドアップまたは他のアテローム性動脈硬化 症の疾患または徴候を減少または軽減し、および血漿コレステロールレベルを低 下すせるのに有効な量のピラゾロ−ピロロ−（またはビソジ／）ピリミジン−ジ オン誘導体式！化合物を、異常なコレステロールビルドアップ疾患またはアテロ ーム性動脈硬化症の徴候に罹った患者に投与することを特徴とするヒトを含めた 温血動物の該患者を治療する方法を包好ましい前記式！化合物の下位群は、例え ば、式Ｉ：［式中、Ｒ，はＣ４ないしＣ１−シクロアルキル、Ｒ３はフェニル（ Ｃ工ないしＣ５−アルキル）−１またはフェニルカルボニル（Ｃ，ないしＣ３− アルキル）−または−（ＣＨり。−（〕、ニル）Ｃ＝ＮＯＣ（０）−Ｇ、 Ｒ５は水素、 Ｒ４は好ましくは３−または４−位が０１ないしＣ４−アルキル、Ｃ２ないしＣ ２−アルキルオキシ、またはりないし３５の原子番号を有するハロゲンによって 置換されたフェニルよりなる群から選択され、 ｍは１を意味する〕 で示される（ａ）化合物であり、 それらの化合物の例は、 ６−シクロへ牛シル−６，７−ジヒドｏ−２−フェニル−４−（フェニルメチル ）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］　ピロロ［３，４−ｄ］　ビワミジン−５， ８−ジオン、 ６一シ牛口へキシル−６，７−シヒドロー（４−エトキシフェニル）−４−フェ ニルメチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］　ピロロ［３，４−ｄ］　ピリミジ ン−５，８−ジオン、６−シクロへ牛シル−４−（フェニルカルボニルメチル） −２−（４−クロロフェニル）−６，７−シヒドロー４Ｈ−ビラゾロニ１゜５− ａ］　ピロロ［３，４−ｃｉミコビリミジン５．８−ジオン、および６−シクロ へキシル−６，７−シヒドロー２−７エニルー４−（フェニルカルボニルメチル ’）−４Ｈ−ピラゾロＥｌ、５−ａ：　ピロロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５ ，８−ジオンを包含する。

また、（ｂ）式Ｉ： ［式中、Ｒ１はフェニルまたはフェニル（Ｃ，ないしＣ３−アルキル）−１Ｒ１ はフェニル（Ｃ，ないしＣ８−アルキル）；に、は水素、 Ｒ４はフェニルまたは好ましくは３−または４−位がＣ１ないしＣ４＝アルキル 、ｃｌないしＣ，−アルキルオキシまたは９ないし３５の原子番号を有するハロ ゲンで置換されたフェニル、およびｍは１を意味する１ で示される化合物であり、 その化合物の例は、４，６−ビス（フェニルメチル）−６，７−シヒドロー２− フェ三ルー４Ｈ−ピラゾａ［１，５−；ａ］ピロｃ！１″３゜４−ｄ］ピリミジ ン−５，８ジオンを包含する。

また、（ｃ）式■： ［式中、Ｒ１はＣ４ないしＣ８−シクロアルキル、Ｒ８はフェニル（Ｃ，ないし Ｃ１−アルキル）−１Ｒ３は水素、 Ｒ４はフェニルおよび好ましくは３−または−位がＣ，ないしＣ４−アルキル、 ｃｌないしＣ４−アルコキシ、ｃ、ないしＣ０−アルケニルまたはＣ１ないしＣ ，−アルケニルオキシで置換されたフェニルよりなる群から選択され、および ｍは２を意味するコ で示される化合物であり、 その化合物の例は、６−シクロへキシル−２−フェニル−４−（フェニルメチル ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリド ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオンを包含する。

および、（ｄ）式■： ［式中、Ｒ１はＣ４ないしＣ６−シクロアルキル、ＲＪｔフェニル（Ｃ１ないし Ｃ５−アルキル）−１Ｒ１はフェニルおよびＣ１ないしＣ４−アルキル、Ｃ３な いしＣ４＝アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されたフェニルよ りなる群から選択され、 Ｒ４は水素、および ｍは１を意味する］ で示される化合物であり、 その例は、 ６−シクロへキシル−６、７−シヒドロー３−フェニル−４−（フェニルメチル ）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａコ　ピロロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５， ８−ジオンを包含する。

種々の炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基における最小および最大の炭素原 子数によって表される。すなわち、接頭語（Ｃ、−ＣＪ）は、包括的に、整数「 ｉ」個ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，−Ｃ，、） アルキルとは、包括的に、１個ないし２０個までの炭素原子のアルキル、すなわ ち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ドデシルおよびその異性体をいう。Ｃ ３−Ｃ６゜アルケニルは５個ないし２０個までの炭素原子と１個ないし３個まで の二重結合を含有するアルケニルを示す。

本発明の化合物は、例えば、恐らくは酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシル トランスフェラーゼ（Ａ　ＣＴ　Ａ）を阻害する能力の結果、血清コレステロー ルを低下させ、または動脈組織中のコレステロールを減少させることによってア テローム性動脈硬化症および関連合併症を防止または治療するのに有用である。

これらの化合物は、鈍物として投与することができるが、それよりは、後記にて さらに詳しく説明する錠剤、カプセル剤、軟膏、滅菌液剤等のごとき適当な単位 投与形態中の許容される医薬賦形剤成分と組み合わせて投与できる。

さらに、本発明の化合物は、体内でステロール合成の阻害および／または規定食 および内因性コレステロールの腸吸収をブロック（抑制）することによって血漿 コレステロールレベルを低下させる能力を有する。また、これらの化合物は後記 する投与量範囲にて、炎症障害を治療するのに有用であるという可能性を有する 。また、本発明番らは、膜流動性を変化させる作用の可能なメカニズムのため、 これらの新しい化合物は、局所、全身麻酔薬剤として有用であり、または抗−不 整脈剤、血管拡張剤、鎮痙剤、筋肉弛緩剤、抗痙彎剤または血液血小板機能の修 飾剤として、ステロール合成阻害剤として、および動物の腸におけるステロール 吸収の抑制剤として有用であるとイ言じる。また、ニフェジピン、ジルチアゼム およびベラパミルのごとき種々の公知カルシウムチャネル阻害剤がＡＣＴＡ酵素 も阻害するので、これらの化合物はカルシウム拮抗剤として機能するであろう。

本発明の範囲内にあるとして記載し特許請求する式Ｉの化合物のうち、化合物４ −（ベンゾイルメチル）−６−シクロへキシル−６゜７−シヒドロー２−フェニ ル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］　ピロｅｌ　Ｃ３，４−ｄｌ　ピリミジン− ５，８−ジオンは、本発明の使用のためにさらに進めたテストに推奨できるこの クラスの化合物のうち主導的な化合物であると考えられる。該「４−（ベンゾイ ルメチル）Ｊ基は４−（フェニルカルボニルメチル）−とも命名できる。

本発明の化合物は、Ｒ２が前記定義と同じでありてＸがハロゲン、好ましくは塩 素または臭素である選択されたアルキル化剤Ｒ，−Ｘ。

またはＲ，−Ｘ化合物のエポキシド誘導体、または他の反応性形態と４−（Ｎ− 非置換）−６−（ＲＯ−２−（Ｒ，）−３−ｃＲｓ）−ビラゾａ［１，３−ａ］ 　ピロＣ’　［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５゜８−ジオン（ＰＰＰＤ）環構造 化合物とのＮ−アルキル化条件下での反応を包含する公知の化学的手法によって 調製できるが、該反応は、反応体、選択した溶媒、バッチの大きさ、反応の完了 度および反応をモニターする化学者に関心のある他のファクターに応じ、室温ま たは中程度の高温、例えば４０℃ないし１００℃で、出来る限り反応を完全とす るのに充分な時間、例えば２ないし４８時間、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸 カリウムのごとき塩基の存在下で混合物用の有機溶媒中でＲ，−Ｘ反応体とＰＰ ＰＤ化合物（Ｖｌ）とを混合することを通常包含する。

次いで、得られた反応混合物を、通常の化学手法、例えば希釈、濾過、濃縮およ び冷却法によって処理して式Ｉの生成化合物を反応体、塩基および最初の溶媒物 質から分離することができる。本発明の生成物は、一般に、高融点の結晶性固体 であり、そのほとんどが融点１８０°Ｃを越え、濾過または遠心法によって容易 に分離され、それらは、式ｒの化合物を溶解させるために加熱し、次いで、より 純粋な式Ｉ化合物の沈殿を行うために溶液を冷却することによって通常の炭化水 素または液体炭化水素／極性溶媒混合液から再結晶することができる。

後記する調製例Ｉのもの、少なくとも１つのＰＰＰＤ化合物は、当座は商業的に 入手できたが、今では商業的に入手できないようである。かかる場合、化学的手 法によって出発ＰＰＰＤ化合物を調製しなけばならない。かかるプロセスを後記 化学式を用いて概説するが、そこでは、選択したアルファーシア／−ケトンまた はアルデヒドで８発し、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシ ドのごとき塩基、およびトルエンのごとき有機希釈剤または溶媒の存在下で、Ｒ ，−Ｃ（０）　−Ｃ（Ｒ，）　−ＣＮ　（ＩＩ）を、ヒドラジンＨ，Ｎ−ＮＨ１ （ＩＩ［）　、示したごとく、好ましくはヒドラジン−水和塩（取り扱うのに爆 発性が小さい）と反応させて選択された３−アミノ−４（Ｒ１）　　５−　（Ｒ ４）−ピラゾール中間体反応体化合物（ＩＶ）を得る。

次いで、該選択された３−アミ／−ピラゾール反応体（ＩＶ）を、反応速度を上 げるために混合物の還流までしばしば加熱しつつ、氷酢酸等のごとき酸性媒体中 で、Ｃ１ないしＣ１−アルキル−１−（Ｒ，）−４，５−ジオキソ−３−ピロリ ジンカルボキシレートエステル、例えばエチル１−シクロへキシル−４，５−ジ オ牛ソー３−ピロリジンカルボキシレートのごとき選択したピロリジンカルボキ シレートエステル（Ｖ）と反応させてＰＰＰＤ前駆体化合物２−　（Ｒ，）−３ −（ＲＯ）−４−（Ｈ）−６−（Ｒ，）ビラゾａ−［１，５−Ｃ３（またはピリ ド）　［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオン（’ｉＤを得、これは、所 望ならば精製し、または前記したごときＲ，−Ｘ反応体のアルキル化形態との反 応体としての粗製生成物として直接用いて本発明の化合物（Ｔ）を得ることがで きる。所望の化合物（１）は、反応混合物の水での希釈、続いての濾過による不 溶性固体（化合物Ｉ）の収集または溶媒を用いての抽出によってその反応混合物 から回収することができる。純粋でない生成物（１）を適当な純粋なまたは混合 した溶媒系、例えばクロロホルム／エタノール、および同様のタイプの混合液に 入れ、化合物（りの溶解のために加熱し、続いて混合物を冷却して所望の化合物 （１）のより純粋な結晶形態を沈殿させることができる。

本発明で用いる活性薬剤化合物である化合物を調製する方法は以下の実施例によ ってさらに詳しく説明する。

簡単のため、これらの実施例のいくつかでは、通常の略した化学用語を用いる。

温度は、特に断りのない限り、摂氏を用いる。ｈなる文字は時間を意味する。’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！＊、δ）なる語はデルタスケール単位で表したプロトン核 磁気共鳴スペクトルを意味する。ＩＲは赤外吸収スペクトル分析を、ＵＶは紫外 線スペクトル分析を意味する。ＨＣＱは、しばしば水性（ａｑ）溶液での塩化水 素を意味する。ＤＭＳＯは溶媒またはＮＭＲスペクトル分析用の溶媒としてのジ メチルスルホキシドを意味する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー分析を意味す る。ＤＭＦはＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、通常の実験室的溶媒を意味する 。

調製例１　６−シクロへキシル−４，７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ビラ ゾｏ［１，５−ａｌ　ピＯロｍ３．４−ｄコピリミジン−５，８（６Ｈ）−ジオ ン Ａ、ベンゾイルアセトニトリル ナトリウムエトキシド３４．０ｇ　（０，５００モル）の乾燥トルエン２０Ｏｍ Ｌ中懸濁液に安息香酸エチル７１．４ｍＬ　（０，５００モル）および乾燥アセ トニトリル３２ｍＬ　（０，６０モル）を添加した。混合物を１０５″〜１１０ ℃、窒素下で機械的に２９時間撹拌し、その間にかなり活性となった。室温まで 冷却した後、水３００ｍＬを添加し、混合物をエチルエーテル（２ｘ　１０ｍＬ ）で洗浄した。次いで、水性層を濃塩酸（３５〜３５ｍＬ必要）でｐＨ５〜６に 酸性化し、得られた結晶性沈殿を吸引濾過によって収集し、水で２回洗浄し、風 乾した。この副表記物質４９．２３ｇ　（６８％、融点７２°〜７３°）は十分 に純粋であり、さらに転換で用いた（文献値融点８０°〜８１°）、ロング・ア ール・ニス（Ｌｏｎｇ、　Ｒ，Ｓ、　）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ カル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

５ｏｃ）、　　（１９４７）、旦旦、９０頁）、’ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ、δ） ７．９５（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−アリール）、７．６　（ｍ。

３Ｈ，アリール）　、４．１　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔ）。このベンゾイルアセトニ トリル中間体は今でも商業的に入手できるが、本発明者らは前記したごとく自分 で製造した。

８、　３−アミノ−５−フェニルピラゾール前記パートＡからのベンゾイルアセ トニトリル１０．０ｇ　（６８゜９ミリモル）およびヒドラジン−水和物４．３ ４ｍＬ　（８９，６ミリモル）を９５％エタノール９ＱｍＬ中で合し、１．５時 間還流した。

真空下で溶媒を蒸発させ、結晶性の副表記化合物残渣をクロロホルムから結晶化 させた（３収量、９．４９ｇ、８６％、融点１２５゜〜１２６．５°９文献値融 点１２３°〜１２５°、ティラー・イー・シイら（Ｔａｙｌｏｒ、　Ｅ、　Ｃ， ｅｔ　ａ　ｌ　）　、ジャーナル・オブ・オーガニックＣ，６−シクロへキシル −４，７−シヒドロー２−７エニルー５Ｈ−ビラゾｏ　（１，５−ａ）−ビＯ口 （３，４−ｄ）ピリミジン−５゜８　（６Ｈ）−・ジオン 前記パートＢからの該３−アミノ−５−フェニルピラゾール６．８５ｇ　（４３ ，０ミリモル）およびエチル１−シクロへキシル−４，５−ジオキソ−３−ピロ リジンカルボキシレート［サウスウインチ・ビイーＺルら（Ｓｏｕｔｈｗｉｃｈ 、　Ｐ、　Ｌ、　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカｈ−ソ サイティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｌｌｌ、Ｓｏｃ、）、　（１９５３）　。

