JP2010534703A - トラゾドン系の安定な液状医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
トラゾドンの医薬として許容できる酸付加塩の水溶液を含む、安定な液状医薬品組成物において、前記医薬品組成物は、５．０から６．０の間のｐＨ値を有し、且つグリコール類およびポリグリコール類を含む群から選択される少なくとも２種の共溶媒を含むことを特徴とする医薬品組成物。
Description
本発明は、トラゾドン系の安定な液状医薬品組成物に関する。
より詳細には、本発明は、ｐＨがから５．０から６．０の範囲のトラゾドン系の安定な液状の医薬品組成物に関する。
トラゾドン、乃至２−[３−[４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニルプロピル]-１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３（２Ｈ）−オンは、セロトニン受容体に大きな影響を及ぼすものの、中枢神経刺激薬でも、ＭＡＯ阻害薬でも、三環系抗うつ薬でもない抗うつ薬である。さらに、トラゾドンは、鎮痛作用を備えている。
トラゾドンは、特には、不安神経症、身体化、精神運動遅滞、心気症、気分変動、いらいら、不眠症、無気力症、疲労感やエネルギー欠乏、憂うつ感といったうつ症状の特徴を軽減する。
また、トラゾドンは、おそらくはそのセロトニン活性化が理由で、顕著な本態性振戦を制御するのに効果的であることが判っている。
さらに、トラゾドンの抗うつ剤および不安除去特性は、コカイン、ベンゾダイアゼピンおよびアルコールによる禁断症状の治療において役立つことが判っている。
上述の活性の他に、その睡眠導入活性も、非常に興味深いものである。
うつ病治療において、トラゾドンは、初期投与量１００−１５０ｍｇ／日で塩酸塩として経口投与され、３−４日ごとに５０ｍｇずつ増やし、３００−４００ｍｇ／日まで増やすことができる。１日の投薬量は、日中食事回数に対応して分けたり、或いは、就寝時に単回投与することができる。高度のうつ病においては、８００ｍｇ／日まで投与することができる。
トラゾドンは、好ましくは、医薬として許容できる酸付加塩の形態で、より好ましくは、塩酸塩の形態で、医学的に使用される。
最も一般的な溶媒に対するトラゾドン塩酸塩の室温での溶解度は、以下の通りである。
水 ： １．８ｇ／１００ｍｌ
９５％エタノール ： １．６ｇ／１００ｍｌ
メタノール ： ２．５ｇ／１００ｍｌ
クロロホルム ： ３．６ｇ／１００ｍｌ
ベンゼン ：実質的には不溶
エチルエーテル ：実質的には不溶
オクタノール ：０．１ｇ／１００ｍｌ未満
オリーブ油 ：０．１ｇ／１００ｍｌ未満
水 ： １．８ｇ／１００ｍｌ
９５％エタノール ： １．６ｇ／１００ｍｌ
メタノール ： ２．５ｇ／１００ｍｌ
クロロホルム ： ３．６ｇ／１００ｍｌ
ベンゼン ：実質的には不溶
エチルエーテル ：実質的には不溶
オクタノール ：０．１ｇ／１００ｍｌ未満
オリーブ油 ：０．１ｇ／１００ｍｌ未満
トラゾドン塩酸塩の１％（ｗ／ｖ）水溶液のｐＨは、約３．９０である。
水中において、トラゾドン塩酸塩の溶解度は、水性媒体の酸性度の上昇に従って上昇する。しかしながら、水性媒体の酸性度が上昇するにつれて、トラゾドン塩酸塩の分解も同様に増える。
この分解は、Ｎ−オキサイド、即ち、４−（３−クロロフェニル）−１−[３−（３−オクサ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−α]ピリジン−２−イル）−プロピル]−ピペラジンＮ１−オキサイドの生成を経る酸化機構によって起こるようである。
現在市販されている経口の薬剤の形態は、固形か液体である。
また、固形の薬剤は即効型錠剤または放出調節錠剤として利用することができる。
液状の製薬剤は、経口ドロップとして投与され、モジュール化と、薬用量の個人化が大いに可能であるという利点を有する。
経口用途（ドロップ、シロップ）または非経口用途（注射用バイアル）向けの様々な液状製剤が、約１％（ｗ／ｖ）に等しいトラゾドン塩酸塩の濃度で、市場に出回っている。現在、広く使用されている経口用途向けの液状の医薬品組成物は、トラゾドン塩酸塩の最高濃度が２．５％（ｗ／ｖ）であって共溶媒としてエタノールおよびグリセロールを含み、そのｐＨは４．３から４．７の範囲内である。
しかしながら、この液状医薬品組成物は、不利な点が幾つかある。
第1の不利な点は、トラゾドンの濃度が低いことであり、そのため、治療用量に非常に多数のドロップが必要となる。
第２の不利な点は、トラゾドンがエタノールの消費と相性が悪いことである。従って、経口用途向けの前述の液状医薬品組成物で患者が摂取する量が現在ほぼ無視できるといしても、エタノールを共溶媒として使用するのを回避することが好ましい。
第3の不利な点は、主として酸化機構によるトラゾドン塩酸塩の分解生成物の形成が理由で、時間を経て、その物理的外観が変わり、溶液が黄色に変化することである。
従って、１％（ｗ／ｖ）以上の量のトラゾドン塩酸塩を安定に溶解でき、溶媒または共溶媒としてエタノールを含まず、時間とともに黄色に変化しない、経口投与用のトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物に対する大きな需要が依然としてある。
（定義）
本明細書及び請求の範囲において、「安定な組成物」との表現は、４℃の温度で３０日間保存しても沈殿物が生成せず、また、トラゾドン塩酸塩の各分解生成物が４０℃で3ヶ月後に０．２％を超えない、トラゾドン塩酸塩の溶液を意味する。
