ITMI20071573A1 - Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone - Google Patents

Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone Download PDF

Info

Publication number
ITMI20071573A1
ITMI20071573A1 IT001573A ITMI20071573A ITMI20071573A1 IT MI20071573 A1 ITMI20071573 A1 IT MI20071573A1 IT 001573 A IT001573 A IT 001573A IT MI20071573 A ITMI20071573 A IT MI20071573A IT MI20071573 A1 ITMI20071573 A1 IT MI20071573A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
peg
pharmaceutical composition
composition according
trazodone
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
IT001573A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Marchetti
Francesca Mariotti
Lorella Ragni
Paolo Scarpetti
Mauro Valenti
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Priority to IT001573A priority Critical patent/ITMI20071573A1/it
Priority to ES08775278T priority patent/ES2399569T3/es
Priority to ES12170235T priority patent/ES2531241T3/es
Priority to PL12170235T priority patent/PL2494955T3/pl
Priority to EP12170235.1A priority patent/EP2494955B1/en
Priority to UAA201000864A priority patent/UA102376C2/ru
Priority to SI200831393T priority patent/SI2494955T1/sl
Priority to CA2692975A priority patent/CA2692975C/en
Priority to SI200830897T priority patent/SI2182920T1/sl
Priority to JP2010518618A priority patent/JP5426548B2/ja
Priority to DK08775278.8T priority patent/DK2182920T3/da
Priority to BRPI0814658-6A2A priority patent/BRPI0814658A2/pt
Priority to PT87752788T priority patent/PT2182920E/pt
Priority to US12/667,694 priority patent/US10292931B2/en
Priority to MX2010001092A priority patent/MX2010001092A/es
Priority to CN2008801012992A priority patent/CN101784257B/zh
Priority to GEAP200811704A priority patent/GEP20125525B/en
Priority to EA201070194A priority patent/EA016822B1/ru
Priority to AU2008281858A priority patent/AU2008281858B2/en
Priority to KR1020107002151A priority patent/KR101493370B1/ko
Priority to DK12170235T priority patent/DK2494955T3/en
Priority to PT12170235T priority patent/PT2494955E/pt
Priority to PL08775278T priority patent/PL2182920T3/pl
Priority to PCT/EP2008/059605 priority patent/WO2009016069A2/en
Priority to SG2012055679A priority patent/SG183659A1/en
Priority to EP08775278A priority patent/EP2182920B1/en
Priority to ARP080103285A priority patent/AR068327A1/es
Publication of ITMI20071573A1 publication Critical patent/ITMI20071573A1/it
Priority to IL203167A priority patent/IL203167A/en
Priority to HK13102337.3A priority patent/HK1176280A1/xx
Priority to HK10104941.0A priority patent/HK1138207A1/xx
Priority to HRP20150349TT priority patent/HRP20150349T1/hr
Priority to CY20151100342T priority patent/CY1116189T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:
“Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone.
In particolare l’invenzione riguarda una composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone in cui il pH va da 5,0 a 6,0.
Stato della Tecnica
Il trazodone, o 2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinilpropil]-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H)-one, è un farmaco antidepressivo che, pur presentando un'azione significativa sui recettori della serotonina, non è né uno psicostimolante, né un inibitore delle MAO, né un antidepressivo triciclico. Inoltre il trazodone possiede proprietà analgesiche.
Il trazodone allevia i sintomi caratteristici della depressione, in particolare l'ansietà, la somatizzazione, il ritardo psicomotorio, l'ipocondria, i cambiamenti repentini di umore, l'irritabilità, l'insonnia, l'apatia, il senso di affaticamento e la mancanza di energia, l'umore depresso.
Il trazodone si è mostrato efficace anche nel controllo del tremore marcato essenziale, probabilmente a causa della sua attività serotoninergica.
Inoltre, le proprietà antidepressive e ansiolitiche del trazodone sono risultate utili nel trattamento delle sindromi d'astinenza da cocaina, benzodiazepine ed alcool.
Accanto alle suddette attività, è molto interessante anche la sua attività ipnoinducente.
Nel trattamento della depressione il trazodone viene somministrato per via orale come cloridrato a dosi iniziali di 100-150 mg al giorno, che possono essere incrementate di 50 mg ogni 3-4 giorni fino a 300-400 mg al giorno. Il dosaggio quotidiano può essere suddiviso durante il giorno in corrispondenza dei pasti o può essere somministrato in una unica volta alla sera prima del riposo notturno. Nella depressione grave possono essere somministrati fino a 800 mg al giorno.
