FI116510B - Vesipitoisia risperidonikoostumuksia - Google Patents

Description

116510

Vesipitoisia risperidonikoostumuksia Käsiteltävänä oleva keksintö koskee risperidonin fysikaalis-kemiallisesti stabiileja vesiliuoksia oraalista 5 ja parenteraalista antoa varten.

Julkaisussa EP 0 196 132 (1984) on esitetty pusku-roimaton, suun kautta annettava liuos, joka sisältää 1,2-bentsisoksatsol-3-yylijohdannaista antipsykoottisena aineosana, metyyliparabeenia, propyyliparabeenia, viinihappoa 10 (noin 1,37 ekvivalenttia vaikuttavaa aineosaa), natrium-sakariinia, vadelma- ja karviaismarjaesanssia, moniarvoisia alkoholeja sorbitolia ja glyserolia (1,2,3-propaani-triolia) ja vettä suhteellisen pienenä määränä (alle 30 tilavuus/tilavuus-%). Siinä esitetään lisäksi suun kautta 15 annettavia tippoja, jotka sisältävät 10 mg/ml 1,2-bents-isoksatsol-3-yylijohdannaista maitohappoa (5,5 ekvivalenttia), natriumsakariinia, kookosaromia ja vettä hyvin pienenä määränä (5 tilavuus/tilavuus-%) polyetyleeniglykolis-sa. Siinä esitetään myös puskuroimaton injektiovesiliuos, 20 joka käsittää 4 mg/ml 1,2-bentsisoksatsol-3-yylijohdan-naista, metyyliparabeeniä, propyyliparabeeniä, maitohappoa * · ja propyleeniglykolia. Käsiteltävänä olevan keksinnön mu-,.· kaiset vesipitoiset risperidonikoostumukset eroavat näistä '· tekniikan tason koostumuksista siten, että ne on puskuroi- : 25 tu ja ne eivät sisällä sorbitolia. Käsiteltävinä olevat koostumukset ovat lisäksi paremmin nykyisten määräysten mukaisia.

Farmaseuttisia valmisteita koskevat määräykset ovat >t tiukentuneet vuosien mittaan. Nykyään ei esim. suositella /!/ 30 säilöntäaineiden kuten parabeenien käyttöä. Myös stabiili- * · suusvaatimukset varastoinnin aikana, jolloin voi tapahtua huomattavia lämpötilanmuutoksia, ovat saaneet huomattavan '1' : aseman luvanmyöntämisvaiheessa ja tämä merkitsee uusia, _ ratkaisun vaativia haasteita nykyaikaisten lääketuotteiden 35 kehittelyssä. Viranomaiset edellyttävät lisäksi, että lää- 2 116510 ketuotteiden hyötyosuuden on oltava ennakoitavissa ja toistettavissa. Vaatimukset tarkoittavat esim. sitä, että suun kautta annettavan samoin kuin injektoitavan tuotteen liukenemiskäyttäytymisen on oltava ennakoitavissa ja tois-5 tettavissa.

Käsiteltävänä oleva keksintö perustuu havaintoon, että puskuroitu vesiliuos, jossa bentsisoksatsolijohdan-naisen, joka on risperidoni, hyötyosuus on suun kautta annettaessa tyydyttyvä, voidaan säilöä käyttämättä säilön-10 täaineita tai käyttämällä niitä hyvin vähän, ja liuos on helposti laimennettavissa. Erityisesti on voitu havaita, että suun kautta annettavien liuosten fysikaalis-kemialli-nen stabiilisuus on huono sisällytettäessä sorbitoli koostumukseen. Havaittiin yllättäen, että sorbitoli aiheuttaa 15 risperidonin hajoamista varastoitaessa liuos kohonneessa lämpötilassa, esim. olosuhteissa, jotka matkivat olosuhteita pitkällisen varastoinnin aikana. Hiljattain moniarvoisella alkoholilla maltitolilla tehty samantapainen havainto antaa aiheen olettaa, että risperidoni ei sovi yh-20 teen muidenkaan moniarvoisten alkoholien kanssa. Saatiin fysikaalis-kemiallisesti stabiili suun kautta annettava i » » V ’ risperidoniliuos, kun koostumuksesta jätettiin pois sorbi- toliaineosa. Edut verrattuna tekniikan tason koostumuksiin h": ovat siten laimentamisen helppous muissa vesisysteemeissä 25 ja parantunut fysikaalis-kemiallinen stabiilisuus.

