PL179972B1

PL179972B1 - Bezsorbitolowa, wodna kompozycja zawierajaca risperidon i sposób wytwarzania bezsorbitolowej, wodnej kompozycji zawierajacej risperidon PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179972B1
Application number: PL95318132A
Authority: PL
Inventors: Marc Karel Jozef Francois; Willy Maria Albert Carlo Dries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-07-04
Publication date: 2000-11-30
Also published as: HUT76826A; IL114525A; JP2872412B2; HK1010691A1; ZA955720B; ES2165918T3; AU2927595A; PT769965E; DE69523313T2; CZ285204B6; EE9700009A; SK282159B6; IL114525A0; MX9700374A; KR970704472A; KR100212942B1; USRE39181E1; CN1155247A; AU684193B2; EE03426B1

Abstract

1 . Bezsorbitolowa, wodna kompozycja zawierajaca risperidon lub jego farmaceutycznie dopusz- czalna sól addycyjna z kwasem i srodki pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera bufor utrzymujacy pH w zakresie 2-6, 0,1 - 1% risperidonu, oczyszczona wode i, w zaleznosci od kondycjonowanej postaci, jako roztwór do podawania doustnego lub pozajelitowego, ewentualnie zawiera 0,05-1% srodków kon- serwujacych, 0,04-0,15% srodków slodzacych, przy czym ilosci podano w procentach wagowych w przeliczeniu na calkowita objetosc (mg/ml) kompozycji. 6. Sposób wytwarzania wodnej kompozycji zawierajacej risperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i srodki pomocnicze, znamienny tym, ze do okreslonej ilosci wody dodaje sie skladnik kwasowy buforu i risperidon w ilosci 0,01-1%; (b) miesza sie skladniki az do calkowitego rozpuszczenia i roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej; (c) nastawia sie pH w zakresie 2-6 zasadowym skladnikiem buforu; oraz (d) rozciencza sie roztwór woda do wymaganej objetosci koncowej; przy czym w przypadku roztworu do podawania doustnego przed etapem (a) do ogrzanej wody dodaje sie srodek konserwujacy w ilosci 0,05-1%, korzystnie kwas benzoesowy w ilosci 0,2%, a po etapie (b) do roztworu dodaje sie srodki smakowo-zapachowe w ilosci 0,04-0,15%; natomiast w przy- padku wytwarzania kompozycji do podawania pozajelitowego, po etapie (c) do roztworu dodaje sie 0,5% chlorku sodowego i po rozcienczeniu do koncowej objetosci autoklawuje sie otrzymany roztwór, przy czym wszystkie ilosci podano w procentach wagowych w przeliczeniu na calkowita objetosc (mg/ml) kompozycji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest bezsorbitolowa, wodna kompozycja zawierająca risperidon i sposób wytwarzania bezsorbitolowej, wodnej kompozycji zawierającej risperidon. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy fizykochemicznie stabilnych wodnych kompozycji risperidonu do podawania doustnego i pozajelitowego.

W europej skim opisie patentowym nr EP-0196132 (1984 r.) ujawniono niebuforowany doustny roztwór zawierający jako składnik przeciwpsychotyczny pochodną 1,2-benzizoksazol-3-ilową, metyloparaben, propyloparaben, kwas winowy (około 1,37 równoważnika w stosunku do substancji czynnej), sacharynian sodu, esencję malinową i agrestową alkohole wielowodorotlenowe - sorbit i glicerynę (1,2,3-propanotriol) oraz stosunkowo niewielką ilość wody (<30% objęt.). Ujawniono tam także krople doustne zawierające 10 mg/ml pochodnej l,2-benzizoksazol-3-ilowej, kwas mlekowy (5,4 równoważnika), sacharynian sodu, zapach kakaowy oraz bardzo małą ilość wody (5% objęt.) w glikolu polietylenowym. Ujawniono ponadto niebuforowany wodny roztwór do iniekcji, zawierający 4 mg/ml pochodnej l,2-benzizoksazol-3-iłowej, metyloparaben, propyloparaben, kwas mlekowy i glikol propylenowy. Wodne preparaty risperidonu według wynalazku różnią się od znanych preparatów tym, że są buforowane i nie zawierają sorbitolu. Ponadto preparaty według wynalazku łatwiej spełniają aktulane wymagania rejestrowe leków.