Il trazodone viene preferibilmente utilizzato in campo medico sotto forma di sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Ancor più preferibilmente sotto forma di cloridrato.
La solubilità del trazodone cloridrato a temperatura ambiente nei più comuni solventi è la seguente:
acqua : 1,8 g/100 ml
etanolo al 95% : 1,6 g/100 ml
metanolo : 2,5 g/100 ml
cloroformio : 3,6 g/100 ml
benzene : praticamente insolubile
etil-etere : praticamente insolubile
ottanolo : meno di 0,1 g/100 ml
olio di oliva : meno di 0,1 g/100 ml
Il pH di una soluzione acquosa all’ 1% (p/v) di trazodone cloridrato è di circa 3,90.
In acqua, la solubilità del trazodone cloridrato aumenta con l’aumentare dell’acidità del mezzo acquoso. Purtroppo, però, con l’aumentare dell’acidità del mezzo acquoso aumenta anche la degradazione del trazodone cloridrato.
Tale degradazione pare procedere per via ossidativa attraverso la formazione di un N-ossido che è il 4-(3- clorofenil)-1-[3-(3-ossa-2,3-diidro-1,2,4-triazolo[4,3-α]piridin-2-il)-propil]-piperazina N<1>-ossido.
Le forme farmaceutiche orali attualmente disponibili in commercio sono sia solide che liquide.
Le forme farmaceutiche solide sono disponibili anche come compresse ad immediato rilascio od a rilascio modificato.
Le forme farmaceutiche liquide, dispensabili in gocce orali, presentano il vantaggio di permettere una maggiore modularità e personalizzazione della dose terapeutica.
In commercio esistono diverse formulazioni liquide, per uso orale (gocce, sciroppo) o parenterale (fiale iniettabili), con concentrazioni di trazodone cloridrato pari a circa l’1% (p/v). Una composizione farmaceutica liquida per uso orale attualmente molto diffusa ha una concentrazione massima di trazodone cloridrato del 2,5% (p/v), contiene alcool etilico e glicerolo come cosolventi ed il suo pH va da 4,3 a 4,7.
Tale composizione farmaceutica liquida presenta, tuttavia, alcuni svantaggi.
Un primo svantaggio è rappresentato dalla bassa concentrazione del trazodone sicché i dosaggi terapeutici richiesti comportano il conteggio di un elevato numero di gocce.
Un secondo svantaggio è rappresentato dal fatto che il trazodone è incompatile con l’assunzione di alcool etilico. Perciò, sarebbe preferibile evitare l’uso di alcool etilico come cosolvente, anche se la quantità assunta dal paziente attraverso la suddetta composizione farmaceutica liquida per uso orale attualmente è pressoché trascurabile.
Un terzo svantaggio è che il suo aspetto fisico si altera nel tempo in quanto la soluzione ingiallisce, a causa della formazione, prevalentemente per via ossidativa, di prodotti di degradazione del trazodone cloridrato.
Pertanto, è ancora molto sentita l’esigenza di una composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato per somministrazione orale in cui sia possibile dissolvere in modo stabile una quantità di trazodone cloridrato uguale o maggiore dell’1% (p/v), che non contenga alcol etilico come solvente o cosolvente, e che non ingiallisca nel tempo.
Definizioni
Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, l’espressione “composizione stabile” è utilizzata per indicare una soluzione di trazodone cloridrato che non dia luogo ad un precipitato dopo 30 giorni di conservazione alla temperatura di 4°C ed in cui i singoli prodotti di degradazione del trazodone cloridrato non superino lo 0,2% dopo 3 mesi a 40°C.
Descrizione dell’Invenzione
Ora è stato sorprendentemente trovato che tale obiettivo è raggiunto da una composizione farmaceutica liquida comprendente una soluzione acquosa di un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del trazodone in cui il valore del pH è compreso tra 5,0 e 6,0 ed in cui sono presenti almeno due cosolventi scelti dal gruppo comprendente glicoli e poliglicoli.
Preferibilmente, il sale di addizione acida del trazodone è il cloridrato. Preferibilmente, il valore di pH è compreso tra 5,0 e 5,5.