７５．３４１３頁コ　１０．９０ｇ（４３，０ミリモル）氷酢酸４５ｍＬ中で合 し、５時間還流下で撹拌し、その間に不溶性生成物の多量沈殿が出現した。室温 まで冷却した後、反応物を無水エタノール２００ｍＬで希釈し、２０分間撹拌し た。微結晶沈殿を吸引濾過によって収集し、大量のエタノールで２回洗浄した。

真空下で乾燥して、淡黄色の微細な結晶性固体１０．９４　ｇ（７，３％、融点 ＞３２０）を得たが、これはＮＭＲおよび元素分析によって判断すると純粋であ った。プロトンＮＭＲはメイブリソジ・ケミカル・カンパニー（Ｍａｙｂｒｉｄ ｇｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｌｆｆ１ｐａｎｙ）　（ＫＭ４１８）から購入し た試料と同一であった。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６）　　δ）、８、Ｏ（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝８゜２Ｈｚ、 ｏ−アリール）、７．４５　（ｍ、３Ｈ，ｍおよびｐアリール）　、　　６．６ ７（ｓ、　　Ｉ　Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．３９　（ｂｓ、２Ｈ。

ラクタムＣＨ＊）、３．９８（ｍｌ　１Ｈ７シクＯヘキシルＣＨ）、　　１．１ ”−１，９（ｍ、ｌ０Ｈ）；　ＩＲ（フル）１６９３．１６７１．１６３３．１ ６２２．１４６３ｃｒｎ−’；ＵＶ　（ＥｔＯＨ）λｍａｘ　（ε）２０６　（ ２７，０３０）、２２９　（２４，８６０）、２５２　（２６゜７６０）、２７ ０　（３６，２２０）、２８０ｓｈ、　　（２７，４４０）。

３００ｓｈ、　　（８，３００）、３１７ｓｈ、　　（５，６５０）、３４３（ ５，４７０）：ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）３４９　（２５）、３４８（！剖＋ 、１００）、３０５（１４）、２６７　（１４）、２６６　（６６）：Ｃ７゜Ｈ ，。Ｎ、Ｏ，としての質量　計算値＝３４８．１０８６；実測値＝３４８．１３ ６９　；元素分析　計算値＝Ｃ，６８，９５：Ｔづ。

５．７９；Ｎ、１６．０８＋実測値＝Ｃ，６８，６２；Ｈ，５，８１；Ｎ、１５ ．９４　；ＴＬＣ（シ’Ｊヵ、２／ＩＣＨＣｆｆｚ／Ｅ　ｔＯＡｃ）Ｒｆｏ、３ ３（ストリークをひく） 実ＴａｆｌＩ１１　６−シクロへキシル−４−（５−へ牛セニル）−６゜７−シ ヒドロー２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピロロ［３，４−ｄ］ 　ピリミジン−５，８−ジオン前記調製例１からのピラゾール誘導体化合物３． ７６ｇ　（１０，８ミリモル）、６−ブロモ−１−ヘキセン２．８９ｍ１２　（ ２１，５ミリモル）および炭酸カリウム１．４９ｇ　（１０，８ミリモル）を６ ０’〜６５℃にてＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５４ｍＱ中で２４ 時間撹拌した。得られた赤色混合物を水１５０ｍ１２および酢酸エチル１５０ｍ Ｌ間に分配した。有機層を水（３／４５ｍ１２．１／９０ｍ１２）で洗浄し、硫 酸マグネ７ウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体を得た。該固体を沸騰へキ サン／酢酸エチル（２／１．３００ｒｎＬ）に溶解し、熱い開に濾過して未溶解 固体を除去した。

０°Ｃまで冷却して表記化合物４３３ｇを淡黄色板状物く９３％、融点１４４． ５〜１４６）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！！、δ）、８．０５　（ｍ、２Ｈ，ｏ−フェニル−Ｈ） 、７．４５（ｍ、３Ｈ，ｍ、ｐ−）二ニル−Ｈ）、６．４８（ｓ、　　ＩＨ，ピ ラゾール−Ｈ）、５．７　（ｄａｔ、、ＩＨ，Ｊ＝１７゜１０．６Ｈｚ、　　ビ ニルＣＨ）、５．０４　（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈ２，ビニルＣＨ２）、５．０ 　（ｄｍ、ｌＨ，Ｈ，Ｊ＝ｌＱＨｚ、　　ビニルＣＨ＝）　、４．６７　（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ、４　　ＮＣＨ＊）　１４．３５　（Ｓ、２Ｈ，ラクタムｃＨ ｔ）、４．１４　（ｍ、ＬＨ，’ｉクロヘキンルＣＨ）、２．１５（ｑ、２Ｈ， Ｊ−７Ｈｚ、アリルＣＨ，）。

１、１〜２．０　（ｒｎ、　　１４Ｈ）　　；　Ｉ　Ｒ（？ル、ｃｍ−’）１６ ９８゜１６８９．１６２２．１５８８．　１５７４．　１４６１．１４Ｆ＋２； ＵＶ（エタノール）λｍａｘ（ｇ）２０６　（２５，６７０）、２２８（２４， ６００）、２６９（３３，０００）、２５８ｓｈ（１６，０００）。

２９５ｓｈ　（１，０，４３０）、３４０　（６，１４０）；ＭＳ　　ｍ／ｅく 相対強度）４３０（Ｍ”、ｌ）、３３３（７）、２９０　（３）、２４８（７２ ）　、１５６　（１００）　　：　Ｃ２−Ｈｓ。Ｎ−０−トシテ元素分析計算値 ＝０．７２．５３；８．７．０２；Ｎ、１３．０１：実測値＝Ｃ，７２，３６； Ｈ，７，２５：Ｎ、１２．７４４ＬＣ（シリカ。

３５％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆｏ、２７実施例２　６−シクロへキシル−６ ，７−シヒドロー２−フェニル−４−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピラゾロ［１ ，５−ａｌ　ピロロ［３，４−ｃＤ　ピリミジン−５，８−ジオンフラスコ中の 、前記調製例１（二Ｓ己載したごとくに調製した６−シクロへキシル−４，７− シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ、　　［１，５−ａｌ　［３，４−ｄ ’：ｌ　ピリミジ：／−５，８（６Ｈ）−ジオン２．００ｇ（５，７４ミリモル ）および無水炭酸カリウム７９５ｍｇ（５，７５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ３０ｍ Ｒ中懸濁液に臭化ベンジル１．３７ｒｒ＋＋２　　（１１，５ミリモル）を添加 した。該フラスコをしっかりと栓をし、室温で２４時間撹拌した。混合物を水Ｉ Ｅ＋Ｏｍ＋２で希釈し、３０分間撹拌し、吸引濾過した。収集した固体を大量の 水で２回洗浄１２、風乾した。得られた固体をエタ／−ル／クロロホルム（約３ ／ＩＶ／Ｖ比）６５０ｍＣから結晶化させ、混合物の還流温度で溶解し、次いで 、０°Ｃまで冷却して表記化合物を微細な象牙色の針状結晶として得た（８４％ 収率、融点２７６’〜２７８°Ｃ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）、８．０　（ｍ、２Ｈ，ピラゾール　Ｏ−７ＪＬニ ル）、７．３〜７．５　（ｍ、８Ｈ，フェニル）、６．４４（ｓ、ＩＨ。

ピラゾール−Ｈ）＝　　５．９３　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ＊ｙｇニル）、４．４１（ ｓ、　　２Ｈ，ラクタムＣＨり　、４．１８　（ｍ、Ｉ　Ｈ，シクロヘキシルＣ Ｈ）、１．１〜２．Ｏ（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシルＣＨｔ）；ｒＲ（ｖル、ｃ ｍ″’）１６９７．１６７９．１６１８．１５９１゜１５７７　；ＵＶ　（ｘ９ ／−ル）λｍａｘ（ｇ）２０５（３５，６８０）。

２２７　（２３，８６０）、２６７　（３３，０８０）、２８５ｓｈ（１５゜４ ５０）、２９５ｓｈ　（１１，４６０）、３３８（６，８７０）：ＭＳｍ／ｅ（ 相対強Ｉｆ）４３８　（Ｍ”、１５）、３４７　（５）、９’１（１００）：　 元素分析ＣｔｔＨｒ＊Ｎａ０ｔとり、て：計算値（％）：Ｃ９７３，９５；Ｈ， ５，９８：Ｎ、１２．７８；実測値（％）：Ｃ１７３，８８；Ｈ，６，０７，Ｎ 、１２．８０；ＴＬＣ（シリカ、４／ＩＶ／Ｖクロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆ ｏ、５６ルー２−フェニル−４Ｈ−ビラゾｏＣ１，５−ａ］ビＣＩＣ＋［３，４ −ｄ］　　ピリミジン−５，３−ジオン前記調製例１からのピラゾール誘導体化 合物２．ＯＯｇ　（５，７４ミリモル）、１−ヨードヘキサン１．７ｍＬ　（１ ２ミリモル）、および無水炭酸カリウム８００ｍｇ　（５，８ミリモル）の乾燥 ＤＭＦ３ＱｍＬ中懸濁液を室温で栓をしたフラスコ中で２４時間撹拌した。

混合物を水１５０ｍＬで希釈し、１５分間撹拌し、吸引濾過した。

収集した固体を水で洗浄し、風乾した。残存する出発ピラゾール誘導体からの分 離は、粗製固体をクロロホルム１００ｍＬに溶解し、媒体ガラスフリットを通し て濾過をすることによって行った。真空下での濾液の濃縮により固体を得、これ を９５％エタノール１００ｍＬ（還流ないしＯ″Ｃ）から結晶化させて表記化合 物０．９２ｇ（３７％）を白色針状物として得た（融点１６２〜１６４°）。Ｉ ＨＮＭＲＣＣＤＣ（ｂ、　　δ）８．０４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ２，フ ェニル−Ｈ（オルト）　、　　７．４５　（ｍ、　　３Ｈ，フェニル−Ｈ（メタ 、パラ））、６．４８（Ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、４．６５（ｔ、　２Ｈ， Ｊ＝７Ｈｚ、　４−Ｎ−ＣＨｔ）　、４．６　（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨＪ　、 ４．１５　（ｍ、ＩＨ，シクロヘキシルＣＨ）１．１〜２．０　（ｍ、１８Ｈ， ＣＨｔ）　、０．８９　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ−）＋ＩＲ（ｖル、　　ｃｍ″’）１ ７００，１６８７，１６２７，１６１６゜１５８９．１５７５．１４５４：ＵＶ （エタノール）λｍａｘ（ε）２０６（２５，４３０）、２２８　（２４，３１ ０）、２６８（３２，７００）、２９５ｓｈ　（１０，２５０）、３４２　（６ ，２３０）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）４３３（Ｍ＋１．３０）、４３２（Ｍ゛、 １ｏｏ）。

３６２　（１２）、３４８　（４４）、２６７　（４６）、２６６（５１）。

２６５　（７８）；元素分析Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として　計算値＝Ｃ１７２， １９；Ｈ，７，４６：Ｎ、１２．９５；実測値＝Ｃ，７１，８８；Ｈ，？、４６ ：Ｎ、１２．７７；ＴＬＣ（シリカ２／１クロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆｏ、 ８４ 実ｍ例４　４−（ベンゾイルメチル）−６−シクロへキシル−６゜７−シヒドロ ー２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピロロ［３，４−ｄコ　ピリ ミジン−５，８−ジオン前記調製例１からのピラゾール誘導体化合物の２．００ ｇ分（５，７４ミリモル）、クロロアセトフェノン１．７７ｇ　（１１，５ミリ モル）、および無水炭酸カリウム８３０ｍｇ　（６，０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ ３０ｍＬ中で合し、栓をしたフラスコ中、室温で２４時間撹拌した。水１５０ｍ Ｌを添加し、吸引濾過の前に１５分間混合物を撹拌した。収集した塊状固体を多 量の水で洗浄し、風乾し、９５％エタノール１５０ｍＬ　（還流ないしＯ’Ｃ） から晶出させて表記化合物１．３３ｇを淡黄色微結晶固体として得た。第２の再 結晶により、１．１２ｇ（融点１６４°〜１６７°）（４２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、δ）８．０５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ。

Ｃｏ（ｏ　　７ｚニル−Ｈ）、７．９５　（ｍ、２Ｈ，ピラゾール（０−〕〕ｚ ニルーＨ）、７．６７　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０（ｐ−フエ＋ルーＨ）） 、７．４５　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０（ｍ−フェニル−Ｈ））、７．４０ 　（ｍ、３Ｈ，ピラゾール（ｍ。

ｐ−フェニル））、６．２７（ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、６．０８（ｂ　Ｓ 、２Ｈ，ＮＣＨ，Ｃｏ）、４．３６（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨ１）。

４．０３　（ｍ、ＩＨ，シクロヘキシルＣＨ）、１．１〜１．９　（ｍ。

１０Ｈ，シクロヘキシルＣＨｔ）：　Ｉ　Ｒ（？ル、ｃｍ一つ、１６９１゜１６ ３３、　１６２０．　１５９３．　１５７８．１４６３．　１４４９；ＵＶ（Ｚ タノール）λｍａｘ（ｇ）２０４（４２，８００）、２３０ｓｈ（２７，２００ ）、　　２４６　　（３７，８！３０）、　　２６２（３３，７２０）。

２８５（１６，７００）、２９３（１２，５６０）、３３５（７，０００）＋Ｍ Ｓ　　ｍ／ｅ（相対強度）４６７　（Ｍ＋１，１７）、４６６（Ｍ”。

５３）、３６１（２８）、３４７　（６）、２４９　（１２）、１０５　（１０ ０）：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，としての正確な質量　計算値＝４６６．２００５　 ；実測値＝４６６．２００４　：元素分析　計算値＝７２．０９；Ｈ，！５．６ ２；Ｎ、１２．０１：実測値＝Ｃ，７１，０８；Ｈ，５゜５９　；Ｎ、　　１１ ．８６　；Ｔ１．、Ｃ（ンリカ、１／１クロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆｏ、７ １ 実施例３　６−シクロへキンルー６．７−シヒドロー４−メチル−２−フｚニル ー４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］　ビＯ口［３，４−ｄ］　ピリミジン−５，８ −ジオン ６−シクロヘキジルー４，７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［１， ５−ａｉ　ビＯＨ［３，４＝ｄ］　ピリミジン−６，８（６Ｈ）ジオン２．００ ｇ（５，７５ミリモル）および炭酸カリウム７９５ｍｇ　（５，７５ミリモル） の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中成濁液にコラ化メチル０． ７２ｍＬ　（１２ミリモル）を添加した。フラスコをしっかりと栓をし、室温で ２４時間撹拌した。混合物を水１５０ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し、吸引濾過 した。収集した固体を水で１回、９５％エタノールで１回洗浄した。真空下での 乾燥により、白色粉末状固体１．９１ｇを得た。

９５％エタノール５００ｍＬからの結晶化により表記生成物１．７３ｇ（８３％ 、融点２７６°〜２７９°）を微細な白色針状物として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｅ３．　　δ）８．０５　（ｍ、２Ｈ，２−フェニル！（）、７．４５　（ｍ 、３Ｈ，３，４−）！＝ＡＨ）、６．４５（Ｓ。

ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、４．３３　（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨ，）。