本明細書及び請求の範囲において、「安定な組成物」との表現は、４℃の温度で３０日間保存しても沈殿物が生成せず、また、トラゾドン塩酸塩の各分解生成物が４０℃で3ヶ月後に０．２％を超えない、トラゾドン塩酸塩の溶液を意味する。
驚くべきことに、この目的が、ｐＨ値が５．０から６．０の間で、グリコール類およびポリグリコール類を含む群から選択される少なくとも２種の共溶媒を含む、トラゾドンの医薬として許容できる酸付加塩の水溶液を含む液状の医薬品組成物で達成できることが分かった。
好ましくは、前記トラゾドンの酸付加塩は塩酸塩である。
好ましくは、前記ｐＨ値は５．０から５．５の間である。
前記液状医薬品組成物中のトラゾドン塩酸塩の濃度は、好ましくは１％および１５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは３％から１０％（ｗ／ｖ）、より一層好ましくは４％および８％（ｗ／ｖ）の間である。有利には、前記液状医薬品組成物中のトラゾドン塩酸塩の濃度は、約６％（ｗ／ｖ）である。
驚くべきことに、グリコール類およびポリエチレングリコール類を含む群から選択される少なくとも２種の共溶媒を使用することで、３％（ｗ／ｖ）を超える濃度、好ましくは６％（ｗ／ｖ）すら超える濃度のトラゾドン塩酸塩の安定な液状組成物が得られることが判明した。
本発明による共溶媒の混合物の存在下でのトラゾドン塩酸塩の溶解度は、１０−１５％のオーダーの濃度レベルに達し得る。
通常、本発明による共溶媒の総量は、２０％から９０％（ｗ／ｖ）の範囲内であり、より好ましくは４０から８０％（ｗ／ｖ）の範囲内である。
好ましくは、本発明のトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物は、２種の共溶媒をそれぞれ独立して５％から５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１５％および４５％（ｗ／ｖ）の範囲内の量で含む。
あるいは、本発明のトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物は、３種の共溶媒をそれぞれ独立して５％から４０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１０％から３０％（ｗ／ｖ）の範囲内の量で含む。
我々がすでに言及したように、トラゾドン塩酸塩の溶解度が水性媒体の酸性度の低下によって低下することを留意すると、本発明による２種以上の共溶媒の混成の効果は、なおさら驚きであろう。そのゆえに、ｐＨ４．３−４．７からｐＨ５．０−５．５への変化で、トラゾドン塩酸塩の濃度を２．５％から６％（ｗ／ｖ）に上昇させることが可能であることは、全く予測できなかった。実際の上昇は１４０％である。
さらに、本発明による２種以上の共溶媒の混合物の効果は、単独で試験された共溶媒のいずれも６％（ｗ／ｖ）でトラゾドン塩酸塩の安定な組成物を提供できなかったという事実から、より一層の驚きである。従って、２種以上の共溶媒の組み合わせは、トラゾドン塩酸塩の溶解度に対して予測不能な相乗効果を有していた。
通常、本発明によるトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物は、経口ルートで投与されるが、非経口などの他のルートによっても投与することもできる。
本発明によるトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物は、様々な製薬形態、例えば、ドロップとして投与するための水溶液の形態、シロップの形態、またはバイアル注射剤のための水溶液の形態で調整することができる。
典型的には、本発明のトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成分は、ドロップの形状で販売される。
本発明の好ましい実施態様では、ｐＨは５．０から５．５の間である。
本発明において有利に使用されるグリコールの代表例は、プロピレングリコールである。
本発明において好適に使用されるポリグリコール類の代表例は、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール１０００（ＰＥＧ１０００）、ポリエチレングリコール１５００（ＰＥＧ１５００）、ポリエチレングリコール３０００（ＰＥＧ３０００）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、及びポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）である。
本発明によるグリコール類及びポリグリコール類の混合物の代表例は、プロピレングリコール＋ＰＥＧ２００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ４００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ２００＋ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ４００＋ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００＋ＰＥＧ６０００、及びＰＥＧ４００＋ＰＥＧ６０００である。
有利には、本発明のトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物は、公知の溶液の黄変の主な原因とされている、トラゾドンの酸化分解を防止するための酸化防止剤を含む。