La concentrazione di trazodone cloridrato in detta composizione farmaceutica liquida è preferibilmente compresa tra l’1% ed il 15% (p/v), più preferibilmente tra il 3% ed il 10% (p/v), ed ancora più preferibilmente tra il 4% e l’ 8% (p/v). Vantaggiosamente, la concentrazione del trazodone cloridrato in detta composizione farmaceutica liquida è di circa il 6% (p/v). Sorprendentemente, è stato trovato che l’uso di almeno due cosolventi scelti dal gruppo comprendente glicoli e poliglicoli permette di ottenere una composizione liquida stabile di trazodone cloridrato in concentrazioni superiori al 3% (p/v), e preferibilmente anche superiori al 6% (p/v).
La solubilità del trazodone cloridrato in presenza di miscele di cosolventi secondo la presente invenzione può raggiungere livelli di concentrazione dell’ordine del 10-15%.
Generalmente, la quantità totale di cosolventi secondo la presente invenzione è compresa nell’intervallo dal 20 al 90% (p/v). Preferibilmente, tale quantità totale è compresa nell’intervallo dal 30 all’85% (p/v) e, ancor più preferibilmente, dal 40 all’80% (p/v).
Preferibilmente, la composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato della presente invenzione comprende due cosolventi, ciascuno ed indipendentemente, in una quantità compresa nell’intervallo dal 5% al 50% (p/v), preferibilmente dal 15% al 45% (p/v).
Alternativamente, la composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato della presente invenzione comprende tre cosolventi, ciascuno ed indipendentemente, in una quantità compresa nell’intervallo dal 5% al 40% (p/v), preferibilmente dal 10% al 30% (p/v).
L’effetto della miscela di due o più cosolventi secondo la presente invenzione è tanto più sorprendente se si considera che, come già detto, la solubilità del trazodone cloridrato diminuisce con il diminuire dell’acidità del mezzo acquoso. Quindi, la possibilità di incrementare la concentrazione di trazodone cloridrato dal 2,5% al 6% (p/v) passando da pH 4,3-4,7 a pH 5,0-5,5 era del tutto inattesa. Tale incremento è infatti del 140%.
Inoltre, l’effetto della miscela di due o più cosolventi secondo la presente invenzione è anche più sorprendente in considerazione del fatto che nessuno dei cosolventi provati da soli è stato in grado di fornire una composizione stabile di trazodone cloridrato al 6% (p/v). Quindi, la combinazione di due o più cosolventi ha mostrato un effetto sinergico inaspettato sulla solubilità del trazodone cloridrato.
Generalmente, la composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato secondo la presente invenzione viene somministrata per via orale, ma può essere anche somministrata per altre vie, come, per esempio, per via parenterale.
La composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato secondo la presente invenzione può essere realizzata in diverse forme farmaceutiche, quali, per esempio, sotto forma di soluzione acquosa per somministrazione in gocce, sotto forma di sciroppo, o sotto forma di soluzione acquosa per fiale iniettabili.
Tipicamente, la composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato della presente invenzione viene dosata sotto forma di gocce.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione il pH è compreso tra 5,0-5,5.
Tipico esempio di glicole vantaggiosamente impiegato nella presente invenzione è rappresentato dal glicole propilenico.
Tipici esempi di poliglicoli preferibilmente impiegati nella presente invenzione sono: il polietilenglicole 200 (PEG 200), il polietilenglicole 300 (PEG 300), il polietilenglicole 400 (PEG 400), il polietilenglicole 600 (PEG 600), il polietilenglicole 1000 (PEG 1000), il polietilenglicole 1500 (PEG 1500), il polietilenglicole 3000 (PEG 3000), il polietilenglicole 3350 (PEG 3350), il polietilenglicole 4000 (PEG 4000), ed il polietilenglicole 6000 (PEG 6000).
Tipici esempi di miscele di glicoli e poliglicoli secondo la presente invenzione sono: glicole propilenico PEG 200, glicole propilenico PEG 400, glicole propilenico PEG 6000, glicole propilenico PEG 200 PEG 6000, glicole propilenico PEG 400 PEG 6000, PEG 200 PEG 6000, e PEG 400 PEG 6000.
Vantaggiosamente, la composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato della presente invenzione comprende un agente anti-ossidante per prevenire la degradazione ossidativa del trazodone, ritenuta la principale responsabile dell’ingiallimento delle soluzioni note.