４．１６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）；　４．１５　（ｍ、ＩＨ，シクロヘキシルＣ Ｈ）、　　１．１〜２．０　（ｍ、　　ＩＯＨ，シクロヘキシルｃＨｔ）：ＩＲ （フル、ｃｍ−’）１６９３．１６２７，１５９０，１．５７４；ＵＶ（エタノ ール）λｍａｘ（ε）２０６　（２７，３００）、２２６（２３，９２０）、２ ６８　（３３，７４０）、２８５ｓｈ　　（１５，５７０）、２９５（１０，９ ４０）、３３８（６，０９０）＋ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）３６３　（Ｍ＋Ｌ 　　２５）、３６２　（Ｍ”、１００）。

３１９　（３５）、２８０　（６６）；元素分析　Ｃ２ＩＨｔ＊Ｎ−０−として 　計算値＝Ｃ，６９Ｊ９；Ｈ，６，１２：Ｎ、１５．４６；実測値−Ｃ，６９， ６４；Ｈ，６，２１：Ｎ、１５．４３；ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆｏ、 ８０ 実施例６６−シクロへキシル−６，７−ジヒド０−２−　（４−エトキシフェニ ル）−４−（フェニルメチル）−（４Ｈ）−ビランｏ　［１，５−ａ］　ビｌ” ０　［３，４−ｄコ　ピリミジ７−５．８−ジオＡ、ｐ−エトジベンゾイルアセ トニトリル４−エトキシ安息香酸エチル４５．３ｍＬ（２５０ミリモル）をナト リウムエトキシド１７．０ｇ（２５０ミリモル）およびアセトニトリル１６ｍＬ （３００ミリモル）の乾燥トルエントルエン１０　ＱｍＬ中懸中成濁液加し、混 合物を１０６°〜１１．Ｏｏで２６時間機械的に撹拌した。次いで、反応物を冷 却し、水４００ｍＬで希釈した。

はとんどの固体を溶解した後、溶液をエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄 し、次いで、濃塩酸はぼ２ＱｍＬで酸性化してｐＨを約５とした。多量の灰色が かった白色沈殿を吸引濾過によって収集し、風乾した。９５％エタノール３５０ ｍＬからの結晶化により、副表記化合物２１．３ｇを白色針状物として得たが、 これはさらなる転換のために十分純粋であった（収率４５％）。’ＨＮＭＲ（Ｃ Ｄ　ＣＩ２ｓ＋　　δ）７．８５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ｏ−７ｚニル）。

６．９５（ｄ、２Ｈ，、Ｉ＝８Ｈｚ、ｍ−フェニル）、４．１（ｑ、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＱＣ）Ｉｔ）　、４．０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨＩＣＮ）　、１．４５ （ｔ、３１（、ＣＨ，） ８．５−（４−エトキシフェニル）ピラゾール−３−アミン前記パートＡからの ｐ−エトキシ−ベンゾイルアセトニトリル２１．１ｇ分（１１２ミリモル）およ びヒドラジン−水和物７．０ｍＬ（１４４ミリモル）を９５％エタノール１４５ ｍＬ中で合し、２時間還流した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発させ、結晶性残渣 を酢酸エチル５００ｍＬから結晶化させて副表記化合物１６．４ｇ（７１％）を 白色針状物（融点１５２°〜１５６°）として得た。分析試料は第２再結晶から 調製した（融点１５５’〜１５７°）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、、δ）７．５７ 　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ。

０−フェニル）　、６．９３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、ｍ−７ｚニル）。

５．７０　（ｂｓ、ＩＨ，ピラゾールＮ−Ｈ）　、４．３５　（ｂｓ、２Ｈ。

ＮＨ，）、４．０３　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３４　（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；ＩＲ（マル）３３９７，３１３６，１６１５，１５１９゜１４９ ４ｃｍ”：ＵＶ　（エタノール）λｍａｘ　（ｇ）２０５　（２５０００）、２ ６１　（２０５００）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対性Ｉｔ）２０３（Ｍ＋、１００） 、１７５　（９０）、１４６　（３５）；元素分析Ｃｌ１Ｈ１，Ｎ、ｏとして　 計算値＝Ｃ，６５，０１；　Ｈ，６，４５；　Ｎ。

２０．６７；実測値＝Ｃ，６４，７３；Ｈ，６，７７：Ｎ、２０．５９；ＴＬＣ （シリカ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ（！３）Ｒｆ＝０．５０Ｃ，６−シクロへキ シル−２−（４−エトキシフェニル）−４，７−シヒドロー５Ｈ−ビラゾロ口ｌ 、５−ａ］　ビ”　［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８（６Ｈ）−ジオン 前記パートＢからの５−（４−エトキシフェニル）ピラゾール−３−アミン３． ０３　ｇ分（１５，０ミリネル）およびエチル１−シクロへキシル−４，５−ジ オキソ−３−ピロリジンカルボキシレートエステル３．８０ｇ（１５，０ミリモ ル）を氷酢酸１５ｍＬ中で合し、４時間還流した。冷却後、反応物を９５％１２ ０ｍＬで希釈し、１５分間撹拌し、吸引濾過した。収集した淡黄色結晶性固体を 多量のエタノールで２回乾燥し、真空下で乾燥し、元素分析によって判断して純 粋な副表記化合物４．７８ｇ（８１％）を得た（融点３１０°）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ＠、　　δ）７．９５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ。

２−フェニルＨ）、７．０４　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３−７　工＝ルＨ）。

４．４０　（ｂｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨｔ＞　、４．１１　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ、ＯＣＨ，）、４．０　（ｍ、ＩＨ，シクロヘキシルＣＨ）。

１．３８　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３〜１．９　（ｍ、ｌ０Ｈ）：ＩＲ （ｖル）１６９４．１６７３．１６４１．１６１３ｃｍ−’；ＵＶ（エタノール ）λｍａｘ　（ε）、２０８　（２８２６０）、２２６（２４１００）、２７６ 　（３８０００）、２８５　　（３２９５０）。

３４５　（６２３０）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度”）３９３　（２６）。

３９３（Ｍ＋、１００）、３１０　（２７）、２８２　（３７）；元素分析　Ｃ ｔ＊Ｈｔ４Ｎ　−Ｏｓとシテ　　計算値−＝Ｃ，６７，３３；Ｈ，６，１６；Ｎ 、１４．２８；実測値＝Ｃ，６７，３７；Ｈ，６，２２；Ｎ。

１４．２６ Ｄ、　　６−シクロヘキシルー６．７−シヒドロー２−（４−エトキシフェニル ）−４−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］　ピロロ口３．４ −ｄ］　ピリミジン−５，８−ジオン前記バートＣからのピラゾロ−ピロロ−ピ リミジン−５，８（６Ｈ）−ジオン１．９８ｇ　（５，０５ミリモル）、炭酸カ リウム７２０ｍｇ（２，２ミリモル）、および臭化ベンジル１．２ｍＬ　（１０ ！リモル）の乾燥ＤＭＦ２ＴｍＬ中懸濁液を栓中口濁液ラスコ中、室温で２４時 間撹拌した。該混合物を水１５０ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し、吸引濾過した 。収集した黄色固体を水で洗浄し、風乾した。粗製物質を沸騰エタ／−ル３００ ｍＬ中に懸濁させ、完全な溶解が起こるまでクロロホワルム５０ｍＬを添加する ことによって結晶化させた。

０℃まで冷却して、表記化合物生成物２．１８ｇ（８９％）を淡黄色微結晶固体 （融点２６３°〜２６６°）として得た。７５°Ｃでの高真空への暴露がすべて の残存するエタ／−ルを除去し、満足な元素分析を得るに必要であった。’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＣｓ）７．９　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、２−フェニル−Ｈ（オルト））　、　７．３５　（ｍ。

５Ｈ，フェニル）　、６．９４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、２−７ｚ＝ルーＨ（ メタ））、６．３５（ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、５．９１（ｓ、　　２Ｈ， ベンジルＣＨ，）、４．３８　（５，２Ｈ，ラクタムＣＨ，）。

４．１５　（ｍ、ＩＨ，シクロヘキシルＣＨ，）、４．０９　（ｑ、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈ２，ＯＣＨり、１．４５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，）。

１．１〜２．０　（ｍ、）ＯＨ，シクロヘキシルＣＨり　　；　Ｉ　Ｒ（７／ｌ ／。

ｃｍ″’）１６８４，１６８１，１６１７，１５９２，１４５２゜１２５３；Ｕ Ｖ（−１−タノール））、ｍａｘ（ｇ）２０６（３０，４００）。

２２５　（２３，４００）、２７２　（２９，７００）、２９５ｓｈ（１４，５ ００）、３０８　（１４，１００）＋ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）４８３　（ Ｍ＋１，５１）、４８２（Ｍ゛、１００）、３９１　　（１８）。

３０９　（２３）、１１．８　（１４）、９１　（１００）：元素分析Ｃ＊ｓＨ −０Ｎ　、Ｏｓとして　計算値＝Ｃ，７２，１８：Ｈ，６，２７；Ｎ。

１１．６１　：実測値＝ｃ、７１．７６；Ｈ，６，４″３；Ｎ、１１．６３：Ｔ ＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆｏ、７！５実施例７６，７−シヒドロー２，６ −ジフェニル−４−（フェニルメチル）−４８−ビラゾｏ［１，５−ａ：］　ピ Ｏ１：ｌ　［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオン Ａ、４．５−ジオキソ−１−フエ；・ルビクリジン−３−カルボン酸、エチルエ ステル β−アミノエステル　エチル３−アニリノプロポキシレ−１・（サウスウノク・ ビイ・エルら（ＳｏｕｔｈＴｈｉｃｋ、　Ｐ、　Ｌ、　、　ｅｔ　ａｌ）、ジャ ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイティ（Ｊ、　Ａ＋＋＋、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、　）＋無水エタノール４０ｍＬ中溶）ｄにジエチルオキサレート １６．２ｍＬ（０，１１９モル）およびナトリウムエトキシドのエタノール中溶 液（２１ｗｔ％、４４．４ｍＬ、０．１’２モル）を添加した。反応物は室温で 数分以内に固化した。次いで、還流コンデンサー下、固体塊を水蒸気浴で１時間 加熱した。冷却後、真空下で溶媒を除去した。固体残渣を沸騰水４００ｍＬに溶 解した。激しく撹拌しつつ、溶液を濃塩酸６ｍして酸性化し、水浴中で冷却する 前に撹拌を１時間継続した。結晶性固体を吸引濾過によって収集し、９５％エタ ノール１７０ｍＬから結晶化させて淡黄褐色針状物１６．３７ｇ（５６％）を得 た（融点１５３″〜１５５°）、文献値（サウスイック・ビイ・イシら（Ｓｏｕ ｔｈｗｉｃｋ、　Ｐ、　Ｃ，、ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）＋　　（１９５３） 、ヱ玉、３４１３頁、融点１５３°）。第２収量は２．９６ｇであり、合計１９ ．３５ｇ　（６６％）であった。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｌ、δ）７．８４　（ ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、ｏ−フェニル）、７゜４３　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、 ｍフェニル）、７．１９　（ｔ、１１（。

Ｊ＝９Ｈｚ、ｐ−フェニル）、４．４８（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ２）、４．２１（ｑ 、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＣＨ＊）−１，２７（ｔ、３Ｈ’、Ｊ＝７Ｈｚ）＋ＩＲ （？ル）３３５０．１７１９．’ｌ’６９０．１６６３ｃｍ”’；　　ＭＳ　　 ｍ／ｅ（相対強度）２４７（Ｍ±、９１）、２０１（４２）’、１１９ｃ５７） −、’ｘｏ５（７３）、８２（１００）：元素分析　　Ｃｌ５Ｈ１３ＮＯ４とし て　計算値＝Ｃ，６３，１５；８．　５．３０；Ｎ、６．６６：実測値＝Ｃ，６ ２，９２；Ｈ，５，２９；Ｎ。

５．５６ Ｂ、４．７−シヒドロー２，６−ジフェニル−５１（−ピラゾロ［（１゜５−ａ ）］　ビｌ”ｌ’　［：（３，４−ｄ）　］　］ピリミジンー５．８（６Ｈ）− ジオン 前記バートＡからのエチル４．５−ジオキソ−１−フェニルピロリジン−３−カ ルボキシレートエステル４．９５ｇ　（２０，０ミリモル）および調製例１、前 記バートＢからの３−アミノ−５−フェニルプラゾール３．１８ｇ　（２０，０ ミリモル）を氷酢酸２ＱｍＬ中で合し、３時間還流した。濃厚な淡黄色スラリー を冷却し、エタノール１５０ｍＬで希釈し、吸引濾過によって固体を収集する前 に１時間撹拌した。エタノールで２回洗浄した後、固体を真空下で乾燥し、副表 記化合物５．３５　ｇを粉末状固体（融点＞３２０”’）（７８％）と１．て得 た。分析試料はＤＭＳ０４００ｍＬから３．１３ｇの再結晶（１５０°ないし２ ５°）によりクリーム色の微結晶固体２．５８ｇを得ルコとニヨッテ得た。’Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、、１８．０５　（６，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ｏ−フェニル（ ピラゾロ））。

７．２９　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ｏ−）ｓニル（ラクタム））。

７．５　（ｍ、　　５Ｈ，）ｚニル）　７．２９　（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ 、　ｐ−フェニル（ラクタム））　、　　６．７−５　（ｓ、　　ＩＨ，ビラゾ ールーエ（）。

４．９８　（ｂｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨ，）；　ＩＲ（マル）１７００゜１６７ ８．１６４５．１６０９ｃｍ−’＋ＵＶ（エタノール）λｍａｘ（ε）２０５　 （２０２４０）、２３１　　（１５５５０）、２４７（１７０５０）、２７８　 　（２１１６０）、２８５　　（２２３５０）。

３６５　（３７８０）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）３４３　（２３）。

３４３（Ｍ＋、　　１００）、３１３（１５）、２８５　　（２０）、　　１８ ３（２０）、７７　（４８）：元素分析　Ｃ２゜Ｈ＋４Ｎ４０ｔとして　計算値 −Ｃ，７０，１７；Ｈ，４，１２；Ｎ、１６．６：実測値＝Ｃ３７０，１０；Ｈ ，４，２２；Ｎ、１６．２９Ｃ，６，７−シヒドロー２．６−ジフェニル−４− （フェニルメチル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ（８１［３，４−ｄ］ 　ピリミジン−５，８−ジオン 乾燥ＤＭＦ２７ｍＬ中の前記パートＢからの４−位Ｎ−置換ジオン化合物１．７ ５ｇ　（５，１１ミリモル）、臭化ベンジル１．２ｍＬ（１０，２ミリモル）お よび炭酸カリウム７２０ｍｇ　（５，２ミリモル）を、室温で、キャップ付きフ ラスコ中、２４時間撹拌した。反応物を水１５０ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し 、吸引濾過した。収集した固体を多量の水で洗浄し、風乾した。粗製固体を１／ １クロロホルム／工タノール４００ｍＬ　（還流ないし０℃）から結晶化してク リーム色の微細針状物２．３０ｇを得た。不満足な元素分析により、クロロホル ム１００ｍＬから再結晶（還流ないし０℃）し、表記化合物１．７６ｇ　（８０ ％）（融点２７１６〜２７２℃）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ、δ）７． ９９　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２゜９Ｈｚ、　　２−フェニル−Ｈ（オルドール）） 、７．８１　（ｂｄ、２Ｈ。

