KR20100046245A - 정제된 형태의 트라조돈 및 염산 트라조돈 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 적어도 하나의 유기 용매에 트라조돈을 포함하는 유기상을 제조하는 단계; (b) 적어도 하나의 염기 화합물을 포함하는 수상을 제조하는 단계; (c) 상기 수상과 상기 유기상을 혼합하는 단계; (d) 적어도 30분 동안 적어도 40℃의 온도에서 가열하는 단계; (e) 상기 트라조돈을 회수하는 단계; 및 선택적으로 (f) 염산 트라조돈을 얻기 위해 상기 트라조돈을 염산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법에 관한 것이다. 트라조돈 또는 염산 트라조돈은 15ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하고 약학적 조성물은 상기 염산 트라조돈을 포함한다.

Description

정제된 형태의 트라조돈 및 염산 트라조돈{Trazodone and Trazodone Hydrochloride in Purified Form}
본 발명은 정제된 형태의 트라조돈 및 염산 트라조돈 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 입증되거나 추측된 유전독성의 15ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 정제된 형태의 트라조돈 및 염산 트라조돈에 관한 것이다.
트라조돈, 또는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-파이퍼라진일프로필]-1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]파이리딘-3(2H)-온은 비록 세로토닌 수용체들에 현저한 효과를 갖지만, 신경자극제 또는 MAO 억제제 또는 3환(tricyclic) 항우울제가 아닌 항우울제이다. 또한, 트라조돈은 진통 효과를 가진다.
트라조돈은 특징적인 우울 증상, 특히, 불안, 신체화(somatization), 정신운동 지연, 히포콘드리증, 감정기복, 과민, 불면, 무감동, 피곤 및 기력 부족의 느낌, 우울한 기분을 완화한다.
트라조돈은 아마도, 세로토닌성 작용 때문에, 현저한 본태성 진전(Essential tremor)을 제어하는데 효과적인 것으로 증명되었다. 게다가, 트라조돈의 항우울 및 항불안 특성은 코카인, 벤조다이아제핀 및 알콜로부터의 금단 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 증명되었다. 상기한 작용들 이외에, 이의 수면-유도 활성이 매우 인상적이다.
트라조돈은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 형태로 의학적으로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직한 형태는 염산에 의한 유리 염기의 처리에 의해 얻은 염산 형태이다.
염산 트라조돈은 다음 구조식으로 나타내어진다:
Figure pct00001
일부 경제적으로 유리한 염산 트라조돈의 제조 방법은 미국특허 3,381,009 및 유럽특허 1,108.722에 개시된다.
첫 번째 방법은 구조식 I의 s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온을 구조식 II의 N-(3-클로로페닐)-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진을 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
두 번째 방법은 구조식 III의 2-(3-클로로프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온과 구조식 IV의 N-(3-클로로페닐)-파이퍼라진을 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
세 번째 방법은 구조식 V의 2-(γ-모르폴리노-프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온과 구조식 VI의 3-클로로아닐린을 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00004
네 번째 방법은 구조식 VII의 2-(3-아미노프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온과 구조식 VIII의 3-클로로-N,N'-다이클로로에틸아닐린을 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
다섯 번째 방법은 구조식 IX의 2-{3-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-프로필}2H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]파이리딘-3-온과 구조식 VI의 3-클로로아닐린을 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00006
일단 트라조돈이 얻어지면, 염산 트라조돈은, 예를 들어, 유럽 특허 1,108,722에 개시된 대로, 트라조돈의 유기 용액을 염산의 수용액으로 처리하는 것과 같이, 염산과의 반응에 의해 쉽게 얻어진다.
상기 중간체 I 내지 IX의 제조는 화합물 VI와의 반응에 의해 화합물 IV를 얻는데 사용된 2,2-다이클로로에틸아민; 화합물 IV와의 반응에 의해 화합물 II를 얻는데 사용된 1-브로모-3-클로로프로페인과 같은 입증된 유전독성의 알킬화 물질의 사용을 필요로 한다.
화합물 II, III, VIII 및 IX는 알킬화 물질들이고 따라서 잠재적으로 유전독성이다. 상기한 알킬화 물질들과 별개로, 트라조돈의 다른 제조 방법에서, 예를 들어, 2,2-다이브로모에틸아민 또는 1,3-다이클로로프로페인과 같은 유사한 알킬화 물질을 사용할 수 있다.
트라조돈 및 염산 트라조돈으로 나타낸 최종 생성물에서 상기 알킬화 물질들의 함량은 최소 가능한 양으로 감소돼야 한다. 특히, 이런 알킬화 물질들의 섭취를 위한 독성학적 역치(Toxicological threshold)는 하루당 1.5㎍으로 측정되었다.
따라서, 100mg의 염산 트라조돈의 일일 복용량을 가정하면, 생성물에 불순물로서 존재하는 알킬화 물질들의 양은 15ppm 미만이어야 한다. 그러나, 만일, 600mg의 염산 트라조돈의 최대 일일 복용량을 고려하면, 생성물에 불순물로서 존재하는 알킬화 물질들의 양은 2.5ppm 미만이어야 한다.