Wymagania rejestrowe dotyczące preparatów farmaceutycznych stają się coraz ostrzejsze. Tak np. obecnie nie zaleca się stosowania środków konserwujących takich jak parabeny. Także wymagania odnośnie stabilności w czasie przechowywania, gdy mogą nastąpić znaczne zmiany temperatury, które mogą wpłynąć na jednorodność produktu farmaceutycznego, stały się coraz ważniejsze w fazie zatwierdzania legislacyjnego, co stwarza nowe wyzwania, którym należy sprostać i które trzeba rozwiązać w czasie opracowywania współczesnych produktów farmaceutycznych. Jeszcze inny problem, na który zwracają uwagę władze, dotyczy możliwości przewidywania i zapewnienia powtarzalności biodostępności produktów farmaceutycznych. Tak np. wymaganie to narzuca, aby rozpuszczanie produktu po spożyciu doustnym, a także po iniekcji, było przewidywalne i powtarzalne.

Wynalazek dotyczy stwierdzenia polegającego na tym, że wodny buforowany roztwór, w którym pochodną benzizoksazolu stanowi risperidon, wykazuje zadowalającą biodostępność doustną można przechowywać bez dodatku lub z dodatkiem bardzo małej ilości środków konserwujących, a ponadto można go łatwo rozcieńczać. W szczególności jest on związany ze stwierdzeniem, że doustne roztwory wykazują niezadowalającą stabilność fizykochemiczną gdy preparat zawiera sorbitol. Nieoczekiwanie stwierdzono, że sorbitol powoduje rozkład risperidonu w czasie przechowywania roztworu w podwyższonych temperaturach, to znaczy w warunkach często spotykanych przy długotrwałym przechowywaniu. Podobne zjawisko zaobserwowane ostatnio w odniesieniu do wielowodorotlenowego alkoholu, maltitolu, sugeruje, że risperidon może być niekompatybilny z innymi alkoholami wielowodorotlenowymi. Fizykochemicznie stabilny doustny roztwór risperidonu otrzymano po wyeliminowaniu składnika sorbitolowego z kompozycji. Zaleta w porównaniu ze znanymi kompozycjami związana jest z łatwością rozcieńczania w innych układach wodnych oraz ze zwiększoną stabilnością fizykochemiczną.

Wynalazek dotyczy bezsorbitolowej, wodnej kompozycji zawierającej risperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i środki pomocnicze, która według wynalazku zawiera bufor utrzymujący pH w zakresie 2-6,0,1-1% risperidonu, oczyszczoną wodę i, w zależności od kondycjonowanej postaci, jako roztwór do podawania doustnego lub pozajelitowego, ewentualnie zawiera 0,05-1% środków konserwujących, 0,04-0,15% środków słodzących, przy czym ilości podano w procentach wagowych w przeliczeniu na całkowitą objętość (mg/ml) kompozycji.

Korzystnie, w kompozycji według wynalazku podany zakres pH uzyskuje się stosując bufor zawierający kwas winowy/wodorotlenek sodowy.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku w postaci do podawania doustnego zawiera 0,1% risperidonu, 0,2% kwasu benzoesowego, 0,75% kwasu winowego oraz wodorotlenek sodowy dla utrzymania pH w zakresie 3-4, środki słodzące i/lub substancje smakowo-zapachowe oraz wodę, ile potrzeba, do 100%.