Vantaggiosamente, l’anti-ossidante viene scelto dal gruppo comprendente vitamina C e suoi sali, vitamina E, acido gallico e suoi derivati, quali, per esempio, il propil gallato, acido malico, solfito di sodio o di potassio, bisolfito di sodio o di potassio, metabisolfito di sodio o di potassio, idrossianisolo butilato (BHA), e idrossitoluene butilato (BHT). Preferibilmente, l’antiossidante viene scelto deal gruppo dell’acido gallico e suoi derivati.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica liquida di trazodone cloridrato della presente invenzione comprende anche altri ingredienti comunemente usati nella preparazione di formulazioni farmaceutiche come, ad esempio, chelanti, tamponi, correttori di pH, tensioattivi, ciclodestrine, coloranti, edulcoranti, conservanti e simili.
Preferibilmente, il chelante viene scelto dal gruppo comprendente l’acido etilendiaminotetracetico (EDTA) ed i suoi sali, quali, per esempio, di-potassio etilendiaminotetracetato, calcio di-sodio etilendiaminotetracetato, tetra-sodio etilendiaminotetracetato, tri-sodio etilendiaminotetracetato.
La composizione farmaceutica liquida della presente invenzione viene preparata secondo tecniche tradizionali che comprendono la dissoluzione, la miscelazione, la filtrazione e simili.
Vantaggiosamente, la composizione farmaceutica liquida della presente invenzione viene preparata in atmosfera di azoto gassoso facendo gorgogliare l’azoto gassoso nella soluzione in allestimento.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare l’invenzione senza, tuttavia, limitarla.
ESEMPIO 1
(Confronto)
Gocce
A. trazodone cloridrato: 6 g
B. glicole propilenico : 40 g
C. acqua depurata : q.b. a 100 ml
B ed il 90% di C sono stati posti in un beaker da 250 ml e la soluzione è stata riscaldata fino a 50°C sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min.
Quando la soluzione ha raggiunto i 50°C sono stati aggiunti, sempre sotto agitazione magnetica a 500 giri/min, A e la rimanente quantità di C.
Dopo tali aggiunte il pH è stato corretto da 3,38 a 5,20 con circa 18 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
La soluzione è stata quindi raffreddata a 25°C mantenendola sotto costante agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min.
ESEMPIO 2
(Confronto)
La procedura dell’esempio 1 è stata ripetuta sostituendo il glicole propilenico con il PEG 400 in uguale quantità.
ESEMPIO 3
(Invenzione)
Gocce
A. trazodone cloridrato: 6 g
B. glicole propilenico : 20 g
C. PEG 400 30 g
D. acqua depurata : q.b. a 100 ml
B, C ed il 90% di D sono stati posti in un beaker da 250 ml e la soluzione è stata riscaldata fino a 50°C sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min.
Quando la soluzione ha raggiunto i 50°C sono stati aggiunti, sempre sotto agitazione magnetica a 500 giri/min, A e la rimanente quantità di D.
Dopo tali aggiunte il pH è stato corretto da 4,50 a 5,20 con circa 18 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
La soluzione è stata quindi raffreddata a 25°C mantenendola sotto costante agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min.
ESEMPIO 4
(Invenzione)
Gocce
A. trazodone cloridrato : 6 g
B. glicole propilenico : 30 g
C. PEG 400 : 35 g
D. metabisolfito di sodio : 0,1 g
E. EDTA di-sodico : 0,1 g
F. acqua depurata : q.b. a 100 ml D ed E sono stati posti in un beaker da 250 ml e sono stati solubilizzati a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min nel 50% di F. Poi, sempre a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, sono stati aggiunti B, C ed il 45% di F.
Infine, sempre a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, sono stati aggiunti A ed il rimanente 5% di F ed il pH è stato corretto da 4,80 a 5,20 con circa 15 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
ESEMPIO 5
(Invenzione)
Gocce
A. trazodone cloridrato : 6 g
B. glicole propilenico : 30 g
C. PEG 400 : 35 g
D. propil gallato : 0,1 g
E. EDTA di-sodico : 0,1 g
F. acqua depurata : q.b. a 100 ml D è stato posto in un beaker da 250 ml ed è stato solubilizzato a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min in B.
E è stato solubilizzato a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min nel 50% di F.
Le due soluzioni sono state riunite e sono stati aggiunti, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 400-500 giri/min, C ed il 45% di F.
Infine, sono stati aggiunti, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, A ed il rimanente 5% di F ed il pH è stato portato da 4,66 a 5,20 con 15 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
ESEMPIO 6
(Invenzione)
Gocce
A. trazodone cloridrato : 6 g
B. glicole propilenico : 40 g
C. PEG 6000 : 5 g
D. propil gallato : 0,1 g
E. EDTA di-sodico : 0,1 g
F. acqua depurata : q.b. a 100 ml D è stato posto in un beaker da 250 ml ed è stato solubilizzato a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min in B e C.