Ｊｍ８Ｈｚ、　　６−フェニル−Ｈ（オルドール））、７．３〜７．６　（ｍ。

１１Ｈ，フェニル−Ｈ）、６．４９　（ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）。

５．９９　（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨｔＰｈ）　、４．９０　（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣ Ｈ＊）；　ＩＲ（？ル、ｃｍ−’）１７０６，１６９２．１６８５゜１６３２． １５９２，１５７７；ＵＶ　（ｚタノール）λｍａｘ　（ε）２２７　（２５， ３５０＞、２７０　（２４，４６０）、２８６ｓｈ　（１３，２４０）、３１５ 　（１２，９００）、３３０ｓｈ　（１１，５００）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強 度）４３３　（Ｍ＋１．４３）、４３２　（Ｍ＋。

１００）、３５５　（９）、３４１　　（１７）、３２８　（ｔｏｏ）。

１０２　（２０）、９１　（１００）、７７　（２７）；正確な質量Ｃ、、Ｈ， 。Ｎ４０！として　計算値＝４３２．１５８６　；実測値＝４３２．１５８９　 ；ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆｏ、８８実施例８４．６−ビス（フェニル メチル）−６，７−シヒドロー　２−７　ｚ　ニル−４Ｈ−ピラ７０　：１．５ −ａｌ　ピロＣ：ｌ　［３，４−ｄ］　ピリミジン−５，８−ジオン Ａ、　　６−ベンジル−４，７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ（１ ，５−ａ）ビｌ：Ｉ（：ｌ（３，４−ｄ）ピリミジ／−５，８（６Ｈ）アミノピ ラゾール、５−フェニルピラールー３−アミン３．１８ｇ（２０，０ミリモル） およびエチル１−（フェニルメチル）−４゜５−ジオキソ−３−ピロリジンカル ボキシレートエステル５．２ｇ（２０，０ミリモル）を氷酢酸２０ｍＬ中で５時 間合した。冷却した後、反応物を９５％エタノール１２０ｍＬで希釈し、１０分 間撹拌した。微結晶沈殿を吸引濾過によって収集し、大量のエタノールで２回洗 浄した。真空下での乾燥により、淡黄色微結晶固体４．６５ｇ（６５％）を得、 これは元素分析により純粋であると判断された（融点＞３２０）。ＩＨＮＭＲ（ ＤＭＳＯｄ、、　　δ）８．０１（ｄｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈ２，ピラゾール上の０−フェニル）、７．３〜７．６　（ｍ 、８Ｈ，アリール）、６．７０　（Ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、４．７８　（ ｂｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｐｈ）、４．３２　（ｂｓ、２Ｈ。

ラクタムＣＨ，）：　ＩＲ（マル）１６９７．１６７８，１６３３゜１６０６ｃ ｍ″’；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）３５７　（１５）、３５６（Ｍ＋、５９） 、２６５　（４）：２２３　（４）、１０６　（１２）。

９１　（ｔｏｏ）、、、；元素分析　Ｃｔ、Ｈ，＊Ｎ、Ｏ＊とＬ”ｒ　　計算値 ＝Ｃ。

７０．７７：Ｈ，４，５３：Ｎ、１５．７２；実測値＝Ｃ，７０，４３、Ｈ，４ ，６６：Ｎ、１５．３７；ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆｏ、６３（ストリ ークをひく） Ｂ、４．６−ビス（フェニルメチル）−６，７−シヒドロー２−フェニル−４Ｈ −ピラ７ＯＥｌ、５−ａコ　ピｅ’ｌ：＋　［３，４−ｄ］　ピリミジン−５， ８−ジオン 前記パートＡからの６−ベンジル−ジオン化合物２．０８ｇ（５，８４！リモル ）、臭化ベンジル１．４ｍＬ（１２！リモル）および無水炭酸カリウム８３０ｍ ｇ　（６，０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ　３０ｍＬ中懸中成濁液温にて栓をしたフ ラスコ中で２４時間撹拌した。

混合物を水１５０ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有 機層を合し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。真空下でのａ縮により、固体残渣 を得、これをクロロホルム／エタノール（１／４，３００ｍＬ）から結晶化（還 流ないし０℃）させた。不満足な分析により、同溶媒１６ＱｍＬからの再結晶し て表記化合物１．５２ｇ　（５８％）を淡黄色柱状物（融点２３２°〜２３４′ ″）として得た。’ＨＮＭＲｃｃＤｃＩ２３．　　δ）　８．０５　（ｍ、　　 ２Ｈ，２−フエニルーＨ（オルト））、７．４５　（ｍ、１３Ｈ，フェニル−Ｈ ）、６．５１　（ｓ、　　ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、６．０３　（ｓ、２Ｈ。

４−ＮＣＨ，Ｐｈ）、４．８７　（ｓ、２Ｈ，６−ＮＣＨ，Ｐｈ）。

４．３９　（ｓ、　　２Ｈ，ラクタムＣＨ，）：　ＩＲ（マル、ｃ　ｍ−’）１ ６８４．１６１９．１５９１，１５７６；Ｕｌエタノール〉λｍａｘ　（ε）２ ０６　（４２，２００）、２２７　（２３，６４０）。

２６８　（３２，６６０）、２８５ｓｈ　（１，５，６００）、３１０ｓｈ（７ ，９００）、３３７　（６，０３０）：ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）４４７　 （Ｍ＋１．８）、４４６　（Ｍ’、２５）、３５５　（７）。

２５２　（５）、９１　　（１００）；正確な質量　ＣｔｅＨ２！Ｎ　４０　ｔ として　計算値＝４４６．１７４３　＋実測値−４４６．１７４２：元素分析　 計算値−Ｃ，７，５，３２；Ｉ（，４，９７；Ｎ、１２．５５＋実測値−〇、７ ４．３４；Ｈ，：５．０３；Ｎ、１２．３２：ＴＬＣ（シリカ、１／ｌクロロホ ルム／酢酸エチル）Ｒｆｏ、７０９６−シクロへキシル−２−フェニル−４−（ フェニルメチル”）−５，６，７，８−テトラヒトｅＩ−４８−ピラゾロ［１゜ ５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジ：／−５，９−ジオンＡ、１−シクロへ キシル−２，３−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸、エチルエステル 炭酸カリウム９．６５ｇ　（６９，９ミリモル）のシクロヘキシルアミン８．０ ｍＬ　（６９，９ミリモル）中堅濁液に二チル４−ブロモブチレート１０．０ｍ Ｌ（６９，９ミリモル）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた 固体塊を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、水１００ｍＬで洗浄した。真空下で の有機層の蒸発により濁った油を得、これを再度塩化メチレンＬＯＯｍＬに溶解 し、それにＩＮ　　ＮａＯＨ水溶液水溶液１０モ 浴中で冷却しつつ、エチルオキサリルクロライド７、８ｍＬ　（７０ミリモル） を添加し、反応物を１５分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ　ａ上で乾燥し、真空下で蒸発させて、琥珀色の油を得た。これを無水エタノ ール５　Ｑ　ｍ　Ｌに溶解し、それにエタノール性ナトリウムエトキシド（２１ ｗｔ％、２６ｍＬ．７０ミリモル）を添加した。該溶液を水蒸気浴で１．５時間 還流し、冷却し、次いで、溶媒のほとんどを真空下で除去した。得られた黄褐色 の膨れた固体を濃塩酸５ｍＬで酸性化ｌ，た水２５０ｍＬに懸濁し、室温で一晩 激しく撹拌し、発泡性の軽い着色固体となった。これを吸引濾過によって収集し 、水で洗浄し、風乾した。１／ｌ工タノール／水１００ｍＬからの結晶化により 、０°Ｃまで冷却した後、淡黄褐色針状物の副表記エステル１．８０ｇ　（１５ ％）を得た（融点８８。

〜８９°）。同溶媒からの第２収量よりさらにエステル０．５５ｇを得、合計３ ．３５ｇ　（１８％）となった。ＩＨ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ（！ｓ。

６ｉ）　４．３　（ｍ，　　ＩＨ，　ＮＣ−１１）、４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝ ７）Ｔｚ。

０ＣＨｚ）　、３．３０　（ｔ，２Ｈ．Ｊ＝７８２，ＮＣＨｔ＞、２．４６（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，　ＮｃＨｚｃＨ＊）　、１．３０　（ｔ，３Ｈ。

Ｊ−７Ｈｚ，ＣＨ３）　、１．１〜１．９　（ｍ，ｌ０Ｈ）；　ＩＲ　（”ル） １６５８、１６１３，１２４２．１２２６ｃｍ”；ＵＶ　（ｘり／−ル）　２， ｍａｘ　（ｇ）２５　１　　（８　１　８０）、２９０（６７３０）＋ＭＳｍ／ ｅ（相対性Ｉｆ）２６７　（Ｍ＋，３４）、２２１　（２５）。

１９３（３１）、１８６　（２５）、１５０　（１７）、１４０　（１００）： 正確な質量　Ｃ，、Ｈ．、ＮＯ．とじて　計算値＝２６７、１４７０：実測値＝ ２６７、１４６１；ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／クロロホルム）Ｒｆｏ ．７ ８、６−シクロへキシル−２−フェニル−４，６，７．８−テトラヒトｏ−５） （−ビラゾｏ［１．５−ａ］　ピリド［３．４−ｄｌ　ピリミジン−５，９−ジ オン 前記パートＡからのエステル２．７７ｇ　（１０．４ミリモル）および前記調製 例１バートＢに記載したごとくに調製した３−アミノ−６−フェニルピラゾール １．７５ｇを氷酢酸１１ｍＬ中で合し、４時間還流した。反応物を冷却し、９５ ％エタノール３　Ｑ　ｍ　Ｌで希釈した。１５分間撹拌した後、混合物を吸引濾 過し、収集した固体を大量のエタノールで２回洗浄した。真空下で乾燥した後、 副表記化合物３．６０ｇ　（９６に）を白色微結晶固体として得たが（融点〉３ ２０°）、これは元素分析によると純粋であった。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、、　 　δ）８．０５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２．５．５Ｈ，ｚ、２−フェニルＨ）、７ ．４７（ｍ、３Ｈ，３，４−フェニルＨ）、６．５２（ｓ、ｌＨ，ピラゾール− Ｈ）、３．６１　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

ＮＣＨ＝）　、３．０１　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ、８　　ＣＨｔ）　、１ ２〜２．０（ｍ、　　１ＯＨ）；　ＩＲ（フル）３２４７．３２１５，１６８７ ゜１６４５．１６２２．１６０６ｃｍ−’：ＵＶ（−ピラゾール）λｍａｘ（ε ）２０５　（２７，７００）、２３２　（２４，２２０）、２７３（３４，７０ ０）、２８５ｓｈ（２３，６４０）、３０３ｓｈ（７８６０）。

３５２　（４４２０）：ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）３６３　（Ｍ＋１゜２５ ）、３６２　（Ｍ＋、１００）、２８１　　（２０）、２８０（７５）。

２７９　（４９）、２２３　（１２）、１９５　（８）；元素分析Ｃ，，Ｈ，， Ｎ、○、として　計算値＝Ｃ，６９，５９；Ｈ，６，１２：Ｎ。

１５．４６：実測値Ｃ，６９，２１：Ｈ，６，２６；Ｎ、１５．３９；ＴＬＣ（ シリカ、１′０％メタノール／クロロホルム）Ｒｆｏ、６９Ｃ１６−シクロへキ シル−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒトｃ ｒ−４）（−ピラ７ｏ［ｌ、５−ａｌピリド［３，４−ｄ］　ピリミジン−５， ９−ジオン前記バートＢからの４−（非置換）ピリミジンジオン誘導体１．４７ ｇ　（４，０６ミリモル）、臭化ベンジル０．９５ｍＬ　（８，１ミリモル）、 および無水炭酸カリウム５７０ｍｇ　（４，１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ２１ｍＬ 中懸濁液を室中心濁液をしたフラスコ中で２４時間撹拌した。反応物を水１００ ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し、吸引濾過した。収集した固体を水で洗浄し、風 乾した。エタノール／りｏｏホルム（１５／１．１５０ｍＬ、還流ないしＯ’） からの結晶化により表記生成物１．４０ｇ　（７６％）を象牙色の針状物として 得た（融点２４７°〜２４８°〉。’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）３゜６）７．９７　 （ｍ、２８．２−フェニル−Ｈ（オルト））、　　７．２〜７．５　（ｍ、８Ｈ ，フェニル−Ｈ）、６．３０　（ｓ、ＩＨ，ピラゾール　Ｈ）　、５．７４（ｂ 　ｓ、ＣＨｔＰｈ）、４．ｂ（ｍ、ＬＨ，シクロヘキシルＣＨ）、３．４５（ｔ 、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、　　ラクタムＮ　ＣＨＪ。

２．９０　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝６Ｈｚ、　ＮＣＨｔＣＨｔ）　、１．１〜２． ０（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシル−ＣＨ，）；　ＩＲ（？ル、ｃｍ−’）１６８ ５．１６５０，１５８８，１５７１　；ＵＶ　Ｃ工９／−ルλｍａｘ　（ｇ）２ ０５　（３８，０００）、２２９　（２３，４１０）。

２７１　（３３，６８０）、２８５ｓｈ　（１８，３３０）、３００（９，３０ ０）、３５０　（５，７３０）ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）４５３（Ｍ＋１． ２８）、４５２（Ｍ＋１．６１）、３６１　（４２）。

２９７　（１４）、９１　（１００）：元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として 　計算値＝Ｃ，７４，３１；Ｈ，６，２４：Ｎ、１２．３８：実測値＝Ｃ，７４ ，００；Ｈ，６，４２；Ｎ、１２．１０：ＴＬＣ（シリカ。

２／１クロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆｏ、７１実施例ＬＯ６−シクロへキシル −６，７−シヒドロー３−７　二ニル−４−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピラゾ ロ［１，，５−ａｌ　−ピロロ［３，４−ｄ：］　］ピリミジンー５．８−ジオ ンＡ、６シクロへキシル−４，７−シヒドロー３−フエニノｌ／−５Ｈ−ビラゾ ｏ［１，５−ａｌ　ビｃｃ　ｃｓ、　　４−ｄ］　ピリミジン−５゜８　（６Ｈ ）−ジオン ４−フェニルピラゾール−３−アミン［アンダーソン・イー−エルら（Ａｎｄｅ ｒｓｏｎ、　Ｅ、　Ｌ、　、　ｅｔ　ａｌ）、「合成・・・３−アミノ−４−ア リールピラゾール類（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ・・３−Ａｍ１ｎｏ−４−Ａｒｙｌｐ ｙｒａｚｏｌｅｓ）　Ｊ　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）％　７　＋（１９６４）　、２５９〜２６８頁 ］３．ＯＯｇ　（１８，８ミリモル）およびエチル１−シクロキシル−４，５− ジオキソ−３−ピロリジン−カルボキシレート４．７７ｇ　（１８，８ミリモル ）を氷酢酸１９ｍＬ中で合し、還流下で５時間撹拌した。反応の間沈殿は観察さ れなかった。冷却に際し、反応物は淡黄色塊に固化し、これを還流下に９５％エ タノール１００ｍＬに溶解し、還流を維持しつつ水５０ｍＬをゆっくりと添加し た。室温まで冷却した後、濃厚な黄色固体を吸引濾過によって収集し、多量のエ タノール／水によって洗浄した。真空下で乾燥してＴＬＣによると均質な５．３ ７ｇを得た。不満足な分析により、９５％エク／−ル２００ｍＬから再結晶して ３．３１ｇ（融点〉１４８°１分解）を得た。収率：置換化合物５１％。’ＨＮ ＭＲ（ＣＤ　ＣＱｓ＝　　δ）８．０８（ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、７．４ ４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、２−フェニルＨ）。