179 972

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera chlorek sodowy jako środek zapewniający izotoniczność.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku w postaci do podawania pozajelitowego zawiera 0,1% risperidonu, 0,5% chlorku sodowego, 0,75% kwasu winowego i IN roztwór wodorotlenku sodowego dla utrzymania pH w zakresie 5-6 oraz wodę, ile potrzeba, do 100%, przy czym ilości podano w procentach wagowych w przeliczeniu na całą objętość (mg/ml).

Sposób wytwarzania wodnej kompozycji zawierającej risperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjna z kwasem i środki pomocnicze, według wynalazku polega na tym, że (a) do określonej ilości wody dodaje się składnik kwasowy buforu i risperidon w ilości 0,01-1%;

(b) miesza się składniki aż do całkowitego rozpuszczenia i roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej;

(c) nastawia się pH w zakresie 2-6 zasadowym składnikiem buforu ; oraz (d) rozcieńcza się roztwór wodą do wymaganej objętości końcowej;

przy czym w przypadku roztworu do podawania doustnego przed etapem (a) do ogrzanej wody dodaje się środek konserwujący w ilości 0,05-1%, korzystnie kwas benzoesowy w ilości 0,2%, a po etapie (b) do roztworu dodaje się środki smakowo-zapachowe w ilości 0,04-0,15%; natomiast w przypadku wytwarzania kompozycji do podawania pozajelitowego, po etapie (c) do roztworu dodaje się 0,5% chlorku sodowego i po rozcieńczeniu do końcowej objętości autoklawuje się otrzymany roztwór, przy czym wszystkie ilości podano w procentach wagowych w przeliczeniu na całkowitą objętość (mg/ml) kompozycji.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako składnik kwasowy buforu stosuje się kwas winowy, a jako składnik zasadowy stosuje się wodorotlenek sodowy.

W przypadku wytwarzania kompozycji do podawania doustnego, kwas winowy stosuje się w ilości 0,75%, risperidon w ilości 0,1%, a odczyn pH nastawia się w zakresie 3-4.

W przypadku wytwarzania kompozycji do podawania pozajelitowego, kwas winowy stosuje się w ilości 0,75%, risperidon w ilości 0,1%, a odczyn pH nastawia się w zakresie 5-6.

Kompozycje według wynalazku charakteryzują się zwiększoną stabilnością fizykochemiczną w porównaniu ze znanymi kompozycjami. W użytym znaczeniu określenie „stabilny fizykochemicznie” odnosi się do roztworu, w którym po przechowywaniu przez okres do 4 tygodni w temperaturze 80°C lub poniżej, pozostająca ilość risperidonu stanowi 80% wyjściowego stężenia risperidonu lub jest wyższa. Szereg kompozycji według wynalazku charakteryzuje się niezmienionym stężeniem risperidonu nawet w ostrzejszych warunkach, zwłaszcza przy dłuższym czasie przechowywania i w wyższych temperaturach.

Niżej podane ilości każdego ze składników w kompozycjach wyrażone sąjako procenty wagowe w stosunku do całkowitej objętości roztworu (wag./obj.) lub jako objętość albo waga na ml ostatecznego roztworu. Podane stosunki są stosunkami wagowymi.

Risperidon jest nazwą rodzajową 3-[2-[4—(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ilo)-l-piperydynylo]etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydylo[l ,2-a]pirymidyn-4-onu. Jego wytwarzanie i aktywność farmakologiczną opisano w EP-0 196 132. W użytym znaczeniu określenie risperidon obejmuje postać wolnej zasady oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Rozpuszczalność risperidonu zwiększa się w wyniku powstania takich soli, które można otrzymać w reakcji postaci zasady z odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów należąnp. kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i inne podobne kwasy; albo kwasy organiczne takie jak np. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy itp. Użyte powyżej określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które może tworzyć risperidon oraz jego sole. Do solwatów takich należą np. hydraty, alkoholany itp.

