JPH09511751A - 水性リスペリドン調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は経口および非経口投与のためのリスペリドンの物理化学的に安定な水溶液、該調合物を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 水性リスペリドン調合物 本発明は経口および非経口投与のためのリスペリドン(risperidone)の物理化 学的に安定な水溶液に関する。 ＥＰ−０,１９６,１３２（１９８４）は、抗精神病薬成分としての１,２−ベ ンズイソキサゾール−３−イル誘導体、メチルパラベン、プロピルパラベン、酒 石酸（約１.３７当量の活性成分）、ナトリウムサッカリン、ラズベリーおよび グースベリーエッセンス、多価アルコール類であるソルビトールおよびグリセロ ール（１,２,３−プロパントリオール）並びに相対的に少量の水（＜３０％ ｖ ／ｖ）を含有する緩衝されていない経口溶液を開示している。それはさらに１０ ｍｇ／ｍｌの１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル誘導体、乳酸（５.５当量 ）、ナトリウムサッカリン、ココア着香料および非常に少量の水（５％ ｖ／ｖ ）をポリエチレングリコール中に含有する経口滴剤も開示している。４ｍｇ／ｍ ｌの１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル誘導体、メチルパラベン、プロピ ルパラベン、乳酸およびプロピレングリコールを含有する緩衝されていない水性 注射溶液も開示されている。本発明の水性リスペリドン調合物はこれらの先行技 術とは、それらが緩衝されており且つソルビトールを含有しないという点で異な る。さらに、本調合物は最近の規則条件により容易に従う。 ここ数年にわたる製薬学的調合物に関する規則条件はより厳密になりつつある 。例えば、パラベン類の如き防腐剤の使用は現在阻止されている。製薬学的生成 物の保全性に影響を与えるかもしれない温度変化が起きるかもしれない時の貯蔵 中の安定性条件も規則許可面においてより目 立ってきており、現在の製薬学的生成物の開発中に直面し且つ解決しなければな らない新しい難問を課している。当局により述べられたさらに別の関心点は、製 薬学的生成物のバイオアベイラビリティが予測可能であり且つ再現可能でなけれ ばならないことである。例えば、この条件は経口消化並びに注射時の生成物の溶 解性能が予測可能であり且つ再現可能でなければならないことを意味する。 本発明は、ベンズイソキサゾール誘導体がリスペリドンである緩衝された水溶 液が満足のいく経口バイオアベイラビリティを有しており、防腐剤なしでもしく は非常に少量の防腐剤を用いて防腐することができ、そして容易に希釈すること ができるという発見に関する。それは特にソルビトールが調剤中に含まれる時に 経口溶液が不満足な物理化学的安定性を有することが見いだされた事実と関連す る。予期せぬことに、ソルビトールが高温における溶液の貯蔵時に、すなわち長 期貯蔵時間の条件を模する条件下で、リスペリドンの分解を引き起こすことが見 いだされた。多価アルコールであるマルチトールで最近得られた同様な観察は、 リスペリドンが他の多価アルコール類と申し分なく非混和性であることを示唆し ている。組成物からソルビトール成分を省略した後に物理化学的に安定な経口リ スペリドン溶液が得られた。従って、先行技術の組成物に対する利点は他の水性 システム中への希釈の容易さおよび改良された物理化学的安定性と関連する。 本発明は、水、リスペリドンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩を含ん でなる経口および非経口投与のための水溶液であって、該溶液がｐＨを２〜６の 範囲内に保つための緩衝液を含んでなり且つ本質的にソルビトールを含まないこ とを特徴とする溶液に関する。 主題である組成物は当技術の組成物と比べた時のそれらの改良された物理化学 的安定性により特徴づけられる。「物理化学的に安定な」という語はここでは、 ８０℃もしくはそれ以下の温度において４週間までの期間にわたる貯蔵後にリス ペリドンの残存量が初期リスペリドン濃度の８０％もしくはそれ以上である溶液 をさす。本発明の数種の組成物はさらに厳しい条件下の、特に高温における長期 間の貯蔵時のリスペリドンの変化しない濃度により特徴づけられる。 以下では、組成物中の各々の成分の量は調合物の合計容量に基いた重量百分率 （ｗ／ｖ）として、または最終溶液のｍｌ当たりの容量または重量として表示さ れる。