JP2806954B2 - ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法 - Google Patents
ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、置換ベンジリデン−およびシンナミリデン
−マロン酸誘導体の新規な化合物およびその製法に関す
る。
−マロン酸誘導体の新規な化合物およびその製法に関す
る。
[従来の技術] 近年、ガンの化学療法においては、DNA合成の阻害剤
(inhibitor、たとえばアドリアマイシン(adriamyci
n)、フルオロウラシル(fluorouracil)など)および
サイトスケルトン(cytoskeleton)を崩壊させる化合物
(ビンブラスチン(vinblastine))が利用されてい
る。
(inhibitor、たとえばアドリアマイシン(adriamyci
n)、フルオロウラシル(fluorouracil)など)および
サイトスケルトン(cytoskeleton)を崩壊させる化合物
(ビンブラスチン(vinblastine))が利用されてい
る。
これらの化合物は、その阻害活性がガン細胞に限定さ
れないため、強い毒性をもち、特徴としてはそれら阻害
剤が腫瘍細胞がより早く分裂するのでどんなにこれら細
胞を早急に攻撃したとしても、結果としてそのDNA代謝
はより活発になる。
れないため、強い毒性をもち、特徴としてはそれら阻害
剤が腫瘍細胞がより早く分裂するのでどんなにこれら細
胞を早急に攻撃したとしても、結果としてそのDNA代謝
はより活発になる。
数種の型のガンは今日、特異的な医薬製剤により治療
が行なわれている。たとえば、ある種の乳ガンはホルモ
ンによるため特殊なホルモン誘導体により治療できる。
しかしながら、これらの事例は例外であり、大部分の様
々な種類のガンのための化学療法は非特異的(non−spe
cific)である。
が行なわれている。たとえば、ある種の乳ガンはホルモ
ンによるため特殊なホルモン誘導体により治療できる。
しかしながら、これらの事例は例外であり、大部分の様
々な種類のガンのための化学療法は非特異的(non−spe
cific)である。
1980年代の初期に20〜30%のガンが増殖因子受容体ま
たはそれらの突然変異相同体(mutated homolog)であ
る、特有の腫瘍の原因となる生成物(charact eristic
oncogenic product)を呈する(express)ことが明らか
となった。前記の生成物は、タンパク質チロシンキナー
ゼ(PTK)活性を示すものである。かかるPTK活性は前記
受容体または受容体の発ガン遺伝子の相同体に固有のも
のであり、細胞のPTK領域を介して細胞増殖に影響を与
える。
たはそれらの突然変異相同体(mutated homolog)であ
る、特有の腫瘍の原因となる生成物(charact eristic
oncogenic product)を呈する(express)ことが明らか
となった。前記の生成物は、タンパク質チロシンキナー
ゼ(PTK)活性を示すものである。かかるPTK活性は前記
受容体または受容体の発ガン遺伝子の相同体に固有のも
のであり、細胞のPTK領域を介して細胞増殖に影響を与
える。
さらに、これらの受容体(正常または突然変異を起こ
したもの)のそれぞれは、独特の基質特異性により、特
有のPTK活性を示す。これらの受容体の1つは表皮細胞
成長因子(epidermal growth factor:EGF)受容体であ
り、その腫瘍の原因となる相同体(oncogenic homolo
g)はv−Erb Bである。この発見にもとづいて、ガン
をEGFのPTK活性を阻害しうる様々な化学物質を用いて治
療することがすでに提案されている。このようなもの
に、たとえば特開昭62−39523号公報、特開昭62−42923
号公報および特開昭62−42925号公報がある。
したもの)のそれぞれは、独特の基質特異性により、特
有のPTK活性を示す。これらの受容体の1つは表皮細胞
成長因子(epidermal growth factor:EGF)受容体であ
り、その腫瘍の原因となる相同体(oncogenic homolo
g)はv−Erb Bである。この発見にもとづいて、ガン
をEGFのPTK活性を阻害しうる様々な化学物質を用いて治
療することがすでに提案されている。このようなもの
に、たとえば特開昭62−39523号公報、特開昭62−42923
号公報および特開昭62−42925号公報がある。
[発明が解決しようとする課題] 本発明の目的は、容易に入手でき、比較的簡単な構造
を有し、特異的にEGFR−チロシンキナーゼ阻害剤として
活性がある、特異的な抗ガン剤として有用な化合物を供
することである。
を有し、特異的にEGFR−チロシンキナーゼ阻害剤として
活性がある、特異的な抗ガン剤として有用な化合物を供
することである。
[課題を解決するための手段および実施例] 本発明の特徴により、3,5−ジヒドロキシベンジリデ
ン−マロンニトリル、α−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒ
ドロキシベンジリデン−マロンニトリル、3−メトキシ
−4,5−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、
α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナムチオアミド、
4−ホルミルベンジリデン−マロンニトリル、3,4−メ
チレンジオキシ−6−ニトロベンジリデン−マロンニト
リル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシシ
ンナミリデン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミ
ノ−3,4,5−トリヒドロキシシンナミリデン−マロンニ
トリル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシ
−5−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル、γ−
シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシ−5−ブロモ
シンナミリデン−マロンニトリルおよびγ−シアノ−β
−アミノ−3−ヒドロキシ−4−ニトロシンナミリデン
−マロンニトリルからなる群より選ばれた化合物または
それらの塩が提供される。
ン−マロンニトリル、α−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒ
ドロキシベンジリデン−マロンニトリル、3−メトキシ
−4,5−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、
α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナムチオアミド、
4−ホルミルベンジリデン−マロンニトリル、3,4−メ
チレンジオキシ−6−ニトロベンジリデン−マロンニト
リル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシシ
ンナミリデン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミ
ノ−3,4,5−トリヒドロキシシンナミリデン−マロンニ
トリル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシ
−5−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル、γ−
シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシ−5−ブロモ
シンナミリデン−マロンニトリルおよびγ−シアノ−β
−アミノ−3−ヒドロキシ−4−ニトロシンナミリデン
−マロンニトリルからなる群より選ばれた化合物または
それらの塩が提供される。
前記マロン酸誘導体は、たとえば目的とするベンジリ
デン誘導体に対応する置換ベンズアルデヒドを、マロン
ニトリルと反応させてベンジリデン誘導体をまたはマロ
ンニトリルの二量体と反応させてシンナミリデン誘導体
をうる方法により製造される。かかる反応は一般に、エ
タノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中で、ピペリ
ジン、ピリジンまたはβ−アラニンのような触媒の存在
下で、行なわれる。また、適当に置換された塩化ベンゾ
イル、たとえばトリアセチル−ガロイルクロライドを、
非極性有機溶媒中、アミンの存在下でマロンニトリルと
反応させることもできる。さらに、目的とするベンジリ
デン誘導体に対応する置換ベンズアルデヒドを、適当な
触媒の存在下で、シアノチオアセトアミドと反応させる
こともできる。
デン誘導体に対応する置換ベンズアルデヒドを、マロン
ニトリルと反応させてベンジリデン誘導体をまたはマロ
ンニトリルの二量体と反応させてシンナミリデン誘導体
をうる方法により製造される。かかる反応は一般に、エ
タノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中で、ピペリ
ジン、ピリジンまたはβ−アラニンのような触媒の存在
下で、行なわれる。また、適当に置換された塩化ベンゾ
イル、たとえばトリアセチル−ガロイルクロライドを、
非極性有機溶媒中、アミンの存在下でマロンニトリルと
反応させることもできる。さらに、目的とするベンジリ
デン誘導体に対応する置換ベンズアルデヒドを、適当な
触媒の存在下で、シアノチオアセトアミドと反応させる
こともできる。
本発明の化合物の毒性は低く、LD50は300mg/kg重より
大きい。
大きい。
本発明の化合物を用いたチロシンキナーゼ阻害剤を含
有する製剤は経口、直腸(intraintestinally)または
非経口的に投与してもよい。とくに、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロップ剤、坐剤、軟膏剤および注射剤を
含む。
有する製剤は経口、直腸(intraintestinally)または
非経口的に投与してもよい。とくに、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロップ剤、坐剤、軟膏剤および注射剤を
含む。
製剤に用いる担体としては、有機または無機の固体ま
たは液体の通常不活性な製剤の担体材料であって、経
口、直腸または非経口投与に好ましいものである。
たは液体の通常不活性な製剤の担体材料であって、経
口、直腸または非経口投与に好ましいものである。
このような製剤担体としては、たとえば、結晶セルロ
ース、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物または動物性油、ゴムおよ
びポリアルキレングリコールなどがあげられる。製剤中
の本発明の化合物の含有比率としては担体の0.2から100
%の範囲がよい。本発明の化合物を用いた製剤は別の混
和できるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、癌の予防剤
またはその他の薬剤を含んでもよい。このようなばあ
い、製剤の主成分は本発明の化合物でなくてもよい。
ース、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物または動物性油、ゴムおよ
びポリアルキレングリコールなどがあげられる。製剤中
の本発明の化合物の含有比率としては担体の0.2から100
%の範囲がよい。本発明の化合物を用いた製剤は別の混
和できるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、癌の予防剤
またはその他の薬剤を含んでもよい。このようなばあ
い、製剤の主成分は本発明の化合物でなくてもよい。
本発明の化合物は副作用をもたらさないで、目的とす
る効果を達成する用量で投与する。実際の用量は医師に
よって決せられるべきであるが、一般的には成人におけ