Roztwory według wynalazku wykazuj ąpH od 2 do 6, korzystnie od 3 do 5. Roztwory doustne wykazują najkorzystniej pH od 3 do 4, a roztwory pozajelitowe od 5 do 6. pH kompozycji

179 972

Konkretna doustna kompozycja według wynalazku zawiera:

(a) 0,02-0,5% risperidonu;

(b) 0,1-0,5% środków konserwujących;

(c) odpowiednią ilość buforu doprowadzaj ącąpH do wielkości w zakresie od 2 do 6; oraz (d) wodę.

Najkorzystniejsza kompozycja doustna według wynalazku zawiera:

(a) 0,1% (1 mg/ml) risperidonu;

(b) 0,2% (2 mg/ml) kwasu benzoesowego;

(c) 0,75% (7,5 mg/ml) kwasu winowego oraz taką ilość IN wodorotlenku sodowego, aby doprowadzić pH do wielkości w zakresie od 2 do 6 (około 1 mg/ml); i (d) wodę, ile potrzeba do 100% (1 ml).

Kompozycje pozajelitowe według wynalazku korzystnie zawierająjeden lub więcej środków zapewniających izotoniczność, zwłaszcza chlorek sodowy, w ilości wystarczającej do zapewnienia izotoniczności roztworu z płynem ustrojowym leczonego osobnika. Najkorzystniejsza kompozycja pozajelitowa według wynalazku zawiera:

(a) 0,2% (2 mg/ml) risperidonu;

(b) 0,5% (5 mg/ml) chlorku sodowego (c) 0,75% (7,5 mg/ml) kwasu winowego oraz taką ilość IN wodorotlenku sodowego, aby doprowadzić pH do wielkości w zakresie od 2 do 6 (około 3,5 mg/ml); i (d) wodę, ile potrzeba do 100% (1 ml).

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania roztworów risperidonu opisanych powyżej, polegający na tym, że rozpuszcza się substancję czynną, risperidon, środek konserwujący lub zapewniający izotoniczność, oraz składnik kwasowy i zasadowy w wodzie.

W szczególności sposób obejmuje następujące etapy: (a) dodawanie składnika kwasowego buforu i substancji czynnej, risperidonu, do określonej ilości wody, korzystnie w temperaturze wyższej od pokojowej, (b) mieszanie aż do całkowitego rozpuszczenia i schłodzenie roztworu do temperatury pokojowej, (c) nastawienie pH zasadowym składnikiem buforu oraz (d) rozcieńczenie roztworu wodą do wymaganej objętości końcowej. Przy wytwarzaniu roztworów doustnych etap (a) może być poprzedzony etapami rozpuszczania środka konserwującego w określonej ilości wody oraz (b) rozcieńczania roztworu w przybliżeniu równą ilości wody. W dowolnym z etapów można ewentualnie dodać jeden lub więcej środków słodzących lub smakowo zapachowych. Przy wytwarzaniu roztworów pozajelitowych etap (d) może być poprzedzony etapem nadawania roztworowi izotoniczności przez dodanie odpowiedniej ilości środka zapewniającego izotoniczność, po czym przeprowadza się autoklawowanie.

Poniższe przykłady ilustrują zakres wynalazku we wszystkich aspektach, nie ograniczając go jednak.

Przykład 1

F1: roztwór doustny (pH = 3 ± 1)

Składnik	Ilość, mg/ml roztworu doustnego
risperidon	2
kwas winowy	7,5
kwas benzoesowy	2
smak wiśniowy 1	0,25
smak wiśniowy 2	0,5
sacharynian sodowy	1
wodorotlenek sodowy	około 1 (ile potrzeba do pH = 3 ± 1)
woda oczyszczona	ile potrzeba do Iml

179 972 utrzymywane jest przez układ buforowy. Układy buforowe stanowią mieszaniny odpowiednich ilości kwasu takiego jak kwas fosforowy, bursztynowy, winowy, mlekowy lub cytrynowy, oraz zasady, zwłaszcza wodorotlenku sodowego lub wodorofosforanu disodowego. Idealny bufor wykazuje taką pojemność, aby utrzymać założony zakres pH przy rozcieńczaniu obojętnym, słabo kwaśnym lub słabo zasadowym napojem.