불행히도, 상기 미국특허 3,381,009 및 유럽특허 1,108,722에 개시된 제조 방법은 이런 알킬화 물질의 함량을 2.5ppm 미만은 물론, 15ppm 미만으로 감소하지 못한다.
따라서, 본 출원인은 최종 생성물에서 이런 알킬화 물질들의 함량을 15ppm 미만으로 낮출 수 있는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법을 발명하는데 착수하였다. 또한, 상기 제조 방법은 경제적으로 유익하고 고수율의 최종 생성물을 제조해야 한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서, "트라조돈"이란 표현은 유리 염기 형태의 트라조돈을 의미하고, "염산 트라조돈"이란 표현은 트라조돈에 염산을 첨가하여 형성된 염을 의미한다.
또한, 본 발명의 상세한 설명과 청구하에서, "알킬화 물질"이란 표현은 트라조돈 또는 이의 중간체의 합성에 사용된 화합물에 알킬기를 도입할 수 있는 물질들을 나타내는데 사용된다.
놀랍게도, 본 출원인은 유기 용매에서 트라조돈의 용액에 염기 화합물을 포함하는 수용액을 첨가하면 최종 생성물에서 알킬화 물질들의 양을 15ppm 미만으로 감소시킨다는 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 트라조돈 또는 염산 트라조돈의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 적어도 하나의 유기 용매에 트라조돈을 포함하는 유기상을 제조하는 단계;
(b) 적어도 하나의 염기 화합물을 포함하는 수상을 제조하는 단계;
(c) 상기 수상과 상기 유기상을 혼합하는 단계;
(d) 적어도 30분 동안 적어도 40℃의 온도에서 가열하는 단계;
(e) 상기 트라조돈을 회수하는 단계; 및 선택적으로
(f) 염산 트라조돈을 얻기 위해 상기 트라조돈을 염산으로 처리하는 단계.
본 발명의 제조 방법은 트라조돈 및 염산 트라조돈으로 나타낸 최종 생성물에서 상기 알킬화 물질들의 양은 15ppm 미만, 바람직하게는 10ppm 미만 및 더욱 바람직하게는 2.5ppm으로 감소시킬 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 바람직한 태양에 따라, 본 발명의 제조 방법은 최종 생성물에서 알킬화 물질들의 양을 1ppm 미만으로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 경제적으로 유리한 것으로 입증되었고, 최종 생성물의 수율을 85% 이상 및 바람직하게는 90% 이상으로 유지한다.
바람직하게는 상기 유기상은 상기 유기 용매 속의 트라조돈의 용액으로 나타내어진다.
유리하게는, 상기 유기 용매는 트라조돈에 대해 불활성이고 트라조돈을 용해시킬 수 있는 임의의 유기 용매들로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는, 에틸알콜, 프로필알콜, 아이소뷰틸알콜, 헥실알콜 및 벤질 알콜과 같은 알콜; 에틸에테르, 프로필에테르와 같은 에테르; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 탄화수소; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸아이소뷰틸케톤과 같은 케톤; 에틸아세테이트와 같은 에스터를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 유기상을 제조하기 위한 바람직한 유기 용매는 아이소뷰틸알콜이다.
바람직하게는, 상기 유기상은 유기상의 100g당 10g 내지 50g, 더욱 바람직하게는 유기상의 100g당 20g 내지 35g 및 더욱더 바람직하게는 유기상의 100g당 25g 내지 30g 범위로 트라조돈의 양을 포함한다.
바람직하게는 상기 수상은 물속의 염기 화합물의 용액으로 나타내어진다.
유리하게는, 상기 수상은 적어도 하나의 무기 염기, 적어도 하나의 유기 염기 또는 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 염기 화합물을 포함한다.
무기 염기들의 유용한 예들은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화암모늄, 산화마그네슘, 하이드라진 및 하이드록실아민이다.
유기 염기들의 유용한 예들은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 뷰틸아민, 다이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N,N-다이메틸에탄올아민, N-메틸에탄올아민, 에틸렌다이아민, 파이퍼라진, 퀴놀린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 히스티딘, 파이리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 벤질아민 및 사이클로헥실아민과 같은 지방족 또는 방향족 아민이다.
바람직하게는, 상기 염기 화합물은 트라조돈의 mol당 0.05 내지 1mol, 더욱 바람직하게는, 트라조돈의 mol당 0.2 내지 0.8mol 및 더욱 바람직하게는 트라조돈의 mol당 0.4 내지 0.6mol의 범위의 양으로 첨가된다.
유리하게는, 상기 수상은 유기상의 100g당 30g 내지 100g, 더욱 바람직하게는 유기상의 100g당 40g 내지 90g 및 더욱더 바람직하게는 유기상의 100g당 50g 내지 80g의 범위의 양으로 첨가된다. 바람직하게는, 상기 수상은 상전이 촉매를 포함한다.