る1日の投与量は好ましくは10mgから10g、とくに好ま
しくは20mgから5gである。本発明の化合物は有効成分と
して1mgから5g、さらに好ましくは3mgから1g含有されて
薬剤として投与されてもよい。
る効果を達成する用量で投与する。実際の用量は医師に
よって決せられるべきであるが、一般的には成人におけ
る1日の投与量は好ましくは10mgから10g、とくに好ま
しくは20mgから5gである。本発明の化合物は有効成分と
して1mgから5g、さらに好ましくは3mgから1g含有されて
薬剤として投与されてもよい。
本発明の化合物を用いたEGRF−阻害剤の活性を、部分
的に精製されたEGF受容体および細胞培養サンプルにつ
いて試験した。その結果を第1表に示す。
的に精製されたEGF受容体および細胞培養サンプルにつ
いて試験した。その結果を第1表に示す。
以下に本発明を実施例を用いて、さらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
るが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
実施例1[3,4−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニ
トリル(化合物2(第1表中、化合物番号2の化合物を
いう、以下同じ))] エタノール40ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド11g(80mM)およびマロンニトリル5.5(83mM)にピ
ペリジン7滴を加えた。えられた混合物を70℃で0.5〜
1時間加熱したのち水に注いだ。えられた固体の沈澱を
濾過により分離し、黄色固体として3,4−ジヒドロキシ
ベンジリデン−マロンニトリル12.7g(収率86%)をえ
た。かかる化合物の融点は225℃であった。
トリル(化合物2(第1表中、化合物番号2の化合物を
いう、以下同じ))] エタノール40ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド11g(80mM)およびマロンニトリル5.5(83mM)にピ
ペリジン7滴を加えた。えられた混合物を70℃で0.5〜
1時間加熱したのち水に注いだ。えられた固体の沈澱を
濾過により分離し、黄色固体として3,4−ジヒドロキシ
ベンジリデン−マロンニトリル12.7g(収率86%)をえ
た。かかる化合物の融点は225℃であった。
ついで、上記と同様の方法にしたがって、以下に示す
化合物をえた。
化合物をえた。
3,5−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル
(第1表中、化合物1)、3−メトキシ−4,5−ジヒド
ロキシベンジリデン−マロンニトリル(第1表中、化合
物3)、3,4,5−トリヒドロキシベンジリデン−マロン
ニトリル(第1表中、化合物4)、3,5−ジ−t−ブチ
ル−4−ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、3
−ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル。
(第1表中、化合物1)、3−メトキシ−4,5−ジヒド
ロキシベンジリデン−マロンニトリル(第1表中、化合
物3)、3,4,5−トリヒドロキシベンジリデン−マロン
ニトリル(第1表中、化合物4)、3,5−ジ−t−ブチ
ル−4−ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、3
−ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル。
実施例2[α−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒドロキシベ
ンジリデン−マロンニトリル(第1表中、化合物5)] CH2Cl2100ml中のマロンニトリル2g(30mM)およびト
リエチルアミン4ml(40mM)に、CH2Cl250ml中に混合し
たトリアセチルガロイルクロライド(過剰量の塩化チオ
ニルおよびトリアセチル没食子酸の7g(24mM)からえら
れた)を加えた。えられた混合物を室温で2時間撹拌
し、50mlの水の中に注ぎ、エタノール30ml中にNaOH2.5g
を溶かした溶液と80℃で2分間加熱することにより加水
分解した。つぎにかかる混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機抽出層をさらに、水洗し、乾燥し、濾過し、それぞ
れ蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り、油状の固体としてα−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒ
ドロキシベンジリデン−マロンニトリル1.5g(収率29
%)をえた。
ンジリデン−マロンニトリル(第1表中、化合物5)] CH2Cl2100ml中のマロンニトリル2g(30mM)およびト
リエチルアミン4ml(40mM)に、CH2Cl250ml中に混合し
たトリアセチルガロイルクロライド(過剰量の塩化チオ
ニルおよびトリアセチル没食子酸の7g(24mM)からえら
れた)を加えた。えられた混合物を室温で2時間撹拌
し、50mlの水の中に注ぎ、エタノール30ml中にNaOH2.5g
を溶かした溶液と80℃で2分間加熱することにより加水
分解した。つぎにかかる混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機抽出層をさらに、水洗し、乾燥し、濾過し、それぞ
れ蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り、油状の固体としてα−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒ
ドロキシベンジリデン−マロンニトリル1.5g(収率29
%)をえた。