E è stato solubilizzato a parte, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, nel 50% di F.
Le due soluzioni sono state riunite ed è stato aggiunto, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, il 45% di F.
Infine, sono stati aggiunti, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, A ed il rimanente 5% di F ed il pH è stato portato da 4,25 a 5,20 con circa 18 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
ESEMPIO 7
(Invenzione)
Gocce
A. trazodone cloridrato : 6 g
B. glicole propilenico : 30 g
C. PEG 400 : 35 g
D. propil gallato : 0,1 g
E. EDTA di-sodico : 0,1 g
F. sucralosio : 0,05 g
G. acqua depurata : q.b. a 100 ml D è stato posto in un dissolutore munito di agitatore a turbina ed è stato solubilizzato a temperatura ambiente in B.
E è stato solubilizzato a parte, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, nel 50% di G.
Le due soluzioni sono state riunite e sono stati aggiunti, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 400-500 giri/min, C, F ed il 45% di G. Infine, sono stati aggiunti, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, A ed il rimanente 5% di G ed il pH è stato portato da 4,61 a 5,20 con circa 18 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
ESEMPIO 8
(Invenzione)
Sciroppo
A. trazodone cloridrato : 1 g
B. PEG 400 : 20 g
C. glicole propilenico : 10 g
D. PEG 6000 : 10 g
E. Saccarina sodica : 0,08 g
F. Aroma : 0,1 g
G. Acido benzoico : 0,1 g
H. Acqua depurata : q.b. a 100 ml
B, C, e D sono stati posti in un beaker da 250 ml e sono stati solubilizzati a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min nel 60% di H. Poi, sempre a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, è stato aggiunto A.
G è stato solubilizzato a parte, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, nel 40% di H.
Le due soluzioni sono state riunite e, sempre mantenendo la temperatura a 25°C e l’agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, sono stati aggiunti E, ed F.
Quindi il pH è stato corretto da 4,35 a 5,40 con circa 1 g di una soluzione acquosa di NaOH 10%.
ESEMPIO 9
(Invenzione)
Soluzione acquosa per fiale iniettabili.
A. trazodone cloridrato : 1 g
B. PEG 400 : 30 g
C. glicole propilenico : 10 g
D. Acqua depurata : q.b. a 100 ml
B, e C sono stati posti in un beaker da 250 ml e sono stati solubilizzati a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min nel 90% di D. Poi, sempre a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, è stato aggiunto A e l’agitazione è continuata fino a completa solubilizzazione.
Infine è stato aggiunto il rimanente 10% di D ed il pH è stato corretto da 4,60 a 5,20 con circa 1 g di una soluzione acquosa di NaOH 10%.
ESEMPIO 10
(Invenzione)
Gocce
A. trazodone cloridrato : 6 g
B. PEG 400 : 35 g
C. glicole propilenico : 30 g
D. EDTA disodico : 0,1 g
E. Sucralosio : 0,15 g
F. Acido citrico anidro : 0,5 g
G. Propil gallato : 0,1 g
H. Acqua depurata : q.b. a 100 ml
G è stato posto in un beaker da 250 ml ed è stato solubilizzato a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min in C.
D è stato solubilizzato a parte in un beaker da 150 ml, a 25°C e sotto agitazione magnetica alla velocità di 300-400 giri/min, nel 50% di H.
Le due soluzioni sono state riunite e, sempre mantenendo la temperatura a 25°C e l’agitazione magnetica alla velocità di 500 giri/min, sono stati aggiunti A, B, E, ed F.
Infine è stato aggiunto il rimanente 50% di H ed il pH è stato corretto da 4,80 a 5,20 con circa 15 g di una soluzione acquosa di NaOH 1%.
ESEMPIO 11
(Prove di stabilità)
Le formulazioni degli esempi da 1 a 10 sono state sottoposte a conservazione a temperatura ambiente per 30 giorni e in frigorifero a 4°C per 30 giorni. Tutte le formulazioni sono risultate stabili alla conservazione a temperatura ambiente, rimanendo limpide e prive di precipitato. Le formulazioni 1 e 2 hanno dato origine ad un precipitato quando conservate in frigorifero a 4°C. Le formulazioni da 3 a 10 sono risultate stabili anche alla conservazione in frigorifero, rimanendo limpide e prive di precipitato. La formulazione dell’esempio 3 è stata ulteriormente conservata in frigorifero a 4°C fino a 4 mesi, e non ha mostrato formazione di precipitato.