７．３６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、３−フェニルＨ）、７．２３　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、４−フェニルＨ）、、４．３７　（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨ ，）　、３．９９　（ｍ２１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ）、１．１〜１．９（ｍ、 ＩＯＨ，シクロヘキシルＣＨｔ）；　ＩＲ（フル）３５１９゜１６９２．１６３ ８．１６１３．１４５５ｃｍ”＋ＵＶ（ｒ、タノール）λｍａｘ（ε）２０５（ ２９，４００）、２１０ｓｈ（２７，７５０）。

２３７（１８，３５０）、　　２６ｓ＋：ｘｓ、７ｓｏ：＋、３７０（７７００ ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）３４９　（Ｍ＋１．２３）、３４８　（Ｍ＋。

９７）、２６７　（１８）、２６６　（１００）、２１０　（８）。

１８３　（９）；正確な質！　　Ｃ，。Ｈ，、Ｎ４０．として　計算値＝３４８ ．１５８６；実測値＝３４８．１５９３；ＴＬＣ（シリカ。

１０％メタノール／クロロホルム）Ｒｆｏ、５２８、　６−シクロヘキシルー６ ．７−シヒドロー３−フェニル−４−（フェニルメチル）−４Ｈ−ビラゾ’［１ ，５−ａ］ピｏＣ：：３゜４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオン 前記パートＡからの６−シクロへキシル−５，８−ジオン化合物１．８３ｇ　（ ５，２５ミリモル）、炭酸カリウム７３５ｍｇ　（５，３ミリモル）および臭化 ベンジル１２．５ｍＬ　（１０，５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ２５ｍＬ中混合物を 蓋中白合物ラスコ中、室温で２５時間撹拌した。反応物を水１２０ｍＬで希釈し 、５分間撹拌し、吸引濾過した。収集した固体を水で洗浄し、風乾した。粗製固 体を沸騰エタノール１５０ｍＬに懸濁し、クロロホルムをすべてが溶解するまで 添加した（はぼ７０ｍＬ）。Ｏ″Ｃまで冷却して表記化合物０．６２ｇを微細な 黄色針状物として得た（融点２９３°〜２９５°。

分解）。３／１工タノール／クロロホルム１００ｍＬからの第２収量によりさら に０．６２ｇ（融点２９１０〜２９３°１分解）を得た。合計収率＝１．２４ｇ 　（５６％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣら、δ）８．０５　（ｓ、ＩＨ，ピラゾール −Ｈ）、７．２〜７．４５　（ｍ、７Ｈ。

フェニル−Ｈ）、６．０３　（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ，Ｐｈ）、４．２９　（ｓ。

２Ｈ，ラクタムＣＨ＊）　、４　、２　Ｃ）　（ｍ、：１　’Ｈ，シクロヘキシ ルＣＨ）。

１．１〜２．０　（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシルＣＨ，）；　Ｉ　Ｒ（ｖル、ｃ ｍ”）１７００．１６９２．１５８６．　１５７８，１５２３；ＵＶ（ｚタノー ル）λｍａｘ（ｇ）２０’、５　（３６，０００）、２：５６（２１，７３０） 、３０６　（１２，２４０）、３４６　（，９６２０）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対 強度）４３９　（Ｍ＋１．１８）、４３８　（Ｍ＋。

６０）、３６１（１２）、３４７（１６）、２６５（１１）、９１（１００）； 元素分析　Ｃ、、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，として　計算値＝Ｃ，７３，９５；Ｈ。

５．９８；Ｎ、１２．７８；実測値＝Ｃ，７３，５０：Ｈ，６，１８：Ｎ、１２ ．８９；ＴＬＣ（シリカ、２／１クロロホルム／酢酸エチル）ＲｆＯ，５０ 実施例１１　４−（ベンゾイルメチル）−２−（４１０ロフエニル＞−Ｓ−シク ロへキシル−６、７−シヒドロー４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］　ピロロ［３， ４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオンＡ、２−（４−クロロフェニル）−６− シクロヘキジルー４，７−ジヒドｏ　　５　Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ：ｌ　ビ ’ｅ’　Ｃ３，４−ｄｌ　　ピリミジン−５，８−（６Ｈ）−ジオン ４−（ｐ−りｅ＋ロフェニル）−３−アミ／−ピラゾール３．２９ｇ（１７，０ ！リモル）およびエチルｌ−シクロへキシル−４，５−ジオキソ−３−ピロリジ ンカルボキシレート４．３１　ｇ　（１７，０！リモル）を氷酢酸１７ｍＬ中で 合し、４時間還流した。冷却後、反応物を９５％エタノール１２０ｍＬで希釈し 、１５分間撹拌し、吸引濾過した。収集したクリーム色の粉末状固体を多量のエ タノールで２回洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、元素分析により判断して純 粋な副表記化合物５．３７　ｇ　（８３％）を得た（融点＞３２０’）。

’ＨＮＭＲ−化合物が不溶性で満足なスペクトルでなかった；ＩＲ（フル）１６ ９３，１６７３，１６４０，１６１２．１４４１ｃｍ”；ＵＶ（エタノール）λ ｍａＸ　（ε）２０８　（２６３００）。

２３０（２４８００）、２６５ｓｈ（３４８５０）、２７４（４０３００）。

２８３　（３２３５０）、３０３　（９１６０）、３２０　（６８８０）。

３４５　（６２３０）：ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）３８４　（Ｍ＋２゜３７ ）、３８３（Ｍ＋１．２４）、３８２　（Ｍ＋、１００）、３３９（１７）、、 、３００　（７８）、２４４　（１３）；元素分析Ｃ２ＯＨ，ＩＮ、０ＩＣＣと Ｌｔ”　　計算値＝Ｃ，６２，９５：Ｈ，５，００、Ｎ、１４．６３；Ｃｆ２． ９．２６−；実測値＝Ｃ，６２，８４，；Ｈ。

５．１５；Ｎ、１４．６６：ＣＬ　　９．４１Ｂ、　−４−（ベンゾイルメチル ）−２−（４−クロロフェニル）−６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー４ Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａコビロロ［３，４−ｄ］　ピリミジン−５，８−ジオ ン前記パートＡからのピラゾール誘導体化合物３．０ｇ　（７，８４ミリモル） 、２−クロロアセトフェノン２．４２ｇ　（１，５，６８ミリモル）および炭酸 カリウム１．１３ｇ（８，２０ミリモル）をＤＭＦ’４１ｍＱ中、室温にて２０ 時間撹拌した。水２０５ｍＱを反応混合物に添加し、得られた塊状固体を濾過に よって収集し、水（３ｘ）で洗浄し、風乾した。固体を９５％エタノール２００ ｍ１！およびクロロホルム１５０ｍｆ！から再結晶した。得られた白色結晶を濾 過し、真空乾燥して表記化合物１．５８ｇ　（４０％）を得たく融点２３７゜輸 ２３９°）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＆、、　　δ）　８．１　　（６，２Ｈ。

ＣＯ（＝ｏ−フェニルーＨ）、７．９　（ｄ、２Ｈ，ビランｃ（０−フエ＋ルー Ｈ）　）　、　７．７〜７．８　（ｍ、　　１’Ｈ，ＣＯ（−ｐ−フェニル−Ｈ ））、７．５〜７．６　（ｍ、２Ｈ，Ｃｏ　（’ｍ−７エ：ル））。

７．３〜７．４．（ｍ、２８．　　ピラゾール（ｍ−フェニル）、６．３０（ｓ 、　　ｌＨ，ピラゾール−Ｈ）　、６．１４　　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０）。

４．４２　（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨｔ）、４．０〜４．２　（ｍ、ｌ’Ｈ。

シクロへキンルーＨ）、１．３〜２．○（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシルＣＨ，） 、ＩＲ（フル）１７２５，１７００，１６７５，１６２５゜１５８０．１５６５ ．１４３８ｃｍ″１；ＵＶ（エタノール）λｍａｘ（ｇ）２５０　（３７７００ ）、２７１　　（３６８６０）、２９０ｓｈ（２９５６０）、２９７ｓｈ　（１ ５７’ＯＯ）、’３３５　（７９６０）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）５０１（ Ｍ”、１５）、１０５　（１００）。

５００　（４５）、５０２　（１７）、１０６　（１７）、７７　（１７）。

８３　（１６）、３９５　（１５）：元素分析　Ｃｆｆ５ＨｔｓＮ　４０　ｓＣ ｉ１！とじて　計算値＝Ｃ，６７゜１３；Ｈ，５，０３：Ｎ、１１．１８；Ｃｆ ２゜７．０８：実測値＝Ｃ，６７，０６；Ｈ，５，０４：Ｎ、１１．２３；Ｃ（ １，７，，５０ ヘキシル−４，７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ピラゾロＣ＋。

５−ａｌ　ビｏｏ　［３，４−ａｌ　　ピリミジン−５，，８（６Ｈ）−ジオン ６−シクロへキシル−４，７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ビラン’［１， ５−ａｌ　ビｏ口［３，４−ｄ］　　ゴミジン−５，８−ジオン（調製例１参照 ）１．ＯＯｇ　（２，８７ミリモル）、二チル４−ブロモブチレート０．８２ｍ １２　　（５，７ミリモル）および炭酸カリウム０．４１　ｇ　（３，０ミリモ ル）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１１ｍ１２中混合物を５０℃で１６． ５時間撹拌した。次いで、水３５ｍ１２を添加し、混合物を吸引濾過した。収集 した固体を多量の水で洗浄し、風乾した。粗製固体を９５％エタノール１００ｍ １２から再結晶し、還流物を室温まで冷却して表記化合物１．１ｇ（８４％収率 ）を非常に微細な白色針状物として得た。融点１９５°〜１９６℃。’ＨＮＭＲ （ＣＤＣＩ！３．δ）　８．０６　（ａ、　２Ｈ，フェニル−Ｈ（オルト）　） 　、　　７．４５　（ｍ、　　３Ｈ，フェニル−Ｈ）。

６．７０　（ｓ、ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、４．７４．　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝Ｈ ｚ；　４−ＮＣＨ，）、４．３７（ｓ、２Ｈ，ラクタムＣＨ，）。

４．１６　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＣＲ，）、４．１５　（ｍ、　　ＬＨ。

６−ＮＣ’Ｈ）、２．４９　（ｔ、２Ｈ，ＣＨｉＣＯ，Ｃ，Ｈ，）、２．２３（ ｍ、２Ｈ１ＣＨｔ）、１．１５〜１．９５（ｍ、１０Ｈ，シクロヘキシＪｌ／Ｃ Ｈり　、１．２６　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ’、　ＣＨｓ＞実施例１３６ −シクロへキシル−６，７−シヒドロー４−［２−（ヒドロキシイミノ）−２− フェニルエチル〕−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロＥ１．５−ａ］　　ビｔ０ｆ ｆ　［３，４−ｄコ　ピリミジン−５，８−ジオン 無水エタノール４．５ｍＱ中の４−（ベンゾイルメチル’）−６−シクロへキシ ル−６，７−シヒドロー２−フェニル−４Ｈ−ビランＯＥｌ、５−ａｌ　　ピロ ０　［３，４−ｄ］　　ピリミジン−５，８−ジオン（実施例４参照）１．ＯＯ ｇ　（２，１５ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩２２５ｍｇ　（３， ２３ミリモル）の混合物およびピリジン１．５ｇを加熱還流して均一とした。溶 液から沈毅が時間と共に生じ、そこで、さらにエタノール２ｍ１２を添加して撹 拌を助けた。合計８時間の還流の後、混合物を冷却し、エタノール１５ｍ（！た 固体をエタノールで洗浄し、真空中で風乾した。粗製固体を沸騰９５％エタノー ル４００ｍＬに懸濁し、溶解が達成されるまでクロロホルムを添加した（７０ｍ ｇ）。次いで、得られた溶媒混合物約５０ｒＭを、室温まで冷却する前に沸騰し て除去した。この手順により表記化合物６２４ｍｇ（６０％収率）を得た（融点 〉２８０°Ｃ）。

この物質試料のＮＭＲスペクトル分析は、表記オキシム異性体の１１混合物が得 られたことを示した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，δ）（オキシム異性体の混合物 ）１２．１４　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、１．１゜１２（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、８．０ １　　［ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、２−フェニル−Ｈ（オルト）３．７．８９　（ ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、オキンムーフェニル−Ｈ（オルト）コ、７．２〜７．７ 　（ｍ、１７Ｈ。

■の異性体のフェニル−Ｈおよびピラゾール−Ｈ）、６．７６　（ｓ。

ＩＨ，ピラゾール−Ｈ）、６．１２　（ｂｓ、２Ｈ，Ｃ（ＮＯＨ）ＣＨＪ。

３．７２　（ｂｓ、２Ｈ，Ｃ（ＮＯＨ）ＣＨ，）、４．４１　（ｓ、２Ｈ。

ＮＣＨｔ）　、　４．３０　（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨｔ）　、　４．０　（ｍ、　 ２Ｈ，両翼性体のシクロヘキシルＣＨ）１．１〜１．９　（ｍ、２０Ｈ，両翼性 体のシクロヘキシルＣＨ，） 実施例１４６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー４−（２−ヒドロキシ−２ −フェニルエチル）−２−フェニル−４Ｈ−オイラゾｏ［１，５−ａｌ　ピロ１ ：Ｉ　［３，４−ｄ］　ピリミジン−５，８−ジオン ６−シクロヘキジルー４．７−シヒドロー２−フェニル−５Ｈ−ビランＣ７［１ ，５−ａｌ　　ビ”ｅ’　［３，４−ｄ］　　ピリミジン−５，８−（６Ｈ）− ジオン（調製例１参照）０．５０ｇ（１，４４ミリモル）、トリエチルアミン０ ．３０ｒｒ＋１２（２，２ミリモル）およびスチレンオキシド０．３３ｍＣ（２ ，９ミリモル）の無水エタノール６ｍ（２中温合物を還流下に１６時間撹拌し、 時間とともに茶色となった。反応混合物を冷却し、９５％エタノール９０ｍＱで 希釈した。５分間撹拌した後、混合物を媒体ガラスフリットを通して吸引濾過し 、収集した固体を多量のエタノールで洗浄し、風乾した。粗製固体を沸騰工タ／ −ル５０ｍ（！に懸濁し、溶解が達成れさるまでクロロホルムを添加した（２０ ｍ１２必要）。混合物を０℃まで冷却し、それにより沈殿が引き起こされて表記 化合物２０５ｍｇ　（３０％収率）を淡黄褐色の固体として得た（融点２６３ｃ ′〜２６６℃）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ！！、　δ）７．９８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ ＝８Ｈｚ、２−フェニル−Ｈ（オルト））、７．５６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ 、　フェニル−Ｈ）、７．３〜．５（ｍ、　　６Ｈ，フェニル−Ｈ）、６．４１ 　（ｓ、ＩＨ。