実施例3[α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナムア
ミド(第1表中、化合物6)] 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.4g(10mM)と
シアノアセトアミド0.9g(10.7mM)との反応を、前記実
施例1と同様の方法にしたがって行ない黄色固体として
α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナムアミド1.45g
(収率70%)をえた。この化合物の融点は247℃であっ
た。
ミド(第1表中、化合物6)] 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.4g(10mM)と
シアノアセトアミド0.9g(10.7mM)との反応を、前記実
施例1と同様の方法にしたがって行ない黄色固体として
α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナムアミド1.45g
(収率70%)をえた。この化合物の融点は247℃であっ
た。
実施例4[γ−シアノβ−アミノ−3,4−ジヒドロキシ
シンナミリデン−マロンニトリル(第1表中、化合物
7)] エタノール50ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド1.4g(10mM)、マロンニトリルの二量体(malononi
trile dimer)1.4g(10.6mM)およびβ−アラニン0.3g
を、70℃で40分間加熱した。かかる混合液に水100mlを
加えた懸濁液を冷却し、固体沈澱を濾別し、水洗し、乾
燥して黄色からオレンジ色の固体のγ−シアノ−β−ア
ミノ−3,4−ジヒドロキシシンナミリデン−マロンニト
リル1.3g(収率53%)をえた。かかる化合物の融点は23
5℃であった。
シンナミリデン−マロンニトリル(第1表中、化合物
7)] エタノール50ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド1.4g(10mM)、マロンニトリルの二量体(malononi
trile dimer)1.4g(10.6mM)およびβ−アラニン0.3g
を、70℃で40分間加熱した。かかる混合液に水100mlを
加えた懸濁液を冷却し、固体沈澱を濾別し、水洗し、乾
燥して黄色からオレンジ色の固体のγ−シアノ−β−ア
ミノ−3,4−ジヒドロキシシンナミリデン−マロンニト
リル1.3g(収率53%)をえた。かかる化合物の融点は23
5℃であった。
上記と同様の方法にしたがって、以下に示す化合物を
えた。
えた。
γ−シアノ−β−アミノ−3,4,5−トリヒドロキシシ
ンナミリデン−マロンニトリル(第1表中、化合物12)
およびγ−シアノ−β−アミノ−3−ヒドロキシ−4−
ニトロシンナミリデン−マロンニトリル(第1表中、化
合物15)。
ンナミリデン−マロンニトリル(第1表中、化合物12)
およびγ−シアノ−β−アミノ−3−ヒドロキシ−4−
ニトロシンナミリデン−マロンニトリル(第1表中、化
合物15)。
実施例5[α−シアノ−3,4−ジヒドロキシケイ皮酸
(第1表中、化合物8)] (a) エタノール50ml中の3,4−ジヒドロキシベンズ
アルデヒド2g(15mM)、t−ブチルシアノアセテート3g
(21mM)およびピペリジン0.5mlを還流下で1時間加熱
した。つぎにえられた混合物を水中に注ぎ、固体沈澱を
濾別し、洗浄し、乾燥して、黄色固体としてt−ブチル
α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナメート2.5g(収
率66%)をえた。
(第1表中、化合物8)] (a) エタノール50ml中の3,4−ジヒドロキシベンズ
アルデヒド2g(15mM)、t−ブチルシアノアセテート3g
(21mM)およびピペリジン0.5mlを還流下で1時間加熱
した。つぎにえられた混合物を水中に注ぎ、固体沈澱を
濾別し、洗浄し、乾燥して、黄色固体としてt−ブチル
α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナメート2.5g(収
率66%)をえた。
(b) (a)でえられたt−ブチルエステル1.6gをト
リフルオル酢酸10ml中に混合し、室温で20分間撹拌し
た。かかる混合物に水50mlを加え、冷却した懸濁液を濾
過して固体沈澱をえ、これを水洗し、乾燥することによ
り黄色固体としてα−シアノ−3,4−ジヒドロキシケイ
皮酸1g(収率85%)をえた。かかる化合物の融点は240
℃であった。
リフルオル酢酸10ml中に混合し、室温で20分間撹拌し
た。かかる混合物に水50mlを加え、冷却した懸濁液を濾
過して固体沈澱をえ、これを水洗し、乾燥することによ
り黄色固体としてα−シアノ−3,4−ジヒドロキシケイ
皮酸1g(収率85%)をえた。かかる化合物の融点は240
℃であった。
実施例6[α−シアノ−3,4−ジヒドロキシシンナムチ
オアミド(第1表中、化合物9)] エタノール30ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド0.83g(6mM)およびシアノチオアセトアミド0.7g
(7mM)にピペリジンを4滴加えた。かかる混合物を1
時間還流したのち、氷水中に注いだ。つぎにこれを濾過
し、乾燥することによりオレンジ色の個体0.54g(収率4
1%)をえた。かかる化合物の融点は213℃であり、分析
結果は以下のとおりであった。
オアミド(第1表中、化合物9)] エタノール30ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド0.83g(6mM)およびシアノチオアセトアミド0.7g
(7mM)にピペリジンを4滴加えた。かかる混合物を1
時間還流したのち、氷水中に注いだ。つぎにこれを濾過
し、乾燥することによりオレンジ色の個体0.54g(収率4
1%)をえた。かかる化合物の融点は213℃であり、分析
結果は以下のとおりであった。