Pożądany zakres pH najdogodniej uzyskuje się stosując bufor z kwasu winowego i wodorotlenku sodowego, zwłaszcza w związku z tym, że okazało się iż winian risperidonu stanowi postać soli najlepiej rozpuszczającej się w środowiskach wodnych, zwłaszcza przy rozcieńczaniu. Tak np. rozpuszczalność winianu risperidonu w temperaturze pokojowej wynosząca około 80 mg/ml jest około 4 razy wyższa niż w przypadku chlorowodorku risperidonu (19,6 mg/ml).

Stężenie (wag./obj.) risperidonu w kompozycjach według wynalazku wynosi od 0,01 do 1%, korzystnie od 0,02 do 0,5%, najkorzystniej od 0,05 do 0,25%, a zwłaszcza 0,1% (1 mg/ml) w roztworach doustnych i około 0,2% (2mg/ml) w roztworach pozajelitowych.

Aby zapobiec wzrostowi drobnoustrojów takich jak bakterie, drożdże i grzyby w kompozycjach doustnych, które często stosuje się szereg razy, dodać można środek konserwujący. Odpowiednie środki konserwujące powinny być stabilne fizykochemicznie i działać skutecznie w we wspomnianym zakresie pH. Należy do nich kwas benzoesowy, kwas sorbinowy, metyloparaben, propyloparaben, imidazolinylomocznik (= Germall 115®) oraz diazolidynylomocznik (= Germall II®), fenoksetol, alkohol benzylowy, związki czwartorzędowe, np. chlorek benzalkoniowy itp. Pewne środki konserwujące, takie jak kwas benzoesowy, kwas sorbinowy, Germall 115®, Germall II® i alkohol benzylowy wykazują tę zaletę, że tworzą klarowne, przezroczyste roztwory, które przy przechowywaniu nie wykazują oznak mętnienia. Stężenie środków konserwujących może wynosić od 0,05 do 1%, zwłaszcza od 0,1 do 0,5%, przede wszystkim około 0,2%. Najkorzystniejszym środkiem konserwującym jest kwas benzoesowy stosowany w ilości około 2 mg/ml.

Roztwory pozajelitowe nie wymagają obecności środków konserwujących. Roztwór pozajelitowy sterylizuje się znanymi sposobami; można go np. przesączyć w warunkach aseptycznych przez obudowę filtru ze stali nierdzewnej z 0,2 pm filtrem z polidifluorku winylidenu do odpowiedniej sterylnej kolby szklanej, stosować do napełniania ampułek (np. 2 ml) i następnie sterylizować przez autoklawowanie przez 30 minut w 121°(F₁₀₁₂₁ > 15 minut.

Kompozycje doustne mogą zawierać znane dodatkowe sldadniki takie jak środki słodzące, substancje smakowo-zapachowe, środki zwiększające rozpuszczalność, środki regulujące lepkość i inne podobne składniki. Taknp. rozpuszczalność substancji czynnej można zwiększyć dodając do roztworu farmaceutycznie dopuszczalny współrozpuszczalnik, cyklodekstrynę lub jej pochodne.