有利には、酸化防止剤は、ビタミンＣおよびその塩類、ビタミンＥ、没食子酸およびその誘導体、例えば、没食子酸プロピル、リンゴ酸、ナトリウムまたはカリウムの亜硫酸塩、ナトリウムまたはカリウムの亜硫酸水素塩、ナトリウムまたはカリウムのメタ重亜硫酸塩、ブチル化ヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）、並びにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む群から選択される。好ましくは、酸化防止剤は、没食子酸およびその誘導体を含む群から選択される。
好ましくは、本発明のトラゾドン塩酸塩の液状医薬品組成物は、例えば、キレート剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、界面活性剤、シクロデキストリン、着色剤、甘味料、防腐剤などの医薬品製剤の調整において一般に使用される他のも含む。
好ましくは、前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩類、例えば、エチレンジアミン四酢酸二カリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩三トリナトリウム等を含む群から選択される。
本発明の液状医薬品組成物は、溶解、混合、濾過などを含む従来の技術によって調整される。
有利には、本発明の液状医薬品組成物は、調整中、溶液中に窒素ガスをバブリングして窒素ガス雰囲気下で調整される。
以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。
例１
（比較）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：４０ｇ
Ｃ．精製水 ：ｑｓｆ.１００ｍｌ
（比較）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：４０ｇ
Ｃ．精製水 ：ｑｓｆ.１００ｍｌ
２５０ｍＬのビーカーにＢと９０％のＣを注ぎ、溶液を５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら５０℃まで加熱した。
溶液が５０℃に達したとき、５００回転／分で磁気撹拌したまま、ＡおよびＣの残余分を加えた。
かかる添加の後、約１８gの１％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨを３．３８から５．２０に調整した。
その後、５００回転／分の速度で一定の時間撹拌を維持しつつ、溶液を２５℃に冷やした。
例２
（比較）
プロピレングリコールを等量のＰＥＧ４００で置き換えて、例1の手順を繰り返した。
（比較）
プロピレングリコールを等量のＰＥＧ４００で置き換えて、例1の手順を繰り返した。
例３
（発明）
ドロップ
Ａ． トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ． プロピレングリコール ：２０ｇ
Ｃ． ＰＥＧ ４００ ：３０ｇ
Ｄ． 精製水 ：ｑｓｆ．１００ｍｌ
（発明）
ドロップ
Ａ． トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ． プロピレングリコール ：２０ｇ
Ｃ． ＰＥＧ ４００ ：３０ｇ
Ｄ． 精製水 ：ｑｓｆ．１００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＢ、Ｃと９０％とＤを注ぎ、溶液を５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら５０℃まで加熱した。
溶液が５０℃に達したとき、５００回転／分で磁気撹拌したまま、ＡとＤの残余分を加えた。
添加後、約１８gの１％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ値を４．５０から５．２０に調整した。
その後、５００回転/分の速度で一定の時期撹拌を維持しつつ、溶液を２５℃に冷やした。
例４
（発明）
ドロップ
Ａ. トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ. プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｃ. ＰＥＧ ４００ ：３５ｇ
Ｄ. メタ重亜硫酸ナトリウム ：０．１ｇ
Ｅ. ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ. 精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
（発明）
ドロップ
Ａ. トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ. プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｃ. ＰＥＧ ４００ ：３５ｇ
Ｄ. メタ重亜硫酸ナトリウム ：０．１ｇ
Ｅ. ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ. 精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＤとＥを注ぎ、溶液を５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃で５０％のＦに溶かした。