C10H8N2O2Sの元素分析 計算値:C=54.54、H=3.64、N=12.73 実測値:C=54.44、H=3.87、N=12.91 MS:220(M+、93%)、213(H−1、100%)、203
(H−OH、26%)、186(H−20H、24%)、123(33
%)、110(30%)、100(43%)、m/e。
(H−OH、26%)、186(H−20H、24%)、123(33
%)、110(30%)、100(43%)、m/e。
実施例7[3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンジ
リデンマロンニトリル(第1表中、化合物11)] エタノール30mlの3,4−メチレンジオキシ−6−ニト
ロベンズアルデヒド1g(5.1mM)、マロンニトリル0.4g
(6mM)およびβ−アラニン0.2gを、室温で16時間撹拌
した。かかる混合液に水50mlを加えたのち濾過すること
により、明るい黄色の個体1g(収率80%)をえた。かか
る混合物の融点は104℃であり、NMRでの分析結果は以下
に示すとおりであった。
リデンマロンニトリル(第1表中、化合物11)] エタノール30mlの3,4−メチレンジオキシ−6−ニト
ロベンズアルデヒド1g(5.1mM)、マロンニトリル0.4g
(6mM)およびβ−アラニン0.2gを、室温で16時間撹拌
した。かかる混合液に水50mlを加えたのち濾過すること
により、明るい黄色の個体1g(収率80%)をえた。かか
る混合物の融点は104℃であり、NMRでの分析結果は以下
に示すとおりであった。
NMR(アセトン−d6):6.42(2H,s,メチレンジオキ
シ)、7.45(1H,s,H2)、7.82(1H,s,H5)、8.70(1H,
s,ビニリックプロトン)。
シ)、7.45(1H,s,H2)、7.82(1H,s,H5)、8.70(1H,
s,ビニリックプロトン)。
上記と同様の方法にしたがって、以下に示す化合物も
またえた。γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−5−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル(第
1表中、化合物13)およびγ−シアノ−β−アミノ−3,
4−ジヒドロキシ−5−ブロモシンナミリデン−マロン
ニトリル(第1表中、化合物14)。
またえた。γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−5−メトキシシンナミリデン−マロンニトリル(第
1表中、化合物13)およびγ−シアノ−β−アミノ−3,
4−ジヒドロキシ−5−ブロモシンナミリデン−マロン
ニトリル(第1表中、化合物14)。
第1表に、本発明による15個の化合物の構造式、KInh
値および化合物を記載した文献を示す。15個の化合物の
うち11個は新規なものであり、かかる化合物を記載した
文献はない。これらのすべての化合物については、正確
な分析データおよび分光学的データがえられた。
値および化合物を記載した文献を示す。15個の化合物の
うち11個は新規なものであり、かかる化合物を記載した
文献はない。これらのすべての化合物については、正確
な分析データおよび分光学的データがえられた。
なお、第1表中、KInhは複合体PTK−阻害剤(the com
plex PTK−inhibitor)の解離定数であり、その単位は
μMである。また、種々のKInh値は、ディクソン(Dixo
n)による分析により決定した。
plex PTK−inhibitor)の解離定数であり、その単位は
μMである。また、種々のKInh値は、ディクソン(Dixo
n)による分析により決定した。
EGFR阻害試験 (抽出したEGF受容体についての試験) EGF受容体をA431細胞(ATCCからえられた)より調製
し、これらの受容体のPTK活性エス・ブラウン、ダブリ
ュー・イー・レイモンドおよびイー・ラッカー(ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、259巻、2
051〜2054頁(1984)(S.Braun,W.E.Raymond and E.Rac
ker,J.Biol.Chem.,259,2051−2054(1984))によりな
された方法で分析した。
し、これらの受容体のPTK活性エス・ブラウン、ダブリ
ュー・イー・レイモンドおよびイー・ラッカー(ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、259巻、2
051〜2054頁(1984)(S.Braun,W.E.Raymond and E.Rac
ker,J.Biol.Chem.,259,2051−2054(1984))によりな
された方法で分析した。
第1表に示す化合物のEGF受容体キナーゼ活性への阻
害能力を、前記の分析方法を用いて試験した。第1図
は、第1表中の12個の化合物を用いた特徴的な結果を示
すグラフである。かかる分析の条件は前記したごとく、
コポリーGlu6ALa3Tyr1(copoly Glu6ALa3Tyr1)を0.125
mg用した。解離定数は、阻害曲線から計算し、前記第1
表に示す。また第1図中に示される化合物の構造を第2
表に置換基を用いてそれら化合物のKInh(μM)値とと
もに示す。
害能力を、前記の分析方法を用いて試験した。第1図
は、第1表中の12個の化合物を用いた特徴的な結果を示
すグラフである。かかる分析の条件は前記したごとく、
コポリーGlu6ALa3Tyr1(copoly Glu6ALa3Tyr1)を0.125
mg用した。解離定数は、阻害曲線から計算し、前記第1
表に示す。また第1図中に示される化合物の構造を第2
表に置換基を用いてそれら化合物のKInh(μM)値とと
もに示す。
(組織培養中の細胞の試験) (a) A431細胞およびKB細胞は、それらの細胞表面に
おいてEGF受容体を呈し、それらの細胞の増殖率は培地
中の増殖因子の存在に依存する。これらの細胞はオー・
カシュレスおよびエイ・レビトツキー、バイオケミカル
・ファーマコロジー、35巻、1531〜1536頁(1987)(O.