ピラゾール−Ｈ）、５．２７（ｍ、ＬＨ，ＣＨＯＨ）、４．９８　（ｄｄ。

ＩＨ、Ｊ＝９　、　１３Ｈ２，ＮＣＨり　　２４．６２　　（ｄｄ、　　　ＩＨ ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ、ＮＣＨｔ）　、４．３４　（ｓ、２Ｈ，ラクタムＮ　ＣＨ 、）。

４．１４　（ｍ、］、Ｈ，シフヘキシル○Ｈ）、３．８１　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ− ６Ｈｚ、０Ｈ）１．１〜２．０　（ｍ、１０ＨシクロヘキンルＣＨり実施例１５ ６−　シクロへキシル−６，７−シヒドロー２−［４−（２−プロペニルオキシ ）フェニル］−４−フェニルメチル−４Ｈ−ビランＯ［１＋５−ａｉ、ピロロ： ３．４−ｄ〕ピリミジン−５゜８−ジオン Ａ、　　２−シア／−１−口４−（２−プロペニルオキシ）フェニル］エタノン エチル４−　［（２−プロペニル）オキシフフェニルベンゾエート４１．２５ｇ 　（２００ミリモル）、ナトリウムエトキシド１５．０ｇ（２２０！リモル）お よびアセトニトリル１３ｍＱ　（２４０１モル）の乾燥トルエン８５ｍｅ中温合 物を１０８℃、窒素雰囲気下で２４時間機械的に撹拌した。反応混合物を冷却し 、水６００ｍＱで希釈した。すべての固体が溶解した後、混合物をエチルエーテ ル１００ｍｆ！２回分で洗浄した。次いで、水性相を濃塩酸でｐ　Ｈ５〜６に酸 性化したく約１５ｆｆＨ２必要）。形成された沈殿を吸引濾過によって収集し、 水で洗浄し、風乾した。この固体は次の工程に移すのに十分純粋な試料であった 。所望ならば、分析用の純粋な試料は酢酸エチル／ヘキサン混合物からの結晶化 によって得ることができる。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ！、、　　δ）７．９０　　 ［ｄ、２Ｈ１Ｊ　＝９Ｈｚ。

フェニル−Ｈ（２ＥＦ、　６．９９　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、　〕、＝ルニ ル−（３））、６．０５　（ｍ、ＩＨ，ビニルＣＨ）、５．４３　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、　　ビニルＣＨＩ）、５．３５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ 、　　ビニルＣ）（、）、４．６３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈ２，ＯＣＨ，）。

４．０２　　（ｓ　、２　Ｈ、ＣＨｔ　ＣＮ　）８．５−　［４−（２−プロペ ニルオキシ）フェニルコビラゾールー３−アミン 前記バートＡからの粗製ニトリル、２−シアノ−１−［４−（２−フロベニルオ キシ）フェニル］エタノン２２．５ｇ（は１ｒ８５％純度、１１ｏミリモル）の ９５％エタノール１５０ｍＣ中溶液にヒドラジン−水和物６．８ｍＱ　　（１４ ０ミリモル）を添加した。次いで、得みれた混合物を還流下で２時間撹拌した。

反応混合物をＯ’Ｃまで冷却し、結晶性沈殿を沈殿させた。該沈殿を吸引濾過に よって収集し、冷エタノールで洗浄二真空中で乾燥して純粋な副表記化合物１＋ 、０７ｇ　（７４％純度）を得た（融点１５８°〜１５９°Ｃ）１）（ＮＭＲ（ ＣＤＣＱ＊　　ｄ、、　　δ）７．５５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ。

フェニル−Ｈ（２）　）　、　　６．９５”（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、　フ ェニル−Ｈ（３））、６．０４（ｍ、ＩＨ，ビニル（Ｈ））、５．６８（ｂｓ。

ＬＨ，ピラゾール−Ｈ）、５．４０　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ。

ビニルＣＨ，）　、５．２６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ、　　ビニルＣ ）！、）、４．５７　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ，）Ｃ，６−シクロヘ キジー６．７−シヒドロー２−　［４−（２−プロペニルオキシ）フェニル］− ４８−ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピロロＳ、　　４−ｄ＋　　ピリミジン−５， ８−ジオン前記バートＢからのピラゾールアミン誘導体１４．０７ｇ（６５゜４ ミリモル）およびエチル１−シクロへ・キシル−４，５−ジオキソ−３−ピロリ ジンカルボキシレートエステル１９．２１ｇ　（７１，９ミリモル）の９５％エ タノール７０ｍＱ中混合物を還流下に２４時間撹拌した。混合物を多量のエタノ ール１５０ｍＱで希釈し、次いで、吸引濾過した。収集した固体を多量のエタノ ールで洗浄し、真空中で乾燥して、副表記化合物２３．６５ｇを白色微結晶固体 として得た（８９％収率、融点〉３２０°Ｃ）。−ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．δ ）７．９１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ２，フェニル−Ｈ）、　７．０４（ｄ、２Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ、　フェニル−Ｈ）、６　５８　（Ｓ、ＩＨ。

ピラゾール−Ｈ）、６．０７　（ｍ、ＩＨ，ビニルＣＨ）、５．４２（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ、　　ビニルＣＨ，）、５．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ 、　　ビニルＣＨ，）、４．６３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ、ＯＣＨ，）。

３．９６（ｍ、　　ＬＨ，ＮＣＨ）、１．１〜１．９（ｍ、　　ＩＯＨ，ＣＨ， ）Ｄ、　　６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー２−　［４−（２−プロペ ニルオキシフェニル）−４−フェニルメチル−４Ｈ−ビラヅロロ１．５−ａｌ　 ビｅｌｅｌ［３，４−ｄコピリミジン−５，８−ジオン（前記バートＣからの） ６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー２−　［４−（２−プロペニルオキシ ）フェニルツー４Ｈ−ピラゾ０　［１，５−ａｌ　　ピｅ”ｌ：’　［３，４− ｄ］　　ピリミジン−５，８−ジオンｌＯ，ｏｇ　（２４，７ミリモル）、臭化 ベンジル５．９ｒ１２　（４９，５ミリモル）および３．７６ｇ　（２７ミリモ ル）のＮ、　　Ｘ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ｌｏｏｍ１２中混合物を中 温合物４時間撹拌した。得られた濁った黄色混合物を激しく撹拌する水３００ｍ ｇに注いだ。ａ合物を５分間撹拌し、次いで、吸引濾過し、収集した固体を風乾 した。粗製固体を沸騰エタノール１０００ｒｒｏ）に懸濁し、溶解が達成される までクロロホルムを添加した（はぼ１．５０ｍ１２が必要）。混合物をＯ′Ｃま で冷却して、表記化合物１１．３７ｇ（９３％収率）を淡黄色微細針状結晶とし て得た。融点２２６°〜２２７℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３．　　δ）７．８ ９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ。

２−）ｚニル−Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ，フェニル−Ｈ）、６．９５（ｄ、２ Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ、２−フェニル−Ｈ）、６．３５（ｓ、ＩＨ。

ピラゾール−Ｈ）、６．０５　（ｍ、ＩＨ，ビニル（Ｈ）　）　、　　５．９０ （Ｓ、２Ｈ，ＣＨ，フェニル）、５．４３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ。

ビニルＣＨり　、５．３０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、　　ビニルＣＨｔ）。

４．５７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨり、４．３８　（ｓ、２Ｈ。

ラクタムＣＨＩ）、４．１６（ｍ、ＩＨ，ＮＣＲ）、１．１〜２．０　（ｍ。

１０Ｈ，ＣＨり 実施例１６６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー２−（４−ヒドロキシフェ ニル）−４−フェニルメチル−４Ｈ−ピラゾロ［１゜５−ａ］　ビ”Ｉ：’　［ ３，４−ｄ）ピリミジン−０１８−ジオンｌｊｔ素（０，４０ｇ）上の１０％パ ラジウム触媒の９５％エタ／−ル５０　ｍＱ　中Ｍ濁１に６−シクロへキシル− ６，７−シヒドロー２−　［４−（２−プロペニルオキシ）フェニル］−４−フ ェニルメチル−４Ｈ−ビランｏ［１，５−ａ］　　ビＣ’Ｃ：’　［３，４−ｄ ｌ　ピリミジン−５，８−ジオン２．ＯＯｇ　（４，０５ミリモル）（前記実施 例４参照）、続いて７０％水性過塩素酸０．１８ｍ＋２　　（２，０ミリモル） を添加した。得られた混合物を還流下に２１時間撹拌した。反応混合物の試料の 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は反応が不完全であることを示し、そこ で、過塩素酸をさらに０．２　ｍＱ不添加、還流をさらに８時間継続した。反応 混合物を冷却し、クロロホルム７０ｍ＆で希釈し、触媒以外のすべての固体を溶 解した。得られた混合物を濾過助剤（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ））を通して濾過 し、次いで沸騰によって濃縮して約７５ｍＱの容量とした。残虐を数日間０°Ｃ まで冷却し、表記化合物を灰色がかった白色柱状結晶１．．２５ｇ（６８％収率 ）を得た（融点３０７°〜３１０℃、分解）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ、δ） ７．７７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ、２−フェニル−Ｈ）　、　７．３５　（ｍ 、　　５Ｈ，フェニル−Ｈ）　、　　６．８５　（ｄ、　　２Ｈ。

Ｊ＝８Ｈ２，２−フェニル−Ｈ）、６．８３　（ｓ、ＩＨ，ピラゾール−０Ｈ） 　、５．８７　（ｓ、’　２Ｈ，ＣＨｔフェニル）、’　　４．３８　（ｓ。

２Ｈ，ラクタムＣＨ，）、３．９６　（ｍ、ＩＨ，ＮＣＨ）、１．１〜１．９　 （ｍ、１０Ｈ，ＣＨｔ） 寒産里土ユ ６−シクロヘキシル−６，フーシヒドロー４−　［２−（ヒドロキシイミノ）− ２−フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ビラン（：＋　［１，５−ａコ　 ピロロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオン１１．３ｇ　（２３，０ミ リモル）、無水へブタン酸１１．５ｍＬ（４７，２ミリモル）および４−ジメチ ルアミ／ピリジン２．９ｇ（２３，４９リモル）を塩化メチレン２６ＯｍＬ中、 室温にて４・１／２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン１００ｍＬで希釈 し、順次１．ＱＭ塩酸３００ｍＬ、水３ＱｍＬ、飽和水性炭酸水素す］・リウム ３００ｍＬ、および水３００ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、真空中で濃縮し、オキシムエステルについての幾何異性体の混合物よりな る白色固体１９．９ｇを得た。異性体はフラソシニクマトグラフィ−（１０％酢 酸エチル／ヘキサン）で分離して６−シクロへキシル−６，７−ジヒドｅ’−４ −［２−（ｆ：（１−オキソヘプチル）オキシ］イミ刈−２−フェニルエチル〕 −２−フェニル−４Ｈ−ビランｏ［１，５−ａ］ビＯＨ［３，４−ｄ］ピリミジ ン−５，８−ジオン（より低い極性１に点２２４°〜２２５°）および６−シク ロへキシル−６，７−ジヒドｅ７−４−　［，２−ｔ［（１−オキソヘプチル） オキシコイミノ）−２−フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピロロ［１， ５−ａコビロロ［３゜４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオン（より高い極性異性 体、融点１５１°〜１５４°）の純粋な試料を得ることができた。別法として、 異性体の粗製混合物をエタノール／クロロホルムから直接再結晶化することによ って混合物７．８４ｇ　（５６％）を白色結晶と１−で得ことができたく融点２ ０６°〜２０９°）。６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー４−　［：２− 　ｆ！：（＋−オキソヘブチメ）オキシロイミノ１−２−フェニルエチル］−２ −フェニル−４Ｈ−ビラン’［１，６−ａコ　ピロ０　［３，４−ｄｌ　　ピリ ミジン−５，８−ジオン、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３．　６）７．９〜８．０　 （ｍ、２Ｈ）。

７．３〜７．５　（ｍ、８Ｈ）、６．４３　（ｓ、ＩＨ）、６．３３　（ｂｓ。

２Ｈ）、４．２７　（ｓ、２Ｈ）、４．１〜４．３　（ｂｓ、ＩＨ）。

２．６１　　（ｔ、２Ｈ）、１．１〜２．０　（ｍ、１８Ｈ）、０．８〜１０（ ｍ、３Ｈ）。　　６−シクロへキシル−６，７−シヒドロー４−［２−（［（１ −オキソヘプチル）オキシ］イミ／１−２−フェニルエチルヨー２−フ ４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオン（より極性の異性体，融点１５１°〜１ ５４°）８．１〜８．２　（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．７　（ｍ。

８Ｈ）、６．９１　（ｓ．ＩＨ）、６．１４　（ｂｓ，２Ｈ）、４．２３（Ｓ， ２Ｈ）、４。１〜４．２　（ｂｓ，ＩＨ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）７１、１〜２ ．０　（ｍ，１８Ｈ）、０．８〜１．、Ｏ　（ｍ，３Ｈ）。

無水へブタン酸の代わりに適当な無水物で置き換える以外は実施例１７と同様の 手法を利用し、６−シクロへキシル−６、７−ジヒドロー４−　［２−＋ｃ（１ −オキソオクチル）オキシ］イミノニー２−フェニルエチル ４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオン、オキシムエステルについての幾何異性 体の１．４：ｌ混合物、異性体６−シクロへキシル−６。

７−シヒドロー４−［２−（［（１−オキソドデシル）オキシコイミ／）−２− フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロＣｌ。

５−ａ］　ピロロ［３．４−ｄｌ　ピリミジン−５，８−ジオンおよび６−シク ロへキシル−６、７−シヒドロー４−　［２−　＋（］−オキソドデシル）オキ シ］イミノ）　２−フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ビラゾｏ　［１． 　　５−ａコピ０口［３．４−ｄｌ　ビワミジン−５．８−ジオン（より低い極 性の異性体）の１．１混合物を得た。

医薬組成物形態で、および本発明の治療態様の方法で用いる本明細書中に記載し 特許請求する本発明の化合物は、コレステロールビルドアップの減少または予防 および制御のため、アテローム性動脈硬化症疾密，を治療するため、血清コレス テロールを低下させるため、循環する遊離およびエステル化高密度（ＨＤＬ）お よび低密度リボ蛋白結合コレステロール（Ｌ　Ｄ　Ｌ）画分の相対的分布を変更 するため、および動脈組織におけるコレステロール沈着の縁少のため、ヒト、ウ マ、イヌ、ネコ、ヤギ、ブタ等を含めた価値ある温血動物患者を治療するのに用 いる薬剤処方で活性薬剤成分として有用であると期待される。