Käsiteltävänä oleva keksintö koskee vesiliuosta • 1 · oraalista tai parenteraalista antoa varten, joka käsittää • I · vettä, risperidonia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää . , happoadditiosuolaa, jolle on tunnusomaista, että mainittu ;· · 30 liuos käsittää puskurin pH-arvon pitämiseksi alueella 2-6 ja että se ei olennaisesti sisällä sorbitolia.

·;··· Kohteena olevat koostumukset tunnetaan parantunees- ·...: ta f ysikaalis-kemiallisesta stabiilisuudestaan verrattuna tekniikan tason koostumuksiin. Tässä patenttihakemuksessa 35 käytetyllä sanonnalla "fysikaalis-kemiallisesti staabili" 3 116510 tarkoitetaan liuosta, jossa varastoitaessa neljään viikkoon saakka lämpötilassa 80 °C tai matalammassa lämpötilassa risperidonin jäännösmäärä on 80 % tai enemmän ris-peridonin alkuperäisestä konsentraatiosta. Monet kohteena 5 olevan keksinnön koostumukset tunnetaan risperidonin muuttumattomasta konsentraatiosta kovemmissakin olosuhteissa, erityisesti varastoitaessa pitkiä aikoja kohonneessa lämpötilassa .

Koostumusten kunkin aineosan määrät on seuraavassa 10 ilmaistu painoprosentteina koostumuksen kokonaistilavuudesta laskettuna (paino/tilavuus) tai tilavuutena tai painona per millilitra lopullista liuosta. Suhteet ovat pai-no/painosuhteita.

Risperidonin kemiallinen nimi on 3-[2-[4-(6-fluori-15 1,2-bentsisoksatsoi]-3-yyli)-1-piperidinyyli]etyyli]- 6,7,8,9 -tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni. Sen valmistus ja farmakologinen vaikutus on selitetty julkaisussa EP 0 196 132. Tässä patenttihakemuksessa käytetty termi risperidoni käsittää vapaan emäsmuodon ja sen 20 farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Risperidonin liukoisuus kasvaa tällaisten suolamuotojen ansios-: ta, jotka voidaan saada antamalla emäsmuodon reagoida asianmukaisen hapon kanssa. Asianmukaisia happoja ovat ; esim. epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim.

2 5 kloorivetyhappo tai bromivetyhappo; rikkihappo; typpihap- ;·. po; fosforihappo ja vastaavat hapot; tai orgaaniset hapot, kuten etikka-, propaani-, hydroksietikka-, maito-, palo-rypäle-, oksaali-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaa-ri-, omena-, viini-, sitruuna-, metaanisulfoni-, etaani- ·;; · 30 sulfoni-, bent seenisulf oni-, p-tolueenisulfoni-, syklaa- * » ' · ' mi-, salisyyli-, p-aminosalisyyli-, pamoiini- ja vastaavat : hapot. Tässä patenttihakemuksessa yllä käytetty termi ad- ; -j ditiosuola käsittää myös solvaatit, jotka risperidoni ja ’ sen suolat pystyvät muodostamaan. Tällaisia solvaatteja 35 ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.

» 4 116510 Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisten liuosten pH on 2 - 6, edullisesti 3 - 5. Suun kautta annettavien liuosten pH on edullisimmin 3 - 4, parenteraalisesti annettavien liuosten 5 - 6. Koostumusten pH-arvoa ylläpide-5 tään puskurisysteemillä. Puskurisysteemit ovat seoksia, jotka sisältävät asianmukaisia määriä happoa kuten fosfori-, meripihka-, viini-, maito- tai sitruunahappoa ja emästä, erityisesti natriumhydroksidia tai dinatriumvety-fosfaattia. Puskurilla on ihannetapauksessa riittävästi 10 kapasiteettia ylläpitämään haluttu pH-alue laimennettaessa neutraalilla, lievästi happamalla tai lievästi emäksisellä juomalla.