Kashles and A.Levitzki,Biochem.Pharmacol.35,1531−
1536(1987))に記載された方法により接種し、増殖さ
せた。
おいてEGF受容体を呈し、それらの細胞の増殖率は培地
中の増殖因子の存在に依存する。これらの細胞はオー・
カシュレスおよびエイ・レビトツキー、バイオケミカル
・ファーマコロジー、35巻、1531〜1536頁(1987)(O.
Kashles and A.Levitzki,Biochem.Pharmacol.35,1531−
1536(1987))に記載された方法により接種し、増殖さ
せた。
第2a図および第2b図中に示す化学式の化合物を約2×
105細胞数/ウェル(well)の細胞濃度の培地に加え
た。化合物を接種1時間後に加えた。ウェル中の培地の
体積は1mlであり、その中での化合物の濃度は20μMで
あった。24時間おきに細胞を数え、残っているウェルに
化合物とともに新鮮な培地を加えた。増殖曲線は、24ウ
ェルコスターディッシュ(24−well costar dishes)を
用いて決定した。
105細胞数/ウェル(well)の細胞濃度の培地に加え
た。化合物を接種1時間後に加えた。ウェル中の培地の
体積は1mlであり、その中での化合物の濃度は20μMで
あった。24時間おきに細胞を数え、残っているウェルに
化合物とともに新鮮な培地を加えた。増殖曲線は、24ウ
ェルコスターディッシュ(24−well costar dishes)を
用いて決定した。
また、化合物2の種々の濃度(5μM、10μM、20μ
Mおよび50μM)におけるA431細胞の増殖への阻害効果
について、第3図に示す。
Mおよび50μM)におけるA431細胞の増殖への阻害効果
について、第3図に示す。
(b) 本発明による化合物には、細胞のEGF依存増殖
に対して排他的な阻害効果を示すものは優先的な阻害効
果を示すものがある。前者の例を化合物11および12を用
いて、後者の例を化合物8および9を用いて第4図に示
す。第4図に示される本実験では、1ウェルあたり2500
0個の細胞を、EGF10ng/ml(第4図中、●、■、▲で示
す)またはEGFを無添加(第4図中、○、□、△で示
す)のウシ胎児血清(foetal calf serum)10%ととも
にダルベッコ(Dulbeco)培地を供された24ウェルプレ
ート(コスター)に播いた。種々の濃度でのEGF受容体
キナーゼ阻害効果を示す化合物を、細胞を播いた2時間
後に加えた。
に対して排他的な阻害効果を示すものは優先的な阻害効
果を示すものがある。前者の例を化合物11および12を用
いて、後者の例を化合物8および9を用いて第4図に示
す。第4図に示される本実験では、1ウェルあたり2500
0個の細胞を、EGF10ng/ml(第4図中、●、■、▲で示
す)またはEGFを無添加(第4図中、○、□、△で示
す)のウシ胎児血清(foetal calf serum)10%ととも
にダルベッコ(Dulbeco)培地を供された24ウェルプレ
ート(コスター)に播いた。種々の濃度でのEGF受容体
キナーゼ阻害効果を示す化合物を、細胞を播いた2時間
後に加えた。
化合物を含んだ培地は、毎日、化合物を含んだ新鮮な
培地で移しかえた。5日目に、EGFの存在下での細胞数
およびEGFの不存在下での細胞数を測定した。
培地で移しかえた。5日目に、EGFの存在下での細胞数
およびEGFの不存在下での細胞数を測定した。
第4図で、100%とは細胞増殖の各モードにおいて、
阻害剤が存在しないばあいの細胞数(7回の実験でEGF
が存在しないばあいは、細胞数が100000±10000個であ
り、EGFが存在するばあいは細胞数が260000±30000個で
ある)である。
阻害剤が存在しないばあいの細胞数(7回の実験でEGF
が存在しないばあいは、細胞数が100000±10000個であ
り、EGFが存在するばあいは細胞数が260000±30000個で
ある)である。
第4図において、印(●、■、▲)はEGFが刺激した
増殖の阻害に関し、一方、印(○、□、△)は、EGFに
依存しない増殖の阻害に関する。それぞれの実験におい
て、第4図にプロットされた点は、分散(Variance)が
5%未満の3組の測定の平均を表わしている。化合物番
号は第1図に用いられた化合物の番号を示す。
増殖の阻害に関し、一方、印(○、□、△)は、EGFに
依存しない増殖の阻害に関する。それぞれの実験におい
て、第4図にプロットされた点は、分散(Variance)が
5%未満の3組の測定の平均を表わしている。化合物番
号は第1図に用いられた化合物の番号を示す。
第1図は単離されたEGFRキナーゼの活性(全キナーゼ活
性のパーセントで示す)と、阻害効果を示す本発明の8
個の異なる化合物(化合物番号1、3、5、7、9、1
0、11および12)および既に知られる4個の異なる化合
物(化合物番号2、4、6および8)の濃度との関係を
示すグラフである。 第2a図および第2b図は、それぞれKB細胞およびA431細胞
増殖速度への本発明の化合物(化合物番号1)を含む2
組の試験化合物の阻害効果について細胞数と時間との関
係を示すグラフである。 第3図は、既に知られる阻害効果を示す化合物2の種々
の濃度(5μM、10μM、20μMおよび50μM)におけ
るA431細胞の増殖への阻害効果について細胞数と時間と
の関係を示すグラフである。 第4図は、A431/クローン15細胞のEGF依存増殖の速度へ
の、本発明の化合物(化合物番号9、10および11)を含
む2組の試験化合物の阻害効果について、化合物濃度と
最大増殖率との関係を示すグラフであり、化合物8およ
び9の阻害効果により、EGF依存増殖が優先的に(prefe
rentially)阻害(抑制)されることを示し、化合物11
および12の阻害効果によりEGF依存増殖が排他的に(exc
lusively)阻害(抑制)されることを示す。
性のパーセントで示す)と、阻害効果を示す本発明の8
個の異なる化合物(化合物番号1、3、5、7、9、1
0、11および12)および既に知られる4個の異なる化合
物(化合物番号2、4、6および8)の濃度との関係を
示すグラフである。 第2a図および第2b図は、それぞれKB細胞およびA431細胞
増殖速度への本発明の化合物(化合物番号1)を含む2
組の試験化合物の阻害効果について細胞数と時間との関
係を示すグラフである。 第3図は、既に知られる阻害効果を示す化合物2の種々
の濃度(5μM、10μM、20μMおよび50μM)におけ
るA431細胞の増殖への阻害効果について細胞数と時間と
の関係を示すグラフである。 第4図は、A431/クローン15細胞のEGF依存増殖の速度へ
の、本発明の化合物(化合物番号9、10および11)を含
む2組の試験化合物の阻害効果について、化合物濃度と
最大増殖率との関係を示すグラフであり、化合物8およ
び9の阻害効果により、EGF依存増殖が優先的に(prefe
rentially)阻害(抑制)されることを示し、化合物11
および12の阻害効果によりEGF依存増殖が排他的に(exc
lusively)阻害(抑制)されることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 317/62 C07D 317/62 // A61K 31/275 AED A61K 31/275 AED 31/36 ADU 31/36 ADU (72)発明者 マイクル・チェレフ イスラエル国、エルサレム、タルピオト ミツラク、フェインステイン ストリ ート 35 (72)発明者 アビブ ガジト イスラエル国、エルサレム、ノフ ハリ ムストリート 14 (56)参考文献 特開 昭62−39522(JP,A) Farmaco Ed.Sci., 1972,27(4),257−312 Chim.Tber.,1973,8 (1),80−84 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07C 255/32 - 255/44 C07C 327/44 C07D 317/62 REGISTRY(STN) CA(STN)