比は重量−重量比を定義するとみなされる。 リスペリドンは３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール −３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メ チル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オンの一般名である。その製 造および薬理学的活性はＥＰ−０,１９６,１３２に記載されている。ここで使用 されているリスペリドンという語は遊離塩基形およびその製薬学的に許容可能な 酸付加塩を含んでなる。リスペリドンの溶解度はそのような塩形の生成で増加し 、それらは塩基形と適当な酸との反応により得られる。適当な酸類は、例えば、 無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸； 硝酸；燐酸および同様な酸類；または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒ ドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、 フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、 ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様 な酸類を含んでなる。以上で使用されている付加塩という語は、リスペリドン並 びにその塩類が形成できる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば 水和物、アルコレート類などである。 本発明に従う溶液は２〜６、好適には３〜５、のｐＨを有する。経口溶液は最 も好適には３〜４、非経口溶液は５〜６、のｐＨ値を有する。組成物のｐＨは緩 衝液系により保たれる。緩衝液系は適量の酸、例えば燐酸、琥珀酸、酒石酸、乳 酸、またはクエン酸および塩基、特に水酸化ナトリウムまたは燐酸水素二ナトリ ウムの混合物を含んでなる。理想的には、緩衝液は中性、微酸性または微塩基性 の飲料での希釈時に意図するｐＨ範囲を保つのに十分な能力を有する。 特に酒石酸リスペリドンがそのうちに水性媒体中で、特に希釈時に、最良の溶 解度を有するであろうという事実のために、所望するｐＨ範囲は最も有利には酒 石酸／水酸化ナトリウム緩衝液を用いて得られる。例えば、酒石酸リスペリドン の溶解度は室温において約８０ｍｇ／ｍｌ、すなわち塩酸リスペリドンのもの（ １９.６ｍｇ／ｍｌ）の約４倍である。 本組成物中のリスペリドンの量（ｗ／ｖ）は経口溶液中では０.０１％〜１％ 、好適には０.０２％〜０.５％、最も好適には０.０５％〜０.２５％、そして特 に０.１％（１ｍｇ／ｍｌ）でありそして非経口溶液中では約０.２％（２ｍｇ／ ｍｌ）である。 繰り返し使用されるであろう経口組成物中で例えば細菌、酵母および菌・カビ の如き微生物の成長を防止するために、防腐剤を加えてもよい。適する防腐剤は 上記のｐＨ範囲において物理化学的に安定であり且つ有効でなければならない。 それらは安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベ ン、プロピルパラベン、イミダゾリジニルウレア（＝ゲルマル(Germall) セトール、ベンジルアルコール、第４級化合物、例えば塩化ベンジルアルコニウ ム、などを含んでなる。例えば安息香酸、ソルビン酸、ゲルマ 剤はそれらが貯蔵時に曇りを示さない澄んだ透明な溶液を生成するという利点を 有する。防腐剤の濃度は０.０５％〜１％、特に０.１％〜０.５％の範囲であり 、そして最も特に約０.２％である。最も好適な防腐剤は約２ｍｇ／ｍｌで使用 される安息香酸である。 非経口溶液は防腐剤の存在を必要としない。非経口溶液は当技術で既知の工程 に従い殺菌され、例えばそれを０.２μｍポリ二弗化ビニリデンフィルターを装 備したステンレス鋼フィルターを通して適当な殺菌性ガラスフラスコの中に無菌 濾過し、アンプル中に充填し（約２ｍｌ）、そして次に１２１℃において３０分 間（Ｆ _10,121＞１５分間）オートクレーブ処理することにより殺菌することがで きる。 経口組成物は場合によっては調合技術で既知の追加成分、例えば甘味剤、着香 物質、溶解度増加剤、粘度調節剤および同様な成分、を含んでいてもよい。例え ば、製薬学的に許容可能な共−溶媒であるシクロデキストリンまたはその誘導体 の溶液への添加により活性成分の水溶解度を増加させてもよい。 