JPS63222153A - 新規α−シアノケイ皮酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、チロシンキナーゼ阻害作用、紫外線吸収作用
を有し、また多くの有機化合物の中間体として有用な新
規α−シアノケイ皮酸アミド誘導体あるいはその塩、並
びにこれを有効成分とするチロシンキナーゼ阻害剤、紫
外線吸収剤に関するものである。

（従来の技術） 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物であり、
本発明者らにより初めて合成されたものである。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、本発明による新規α−シアノケイ皮酸ア
ミド誘導体が多くの有機化合物の中間体として有用であ
り、かつそれ自体チロシンキナーゼ阻害作用、並びに紫
外線吸収作用を有することを見出し、本発明を完成した
。

（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明に
よる新規化合物は下記の一般式（１）で表わされる。

のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表Ｌ／、
Ｒ４はフェニル基またはベンジル基ヲ表す）で表わされ
るアミノ基、またはフェノキシ基を表す） 本発明による一般式（１）で表わされる化合物は、塩基
と塩を形成することが可能であり、本発明による化合物
の塩としては本発明の化合物と塩基から造塩可能な任意
のものが対象となる。具体的には、例えば（１）金属塩
、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム
との塩、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特に
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘ
キサメチレンイミン、アニリン、ピリジン等との塩があ
る。

これらの塩をチロシンキナーゼ阻害剤または紫外線吸収
剤として使用する場合には生理的に許容されるものを選
ぶべきである。

本発明による化合物の代表例をあげれば表１のようにな
る。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、一般式（２
） （ここでＲ５、Ｒ７は水素、０１〜Ｃ８のアルキル基、
メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のエー
テル基を含むアルキル基、ベンジル基、ＣＯ几８（Ｒ８
は水素またはＣ！〜Ｃ３のアルキル基を示す）で表わさ
れるアシル基、またはト（Ｒ９は水素ｃ１−０３のアル
キル基、フェニル基またはベンジル基を表わし、ＨＩＯ
はフェニル基またはベンジル基を表す）で表わされるア
ミノ基、またはフェノキシ基を表す）で表わされるベン
ズアルデヒド類とシアノアセトアミドとを無触媒下に、
或は酸または塩基を触媒として縮合することにより合成
することがでλる。

触媒として用いる酸としては、硫酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸類、三フッ
化ホウ素等のルイス酸類をあげる事ができる。触媒とし
て用いることができる塩基としては、アンモニアまたは
その塩、ピペリジン。

ピロリジン、モノエタノールアミン、ピリジン。

モルホリン、１，８−アザビシクロ（５，４，０）ウン
デカ−７−エン等の有機塩基またはその塩；酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミ
ド；ナトリウムメチラート、カリウムブチラード等のア
ルカリ金属アルコラード；水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられる。無触
媒下、または使用した触媒により、Ｒ５またはＲ７のア
ルキル基、エーテル基を含むアルキル基、ベンジル基、
アシル基またはトリアルキルシリル基が反応生成物内に
残っている場合には、必要に応じ、これらを脱離する事
により目的物を得る事ができる。これらの脱離法として
は、几５または几７がアルキル基、エーテル基を含むア
ルキル基である場合には、塩化アルミニウム、三臭化ホ
ウ素等のルイス酸類、臭化水素、トリクロロ酢酸等のプ
ロトン酸類を用いる開裂法あるいはその他のエーテル開
裂法がある。またＲ５またはＲ７がベンジル基である場
合には、前述のエーテル開裂法に加えてパラジウム炭素
等の貴金属触媒を用いる接触還元法等により脱離するこ
とができる。Ｒ５またはＲ７がアシル基である場合には
、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、あるい
は水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等の塩
基を用いて加水分解する事により脱離することができる
。Ｒ５または几７がトリアルキルシリル基である場合に
は、水、メタノール、酸またはフッ素イオン等により脱
離することができる。

本発明による前記一般式（１）で表わされる新規α−シ
アノケイ皮酸アミド誘導体あるいはその塩はチロシンキ
ナーゼ阻害剤または紫外線吸収剤として有用である。

チロシンキナーゼ阻害活性から抗喘息剤、抗炎症剤、制
癌剤、発癌防止剤、癌転移防止剤、神経用剤等としての
用途が期待できる。

本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用は、ａ
、　Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ　　もしくはＳ、　Ｃｏｈｅｎ
　　らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・ジャーナル
・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ
。