Claims (5)
- 【請求項1】3,5−ジヒドロキシベンジリデン−マロン
ニトリル、α−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒドロキシベ
ンジリデン−マロンニトリル、3−メトキシ−4,5−ジ
ヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、α−シアノ
−3,4−ジヒドロキシシンナムチオアミド、4−ホルミ
ルベンジリデン−マロンニトリル、3,4−メチレンジオ
キシ−6−ニトロベンジリデン−マロンニトリル、γ−
シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシシンナミリデ
ン−マロンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4,5
−トリヒドロキシシンナミリデン−マロンニトリル、γ
−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシ−5−メト
キシシンナミリデン−マロンニトリル、γ−シアノ−β
−アミノ−3,4−ジヒドロキシ−5−ブロモシンナミリ
デン−マロンニトリルおよびγ−シアノ−β−アミノ−
3−ヒドロキシ−4−ニトロシンナミリデン−マロンニ
トリルからなる群より選ばれた化合物またはそれらの
塩。 - 【請求項2】それぞれの化合物に対応する置換ベンズア
ルデヒドとマロンニトリルとを極性有機溶媒中で適当な
触媒の存在下で反応させることからなる3,5−ジヒドロ
キシベンジリデン−マロンニトリル、3−メトキシ−4,
5−ジヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、3,4,5
−トリヒドロキシベンジリデン−マロンニトリル、3,4
−メチレンジオキシ−6−ニトロ−ベンジリデン−マロ
ンニトリル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロ
キシ−5−メトキシシンナミリデン−マロンニトリルお
よびγ−シアノ−β−アミノ−3,4−ジヒドロキシ−5
−ブロモシンナミリデン−マロンニトリルの製法。 - 【請求項3】トリアセチルガロイルクロライドとマロン
ニトリルとを非極性有機溶媒中でアミンの存在下で反応
させることおよびえられた生成物を加水分解することか
らなるα−ヒドロキシ−3,4,5−トリヒドロキシベンジ
リデン−マロンニトリルの製法。 - 【請求項4】3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドとマ
ロンニトリルの二量体とを極性有機溶媒中で適当な触媒
の存在下で反応させることからなるγ−シアノ−β−ア
ミノ−3,4−ジヒドロキシシンナミリデン−マロンニト
リル、γ−シアノ−β−アミノ−3,4,5−トリヒドロキ
シシンナミリデン−マロンニトリルおよびγ−シアノ−
β−アミノ−3−ヒドロキシ−4−ニトロシンナミリデ
ン−マロンニトリルの製法。 - 【請求項5】3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドとシ
アノチオアセトアミドとの適当な触媒の存在下で反応さ
せることからなるα−シアノ−3,4−ジヒドロキシシン
ナムチオアミドの製法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL84937 | 1987-12-24 | ||
IL84937A IL84937A (en) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation |
IL88354A IL88354A0 (en) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Pharmaceutical compositions comprising benzylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells,certain such novel compounds and their preparation |
IL88354 | 1988-11-10 |
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JP10044034A Division JPH10279477A (ja) | 1987-12-24 | 1998-02-25 | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤 |
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---|---|
JPH02138238A JPH02138238A (ja) | 1990-05-28 |
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Family
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---|---|---|---|
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JP10044034A Pending JPH10279477A (ja) | 1987-12-24 | 1998-02-25 | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤 |
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JP10044034A Pending JPH10279477A (ja) | 1987-12-24 | 1998-02-25 | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤 |
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Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0322738B1 (ja) |
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AU (1) | AU632992B2 (ja) |
CA (1) | CA1334826C (ja) |
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ES (1) | ES2073398T3 (ja) |
NZ (1) | NZ227436A (ja) |
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WO1991016305A1 (en) * | 1990-04-16 | 1991-10-31 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. | Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
CA2080554A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
DE4230262A1 (de) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | Behringwerke Ag | Substituierte Phenole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von zellproliferationsbedingten Erkrankungen |