リスペリドンおよび緩衝液の苦味、並びに一部の調合物のｐＨに伴う不快な味 を１種もしくはそれ以上の強力甘味剤、例えばサッカリン、ナトリウムもしくは カリウムもしくはカルシウムサッカリン、アセスルファメカリウム(acesulfame potassium)またはシクラミン酸ナトリウムによ り遮蔽してもよい。甘味剤の濃度は０.０４％〜０.１５％の範囲であってよくそ して特に約０.１％である。リスペリドンとソルビトールとの非混和性を仮定す ると、溶液が多価アルコール類、例えばマンニトール、フルクトース、スクロー ス、マルトースおよび同様な甘味剤を含んでなってはならないと信じられている 。場合により１種もしくはそれ以上の着香物質の添加により主題である溶液の飲 み易さをさらに最適化してもよい。適当な着香物質は果実着香料、例えばチェリ ー、ラズベリー、クロスグリもしくはイチゴ着香料、またはそれより強力な着香 料、例えばカラメルチョコレート着香料、ミントクール着香料、ファンタジー着 香料などである。着香料の組み合わせが有利に使用される。２種のチェリー着香 料の組み合わせが本組成物中で非常に良好な味遮蔽結果を生ずることが見いださ れた。着香物質の合計濃度は０.０１％〜０.５％、好適には０.０３％〜０.２％ そして最も好適には０.０５％〜０.１％の範囲であってよい。 本発明に従う緩衝された溶液は水および飲料すなわち飲用液体、例えばコーヒ ー、茶、ソフトドリンク類などでの希釈に良く適している。一般的にはこれは経 口溶液の飲み易さを増加させそしてその結果として患者のコンプリアンスを緩和 する。 本発明に従う特定の経口組成物は （ａ）０.０２％〜０.５％のリスペリドン、 （ｂ）０.１％〜０.５％の防腐剤、 （ｃ）ｐＨを２〜６の範囲に調節するのに適する量の緩衝液、および （ｄ）水 を含んでなる。 本発明に従う最も好適な経口組成物は （ａ）０.１％（１ｇ／ｍｌ）のリスペリドン、 （ｂ）０.２％（２ｍｇ／ｍｌ）の安息香酸、 （ｃ）０.７５％（７.５ｍｇ／ｍｌ）の酒石酸およびｐＨを２〜６の範囲に調節 するのに十分な（約１ｍｇ／ｍｌ）水酸化ナトリウム、並びに （ｄ）１００％（１ｍｌ）にするのに十分な水 を含有する。 本発明に従う非経口組成物は好適には１種もしくはそれ以上の等張剤、特に塩 化ナトリウム、を最終溶液を処理しようとする患者の体液と等張性にするのに十 分な量で含んでなる。本発明に従う最も好適な非経口組成物は （ａ）０.２％（２ｍｇ／ｍｌ）のリスペリドン、 （ｂ）０.５％（５ｍｇ／ｍｌ）の塩化ナトリウム、 （ｃ）０.７５％（７.５ｍｇ／ｍｌ）の酒石酸およびｐＨを２〜６の範囲に調節 するのに十分な（約３.５ｍｇ／ｍｌ）ＩＮ水酸化ナトリウム、並びに （ｄ）１００％（１ｍｌ）にするのに十分な水 を含有する。 別の面では、本発明は活性成分であるリスペリドン、防腐剤または等張剤、並 びに緩衝液の酸および塩基成分を水中に溶解させることを特徴とする上記のリス ペリドンの溶液の製造方法に関する。 特に、該方法は下記の段階を含んでなる：（ａ）緩衝液の酸成分および活性成 分であるリスペリドンを好適には室温以上のある量の水に加え、（ｂ）混合物を 完全な溶解まで撹拌しそして溶液を室温に冷却し、（ｃ） ｐＨを緩衝液の塩基成分で調節し、そして（ｄ）さらに溶液を水で希釈して必要 な最終量にする。経口溶液の製造では、段階（ａ）の前に、（ａ）防腐剤をある 量の加熱された水の中に溶解し、そして（ｂ）溶液をほぼ等モル量の水で希釈す る段階が先立ってもよい。場合により、１種もしくはそれ以上の甘味剤および着 香物質を工程段階のいずれの間で加えてもよい。非経口溶液の製造では、段階（ ｄ）の直前に溶液を適当な量の等張剤の添加によりほぼ等張性にする段階が先立 ち、そしてその後にオートクレーブにかけてもよい。 以下の実施例は本発明の範囲をその全ての面において説明しようとするもので あるが本発明をそれらに限定するものではない。実施例１ Ｆ１：経口溶液（ｐＨ＝３±１） 成分 量、ｍｇ／ｍｌ経口溶液 リスペリドン ２ 酒石酸 ７.５ 安息香酸 ２ チェリー着香料１ ０.２５ チェリー着香料２ ０.５ ナトリウムサッカリン １ 水酸化ナトリウム 約１（ｐＨ＝３±１にするのに十分な量） 精製水 １ｍｌにするのに十分な量 （１）２ｍｇの安息香酸を０.５ｍｌの水中に８０−９０℃において撹拌しなが ら溶解させた。０.４ｍｌの水を溶液に加えそして７.５ｍｇの酒石酸および２ｍ ｇのリスペリドンを生じた混合物に撹拌しながら加え た。 （２）１ｍｇのナトリウムサッカリンを０.０５ｍｌの水中に撹拌しながら溶解 させた。 （３）部分（１）および（２）を撹拌しながら混合しそして溶液を室温に冷却し た。 （４）０.２５ｍｇのチェリー着香料１および０.５ｍｇのチェリー着香料２を部 分（３）に撹拌しながら加えた。 （５）１ｍｇの水酸化ナトリウムを部分（４）に加えてｐＨを約３に調節した。 （６）部分（５）をさらに水で希釈して１ｍｌとした。 同様な方法で以下のものが製造された： Ｆ２：経口溶液（ｐＨ＝４±１） 成分 量、ｍｇ／ｍｌ経口溶液 リスペリドン ０.５ 酒石酸 ７.５ 安息香酸 ２ チェリー着香料１ ０.２５ チェリー着香料２ ０.５ ナトリウムサッカリン １ 水酸化ナトリウム ｐＨ＝４±１にするのに十分な量 精製水 １ｍｌにするのに十分な量 Ｆ３：経口溶液（ｐＨ＝３） 成分 量、ｍｇ／ｍｌ経口溶液 リスペリドン ０.５ 酒石酸 ７.５ 塩化ナトリウム ５ ナトリウムサッカリン １ 水酸化ナトリウム ｐＨ＝３にするのに十分な量 精製水 １ｍｌにするのに十分な量 Ｆ４：経口溶液（ｐＨ＝５） 成分 量、ｍｇ／ｍｌ経口溶液 リスペリドン ０.５ 酒石酸 ７.５ 塩化ナトリウム ５ ナトリウムサッカリン １ 水酸化ナトリウム ｐＨ＝５にするのに十分な量 精製水 １ｍｌにするのに十分な量 Ｆ５：経口溶液（ｐＨ＝３） 成分 量、ｍｇ／ｍｌ経口溶液 リスペリドン １ 酒石酸 ７.５ 安息香酸 ２ 水酸化ナトリウム 約１（ｐＨ＝３にするのに十分な量） 精製水 １ｍｌにするのに十分な量 Ｆ６：非経口溶液（ｐＨ＝５） 成分 量、ｍｇ／ｍｌ経口溶液 リスペリドン ２ 酒石酸 ７.５ 塩化ナトリウム ５ 水酸化ナトリウム 約３.７５（ｐＨ＝５にするのに十分な量） 精製水 １ｍｌにするのに十分な量実施例２ 下記の表は、初期リスペリドンの濃度百分率として表示された、特定温度にお ける組成物の特定貯蔵時間後に測定されたリスペリドン濃度をまとめている。 表中のデータは組成物Ｆ１−Ｆ４が以上で示された基準を満たしており「物理 化学的に安定な」組成物に適格であることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水、リスペリドンまたは製薬学的に許容可能なその酸付加塩を含んでなる経 口および非経口投与に適する水溶液であって、該溶液がｐＨを２〜６の範囲内に 保つための緩衝液を含んでなりそして本質的にソルビトールを含まないことを特 徴とする 溶液。 ２．該ｐＨ範囲が酒石酸／水酸化ナトリウム緩衝液を用いて得られる請求の範囲 第１項記載の溶液。 ３．リスペリドンの量が溶液の合計容量に基いて重量により０.０１％〜１％の 範囲である請求の範囲第１項記載の溶液。 ４．経口投与に適する３〜４のｐＨ範囲を有する請求の範囲第１項記載の溶液。 ５．安息香酸を防腐剤としてさらに含んでなる請求の範囲第４項記載の溶液。 ６．（ａ）１ｍｇ／ｍｌのリスペリドン、 （ｂ）２ｍｇ／ｍｌの安息香酸、 （ｃ）７.５ｍｇ／ｍｌの酒石酸およびｐＨを３〜４の範囲に調節するのに十分 な水酸化ナトリウム、並びに （ｄ）１ｍｌにするのに十分な水 を含有する請求の範囲第５項記載の溶液。 ７．１種もしくはそれ以上の甘味剤および／または着香物質をさらに含んでなる 請求の範囲第６項記載の溶液。 ８．非経口投与に適する５〜６の範囲のｐＨを有する請求の範囲第１項記載の溶 液。 ９．塩化ナトリウムを等張剤としてさらに含んでなる請求の範囲第４項 記載の溶液。 １０．（ａ）１ｍｇ／ｍｌのリスペリドン、 （ｂ）５ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、 （ｃ）７.５ｍｇ／ｍｌの酒石酸およびｐＨを５〜６の範囲に調節するのに十分 な水酸化ナトリウム、並びに （ｄ）１ｍｌにするのに十分な水 を含有する請求の範囲第９項記載の溶液。 １１．（ａ）緩衝液の酸成分および活性成分であるリスペリドンをある量の水に 加え、 （ｂ）混合物を完全に溶解するまで撹拌しそして溶液を室温に冷却し、 （ｃ）ｐＨを緩衝液の塩基成分で調節し、そして （ｄ）さらに溶液を水で希釈して必要な最終容量にする 段階を含んでなる請求の範囲第１項記載の溶液の製造方法。 １２．段階（ａ）の前に （ａ）防腐剤をある量の加熱された水の中に溶解し、そして （ｂ）溶液をほぼ等モル量の水で希釈する 段階が先立つ請求の範囲第５項で定義された経口溶液を製造するための請求の範 囲第１１項記載の方法。 １３．段階（ｄ）の直前に、溶液を適当な量の等張剤の添加によりほぼ等張性に する段階が先立ち、そしてその後にオートクレーブにかける請求の範囲第９項で 定義された非経口溶液を製造するための請求の範囲第１１項記載の方法。