Le formulazioni degli esempi 3, 5, 6 e 7 sono state sottoposte a conservazioni a 40°C e 75% di umidità relativa, per un periodo di tempo variabile secondo le seguenti Tabelle 1 e 2.
Alla fine di ogni periodo di conservazione, le formulazioni sono state sottoposte ad analisi galeniche, per verificarne l’aspetto e l’eventuale presenza di precipitato, e ad analisi chimiche, per verificare la presenza di prodotti di degradazione del trazodone. I risultati sono riassunti nelle medesime Tabelle 1 e 2.
TABELLA 1
Analisi galeniche
TABELLA 2
Analisi chimiche

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica liquida stabile comprendente una soluzione acquosa di un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del trazodone, caratterizzata dal fatto che detta composizione farmaceutica ha un valore di pH compreso tra 5,0 e 6,0, e comprende almeno due cosolventi scelti dal gruppo comprendente glicoli e poliglicoli.
  2. 2. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di avere un valore di pH compreso tra 5,0 e 5,5.
  3. 3. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità totale di detti cosolventi compresa nell’intervallo dal 20% al 90% (p/v).
  4. 4. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità totale di detti cosolventi compresa nell’intervallo dal 30% all’ 85% (p/v).
  5. 5. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità totale di detti cosolventi compresa nell’intervallo dal 40% all’ 80% (p/v).
  6. 6. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di comprendere due cosolventi, ciascuno ed indipendentemente in una quantità compresa nell’intervallo dal 5% al 50% (p/v), purché in quantità totale non superiore al 90% (p/v).
  7. 7. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di comprendere tre cosolventi, ciascuno ed indipendentemente in una quantità compresa nell’intervallo dal 5% al 40% (p/v), purché in quantità totale non superiore al 90% (p/v).
  8. 8. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità di detto sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del trazodone compresa tra l’1% ed il 15% (p/v).
  9. 9. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità di detto sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del trazodone compresa tra il 3 ed il 10% (p/v).
  10. 10. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità di detto sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del trazodone compresa tra il 4% ed l’ 8% (p/v).
  11. 11. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del trazodone è il trazodone cloridrato.
  12. 12. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detti cosolventi sono scelti dal gruppo comprendente glicole propilenico, polietilenglicole 200 (PEG 200), polietilenglicole 300 (PEG 300), polietilenglicole 400 (PEG 400), polietilenglicole 600 (PEG 600), polietilenglicole 1000 (PEG 1000), polietilenglicole 1500 (PEG 1500), polietilenglicole 3000 (PEG 3000), polietilenglicole 3350 (PEG 3350), polietilenglicole 4000 (PEG 4000), e polietilenglicole 6000 (PEG 6000).
  13. 13. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detti almeno due cosolventi sono scelti dal gruppo comprendente miscele di glicole propilenico PEG 200, glicole propilenico PEG 400, glicole propilenico PEG 6000, glicole propilenico PEG 200 PEG 6000, glicole propilenico PEG 400 PEG 6000, PEG 200 PEG 6000, e PEG 400 PEG 6000.
  14. 14. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un antiossidante.
  15. 15. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal fatto che detto anti-ossidante è scelto dal gruppo comprendente vitamina C e suoi sali, vitamina E, acido gallico e suoi derivati, acido malico e suoi derivati, solfito di sodio, solfito di potassio, bisolfito di sodio, bisolfito di potassio, metabisolfito di sodio, metabisolfito di potassio, idrossianisolo butilato (BHA), e idrossitoluene butilato (BHT).
  16. 16. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un additivo scelto dal gruppo che comprende chelanti, tamponi, correttori di pH, tensioattivi, ciclodestrine, coloranti, edulcoranti, e conservanti.
  17. 17. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, caratterizzata dal fatto che detto chelante è scelto dal gruppo comprendente l’acido etilendiaminotetracetico (EDTA) ed i suoi sali di sodio, potassio e calcio.