Haluttu pH-alue voidaan edullisimmin aikaansaada käyttämällä viinihappo/natriumhydroksidipuskuria erityi-15 sesti siksi, että risperidonitartraatti näyttää tällä hetkellä olevan suolamuoto, joka liukenee parhaiten vesiväli-aineisiin, erityisesti laimennettaessa. Niinpä risperido-nitartraatin liukoisuus huoneenlämpötilassa on noin 80 mg/ml eli noin neljä kertaa suurempi kuin risperidonihyd-20 rokloridin (19,6 mg/ml).

Risperidonin määrä käsiteltävinä olevissa koostu-·' ·* muksissa on paino/tilavuusprosentteina alueella 0,01 - 1 %, edullisesti 0,02 - 0,5 %, edullisimmin 0,05 - 0,25 % ja ;·; erityisesti se on 0,1 % (1 mg/ml) suun kautta annettavissa :"4 25 liuoksissa ja noin 0,2 % (2 mg/ml) parenteraalisesti an- ;·. nettavissa liuoksissa.

Mikro-organismien kuten bakteerien, hiivojen ja sienien kasvun estämiseksi suun kautta annettavissa, ta- , vallisesti toistuvasti käytettävissä koostumuksissa voi- ·;; * 30 daan lisätä säilöntäainetta. Sopivien säilöntäaineiden on * { '··' oltava fysikaalis-kemiallisesti pysyviä ja tehokkaita yllä ·;· · mainitulla pH-alueella. Ne käsittävät bentsoehapon, sor- ;.·· biinihapon, metyyliparabeenin, propyyliparabeenin, imi- datsolidinyyliurean (= Germall 115®) ja diatsolidinyyli-’ 35 urean (Germall II®), fenoksetolin, bentsyylialkoholin, 5 116510 kvaternäärisiä yhdisteitä, esim. bentsyylialkoniumkloridin ja vastaavat. Joidenkin säilöntäaineiden kuten bentsoeha-pon, Germall 115®:n, Germall II®:n ja bentsyylialkoholin etuna on se, että niillä saadaan kirkkaita, läpinäkyviä 5 liuoksia, jotka eivät sameudu varastoinnin aikana. Säilöntäaineiden konsentraatio voi olla alueella 0,05 - 1 %, erityisesti 0,1 - 0,5 % ja varsinkin noin 0,2 %. Edullisin säilöntäaine on bentsoehappo, jonka käyttömäärä on noin 2 mg/ml.

10 Parenteraalisesti annettaviin liuoksiin ei tarvitse lisätä säilöntäaineita. Parenteraalisesti annettava liuos steriloidaan tekniikan tasolla tunnettuja menettelyjä noudattaen. Se voidaan esim. suodattaa aseptisesti ruostumatonta terästä olevan 0,2 μτη:η polyvinylideenidifluoridi-15 suodattimena varustetun suodatinpitimen läpi sopivaan steriiliin lasikolviin, täyttää liuoksella ampulleja (esim. 2 ml) ja steriloida sitten autoklavoimalla 30 minuuttia 121 °C:ssa (Fio,i2i > 15 min).

Suun kautta annettavat koostumukset voivat sisältää 20 muitakin formulointitekniikassa tunnettuja aineosia, kuten makeutusaineita, aromiaineita, liukenemista parantavia ai-: neita, viskositeetin säätöaineita ja vastaavia aineosia.

Vaikuttavan aineosan liukoisuutta veteen voidaan esim. pa-: rantaa lisäämällä liuokseen farmaseuttisesti hyväksyttävää , 25 apuliuotinta, syklodekstriiniä tai sen johdannaista.

Risperidonin ja puskurin kitkerä maku ja joidenkin ;· > koostumusten pH-arvoon valinnaisesti liittyvä epämiellyt- » tävä maku voidaan peittää yhdellä tai useammalla voimakkaalla makeutusaineella, kuten sakariinilla, natrium- tai ; *· 30 kalium- tai kalsiumsakariinilla, asesulfaamikaliumilla tai natriumsyklamaatilla. Makeutusaineen konsentraatio voi I olla alueella 0,04 - 0,15 % ja se on erityisesti noin ; 0,1 %. Ottaen huomioon risperidonin ja sorbitolin yhteen- » sopimattomuuden uskotaan, että liuos ei saa sisältää moni- i 35 arvoisia alkoholeja kuten mannitolia, fruktoosia, sakka- » i 6 116510 roosia, maltoosia eikä vastaavia makeutusaineita. Kohde-liuosten maistuvuutta voidaan valinnaisesti optimoida lisäämällä yhtä tai useampaa aromiainetta. Sopivia aromiaineita ovat hedelmäaromiaineet, kuten kirsikka-, vadelma-, 5 mustaherukka- tai mansikka-aromiaine, tai voimakkaammat aromiaineet, kuten karamelli/suklaa-aromiaine, Mint Cool-aromiaine, Fantasy-aromiaine ja vastaavat. Voidaan edullisesti käyttää aromiaineiden yhdistelmiä. Todettiin, että kahden kirsikka-aromiaineen yhdistelmällä voidaan käsitel-10 tävinä olevissa koostumuksissa saavuttaa erittäin hyviä maunpeittotuloksia. Aromiaineiden kokonaiskonsentraatio voi olla alueella 0,01 - 0,5 %, edullisesti 0,03 - 0,2 % ja edullisimmin 0,05 - 0,1 %.

Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaiset puskuroidut 15 liuokset on helppo laimentaa vedellä ja juomilla tai juotavilla nesteillä, kuten kahvilla, teellä, virvoitusjuomilla ja vastaavilla. Tämä parantaa yleensä suun kautta annettavan liuoksen maistuvuutta ja siten potilasmyönty-vyyttä.

20 Käsiteltävänä olevan keksinnön mukainen spesifi nen, suun kautta annettava koostumus käsittää (a) 0,02 - 0,5 % risperidonia, (b) 0,1 - 0,5 % säilöntäaineita, , ; (c) sopivan määrän puskuria pH-arvon säätämiseksi ,* ·, 25 alueelle 2 - 6 ja (d) vettä.

• ·· « Käsiteltävänä olevan keksinnön mukainen edullisin ·' ’ suun kautta annettava koostumus sisältää (a) 0,1 % (1 mg/ml) risperidonia, ·: : 30 (b) 0,2 % (2 mg/ml) bentsoehappoa, ,,,·* (c) 0,75 % (7,5 mg/ml) viinihappoa ja riittävästi 1 N natriumhydroksidia pH-arvon säätämiseksi alueelle 2-6 (noin 1 mg/ml) ja (d) vettä q.s. ad 100 % (1 ml).

Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaiset parenteraa-35 lisesti annettavat koostumukset käsittävät edullisesti 7 116510 yhden tai useamman isotoniseksi tekevän aineen, edullisesti natriumkloridia, riittävänä määränä lopullisen liuoksen tekemiseksi isotoniseksi hoitokohteen kehonnesteen kanssa. Edullisin parenteraalisesti annettava käsiteltävänä olevan 5 keksinnön mukainen koostumus sisältää (a) 0,2 % (2 mg/ml) risperidonia, (b) 0,5 % (5 mg/ml) natriumkloridia, (c) 0,75 % (7,5 mg/ml) viinihappoa ja riittävästi 1 N natriumhydroksidia pH-arvon säätämiseksi alueelle 2-6 10 (noin 3,5 mg/ml) ja (d) vettä q.s. ad 100 % (1 ml) .

Lisänäkökohtansa mukaisesti käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää yllä kuvattujen risperidoniliu-osten valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että liuo-15 tetaan vaikuttava aineosa risperidoni, joko säilöntäaine tai isotoniseksi tekevä aine ja puskurin happo- ja emäs-komponentit veteen.

Menetelmä käsittää erityisesti seuraavat vaiheet: (a) lisätään puskurin happokomponentti ja vaikuttava aine-20 osa risperidoni määrättyyn määrään vettä, jonka lämpötila on edullisesti huoneenlämpötilan yläpuolella, (b) sekoite-taan seosta täydelliseen liukenemiseen saakka ja jäähdyte-tään liuos huoneenlämpötilaan, (c) säädetään pH-arvo pus-kurin emäskomponentilla ja (d) jatketaan liuoksen laimen-,- 25 tamista vedellä haluttuun lopputilavuuteen. Valmistettaes- sa suun kautta annettavia liuoksia voi vaihetta (a) edel- • »· tää vaiheet, joissa säilöntäaine liuotetaan määrättyyn * määrään kuumennettua vettä ja (b) laimennetaan liuos suun nilleen yhtä suurella tilavuudella vettä. Valinnaisesti i 30 voidaan missä tahansa menetelmävaiheessa lisätä yhtä tai useampaa makeutusainetta ja aromiainetta. Valmistettaessa parenteraalisesti annettavia liuoksia vaihetta (d) voi välittömästi edeltää vaihe, jossa liuos tehdään isotoniseksi lisäämällä asianmukainen määrä isotoniseksi tekevää 35 ainetta ja autoklavoimalla tämän jälkeen.