유리하게는, 상기 상전이 촉매는 4차 암모늄염 및 4차 포스포늄염을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 4차 암모늄염들은 벤질 트라이뷰틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이뷰틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 세틸 파이리디늄 브로마이드, 세틸 파이리디늄 클로라이드, 세틸 트라이메틸 암모늄 브로마이드, 다이데실 다이메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 트라이메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 메틸 트라이뷰틸 암모늄 클로라이드, 메틸 트라이뷰틸 암모늄 하이드로전 설페이트, 메틸 트라이카프릴릴 암모늄 클로라이드, 메틸 트라이옥틸 암모늄 클로라이드, 페닐 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸 암모늄 보로하이드라이드, 테트라뷰틸 암모늄 플로라이드, 테트라뷰틸 암모늄 하이드로전 설페이트, 테트라뷰틸 암모늄 하이드록사이드, 테트라뷰틸 암모늄 아이오다이드, 테트라뷰틸 암모늄 퍼클로레이트, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 클로라이드, 테트라에틸 암모늄 하이드록사이드, 테트라헥실 암모늄 브로마이드, 테트라헥실 암모늄 아이오다이드, 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라메틸 암모늄 클로라이드, 테트라메틸 암모늄 플로라이드, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸 암모늄 아이오다이드, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드, 테트라프로필 암모늄 브로마이드, 테트라프로필 암모늄 클로라이드, 테트라프로필 암모늄 하이드록사이드, 트라이뷰틸 메틸 암모늄 클로라이드 및 트라이에틸 벤질 암모늄 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 상기 4차 암모늄염들은 테트라뷰틸 암모늄 브로마이드, 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이메틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이뷰틸 암모늄 브로마이드 및 벤질 트라이뷰틸 암모늄 클로라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
아리조나, 투샨에 있는 코그니스사에 의해 생산되고 판매된 상전이 촉매 Aliquat®의 시리즈는 본 발명의 제조 방법에서 유리하게 사용될 수 있다. 바람직한 예들은 Aliquat® 100, Aliquat® 134, Aliquat® 175 및 Aliquat® 336이다.
바람직하게는, 상기 4차 포스포늄염들은 벤질 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 벤질 트라이페닐 포스포늄 클로라이드, 뷰틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 뷰틸 트라이페닐 포스포늄 클로라이드, 에틸 트라이페닐 포스포늄 아세테이트, 에틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 에틸 트라이페닐 포스포늄 아이오다이드, 헥사데실 트라이뷰틸 포스포늄 브로마이드, 메틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 테트라뷰틸 포스포늄 브로마이드 및 테트라페닐 포스포늄 브로마이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 수상은 수상의 100g당 0.05g 내지 0.5g, 더욱 바람직하게는 수상의 100g당 0.1g 내지 0.3g 및 더욱 바람직하게는 수상의 100g당 0.15g 내지 0.2g의 범위로 상전이 촉매의 양을 포함한다.
바람직하게는, 상기 가열하는 단계(d)는 40℃ 내지 유기상과 수상의 혼합물의 용융점 사이의 온도에서, 30분 내지 300분, 바람직하게는 60분 내지 240분, 더욱 바람직하게는 90분 내지 180분의 시간 동안 수행된다.
바람직하게는, 회수하는 단계(e)는 트라조돈을 포함하는 유기상으로부터 수상을 분리하는 단계 및 여과에 의해 최종적으로 분리되는 트라조돈의 결정화 및 침전화를 증가시키기 위해, 유기상을 30℃ 이하, 바람직하게는 20℃ 이하 및 더욱 바람직하게는 10℃ 이하로 냉각하는 단계에 의해 수행된다.
유리하게는, 최종 처리 단계(f)에서, 트라조돈은 유기상의 제조를 위해 상기한 것들로부터 선택된 적절한 유기 용매에서 용해되는 것이 바람직하다. 이 단계에서 바람직한 용매는 아세톤이다. 이렇게 얻은 용액은 유럽특허 1,108,722에 개시된 대로 염산의 수용액으로 처리된다. 염산 트라조돈의 침전물을 당업자에게 공지된 통상의 기술들에 따라 여과하고, 세척하고 건조한다.
본 발명의 방법에 의해 얻은 트라조돈 및 염산 트라조돈은 15ppm 미만의 입증되거나 추측된 유전독성의 알킬화 물질들의 함량을 특징으로 한다.
트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조를 위해 선택한 제조 방법에 따라, 불순물들로서 존재하는 알킬화 물질들은, 예를 들어, 2,2-다이클로로에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인, N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진(구조식 II), 2-(3-클로로프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온(구조식 III), 3-클로로-N,N'-다이클로로에틸아닐린(구조식 VIII), 2-{3-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-프로필}2H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]파이리딘-3-온(구조식 IX), 2,2-다이브로모에틸아민 및 1,3-다이클로로프로페인이다.