その後、２５℃のまま、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ｂ、Ｃおよび４５%のＦを加えた。
最後に、２５℃のまま、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、ＡおよびＦの残りの５％を加え、そして、約１５ｇの１％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨを４．８０から５．２０に調整した。
例５
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｃ．ＰＥＧ ４００ ：３５ｇ
Ｄ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｅ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｃ．ＰＥＧ ４００ ：３５ｇ
Ｄ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｅ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＤを注ぎ、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＢに溶かした。
５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＥを５０％のＦに溶かした。
２つの溶液を組み合わせ、そして、２５℃で４００―５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ｃと４５％のＦを加えた。
最後に、２５℃で５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、ＡおよびＦの残りの５％を加え、１５ｇの１％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨを４．６６から５．２０に調整した。
例６
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：４０ｇ
Ｃ．ＰＥＧ ６０００ ：５ｇ
Ｄ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｅ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ．精製水 ：ｑｓｆ．１００ｍｌ
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：４０ｇ
Ｃ．ＰＥＧ ６０００ ：５ｇ
Ｄ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｅ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ．精製水 ：ｑｓｆ．１００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＤを注ぎ、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＢ及びＣに溶かした。
別途、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＥを５０％のＦに溶かした。
２つの溶液を組み合わせ、そして、２５℃で５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、４５％のＦを加えた。
最後に、２５℃で５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、ＡおよびＦの残りの５％を加え、約１８ｇの１％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨを４．２５から５．２０に調整した。
例７
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｃ．ＰＥＧ ４００ ：３５ｇ
Ｄ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｅ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ．スクラロース ：０．０５ｇ
Ｇ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸塩 ：６ｇ
Ｂ．プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｃ．ＰＥＧ ４００ ：３５ｇ
Ｄ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｅ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｆ．スクラロース ：０．０５ｇ
Ｇ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
タービン攪拌機を備えた溶解機にＤを注ぎ、室温でＢに溶かした。
別途、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＥを５０％のＧに溶かした。
２つの溶液を組み合わせ、そして、２５℃で４００−５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ｃ、Ｆおよび４５％のＧを加えた。