US5763441A (en) * | 1992-11-13 | 1998-06-09 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5981569A (en) * | 1992-11-13 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL107736A (en) * | 1993-11-24 | 2001-01-11 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical composition for the prevention of septic shock and for the treatment of chronic inflammatory diseases |
IL119069A0 (en) * | 1996-08-14 | 1996-11-14 | Mor Research Applic Ltd | Pharmaceutical composition comprising tyrphostins |
GB9802522D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Montford University De | Hydroxylation activated prodrugs |
DE69918950T2 (de) * | 1998-02-06 | 2005-07-28 | De Montfort University | Durch hydroxylierung aktivierte medikamentvorstufen |
GB2334256A (en) | 1998-02-12 | 1999-08-18 | Univ Montfort | Hydroxylation activated prodrugs |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
AU4820101A (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Hsc Res Dev Lp | Novel compounds for modulating cell proliferation |
US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
WO2003009807A2 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Galileo Laboratories, Inc. | Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods |
CA2463133A1 (en) * | 2001-10-11 | 2003-04-17 | The Hospital For Sick Children | Styryl acrylonitrile compounds and their use to promote myelopoiesis |
EP1727822A4 (en) | 2004-03-26 | 2007-05-09 | Hsc Res Dev Lp | NEW COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROLIFERATION |
AU2008320342B2 (en) | 2007-10-29 | 2012-07-26 | Natco Pharma Limited | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
WO2016004363A2 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | NAN Global, LLC | Methods and compositions for treating obesity, preventing weight gain, promoting weight loss, promoting slimming, or treating or preventing the development of diabetes |
CN112771022B (zh) * | 2018-10-04 | 2024-03-19 | 魁北克电力公司 | 用于Li离子电池中的电解质的添加剂 |
PE20240801A1 (es) | 2021-08-25 | 2024-04-18 | Garcia Sada Fernando | Composiciones y metodos para prevenir o reducir el riesgo del sindrome metabolico |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3522188A (en) * | 1962-06-27 | 1970-07-28 | Gaf Corp | Use of alpha-alkyl (or alkenyl) benzylidene malononitriles as u.v. absorbers,and stabilized compositions and light filters containing same |
AU500541B2 (en) * | 1975-09-29 | 1979-05-24 | Ici Australia Limited | Substituted benzylidene malonitriles |
US4064266A (en) * | 1975-09-29 | 1977-12-20 | Ici Australia Limited | Compositions for killing internal parasites containing 3-tert-alkyl-4-hydroxy-5-halo-benzylidene-malonitriles |
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US4781750A (en) * | 1985-08-27 | 1988-11-01 | Rohm And Haas Company | Herbicidally active enols |
YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
US5063243A (en) * | 1988-04-28 | 1991-11-05 | Suntory, Ltd. | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
-
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chim.Tber.,1973,8(1),80−84 |
Farmaco Ed.Sci.,1972,27(4),257−312 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE3853577D1 (de) | 1995-05-18 |
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EP0614661A2 (en) | 1994-09-14 |
ATE120955T1 (de) | 1995-04-15 |
JPH02138238A (ja) | 1990-05-28 |
EP0614661A3 (en) | 1994-11-02 |
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