특히, 가장 빈번하게 볼 수 있는 알킬화 물질들은 2,2-다이브로모에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인 및 N-(3-클로로페닐)-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진이다.
2,2-다이브로모에틸아민(CAS No. 334--22-5) 및 1-브로모-3-클로로-프로페인(CAS No. 109-70-6)은 웹사이트 http://toxnet.nlm.nih/gov/.에 미국, 의약 국립 도서관에 의해 발행된 데이터베이스인 TOXNET에 보고된 대로 공지된 유전독성 물질들이다.
N-(3-클로로페닐)-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진의 유전독성 활성은 다이메틸설폭사이드(DMSO) 속의 N-(3-클로로페닐)-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진의 용액에 노출된 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) 균주 TA1535, TA1537, TA98 및 TA100의 히스티딘-의존성 영양 요구체 돌연변이종 및 대장균주 WP2 uvrA(pKM101)의 트립토판-의존성 돌연변이종에 대해 음성 대조군으로 DMSO를 사용하여 측정하였다. 두 독립적 돌연변이 검사를 페노바르비탈 및 5,6-벤조플라보네로 처리한 쥐의 간 세포원형질 단편(S9 mix)의 존재 및 부존재하에서 수행하였다. 검사는 표준 플레이트 혼합 분석법(standard plate incorporation assays)이었고 최신의 조절 가이드라인에 따라 수행하였다. 양성자 이전으로의 역전(reversion to prototrophy)에 상당한 증가는 S9 mix의 존재하에서 균주 TA1535에 대해 얻었다. 두 분석법에서, 증가는 농와 관련이 있었고, N-(3-클로로페닐)-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진의 플레이트당 1500㎍에 노출된 후, 대조 값의 6.4 및 5.1배에 도달하였다. 따라서, N-(3-클로로페닐)-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진은 신진대사 활성 후 상기 박테리아 시스템에서 유전독성 활성을 나타내었다고 결론내렸다
놀랍게도, 본 발명의 방법을 사용하여 얻은 트라조돈 또는 염산 트라조돈에서 상기 알킬화 물질들의 전체 함량은 15ppm 미만, 바람직하게는 10ppm 미만, 및 더욱 바람직하게는 2.5ppm 미만이었다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 얻은 트라조돈 또는 염산 트라조돈에서 상기 알킬화 물질들의 각각의 함량은 1ppm 미만이었다.
따라서, 본 발명은 15ppm 미만, 바람직하게는 10ppm 미만 및 더욱 바람직하게는 2.5ppm 미만의 알킬화 물질을 포함하는 트라조돈 또는 염산 트라조돈에 관한 것이다.
한 바람직한 실시예에서, 본 발명은 1ppm 미만 및 바람직하게는 0.5ppm 미만의 알킬화 물질을 포함하는 트라조돈 또는 염산 트라조돈에 관한 것이다.
바람직하게는 상기 알킬화 물질은 2,2-다이클로로에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인, N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진(구조식 II), 2-(3-클로로프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온(구조식 III), 3-클로로-N,N'-다이클로로에틸아닐린(구조식 VIII), 2-{3-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-프로필}2H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]파이리딘-3-온(구조식 IX), 2,2-다이브로모에틸아민 및 1,3-다이클로로프로페인을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
더욱더 바람직하게는 상기 알킬화 물질은 2,2-다이클로로에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인 및 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 염산 트라조돈은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 약학적 조성물의 제조에 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 상기한 대로 본 발명의 염산 트라조돈을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는, 구체적인 제한 없이, 생명체에 투여될 수 있는 약학적 조성물의 제조에 적합한 임의의 물질을 의미한다.
당업자에게 공지된 이런 물질들은, 예를 들어, 부착방지제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너이다.
약학적으로 허용가능한 부형제들의 유용한 예들은 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 과당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체, 트라가칸스 검, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 땅콩유, 목화유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터, 아가-아가, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 버퍼, 일긴산, 물, 등장액, 에탄올, 버퍼 용액, 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리안하이드라이드 등이다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 염산 트라조돈의 투여에 사용될 수 있는 임의의 조성물, 바람직하게는 예를 들어, 정제, 약용 박하 드롭스, 캡슐, 용액, 현탁액, 분산액 및 시럽과 같은 경구 또는 비경구 투여를 위한 조성물로 나타낼 수 있다.
본 발명은 이를 제한하지 않는 다음 실시예들에 의해 설명된다.
본 발명은 최종 생성물에서 이런 알킬화 물질들의 함량을 15ppm 미만으로 낮출 수 있는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법을 제공하며, 이 제조 방법으로 경제적으로 유익하고 고수율의 최종 생성물을 제조할 수 있다.