Gorzki smak risperidonu i buforu oraz nieprzyjemny smak związany z pH pewnych preparatów można ewentualnie zamaskować dodając jeden lub więcej silnie słodzących środków takich jak sacharyna, sacharynian sodowy, potasowy lub wapniowy, sól potasowa acesulfamu lub cyklaminian sodowy. Stężenie środka słodzącego może wynosić od 0,04 do 0,15%, a zwłaszcza około 0,1%. Z uwagi na niekompatybilność risperidonu z sorbitolem uważa się, że roztwór nie powinien zawierać alkoholi wielowodorotlenowych takich jak mannitol, fruktoza, sachoroza, maltoza i inne podobne środki słodzące. Smak roztworów według wynalazku można ewentualnie zoptymalizować dodając jedną lub więcej substancji smakowo-zapachowych. Do odpowiednich substancji smakowo-zapachowych należą owoce środki smakowo-zapachowe takie jak smakowo-zapachowy środek wiśniowy, malinowy, czarnej porzeczki lub truskawkowy, albo mocniejsze środki smakowo-zapachowe taki jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy itp. Dogodnie stosuje się kombinacje środków smakowo-zapachowych. Stwierdzono, że kombinacja dwóch wiśniowych środków smakowo-zapachowych zapewnia bardzo dobry maskujący smak kompozycji według wynalazku. Całkowite stężenie substancji smakowo-zapachowych może wynosić od 0,01 do 0,5%, korzystnie od 0,03 do 0,2%, a najkorzystniej od 0,05 do 0,1%.

Buforowane roztwory według wynalazku nadają się do rozcieńczania wodą lub napojami albo płynami do picia takimi jak kawa, herbata, napoje gazowane itp. Zazwyczaj poprawia to smak doustnego roztworu i tym samym zdyscyplinowanie pacjenta w zażywaniu leku.

179 972 (1)2 mg kwasu benzoesowego rozpuszczono w 0,5 ml wody z mieszaniem w 80-90°C. Do roztworu dodano 0,4 ml wody i w uzyskanej mieszaninie rozpuszczono z mieszaniem 7,5 mg kwasu winowego i 2 mg risperidonu.

(2) 1 mg soli sacharynianu sodowego rozpuszczono w 0,05 mg wody, z mieszaniem.

(3) części (1) i (2) wymieszano (z mieszaniem) i roztwór schłodzono do temperatury pokoj owej.

(4) do części (3) dodano (z mieszaniem) 0,25 mg smaku wiśniowego 1 i 0,5 mg smaku wiśniowego 2.

(5) do części (4) dodano 1 mg wodorotlenku sodowego w celu doprowadzania pH do około 3.

(6) część (5) rozcieńczono wodą do 1 ml.

W podobny sposób otrzymano:

F2: roztwór doustny (pH = 4± 1)

Składnik	Ilość, mg/ml roztworu doustnego
risperidon	0,5
kwas winowy	7,5
kwas benzoesowy	2
smak wiśniowy 1	0,25
smak wiśniowy 2	0,5
sacharynian sodowy	1
wodorotlenek sodowy	ile potrzeba do pH = 4 ± 1
woda oczyszczona	ile potrzeba do 1 ml

F 3: roztwór doustny (pH = 3)

Składnik	Ilość, mg/ml roztworu doustnego
risperidon	0,5
kwas winowy	7,5
chlorek sodowy	5
sacharynian sodowy	1
wodorotlenek sodowy	ile potrzeba do pH = 3
woda oczyszczona	ile potrzeba do 1 ml

F 4: roztwór doustny (pH = 5)

179 972

F5: roztwór doustny (pH = 3)

Składnik	Ilość, mg/ml roztworu doustnego
risperidon	1
kwas winowy	7,5
kwas benzoesowy	2
wodorotlenek sodowy	około 1 (ile potrzeba do pH = 3)
woda oczyszczona	ile potrzeba do 1 ml

F6: roztwór doustny (pH = 5)

Składnik	Ilość, mg/ml roztworu doustnego
risperidon	2
kwas winowy	7,5
chlorek sodowy	5
wodorotlenek sodowy	około 3,75 (ile potrzeba do pH = 5 )
woda oczyszczona	ile potrzeba do 1 ml

Przykład 2

W poniższej tabeli zestawiono oznaczone stężenia risperidonu po określonym czasie przechowywania kompozycj i w określonej temperaturze, wyrażone j ako procent wyj ściowego stężenia risperidonu.