最後に、２５℃で５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、ＡおよびＤの残りの５％を加え、約１８ｇの１％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ値を４．６１から５．２０に調整した。
例８
（発明）
シロップ
Ａ．トラゾドン塩酸 ：１ｇ
Ｂ．ＰＥＧ４００ ：２０ｇ
Ｃ．プロピレングリコール ：１０ｇ
Ｄ．ＰＥＧ６０００ ：１０ｇ
Ｅ．サッカリンナトリウム ：０．０８ｇ
Ｆ．アロマ ：０．１ｇ
Ｇ．安息香酸 ：０．１ｇ
Ｈ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
（発明）
シロップ
Ａ．トラゾドン塩酸 ：１ｇ
Ｂ．ＰＥＧ４００ ：２０ｇ
Ｃ．プロピレングリコール ：１０ｇ
Ｄ．ＰＥＧ６０００ ：１０ｇ
Ｅ．サッカリンナトリウム ：０．０８ｇ
Ｆ．アロマ ：０．１ｇ
Ｇ．安息香酸 ：０．１ｇ
Ｈ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＢ、Ｃ及びＤを注ぎ、撹拌機で５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃で６０％のＨに溶かした。その後、２５℃のまま、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ａを加えた。
別途、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＧを４０％のＨに溶かした。
２つの溶液を組み合わせ、そして、２５℃の温度のまま、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、ＥとＦを加えた。
その後、約１gの１０％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨを４．３５から５．４０に調整した。
例９
（発明）
バイアル注射剤用水溶液
Ａ． トラゾドン塩酸 ：１ｇ
Ｂ．ＰＥＧ４００ ：３０ｇ
Ｃ．プロピレングリコール ：１０ｇ
Ｄ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
（発明）
バイアル注射剤用水溶液
Ａ． トラゾドン塩酸 ：１ｇ
Ｂ．ＰＥＧ４００ ：３０ｇ
Ｃ．プロピレングリコール ：１０ｇ
Ｄ．精製水 ：ｑｓｆ． １００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＢとＣを注ぎ、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃で９０％のＤに溶かした。その後、２５℃のまま、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ａを加え、完全に溶けるまで撹拌した。
最後に、Ｄの残りの１０％を加え、約１ｇの１０％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨを４．６０から５．２０に調整した。
例１０
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸 ：６ｇ
Ｂ．ＰＥＧ４００ ：３５ｇ
Ｃ．プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｄ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｅ．スクラロース ：０．１５ｇ
Ｆ．無水クエン酸 ：０．５ｇ
Ｇ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｈ．精製水 ：ｑｓｆ．１００ｍｌ
（発明）
ドロップ
Ａ．トラゾドン塩酸 ：６ｇ
Ｂ．ＰＥＧ４００ ：３５ｇ
Ｃ．プロピレングリコール ：３０ｇ
Ｄ．ＥＤＴＡ二ナトリウム ：０．１ｇ
Ｅ．スクラロース ：０．１５ｇ
Ｆ．無水クエン酸 ：０．５ｇ
Ｇ．没食子酸塩プロピル ：０．１ｇ
Ｈ．精製水 ：ｑｓｆ．１００ｍｌ
２５０ｍｌのビーカーにＧを注ぎ、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、２５℃でＣに溶かした。
別途、１５０ｍｌのビーカー中で、２５℃、３００−４００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ｄを５０％のＨに溶かした。
２つの溶液を組み合わせ、２５℃のまま、５００回転／分の速度で磁気撹拌しながら、Ａ、Ｂ、ＥおよびＦを加えた。
最後に、Ｈの残りの５０％を加え、約１５ｇの１％のＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ値を４．８０から５．２０に調整した。
例１１
（安定度試験）
例1から１０製剤を、３０日間室温で保管し、３０日間４℃の冷蔵庫中で保管した。全ての製剤は、室温での保管において安定であり、透明で沈殿物も存在しないままであることが分かった。製剤1および２は、４℃の冷蔵庫中で保管すると沈殿物を生成した。また、製剤３から１０は、冷蔵庫中で保管しても安定なままであり、透明で沈殿物も存在しないままであった。例３の製剤をさらに４ヵ月、４℃の冷蔵庫中で保管しても、沈殿物の生成は見られなかった。
（安定度試験）
例1から１０製剤を、３０日間室温で保管し、３０日間４℃の冷蔵庫中で保管した。全ての製剤は、室温での保管において安定であり、透明で沈殿物も存在しないままであることが分かった。製剤1および２は、４℃の冷蔵庫中で保管すると沈殿物を生成した。また、製剤３から１０は、冷蔵庫中で保管しても安定なままであり、透明で沈殿物も存在しないままであった。例３の製剤をさらに４ヵ月、４℃の冷蔵庫中で保管しても、沈殿物の生成は見られなかった。