실시예 1
강염기( NaOH )의 존재하에서 제조
미국특허 3,381,009의 실시예 1에 따라 얻은 37.1g의 트라조돈(약 0.100mol)을 140ml의 아이소뷰틸 알콜과 함께 500ml 플라스크에 넣었다. 그런 후에 2% NaOH의 100ml의 수용액을 첨가하고, 최종 혼합물을 약 80℃로 가열하고 이 온도로 약 3시간 동안 교반하면서 유지하였다.
그런 후에 유기상을 수상과 분리하고 물로 세척하였다. 유기상에 존재하는 남은 물을 공비증류에 의해 제거하였다. 최종 용액을 5℃로 냉각하여 트라조돈 염기의 결정들을 침전시켰고 이를 여과하여 분리하였다.
습식 생성물(약 40g)을 약 270ml의 아세톤에 용해하고, 용해가 일어날 때까지 가열하고 12N HCl 수용액을 3 내지 4의 pH까지 용액에 첨가하여 트라조돈 염기를 염화하여 상응하는 염산을 얻었다.
최종 용액을 5℃로 냉각하여 염산 트라조돈의 결정들을 침전시켰다. 이렇게 얻은 염산 트라조돈을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 건조 마지막에, 약 87% 수율로 35g의 염산 트라조돈(약 0.087mol)을 얻었다.
알킬화 물질들
2,2-다이클로로에틸아민 1-브로모-3-클로로-프로페인 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진
최초 함량(ppm) 10 15 50
최종 함량(ppm) <0.46 <0.2 <0.04
실시예 2
약염기(Na 2 CO 3 )의 존재하에서 제조
미국특허 3,381,009의 실시예 1에 따라 얻은 37.1g의 트라조돈(약 0.100mol)을 140ml의 아이소뷰틸 알콜과 함께 500ml 플라스크에 넣었다. 그런 후에 5.3g의 Na2CO3를 함유하는 100ml의 수용액을 첨가하고, 최종 혼합물을 약 80℃로 가열하고 이 온도로 약 4시간 동안 교반하면서 유지하였다.
그런 후에 유기상을 수상과 분리하고 물로 세척하였다. 유기상에 존재하는 남은 물을 공비증류에 의해 제거하였다. 최종 용액을 5℃로 냉각하여 트라조돈 염기의 결정들을 침전시켰고 이를 여과하여 분리하였다.
습식 생성물(약 42g)을 약 270ml의 아세톤에 용해하고, 용해가 일어날 때까지 가열하고 12N HCl 수용액을 3 내지 4의 pH까지 용액에 첨가하여 트라조돈 염기를 염화하여 상응하는 염산을 얻었다.
최종 용액을 5℃로 냉각하여 염산 트라조돈의 결정들을 침전시켰다. 이렇게 얻은 염산 트라조돈을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 건조 마지막에, 약 91% 수율로 37g의 염산 트라조돈(약 0.091mol)을 얻었다.
알킬화 물질들
2,2-다이클로로에틸아민 1-브로모-3-클로로-프로페인 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진
최초 함량(ppm) 5 20 35
최종 함량(ppm) <0.46 <0.2 <0.4
실시예 3
약염기(Na 2 CO 3 )와 상전이 촉매( 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드)의 존재하에서 제조
미국특허 3,381,009의 실시예 1에 따라 얻은 37.1g의 트라조돈(약 0.100mol)을 140ml의 아이소뷰틸 알콜과 함께 500ml 플라스크에 넣었다. 그런 후에 5.3g의 Na2CO3와 150mg의 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드를 함유하는 100ml의 수용액을 첨가하고, 최종 혼합물을 약 80℃로 가열하고 이 온도로 약 2시간 동안 교반하면서 유지하였다.
그런 후에 유기상을 수상과 분리하고 물로 세척하였다. 유기상에 존재하는 남은 물을 공비증류에 의해 제거하였다. 최종 용액을 5℃로 냉각하여 트라조돈 염기의 결정들을 침전시켰고 이를 여과하여 분리하였다.
습식 생성물(약 38.5g)을 약 270ml의 아세톤에 용해하고, 용해가 일어날 때까지 가열하고 12N HCl 수용액을 3 내지 4의 pH까지 용액에 첨가하여 트라조돈 염기를 염화하여 상응하는 염산을 얻었다.
최종 용액을 5℃로 냉각하여 염산 트라조돈의 결정들을 침전시켰다. 이렇게 얻은 염산 트라조돈을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 건조 마지막에, 약 90% 수율로 36.7g의 염산 트라조돈(약 0.090mol)을 얻었다.
알킬화 물질들
2,2-다이클로로에틸아민 1-브로모-3-클로로-프로페인 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진
최초 함량(ppm) 5 20 35
최종 함량(ppm) <0.46 <0.2 <0.04
실시예 4
강염기( KOH )의 존재하에서 제조
미국특허 3,381,009의 실시예 1에 따라 얻은 37.1g의 트라조돈(약 0.100mol)을 140ml의 메틸아이소뷰틸 케톤과 함께 500ml 플라스크에 넣었다. 그런 후에 2.8g의 KOH를 함유하는 100ml의 수용액을 첨가하고, 최종 혼합물을 약 80℃로 가열하고 이 온도로 약 3시간 동안 교반하면서 유지하였다.