Ｃｈｅｍ、）、２５４．４８８４（１９７９）；ザ・ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー　（Ｊ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）、２５７．１５２３（
１９８２）］を参考として測定した。

ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−４８１を牛胎児血清１０％ス
トレプトマイシン（５０μｌ／ｍｌ）、　ペニシリンＧ
（５０国際単位／１Ｍ’　）及びカナマイシン（５０μ
ｍ１／ｍｌ＞　　を含有するダルベツコ変法イーグル培
地〔日本製薬■〕中、３７℃で５％ＣＯ２条件下で培養
した。得られた細胞を上記のコーエンもしくはカーペン
タ−らの方法に準じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体
−テロジンキナーゼ複合体を含有する膜標品（以下、膜
標品と略記する）を得た。この膜標品を可溶化すること
なく以下の測定に用いた。

Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ’−２−エ
タンスルホン酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７，４）、Ｍｎ
Ｃ１２（ｌ　ｍＭ　）、牛血清アルブミン（７，５μｇ
）、膜標品（蛋白として１０μＩ）にジメチルスルホキ
シドに溶解した試料を加え、０℃で５分間インキュベー
ション後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する
）　（１００ｎ、９　）を加え、０℃で１５分間インキ
ュベーションした。

次いでＣｒ　　　Ｐ〕　ＡＴＰ　（３０００Ｃｉ／ｍｍ
ｏＬ。

０、１μＯｉ）　　を添加し、最終７０μｌとし、更に
０℃で１５分間インキュベーション後、反応液５０μＥ
をクツ５フ２８ 後、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭピロリン酸
ナトリウム水溶液で反応を停止した。Ｐ紙を同液で充分
に洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し、液体シ
ンチレーション・カウンターを用いてＰ紙に残存する放
射能を測定し、この値をＡとした。同時に対照として、
ＥＧＦを添加しない反応、試料を添加しない反応、及び
ＥＧＦと試料とを添加しない反応を行い、同様の測定を
行い、各Ｂ，０及びＤとした。

チロシンキナーゼ阻害率は、下記の式により求めた。

−Ｄ 表２に本発明による化合物のチロシンキナーゼ阻害作用
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害することが分る。

なお化合物番号は表１の化合物番号に対応したものであ
る。

表２ 又、本発明化合物は紫外線吸収作用を有するが、この作
用により、生体における日光紅斑（一般には日焼けと称
される）の防止、有機高分子材料（例えばプラスチック
、ゴム、塗料等）等の紫外線による劣化防止、あるいは
写真画住の紫外線による変褪色防止等を目的とした紫外
線吸収剤としての用途が期待される。

本発明の化合物の紫外線吸収スペクトルを、溶媒として
メタノールを用いた通常の方法により測定し、モル吸光
係数を算出した。結果を表３に示す。この結果から本発
明による化合物は、かなり強く紫外線を吸収する事がわ
かる。

表３ 急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２３〜２６１）を用い、１群
６匹とした。化合物（１）〜（４）を０．２％ツイーン
８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁したもの
を０．１ｍｌ！／１０ｇ体重の割合で経口投与した。投
与後２週間にわたり一般症状を観察して死亡例／供試例
数を求め、５０％致死ｔ　Ｌ　Ｄ　５０（ｍｇ／Ｋｐ　
）を推定した。その結果、本発明の化合物（１）　〜（
４）は５００　ｍｌｉ／Ｋｇ投与でも死亡例が観察され
ず、化合物（１）　〜（４）のＬＤ５０は５　Ｑ　Ｏｍ
、！９／に＆以とであると推定された。

調剤および投与量 本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤または紫外線吸収
剤としては経口、経腸または非経口的投与による製剤の
いずれをも選ぶことができる。具体的製剤としては錠剤
、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤、注
射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチロシンキナ
ーゼ阻害剤または紫外線吸収剤の製剤の担体としては、
経口。

経腸、その他非経口的に投与するために適した有機また
は無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体
材料が用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロー
ス、ゼラチン、乳糖、ｇ＆粉。

ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物
性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコールがあ
る。製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ阻害
剤または紫外線吸収剤の割合は、０．２〜１００％の間
で変化させることができる。又、本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤または紫外線吸収剤は、これと両立性の
他のチロシンキナーゼ阻害剤または紫外線吸収剤、その
他の医薬を含むことができる。この場合、本発明のチロ
シンキナーゼ阻害剤または紫外線吸収剤が、その製剤中
の主成分でなくてもよいことはいうまでもない。

本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤または紫外線吸収
剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成さ
れる投与量で投与される。その具体的な値は医師の判断
で決定されるべきであるが、一般に成人１日当りＩＯｍ
、９−１０．９．好ましくは２０ｍｌ１〜５１程度で投
与されるのが普通であろう。なお、本発明のチロシンキ
ナーゼ阻害剤または紫外線吸収剤は有効成分として１ｍ
ｌ〜５１１好ましくは３ｍｊ１〜１ｇの単位の薬学的製
剤として投与することができる。

（実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。

実施例Ｉ　化合物１の合成 ５−（メチルベンジルアミノメチル）エチルバニリン２
．８ｇとα−シアノアセトアミド０．１９！１をベンゼ
ン１２０ｍＪ中に溶解し、触媒量のピペリジン−酢酸を
加え、ディーンースターク装置を用い脱水しながら４時
間加熱還流した。冷却後、反応溶液をクロロホルム１５
０ｍ１！で希釈し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧上留去し、残渣をベンゼンから晶析し、
化合物ｌ（２，２，ｐ、６５％）を得た。

実施例２　化合物２の合成 ５−（ジフェニルアミノメチル）エチルバニリン１．０
ｙとα−シアノアセトアミド０．２５．５２を実施例１
と同様の方法により縮合させ、得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（担体ニジリカゲル）にかけ、ベンゼ
ン−酢酸エチル（７：８）の混合溶媒にて溶出した。目
的物を含む両分を減圧濃縮し、残渣をベンゼンから晶析
し、化合物２（０，６５，９，５３％）を得た。

実施例３　化合物３の合成 ５−（フェニルアミノメチル）エチルバニリン２．７Ｉ
とα−シアノアセトアミド０．８４，９を実施例１と同
様の方法により縮合させ、得られる残渣をエタノールか
ら晶析し、化合物８（０，６９ｊ１゜２１％）を得た。

実施例４　化合物４の合成 ５−（フェノキシメチル）エチルバニリン１．３６Ｉと
α−シアノアセトアミド０．８４．９を実施例１と同様
の方法により縮合させ、得られる残渣をカラムクロマト
グラフィー（担体ニジリカゲル）にかけ、クロロホルム
−メタノール（９８：２）の混合溶媒にて溶出した。目
的物を含む両分を減圧濃縮し、残渣をベンゼンから晶析
し、化合物４（０，４８，９，２５％）を得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（１）で表わされる新規α−シアノ
   ケイ皮酸アミド誘導体あるいはその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ｛ここでＲ＾１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
   基、Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾
   ３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、フェニル基ま
   たはベンジル基を表し、Ｒ＾４はフェニル基またはベン
   ジル基を表す）で表わされるアミノ基、またはフェノキ
   シ基を表す｝
2. （２）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基である特許
   請求の範囲第１項記載の新規α−シアノケイ皮酸アミド
   誘導体あるいはその塩。
3. （３）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４は前記に同じ）で表わされるアミノ基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の新規α−シアノケイ皮酸
   アミド誘導体あるいはその塩。
4. （４）Ｒ＾２がフェノキシ基である特許請求の範囲第１
   項記載の新規α−シアノケイ皮酸アミド誘導体あるいは
   その塩。
5. （５）下記の一般式（１）で表わされる新規α−シアノ
   ケイ皮酸アミド誘導体またはその塩を有効成分とするチ
   ロシンキナーゼ阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ｛ここでＲ＾１は、水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキ
   ル基、Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、フェニル基
   またはベンジル基を表し、Ｒ＾４はフェニル基またはベ
   ンジル基を表す）で表わされるアミノ基、またはフェノ
   キシ基を表す｝
6. （６）下記の一般式（１）で表わされる新規α−シアノ
   ケイ皮酸アミド誘導体またはその塩を有効成分とする紫
   外線吸収剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ｛ここでＲ＾１は、水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキ
   ル基、Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、フェニル基
   またはベンジル基を表し、Ｒ＾４はフェニル基またはベ
   ンジル基を表す）で表わされるアミノ基、またはフェノ
   キシ基を表す｝