例３、５、６および７の製剤を、４０℃および７５%の相対湿度で、下記の表１および２で示す可変時間、保管した。
各保管期間の保管の終わりに、製剤を製薬分析に提出して、外観や沈殿物の存在を検査し、また、化学分析して、トラゾドン分解生成物の存在を検査した。結果を、同表１および２に示す。
Claims (17)
- トラゾドンの医薬として許容できる酸付加塩の水溶液を含む、安定な液状薬品組成物おいて、
前記医薬品組成物は、５．０から６．０の間のｐＨ値を有し、且つグリコール類およびポリエチレングリコール類からなる群から選択される少なくとも２種の共溶媒を含むことを特徴とする医薬品組成物。 - 前記医薬品組成物が５．０から５．５の間のｐＨ値を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が前記共溶媒を２０％から９０％（ｗ／ｖ）の範囲の総量で含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が前記共溶媒を３０％から８５％（ｗ／ｖ）の範囲の総量で含むことを特徴とする請求項３に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が前記共溶媒を４０％から８０％（ｗ／ｖ）の範囲の総量で含むことを特徴とする請求項４に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品蘇生物が２種の共溶媒をそれぞれ独立して５％から５０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で含み、但し、９０％（ｗ／ｖ）を超えない総量で含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が３種の共溶媒をそれぞれ独立して５％から４０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で含み、但し、９０％（ｗ／ｖ）を超えない総量で含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が前記医薬として許容できるトラゾドンの酸付加塩を１％から１５％（ｗ／ｖ）の量で含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が前記医薬として許容できるトラゾドンの酸付加塩を３％から１０％（ｗ／ｖ）の量で含むことを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が前記医薬として許容できるトラゾドンの酸付加塩を４％から８％（ｗ／ｖ）の量で含むことを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬として許容できるトラゾドンの酸付加塩がトラゾドン塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記共溶媒が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール１０００（ＰＥＧ１０００）、ポリエチレングリコール１５００（ＰＥＧ１５００）、ポリエチレングリコール３０００（ＰＥＧ３０００）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）、及びポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記少なくとも２種の共溶媒が、プロピレングリコール＋ＰＥＧ２００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ４００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ２００＋ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール＋ＰＥＧ４００＋ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００＋ＰＥＧ６０００、及びＰＥＧ４００＋ＰＥＧ６０００の混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が少なくとも一種の酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記酸化防止剤が、ビタミンＣおよびその塩類、ビタミンＥ、没食子酸およびその誘導体、リンゴ酸およびその誘導体、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、並びにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物が、キレート剤、バッファ、ｐＨ調整剤、界面活性剤、シクロデキストリン、着色剤、甘味料、および防腐剤を含む群から選択される少なくとも一種の添加剤を含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩を含む群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬品組成物。
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