그런 후에 유기상을 수상과 분리하고 물로 세척하였다. 유기상에 존재하는 남은 물을 공비증류에 의해 제거하였다. 최종 용액을 5℃로 냉각하여 트라조돈 염기의 결정들을 침전시켰고 이를 여과하여 분리하였다.
습식 생성물(약 38g)을 약 270ml의 아세톤에 용해하고, 용해가 일어날 때까지 가열하고 12N HCl 수용액을 3 내지 4의 pH까지 용액에 첨가하여 트라조돈 염기를 염화하여 상응하는 염산을 얻었다.
최종 용액을 5℃로 냉각하여 염산 트라조돈의 결정들을 침전시켰다. 이렇게 얻은 염산 트라조돈을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 건조 마지막에, 약 87% 수율로 35.5g의 염산 트라조돈(약 0.087mol)을 얻었다.
알킬화 물질들
2,2-다이클로로에틸아민 1-브로모-3-클로로-프로페인 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진
최초 함량(ppm) 7 10 50
최종 함량(ppm) <0.46 <0.2 <0.4
상기 표 1 내지 4에 나타낸 알킬화 물질들의 최초 및 최종 함량은 다음 절차에 따라 측정하였다.
UV / Vis 분광광도법에 의해 염산 트라조돈에서 2,2- 다이클로로에틸아민의 측정을 위한 분석법
이 분석법은 Anal. Chem. 33, 906-910, 1961, "Colorimetric estimation of nitrogen mustards in aqueous media"에 개시된 대로 변형된 프라이드만-보거 절차에 따라 2,2-다이클로로에틸아민과 4-(4-나이트로벤질)-파이리딘의 반응을 기초로 한다.
간단하게, 아세톤 속의 4-(4-나이트로벤질)-파이리딘의 용액을 염산 트라조돈(0.25g/ml)의 수용액에 첨가하였다. 최종 혼합물을 20분 동안 100℃로 가열한 후 얼음 욕조에서 빠르게 냉각시켰다. 1ml의 아세톤과 3ml의 1N 수산화나트륨을 용액에 첨가하였다. 착색된 유도체를 클로로포름(30ml)에서 추출하였다. 544nm에서 흡수 값을 블랭크 샘플에 대해 측정하였고 2차 도함수(δ)를 얻은 값으로부터 계산하였다. 염산 트라조돈에서 2,2-다이클로로에틸아민의 ppm 함량은 외부 표준 방법을 사용하여 발견하였다.
반응은 2,2-다이클로로에틸아민에 특이적이었는데 이는 1-브로모-3-클로로프로페인 및 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진과 같은 다른 알킬화제에 대해 기술한 조건에서 착색된 유도체를 얻지 못했기 때문이다.
선형성은 1ppm의 2,2-다이클로로에틸아민으로부터 10ppm의 2,2-다이클로로에틸아민까지 변하였다. 측정기의 정밀도는 항상 이론값의 85% 내지 115%이었다.
최저 정량 한계(LLOQ)는 블랭크의 정밀도(표준 편차, σ로 측정)를 기준으로 다음과 같이 1ppm으로 설정하였다: δLLOQ = δblank + 10*σ = 0.0048 + 10*0.00024 = 1.1ppm에 상응하는 0.00288.
탐지 한계(LOD)는 블랭크의 정밀도(표준 편차, σ로 측정)를 기준으로 다음과 같이 0.46ppm으로 설정하였다: δLLOQ = δblank + 3*σ = 0.0048 + 10*0.00024 = 0.46ppm에 상응하는 0.00288.
정밀도는 6개 측정값의 편차 계수(CV%)를 계산함으로써 평가하였다. 5ppm에서 CV%는 12.2%와 동일하고 10ppm에서는 11.2%와 동일하였다.
헤드스페이스 기술에 의한 염산 트라조돈에서 1- 브로모 -3- 클로로프로페인의 측정을 위한 분석법
염산 트라조돈을 물/메탄올 용액에 용해하였다. 완전 용해된 후, 용액을 헤드스페이스 오토샘플러에 넣었고 1-브로모-3-클로로프로페인의 함량은 매질 다공성의 모세관 컬럼을 사용하여 기체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 컬럼 유출물을 불꽃이온화검출기를 사용하여 관찰하였다. 1-브로모-3-클로로프로페인의 함량은 공지된 함량(2ppm)을 가진 표준 샘플에 대해 분석 한계로서 측정하였다.