8 116510

Seuraavien esimerkkien tehtävänä on valaista käsiteltävänä olevan keksinnön suoja-alaa kaikilta näkökohdiltaan rajoittamatta kuitenkaan keksintöä niihin.

Esimerkki 1 5 Fl: suun kautta annettava liuos (pH = 3 ± 1)

Aineosa Määrä xng/ml suun kautta annettavaa liuosta

Risperidoni 2

Viinihappo 7,5 10 Bentsoehappo 2

Kirsikka-aromiaine 1 0,25

Kirsikka-aromiaine 2 0,5

Natriumsakariini 1

Natriumhydroksidi noin 1 15 (q.s . ad pH = 3 ± 1)

Puhdistettu vesi q.s. ad 1 ml (1) Liuotettiin 2 mg bentsoehappoa 0,5 ml:aan vettä sekoittaen 80 - 90 °C:ssa. Liuokseen lisättiin 0,4 ml vet- 20 tä ja muodostuneeseen seokseen liuotettiin 7,5 mg viini-happoa ja 2 mg risperidonia.

(2) Liuotettiin sekoittaen 1 mg natriumsakariinia 0,05 ml:aan vettä.

j (3) Yhdistettiin fraktiot (1) ja (2) sekoittaen ja . 25 liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan.

(4) Fraktioon (3) lisättiin sekoittaen 0,25 mg * i · kirsikka-aromiainetta 1 ja 0,5 mg kirsikka-aromiainetta 2.

(5) Fraktioon (4) lisättiin 1 mg natriumhydroksi-dia pH-arvon säätämiseksi noin 3:een.

·* * 30 (6) Fraktio (5) laimennettiin vielä vedellä 1 I * ml:ksi.

;>· Samalla tavoin valmistettiin: 9 116510 F2: suun kautta annettava liuos (pH = 4 ± 1) Aineosa Määrä mg/ml suun kautta annettavaa liuosta

Risperidoni 0,5 5 Viinihappo 7,5

Bentsoehappo 2

Kirsikka-aromiaine 1 0,25

Kirsikka-aromiaine 2 0,5

Natriumsakariini 1 10 Natriumhydroksidi q.s. ad pH = 4 ± 1

Puhdistettu vesi q.s. ad 1 ml F3: suun kautta annettava liuos (pH = 3)

Aineosa Määrä mg/ml suun kautta 15 annettavaa liuosta

Risperidoni 0,5

Viinihappo 7,5

Natriumkloridi 5

Natriumsakariini 1 20 Natriumhydroksidi q.s. ad pH = 3

Puhdistettu vesi q.s. ad 1 ml F4: suun kautta annettava liuos (pH = 5)

Aineosa Määrä mg/ml suun kautta 25 annettavaa liuosta * (

Risperidoni 0,5 • · Viinihappo 7,5 • · Natriumkloridi 5

Natriumsakariini 1 • 3 0 Natriumhydroksidi q.s. ad pH = 5

• * · I

Puhdistettu vesi q.s. ad 1 ml I I I < t 10 116510 F5: suun kautta annetta liuos (pH = 3)

Aineosa Määrä mg/ml suun kautta annettavaa liuosta

Risperidoni 1 5 Viinihappo 7,5

Bentsoehappo 2

Natriumhydroksidi noin 1 (q.s. ad pH = 3)

Puhdistettu vesi q.s. ad 1 ml 10 F6: parenteraalisesti annettava liuos (pH = 5) Aineosa Määrä mg/ml suun kautta annettavaa liuosta

Risperidoni 2 15 Viinihappo 7,5

Natriumkloridi 5

Natriumhydroksidi noin 3,75 (q.s. ad pH = 5)

Injektiovesi q.s. ad 1 ml 20

Esimerkki 2

Alla olevissa taulukoissa on esitetty yhteenvetona risperidonikonsentraatioita, jotka on mitattu koostumuksen : määrätyn varastointiajan jälkeen määrätyssä lämpötilassa ·. 25 ja ilmaistu prosentteina alkuperäisestä risperidonikon- » sentraatiosta.