本発明の方法で用いる選択した薬剤化合物は、鈍物として、しかしながら最も通 常には、錠剤、ハードおよびソフト充填ゼラチンカプセル剤、カブレッｈ　（ｃ ａｐｌｅｔ）の形態におけるおよび／または滅菌筋肉内または静脈内手法にて投 与する滅菌液剤における１種またはそれ以上の医薬組成物成分と組み合わせて経 口または全身投与できる。１種またはそれ以上のこれらの選択した化合物の有効 投与量は、アテローム性動脈硬化症疾患またはＨ　Ｄ　Ｌ／Ｌ　Ｄ　Ｌ比が改善 されるまで、選択した薬剤化合物（Ｉ）、患者の体重、治療すべき疾患の重症度 、および患者の主治医に関心のある他の因子に応じ、１日当たり患者の体重ｋｇ につき活性薬剤化合物（１）約１ないし約２０ｍｇの範囲であると考えられる。

本発明の選択した化合物は、動物患者および疾患の必要に応じて使用する錠剤ま たはカプセル剤当たり化合物（１）０．５ないし１０００ｍｇ含有させたサイズ にて、経口錠剤、カプセル剤または坐薬投与用の組成物に最も処方されると考え られる。

とりわけ、本発明の化合物をテストするのに用いた培養Ｆｕ５ＡＨラット肝癌細 胞においてＡＣＴＡ酵素を阻害できる化合物を同定するように設計した標準的な ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト系を以下に記載する。

本発明者らの見Ｍによると、ＡＣＴＡ酵素による混血動物における動脈コレステ ロールのエステル化はアテローム性動脈硬化症の発生におけるキイとなる反応で あり、選択した薬剤によるコレステロールのエステル化の阻害はアテローム性動 脈硬化症の発生を修飾する優れた治療アプローチを示すものである。さらに、腸 組織におけるＡＣＴＡ酵素活性はコレステロール吸収の生物学的プロセスで重要 であり、ＡＣＴＡ酵素活性薬剤によるその阻害は、それ自体、コレステロールの 吸収を減少させ、それにより、ヒトおよび動物における血漿コレステロールの循 環レベルを低下させることができる。

Ｆｕ：５ＡＨ細胞におけるＡＣＴＡ酵素はヒトを含めた価値ある温血動物の動脈 組織におけるＡＢＴＡ酵素と同一ではないにせよ同様であり、該Ｆｕ５ＡＨ細胞 テストは、ＡＣＴＡ酵素源として動脈組織および動脈サブクラクシ１ン（Ｓｕｂ ｆｒａｃｔｉｏｎ）の使用に頼る同様のアッセイよりもＡＣＴＡ阻害剤のより効 果的で簡便かつ経済的なスクリーニング手段である。

、本発明者らのｉｎ　ｖｉｔｒｏテストでは、Ｆｕ５ＡＨラット肝癌細胞系をＡ ＣＴＡ酵素源として選択した。というのは、この特別の細胞系はアテローム性動 脈硬化症発生間のヒトおよび価値ある動物の動脈細胞の重要な特徴を模擬したも のであるからである。該Ｆｕ５ＡＨ細胞は高脂血症血漿蛋白と共にインキユベー トした場合、コレステロールをかなり蓄積し；もつと重要なことには、Ｆｕ５Ａ Ｈ細胞はＡＣＴＡ酵素作用を通じてコレステロールを優先的にエステル化形態で 蓄積した。ロタプラト・シイ・エイチ（Ｒｏｔａｂｌａｔ，Ｇ．Ｈ．）、Ｉ’組 織培養細胞におけるコレステリルエステル代謝、１．Ｆｕ５ＡＨう・ノト肝癌細 胞における蓄積（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　Ｅｓｔｅｒ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ 　ｉｎ　Ｔｉ５ｓｕｅＣｕｔｕｒｅ　　Ｃ８口１．　　Ｉ３　＾ｃｃｕｍｕｌａ ｔｉｏｎ　　ｉｎ　　Ｆｕ５ＡＨＲａｔ　　Ｈｅｐａｔｏｌｌａ　　Ｃ８口１） −A リビング（Ｌｉｐｉｄｓ）、旦、　　（１９７４）　、５２６頁参照。

本発明者らのｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイで用いたＦｕ５ＡＨ細胞は最初ペンシル バニアのメディカル・カレッジ（Ｍｅｄｉｃａｌ、　ＣｏｌＣｏ１１ｅのシイ・ エイチ・ロトバルト（ｃ、　Ｈ，Ｒｏｔｈｎａｌ、ｔ）、前掲から入手した。

種細胞を用いて本発明者らのＦ　ｕ　５　ＡＨ培養を樹立し、１９８４年７月中 旬以来Ｉｌｌ調に継代してきた。該細胞は１９８４年１０月以来２５００種の化 合物にわたって用いて成功しており、本発明者と共同の化学者によって提供され た２２６のＡＣＴＡ阻害剤を同定してきた。

培養法およびアッセイの詳細 Ａ、ストック培養の維持 Ｆｕ５ＡＨラット肝癌細胞肝癌細胞−バー（Ｒｅｕｂｅｒ）＋（−３７ｖラット 肝癌由来のものであった（リューバー・エム・ディ（Ｒｅｂｅｕｒ、　Ｍ。

Ｄ、）、ｒラットにおける移植可能な胆汁分ｌ・肝細胞カルシノーマ（ＡＴｒａ ｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ　Ｂｉｌｅｓｅｃｒｅｔｉｎｇ　Ｉ（ｅｐａｔｏｃｅｌ ｌｕｌａｒ　Ｃａｒｃｉｎｏａ　ｔｎ　ｔｈｅＲａｔ）　、ジャーナル・オブ・ ナシｌナル・キャンサー・シンスティテニート（Ｊ、Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ　 Ｉｎ５ｔ、）　、　２６　（１９６１）、　　８９１頁参照）。

５％ウシ胎児血清を補足したイーグルの最小必須培地（ＭＥＭ、　　ジブコ（Ｇ ｉＢＣＯ））中に該細胞系を維持する。インキニベーションは空気中５％ＣＯ２ 雰囲気での３６℃におけるものである（ホットバ・ツク（Ｆｌｏｔｐａｃｋ）、 モデル３５１９２２）、培地１０ｍ１２を含有する２５ｃｍ”フラスコ（ファル コン（Ｆａｌｃｏｎ））中で密集するまで増殖させたスト／り培養からの細胞を 、１％エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）（ジブコ（Ｇｉｂｃｏ））中の ０．２５％トリプシンで脱着させ、ＭＥＭで１＝１０希釈し、細胞集塊を破壊す るよう働くビベｙトを通す撹拌によって混合する。ストック培養に３ないし５日 間隔で新鮮な培地を補給する。

Ｂ、ＡＣＴＡのアッセイ用の培養物および培地の調製次いで、前記Ｉ５た希釈ス ト７り懸濁液の１ｍＣ分を４ｍ＋２ＭＥＭを含有する５Ｑｍｍ皿（ファルコン（ Ｆａｌｃｏｎ））に移し、接種した細胞を密集するまで（３日間）増殖させる。

密集時点で、培地をアスピレータ−で取り出し、該細胞をλ４ＥＭで１回洗浄す る。次いで、５％高脂血症ウサギ血清（ＨＲ３）を補足しくＨＲＳは１％コ１７ ステロールおよび３％落花生油（ｗ／ｗ／ｗ／）を補足したブリナ（Ｐｕｒｉｎ ａ）チツウ（Ｃｈｏｗ）　（登録開襟）ウキギ飼料を２ないし３週間摂食させた 雄二二一ジランドウサギから得られる。２匹またはそれ以上のウサギからのプー ルした血清を０．４５ｍμフィルター（ナルジーン（Ｎａｌｅｎｅ））を通して 濾過し、使用するまで適量を凍結保存する。）かつ３Ｈ−コレステロール１μＣ ｉ／ｍＱを含有するＭＥＭ５ｍＱを実験（ファッセイ）培地として該皿に添加す る。密集培地へのその添加に先立って該実験培地を１．２−’Ｈ（Ｎ）−コレス テロール（比活性はほぼ４０〜６０Ｃｉ１モル、ニューイングランド・ヌクレア ・コーポレーション（Ｊｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｃｏｒｐ、戸 で標識し、以下のごとく調製する。１（Ｒ８５ｒｒ＋＋２をＭＥＭはぼ２０ｍ１ ２で希釈し、該混合物を、無水エチルアルコール１００μＱに溶解した１００μ Ｃ１３Ｔ−１−コレステロールの添加によって標識する。次いで、得られた混合 物を３６℃で４時間インキュベートして１．ｆＩ識コレステロールと血清リポ蛋 白コレステロールとを平衡させる。該平衡化期間の後、混合物をＭＥＭで１．Ｏ ＯｍＣまで希釈１７、標識アッセイ培地として用いる。標識培地の該皿への添加 に続き、テスト物質のジメチルスルホキシド溶液および陽性樟準クロロプロマシ ンＨＣＱ（１ｍ、ｇ／ｍ１２）を２５．５０．７５ｕＱの容量で該培地に添加し て薬剤終濃度２．１０および１５μｇ／ｍＱとし；対照培地には等容１１のジメ チルスルホキシドを単独で加える。前記したごとき５％ｃｏ、雰囲気下で該アッ セイ培地を１８時間スンキニベートし、その時点の後、アスビ１．ｌ−ターによ って培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ダルベラコラ（Ｄｕｌｂｅ ｃｃｏ）　、ジブコ（Ｇｉｂｃｏ））３ｍｌ！で３回洗浄する。

培養のアッセイ 最後の洗浄に続き、インプロパツール（プロパールー２、プルディック・アンド ・ジャクソン（Ｂｕｒｃｌｉｃｋ　ａｎｄ　Ｊａｃｋｓｏｒ戸を該培養皿に添加 し、細胞コレステロールおよびコレステリルエステルを室温で１５分間抽出する 。抽出に続き、コレステロールおよびコレステリルエステル（１０）を分画する ために、各抽出物５０μＱ分をシリカゲルＧ被覆ガラスプレート（ブリンクマン （Ｂｒｉｎｋｍａｎ乃上の薄層クロマトグラフィーに付す。コレステロールおよ びコレステリルエステルをローダミン６Ｇ（エタノール中０．０５％）をプレー トに噴霧することによって可視化し、液体シンチレーション計数（べ／クマン（ Ｂｅｃｋｍａｎ）モデルＬＳ９８００液体シンチレーションスペクトロメーター ）による放射能活性７ノセイ用のりタイラドフルオール（Ｌｉｑｕｉｄ４１ｕｏ ｒ）　にューイングランド・ヌクレア・コーポレーション（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａ ｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｃｏｒｐ、））　１５　ｍＱを含有するバイアル中に各 領域を掻き取って入れる。加えて、各培養抽出物２００Ａｔｌ１分をＡＣ３ＩＩ （アメルスハムーコーポレーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｃｏｒｐ、　））に溶 解し、前記したごとく放射能活性について検定して培養による合計３Ｈ−コレス テロール摂取量を計算し；特に断りのない限り、この値をすべての生データにつ いての貯蔵用データベースとする。

データの表現 クロマトグラフィーに付した細胞抽出物で回収された３Ｈ−コレステロールと３ Ｈ−コレステリルエステルの放射能活性の和に対する＊　）ｌ−）レスチリルエ ステルの放射能活性の比に１００を乗じて、細胞ＡＣＴＡによってエステル化さ れた３Ｈ−コレスチール摂取の合計パーセントが得られ、これをパーセントＡＣ ＴＡという。対照値未満の値により、ＡＣＴＡによって阻害されたアッセイ培養 が同定され；陽性標準値は（所与の泳動の質をモニターするに加えて）相対的な 能力評価についての基礎を提供する。パーセン）ＡＣＴＡについての対照値は、 典型的には、本発明者らの条件では６０％〜７０％の範囲である。また、ＡＣＴ Ａ酵素のパーセント阻害は、簡単な式 （１−（薬剤処理アッセイでエステル化された％コレステロール）／（対照アッ セイでエステル化された％コレステロール）ＩＸ１００＝％阻害 を用いてデータから容易に計算できる。

３種の異なる濃度（５，１０および１５μｓ／　ｎ１ｌ）にてテスト化合物で処 理した培養のＡＣＴＡ活性を対照培養のＡＣＴＡ活性と比較する。さらに、対照 に対する処理の比を陽性標準（クロルプロマジン）のパフォーマンスと比較して 活性を決定する。クロルプロマジンと同等のまたはそれを越えるＡＣＴＡ抑制活 性をもつ化合物を活性とする。すなわち、さらに進めたテストをする可能性あり とするが、これは、本発明者らの現実的な興味、ならびに経済的な制限、時間お よび利用可能な人力因子による任意のカットオフである。

事実、生物学的利用性の見地からは、ＡＣＴＡ酵素を５％またはそれを超えて阻 害する化合物を本テストにおいて活性と呼ぶことができるが、しばしば他の実際 的な理由でさらにテストに付すことはＡＣＴＡを阻害する化合物について特異的 に選択する粥腫発生過程におけるキイ酵素としてのＡＣＴＡの同定および作用の 標的化は薬剤発見への合理的なアプローチの例である。この特定の酵素の場合、 かなりの探索的（基礎的な）研究がＡＣＴＡ活性修飾の優れた利点を証明するの に必要であった。

Ｆｕ５ＡＨ細胞スクリーンにおいて活性なＡＣＴＡ阻害剤であることが判明した 化合物をアテローム性動脈硬化症動物モデルにおける抗アテローム性動脈硬化症 活性につき引き続いてテストする。

添付の第１表は、５．１０および１５マイクログラム／ｍ１２の用量で前記にて まず記載したｉｎ　ｖｉｔｒｏＡ　ＣＴ　Ａ酵素テストにおいて詳細に説明した 例示化合物のテスト結果データを示す。該データは、例示テスト化合物による高 パーセンテージのＡＣＴＡ酵素阻害で示して、化合物のあるものは他のものより も活性であることを示す。

前記にて示したごとく、実施例４の化合物は、温血動物により摂取されるコレス テロールを制御する薬剤としてこのＡＣＴＡ酵素阻害で用いる最も優れた化合物 のようである。いくつかの化合物についてのあるデータは、該テスト化合物は高 用量では「活性」ではないが、低用量では活性であることを示すようである。本 発明者らは、それらの場合におけるこの現象はテストビヒクル調製での薬剤の溶 解性の欠如、またはテスト細胞は薬剤を吸収するその能力の限界に達しているこ と、あるいは他の同様な生物学的理由によるものであると考える。