크로마토그래피 조건
기체 크로마토그래피 트레이스 울트라
분석 컬럼 모세관 컬럼, L = 30m, 내부 지름 0.53mm, 3㎛(RTX 1301 또는 상당물)
정지상 6% 사이아노프로필페닐, 94% 다이메틸 폴리실록산
오븐 온도 2분당 90℃ 10℃/min에서 130℃로 증가하였고 1분 동안 130℃로 유지하였다
이동상(압력) 질소(100kPa)
잔류 시간 1-브로모-3-클로로프로페인에 대해 대략. 3.5분
런타임 7분
주입기 온도 250℃
탐지기 온도 250℃
수소 압력 35kPa
공기 압력 35kPa
오토샘플러에 대한 조건
헤드스페이스 오토샘플러 퍼킨 엘머 터보매트릭스 40
작동 모드 연속
운반 튜브의 지름 0.25mm
샘플 온도 90℃
바늘 온도 150℃
운반 튜브의 온도 170℃
자동온도 제어 시간 15분
가압 시간 1분
100mg의 염산 트라조돈을 22ml 검사 튜브에서 정확하게 정량하고, 0.025%(v/v)의 메탄올 수용액을 첨가하였다. 검사 튜브를 알루미늄 크림프 캡과 PTFE 코팅 뷰틸 고무 격벽으로 밀봉하고 헤드스페이스 오토샘플러에 넣었다.
선형성은 0.2ppm의 1-브로모-3-클로로프로페인로부터 0.93ppm의 1-브로모-3-클로로프로페인까지 변하였고, 0.992와 같은 상관 계수를 얻었다(최소제곱회귀분석에 의함).
탐지 한계(LOD) 및 최저 정량 한계(LLOQ)는 다음과 같이 신호/잡음 비(S/N)로부터 얻었다:
LOD = 3 x S/N = 0.2ppm
LLOQ = 10 x S/N = 0.5ppm
6번 반복 측정값을 기준으로 측정한 정밀도는 0.5ppm에서 3.6%(CV)와 동일한 것으로 발견되었다.
정밀도는 회수%로 측정하였다. 선형의 범위 내에서, 이론적 농도를 기준으로 정밀도는 항상 100%이었다.
텐덤 질량분석기와 결합된 고성능 액체 크로마토그래피( HPLC / MS / MS )에 의해 얌산 트라조돈에서 1-(3- 클로로페닐 )-4-(3- 클로로프로필 ) 파이퍼라진 ( CCP )의 측정에 대한 분석법
염산 트라조돈을 물에 용해하였고 분석기에 주입하였다. 크로마토그래피 분리는 알킬 아마이드 타입의 역전상 분석 컬럼을 사용하여 얻었다.
컬럼으로부터의 용출액은 "다반응 모니터링"(MRM) 기술을 사용하여 양성-이온 질량 분석기에 의해 관찰하였다.
크로마토그래피 조건
HPLC 시스템 어질런트 시리즈 1200(또는 상당물)
분석 컬럼 ABZ 플러스, 75 x 4.6mm, 3㎛(수펠코)
오븐 온도 40℃
용매 A 메탄올
용매 B 암모늄 아세테이트 5mM + 0.1%(v/v) 포름산
작동 유속 2ml/min, 파편은 이온 소스에서 유속을 0.3ml/min으로 감소시키는데 사용되었다.
용리 일정용매조성(isocratic) 용매 A/B = 12/88(v/v) 3분
정화 일정용매조성(isocratic) 용매 A/B = 80/20(v/v) 5분
주입 부피 5㎕
잔류 시간 대략 CCP에 대해 2.5분
런타임 10.0분
질량 분석기 조건
질량 분석기 Sciex API3000 LC/MS/MS
소스 터보 이온 스프레스®
모드 양성-이온
탐지 다반응 모니터링(MRM)
해상도 Q1 저 해상도(질량 = 273.1 amu), Q3 단위 해상도(mass=154.1 amu)
선형성은 0.4ppm의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐) 파이퍼라진으로부터 8ppm의 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐) 파이퍼라진까지 변하였고, 0.9987와 같은 상관 계수를 얻었다(최소제곱회귀분석에 의함).
정확도는 항상 이론값의 85% 내지 115%이었다.
최저 정량 한계(LLOQ)는 6번 측정값으로부터 얻은 정확도(85%) 및 정밀도(CV = 6.7%)의 값을 기준으로 0.4ppm으로 설정하였다.
탐지 한계(LOD)는 신호/잡음 비(S/N): LOD = 3xS/N = 0.04ppm의 값을 기준으로 0.04ppm으로 설정하였다.