» I · • » » * * *

I I

116510 11

Taulukko 1 FI F2 4 °C 12 kuukautta 98,2 25 °C 1 kuukausi 100,4 101,1 3 kuukautta 102,1 99,1 6 kuukautta 100,9 9 kuukautta 99,5 12 kuukautta 98,7 5 30 °C 3 kuukautta 102,1 98,8 6 kuukautta 100,3 12 kuukautta 98,9 40 °C 1 kuukausi 102,1 101,1 3 kuukautta 100,9 99,4 6 kuukautta 100,5 12 kuukautta 98,3 60 °C 1 kuukausi 100,1 100,3 10 Taulukko 2 F3 F4 80 °C 5 vrk 97,9 99,0 17 vrk 96,7 96,6 : ’* 4 viikkoa 86,2 87,6

Taulukkojen arvot osoittavat, että koostumukset ;,· · 15 Fl - F4 täyttävät kriteerit, jotka on esitetty edellä "fy- ' : sikaalis-kemiallisesti" stabiilille koostumukselle.

Claims (13)

12 116510

1. Oraalista tai parenteraalista antoa varten sopiva vesiliuos, joka käsittää vettä, risperidonia tai sen 5 farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että mainittu liuos käsittää puskurin pH-arvon pitämiseksi alueella 2 - 6 ja että liuos ei olennaisesti sisällä sorbitolia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, t u n - 10. e t t u siitä, että mainittu pH-alue aikaansaadaan viinihappo /natriumhydroksidipuskuri11a .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, tun nettu siitä, että risperidonin määrä on alueella 0,01 - 1 paino-% liuoksen kokonaistilavuudesta laskettuna.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, tunnettu siitä, että sen pH on alueella 3-4, joka on sopiva suun kautta antoa varten.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen liuos, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää bentsoehapon 20 säilöntäaineena.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen liuos, t u n - n e t t u siitä, että se sisältää (a) 1 mg/ml risperidonia, .(b) 2 mg/ml bentsoehappoa, 25 (c) 7,5 mg/ml viinihappoa ja riittävästi natrium- • · .!'* hydroksidia pH-arvon säätämiseksi alueelle 3 - 4 ja • « *>t” (d) vettä q.s. ad 1 ml. ’·’ 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen liuos, tun nettu siitä, että se käsittää lisäksi yhden tai · 30 useamman makeutusaineen ja/tai aromiaineen.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, t u n -],i n e t t u siitä, että sen pH on alueella 5-6, joka on . sopiva parenteraalista antoa varten. » 116510

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen liuos, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää natriumkloridia isotoniseksi tekevänä aineena.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen liuos, t u n -5 n e t t u siitä, että se sisältää (a) 1 mg/ml risperidonia, (b) 5 mg/ml natriumkloridia, (c) 7,5 mg/ml viinihappoa ja riittävästi natrium-hydroksidia pH-arvon säätämiseksi alueelle 5 - 6 ja 10 (d) vettä q.s. ad 1 ml.

11. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen liuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet (a) lisätään puskurin happokomponentti ja vaikutta-15 va aineosa risperidoni määrättyyn määrään vettä, (b) sekoitetaan seosta täydelliseen liukenemiseen saakka ja jäähdytetään liuos huoneenlämpötilaan, (c) säädetään pH-arvo puskurin emäskomponentilla ja (d) jatketaan liuoksen laimentamista vedellä halut-20 tuun lopputilavuuteen.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä pa- . ·’ tenttivaatimuksen 5 mukaisen, suun kautta annettavan liuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että • j vaihetta (a) edeltävät vaiheet 25 (a) liuotetaan säilöntäaine määrättyyn määrään kuu- ,··, mennettua vettä ja (b) laimennetaan liuos suunnilleen yhtä suurella tilavuudella vettä.

13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä pa- • · t •M : 30 tenttivaatimuksen 9 mukaisen, parenteraalisesti annettavan liuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vaihetta (d) edeltää välittömästi vaihe, jossa liuos teh-,,,· dään suunnilleen isotoniseksi lisäämällä asianmukainen määrä isotoniseksi tekevää ainetta ja autoklavoimalla tä-’ 35 män jälkeen. 116510