IT001573A 2007-07-31 2007-07-31 Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone ITMI20071573A1 (it)

Priority Applications (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001573A ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2007-07-31 Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone
CN2008801012992A CN101784257B (zh) 2007-07-31 2008-07-22 以曲唑酮为基础的稳定的液体药物组合物
PCT/EP2008/059605 WO2009016069A2 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
PL12170235T PL2494955T3 (pl) 2007-07-31 2008-07-22 Trwała, ciekła kompozycja farmaceutyczna na bazie trazodonu
EP12170235.1A EP2494955B1 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
UAA201000864A UA102376C2 (ru) 2007-07-31 2008-07-22 Стойкая жидкая фармацевтическая композиция на основе тразодона
SI200831393T SI2494955T1 (sl) 2007-07-31 2008-07-22 Stabilni tekoči farmacevtski sestavek na osnovi trazodona
EA201070194A EA016822B1 (ru) 2007-07-31 2008-07-22 Стабильная жидкая фармацевтическая композиция на основе тразодона
SI200830897T SI2182920T1 (sl) 2007-07-31 2008-07-22 Stabilni tekoči farmacevtski sestavek na osnovi trazodona
JP2010518618A JP5426548B2 (ja) 2007-07-31 2008-07-22 トラゾドン系の安定な液状医薬組成物
DK08775278.8T DK2182920T3 (da) 2007-07-31 2008-07-22 Stabil væskeformig farmaceutisk komposition baseret på trazodon
BRPI0814658-6A2A BRPI0814658A2 (pt) 2007-07-31 2008-07-22 Composição farmacêutica líquida estável
PT87752788T PT2182920E (pt) 2007-07-31 2008-07-22 Composição farmacêutica líquida estável à base de trazodona
US12/667,694 US10292931B2 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
MX2010001092A MX2010001092A (es) 2007-07-31 2008-07-22 Composicion farmaceutica liquida estable basada en trazodona.
ES08775278T ES2399569T3 (es) 2007-07-31 2008-07-22 Composición farmacéutica líquida estable a base de trazodona
GEAP200811704A GEP20125525B (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
CA2692975A CA2692975C (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
AU2008281858A AU2008281858B2 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
KR1020107002151A KR101493370B1 (ko) 2007-07-31 2008-07-22 트라조돈을 기초로 하는 안정한 액체 약학적 조성물
DK12170235T DK2494955T3 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on tradozone.
PT12170235T PT2494955E (pt) 2007-07-31 2008-07-22 Composição farmacêutica líquida estável à base de trazodona
PL08775278T PL2182920T3 (pl) 2007-07-31 2008-07-22 Trwała ciekła kompozycja farmaceutyczna na bazie trazodonu
ES12170235T ES2531241T3 (es) 2007-07-31 2008-07-22 Composición farmacéutica líquida estable a base de trazodona
SG2012055679A SG183659A1 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based ontrazodone
EP08775278A EP2182920B1 (en) 2007-07-31 2008-07-22 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
ARP080103285A AR068327A1 (es) 2007-07-31 2008-07-30 Composicion farmaceutica liquida estable a base de trazodona
IL203167A IL203167A (en) 2007-07-31 2010-01-06 Trazodone-based liquid pharmaceutical formulation
HK13102337.3A HK1176280A1 (en) 2007-07-31 2010-05-19 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
HK10104941.0A HK1138207A1 (en) 2007-07-31 2010-05-19 Stable liquid pharmaceutical composition based on trazodone
HRP20150349TT HRP20150349T1 (hr) 2007-07-31 2015-03-27 Stabilni tekuä†i farmaceutski sastav na bazi trazodona
CY20151100342T CY1116189T1 (el) 2007-07-31 2015-04-09 Σταθερη υγρη φαρμακευτικη συνθεση με βαση την τραζοδονη

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001573A ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2007-07-31 Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20071573A1 true ITMI20071573A1 (it) 2009-02-01

Family

ID=38858941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT001573A ITMI20071573A1 (it) 2007-07-31 2007-07-31 Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10292931B2 (it)
EP (2) EP2182920B1 (it)
JP (1) JP5426548B2 (it)
KR (1) KR101493370B1 (it)
CN (1) CN101784257B (it)
AR (1) AR068327A1 (it)
AU (1) AU2008281858B2 (it)
BR (1) BRPI0814658A2 (it)
CA (1) CA2692975C (it)
CY (1) CY1116189T1 (it)
DK (2) DK2182920T3 (it)
EA (1) EA016822B1 (it)
ES (2) ES2531241T3 (it)
GE (1) GEP20125525B (it)
HK (2) HK1176280A1 (it)
HR (1) HRP20150349T1 (it)
IL (1) IL203167A (it)
IT (1) ITMI20071573A1 (it)
MX (1) MX2010001092A (it)
PL (2) PL2182920T3 (it)
PT (2) PT2182920E (it)
SG (1) SG183659A1 (it)
SI (2) SI2182920T1 (it)
UA (1) UA102376C2 (it)
WO (1) WO2009016069A2 (it)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071603A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
RU2706700C1 (ru) * 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях
MX2022003442A (es) * 2019-09-26 2022-07-11 Angelini S P A Composiciones de trazodona pediatrica y metodo de tratamiento con las mismas.