Claims (28)

  1. (a) 적어도 하나의 유기 용매에 트라조돈을 포함하는 유기상을 제조하는 단계;
    (b) 적어도 하나의 염기 화합물을 포함하는 수상을 제조하는 단계;
    (c) 상기 수상과 상기 유기상을 혼합하는 단계;
    (d) 적어도 30분 동안 적어도 40℃의 온도에서 가열하는 단계;
    (e) 상기 트라조돈을 회수하는 단계; 및 선택적으로
    (f) 염산 트라조돈을 얻기 위해 상기 트라조돈을 염산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 트라조돈 또는 염산 트라조돈은 15ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 트라조돈 또는 염산 트라조돈은 10ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 트라조돈 또는 염산 트라조돈은 2.5ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 트라조돈 또는 염산 트라조돈은 1ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 알콜, 탄화수소, 케톤 및 에스터를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 에틸알콜, 프로필알콜, 아이소뷰틸알콜, 헥실알콜, 벤질 알콜, 에틸 에테르, 프로필에테르, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸아이소뷰틸케톤 및 에틸아세테이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기상은 100g의 유기상당 10g 내지 50g 범위의 트라조돈의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수상은 적어도 하나의 무기 염기, 적어도 하나의 유기 염기 또는 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 염기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화암모늄, 산화마그네슘, 하이드라진 및 하이드록실아민을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 유기 염기는 지방족 아민 및 방향족 아민을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기 화합물은 트라조돈의 mol당 0.05 내지 1mol의 범위의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수상은 100g의 유기상당 30g 내지 100g의 범위의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수상은 상전이 촉매를 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 상전이 촉매는 4차 암모늄염들 및 4차 포스포늄염들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 4차 암모늄염들은 벤질 트라이뷰틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이뷰틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 세틸 파이리디늄 브로마이드, 세틸 파이리디늄 클로라이드, 세틸 트라이메틸 암모늄 브로마이드, 다이데실 다이메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 트라이메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 메틸 트라이뷰틸 암모늄 클로라이드, 메틸 트라이뷰틸 암모늄 하이드로전 설페이트, 메틸 트라이카프릴릴 암모늄 클로라이드, 메틸 트라이옥틸 암모늄 클로라이드, 페닐 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸 암모늄 보로하이드라이드, 테트라뷰틸 암모늄 플로라이드, 테트라뷰틸 암모늄 하이드로전 설페이트, 테트라뷰틸 암모늄 하이드록사이드, 테트라뷰틸 암모늄 아이오다이드, 테트라뷰틸 암모늄 퍼클로레이트, 테트라에틸 암모늄 브로마이드, 테트라에틸 암모늄 클로라이드, 테트라에틸 암모늄 하이드록사이드, 테트라헥실 암모늄 브로마이드, 테트라헥실 암모늄 아이오다이드, 테트라메틸 암모늄 브로마이드, 테트라메틸 암모늄 클로라이드, 테트라메틸 암모늄 플로라이드, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸 암모늄 아이오다이드, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드, 테트라프로필 암모늄 브로마이드, 테트라프로필 암모늄 클로라이드, 테트라프로필 암모늄 하이드록사이드, 트라이뷰틸 메틸 암모늄 클로라이드 및 트라이에틸 벤질 암모늄 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 4차 암모늄염들은 테트라뷰틸 암모늄 브로마이드, 테트라뷰틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이에틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트라이메틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트라이뷰틸 암모늄 브로마이드 및 벤질 트라이뷰틸 암모늄 클로라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 4차 포스포늄염들은 벤질 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 벤질 트라이페닐 포스포늄 클로라이드, 뷰틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 뷰틸 트라이페닐 포스포늄 클로라이드, 에틸 트라이페닐 포스포늄 아세테이트, 에틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 에틸 트라이페닐 포스포늄 아이오다이드, 헥사데실 트라이뷰틸 포스포늄 브로마이드, 메틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 테트라뷰틸 포스포늄 브로마이드 및 테트라페닐 포스포늄 브로마이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수상은 100g의 수상당 0.05g 내지 0.5g의 범위의 양으로 상전이 촉매를 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가열 단계(d)는 40℃ 내지 유기상과 수상의 혼합물의 용융점 사이의 온도에서, 30분 내지 300분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈의 제조 방법.
  21. 15ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  22. 제 21 항에 있어서,
    10ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  23. 제 21 항에 있어서,
    2.5ppm 미만의 알킬화 물질들을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬화 물질들은 2,2-다이클로로에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인, N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진, 2-(3-클로로프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온, 3-클로로-N,N'-다이클로로에틸아닐린, 2-{3-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-프로필}2H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]파이리딘-3-온, 2,2-다이브로모에틸아민 및 1,3-다이클로로프로페인을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  25. 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1ppm 미만의 상기 알킬화 물질들의 각각을 포함하는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 알킬화 물질들은 2,2-다이클로로에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인, N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진, 2-(3-클로로프로필)-s-트라이아졸로-[4,3-a]-파이리딘-3-온, 3-클로로-N,N'-다이클로로에틸아닐린, 2-{3-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-프로필}2H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]파이리딘-3-온, 2,2-다이브로모에틸아민 및 1,3-다이클로로프로페인을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    상기 알킬화 물질들은 2,2-다이클로로에틸아민, 1-브로모-3-클로로-프로페인 및 N-(3-클로로페닐-N'-(3-클로로프로필)-파이퍼라진을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트라조돈 및 염산 트라조돈.
  28. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제 21 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 염산 트라조돈을 포함하는 약학적 조성물.
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