Tabela 1

	FI	F2
4°C	12 miesięcy	98,2
25°C	1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy 9 miesięcy 12 miesięcy	100,4 102,1 100,9 99,5 98,7	101,1 99,1
30°C	3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy	102,1 100,3 98,9	98,8
40°C	1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy 12 miesięcy	102,1 100,9 100,5 98,3	101,1 99,4
60°C	1 miesiąc	100,1	100,3

179 972

Tabela 2

	F3	F4
80°C 5 dni	97,9	99,0
17 dni	96,7	96,6
4 tygodnie	86,2	87,6

Wyniki w tabelach wskazują, że kompozycje FI-F4 spełniają podane wyżej kryteria określające kompozycję jako „stabilną fizykochemicznie”.

179 972

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Bezsorbitolowa, wodna kompozycja zawierająca risperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i środki pomocnicze, znamienna tym, że zawiera bufor utrzymujący pH w zakresie 2-6,0,1 -1% risperidonu, oczyszczoną wodę i, w zależności odkondycjonowanej postaci, jako roztwór do podawania doustnego lub pozajelitowego, ewentualnie zawiera 0,05-1% środków konserwujących, 0,04-0,15% środków słodzących, przy czym ilości podano w procentach wagowych w przeliczeniu na całkowitą objętość (mg/ml) kompozycji.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podany zakres pH uzyskuje się stosując bufor zawierający kwas winowy/wodorotlenek sodowy.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do podawania doustnego zawiera 0,1% risperidonu, 0,2% kwasu benzoesowego, 0,75% kwasu winowego oraz wodorotlenek sodowy dla utrzymania pH w zakresie 3-4, środki słodzące i/lub substancje smakowo-zapachowe oraz wodę, ile potrzeba, do 100%.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera chlorek sodowy jako środek zapewniający izotoniczność.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do podawania pozajelitowego zawiera 0,1% risperidonu, 0,5% chlorku sodowego, 0,75% kwasu winowego i IN roztwór wodorotlenku sodowego dla utrzymania pH w zakresie 5-6 oraz wodę, ile potrzeba, do 100%, przy czym ilości podano w procentach wagowych w przeliczeniu na całą objętość (mg/ml).
6. Sposób wytwarzania wodnej kompozycji zawierającej risperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i środki pomocnicze, znamienny tym, że (a) do określonej ilości wody dodaje się składnik kwasowy buforu i risperidon w ilości 0,01-1%;

(b) miesza się składniki aż do całkowitego rozpuszczenia i roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej;

(c) nastawia się pH w zakresie 2-6 zasadowym składnikiem buforu; oraz (d) rozcieńcza się roztwór wodą do wymaganej objętości końcowej;

przy czym w przypadku roztworu do podawania doustnego przed etapem (a) do ogrzanej wody dodaje się środek konserwujący w ilości 0,05-1%, korzystnie kwas benzoesowy w ilości 0,2%, a po etapie (b) do roztworu dodaje się środki smakowo-zapachowe w ilości 0,04-0,15%; natomiast w przypadku wytwarzania kompozycji do podawania pozajelitowego; po etapie (c) do roztworu dodaje się 0,5% chlorku sodowego i po rozcieńczeniu do końcowej objętości autoklawuje się otrzymany roztwór, przy czym wszystkie ilości podano w procentach wagowych w przeliczeniu na całkowitą objętość (mg/ml) kompozycji.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako składnik kwasowy buforu stosuje się kwas winowy, a jako składnik zasadowy stosuje się wodorotlenek sodowy.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku roztworu do podawania doustnego kwas winowy stosuje się w ilości 0,75%, risperidon w ilości 0,1 %, a odczyn pH nastawia się w zakresie 3-4.
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego kwas winowy stosuje się w ilości 0,75%, risperidon w ilości 0,1%, a odczyn pH nastawia się w zakresie 5-6.

* *

179 972