CN111568861A (zh) * 2020-05-25 2020-08-25 河北科星药业有限公司 畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154832A (en) * 1974-08-26 1979-05-15 Bruno Silvestrini Novel treatment for acute organic cerebral syndromes (strokes)
IT1233412B (it) * 1987-12-02 1992-03-30 Acraf Uso del trazodone
US6251428B1 (en) * 1998-07-24 2001-06-26 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
AU2003903597A0 (en) * 2003-07-11 2003-07-24 Jakov Vaisman Treatment of premature ejaculation
ITMI20071603A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata

Also Published As

Publication number Publication date
KR101493370B1 (ko) 2015-02-13
EP2182920A2 (en) 2010-05-12
ES2399569T3 (es) 2013-04-02
JP5426548B2 (ja) 2014-02-26
SI2182920T1 (sl) 2013-04-30
DK2182920T3 (da) 2013-03-04
PL2182920T3 (pl) 2013-05-31
ES2531241T3 (es) 2015-03-12
EP2494955A3 (en) 2012-10-03
AU2008281858A1 (en) 2009-02-05
CN101784257A (zh) 2010-07-21
HRP20150349T1 (hr) 2015-05-22
JP2010534703A (ja) 2010-11-11
US10292931B2 (en) 2019-05-21
EP2494955B1 (en) 2015-01-21
HK1138207A1 (en) 2010-08-20
AR068327A1 (es) 2009-11-11
US20100256159A1 (en) 2010-10-07
BRPI0814658A2 (pt) 2015-02-18
KR20100038112A (ko) 2010-04-12
CA2692975C (en) 2016-01-12
CA2692975A1 (en) 2009-02-05
EP2182920B1 (en) 2012-12-26
IL203167A (en) 2017-08-31
GEP20125525B (en) 2012-05-25
EA016822B1 (ru) 2012-07-30
DK2494955T3 (en) 2015-04-13
WO2009016069A3 (en) 2009-03-19
EA201070194A1 (ru) 2010-06-30
AU2008281858B2 (en) 2014-02-27
SI2494955T1 (sl) 2015-04-30
PT2494955E (pt) 2015-03-04
WO2009016069A2 (en) 2009-02-05
SG183659A1 (en) 2012-09-27
MX2010001092A (es) 2010-03-01
CY1116189T1 (el) 2017-02-08
PT2182920E (pt) 2013-03-07
CN101784257B (zh) 2012-11-28
WO2009016069A4 (en) 2009-05-14
PL2494955T3 (pl) 2015-06-30
HK1176280A1 (en) 2013-07-26
UA102376C2 (ru) 2013-07-10
EP2494955A2 (en) 2012-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20071573A1 (it) Composizione farmaceutica liquida stabile a base di trazodone
CA2609242A1 (en) Injectable compositions and process for preparation of such compositions
WO2009111057A4 (en) Fulvestrant formulations
JP2017503866A (ja) デュタステリドを含む自己乳化型薬物送達システムのための組成物
ITMI991697A1 (it) Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo
ITMI981795A1 (it) Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
CN104873461A (zh) 一种拉莫三嗪口服溶液的制备方法
JP6609637B2 (ja) ＴＧＦ−β１遺伝子の発現を抑制する一本鎖核酸分子を安定に含有する組成物
JP2003192583A (ja) 消炎点眼剤
US20120264776A1 (en) Menthol liquids composition
JPWO2007135774A1 (ja) 生薬配合経口液剤組成物
EP0228223A2 (en) Non-irritating suprofen solution
US20180318214A1 (en) Pharmaceutical compositions of dronabinol
JP3969585B2 (ja) アズレンスルホン酸ナトリウム製剤
JP6285725B2 (ja) エタノールフリードセタキセル医薬組成物
WO2008062274A2 (en) Pharmaceutical formulations of nsaids for parentral use
IT202100004880A1 (it) Composizione farmaceutica solida orodispersibile in film contenente lorazepam
WO2013111817A1 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2024062443A1 (en) Pharmaceutical compositions
NO771195L (no) Vandig l¦sning og fremstilling derav.
ITMI20110106A1 (it) Composizione farmaceutica liquida contenente paracetamolo