Ｉｎ　Ｖｉｖｏテスト： 元々ジ・アップ・ジヲン・カンパニー（Ｔｈｅ　Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ ）に由来する動物集団からのほぼ４〜６週令雄ＳＥＡニホンウズラをミシガン州 、ゴブルズ（Ｇｏｂｌｅｓ）、マイルズ・フェイル（ｋｎｉｆｅｓ　Ｑｕａｉｌ ）農場で育成した。鳥をランダムにウズラ各１１０匹の１０群に割り当てた。そ れらを個々に１０のケージユニットに収容し、１％落花生油　・と共にまたはそ れ無くして種々の量のコレステロールと混合した市販の餌（ブリナ・ガム・バー ド・ラエナ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｇａｍｅ　Ｂｉｒｄ　Ｌａｙｅｎａ）、ラルストン ・プリマ・カンパニー（Ｒａｌｓｔｏｎ　Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｏ、）、セントルイ ス、ミズリー州）を摂取させた。餌混合機（ホバート（Ｈｏｂａｒｄ）　Ａ−２ ００）を用い、化合物を２０分間該餌２．．４　ｋ　ｇに混合した。対照群には 通常の餌を摂取させた。１の実験シリーズでは、０．５％コレステロール／１％ 落花生油＋コレスチボル塩酸塩を摂取させた。

餌を与え始めて２週間後、各５−にっき右頚静脈がら血液をサンプリングし、低 速遠心の後に血清試料を得た。出発餌の重量から実験終了時に残うている餌の重 量を引（ことによって、各群について食物摂取量を決定した。

ＰＥＧ−８０００およびグリシン緩衝液、ｐＨ９（９）を用い、ベータおよびア ルファーリボ蛋白を個々の血清試料から単離した。

マイクロメゾイック（Ｍｉｃｒｏｍｅｄｉｃ）自動ピペットを用い、血清３００ マイクロリツトルを溶液Ａ（ＰＥＧ−８０００２０グラム＋グリシン緩衝液１０ ０ｍＱ、ｐＨ９）３００マイクロリツトルと混合した。試料を室温に１０分間放 置し、次いで、４°ＣＣ１２０００ｘにて２０分間遠心した。ベータリボ蛋白ベ レットを溶液Ｂ（ＪリドンＸ−１００１０ｍｆ！千ミリ（Ｍｉｌ、ｌｉ）　Ｑ水 １０１００Ｏ！　）３００マイクロリツトルに溶解した。デマン（ＤｅｌＩｌａ ｎ）自動分析ｉモデルＡＵ５００　（クーパー・バイオメディカル・インコーホ レイテッド（Ｃｏｏｐｅｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｃ、）　）およびワ ーシントン・デマンド（Ｙｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｄｅｍａｎｄ）酵素剤を用い 、アルファーおよびベーターリボ蛋白におけるコレステロール、トリグリセリド および合計蛋白を測定（５た。

一方回分級（ｏｎｅ　ｗａｙ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）法設計を用い、 すべてのデータを統計的に解析Ｉ、た。値を対数に変換してより均質な群内分散 を得た。各餌および効果についての平均応答をＬＤＳテスＩ・による対照動物で 観察された平均と比較した。対数平均の真数の処理／対照比も示す。０．　ＯＯ ４未満のｐ値は対照と有意に異なると考えられる。添付第２表参照。

また、本発明は医薬担体中に式Ｉ化合物を有効成分として含有させた組成物に関 する。該組成物、はヒトならびにイヌ、ネコおよび他の商業的に価値ある動物お よび家畜を含めた有用動物の血清画分において、アテローム性動脈硬化症、コレ ステロールレベルの上昇および／または通常のＨＤＬ／ＬＤＬリポ蛋白結合コレ 蛋白結合コレステロール全以外しおよび軽減する療法において、全身投与（経口 、直腸および非経口投与形態）用の式１化合物についての医薬投与単位形態で有 用である。

本明細書および請求の範囲で用いる「単位投与形態」なる語は、哺乳動物患者に ついての単位の用量として物理的に区分された単位をいい、各単位は全身投与用 成分に適合する所要の医薬手段と組み合わせた、所望の効果を生じるように計算 された本発明の必須有効成分化合物の所定量を含有する。本発明の新規投与単位 形態についての明細は、例示した具体例下における本明細書中で詳細に開示１゜ たごときヒトおよび動物における有利な効果のための必須活性物質のような調合 分野に固有な制限の観点より、必須有効成分の物理特性および達成すべき個々の 効果によって指示され、かつそれらに直接依存し、それらは本発明の特徴である 。本発明において適当な投与単位の例は、錠剤、皮内移植剤、皮膚バッチ（経皮 投与）、カプセル剤、適当な液体ビヒクル中の経口投与液体製剤、筋肉内および 静脈内投与用の適当なビヒクル中の滅菌製剤、生薬および適当な液体ビヒクル中 の滅菌注射製剤の処方箋調合製剤用の滅菌乾燥製剤である。固体経口投与単位形 態用の適当な固体賦形剤または担体は脂質、炭水化物、蛋白およびミネラル固体 、例えば、スターチ、スクロース、ラクトース、カオリン、リン酸二カルシウム 、ゼラチン、アカシア、コーンシロップ、コーンスターチ、タルク等よりなる群 から選択される。ハードおよびソフト両カプセル剤には適当な賦形剤および添加 剤、例えば食用油、タルク、炭酸カルシウム等およびまたステアリン酸カルシウ ムおよび／またはマグネシウム等と組み合わせた選択し式Ｉ化合物またはその塩 成分を充填する。経口投与用の液体製剤は、有利には、懸濁化剤、例えばメチル セルロース、アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を含有 する水または水性ビヒクル中にて調製する。注射形態の場合は、注射処方は滅菌 されていなければならず、容易にシリングに入れることができる程度に流動性で なければならない。かかる製剤は製造および貯蔵条件下で安定でなければならず 、通常、基礎溶媒または懸濁化液体に加え、静菌剤および静真菌類剤、例えばパ ラベン、クロロブタメール、ベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等 のごとき性質の保存剤を含有させる。多くの場合、浸透活性剤、例えば等張濃度 の砂糖または塩化ナトリウムを包含させるのが好ましい。滅菌注射製剤用の引き 続いての処方箋製剤用のいずれの固体製剤も、好ましくは滅菌ガス、例えば酸化 エチレンへの暴露によって滅菌する。前記担体、ビヒクル、賦形剤、添加剤、保 存剤、等張剤等は全身投与用の製剤に適合する医薬手段を構成する。

医薬単位投与形態はこれまでの一般的な記載に従って調製し、治療すべき医学疾 患、患者の年令および体重ならびに患者またはその主治医が関心ある他のファク ターに応じ、１日当たり１回またはそれ以上の回数、あるいは重症の場合にはゆ っくりだが継続的な静脈点滴法により患者に投与するための、用量単位当たり必 須有効成分約０．５ｍｇないし約１０００ｍｇを提供する。

化合物の一般式 ｒヒ合物の製造プロセスの概略 １（２Ｎ−廂２・（Ｈ２Ｏ）　　　　　　　　　　　ＩＩＩ第１表 ２　　　　　　　６０．１　　　　　　　　　活性　　５，０８７．７　　　　 　　　活性　１０．０９３．６　　　　　　　　活性　１５．０１　　　　　　 　６８．６　　　　　　　　活性　　５，０９３．２　　　　　　　　活性　１ ０．０９６．１　　　　　　　　活性　１５，０６　　　　　　　４９．８　　 　　　　　　　活性　　５．０７５．４　　　　　　　　活性　１０，０８７． ２　　　　　　　　活性　１５．０７　　　　　　　２１．２　　　　　　　　 　活性　　５．０１７．６　　　　　　　不活性　１０．○１５、Ｏ不活性　１ ５．０ 第　１　表（つづき） ３　　　　　　４３．４　　　　　　　　活性　　５．０４８２　　　　　　　 　活性　１０．０４９．２　　　　　　　活性　１５．０８　　　　　　　６０ ．８　　　　　　　　　活性　　５，０８９．５　　　　　　　　活性　１０． ０９２３　　　　　　　活性　１５，０ ４　　　　　　　８８．６　　　　　　　　活性　　５．０９２．２　　　　　 　　　活性　１０．０９１９　　　　　　　活性　１５．○ ９　　　　　　　５３．２　　　　　　　　　活性　　５．０８２．１　　　　 　　　活性　１０．０８９８　　　　　　　活性　１５，０ 第　Ｉ　表（つづき） １０　　　　　　３４．４　　　　　　　　　活性　　５．０２０．９　　　　 　　不活性　１０，０９．１　　　　　　　不活性　１５．０１１　　　　　　 ７８．２　　　　　　　　　活性　　５．０８４．５　　　　　　　　活性　１ ０．０８９．２　　　　　　　　活性　２５．０１４　　　　　　４９．６　　 　　　　　　　活性　　５．０６５．９　　　　　　　　活性　１０．０４０． ２　　　　　　　不活性　１５．０１２　　　　　　８１．８　　　　　　　　 　活性　　５．０８１．５　　　　　　　　活性　１０，０３７．５　　　　　 　　不活性　１５．０第　Ｉ　表（つづき） １２　　　　　　１８．３　　　　　　　不活性　　５．０２７．７　　　　　 　不活性　１０．０５０．１　　　　　　　　活性　１５．０１５　　　　　　 ３６．０　　　　　　　　活性　　５．０６５゜３　　　　　　　活性　１０． ０８４．３　　　　　　　活性　１５．０１６　　　　　　　４．３　　　　　 　　不活性　　５．０３２．７　　　　　　不活性　１０．０６６．５　　　　 　　　　活性　１５．０第■表 中程度高コートチロール血症つズラコ 実施例１　　　　　　　　　　−４２％実施例２　　　　　　　　　　−５０％ 実施例４　　　　　　　　　　−５９％補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年１月８日（市

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＣ４ないしＣ■−シク ロアルキル、Ｃ５ないしＣ２０−アルキル、Ｃ５ないしＣ２０−アルケニル、フ ェニルまたはフェニル−Ｃ１ないしＣ６−アルキル； Ｒ２は、Ｃ１ないしＣ２０−アルキル、Ｃ５ないしＣ２０−アルケニル、フェニ ルカルボニル（Ｃ１ないしＣ６−アルキル）−、フェニル（Ｃ１ないしＣ８−ア ルキル）、Ｃ１ないしＣ８−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１ないしＣ８−アル キル、（ヒドロキシイミノ）フェニル−（Ｃ１ないしＣ■−アルキル）−、（ヒ ドロキシ）フェニル（Ｃ１ないしＣ８−アルキル）−、または−（ＣＨ２）ｎ− （フェニル）Ｃ＝ＮＯＣ（Ｏ）−Ｇ；Ｒ３は、水素、フェニル、または原子番号 ９ないし３５を有するハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１ないしＣ６−アルキル、Ｃ１ ないしＣ６−アルキルオキシ、Ｃ１ないしＣ６−アルケニルまたはＣ２ないしＣ ６−アルケニルオキシで置換されたフェニル；Ｒ４は、水素、フェニル、または 原子番号９ないし３５を有するハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１ないしＣ■−アルキ ル、Ｃ１ないしＣ■−アルキルオキシ、Ｃ２ないしＣ６−アルケニルまたはＣ２ ないしＣ６−アルケニルオキシで置換されたフェニル；Ｇは、Ｃ１ないしＣ２０ −アルキルまたはＣ１ないしＣ２０−アルケニル； ｍは１または２； ｎは１ないし６； ただし、Ｒ３がフォニル基である場合、Ｒ４は水素であって、Ｒ４が水素以外で ある場合、Ｒ３は水素を意味する］で示される化合物。
2. ２．Ｒ１がＣ４ないしＣ３−シクロアルキル、Ｒ２が−フェニル（Ｃ１ないしＣ ３−アルキル）、フェニルカルボニル（Ｃ１ないしＣ３−アルキル）または−（ ＣＨ２ｍ−（フェニル）Ｃ＝ＮＯＣ（Ｏ）−Ｇ、Ｒが水素、 Ｒ４がフェニルおよびＣ１ないしＣ４−アルキル、Ｃ１ないしＣ４−アルキルオ キシ、ハロゲン、またはヒドロキシによって置換されたフェニルよりなる群から 選択され、 ｍが１である請求塩範囲第１項記載の化合物。
3. ３．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−２−フェニル−４−（フェニルメ チル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５， ８−ジオンである請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−２−（４−エトキシフェニル）− ４−（フェニルチメル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ〕ピロロ〔３，４−ｄ］ ピリミジン−５，８−ジオンである請求の範囲第２項記載の化合物。
5. ５．６−シクロヘキシル−４−（フェニルカルボニルメチル）−２−（４−クロ ロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［３， ４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオンである請求の範囲第２項記載の化合物。
6. ６．Ｒ１がフェニルまたはフェニル−Ｃ１ないし３−アルキル、Ｒ２がフェニル −Ｃ１ないしＣ３−アルキル、Ｒ３が水素、 Ｒ４がフェニルまたはＣ１ないしＣ４−アルキル、Ｃ１ないしＣ４−アルキルオ キシもしくは９ないし３５の原子番号を有するハロゲンで置換されたフェニルで あって、 ｍが１である請求の範囲第１項記載の化合物。
7. ７．４，６−ビス（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ −ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８ジオンであ る請求の範囲第６項記載の化合物。
8. ８．Ｒ１がＣ４ないしＣ６−シクロアルキル、Ｒ２がフェニル−Ｃ１ないしＣ３ −アルキル、Ｒ２が水素、 Ｒ４がフェニルおよびＣＩないしＣ４−アルキル、Ｃ１ないしＣ４−アルキルオ キシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたフェニルよりなる群から選択され 、および ｍが２である請求の範囲第１項記載の化合物。
9. ９．６−シクロへキシル−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−５，６，７ ，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリ ミジン−５，８−ジオンである請求の範囲第８項記載の化合物。
10. １０．Ｒ１がＣ４ないしＣ３−シクロアルキル、Ｒ２がフェニル−Ｃ１ないしＣ ３−アルキル、Ｒ３がフェニルおよびＣ１ないしＣ４−アルキル、Ｃ１ないしＣ ４−アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されたフェニルよりなる 群から選択され、 Ｒ４が水素であって、 ｍが１である請求の範囲第１項記載の化合物。
11. １１．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−３−フェニル−４−（フェニル メチル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５ ，８−ジオンである請求の範囲第１０項記載の化合物。
12. １２．Ｒ１がシクロヘキシル、Ｒ２が −（ＣＨ２）ｎ−（フェニル）Ｃ＝ＮＯＣ（Ｏ）−Ｇであって、Ｒ４がフェニル である請求の範囲第２項記載の化合物。
13. １３．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４−［２−｛［（１−オキソオ クチル）オキシ］イミノ］−２−フェニルエチル｝−４Ｈ−ピラゾロ［１，５− ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオンである請求の範囲第１２ 項記載の化合物。
14. １４．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４−［２−｛［（１−オキソヘ プチル）オキシ］イミノ｝−２−フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピラ ゾロ［１，５−ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオンの低極性 異性体である請求の範囲第１２項記載の化合物。
15. １５．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４−［２−｛（１−オキソヘプ チル）オキシ］イミノ｝−２−フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾ ロ［１，５−ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオンの高極性異 性体である請求の範囲第１２項記載の化合物。
16. １６．６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４−［２−｛［（１−オキソド デシル）オキシ］イミノ｝−２−フェニルエチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピラ ゾロ［１，５−ａ］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，８−ジオンである請 求の範囲第１２項記載の化合物。